HUT67030A - Alpha-substituted benzenemethanamine deriv., pharmaceutical compn. contg. said compd. and process for prepg. them - Google Patents

Alpha-substituted benzenemethanamine deriv., pharmaceutical compn. contg. said compd. and process for prepg. them Download PDF

Info

Publication number
HUT67030A
HUT67030A HU9401381A HU9401381A HUT67030A HU T67030 A HUT67030 A HU T67030A HU 9401381 A HU9401381 A HU 9401381A HU 9401381 A HU9401381 A HU 9401381A HU T67030 A HUT67030 A HU T67030A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
compounds
halogen
Prior art date
Application number
HU9401381A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401381D0 (en
Inventor
Paul Adriaan Jan Janssen
Jean-Paul Rene Marie A Bosmans
Marcel August Constant Janssen
Den Keybus Frans Maria Alf Van
Karin Josepha Malvina M Nuyens
Daele Georges Henri Paul Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HU9401381D0 publication Critical patent/HU9401381D0/hu
Publication of HUT67030A publication Critical patent/HUT67030A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Α 4 246 429 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban számos fenil-acetamid- és -tioamid-származékot írnak le, amelyek növénygyógyászati szempontból hatásos vegyületek előállításának hasznos közbenső termékei.
Váratlanul azt találtuk, hogy egyes analóg közbenső termékek a HÍV vírus replikációját hatásosan gátolják, tehát HÍV vírussal, különösen HIV-1 vírussal fertőzött egyének kezelésére alkalmazhatók lehetnek.
Ennek alapján a találmány az (I-a) és (I-b) általános képletű vegyületekre, azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóira, valamint azok sztereokémiái izomer formáira vonatkozik. Az (I-a), illetve (I-b) általános képletben
R1 jelentése: trifluor-metil-, metil-karbonil- vagy
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy
-C(=X)-NR16R17 általános képletű csoport, amelyben X jelentése oxigén- vagy kénatom, és R16, valamint R17 egymástól függetlenek, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -Alk-R18 általános képletű csoport, amelyben Alk 1-4 szénatomos alkándiil-csoportot és R18 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent;
r2 és R3 jelentése: egymástól függetlenül halogénatom vagy metilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, vagy hidroxil-, nitro-, trifluor-metil-csoport; vagy halogénatom;
R8 jelentése: hidrogén- vagy halogénatom; 1-6 szén-3atomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; nitro-, amino-karbonil-csoport; vagy (1-6 szénatomos alkil)-(C=Z)- általános képletű csoport, amelyben Z jelentése oxigénatom vagy N-OH, N-OCH3, N-NH2 vagy N-N(CH3)2 képletű csoport;
r7 jelentése: hidrogénatom, és ebben az esetben R5 és
R6 együttvéve (CH2)m általános képletű, kétértékű csoportot jelent, amelyben m értéke 3 vagy 4; vagy -(C=O)-O-CH2-, -(C=O)-O-(CH2)2-, -(C=O)-(CH2)2-(C=0)-(CH2)3-, -(C=0)-CH2-0-, -(C=0)-CH2-NH-, -(C=0)-(CH2)2-0-, o-(CH2)2)-, 0-(ch2)3-, -N=CH-CH=CH-, -(N-*0)=CH-CH=CH- vagy
-(C=0)-NH-CH=N- képletű csoport, ahol adott esetben egy vagy két hidrogénatomot 1-4 szénatomos alkilcsoport helyettesíthet; vagy
R6 és R7 együttvéve “(CH2)m- általános képletű, kétértékű csoportot is jelenthet, amelyben m értéke 3 vagy 4, s amelyben egy vagy két hidrogénatomot, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoport helyettesíthet, és ebben az esetben R5 jelentése hidrogénvagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-,
1-6 szénatomos alkil-, nitro-, amino-karbonil-csoport, vagy (1-6 szénatomos alkil)-(C=Z)- általános képletű csoport, amelyben Z jelentése a fenti;
R9 jelentése: trifluor-metil-, metil-karbonil- vagy
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy -Alk-R19 általános képletű csoport, amelyben Alk jelentése
-41-4 szénatomos alkándiil-csoport; és R19 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent;
RIO és Rll jelentése: egymástól függetlenül halogénatom vagy metilcsoport;
R12 jelentése: hidrogén- vagy halogénatom; hidroxil-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport;
RÍ3 jelentése: 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-(trifluor-etoxi)-csoport; (trifluor-metil)-karbonil-, amino-karbonil-, ciklopropil-karbonil-csoport; vagy (1-6 szénatomos alkil)—C(=Z)- általános képletű csoport, amelyben Z jelentése a fenti; és
R14 és R15 jelentése: egymástól függetlenül: hidrogénvagy halogénatom; 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport; nitrocsoport; vagy trifluor-metil-csoport.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol az R16 és R17 csoportoknak legalább egyike hidrogénatom, tautomer alakban is lehetnek. Jóllehet ezt a formát explicit módon nem említettük a fentiekben, úgy tekintjük, hogy a találmány oltalmi körén belül van.
A betűszimbólumok fenti meghatározásában:
Halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent; 1-4 szénatomos alkilcsoport 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoportot (hidrokarbilcsoportot) jelent, ilyen például a metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-5-propil-, és 1,1-dimetil-etil-csoport; az 1-6 szénatomos alkilcspoort jelentése egyrészt ugyanaz, mint az 1-4 szénatomos alkilcsoporté, valamint azok 5 vagy 6 szénatomos homológjai, például pentil-, hexilcsoport; az 1-4 szénatomos alkándiil-csoport 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú kétértékű szénhidrogéncsoport, például 1,2-etán-diil-,
1,3-propándiilláncú izomerjei;
se ciklopropil-
1,4-butándiilcsoport és ezek elágazó szén a 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport jelenté ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil csoport.
A fentebb említett, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók az (I-a) vagy (I-b) általános képletű vegyületekből nemtoxikus savval képezhető, gyógyászati szempontból hatásos, savaddíciós sók. Ezeket a sókat célszerűen úgy állítjuk elő, hogy az (I-a) vagy (I-b) általános képletű vegyületek bázisformáját a megfelelő savakkal kezeljük. E célra alkalmas savak például: szervetlen savak, így a halogén-hidrogénsavak, például a sósav, brómhidrogénsav; kénsav, salétromsav, foszforsav; valamint szerves savak, így az ecetsav, hidroxi-ecetsav, propionsav, 2-hidroxi-propionsav,
2-oxo-propionsav, malonsav, oxálsav, borostyánkősav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav, ciklohexánszulfaminsav, 2-hidroxi-benzoesav, 4-amino-2-hidroxi-benzoesav és az ezekhez hasonló savak.
Megfordítva egy sóalak alkálikus szerrel kezelve bázisformává alakítható. A savaddíciós só megjelölés magában foglalja az (I-a) és (I-b) általános képletű vegyületekből alkot- ható hidrát- és oldószer-addíciós formákat is; ilyenek például a hidrátok és az alkoholátok.
A sztereokémiái szempontból izomer alakok fogalmán e leírásban az (I) általános képletű vegyületek különböző, lehetséges izomer alakjait értjük. Ha más megjegyzést nem teszünk és fel nem tüntetjük, a vegyületek kémiai elnevezése az összes lehetséges sztereokémiái izomer forma keverékét, tehát az összes diasztereomereket tartalmazó keverékeket és/vagy az alapvető molekulaszerkezet enantiomerjeit jelenti. Valamennyi, sztereokémiái szempontból izomer forma mind tiszta állapotban, mind egymással alkotott keverékeik a találmány tárgyát képezik.
Érdekesek azok az (I-a) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése -C(=X)NR16R17 általános képletű csoport, amelyben X oxigén- vagy kénatomot, míg R16 és R17 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; R2 és R3 jelentése halogénatom; és R4 hidrogénvagy halogénatomot jelent.
Még érdekesebbek azok az érdekességgel bíró (I-a) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése -CONH2 képletű csoport; R8 jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport; és R7 hidrogénatomot jelent, ha R5 és R6 együttvéve -(C=0)-O-CH2-, -(C=O)-O-(CH2)2-/ -(C=O)-(CH2)2-z -(C=O)-(CH2)3-, —(C=0)-CH2-O-, -(c=O)-(CH2)2-O-< -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3- vagy -(Ν—O)=CH-CH=C- képletű csoport; vagy
R6 és R7 együttvéve egy -(CH2)m- általános képletű cső• · ·
-7portot alkot, ahol m értéke 3 vagy 4; és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport.
Különösen érdekesek azok a még érdekesebb (I-a) általános képletü vegyületek, ahol R8 jelentése fluor-, klór-, brőmatom, metil- vagy metil-karbonil-csoport; és R7 hidrogénatomot jelent, ha R5 és R6 jelentése együttvéve -(C=0)-0-CH2-, -(C=O)-(CH2)2-, -(C=O)-(CH2)-O-, -O-(CH2)2- vagy -(N—»-O) =CH-CH=CH-képletű kétértékű csoport; vagy R6 és R7 jelentése együttvéve -(CH2)3~ képletü kétértékű csoport; és R5 hidrogénatomot jelent.
Előnyös (I-a) képletü vegyületek az alábbiak: a-[(6-acetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid,
2.6- diklór-a-[(5-klór-2,3-dihidro-7-benzofuranil)-ami- no] -feni1-acetamid,
2.6- diklór-a-[(2,3-dihidro-6-metil-3-oxo-lH-inden-4-il)-
-amino]-fenil-acetamid,
2.6- diklór-a-(8-kinolinil-amino)-fenil-acetamid-l-oxid,
2.6- diklór-a-[(2,3-dihidro-3-oxo-4-benzofuranil)-amino]-
-fenil-acetamid, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói és sztereokémiái izomer formái.
Egyéb érdekes vegyületek azok az (I-b) általános képletü anyagok, amelyekben R9 jelentése ciklopropilcsoport vagy -Alk-R19 általános képletü csoport, R10 és R11 halogénatomot jelent, és R12 jelentése hidrogén- vagy halogénatom.
Még érdekesebbek azok az érdekességgel bíró (I-b) álta-8lános képletű vegyületek, ahol R9 ciklopropil-, metil-, etil- vagy hidroxi-metil-csoportot jelent; R13 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport; és R14, valamint R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Különösen érdekesek azok a még érdekesebb (I-b) általános képletű vegyületek, ahol R13 nitro- vagy metil-karbonil-csoportot jelent, és R3-4, valamint R15 jelentése hidrogénatom.
Előnyös (I-b) általános képletű vegyületek az alábbiak:
2.6- diklór-a-metil-N-(2-nitro-fenil)-benzil-amin, l-{2-[[1-(2,6-diklór-fenil)-etil]-amino]-fenil}-etanon,
2.6- diklór-B-[(2-nitro-fenil)-amino]-fenil-etanol,
1—{2-[[1-(2,6-diklór-fenil)-propil]-amino]-fenil}-etanon, l-{2-[[ciklopropil-(2,6-diklór-fenil)-metil]-amino]-fenil}-etanon, valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói és sztereokémiái izomer alakjai.
Az (I-a) általános képletű vegyületek általában úgy állíthatók elő, hogy egy (ΙΙ-a) általános képletű közbenső terméket megfelelő (Ill-a) általános képletű biciklusos származékkal reagáltatunk, amint az 1) reakcióvázlatban látható .
A (Ill-a) általános képletben W1 jelentése reakcióképes kilépő csoport, például: halogénatom; 1-6 szénatomos alkoxivagy aril-oxi-csoport; (1-6 szénatomos alkil vagy aril)_9_
-szulfonil-oxi- vagy (1-6 szénatomos alkil- vagy aril)-szulfonil-csoport; 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport; nitrocsoport; előnyösen fluor-, bróm-, klőratom, nitro-, 4-(metil-benzolszulfonil)-oxi-, metoxi- vagy metil-tio-csoport.
Az (I-b) általános képletű vegyületek - a 2) reakcióvázlat szerint - általában hasonló módon állíthatók elő úgy, hogy egy (ΙΙ-b) általános képletű közbenső terméket megfelelő (ΙΙΙ-b) általános képletű benzolszármazékkal reagáltatunk.
A (ΙΙΙ-b) általános képletben W1 jelentése a fentebb meghatározott kilépő csoportot jelent.
A fenti reakció a reagáló anyagok keverésével, előnyösen magasabb hőmérsékleten, különösen a reakcióelegy forráspontján valósítható meg. A reagensek egyikének feleslegét oldószerként is használhatjuk; vagy adott esetben egy megfelelő oldószerrel - például dipoláris aprótikus oldószerrel, így N,N-dimetil-formamiddal, Ν,Ν-dimetil-acetamiddal, dimetil-szulfoxiddal, l-metil-2-pirrolidinonnal, acetonitrillel keverve is alkalmazhatjuk; oldószerként továbbá valamilyen étert, például tetrahidrofuránt, dietil-étert, 1,4-dioxánt vagy ezen oldószerek keverékeit is használhatjuk. A reakció során felszabaduló sav megkötésére adott esetben alkalmas bázist használhatunk, ilyen bázisok például: valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, -hidrogén-karbonát, -hidroxid, -oxid, -karboxilát, -alkanolát, -hidrid vagy -amid, például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, kalcium-oxid, nátrium-10-acetát, nátrium-metanolát; vagy valamilyen szerves bázis, például valamilyen amin, így trietil-amin, N-(1-metil-etil)-(2-propil)-amin, 4-etil-morfolin, 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán vagy a piridin. Előnyös lehet továbbá az alkilező reakció végrehajtása közömbös (inért) atmoszférában, például oxigénmentes argon vagy nitrogénatmoszférában.
Az (I-a) általános képletű vegyületek a 3) reakcióvázlat szerint úgy is előállíthatok, hogy egy megfelelő (V-a) általános képletű biciklusos származékot vagy annak valamilyen sóját egy (IV-a) általános képletű alkilező reagenssel a jól ismert N-alkilezési folyamatok mintájára alkilezzük. A (IV-a) általános képletben W2 jelentése reakcióképes kilépő csoport, például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom; szulfonil-oxi-csoport, például metánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi-, benzoszulfonil-oxi-, 4-metil-benzolszulfonil-oxi-, naftalinszulfonil-oxi-csoport vagy ezekhez hasonló, reakcióképes kilépő csoport.
A 3) reakcióvázlatban szemléltetett N-alkilező reakciót célszerűen a reagáló anyagok keverésével, adott esetben a reakcióval szemben inért oldószerben hajtjuk végre. Alkalmas oldószer például valamilyen aromás oldószer, így a benzol, toluol, xilol, klór-benzol, anizol; valamilyen keton, például aceton, 4-metil-2-pentanon; valamilyen éter, például dietil-éter, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán; valamilyen dipoláris aprotikus oldószer, így az Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, piridin és az acetonitril; valamint a fenti oldószereknek a keverékei.
• *. ·* »** · ...........· .:.
-11A reakció során képződő sav megkötésére megfelelő bázist alkalmazhatunk. Alkalmas bázisok például az alkálifémek vagy alkáliföldfémek karbonátjai, hidrogén-karbonátjai, hidroxidjai, oxidjai, karboxilátjai, alkanolátjai, hidridjei és amidjai, így a nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, kalcium-oxid, nátrium-acetát, nátrium-metanolát; vagy valamilyen szerves bázis, például valamilyen amin, így a trietil-amin, N-(l-metil-etil)-2-propilamin, 4-etil-morfolin, 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán vagy a piridin. Célszerű lehet továbbá az alkilező reakció megvalósítása valamilyen inért atmoszférában, például oxigénmentes argon- vagy nitrogénatmoszférában.
Az előzőkben kifejtett N-alkilező reakciókban úgy is eljárhatunk, hogy a reagáló anyagok egyikét oldószerként használjuk, és a reakciót e reakcióelegy magasabb hőmérsékleten végzett hevítésével és keverésével hajtjuk végre.
Hasonló módon az (I-b) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V-b) általános képletű közbenső terméket vagy annak valamilyen sóját egy (IV-b) általános képletű alkilező reagenssel reagáltatjuk, ahol W2 jelentése ugyanaz, mint a (IV-a) általános képletben. E reakciót a 4) reakcióvázlatban szemléltetjük.
Azokat az (I-a) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése -C(=X)NH2 általános képletű csoport - e vegyületeket (I-a-1) általános képlettel ábrázoljuk, ha X oxigénatomot jelent, és (I-a-2) általános képlettel, ha X kénatomot jelent - előállíthatjuk úgy, hogy egy (Vl-a) általános • V · · ** ···» ,.
·· ··.· ...
-12képletű nitrilt egy (VII) általános képletű H2X reagenssel, azaz vízzel vagy hidrogén-szulfiddal, megfelelő körülmények között reagáltatunk. Ez utóbbi reakciót szemlélteti az
5) reakcióvázlat.
A (Vl-a) általános képletű nitril hidrolízise - amely a megfelelő (I-a-1) képletű amidot eredményezi - jól ismert eljárások szerint könnyen megvalósítható. E hidrolízist előnyösen szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, például 0 °C és a szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban erős tömény savban, például tömény kénsav, sósav, brómhidrogénsav alkalmazásával, adott esetben kis menynyiségű víz jelenlétében végezzük; vagy úgy járunk el, hogy a (Vl-a) általános képletű nitrilt valamilyen karbonsavban, például hangyasavban keverjük, miközben a reakcióelegyen sósavgázt buborékoItatunk át.
A (Vl-a) általános képletű nitrileket célszerűen úgy alakítjuk (I-a-2) általános képletű tioamidokká, hogy a nitrilt megfelelő oldószerben hidrogén-szulfiddal reagáltatjuk. E célra alkalmas oldószer például a piridin, valamint mono-, di- vagy trimetilezett piridin. E reakciót megfelelő bázis, például valamilyen amin, így trietil-amin, N-metil-morfolin vagy N-(1-metil-etil)-2-propil-amin jelenlétében valósítjuk meg. Ez utóbbi reakciót célszerűen szobahőmérsékleten, egyes esetekben még alacsonyabb hőmérsékleten, például körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban játszatnak le. Az (I-a-2) általános képletű tioamidok célszerűen átalakíthatok a megfelelő, (I-a-1) általános képletű •••· ·· }*··
-13amidokká úgy, hogy a tioamidot valamilyen oxidálószerrel, például hidrogén-peroxid vizes oldatával, adott esetben szerves társoldószerrel képzett keverékben reagáltatjuk.
Azok az (I-a) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése -C(=0)NR16R17 általános képletű csoport, amelyben r16 és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - e vegyületeket az (I-a-3) általános képlettel foglaljuk össze - a 6) reakcióvázlat szerint úgy állíthatók elő, hogy egy aminosavat vagy annak valamilyen (VlII-a) általános képletű származékát megfelelő (IX) általános képletű aminnal reagáltatjuk.
Az (I-a-3) általános képletű amidok említett előállítását célszerűen az amidálási és transzamidálási reakciók ismert módszereivel valósítjuk meg. Ezek az amidok például úgy készíthetők, hogy egy megfelelő karbonsavat (ahol L jelentése hidroxilcsoport) valamilyen (IX) általános képletű aminnal reagáltatunk egy amidálási reakciókat elősegítő reagens jelenlétében. E célra jellegzetes reagens például a diciklohexil-karbodiimid, 2-klór-l-metil-piridinium-jodid, foszfor-pentoxid, 1,1’-karbonil-bisz[ΙΗ-imidazol], valamint az 1,1'-szulfonil-bisz[lH-imidazol] és ezekhez hasonló reagensek.
Eljárhatunk azonban úgy is, hogy egy karbonsavat előbb megfelelő, reakcióképes funkciós származékává, például acil-halogeniddé, szimmetrikus vagy vegyes anhidriddé, észterré, amiddá, acil-aziddá alakítjuk a (IX) általános képletű aminnal végbemenő reakciója előtt. Ezek a reakcióképes funkciós
-14··«* < . ···· · * • « · · « « származékok ismert módon előállíthatok, például úgy, hogy egy karbonsavat valamilyen halogénezőszerrel, így tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, polifoszforsawal, foszfor-oxikloriddal, vagy oxálsav dikloriddal (oxalil-kloriddal) reagáltatunk; vagy egy karbonsavat valamilyen acil-halogeniddel, például acetil-kloriddal vagy etil-(klór-formiáttal) reagáltatunk.
Azokat az (I-a) általános képletű vegyületeket, ahol R1
3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - e csoportokat összefoglalóan Rla-val jelöljük, és a megfelelő vegyületeket az (I-a-4) általános képlettel foglaljuk össze - úgy állítjuk elő, hogy egy (ΧΙ-a) általános képletű fémorganikus reagenst - amelyben Rla jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és M fémcsoportot, így például lítiumot, halogén-magnéziumot, réz-litiumot jelent - egy (X-a) általános képletű iminnel reagáltatjuk valamilyen e szakterületen jól ismert módszer szerint. E reakciót a 7) reakcióvázlatban mutatjuk be.
Analóg módon azokat az (I-b) általános képletű vegyületeket, ahol R9 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - ezeket a csoportokat R9a-val jelöljük, és a megfelelő vegyületeket (I-b-4) általános képlettel ábrázoljuk - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Xl-b) általános képletű fémorganikus reagenst - ahol M jelentése fémcsoport, például lítium, halogeno-magnézium, réz-litium, - egy (X-b) általános képletű iminnel reagáltatunk. A fenti addíciós reakcióban szükséges lehet az addíciós reak-15ció előtt az (X-a) általános képletű és (X-b) általános képletű iminekben egyes szubsztituensek bizonyos funkciós csoportjait védőcsoporttal ellátni. A (X-b) és (ΧΙ-b) általános képletű vegyületek kölcsönhatását a 8) reakcióvázlatban szemléltetjük.
Azok az (I-a) vagy (I-b) általános képletű vegyületek, ahol R5, R6, R7, R9 vagy R13 jelentése (1-6 szénatomos alkil)-C(=Y) általános képletű csoport, amelyben Y oxigénatomot jelent, a megfelelő acetál vagy ketál hidrolízisével állíthatók elő.
Az (I-a) általános képletű vegyületek, illetve az (I-b) általános képletű vegyületek jól ismert módon, a funkciós csoportok transzformációs reakcióival egymásba alakíthatók, így például olyan vegyületek, amelyekben R5, R6, R7, R8 vagy RX3 jelentése (1-6 szénatomos alkil)-C(=Z)- képletű csoport, ahol Z jelentése N-OH, N-OCH3, N-NH2 vagy N-N(CH3)2 csoport, jól ismert eljárásokkal állíthatók elő úgy, hogy egy megfelelő vegyületet, amelyben Z jelentése oxigénatom, hidroxil-aminnal, O-metil-hidroxil-aminnal, hidrazinnal vagy N,N-dimetil-hidrazinnal vagy azok alkalmas savaddíciós sójával reagáltatunk.
Olyan (I-a) általános képletű vegyületekben, ahol R5 és R6 együttvéve -C (=0) (CH2) 2-, -C(=0) (CH2) 3-, -C(=0) (CH2) 2-O-, -C(=O)CH2-O- vagy -C(=0)(CH2)2-NH- képletű kétértékű csoportot jelent, a karbonilcsoport ismert redukciós eljárások útján - például cink-amalgámmal valamilyen savban, például sósavban - metiléncsoporttá alakítható.
-16A találmány szerinti vegyületek legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, nevezetesen az R1 csoportot hordozó szénatomon, illetve az R9 csoportot hordozó szénatomon. Ez a királis centrum és bármely más, esetleg jelenlévő királis centrum az R és S sztereokémiái deszkriptorokkal jelölhető.
Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer formái ismert eljárásokkal előállíthatok. A diasztereoizomerek fizikai módszerekkel, például szelektív kristályosítással, kromatográfiás eljárásokkal - például ellenáramú eloszlással, folyadékkromatográfiával - elkülöníthetők. A sztereokémiailag tiszta izomer alakok megfelelő kiinduló anyagok tiszta sztereoizomer alakjaiból is leszármaztathatók, azzal a feltétellel, hogy a reakciók sztereospecifikus módon játszódnak le. Ha az egyik specifikus sztereoizomer előállítása kívánatos, akkor e vegyületet előnyösen sztereospecifikus előállítási módszerrel szintetizáljuk. E módszerek tiszta enantiomer kiinduló anyagokat igényelnek. Nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer alakjai is a találmány tárgyát képezik.
A fentebb leírt eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületek általában enantiomerek racém keverékei, amelyek egymástól ismert rezolválási eljárásokkal elválaszthatók. Az (I) általános képletű racém vegyületek általában eléggé bázisosak ahhoz, hogy alkalmas királis savval a megfelelő diasztereomer sóforma kialakítható legyen. Ezt követően a diasztereomer sóformákat például szelektív vagy frak-17cionált kristályosítással elválasztjuk, és az enantiomereket a sókból alkálikusan vagy savval felszabadítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek enantiomer alakjainak elkülönítésére érdekes lehetőséget nyújt az olyan kromatográfia, ahol királis nyugvó fázist - például megfelelően derivatizált cellulózt, például tri(dimetil-karbamoil)-cellulózt (Chiracel OD^) vagy ehhez hasonló királis nyugvó fázisokat - alkalmazunk.
Az (I) általános képletű vegyületek fentebb ismertetett rezolválásán kívül úgy is eljárhatunk, hogy a racém közbenső termékeket rezolváljuk. Erre a célra különösen hasznosak a (VlII-a) általános képletű aminosavszármazékok, ahol L jelentése hidroxilcsoport; ezeket a közbenső termékeket (VIII-a-1) általános képlettel jelöljük.
A (VIII-a-1) általános képletű aminosavak célszerűen úgy rezolválhatók, hogy egy alkalmas királis bázissal - így fenil-etil-aminnal, naftil-etil-aminnal, cinkoninnal vagy más alkaloida-bázissal diasztereomer sóvá alakítjuk. Ezek az aminosavak nyilvánvalóan megfelelő királis nyugvó fázison végzett folyadékkromatográfiával is rezolválhatók.
A (VIII-a-1) általános képletű aminosavak enantiomer formáit az (I-a) általános képletű vegyületek enantiomer alakjaivá ugyanolyan eljárásokkal alakíthatjuk át, mint amelyeket a (VlII-a) általános képletű közbenső termékek (I-a) általános képletű vegyületekké alakítására fentebb leírtunk.
A fentebb említett előállítási módszerek számos közbenső terméke és kiinduló anyaga ismert, és hasonló vegyületek
-18előállítására is alkalmazható irodalmi eljárásokkal előállítható. Egyes közbenső termékek kevésbé ismertek vagy újak, ezért a következőkben ezek előállítására több módszert részletesen ismertetünk.
A (Vl-a) általános képletű közbenső termékek a 9) reakcióvázlatban bemutatott módon úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő (ΧΙΙ-a) általános képletű benzaldehidet valamilyen cianidsó és megfelelő oldószer jelenlétében egy (V-a) általános képletű biciklusos amin közbenső termékkel reagáltatunk.
Cianidsóként például alkálifém- és alkáliföldfém-cianidokat, például nátrium- vagy kálium-cianidot használhatunk. Alkalmas oldószerek például: víz; alkanolok, így a metanol, etanol; karbonsavak, például az ecetsav, különösen jégecet, propionsav; vagy ezeknek az oldószereknek a keverékei. E reakciót célszerűen keverés közben, szobahőmérsékleten vagy
- kívánt esetben - a reagáló anyagok enyhe hevítésével, például 40-60 °C hőmérséklettartományban, különösen körülbelül 50 °C hőmérsékleten valósítjuk meg. Egyes esetekben előnyös e reakció végrehajtása valamilyen fémsó, például vízmentes cink-klorid jelenlétében nemvizes oldószerben, különösen jégecetben [lásd: Chem. Bér. 98., 3902 (1965)].
Másként úgy is eljárhatunk, hogy egy (ΧΙ-a) általános képletű aldehidet ismert módon egy (V-a) általános képletű aminnal reagáltatva (X-a) általános képletű közbenső imint alakítunk ki, amelyet ezt követően megfelelő oldószerben, például valamilyen halogénezett szénhidrogénben, így kloro
-19formban megfelelő Lewis-sav kataliziátor, például cink-jodid jelenlétében trimetil-szilil-cianiddal reagáltatunk. Ez utóbbi reakciót a 10) reakcióvázlatban mutatjuk be.
Azok az (V-a) általános képletű anilinszármazékok, ahol R5 és R6 együttvéve -(C=0)-(CH2)2-, -(C=0)-(CH2)3-, -(C=O)CH2-O-, (C=O)CH2-NH-, vagy -(C=0)-(CH2)2-O- képletű kétértékű csoportot jelent - ezeket a csoportokat -(C=0)-Táltalános képlettel jelöljük, és a származékokat (V-a-1) általános képlettel szemléltetjük - úgy állíthatók elő, hogy egy (XIII) általános képletű közbenső terméket, amelyben r21 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoport, és L halogénatomot, hidroxil- vagy alkil-karbonil-oxi-csoportot jelent, ciklizálunk, s az így kapott (XIV) általános képletű közbenső termékből a védőcsoportot eltávolítjuk. Ezt az eljárást a 11) reakcióvázlat szemlélteti.
A ciklizálást úgy hajthatjuk végre, hogy egy (XIII) általános képletű amidot - ahol L halogénatomot vagy alkil-karbonil-oxi-csoportot jelent - Lewis-sawal, például aluminium-kloriddal, vas(III)-kloriddal, vagy cink-kloriddal a reakcióval szemben inért oldószerben, például szén-diszulfidban reagáltatunk; vagy egy olyan (XIII) általános képletű amidot, amelyben L hidroxilcsoportot jelent, valamilyen savval, például polifoszforsavval, vagy kénsavval reagáltatunk. A védőcsoport eltávolítását ismert eljárásokkal végezhetjük, sőt a hidrolízis a reakcióelegy vizes feldolgozása során is végbemenet.
Az (V-a) és (V-b) általános képletű anilinszármazékok a
-20megfelelő nitro-benzol-származékok redukciójával ismert módon állíthatók elő.
Az említett anilinszármazékok úgy acilezhetők, hogy egy védőcsoporttal ellátott anilinszármazékot - előnyösen savamidformában - acilezőszerrel, például valamilyen savval így ecetsavval, propionsavval vagy vajsavval - például polifoszforsav vagy kénsav jelenlétében reagáltatunk; vagy a védett anilinszármazékot valamilyen savszármazékkal, például savhalogeniddel vagy savanhidriddel valamilyen Lewis-sav, például alumínium-klorid vagy vas(III)-klorid jelenlétében reagáltatjuk. Ennek az acilező reakciónak érdekes alternatívája szerint úgy járhatunk el, hogy egy benzolszármazékot valamilyen Lewis-sav, például bór-triklorid jelenlétében egy nitrillel reagáltatunk, és az imin közbenső terméket hidrolizáljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek antiretrovirális sajátságokkal rendelkeznek, és különösen a humán immunhiány-vírus (HÍV) (ezt LAV, HTLV-III vagy ARV rövidítéssel is jelölik) ellen hatásosak; ez a vírus az etiológiai okozója a szerzett immunhiány-tünetcsoport (AIDS) betegségnek emberekben. A HÍV vírus kiváltképpen az emberi T-4 sejteket fertőzi, és pusztítja, vagy normális funkciójukat - különösen az immunrendszer koordinációját - elváltoztatja. Ennek eredményeképpen a fertőzött beteg T-4 sejtjeinek száma állandóan csökken; sőt ezek a sejtek abnormálisán viselkednek. Ennek következtében az immunológiai védőrendszer nem képes a fertőzések és neoplazmák leküzdésére, és a HÍV vírussal fertő-21zött egyén általában alkalmi fertőzések, például tüdőgyulladás vagy rákbetegség következtében halálozik el. A HlV-fertőzéssel kapcsolatos egyéb kóros állapotok például: a trombocitaszegénység, Kaposi-szarkóma; valamint a (súlyosbodó) mielinpusztulással járó, központi idegrendszeri fertőzés, amely elmegyengeséghez és olyan tünetekhez vezet, mint például a súlyosbodó dysarthria (hangalkotási és beszédzavar), ataxia (a mozgáskoordináció hiánya), valamint tájékozódási zavarok. A HIV-fertőzést továbbá perifériás idegbántalmakkal, súlyosbodó generalizált lymphadenopathiával (nyirokcsomó-bántaImákkal, PGL), valamint az AIDS-szel kapcsolatos komplex kóros állapottal (ARC) is összefüggésbe hozták.
Antiretrovirális sajátságaik, különösen HIV-elleni, és speciálisan HIV-1 elleni hatékonyságuk alapján az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható sóik, valamint sztereokémiái izomer alakjaik HIV-val fertőzött egyének kezelésére és a fertőzés megelőzésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek általában használhatók lehetnek olyan vírusokkal fertőzött melegvérű állatok kezelésére, amely vírusok létezését a reverz transzkriptáz enzim közvetíti (mediálja), vagy amelyek léte ettől az enzimtől függ. A találmány szerinti vegyületekkel kezelhetők vagy megelőzhetők olyan kóros állapotok, különösen a HÍV és más, patogén retrovírusok-előidézte kóros állapotok, mint például az AIDS, AIDS-szel kapcsolatos komplex tünetcsoport (ARC), a súlyosbodó, generalizált nyirokcsomó-bántalmak (PGL), valamint retrovírusok-kiváltotta krónikus, központi
-22idegrendszeri (CNS) megbetegedések, például a HÍV vírussal előidézett elmegyengeség vagy szklerózis multiplex.
Azt találtuk továbbá, hogy a (Vl-a) általános képletű közbenső termékek is antiretrovirális hatásokkal, különösen HÍV elleni, speciálisan HIV-1 elleni hatékonysággal rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek adagolási célokra különböző gyógyszerformákká alakíthatók. E vegyületek bármilyen, jelenleg szisztémásán vagy topikusan (helyileg) adagolható, megfelelő készítménnyé alakíthatók. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítására egy adott vegyület - adott esetben annak savaddiciós sója - hatásos mennyiségét, mint hatóanyagot egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal bensőleg összekeverjük. A vivőanyag számos típusú lehet a kívánt adagolási módra szánt adagolási formától függően. A gyógyászati készítményeket kívánatos az adagolási egység formájában kialakítani, különösen orális, rektális, perkután vagy parenterális (injekciós) adagolás céljára. így például orális adagolási forma előállítására bármely szokásos, gyógyászatilag elfogadható közeget alkalmazhatunk, amilyen például a víz, glikolok, olajok vagy alkoholok; ezek a vivőanyagok a folyékony orális készítmények, így szuszpenziók, szirupok, elixirek és oldatok kialakítására is használhatók; vagy használhatunk szilárd vivőanyagokat, ilyenek például a keményítők, cukrok, kaolin, sikosító anyagok (kenőanyagok), kötőanyagok, a készítmény szétesését elősegítő szerek, a porok, pilulák, kapszulák és tabletták elő-23állítására. Az adagolás könnyedsége következtében a legelőnyösebb orális adagolási egység a tabletta vagy a kapszula: ezek készítésére nyilvánvalóan szilárd gyógyászati vivőanyagokat alkalmazunk. Parenterális készítmények előállítására alkalmazható vivőanyag általában a steril, vagy legalábbis nagyobb részben steril víz, bár a készítményhez más komponensek is adagolhatok például az oldékonyság növelésére. Befecskendezhető oldatok például vivőanyagként konyhasóoldattal, glükózoldattal vagy ezeknek az oldatoknak a keverékével állíthatók elő. Előállíthatunk befecskendezhető szuszpenziókat, és ebben az esetben megfelelő folyékony vivőanyag mellett például szuszpendálószert alkalmazunk. Megvalósíthatunk továbbá szilárd készítményeket azzal a céllal, hogy azt röviddel felhasználás előtt folyékony készítménnyé alakítjuk. A perkután adagolásra szánt készítményekben a vivőanyag adott esetben egy áthatolást elősegítő szert és/vagy megfelelő nedvesítőszert tartalmaz, adott esetben kisebb mennyiségekben bármilyen természetű, megfelelő adalékanyagokkal kombinálva, ha ezek a bőrön jelentősebb káros mellékhatást nem váltanak ki.
Topikus alkalmazásra megfelelő készítmények az összes olyan formák, amelyeket általában gyógyszerek topikus adagolására használunk, például krémek, zselék, kötések, samponok, tinkturák, paszták, kenőcsök, gyógykenőcsök (kenetek) vagy porok. Az ilyen készítményeket felvihetjük aeroszol alakjában, például valamilyen hajtógázzal, így nitrogénnel, szén-dioxiddal, freonnal; vagy hajtógáz nélkül, például púm-24pált permettel; vagy cseppek, borogatás vagy félszilárd formában tömörített készítményként, amelyet tamponnal adagolhatunk. E készítmények közül előnyösek a félszilárd készítmények, például a gyógykenőcsök, krémek, zselék és kenőcsök.
Különösen előnyös a fenti gyógyászati készítmények kialakítása az adagolási egység formájában, mivel ez megkönynyíti és egyenletesé teszi az adagolást. Adagolási egységformán értjük azokat a fizikailag elkülönült egységeket, amelyek egyszeri dózisként alkalmazhatók, s amelyek mindegyike a hatóanyag előre meghatározott, olyan mennyiségét tartalmazza, amely számítás alapján a kívánt terápiás hatást kiváltja. Ilyen adagolási egységformák például a tabletták (beleértve az osztóvonallal ellátott és bevonattal ellátott tablettákat is), kapszulák, pirulák, port tartalmazó tasakok, ostyák, valamint a befecskendezhető oldatok és szuszpenziók (valamint a fentiek többszörösei, a dózisegység elkülönítésével) .
A HIV-fertőzés kezelésében gyakorlattal rendelkező egyének az itt közölt vizsgálati eredményekből a hatóanyag hatásos napi mennyiségét könnyen meghatározhatják. Nézetünk szerint egy hatásos napi dózis általában 0,01 mg-50 mg/testtömeg-kg, még előnyösebben 0,1 mg/kg-10 mg/kg. Célszerű lehet a kívánt dózis adagolása a nap folyamán két, három, négy vagy több részdózis formájában, meghatározott időközökben. Ezeket a részdózisokat szintén adagolási egységekként alakíthatjuk ki, például olyan adagolási egységekben, amelyek mindegyike 1-1000 mg, különösen 5-200 mg hatóanyagot tártál • · máz .
Nyilvánvaló, hogy a hatásos napi mennyiség a kezelt egyén válaszától és/vagy az orvos értékelésétől függően - aki a találmány szerinti vegyületek használatát előírja csökkenthető vagy növelhető. A hatásos napi mennyiség fentebb említett tartománya csak tájékoztató jellegű, és semmiképpen sem jelenti a találmány oltalmi körének vagy a találmány alkalmazásának bárminő korlátozását.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
A. Közbenső termékek előállítása
1. példa
a)
10,5 g N-(2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-acetamid, 4,7 ml acetil-klorid és 100 ml szén-diszulfid elegyéhez szobahőmérsékleten keverés közben 17,3 g alumínium-kloridot adagolunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 50 ml jég-sósav-elegybe öntjük, az elkülönített vizes fázist diklór-metánnal (rövidítve: DKM) extraháljuk, a kivonatot az előbbi szerves fázissal egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot őszlopkromatográfiával tisztítjuk, szorbensként szilikagélt, eluálószerként DKM és metanol 99:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, és a maradékot diizopropil-
-26-éterből átkristályosítjuk. A kristályos terméket szűrjük, szárítjuk, s így 6,3 g (48,3%) N-(6-acetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-acetamidot (1. közbenső terméket) kapunk.
b)
6,3 g 1. közbenső termék és 75 ml 5 N sósavoldat elegyét 45 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és ammóniával kezeljük. A csapadékos terméket szűrjük, vízzel mossuk, DKM-ban oldjuk, ez utóbbi oldatot vízzel mossuk, elkülönítés után a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 4,2 g (82,7%) 1-(6-amino-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-etanont (2. közbenső terméket) kapunk.
2. példa a
ml kénsav és 14 ml víz elegyéhez keverés és hűtés közben 17 g 2,3-dihidro-5-klór-benzofuránt adagolunk, miközben a hőmérsékletet 25 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, és 14 ml salétromsavat csepegtetünk hozzá, utána a keverést és 0 °C-on való hűtést 44 órán át folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet vízzel hígítjuk (a hőmérsékletet közben 10 °C alatt tartjuk), és 15 percig keverjük. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és etil-acetát és hexán 30:70 arányú elegyéből átkristályosítjuk. így 8,9 g (40,5%)
5-klór-2,3-dihidro-7-nitro-benzofuránhoz (3. közbenső termékhez) jutunk.
» · b
4,0 g 3. közbenső termék, 1 ml 4%-os metanolos tiofénoldat és 150 ml metanol elegyét 2 g 5%-os csontszenes platinakatalizátor jelenlétében 2 órán át normál nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük, majd a katalizátort diatomaföldön szűrjük, és metanollal mossuk. Az egyesített szűrletet bepároljuk, és a maradékot őszlopkromatográfiával tisztítjuk. Szorbensként szilikagélt, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 15:85 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt frakciót tartalmazó eluátumot bepároljuk, s így 2,7 g (79,6%) 5-klór-2,3-dihidro-7-benzofurán-amint (4. közbenső terméket) nyerünk.
3. példa a
129 g 2-klór-l,3-dimetil-5-nitro-benzol, 125 g 1-bróm-2,5-pirrolidindion, 12 g dibenzoil-peroxid és 1200 ml szén-tetraklorid elegyét 2 órán át keverés közben, vízleválasztó alkalmazásával visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Eközben - az összesen 29 órás forralás alatt - két ízben még 20 g dibenzoil-peroxidot adunk hozzá. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként DKM és hexán 50:50 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, s így 130 g (70,2%) 1-(bróm-metil)-2-klór-3-metil-5-nitro-benzolt (5. közbenső terméket) kapunk.
♦ ·· • · * > ♦ » ·· • · 4 * · · * · • · 4 · ♦ 4 4 ·· ··«* *»· ·« ·«·
b)
116 g trietil-(metán-trikarboxilát) és 750 ml N,N-dimetil-formamid (röviden: DMF) elegyéhez nitrogéngáz alatt 24 g nátrium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 130 g 9. közbenső termék 300 ml DMF-dal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és a keverést másnapig folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot víz és DKM között megoszlatjuk, a vizes fázist DKM-nal még kétszer extraháljuk. Egyesítés után a szerves fázist 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfálva tisztítjuk. Eluálószerként DKM és hexán 80:20 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, s így 102 g (49,1%) 2-(2-klór-3-metil-5-nitro-fenil)-1,1,1-etántrikarbonsav-trietil-észtert (6. közbenső terméket) nyerünk.
c
102 g 6. közbenső termék, 1000 ml ecetsav és 1000 ml kénsav elgyét 3 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a keveréket 1 órán át keverjük. Ekkor a csapadékot szűrjük (*), diizopropil-éterből átkristályosítjuk, és 70 °C-on vákuumban szárítjuk. így 28 g (46,9%) terméket kapunk. A (*)-gal jelölt szűrletből a vizes réteget DKM-nal kétszer extraháljuk, a kivonatokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterben old··*» «· ·ν·« ·· • « » I · · • · ♦ ♦ · ·« • · · · » ·
-29juk. Ezt az oldatot 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal extra?háljuk, és az így kapott kivonatot sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, vákuumban 70 °C-on szárítjuk, így további 16 g (26,8%) terméket kapunk, s így az összhozam 44 g (73,7%) 2-klór-3-metil-5-nitro-fenil-propionsav (7. közbenső termék).
d) g 7. közbenső termék, 400 ml ecetsav, 5 ml 4%-os metanolos tiofénoldat és 50 ml ecetsavanhidrid elegyét 5 g 10%-os csontszenes platinakatalizátor jelenlétében normál nyomáson, szobahőmérsékleten a hidrogén számított mennyiségének felvételéig hidrogénezzük, majd a katalizátort szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz kétszer xilolt adunk, és ismét bepároljuk. így 28 g (95,2%) 5-(acetil-amino) -2-klór-3-metil-fenil-propionsavat (8. közbenső terméket) kapunk.
θ) g 8. közbenső termék és 200 g polifoszforsav elegyét 30 percig 120 °C hőmérsékleten keverjük, majd a még meleg reakcióelegyet vízbe öntjük. A csapadékot szűrjük, DKM és metanol elegyében oldjuk, és a kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként DKM és metanol 99:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciót bepárolva 6,7 g (24,5%) N-(7-klór-30···· <1 «**< 44· • 4 · · · 4·« • · ··* »4« • · · « ♦ · » ·· *·«« «·· ·«···
-2,3-dihidro-6-metil-3-oxo-lH-inden-4-il)-acetamidhoz (9. közbenső termékhez) jutunk.
f)
6,7 g 9. közbenső termék, 2 ml 4%-os metanolos tiofénoldat, 8 g kalcium-oxid, 250 ml metanol és 250 ml tetrahidrofurán (röviden: THF) szuszpenzióját 4 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében normál nyomáson, 50 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogén számított mennyiségének felvétele után a katalizátort szűrjük, a szűrletet bepároljuk. És a maradékot előbb diizopropil-éterből, majd acetonitrilből átkristályositjuk. A szűrés után kapott terméket vákuumban 70 °C-on szárítva 3 g (46,1%) terméket kapunk. Az anyalugok bepárlásával további 2,6 g (40,0%) N-(2,3-dihidro-6-metil-3-oxo-lH-inden-4-il)-acetamidot nyerünk (10. közbenső termék).
g) g 10. közbenső termék és 50 ml 5 N sósav elegyét órán át visszafolyató hűtő alatt keverés közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet ammóniával lugosítjuk. A terméket DKM-nal kétszer extraháljuk, az egyesített kivonatot szárítjuk, bepároljuk, s maradékként 1,2 g (49,6%) 7-amino-2,3-dihidro-5-metil-lH-inden-l-ont (11. közbenső terméket) kapunk.
···· 4· ·«* • 4 · · · ··· • · ··· ·· · • · 4 « 4 «· ·· ···· ··· ·« ··«
4. példa
a) ml 1,2-diklór-etánt keverés közben, nitrogénatmoszférában 0-5 °C-ra hűtünk, majd 30 perc alatt 0,06 mól bór-trikloridot buborékoltatunk bele. Ezt követően 5 °C alatti hőmérsékleten 0,055 mól 2-klór-5-metoxi-benzil-amin 20 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd 15 percig 15 °C alatti hőmérsékleten keverjük (szuszpenzió képződik). Az elegyhez 5 °C alatti hőmérsékleten 0,13 mól
2-klór-acetonitrilt csepegtetünk. Az így kapott elegyet 0,06 mól alumínium-klorid 20 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához csepegtetjük 5 °C hőmérsékleten keverés közben. Az
5-10 °C hőmérsékleten befejezett adagolás után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után hűtés közben 220 ml 2 N sósavoldatot csepegtetünk hozzá, s közben jéggel hűtjük (a hőmérséklet 30 °C-ra emelkedik, csapadék képződik). Az elegyhez 50 ml vizet és 20 ml
1,2-diklór-etánt adunk, 80 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. A szerves réteget elkülönítjük, és a vizes réteget 50 ml 1,2-diklór-etánnal kétszer extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, az előbbi szerves fázissal egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után az oldószert lepároljuk. A maradékot hexánban szuszpendáljuk, majd szűrjük, és 60 °C-on vákuumban szárítjuk. így szennyezett termékként 90% hozammal (11,6 g) 1-(2-amino-3-klór-6-metoxi-fenil)-2-klór-etanont ···* ·· ···· te ♦ · · · V »·* • · ··· ·· · • · ♦ V te 4· • te ···· »»te ··»·· kapunk. Ebből 3 g tömegű mintát diizopropil-éterből átkristályosítunk, szűrés után a kristályos anyagot szárítjuk (vákuumban 60 °C hőmérsékleten), s így 1,6 g (48%) l-(2-amino-3-klór-6-metoxi-fenil)-2-klór-etanonhoz jutunk (12. közbenső termék), op.: 111,9 °C.
b)
0,82 mól alumínium-klorid 425 ml DKM-nal készült szuszpenziójához 0,27 mól 12. közbenső termék és 500 ml DKM oldatát csepegtetjük (a hőmérséklet 30 °C-ig emelkedik), majd a reakcióelegyet keverés közben 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet hűtés közben 1 liter 2 N sósavval elbontjuk, majd DKM-t és metanolt adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist DKM-nal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 50:50 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 20 g 1. frakciót és 10 g 2. frakciót kapunk (az összhozam 60%). Az 1. frakcióból 10 g mintát metanollal felforralunk, és trietil-amint adunk hozzá, majd az elegyet 0 °C-ra hűtve szűrjük. A csapadékot metanolból átkristályositjuk, 0 °C-ra való hűtés után szűrjük és 40 °C-on vákuumban szárítjuk. A hozam 7,4 g (44,8%) 4-amino-5-klór-3(2H)-benzofuranon (13. közbenső termék), op.: 160,0 °C.
c)
0,087 mól 13. közbenső termék, 10 g kálium-acetát és 250 ml metanol elegyét 5 g csontszenes palládiumkatalizátor és 0,5 ml tiofén jelenlétében 50 ’C hőmérsékleten hidrogénezzük. 1 ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként DKM-t alkalmazunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, s így 8,4 g (65%) 4-amino-3(2H)-benzofuranont (14. közbenső terméket) kapunk.
d)
0,01 mól 14. közbenső termék, 0,01 mól 2,6-diklór-benzaldehid és 100 ml toluol elegyét keverés közben 20 órán át vízleválasztó feltét alkalmazásával visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az oldószert lepároljuk, a maradékot forró diizopropil-éterrel keverjük, hűtjük, és a levált csapadékot szűrjük, izopropanollal ismét forraljuk, utána lehűtjük, szűrjük, és vákuumban 70 °C hőmérsékleten szárítjuk, így 1,8 g (60%) terméket kapunk, és vákuumban 70 °C-on szárítjuk. így 0,5 g (29,4%) 4-{[(2,6-diklór-fenil)-metilén]-amino}-3(2H)-benzofuranont (15. közbenső terméket) kapunk.
Hasonló módon állítjuk elő a 7-{[(2,6-diklór-fenil)-metilén] -amino} -1 (3H) -izobenzofuranont (16. közbenső termék).
5. példa
3,5 g 2. közbenső termék és 4,72 g 2,6-diklór-benzalde• · hid 100 ml ecetsavval készült oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,75 g kálium-cianidot adunk hozzá, a keverést 20 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, s utána a reakcióelegyet vízbe öntjük. A kicsapódott terméket szűrjük, vízzel mossuk, és izopropanolból átkristályosítjuk. A szűrés után kapott terméket szárítva 6 g (83,5%) (±)-a-[(6-acetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il) -amino] -2,6-diklór-fenil-acetonitrilhez jutunk (17. közbenső termék).
6. példa
15,3 g 2,6-diklór-benzaldehid, 10 g 8-amino-kinolin,
175 ml ecetsav és 16,7 g cink-klorid elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 7 g kálium-cianidot adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten még 4 órán át folytatjuk. Ekkor a csapadékot szűrjük, DKM-ban oldjuk, az oldhatatlan terméket kiszűrjük*, és 24 órán át 60 °C hőmérsékleten 300 ml ecetsavban 7 g kálium-cianiddal keverjük. így
4,6 g (20,2%) első generációjú terméket kapunk. A szűrletet* vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot először diizopropil-éterrel alaposan átdolgozzuk, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. így további 0,9 g (3,9%) második generációjú termékhez jutunk. Az összhozam 5,5 g (25,1%) 2,6-diklór-a-(8-kinolinil-amino)-fenil-acetonitril, op.: 160,6 °C (18. közbenső termék).
7. példa
0,0043 mól 15. közbenső termék, 0,065 mól trimetil-ciano-szilán, katalitikus mennyiségű cink-jodid és 20 ml kloroform elegyét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 1,1 ml trimetil-ciano-szilánt és katalitikus mennyiségű cink-jodidot adagolunk, és a keverést szobahőmérsékleten a hét végén folytatjuk. Ennek befejeztével a reakcióelegyet vízbe öntjük, a rétegeket elkülönítjük, és a vizes fázist DKM-nal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként DKM és hexán 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk. A két kívánt frakciót egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. Az első, oszlopról lefolyó frakció 0,3 g tömegű termékét forró diizopropil-éterrel keverjük, szűrjük, vákuumban 70 ’C-on szárítjuk. A hozam 0,25 g (18%) (±)-2,6-diklór-a-[(2,3-dihidro-3-oxo-4-benzofuranil)-amino]-fenil-acetonitril.
Az alábbi táblázatban feltüntetett (Vl-a) általános képletű közbenső termékeket állítottuk elő.
Az alábbi táblázatban feltüntetett (Vl-a) általános képletű közbenső termékeket állítottuk elő.
-36(VI-a) általános képletű közbenső termékek, ahol R1 cianocsoportot, R2, R3 és R4 hidrogénatomot jelent
5.
160,6
161,9
20.
21.
5.
—NH—v v
79,5
22.
Cl
-37(Táblázat folytatása)
CH3
24.
25.
5.
26.
184,0
256,3
208,4
8. példa
a)
0,132 mól 2-metil-2-(2-nitro-fenil)-1,3-dioxolánt 600 ml
THF-ban oldunk, és 4 g aktivált szénre lecsapott platina, valamint 10 g kalcium-oxid és 3 ml tiofén jelenlétében hidί • β
-38rogénezzük. 3 ekvivalens H2 felvétele után a katalizátort celiten szűrjük, THF-nal mossuk, és a szűrletet bepároljuk.
A maradékot n-hexánból átkristályositjuk, a kristályos csapadékot szűrjük, szárítjuk, s így 18,5 g (78%) 2-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-anilint kapunk (27. közbenső termék).
b)
0,028 mól 2,6-diklór-benzaldehid, 0,028 mól 27. közbenső termék és 100 ml toluol oldatát 24 órán át, Dean-Stark vízleválasztó feltét alkalmazásával visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradék állás közben kristályosodik. A kristályos terméket szűrjük, szárítjuk, s így N-[(2,6-diklór-fenil)-metilén]-2-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-anilint kapunk (28. közbenső termék).
c)
E reakciót nitrogénáramban végezzük. 0,064 mól bróm-ciklopropán 48 ml dietil-éterrel készült oldatát 0,12 mól lítium 48 ml száraz dietil-éterrel készült szuszpenziójához csepegtetjük 0 °C hőmérsékleten keverés közben, majd a reakcióelegyet jéghűtés közben 4-5 °C-on 90 percig keverjük. Ekkor 0,048 mól 28. közbenső termék 48 ml dietil-éterrel készült oldatát adjuk hozzá (exoterm hőmérsékletemelkedés figyelhető meg). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, utána a reakcióelegyet lehűtjük, és vizet adunk hozzá. A szerves fázis elkülönítése után a vizes fázist DKM-nal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, az előbbi szer-39ves fázissal egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kétszer kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként DKM és hexán 50:50 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel nagyon alaposan eldörzsöljük. A szilárd terméket szűrjük, szárítjuk, s így
4,8 g (26,5%) (±)-2,6-diklór-a-ciklopropil-N-[2-(2-metil-
-1,3-dioxolan-2-il) -fenil]-benzil-aminhoz jutunk, op.:
150,7 °C (29. közbenső termék).
B. A végtermékek előállítása
9. példa
2,2 g 23. közbenső termék és 50 ml hangyasav oldatán át percig sósavgázt buborékoltatunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet vízbe öntjük, a kivált csapadékot szűrjük, és acetonitrilből kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, vákuumban 70 ’C-on szárítjuk. így 0,4 g (19%) (±)-2,6-diklór-a-[(2,3-dihidro-6-metil-3-oxo-lH-inden-4-il) -amino] -f enil-acetamidot kapunk, op. : 249,5 °C (1. vegyület).
10. példa
0,006 mól 19. közbenső termék és 2,5 ml nátrium-hidroxid-oldat 60 ml etanollal készült szuszpenziójához 0-5 °C hőmérsékleten 6 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot csepegtetünk, utána a reakcióelegyet 3 órán át 60 °C-on ke-40verjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot DKM és víz között megoszlatjuk, a rétegeket elkülönítjük, a vizes fázist kloroformmal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert ismét lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként DKM és metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A kristályos terméket szűrjük, metanolból átkristályosítjuk, és a kristályos terméket szűrés után vákuumban 80 °C-on szárítjuk. így 0,32 g (15%) (±)-2,6-diklór-a-[(2,3-dihidro-3-oxo-4-benzofuranil)-amino]-fenil-acetamidot nyerünk, op.: 245,4 °C (9. vegyület).
11. példa
5,5 g 1,3-diklór-2-(1-bróm-etil)-benzol és 2,9 g 2-amino-acetofenon elegyét 8 órán át keverés közben 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet szilikagéloszlopon kromatográfálva tisztítjuk. Eluálószerként DKM és hexán 50:50 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt frakcióból az eluálószert lepároljuk, és a maradékot hexánnal alaposan eldolgozzuk. A szűrés után kapott terméket vákuumban 60 °C-on szárítva, 1,05 g (16,2%) (±)-l-{2-[[l-(2,6-diklór-fenil)-etil]-amino]-fenil}-etanonhoz jutunk, op.: 122,8 °C (10. vegyület).
12. példa
1,03 g a-amino-2,6-diklór-fenil-etanol és 0,7 g 1-fluor-2-nitro-benzol keverékét 3 órán át keverés közben 110 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként DKM és metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt frakcióból az eluálószert lepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrjük, szárítjuk, s így 0,4 g (24,4%) (±)-2,6-diklór-β-[(2-nitro-fenil)-amino]-fenil-etanolhoz jutunk, op.:
127,6 °C (12. vegyület).
13. példa
0,0053 mól 29. közbenső termék, 100 ml metanol és 2 ml
N sósavoldat keverékét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldószert részben lepároljuk. Az így kapott csapadékot szűrjük, acetonitrilből átkristályosítjuk, a kristályos terméket szűrjük, szárítjuk. így 1,1 g (61,1%) (±)-l-{2-[[ciklopropil-(2,6-diklór-fenil)-metil]-amino]-fenil}-etanont kapunk, op.: 116,5 °C (14. vegyület).
Az előállított (I-a) általános képletü végtermékeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze.
-42(I-a) általános képletű végtermékek, ahol R1 -CONH2 csoportot, R2 és R3 klóratomot, R3 és R4 hidrogénatomot jelent
3.
9.
9.
CK'CH3
151,0
221,1
265,0
237,4
-43(Táblázat folytatása)
8.
9.
ι
258,0
274,3
10.
245,4
Az alábbi táblázatban feltüntetett (I-b) általános képletű végtermékeket állítottuk elő.
-44(I-b) általános képletű végtermékek, ahol R12 hidrogénatomot, R1® és RÜ klóratomot jelent
10.
11. CH3
122,8
11.
CH2CH3
12.
CH2OH
13.
12. CH3
14.
13. Ciklo-C3H5
100,7
127,6
141,8
116,5
C. Farmakológiai példa
14. példa
A HÍV elleni hatóanyagok in vitro kiértékelésére gyors, érzékeny és automatizált mérőmódszert alkalmaztunk. E célra egy HIV-1 által transzformált T4 sejtvonal, az MT-4 törzs szolgált célsejttörzsként, amelyről előzőleg kimutatták [Koyanagi és munkatársai: Int. J. Cancer 36, 445-451 (1985)], hogy nagyon érzékeny és befogadóképes HIV-fertőzéssel szemben. Végpontnak tekintettük a HÍV által kiváltott citopátiás hatás gátlását. Mind a HIV-val fertőzött, mind az álfertőzött (mock infected) sejtek életképességét spektrofotometriásán, a 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazólium-bromid (MTT) in situ redukciója útján értékeltük ki. 50%-os citotoxikus dózisnak (CD50 μg/ml-ben) tekintettük a vegyületnek azt a koncentrációját, amely az álfertőzött kontrollminta abszorbanciáját 50%-kal csökkentette. A vegyület által a HIV-val fertőzött sejtekben elért védőhatás százalékos értékét az alábbi képlettel számítottuk ki:
(°dt)hiv ~ (odc)hiv
---------------------- %-ban kifejezve (odc)mock - (ODc)HIV ahol (OD<r)mv vizsgált vegyület adott koncentrációja mellett a HÍV által fertőzött sejtekben mért optikai sűrűség; (0Dc)hiv jelenti a HIV-vel fertőzött, kezeletlen kontrollsejtek esetében mért optikai sűrűséget; (ODc)MOCK a kezeletlen, álfertőzött kontrollsejtek esetében mért optikai sűrűség. Valamennyi optikai sűrűségértéket 540 nm hullámhosszon
-46határoztuk meg. A fenti képletnek megfelelő, 50%-os védőhatást biztosító adagot tekintettük 50%-os hatásos dózisnak (ED5Q gg/ml-ben). A CD5Q értéknek ED50 értékhez viszonyított arányát definiáltuk szelektivitási indexként (Sí). Az egyes értékeket az alábbi 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat
A vegyület száma CD50 Mg/ml ED50 Mg/ml Sí
1. 207 0,0038 54560
5. 10 0,2 50
6. 0,87 0,079 11
7 . 53 0,047 3255
9. 168,7 0,12 1405
10. 5 0,022 227
11. 6,9 0,52 13
12 . 4,3 0,18 25
13. 0,13 0,021 6
14. 4,1 0,15 27
D. Példák a készítmények előállítására
Hatóanyag (A.I.) az alábbi példákban (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfő
-47gadható savaddíciós sóját vagy annak sztereokémiái izomer alakját jelenti.
15. példa
Orális adagolásra alkalmazható cseppek
500 g hatóanyagot 0,5 1 2-hidroxi-propionsav és 1,5 1 polietilénglikol elegyében 60-80 °C hőmérsékleten oldunk, az oldatot 30-40 °C-ra hűtjük, 35 1 polietilénglikolt adunk hozzá, és alaposan keverjük. Hozzáadjuk 1750 g szacharin-nátrium 2,5 1 tisztított vízzel készített oldatát, majd keverés közben 2,5 1 kakaóaromát adunk hozzá, végül az elegy térfogatát polietilénglikollal 50 1-re egészítjük ki. így olyan orális cseppkészítményt kapunk, amelynek hatóanyagtartalma 10 mg/ml. Az így kapott oldatot megfelelő tartóedényekbe töltjük.
16. példa
Orális adagolásra alkalmazható oldat g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 1 g 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert 4 1 forró, tisztított vízben oldunk. Ennek az oldatnak 3 1 térfogatában előbb 10 g borkősavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk. Az utóbbi oldatot az előbbi oldat megmaradt részével egyesítjük, 12 1 glicerint és 3 1 70%-os szorbitoldatot adunk hozzá. 40 g szacharin-nátriumot 0,5 1 vízben oldunk, 2 ml málna-, valamint 2 ml egresaromát adunk hozzá. Az utóbbi oldatot az előbbivel egyesítjük, térfogatát vízzel 20 literre egészítjük ki, s
-48így olyan orális oldatkészítményhez jutunk, amelynek egy teáskanálnyi (5 ml) mennyisége 5 mg hatóanyagot tartalmaz. Az így kapott oldatot megfelelő tartóedényekbe töltjük.
17. példa
Kapszulázott készítmény g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloid szilícium-dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot erélyesen összekeverünk, és az így kapott keveréket 1000 darab megfelelő, keményzselatin-kapszulába töltjük. Minden egyes kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
18. példa
Filmbevonatos tabletták
A tablettamag előállítása
100 g hatóanyagot, 570 g laktózt és 200 g keményítőt alaposan összekeverünk, majd 5 g nátrium-dodecilszulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) körülbelül 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük. A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk, majd ismét szitáljuk. Ezt követően 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat adunk hozzá, az egész masszát alaposan keverjük, s utána tablettákká préseljük. így 10000 darab olyan tablettát kapunk, amelyek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
• · ·
-49A bevonat előállítása g metil-cellulóz és 75 ml denaturált szesz oldatához 5 g etil-cellulóz 150 ml DKM-nal készült oldatát, majd 75 ml DKM-t és 2,5 ml glicerint adunk. 10 g polietilénglikolt megolvasztunk, és 75 ml DKM-ban oldunk. Ez utóbbi oldatot az előbbihez adjuk, továbbá 2,5 g magnézium-sztearátot, 5 g poli (vinil-pirrolidont) és 30 ml tömény szinezék-szuszpneziót adunk hozzá, és az egész elegyet homogenizáljuk. A tablettamagvakat bevonó berendezésben burkoljuk az így kapott keverékkel .
19. példa
Befecskendezhető oldat
0,5 1 forró, injekciós célra alkalmas vízben 1,8 g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 0,2 g 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert oldunk. Az oldatot körülbelül 50 °C-ra melegítjük, keverés közben 4 g tej savat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot adunk hozzá, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és injekciós célra alkalmas vízzel 1 1-re töltjük, így olyan oldatot kapunk, amely a hatóanyagot 4 mg/ml koncentrációban tartalmazza. Ezt az oldatot szűréssel sterilezzük (lásd: Egyesült Államok XVII. Gyógyszerkönyve, 811. old.) majd steril tartóedényekbe töltjük.
20. példa
Végbélkúpok g hatóanyagot 3 g borkősav és 25 ml polietilénglikol
-50400 elegyében oldunk. 12 g nedvesítőszert (SPANR) és triglicerideket (Witepsol 55R, amennyi 300 g-hoz szükséges) összeömlesztünk, majd az utóbbi keveréket az előbbi oldattal alaposan összekeverjük. Az így kapott keveréket 37-38 °C hőmérsékleten öntőformába öntjük, s így 100 olyan végbélkúpot kapunk, amelyek mindegyike 30 mg/ml hatóanyagot tartalmaz.
21. példa
Befecskendezhető oldat g hatóanyagot 12 g benzil-alkohollal alaposan összekeverünk, és 1 1 térfogat elérésére szükséges mennyiségű szézámolajat adunk hozzá. így olyan oldatot kapunk, amely a hatóanyagot 60 mg/ml koncentrációban tartalmazza. Az oldatot sterilizáljuk, majd steril tartóedényekbe töltjük.
22. példa
2%-os krém
Egy kettősfalú, köpennyel ellátott edénybe 75 mg stearil-alkoholt, 20 mg cetil-alkoholt, 20 mg szorbitán-monosztearátot és 10 mg izopropil-mirisztátot viszünk be, és addig melegítjük, amíg a keverék teljesen megolvad. Ekkor az elegyet folyadék-homogenizáló berendezés segítségével tisztított víz, 200 mg propilénglikol és 15 mg poliszorbát 60 külön elkészített, 70-75 °C-os elegyéhez adjuk. Az így kapott emulziót folyamatos keverés közben 25 °C alá hagyjuk lehűlni, majd folyamatos keverés közben 20 mg (I) általános képletű hatóanyagot, 1 mg poliszorbát 80-at, 637 mg tiszti-51 tott vizet és 2 mg vízmentes nátrium-szulfit tisztított vízzel készült oldatát adjuk az emulzióhoz. A krémet homogenizáljuk, és alkalmas tubusokba töltjük.
23. példa
Aeroszolok
a)
2,5 mg hatóanyag 0,7 ml desztillált vízzel készült oldatához 730 mg 0,1 N sósavoldatot adunk, az elegyet 10 percig szobahőmrsékleten keverjük, majd az így kapott oldat pH-értékét 0,1 N nátronlúgoldat hozzáadásával 5,5-re állítjuk. Ekkor előbb 4 mg nátrium-kloridot, majd 0,15 mg fenil-higany-acetátot teszünk hozzá, és az egész keveréket addig keverjük, amíg az oldódás teljessé nem válik. 1,0 ml térfogathoz szükséges mennyiségű desztillált vizet adunk hozzá, és a kapott oldatot üveg tartóedénybe helyezzük, amely adagolás során mechanikai adagolópumpával egy nyomásra 0,1 ml készítményt bocsát ki.
b) mg hatóanyag és 0,7 ml desztillált víz oldatához
600 mg 0,1 N sósavoldatot adunk, az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 mg poli(vinil-alkoholt) oldunk az elegyben, és az így kapott oldat pH-értékét 0,1 N nátronlúgoldattal 5,5-re állítjuk. Ezt követően előbb 4 mg nátrium-kloridot, utána 2 mg fenil-etil-alkoholt adunk a keverékhez, és az egészet teljes oldódásig keverjük. A térfo-
-52gatát desztillált vízzel 1,0 ml-re egészítjük ki, majd az elegyet üvegedénybe töltjük, és olyan mechanikai adagolópumpával zárjuk, amely az adagolás során minden egyes nyomásra permetformában 0,1 ml aeroszolt bocsát ki.

Claims (12)

  1. Szabadalml igénypontok
    1. Az (I-a) és (I-b) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik és sztereokémiái izomer alakjaik, azzal jellemezve, hogy az (I-a) vagy (I-b) általános képletben
    R1 jelentése: trifluor-metil-, metil-karbonil- vagy
    3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy —C(=X)-NR16R17 általános képletű csoport, amelyben X jelentése oxigén- vagy kénatom, és R16, valamint R17 egymástól függetlenek, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -Alk-R18 általános képletű csoport, amelyben Alk 1-4 szénatomos alkándiil-csoportot és R18 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent;
    R2 és R3 jelentése: egymástól függetlenül halogénatom vagy metilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, vagy hidroxil-, nitro-, trifluor-metil-csoport; vagy halogénatom;
    R8 jelentése: hidrogén- vagy halogénatom; 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; nitro-, amino-karbonil-csoport; vagy (1-6 szénatomos alkil)-(C=Z)- általános képletű csoport, amelyben Z jelentése oxigénatom vagy N-OH, N-OCH3, N-NH2 vagy N-N( 0113)2 képletű csoport;
    R7 jelentése: hidrogénatom, és ebben az esetben R5 és
    R6 együttvéve (CH2)m általános képletű, kétértékű
    J.
    csoportot jelent, amelyben m értéke 3 vagy 4; vagy
    -(C=0)-O-CH2-, -(C=0)-0-(CH2)2-, -(C=O)-(CH2)2-(C=0)-(CH2)3-, -(C=0)-CH2-O-, -(C=O)-CH2-NH-,
    -(C=0)-(CH2)2-O-, O-(CH2)2)-, o-(ch2)3-, —N=CH-CH=CH-, -(N—*O)=CH-CH=CH- vagy
    -(C=0)-NH-CH=N- képletű csoport, ahol adott esetben egy vagy két hidrogénatomot 1-4 szénatomos alkilcsoport helyettesíthet; vagy
    R6 és R7 együttvéve -(CH2)m- általános képletű, kétértékű csoportot is jelenthet, amelyben m értéke 3 vagy
    4, s amelyben egy vagy két hidrogénatomot, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoport helyettesíthet, és ebben az esetben R5 jelentése hidrogénvagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-,
    1-6 szénatomos alkil-, nitro-, amino-karbonil-csoport, vagy (1-6 szénatomos alkil)-(C=Z)- általános képletű csoport, amelyben Z jelentése a fenti;
    R9 jelentése: trifluor-metil-, metil-karbonil- vagy
    3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy -Alk-R19 általános képletű csoport, amelyben Alk jelentése 1-4 szénatomos alkándiil-csoport; és R19 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent;
    rIO és R11 jelentése: egymástól függetlenül halogénatom vagy metilcsoport;
    r12
    R13 jelentése: hidrogén- vagy halogénatom; hidroxil-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport;
    jelentése: 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro-, tri-55fluor-metoxi-, 2,2,2-(trifluor-etoxi)-csoport; (trifluor-metil)-karbonil-, amino-karbonil-, ciklopropil-karbonil-csoport; vagy (1-6 szénatomos alkil)—C(=Z)- általános képletű csoport, amelyben Z jelentése a fenti; és
    R14 és R15 jelentése: egymástól függetlenül: hidrogénvagy halogénatom; 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport; nitrocsoport; vagy trifluor-metil-csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I-a) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése
    -C(=X)NR16R17 általános képletű csoport, amelyben X oxigénvagy kénatomot jelent, és R16, valamint R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 és R3 halogénatomot jelent; és R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti a-[(6-acetil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-amino]-2,6-diklór-fenil-acetamid,
    2.6- diklór-a-[(5-klór-2,3-dihidro-7-benzofuranil)-ami- no] -fenil-acetamid,
    2.6- diklór-a-[(2,3-dihidro-6-metil-3-oxo-lH-inden-4-il)-
    -amino]-fenil-acetamid,
    2.6- diklór-a-(8-kinolinil-amino) -fenil-acetamid-l-oxid,
    2.6- diklór-a-[(2,3-dihidro-3-oxo-4-benzofuranil)-amino]-
    -fenil-acetamid, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíci• *
    999 :
    -56ós sói és sztereokémiái izomer alakjai.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I-b) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy R9 jelentése ciklopropilcsoport vagy -Alk-R39 általános képletű csoport; R30 és R11 jelentése halogénatom; és R12 hidrogén- vagy halogénatomot jelent.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti
    2.6- diklór-a-metil-N-(2-nitro-fenil)-benzil-amin,
    1-(2-([l-(2,6-diklór-fenil)-etil]-amino]-fenil}-etanon,
    2.6- diklór-ű-[(2-nitro-fenil)-amino]-fenil-etanol, l-{2-[[1-(2,6-diklór-fenil)-propi1]-amino]-fenil}-etanon, l-{2-[[ciklopropil-(2,6-diklór-fenil)-metil]-amino]fenil}-etanon, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói és sztereokémiái izomer alakjai.
  6. 6. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
  7. 7. Eljárás a 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az
    1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal bensőleg összekeverjük.
  8. 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gyógyszerként.
    »»· • ··· • · * ···· ··♦
  9. 9. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik és sztereokémiái izomer alakjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az (I-a) általános képletű vegyületek előállítására egy (ΙΙ-a) általános képletű közbenső terméket megfelelő (Ill-a) általános képletű biciklusos származékkal
    - amelyben W1 reakcióképes kilépő csoportot jelent reagáltatunk; vagy
    b) az (I-b) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő (ΙΙΙ-b) általános képletű benzolszármazékot egy (ΙΙ-b) általános képletű közbenső termékkel reagáltatunk, ahol W1 reakcióképes kilépő csoportot jelent; vagy
    c) (I -a) általános képletű vegyületek előállítására egy (V-a) általános képletű, megfelelő biciklusos származékot vagy annak sóját egy (IV-a) általános képletű alkilező reagenssel N-alkilezünk; vagy
    d) (I-b) általános képletű vegyületek előállítására egy (V-b) általános képletű megfelelő származékot vagy annak sóját egy (IV-b) általános képletű alkilező reagenssel N-alkilezünk; vagy
    e) (I-a-1) vagy (I-a-2) általános képletű vegyületek előállítására egy (Vl-a) általános képletű nitrilt egy (VII) általános képletű H2X reagenssel, azaz vízzel vagy hidrogén-szulfiddal megfelelő körülmények között reagáltatunk; vagy
    f) (I-a-3) á ltalános képletű vegyületek előállítására, egy (VlII-a) általános képletű származékot megfelelő (IX) általános képletű aminnal reagáltatunk; vagy
    g) (I-a-4) á ltalános képletű vegyületek előállítására, egy (X-a) általános képletű imint egy (ΧΙ-a) általános képletű fémorganikus reagenssel reagáltatunk; vagy
    h) (I-b-4) általános képletű vegyületek előállítására egy (X-b) általános képletű imint egy (ΧΙ-b) általános képletű fémorganikus reagenssel reagáltatunk;
    és adott esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet funkciós csoport átalakítására alkalmas reakcióval egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk; vagy egy (I) általános képletű vegyületet savval kezelve gyógyászati szempontból hatásos, nemtoxikus savaddíciós sójává alakítunk; vagy megfordítva, egy savaddíciós sót alkálikus kezeléssel a szabad bázisformává alakítunk; és/vagy sztereokémiái izomer alakját állítjuk elő.
  10. 10. A (Vl-a) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomer alakjaik, azzal jellemezve, hogy a (Vl-a) általános képletben r2 és R3 jelentése egymástól függetlenül halogénatom vagy metilcsoport;
    R4 jelentése: hidrogén- vagy halogénatom; hidroxil-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport;
    R8 jelentése: hidrogén- vagy halogénatom; 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    • ι)
    -59ί— . · • · ··· ·* ·· ···· ··· ·· • ·· nitro-, amino-karbonil-csoport vagy (1-6 szénatomos alkil)-(C=Z)- általános képletű csoport, amelyben Z jelentése oxigénatom, N-OH, N-OCH3, NNH2 vagy N-N(CH3)2 képletű csoport;
    r7 jelentése: hidrogénatom, és ebben az esetben R5 és
    R6 együttvéve (CH2)m általános képletű kétértékű csoportot jelent, amelyben m értéke 3 vagy 4; vagy -(C=O)-O-CH2-, -(C=0)-O~(CH2)2-, -(C=0)-(CH2)2-, (C=O)-(CH2)3-, -(C=0)CH2O-, -(C=O)CH2NH-, —(C=0)— (CH2)2-0-, -O-(CH2)2-, -0-(ch2)3-, -N=CH-CH=CH-, - (N—>-O) =CH-CH=CH- vagy -(C=O)NH-CH=N- kétértékű csoport, ahol egy vagy két hidrogénatomot adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoport helyettesíthet ; vagy
    R6 és R7 jelentése: együttvéve “(CH2)m- általános képletű csoport, amelyben m értéke 3 vagy 4, és egy vagy két hidrogénatomot adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoport helyettesíthet; és ebben az esetben R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport; nitro-, amino-karbonil-csoport; vagy (1-6 szénatomos alkil)~(C=Z)~ általános képletű csoport, ahol Z jelentése a fenti.
  11. 11. Humán immunhiány betegséget előidéző vírus (HÍV) elleni hatású, főként HIV-1 vírus elleni gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1. igény-
    -60pont szerinti (I-a) vagy (I-b) általános képletű vegyület - vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának vagy sztereokémiái izomer alakjának - terápiásán hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivőés/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmazza.
  12. 12. Eljárás humán immunhiánybetegséget előidéző vírus elleni hatású, főként HIV-1 vírus elleni gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 9. igénypont szerinti eljárással előállított, 1. igénypont szerinti (I-a) vagy (I-b) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának, vagy sztereokémiái izomer alakjának terápiásán hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésben szokásos hígító, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU9401381A 1991-12-30 1992-12-22 Alpha-substituted benzenemethanamine deriv., pharmaceutical compn. contg. said compd. and process for prepg. them HUT67030A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91203430 1991-12-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9401381D0 HU9401381D0 (en) 1994-08-29
HUT67030A true HUT67030A (en) 1995-01-30

Family

ID=8208118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401381A HUT67030A (en) 1991-12-30 1992-12-22 Alpha-substituted benzenemethanamine deriv., pharmaceutical compn. contg. said compd. and process for prepg. them

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5407961A (hu)
EP (1) EP0620809B1 (hu)
JP (1) JPH07502524A (hu)
CN (1) CN1033451C (hu)
AP (1) AP406A (hu)
AT (1) ATE149484T1 (hu)
AU (1) AU664874B2 (hu)
CA (1) CA2125676A1 (hu)
DE (1) DE69217992T2 (hu)
FI (1) FI943120A0 (hu)
HU (1) HUT67030A (hu)
IL (1) IL104258A (hu)
MX (1) MX9207620A (hu)
NO (1) NO942481D0 (hu)
TW (1) TW249227B (hu)
WO (1) WO1993013052A1 (hu)
ZA (1) ZA9210079B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE75693B1 (en) * 1990-07-10 1997-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv HIV-inhibiting benzeneacetamide derivatives
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
PL183499B1 (pl) 1994-10-21 2002-06-28 Nps Pharma Inc Związki do modulowania receptorów wapniowych i kompozycje farmaceutyczne
US5981599A (en) 1996-05-01 1999-11-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Inorganic ion receptor active compounds
BR9911385A (pt) * 1998-06-19 2001-03-13 Us Health Composição, processos para dissociar um ìon de metal de uma proteìna contendo dedo de zinco, para inativar um vìrus e para selecionar um composto capaz de dissociar um ìon de metal quelado com um dedo de zinco de uma proteìna viral, vìrus isolado e inativado, kit para selecionar um composto capaz de dissociar um ìon de metal de um dedo de zinco de uma proteìna viral, composição viricida, e, formulação farmacêutica.
EP1104239B1 (de) 1998-08-13 2004-02-18 Bayer CropScience GmbH Herbizide mittel mit acylierten aminophenylsulfonylharnstoffen
CA2716347C (en) 2008-02-21 2017-06-20 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Amino acid inhibitors of cytochrome p450

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4246429A (en) * 1978-06-23 1981-01-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel α-amino-phenylacetic acid derivatives
IT1226300B (it) * 1988-07-26 1990-12-27 Zambon Spa Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem.
IE75693B1 (en) * 1990-07-10 1997-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv HIV-inhibiting benzeneacetamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL104258A0 (en) 1993-05-13
JPH07502524A (ja) 1995-03-16
AU3258193A (en) 1993-07-28
AU664874B2 (en) 1995-12-07
DE69217992D1 (de) 1997-04-10
CA2125676A1 (en) 1993-07-08
CN1033451C (zh) 1996-12-04
FI943120A (fi) 1994-06-29
FI943120A0 (fi) 1994-06-29
US5480912A (en) 1996-01-02
ATE149484T1 (de) 1997-03-15
NO942481L (hu) 1994-06-30
US5407961A (en) 1995-04-18
DE69217992T2 (de) 1997-06-12
IL104258A (en) 1997-04-15
EP0620809A1 (en) 1994-10-26
WO1993013052A1 (en) 1993-07-08
CN1073936A (zh) 1993-07-07
MX9207620A (es) 1993-06-01
HU9401381D0 (en) 1994-08-29
NO942481D0 (hu) 1994-06-30
TW249227B (hu) 1995-06-11
ZA9210079B (en) 1994-06-29
EP0620809B1 (en) 1997-03-05
AP406A (en) 1995-09-22
AP9200469A0 (en) 1993-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2493320A1 (fr) Nouveaux derives de carbostyrile utiles notamment comme cardiotoniques, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant
BG66141B1 (bg) Бета - карболинови производни като инхибитори на фосфодиестераза
JP2000264877A (ja) 含窒素複素環化合物
HUT67030A (en) Alpha-substituted benzenemethanamine deriv., pharmaceutical compn. contg. said compd. and process for prepg. them
FR2698873A1 (fr) Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.
EP0122321A1 (en) Hydroxybenzylamino derivatives as anti-inflammatory agents
RO112855B1 (ro) Derivati de benzenacetamida inhibitori de hiv, procedee si intermediar pentru obtinerea acestora
KR20050099525A (ko) 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법
JPH0367071B2 (hu)
JPH01503233A (ja) 製薬活性化合物
WO2014020101A1 (fr) Derives de griseofulvine
DK170890B1 (da) 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepinsulfonamid-forbindelser, deres anvendelse til fremstilling af antiarytmia-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende sulfonamiderne samt 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter
EP0431991B1 (fr) Nouveaux dérivés de benzonaphtyridine-1,8 leur préparation et les compositions qui les contiennent
JP2003525227A (ja) ４−ピリジル−および２，４−ピリミジニル−置換ピロール誘導体および薬学におけるそれらの利用法
US5147883A (en) Acylbenzoxazolinones compounds
JPS63165362A (ja) 置換アミノチメル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用
HUT70515A (en) Heterocycle-substituted benzylamine derivatives as antiretroviral compounds, pharmaceutical compositions comprising them and process for producing thereof
JP2002504547A (ja) 新規複素環ジアリールメチレン誘導体、その調製方法及び治療におけるその使用
EP1399416B1 (en) Peptide deformylase inhibitors
JP3227616B2 (ja) ヘキサヒドロインデノ〔１，２−ｂ〕ピロール誘導体
JP4463900B2 (ja) フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬
IE49997B1 (en) Substituted-5-((7-chloro-4-quinolinyl)amino)-3-(aminomethyl)-(1,1&#39;-biphenyl)-2-ol compounds;processes for their production;and pharmaceutical compositions containing the compounds
JP2894617B2 (ja) ２―フエニルインドール誘導体
HU204256B (en) Process for producing quinoline-2,5-dions and pharmaceutical compositions containing them
JPH05246993A (ja) キノリルメトキシフエニル酢酸アシルアミド類および尿素類

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee