DE69217992T2 - Alpha-substituierte benzenmethanamin-derivate - Google Patents

Alpha-substituierte benzenmethanamin-derivate

Info

Publication number
DE69217992T2
DE69217992T2 DE69217992T DE69217992T DE69217992T2 DE 69217992 T2 DE69217992 T2 DE 69217992T2 DE 69217992 T DE69217992 T DE 69217992T DE 69217992 T DE69217992 T DE 69217992T DE 69217992 T2 DE69217992 T2 DE 69217992T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
halogen
radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69217992T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69217992D1 (de
Inventor
Jean-Paul Bosmans
Marcel Janssen
Paul Janssen
Karin Nuyens
Daele Georges Van
Den Keybus Frans Van
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of DE69217992D1 publication Critical patent/DE69217992D1/de
Publication of DE69217992T2 publication Critical patent/DE69217992T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

    Hintergrund der Erfindung
  • In der US-4 246 429 wird eine Reihe von Benzolacetamiden und -thioamiden beschrieben, die sich zur Verwendung als Zwischenprodukte bei der Herstellung von phytopharmazeutischen Verbindungen eignen. Es wurde nun unerwartet gefunden, daß einige analoge Zwischenprodukte die Replikation von HIV wirksam hemmen und folglich möglicherweise für die Behandlung von Personen geeignet sind, die mit HIV, insbesondere mit HIV-1, infiziert sind.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
  • deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, worin
  • R¹ - Trifluormethyl, Methylcarbonyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder
  • - einen Rest -C(=X)-NR¹&sup6;R¹&sup7;, worin X für O oder S steht und R¹&sup6; und R¹&sup7; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten, oder
  • - einen Rest -Alk-R¹&sup8;, worin Alk für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkandiyl steht und R¹&sup8; Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet;
  • R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Halogen oder Methyl;
  • R&sup4; Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl;
  • R&sup8; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Nitro, Aminocarbonyl oder einen Rest C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl(C=Z)-, worin Z für O, N-OH, N-OCH&sub3;, N-NH&sub2; oder N-N(CH&sub3;)&sub2; steht, bedeuten;
  • R&sup7; Wasserstoff, wobei in diesem Fall R&sup5; und R&sup6; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel (CH&sub2;)m, worin m 3 oder 4 bedeutet, bilden, -(C=O)-O-CH&sub2;-, -(C=O)-O-(CH&sub2;)&sub2;-, -(C=O)-(CH&sub2;)&sub2;-, -(C=O)-(CH&sub2;)&sub3;-, -(C=O)-CH&sub2;-O-, -(C= O)-CH&sub2;NH-, -(C=O)-(CH&sub2;)&sub2;-O-, -O-(CH&sub2;)&sub2;-, -O-(CH&sub2;)&sub3;-, -N=CH- CH=CH-, -(NTO)=CH-CH=CH- oder -(C=O)-NH-CH=N-, worin ein oder zwei Wasserstoffatome gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ersetzt sein können, bedeutet; oder
  • R&sup6; und R&sup7; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH&sub2;)m-, worin m 3 oder 4 bedeutet, bilden und ein oder zwei Wasserstoffatome gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ersetzt sein können, wobei in diesem Fall R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Nitro, Aminocarbonyl oder einen Rest C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-(C=Z), worin Z die obenangegebene Bedeutung hat, bedeutet;
  • R&sup9; - Trifluormethyl, Methylcarbonyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder
  • - einen Rest -Alk-R¹&sup9;, worin Alk für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkandiyl steht und R¹&sup9; Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet;
  • R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhangig voneinander Halogen oder Methyl;
  • R¹² Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl;
  • R¹³ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, (Trifluormethyl)carbonyl, Aminocarbonyl, (Cyclopropyl)carbonyl oder einen Rest C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-C(=Z)-, worin Z die obenangegebene Bedeutung hat; und
  • R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhangig voneinander Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy oder Trifluormethyl bedeuten.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹&sup6; und/oder R¹&sup7; Wasserstoff bedeuten, können auch in ihrer tautomeren Form existieren. Diese Form ist zwar oben nicht explizit dargestellt, sie soll jedoch in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • In den vorhergehenden Definitionen bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl geradkettige und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1,1-Dimethylethyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und deren höhere Homologe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Pentyl, Hexyl und dergleichen; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkandiyl zweiwertige geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl und deren verzweigte Isomere; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Zu den oben erwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen gehören die therapeutisch aktiven, nicht toxischen Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I-a) oder (I-b) zu bilden vermögen. Diese Salze lassen sich zweckmäßig durch Behandlung der Basenform der Verbindungen der Formel (I-a) oder (I-b) mit geeigneten Säuren, wie z.B. anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Propansäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und dergleichen, herstellen. Umgekehrt läßt sich die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die Form der freien Base zurückführen. Der Begriff Säureadditionssalz umfaßt auch die Hydrate und Lösungsmitteladdukte, die die Verbindungen der Formel (I-a) oder (I-b) zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Formen sind Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Unter dem vorhergehend verwendeten Begriff "stereochemisch isomere Formen" sind die verschiedenen isomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) besitzen können, zu verstehen. Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnet die chemische Bezeichnung der Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und/oder Enantiomere der grundlegenden Molekülstruktur enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen sowohl in Reinform als auch im Gemisch miteinander in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I-a), in denen R¹ einen Rest -C(=X)NR¹&sup6;R¹&sup7;, worin X für O oder S steht und R¹&sup6; und R¹&sup7; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten, R² und R³ Halogen und R&sup4; Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
  • Besonders interessante Verbindungen sind diejenigen interessanten Verbindungen der Formel (I-a), in denen R¹ einen Rest -CONH&sub2; und R&sup8; Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylcarbonyl bedeuten und R&sup7; Wasserstoff bedeutet, wenn R&sup5; und R&sup6; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -(C=O)-O-CH&sub2;- bilden, -(C=O)-O-(CH&sub2;)&sub2;-, -(C=O)-(CH&sub2;)&sub2;-, -(C=O)-(CH&sub2;)&sub3;-, -(C=O)-CH&sub2;-O-, -(C=O)-(CH&sub2;)&sub2;-O-, -O-(CH&sub2;)&sub2;-, -O-(CH&sub2;)&sub3;- oder -(NT)=CH-CH=CH, oder
  • R&sup6; und R&sup7; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH&sub2;)m-, worin m 3 oder 4 bedeutet, bilden und R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl bedeutet.
  • Ganz besonders interessante Verbindungen sind diejenigen besonders interessanten Verbindungen der Formel (I-a), in denen R&sup8; Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Methylcarbonyl bedeutet und R&sup7; Wasserstoff bedeutet, wenn R&sup5; und R&sup6; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -(C=O)-O-CH&sub2;-, -(C=O)-(CH&sub2;)&sub2;-, -(C=O)-CH&sub2;-O-, -O-(CH&sub2;)&sub2;- oder -(NTO)=CH-CH=CH- bilden; oder R&sup6; und R&sup7; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH&sub2;)&sub3;- bilden und R&sup5; für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I-a) sind:
  • α-[(6-Acetyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)amino]-2,6-dichlorbenzolacetamid;
  • 2,6-Dichlor-α-[(5-chlor-2,3-dihydro-7-benzofuranyl)amino]benzolacetamid;
  • 2,6-Dichlor-α-[(2,3-dihydro-6-methyl-3-oxo-1H-inden-4- yl)amino]benzolacetamid;
  • 2,6-Dichlor-α-(8-chinolinylamino)benzolacetamid-1-oxid;
  • 2,6-Dichlor-α-[(2,3-dihydro-3-oxo-4-benzofuranyl)amino]benzolacetamid,
  • deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen.
  • Weitere interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I-b), in denen R&sup9; Cyclopropyl oder einen Rest -Alk-R¹&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ Halogen und R¹² Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
  • Besonders interessante Verbindungen sind diejenigen interessanten Verbindungen der Formel (I-b), in denen R&sup9; Cyclopropyl, Methyl, Ethyl oder Hydroxymethyl, R¹³ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, Nitro oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl und R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl bedeuten.
  • Ganz besonders interessante Verbindungen sind diejenigen besonders interessanten Verbindungen der Formel (I-b), in denen R¹³ Nitro oder Methylcarbonyl und R¹&sup4; und R¹&sup5; Wasserstoff bedeuten.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I-b) sind:
  • 2,6-Dichlor-α-methyl-N-(2-nitrophenyl)benzolmethanamin;
  • 1-[2-[[1-(2,6-Dichlorphenyl)ethyl]amino]phenyl]ethanon;
  • 2,6-Dichlor-β-[(2-nitrophenyl)amino]benzolethanol;
  • 1-[2-[[1-(2,6-Dichlorphenyl)propyl]amino]phenyl]ethanon;
  • 1-[2-[[Cyclopropyl(2,6-dichlorphenyl)methyl]amino]phenyl]ethanon,
  • deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen.
  • Die Verbindungen der Formel (I-a) sind generell durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (II-a) mit einem geeigneten bicyclischen Derivat der Formel (III-a) zugänglich.
  • In der Formel (III-a) bedeutet W¹ eine reaktive Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Aryloxy, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Aryl)sulfonyloxy, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Aryl)sulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio oder Nitro, bevorzugt Fluor, Brom, Chlor, Nitro, 4-Methylbenzolsulfonyloxy, Methoxy oder Methythio.
  • Die Verbindungen der Formel (I-b) sind generell ganz analog dazu durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (II-b) mit einem geeigneten Benzolderivat (III-b) zugänglich.
  • In der Formel (III-b) bedeutet W¹ eine wie oben definierte Abgangsgruppe. Die oben genannten Umsetzungen können so erfolgen, daß man die Reaktanden, bevorzugt bei einer erhöhten Temperatur und insbesondere der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, wobei man einen Überschuß eines der Reaktionspartner als Lösungsmittel verwenden kann, oder gegebenenfalls im Gemisch mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, 1- Methyl-2-pyrrolidinon, Acetonitril, einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran, 1,1'-Oxybisethan, 1,4-Dioxan und dergleichen, sowie Gemischen aus derartigen Lösungsmitteln, rührt.
  • Zum Aufnehmen der im Verlauf der Umsetzung gebildeten Säure kann man gegebenenfalls eine geeignete Base verwenden, wie beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat, -hydrogencarbonat, -hydroxid, -oxid, -carboxylat, -alkoxid, -hydrid oder -amid, z.B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Calciumoxid, Natriumacetat, Natriummethoxid und dergleichen, oder eine organische Base, wie beispielsweise ein Amin, z.B. N,N-Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, 4-Ethylmorpholin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, Pyridin und dergleichen. Außerdem kann es zweckmäßig sein, die Alkylierung unter Schutzgas durchzuführen, wie beispielsweise unter sauerstoffreiem Argon- oder Stickstoffgas.
  • Die Verbindungen der Formel (I-a) sind auch durch Alkylierung eines geeigneten bicyclischen Derivats der Formel (V-a) oder eines Salzes davon mit einem Alkylierungsreagenz der Formel (IV-a) nach an sich bekannten N-Alkylierungsverfahren zugänglich. In der Formel (IV-a) bedeutet W² eine reaktive Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Iod, eine Sulfonyloxygruppe, z.B. Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, 4-Methylbenzolsulfonyloxy, Naphthalinsulfonyloxy und dergleichen.
  • Die N-Alkylierungsreaktion kann zweckmäßig so erfolgen, daß man die Reaktanden, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol, Chlorbenzol, Methoxybenzol und dergleichen, einen Keton, z.B. 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dergleichen, einem Ether, z.B. 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen, einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin, Acetonitril und dergleichen oder einem Gemisch aus derartigen Lösungsmitteln, rührt.
  • Zum Aufnehmen der im Verlauf der Umsetzung gebildeten Säure kann man gegebenenfalls eine geeignete Base verwenden, wie beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat, -hydrogencarbonat, -hydroxid, -oxid, -carboxylat, -alkoxid, -hydrid oder -amid, z.B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Calciumoxid, Natriumacetat, Natriummethoxid und dergleichen, oder eine organische Base, wie beispielsweise ein Amin, z.B. N,N-Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, 4-Ethylmorpholin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2.]octan, Pyrridin und dergleichen. Außerdem kann es zweckmäßig sein, die Alkylierung unter Schutzgas durchzuführen, wie beispielsweise unter sauerstoffreiem Argon- oder Stickstoffgas.
  • Bei einer wirksamen alternativen Form der oben genannten N-Alkylierungsreaktionen verwendet man einen der Reaktionspartner als Lösungsmittel und führt die Reaktion durch Erhitzen und Rühren dieser Reaktionsmischung bei einer erhöhten Temperatur durch.
  • Die Verbindungen der Formel (I-b) sind ganz analog durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (V-b) oder eines Salzes davon mit einem Alkylierungsreagenz (IV-b), worin W² die unter Formel (IV-a) angegebene Bedeutung hat, zugänglich.
  • Die Verbindungen der Formel (I-a), in denen R¹ einen Rest der Formel -C(=X)NH&sub2; bedeutet und die für den Fall, daß X O bedeutet, der Formel (I-a-1) und für den Fall, daß X S bedeutet, der Formel (I-a-2) entsprechen, sind durch Umsetzung eines Nitrils der Formel (VI-a) mit einem Reagenz H&sub2;X (VII), nämlich Wasser oder Schwefelwasserstoff, unter geeigneten Bedingungen zugänglich.
  • Die Hydrolyse des Nitrils der Formel (VI-a) zum entsprechenden Amid der Formel (I-a-1) kann leicht nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. Vorzugsweise führt man die Hydrolyse bei Raumtemperatur oder tiefen Temperaturen, wie beispielsweise zwischen 0ºC und Raumtemperatur, in einer konzentrierten starken Säure, z.B. konzentrierter Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen, gegebenenfalls in Gegenwart einer geringen Menge Wasser, oder durch Rühren des Nitrils der Formel (VI-a) in einer Carbonsäure, z.B. Ameisensäure und dergleichen, unter Durchleiten von Chlorwasserstoffsäure durch die Reaktionsmischung durch.
  • Die Überführung des Nitrils (VI-a) in das Thioamid (I-a-2) kann zweckmäßig durch Reaktion mit Schwefelwasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Pyridin, einem mono-, di- oder trimethylierten Pyridin und dergleichen, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie einem Amin, z.B. N,N-Diethylethanamin, N-Methylmorpholin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin und dergleichen, erfolgen. Die letztgenannte Reaktion kann zweckmäßig bei Raumtemperatur und in einigen Fällen sogar bei tieferen Temperaturen, wie beispielsweise zwischen etwa 0ºC und Raumtemperatur, erfolgen. Die Überführung der Thioamidverbindungen der Formel (I-a-2) in die entsprechenden Amide der Formel (I-a-1) kann zweckmäßig durch Reaktion mit einem Oxidationsmittel, wie beispielsweise Wasserstoffperoxid in Wasser, gegebenenfalls im Gemisch mit einem organischen Hilfslösungsmittel, erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel (I-a), in denen R¹ für einen Rest -C(=O)NR¹&sup6;R¹&sup7;, wobei R¹&sup6; und R¹&sup7; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten steht, und die der Formel (I-a-3) entsprechen, sind durch Umsetzung einer Aminosäure oder eines Aminosäurederivats der Formel (VIII-a) mit einem geeigneten Amin (IX) erhältlich.
  • Die Herstellung der Amide der Formel (I-a-3) erfolgt zweckmäßig nach an sich bekannten Amidierungs- und Umamidierungsreaktionen. Die Amide sind beispielsweise durch Umsetzung einer geeigneten Carbonsäure (L bedeutet OH) mit einem Amin (IX) in Gegenwart eines Reagenzes, das Amidierungsreaktionen fördern kann, erhältlich. Typische Beispiele für derartige Reagenzien sind Dicyclohexylcarbodiimid, 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid, Phosphorpentoxid, 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol], 1,1'-Sulfonyl-bis[1H-imidazol] und dergleichen.
  • Alternativ dazu kann man die Carbonsäuren vor der Umsetzung mit dem Amin der Formel (IX) in ein geeignetes reaktives funktionelles Derivat, wie beispielsweise ein Acylhalogenid, ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid, einen Ester, ein Amid, ein Acylazid und dergleichen, überführen. Die reaktiven funktionellen Derivate sind nach an sich bekannten Verfahren zugänglich, beispielsweise durch Umsetzung der Carbonsäure mit einem Halogenierungsreagenz, wie beispielsweise Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Polyphosphorsäure, Phosphorylchlorid, Oxalylchlorid und dergleichen, oder durch Umsetzung der Carbonsäure mit einem Acylhalogenid, wie z.B. Acetylchlorid, Chlorameisensäureethylester und dergleichen.
  • Die Verbindungen der Formel (I-a), in denen R¹ C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet, wobei diese Reste durch R1a wiedergegeben werden und diese Verbindungen der Formel (I-a-4) entsprechen, sind durch Umsetzung eines metallorganischen Reagenzes der Formel (XI-a), worin R1a für C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht und M eine Metallgruppe, wie beispielsweise Lithium, Halogenmagnesium, Kupferlithium, bedeutet, mit einem Imin der Formel (X-a) nach an sich bekannten Verfahrensweisen erhältlich.
  • Analog dazu sind die Verbindungen der Formel (I-b), in denen R&sup9; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet, wobei diese Reste durch R9a wiedergegeben werden und diese Verbindungen der Formel (I-b-4) entsprechen, durch Umsetzung eines metallorganischen Reagenzes der Formel (XI-b), worin M eine Metallgruppe, wie beispielsweise Lithium, Halogenmagnesium, Kupferlithium bedeutet, mit einem Imin der Formel (X-b) erhältlich. Bei den oben genannten Additionsreaktionen kann es notwendig sein, bestimmte funktionelle Gruppen bestimmter Substituenten der Imine der Formel (X-a) und (X-b) vor der Additionsreaktion zu schützen.
  • Die Verbindungen der Formel (I-a) oder (I-b), in denen R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup9; oder R¹³ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-C(=Y), worin Y für steht, bedeuten, sind durch Hydrolyse des entsprechenden Acetals oder Ketals erhältlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I-a) und die Verbindungen der Formel (I-b) können nach an sich bekannten Reaktionen zur Transformation von funktionellen Gruppen ineinander überführt werden. So kann man beispielsweise die Verbindungen, in denen R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; oder R¹³ einen Rest C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-C(=Z)-, worin Z für N-OH, N-OCH&sub3;, N-NH&sub2; oder N-N(CH&sub3;)&sub2; steht, bedeuten, nach an sich bekannten Verfahren aus den entsprechenden Verbindungen, in denen Z O bedeutet, durch Umsetzung mit Hydroxylamin, O-Methylhydroxylamin, Hydrazin oder Dimethylhydrazin oder einer geeigneten Additionssalzform davon, herstellen.
  • Die Carbonylgruppe der Verbindungen der Formel (I-a), worin R&sup5; und R&sup6; gemeinsam einen zweiwertigen Rest -C(=O)(CH&sub2;)&sub2;, -C(=O)(CH&sub2;)&sub3;&sub1; -C(=O)(CH&sub2;)&sub2;-O, -C(=O)CH&sub2;-O- oder -C(=O)(CH&sub2;)&sub2;-NH- bilden, kann nach an sich bekannten Reduktionsverfahren in eine Methylengrüppe überführt werden, wie beispielsweise durch Umsetzung mit Zinkamalgam in einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen in ihrer Struktur mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich das Kohlenstoffatom, das die Gruppe R¹ bzw. R&sup9; trägt. Dieses chirale Zentrum sowie jedes andere möglicherweise vorliegende chirale Zentrum können durch die stereochemischen Deskriptoren R und S beschrieben werden.
  • Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sind nach an sich bekannten Verfahren erhältlich. Diastereoisomere können durch physikalische Methoden, wie beispielsweise selektive Kristallisation und chromatographische Methoden, z.B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden. Reine stereochemisch isomere Formen lassen sich auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der geeigneten Ausgangsmaterialien ableiten, vorausgesetzt, daß die Umsetzungen stereospezifisch verlaufen. Wenn ein bestimmtes Stereoisomer gewünscht ist, erfolgt die Synthese dieser Verbindung bevorzugt nach stereospezifischen Herstellungsverfahren. Bei diesen Verfahren setzt man zweckmäßig enantiomerenreine Ausgangsmaterialien ein. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen selbstverständlich in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Bei den gemäß den oben beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) handelt es sich im allgemeinen um racemische Gemische aus Enantiomeren, die nach an sich bekannten Trennverfahren voneinander getrennt werden können. Diejenigen racemischen Verbindungen der Formel (I), die ausreichend basisch sind, lassen sich durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen überführen. Die diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionierende Kristallisation, und die Enantiomere daraus durch alkalische oder saure Hydrolyse freigesetzt.
  • Eine interessante Art der Trennung von enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) sieht Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase wie zweckmäßig derivatisierter Cellulose, beispielsweise Tri(dimethylcarbamoyl)cellulose (Chiracel OD ), und ähnlicher chiraler stationärer Phasen vor.
  • Als Alternative zu der oben genannten Trennung der Verbindungen der Formel (I) ist auch die Trennung von racemischen Zwischenprodukten zu nennen. Besonders geeignete Zwischenprodukte für diesen Zweck sind die Aminosäurederivate der Formel (VIII-a), worin L Hydroxy bedeutet, wobei diese Zwischenprodukte der Formel (VIII- a-1) entsprechen.
  • Die Trennung der Aminosäuren der Formel (VIII-a-1) kann zweckmäßig durch Bildung der entsprechenden diastereomeren Salzformen durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Base, wie beispielsweise Phenylethanamin, Naphthylethanamin, Cinchonin und anderen Alkaloidbasen, erfolgen. Selbstverständlich lassen sich diese Aminosäuren auch durch Flüssigkeitschromatographie mit einer geeigneten chiralen stationären Phase trennen.
  • Die Überführung der enantiomeren Formen der Aminosäuren der Formel (VIII-a-1) in die enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I-a) erfolgt nach den oben für die Überführung der Zwischenprodukte der Formel (VIII-a) in die Verbindungen der Formel (I-a) beschriebenen Verfahrensweisen.
  • Bei einer Reihe von Zwischenprodukten und Ausgangsmaterialien der obigen Darstellungen handelt es sich um bekannte Verbindungen, deren Herstellung nach an sich bekannten Verfahren zur Herstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen erfolgen kann. Einige Zwischenprodukte sind jedoch weniger üblich bzw. neu. Im Folgenden wird daher eine Reihe von Herstellungsverfahren ausführlicher beschrieben.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (VI-a) sind durch Umsetzung eines entsprechenden Benzaldehyds (XII-a) mit einem bicyclischen Aminozwischenprodukt der Formel (V-a) in Gegenwart eines Cyanidsalzes und eines geeigneten Lösungsmittels erhältlich.
  • Als Beispiele für Cyanidsalze seien Alkali- und Erdalkalicyanide, z.B. Natrium- und Kaliumcyanid, genannt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, Alkanole, z.B. Methanol, Ethanol und dergleichen, Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, insbesondere Eisessig, Propansäure und dergleichen, oder ein Gemisch aus derartigen Lösungsmitteln. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig durch Rühren bei Raumtemperatur und gegebenenfalls gelindes Erwärmen der Reaktanden, beispielsweise auf 40ºC bis 60ºC, insbesondere auf etwa 50ºC. Manchmal ist es von Vorteil, die Umsetzung in Gegenwart eines Metallsalzes, wie beispielsweise von wasserfreiem Zinkchlorid und dergleichen, in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel, insbesondere in Eisessig, auszuführen, wie es in Chem. Ber., 98, 3902 (1965), beschrieben ist.
  • Alternativ dazu kann man ein durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel (XI-a) mit einem Amin der Formel (V-a) nach an sich bekannten Verfahren hergestelltes intermediäres Imin der Formel (X-a) mit Trimethylsilylcyanid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Trichlormethan, in Gegenwart eines geeigneten Lewissäurekatalysators, z.B. Zinkiodid, umsetzen.
  • Die Anilinderivate der Formel (V-a), worin R&sup5; und R&sup6; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -(C=O)- (CH&sub2;)&sub2;, -(C=O)-(CH&sub2;)&sub3;-, -(C=O)CH&sub2;-O-, (C=O)CH&sub2;-NH-, -(C=O)- (CH&sub2;)&sub2;-O- bilden, wobei diese Reste dutch -(C= O)-T- wiedergegeben werden und die Derivate der Formel (V-a-1) entsprechen, sind durch Cyclisierung eines Zwischenprodukts der Formel (XIII), worin R²¹ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, und L Hydroxy, Halogen oder Alkylcarbonyloxy bedeuten, unter Bildung des Zwischenprodukts (XIV) und anschließender Entschützung erhältlich.
  • Die Cyclisierung kann durch Umsetzung der Amide der Formel (XIII), worin L Halogen oder Alkylcarbonyloxy bedeutet, mit einer Lewissäure wie beispielsweise Aluminiumchlorid, Eisen(III)-chlorid, Zinkchlorid und dergleichen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff und dergleichen, oder durch Umsetzung der Amide der Formel (XIII), worin L OH bedeutet, mit einer Säure, wie beispielsweise Polyphosphorsäure, Schwefelsäure und dergleichen, erfolgen. Die Entschützung kann nach an sich bekannten Verfahren zur Hydrolyse von Amiden erfolgen und während der wäßrigen Aufarbeitung der Reaktionsmischung geschehen.
  • Die Anilinderivate der Formel (V-a) und (V-b) sind durch Reduktion von Nitrobenzolderivaten nach an sich bekannten Verfahren erhältlich.
  • Die Acylierung der Anilinderivate kann durch Umsetzung eines geschützten Anilinderivats, bevorzugt in Form eines Amids, mit Acylierungsreagenz, wie beispielsweise einer Säure, z.B. Essigsäure, Propansäure, Butansäure, in Gegenwart von Polyphosphorsäure, Schwefelsäure und dergleichen oder einem Säurederivat, wie z.B. einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid und dergleichen in Gegenwart einer Lewissäure wie Aluminiumchlorid, Eisen(III)-Chlorid und dergleichen, erfolgen. Eine interessante Acylierungsalternative besteht in der Umsetzung eines Benzolderivats mit einem Nitril in Gegenwart einer Lewissäure, wie beispielsweise Bortrichlorid, und nachfolgender Hydrolyse des intermediären Imins.
  • Die Verbindungen der Formel (I) zeigen antiretrovirale Eigenschaften, insbesondere gegen das HIV-Virus (Human Immunodeficiency Virus), das auch als LAV, HTLV-III oder ARV bekannt ist und bei dem es sich um den Verursacher der erworbenen Immuninsuffizienz AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) beim Menschen handelt. Das HIV-Virus infiziert bevorzugt menschliche T-4-Zellen und zerstört sie oder verändert ihre normale Funktion, insbesondere die Koordination des Immunsystems. Infolgedessen nimmt beim infizierten Patienten die Zahl der T-4-Zellen, die sich darüberhinaus abnorm verhalten, immer weiter ab. Aus diesem Grund kann das Immunsystem Infektionen und Neoplasmen nicht mehr bekämpfen, so daß die HIV-infizierte Person in der Regel an opportunistischen Infektionen wie Lungenentzündung oder Krebs stirbt. Andere mit der HIV-Infektion verbundene Leiden sind Thrombopenie, Kaposi-Sarkom und Infektion des Zentralnervensystems, gekennzeichnet durch fortschreitende Entmyelinisierung, die zu Demenz und Symptomen wie fortschreitender Dysarthrie, Ataxie und Desorientiertheit führt. Die HIV-Infektion wurde ferner auch mit peripherer Neuropathie, fortschreitender allgemeiner Lymphadenopathie (PGL, progressive generalized lymphadenopathy) und ARC (AIDS-related complex) in Verbindung gebracht.
  • Aufgrund ihrer antiretroviralen Eigenschaften, insbesondere ihrer anti-HIV- und ganz besonders ihrer anti-HIV-1-Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der Formel (I), ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze und ihre stereochemisch isomeren Formen zur Verwendung bei der Behandlung von mit HIV infizierten Personen und zur Prophylaxe. Ganz allgemein eignen sich die erfindungsgemaßen Verbindungen möglicherweise zur Verwendung bei der Behandlung von Warmblütern, die mit Viren infiziert sind, deren Existenz vom Enzym Reverse Transcriptase induziert wird oder davon abhängt. Zu den Leiden, die möglicherweise mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert oder behandelt werden können, insbesondere mit HIV und anderen pathogenen Retroviren verbundenen Leiden, gehören AIDS, ARC (AIDS-related Komplex), fortschreitende allgemeine Lymphadenopathie (PGL) sowie von Retroviren verursachte chronische ZNS-Krankheiten, wie z.B. durch HIV induzierte Demenz und Multiple Sklerose.
  • Es wurde außerdem gefunden, daß auch die Zwischenprodukte der Formel (VI-a) antiretrovirale Eigenschaften zeigen, insbesondere gegenüber HIV und ganz besonders gegenüber HIV-1.
  • Die in Rede stehenden Verbindungen können als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formuliert werden. Als geeignete Zusammensetzungen seien dabei alle üblicherweise zur systemischen oder topischen Verabreichung von Pharmaka eingesetzten Zusammensetzungen genannt. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, gegebenenfalls als Säureadditionssalz, als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen gewünschtenfalls in Einzeldosisform vor, die sich insbesondere zur oralen, rektalen oder perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z.B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glukoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen, verwendet werden können. Hierzu gehören auch Präparate in fester Form, die dazu bestimmt sind, kurz vor der Verwendung in Flüssigpräparate umgewandelt zu werden. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben.
  • Als geeignete Zusammensetzungen für die topische Applikation kommen alle Zusammensetzungen in Betracht, die üblicherweise für die topische Verabreichung von Pharmaka eingesetzt werden, z.B. Cremes, Gelees, Verbände, Shampoos, Tinkturen, Pasten, Salben, Balsame, Pulver und dergleichen. Die Applikation dieser Zusammensetzungen kann durch Aerosol erfolgen, z.B. mit einem Treibmittel, wie Stickstoff, Kohlendioxid, einem Freon, oder ohne Treibmittel, wie als Pumpspray, Tropfen, Lotionen oder in halbfester Form, wie einer verdickten Zusammensetzung, die mit einem Tupfer aufgetragen werden kann. Insbesondere verwendet man zweckmäßig halbfeste Zusammensetzungen, wie Balsame, Cremes, Gelees, Salben, und dergleichen.
  • Zwecks einfacherer Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Der Begriff Einzeldosisform bezieht sich hier auf physikalisch diskrete Einheiten, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
  • Aus den hier dargestellten Versuchsergebnissen kann der Fachmann der Behandlung von HIV-Infektionen leicht die wirksame tägliche Menge bestimmen. Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame tägliche Menge von 0,01 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht, beträgt. Es kann vorteilhaft sein, die erforderliche Dosis in zwei, drei, vier oder mehr Teildosen in geeigneten, über den Tag verteilten, Intervallen zu verabreichen. Diese Teildosen können als Einheitsdosen formuliert werden, die beispielsweise 1 bis 1000 mg und insbesondere 5 bis 200 mg Wirkstoff pro Einheitsdosis enthalten.
  • Selbstverständlich kann die wirksame tägliche Menge je nach der Reaktion der behandelten Person und/oder der Auslegung des die erfindungsgemäßen Verbindungen verordnenden Arztes gesenkt oder erhöht werden. Die obenerwähnten Bereiche für die wirksame tägliche Menge stellen daher nur Richtlinien dar und sollen weder den Schutzbereich noch die Anwendung der Erfindung in irgendeiner Weise einschränken.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne ihren Schutzbereich in irgendeiner Weise einzuschränken.
    • Versuchsteil A. Herstellung der Zwischenprodukte Beispiel 1
  • a) Eine Mischung aus 10,5 g N-(2,3-Dihydro-1H- inden-5-yl)acetamid und 4,7 ml Acetylchlorid in 100 ml Schwefelkohlenstoff wurde unter Rühren bei Raumtemperatur portionsweise mit 17,3 g Aluminiumchlorid versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Rückflußtemperatur wurde die abgekühlte Reaktionsmischung in 50 ml Eis/HCl gegossen. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde mit der erstgenannten organischen Schicht vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (Silicagel; Dichlormethan/Methanol 99:1) gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde abgedampft und der Rückstand aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das kristallisierte Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, was 6,3 g (48,3%) N-(6-Acetyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)acetamid (Zwischenp. 1) ergab.
  • b) Eine Lösung von 6,3 g Zwischenprodukt (1) in 75 ml 5N Salzsäure wurde 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Ammoniak behandelt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Dichlormethan gelöst. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die abgetrennte organische Schicht getrocknet, filtriert und eingedampft, was 4,2 g (82,7%) 1-(6-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)ethanon (Zwischenp. 2) ergab.
    • Beispiel 2
  • a) Eine gekühlte Mischung aus 32 ml Schwefelsäure und 14 ml Wasser wurde unter Rühren mit 17 g 2,3-Dihydro- 5-chlorbenzofuran versetzt, wobei die Temperatur bei 25ºC gehalten wurde. Nach Abkühlen auf 0ºC wurden 14 ml Salpetersäure zugetropft. Nach 44 Stunden Rühren und Kühlen auf 0ºC wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (Temp. < 10ºC) verdünnt und 15 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan (30:70) umkristallisiert, was 8,9 g (40,5%) 5-Chlor-2,3-dihydro- 7-nitrobenzofuran (Zwischenp. 3) ergab.
  • b) Eine Mischung aus 4,0 g Zwischenprodukt (3), 1 ml einer 4%igen Lösung von Thiophen in Methanol und 150 ml Methanol wurde bei Normaldruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 2 g Platin-auf-Aktivkohle (5%) als Katalysator 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde über Kieselgur abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft und der Rückstand säulenchromatographisch (Silicagel; Ethylacetat/n.Hexan 15:85) gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde abgedampft, was 2,7 g (79,6%) 5-Chlor-2,3-dihydro-7-benzofuranamin (Zwischenp. 4) ergab.
    • Beispiel 3
  • a) Eine Mischung aus 129 g 2-Chlor-1,3-dimethyl- 5-nitrobenzol, 125 g 1-Brom-2,5-pyrrolidindion, 12 g Dibenzoylperoxid und 1200 ml Tetrachlormethan wurde bei Rückflußtemperatur unter Verwendung eines Wasserabscheiders 2 Stunden gerührt. Während einer Rückflußdauer von 29 Stunden wurde zweimal eine zusätzliche Portion von 20 g Dibenzoylperoxid zugesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan 50:50). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde abgedampft, was 130 g (70,2%) 1-(Brommethyl)-2-chlor-3- methyl-5-nitrobenzol (Zwischenp. 5) ergab.
  • b) Eine Lösung von 116 g Triethyl-methantricarboxylat in 750 ml N,N-Dimethylformamid wurde unter Stickstoff portionsweise mit 24 g Natriumhydrid versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 130 g Zwischenprodukt (5) in 300 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 5%iger wäßriger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan 80:20). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde abgedampft, was 102 g (49,1%) Triethyl-2-(2-chlor-3-methyl-5-nitrophenyl)-1,1,1-ethantricarboxylat (Zwischenp. 6) ergab.
  • c) Eine Mischung aus 102 g Zwischenprodukt (6), 1000 ml Essigsäure und 1000 ml Schwefelsäure wurde 3 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Eis/Wasser gegossen und das ganze 1 Stunde gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert (*), aus 2,2'-Oxybispropan umkristallisiert und im Vakuum bei 70ºC getrocknet, was 28 g (46,9%) Produkt ergab. Die wäßrige Schicht des Filtrats (*) wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft, und der Rückstand in 2,2'-Oxybispropan gelöst. Diese Lösung wurde mit 5%iger NaOH extrahiert und das Extrakt mit HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und bei 70ºC im Vakuum getrocknet, was weitere 16 g (26,8%) Produkt ergab. Gesamtausbeute: 44 g (73,7%) 2-Chlor-3-methyl-5-nitrobenzolpropansäure (Zwischenp. 7).
  • d) Eine Mischung aus 28 g Zwischenprodukt (7), 400 ml Essigsäure, 5 ml einer 4%igen Lösung von Thiophen in Methanol und 50 ml Essigsäureanhydrid wurde unter Normaldruck und bei Raumtemperatur in Gegenwart von 5 g Platin-auf-Aktivkohle (10%) als Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal zusammen mit Methylbenzol eingedampft, was 28 g (95,2%) 5-(Acetylamino)-2-chlor-3- methylbenzolpropansäure (Zwischenp. 8) ergab.
  • e) Eine Mischung aus 28 g Zwischenprodukt (8) und 200 g Polyphosphorsäure wurde 1/2 Stunde bei 120ºC gerührt. Die warme Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol aufgelöst. Diese Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 99:1). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde abgedampft, was 6,7 g (24,5%) N-(7-Chlor-2,3-dihydro-6-methyl-3-oxo- 1H-inden-4-yl)acetamid (Zwischenp. 9) ergab.
  • f) Eine Mischung aus 7,6 g Zwischenprodukt (9), 2 ml einer 4%igen Lösung von Thiophen in Methanol, 8 g Calciumoxid, 250 ml Methanol und 250 ml Tetrahydrofuran wurde unter Normaldruck bei 50ºC in Gegenwart von 4 g Palladium-auf-Aktivkohle (10%) als Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde nacheinander aus 2,2'-Oxybispropan und Acetonitril umkristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und bei 70ºC im Vakuum getrocknet, was 3 g (46,1%) Produkt ergab. Das Eindampfen der Mutterlaugen ergab weitere 2,6 g (40,0%) N-(2,3-Dihydro-6-methyl-3- oxo-1H-inden-4-yl)acetamid (Zwischenp. 10).
  • g) Eine Mischung aus 3 g Zwischenprodukt (10) und 50 ml 5N HCl wurde 1 Stunde bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Ammoniak basisch gestellt. Das Produkt wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft, was 1,2 g (49,6%) 7-Amino-2,3-dihydro-5-methyl-1H-inden- 1-on (Zwischenp. 11) ergab.
    • Beispiel 4
  • a) 1,2-Dichlorethan (70 ml) wurden unter einem Stickstoffstrom gerührt und auf 0-5ºC abgekühlt. Dann wurde 30 Minuten lang Bortrichlorid (0,06 mol) durch das 1,2-Dichlorethan geleitet. Dann wurde eine Lösung von 2- Chlor-5-methoxybenzolamin (0,055 mol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) bei < 5ºC zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei < 15ºC gerührt (Suspension). Bei < 5ºC wurde 2-Chloracetonitril (0,13 mol) zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde zu einer Lösung von Aluminiumchlorid (0,06 mol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml), die bei 5ºC gerührt wurde, getropft. Nach vollständiger Zugabe bei 5-10ºC wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung gerührt und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt. Anschließend wurde 2N HCl (220 ml) zugetropft, wobei die Mischung auf einem Eisbad gekühlt wurde (Temperaturanstieg auf 30ºC, Auftreten von Niederschlag). Nach der Zugabe von Wasser (50 ml) und 1,2-Dichlorethan (20 ml) wurde die Reaktionsmischung auf 80ºC erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 1,2-Dichlorethan (2×50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit der erstgenannten organischen Phase vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde in Hexan suspendiert, abfiltriert und getrocknet (Vakuum; 60ºC), was 11,6 g 1-(2-Amino-3-chlor- 6-methoxyphenyl)-2-chlorethanon (90% verunreinigtes Produkt) ergab. Eine Probe (3 g) wurde aus 2,2'-Oxybispropan umkristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet (Vakuum; 60ºC), was 1,6 g (48%) 1-(2- Amino-3-chlor-6-methoxyphenyl)-2-chlorethanon, Fp. 111,9ºC (Zwischenp. 12) ergab.
  • b) Aluminiumchlorid (0,82 mol) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (425 ml) suspendiert. Nach dem Zutropfen von Zwischenprodukt (12) (0,27 mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) (Temperaturanstieg auf 30ºC) wurde die Mischung gerührt und 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit 2N HCl (1 l) zersetzt und mit CH&sub2;Cl&sub2; und CH&sub3;OH versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;), abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Hexan/Ethylacetat 50:50). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, was 20 g Fraktion 1 und 10 g Fraktion 2 (insgesamt: 60%) ergab. Eine Probe (10 g) der Fraktion 1 wurde in CH&sub3;OH aufgekocht und mit N,N-Diethylethanamin versetzt. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und abfiltriert. Der Niederschlag wurde aus auf 0ºC abgekühltem CH&sub3;OH kristallisiert, abfiltriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet, was 7,4 g (44,8%) 4-Amino-5-chlor- 3(2H)-benzofuranon; Fp. 160,0ºC (Zwischenp. 13) ergab.
  • c) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (13) (0,087 mol) und Kaliumacetat (10 g) in Methanol (250 ml) wurde in Gegenwart von Thiophen (0,5 ml) mit Palladium- auf-Aktivkohle (5 g) als Katalysator bei 50ºC hydriert. Nach der Aufnahme von Wasserstoff (1 Äquivalent) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, was 8,4 g (65%) 4-Amino-3(2H)-benzofuranon (Zwischenp. 14) ergab.
  • d) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (14) (0,01 mol) und 2,6-Dichlorbenzaldehyd (0,01 mol) in Methylbenzol (100 ml) wurde unter Verwendung eines Wasserabscheiders 20 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in kochendem 2,2'-Oxybispropan gerührt, abgekühlt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert, in kochendem 2-Propanol gerührt, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet (Vakuum; 70ºC), was 1,8 g (60%) Produkt ergab. Eine Probe (1 g) wurde in kochendem CH&sub3;CN gerührt, warmfiltriert u nd getrocknet (Vakuum; 70ºC), was 0,5 g (29,4%) 4-[[(2,6-Dichlorphenyl)methylen]amino]-3(2H)-benzofuranon (Zwischenp. 15) ergab.
  • Analog wurde hergestellt:
  • 7-[[(2,6-Dichlorphenyl)methylen]amino]-1(3H)-isobenzofuranon (Zwischenp. 16).
    • Beispiel 5
  • Eine Lösung von 3,5 g Zwischenprodukt (2) und 4,72 g 2,6-Dichlorbenzaldehyd in 100 ml Essigsäure wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 1,75 g Kaliumcyanid und 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 2-Propanol umkristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, was 6 g (83,5%) (±)-&alpha;-[(6-Acetyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)amino]-2,6- dichlorbenzolacetonitril (Zwischenp. 17) ergab.
    • Beispiel 6
  • Eine Mischung aus 15,3 g 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 10 g 8-Chinolinamin, 175 ml Essigsäure und 16,7 g Zink(II)-chlorid wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 7 g Kaliumcyanid wurde weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in Dichlormethan aufgelöst. Unlösliches Produkt wurde abfiltriert* und in 300 ml Essigsäure zusammen mit 7 g Kaliumcyanid 24 Stunden bei 60ºC gerührt. Es wurden 4,6 g (20,2%) einer ersten Produktfraktion erhalten. Das Filtrat* wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde nacheinander in 2,2'-Oxybispropan trituriert und aus Acetonitril umkristallisiert, was 0,9 g (3,9%) einer weiteren Produktfraktion ergab. Gesamtausbeute: 5,5 g (24,1%) 2,6-Dichlor-&alpha;-(8-chinolinylamino)benzolacetonitril; Fp. 160,6ºC (Zwischenp. 18).
    • Beispiel 7
  • Eine Mischung aus Zwischenprodukt (15) (0,0043 mol), Trimethylsilancarbonitril (0,065 mol) und Zinkiodid (katalytisch wirksame Menge) in Trichlormethan (20 ml) wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres Trimethylsilancarbonitril (1,1 ml) wurde zugesetzt. Weiteres Zinkiodid (katalytisch wirksame Menge) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Wasser gegossen. Nach dem Trennen der Schichten wurde die wäßrige Schicht mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan 7:3). Zwei gewünschte Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Die erste Säulenfraktion (0,3 g) wurde in kochendem 2,2'-Oxybispropan gerührt, filtriert und getrocknet (Vakuum; 70ºC), was 0,25 g (18%) (±)-2,6-Dichlor-&alpha;-[(2,3-dihydro- 3-oxo-4-benzofuranyl)amino]benzolacetonitril ergab.
  • Die folgenden Zwischenprodukte der Formel (VI-a) wurden hergestellt:
    • Beispiel 8
  • a) Eine Lösung von 2-Methyl-2-(2-nitrophenyl)- 1,3-dioxolan (0,132 mol) wurde in Tetrahydrofuran (600 ml) gelöst und in Gegenwart von Calciumoxid (10 g) und Thiophen (3 ml) mit Platin-auf-Aktivkohle (4 g) als Katalysator hydriert. Nach der Aufnahme von H&sub2; (3 Äquivalente) wurde der Katalysator über Celite abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus n-Hexan umkristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, was 18,5 g (78%) 2-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)benzolamin (Zwischenp. 27) ergab.
  • b) Eine Lösung von 2,6-Dichlorbenzaldehyd (0,028 mol) und Zwischenprodukt (27) (0,028 mol) in Methylbenzol (100 ml) wurde unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders 24 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand kristallisierte beim Stehenlassen. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, was N-[(2,6-Dichlorphenyl)methylen]-2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)benzolamin (Zwischenp. 28) ergab.
  • c) Die Umsetzung wurde unter einem N&sub2;-Strom durchgeführt. Eine Lösung von Bromcyclopropan (0,064 mol) in 1,1'-Oxybisethan (48 ml) wurde zu einer bei 0ºC gerührten Suspension von Lithium (0,12 mol) in 1,1'-Oxybisethan (48 ml; trocken) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten bei 4-5ºC (Eisbad) gerührt. Dann wurde eine Lösung des Zwischenprodukts (28) (0,048 mol) in 1,1'-Oxybisethan (48 ml) zugesetzt (exothermer Temperaturanstieg). Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann abgekühlt. Nach der Zugabe von Wasser wurde die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit der vorhergehenden organischen Phase vermischt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde zweimal säulenchromatographisch an Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan 50:50). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan trituriert. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, was 4,8 g (26,5%) (±)-2,6-Dichlor-&alpha;-cyclopropyl-N-[2-(2- methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]benzolmethanamin; Fp. 150,7ºC (Zwischenp. 29), ergab.
    • B. Herstellung der Endprodukte Beispiel 9
  • 2,2 g Zwischenprodukt (23) wurden in 50 ml Ameisensäure aufgelöst. Durch diese Lösung wurde 15 Minuten lang HCl geleitet. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Acetonitril kristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und im Vakkum bei 70ºC getrocknet, was 0,4 g (19%) (±)-2,6-Dichlor-&alpha;-[(2,3-dihydro-6-methyl-3-oxo-1H- inden-4-yl)amino]benzolacetamid; Fp. 249, 5ºC (Verbindung 1), ergab.
    • Beispiel 10
  • Eine Suspension von Zwischenprodukt (19) (0,006 mol) in Ethanol (60 ml) wurde mit Natriumhydroxid (2,5 ml) versetzt. Nach dem Zutropfen von 30%igem Wasserstoffperoxid (6 ml) bei 0-5ºC wurde die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 60ºC gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und H&sub2;O verteilt. Nach dem Trennen der Schichten wurde die wäßrige Schicht zweimal mit CHCl&sub3; extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98:2). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH&sub3;CN kristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und aus CH&sub3;OH umkristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet (Vakuum; 80ºC), was 0,32 g (15%) (±)-2,6-Dichlor-&alpha;-[(2,3-dihydro- 3-oxo-4-benzofuranyl)amino]benzolacetamid; Fp. 245,4ºC (Verbindung 9), ergab.
    • Beispiel 11
  • Eine Mischung aus 5,5 g 1,3-Dichlor-2-(1- bromethyl)benzol und 2,9 g 2-(Methylcarbonyl)benzolamin wurde 8 Stunden bei 100ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung säulenchromatographisch gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan 50:50). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde abgedampft und der Rückstand in Hexan trituriert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 60ºC getrocknet, was 1,05 g (16,2%) (±)-1-[2-[[1-(2,6-Dichlorphenyl)ethyl]amino]phenyl]ethanon; Fp. 122,8ºC (Verbindung 10), ergab.
    • Beispiel 12
  • Eine Mischung aus 1,03 g &alpha;-Amino-2,6-dichlorbenzolethanol und 0,7 g 1-Fluor-2-nitrobenzol wurde 3 Stunden bei 110ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde säulenchromatographisch gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98:2). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde abgedampft und der Rückstand aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,4 g (24,4%) (±)-2,6-Dichlor-&beta;-[(2-nitrophenyl)amino]benzolethanol; Fp. 127,6ºC (Verbindung 12), ergab.
    • Beispiel 13
  • Eine Mischung aus Zwischenprodukt (29) (0,0053 mol) in Methanol (100 ml) und 6N Salzsäure (2 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach teilweisem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus CH&sub3;CN umkristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, was 1,1 g (61,1%) (±)-1-[2-[[Cyclopropyl(2,6-dichlorphenyl)methyl]amino]phenyl]ethanon; Fp. 116,5ºC (Verbindung 14), ergab.
  • Die folgenden Verbindungen der Formel (I-a) wurden hergestellt:
  • Die folgenden Verbindungen der Formel (I-b) wurden hergestellt:
    • C. Pharmakologisches Beispiel Beispiel 14
  • Die in-vitro-Beurteilung der Anti-HIV-Mittel erfolgt nach einem schnellen, empfindlichen und automatisierten Testverfahren. Als Zielzellinie diente die HIV-1- transformierte T4-Zellinie MT-4, deren hohe Anfälligkeit und Permissivität gegenüber HIV-Infektion bereits gezeigt wurde (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985). Als Endpunkt wurde die Hemmung des HIV-induzierten cytopathogenen Effekts verwendet. Die Lebensfähigkeit von HIV- und scheininfizierten Zellen wurde mit Hilfe der in-situ-Reduktion von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5- diphenyltetrazoliumbromid (MTT) spektralphotometrisch geprüft. Die cytotoxische Dosis 50% (CD&sub5;&sub0; in µg/ml) wurde als die Konzentration der Verbindung definiert, die die Extinktion der scheininfizierten Vergleichsprobe um 50% verringerte. Der durch die Verbindung in HIV-infizierten Zellen erzielte Schutzprozentsatz wurde nach der folgenden Formel berechnet:
  • (ODT)HIV - (ODC)HIV/(ODC)MOCK - (ODC)HIV ausgedrückt in %,
  • wobei (ODT)HIV die bei einer gegebenen Konzentration der Testverbindung in HIV-infizierten Zellen gemessene optische Dichte, (ODC)HIV die an den unbehandelten HIV-infizierten Vergleichszellen gemessene optische Dichte und (ODC)SCHEIN die an unbehandelten scheininfizierten Vergleichszellen gemessene optische Dichte bedeuten; alle optischen Dichten wurden bei 540 nm bestimmt. Die Dosis, bei der gemäß der obigen Formel ein Schutz von 50% erreicht wird, wurde als Effektivdosis 50% (ED&sub5;&sub0; in µg/ml) definiert. Das Verhältnis von CD&sub5;&sub0; zu ED&sub5;&sub0; wurde als der Selektivitätsindex (SI) definiert. Einzelne Werte sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1
    • D. Beispiele für Zusammensetzungen
  • "Der in diesen Beispielen verwendete Begriff aktive Substanz (A.S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch unbedenkliches Säuresalz oder eine stereochemisch isomere Form davon."
    • Beispiel 15: TROPFEN ZUR ORALEN VERABREICHUNG
  • 500 Gramm der A.S. wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60 80ºC gelöst. Nach dem Abkühlen auf 30 40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben, und die Mischung wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1750 Gramm Natriumsaccharin in 2,5 l gereinigtem Wasser zugegeben und unter Rühren mit 2,5 l Kakaogeschmack und Polyethylenglykol q.s. auf ein Volumen von 50 l gebracht, wodurch man eine Lösung zur oralen Verabreichung mit 10 mg/ml A.S. erhielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 16: LÖSUNG ZUR ORALEN VERABREICHUNG
  • 9 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 1 Gramm 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in 4 l kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 Gramm der A.S. gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem übrigen Teil der ersten Lösung vereinigt und dann mit 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%-iger Sorbitlösung versetzt. 40 Gramm Natriumsaccharin wurden in 0,5 l Wasser gelöst und mit 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz versetzt. Die letztere Lösung wurde mit der erstgenannten vereinigt, q.s. Wasser wurde zugegeben, so daß man ein Volumen von 20 l einer Lösung zur oralen Verabreichung erhielt, die pro Teelöffel (5 ml) 5 mg der aktiven Substanz enthielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 17: KAPSELN
  • 20 Gramm A.S., 6 Gramm Natriumlaurylsulfat, 56 Gramm Stärke, 56 Gramm Laktose, 0,8 Gramm kolloides Siliciumdioxid und 1,2 Gramm Magnesiumstearat wurden kräftig miteinander verrührt. Die erhaltene Mischung wurde anschließend in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, die jeweils 20 mg der aktiven Substanz enthielten.
    • Beispiel 18: LACKTABLETTEN Herstellung des Tablettenkerns
  • Eine Mischung aus 100 Gramm A.S., 570 Gramm Laktose und 200 Gramm Stärke wurde gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 Gramm Natriumdodecylsulfat und 10 Gramm Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 Gramm mikrokristalline Cellulose und 15 Gramm hydriertes Pflanzenöl zugesetzt. Das Ganze wurde gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10 000 Tabletten ergab, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthielten.
    • Überzug
  • Eine Lösung von 10 Gramm Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde mit einer Lösung von 5 Gramm Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 Gramm Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten wurden 2,5 Gramm Magnesiumoctadecanoat, 5 Gramm Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zugesetzt, und das Ganze homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einer Überzugsvorrichtung überzogen.
    • Beispiel 19: INJEKTIONSLÖSUNG
  • 1,8 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,2 Gramm 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in etwa 0,5 l kochendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach Abkühlen auf ungefähr 50ºC wurde unter Rühren mit 4 Gramm Milchsäure, 0,05 Gramm Propylenglykol und 4 Gramm A.S. versetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit q.s. Wasser für Injektionszwecke auf ein Volumen von 1 l aufgefüllt, wodurch man eine Lösung von 4 mg A.S. pro ml erhielt. Die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert (U.S.P. XVII, S. 811) und in sterile Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 20: ZÄPFCHEN
  • 3 Gramm A.S. wurden in einer Lösung von 3 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 Gramm Tensid (SPAN ) und Triglyceride (Witepsol 555 ) q.s. ad 300 Gramm wurden zusammengeschmolzen. Die letztgenannte Mischung wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde bei einer Temperatur von 37-38ºC in Formen gegossen, wodurch man 100 Zäpfchen mit jeweils 30 mg A.S. pro ml erhielt.
    • Beispiel 21: INJEKTIONSLÖSUNG
  • 60 Gramm A.S. und 12 Gramm Benzylalkohol wurden gut vermischt und Sesamöl q.s. ad 1 l zugegeben, was eine Lösung mit 60 mg A.S. pro ml ergab. Die Lösung wurde sterilisiert und in sterile Behälter gefüllt.
    • Beispiel 22: CREME MIT 2% A.S.
  • In einem doppelwandig ummantelten Gefäß werden 75 mg Stearylalkohol, 20 mg Cetylalkohol, 20 mg Sorbitanmonostearat und 10 mg Isopropylmyristat vorgelegt und bis zum vollständigen Aufschmelzen der Mischung erhitzt. Diese Mischung wird zu einer getrennt hergestellten Mischung aus gereinigtem Wasser, 200 mg Propylenglykol und 15 mg Polysorbat 60 mit einer Temperatur von 70 bis 75ºC gegeben, wobei man einen Homogenisierapparat für Flüssigkeiten verwendet. Man läßt die erhaltene Emulsion unter stetigem Rühren auf unter 25ºC abkühlen. Dann setzt man der Emulsion unter kontinuierlichem Mischen eine Lösung von 20 mg A.S. der Formel (I), 1 mg Polysorbat 80 und 637 mg gereinigtem Wasser sowie eine Lösung von 2 mg wasserfreiem Natriumsulfit in gereinigtem Wasser zu. Die Creme wird homogenisiert und in geeignete Tuben gefüllt.
    • Beispiel 23: AEROSOLE
  • a) Eine Lösung von 2,5 mg A.S. in 0,7 ml destilliertem Wasser wird mit 730 mg einer 0,1 N Salzsäurelösung versetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird der pH-Wert der so erhaltenen Lösung durch Zugabe von 0,1 N Natronlauge auf 5,5 eingestellt. Anschließend versetzt man nacheinander mit 4 mg Natriumchlorid und 0,15 mg Phenylquecksilberacetat und rührt das Ganze bis zur vollständigen Auflösung. Dann füllt man mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 1,0 ml auf. Die Lösung wird in eine Glasflasche gefüllt, die mit einer mechanischen Pumpe verschlossen wird, wobei bei der Verabreichung bei einmaligem Niederdrücken 0,1 ml abgegeben werden.
  • b) Eine Lösung von 2 mg A.S. in 0,7 ml destilliertem Wasser wird mit 600 mg 0,1 N Salzsäurelösung versetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 10 mg Polyvinylalkohol in der Mischung gelöst, und der pH-Wert der so erhaltenen Lösung durch Zugabe von 0,1 N Natronlauge auf 5,5 eingestellt. Anschließend versetzt man nacheinander mit 4 mg Natriumchlorid und 2 mg Phenylethylalkohol und rührt das Ganze bis zur vollständigen Auflösung. Es wird mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 1,0 ml aufgefüllt, das in eine Glasflasche abgefüllt wird, die mit einer mechanischen Sprühpumpe verschlossen wird, wobei bei der Verabreichung bei einmaligem Niederdrücken 0,1 ml abgegeben werden.

Claims (10)

1. Verbindung der Formel
ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon, worin
R¹ - Trifluormethyl, Methylcarbonyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder
- einen Rest -C(=X)-NR¹&sup6;R¹&sup7;, worin X für O oder S steht und R¹&sup6; und R¹&sup7; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten, oder
- einen Rest -Alk-R¹&sup8;, worin Alk für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkandiyl steht und R¹&sup8; Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet;
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Halogen oder Methyl;
R&sup4; Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl;
R&sup8; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Nitro, Aminocarbonyl oder einen Rest C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl(C=Z)-, worin Z für O, N-OH, N-OCH&sub3;, N-NH&sub2; oder N-N(CH&sub3;)&sub2; steht, bedeuten;
R&sup7; Wasserstoff, wobei in diesem Fall R&sup5; und R&sup6; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel (CH&sub2;)m, worin m 3 oder 4 bedeutet, bilden, -(C=O)-O-CH&sub2;-, -(C=O)-O-(CH&sub2;)&sub2;-, -(C=O)-(CH&sub2;)&sub2;-, -(C=O)-(CH&sub2;)&sub3;-, -(C=O)CH&sub2;O-, -(C=O)CH&sub2;NH-, -(C=O)-(CH&sub2;)&sub2;-O-,O-(CH&sub2;)&sub2;-, -O-(CH&sub3;)&sub3;-, -N=CH-CH=CH-, -(NTO)=CH-CH=CH- oder -(C=O)NH-CH=N-, worin ein oder zwei Wasserstoffatome gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ersetzt sein, können, bedeutet; oder R&sup6; und R&sup7; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH&sub2;)m-, worin m 3 oder 4 bedeutet, bilden und ein oder zwei Wasserstoffatome gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ersetzt sein können, wobei in diesem Fall R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Nitro, Aminocarbonyl oder einen Rest C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl(C=Z), worin Z die obenangegebene Bedeutung hat, bedeutet;
R&sup9; - Trifluormethyl, Methylcarbonyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder
- einen Rest -Alk-R¹&sup9;, worin Alk für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkandiyl steht und R¹&sup9; Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet;
R¹&sup0; und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander Halogen oder Methyl;
R¹² Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl;
R¹³ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, (Trifluormethyl)carbonyl, Aminocarbonyl, (Cyclopropyl)carbonyl oder einen Rest C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-C(=Z)-, worin Z die obenangegebene Bedeutung hat; und
R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy oder Trifluormethyl bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, die durch die Formel (I-a) definiert ist, worin R¹ einen Rest -C(=X)NR¹&sup6;R¹&sup7;, worin X für O oder S steht und R¹&sup6; und R¹&sup7; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten; R² und R³ Halogen und R&sup4; Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 2, bei der es sich um &alpha;- [(6-Acetyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)amino]-2,6-dichlorbenzolacetamid; 2,6-Dichlor-&alpha;-[(5-chlor-2,3-dihydro-7- benzofuranyl)amino]benzolacetamid; 2,6-Dichlor-&alpha;-[(2,3- dihydro-6-methyl-3-oxo-1H-inden-4-yl)amino]benzolacetamid; 2,6-Dichlor-&alpha;-(8-chinolinylamino)benzolacetamid-1- oxid; 2,6-Dichlor-&alpha;-[(2,3-dihydro-3-oxo-4-benzofuranyl)amino]benzolacetamid oder um ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz oder um eine stereochemisch isomere Form davon handelt.
4. Verbindung nach Anspruch 1, die durch die Formel (I-b) definiert ist, worin R&sup9; Cyclopropyl oder einen Rest -Alk-R¹&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ Halogen und R¹² Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
5. Verbindung nach Anspruch 4, bei der es sich um 2,6-Dichlor-&alpha;-methyl-N-(2-nitrophenyl)benzolmethanamin; 1-[2-[[1-(2,6-Dichlorphenyl)ethyl]amino]phenyl]ethanon; 2,6-Dichlor-&beta;-[(2-nitrophenyl)amino]benzolethanol; 1-[2- [[1-(2,6-Dichlorphenyl)propyl]amino]phenyl]ethanon; 1-[2- [[Cyclopropyl(2,6-dichlorphenyl)methyl]amino]phenyl]ethanon oder um ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz oder um eine stereochemisch isomere Form davon handelt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 als Wirkstoff.
7. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 innig mit einem pharmazeutischen Träger vermischt.
8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Arzneimittel.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Zwischenprodukt der Formel (II-a) mit einem entsprechenden bicyclischen Derivat der Formel (III-a), worin W¹ eine reaktive Abgangsgruppe bedeutet, zu Verbindungen der Formel (I-a) umsetzt
b) ein Zwischenprodukt der Formel (II-b) mit einem entsprechenden Benzolderivat (III-b), worin W¹ eine reaktive Abgangsgruppe bedeutet, zu Verbindungen der Formel (I-b) umsetzt
c) ein geeignetes bicyclisches Derivat der Formel (V-a) oder ein Salz davon mit einem Alkylierungsreagenz der Formel (IV-a) zu einer Verbindung der Formel (I-a) N- alkyliert
d) ein geeignetes Derivat der Formel (V-b) oder ein Salz davon mit einem Alkylierungsreagenz der Formel (IV-b) zu einer Verbindung der Formel (I-b) N-alkyliert
e) ein Nitril der Formel (VI-a) mit einem Reagenz H&sub2;X (VII), nämlich Wasser oder Schwefelwasserstoff, unter geeigneten Bedingungen zu Verbindungen der Formel (I-a-1) oder (I-a-2) umsetzt
f) eine Aminosäure oder ein Derivat davon mit der Formel (VIII-a) mit einem entsprechenden Amin (IX) umsetzt
g) ein Imin der Formel (X-a) mit einem metallorganischen Reagenz der Formel (XI-a) zu einer Verbindung der Formel (I-a-4) umsetzt
h) ein Imin der Formel (X-b) mit einem metallorganischen Reagenz der Formel (XI-b) zu einer Verbindung der Formel (I-b-4) umsetzt
und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) durch Reaktionen zur Umwandlung funktioneller Gruppen ineinander überführt und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit Säure in eine therapeutisch aktive ungiftige Säureadditionssalz-Form oder umgekehrt das Säureadditionssalz mit Alkali in die freie Base überführt und/oder stereochemisch isomere Formen davon herstellt.
10. Verbindung der Formel (VI-a)
ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon, worin
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Halogen oder Methyl;
R&sup4; Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl;
R&sup8; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Nitro, Aminocarbonyl oder einen Rest C&sub1;&sub6;-Alkyl-(C=Z)-, worin Z für O, N-OH, N-OCH&sub3;, N-NH&sub2; oder N-N(CH&sub3;)&sub2; steht, bedeuten;
R&sup7; Wasserstoff, wobei in diesem Fall R&sup5; und R&sup6; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel (CH&sub2;)m, worin m 3 oder 4 bedeutet, bilden, -(C=O)-O-CH&sub2;-, -(C=O)-O-(CH&sub2;)&sub2;-, -(C=O)-(CH&sub2;)&sub2;-, -(C=O)-(CH&sub2;)&sub3;-, -(C=O)CH&sub2;O-, -(C=O)CH&sub2;NH-, -(C=O)-(CH&sub2;)&sub2;-O-, -O-(CH&sub2;)&sub2;-, -O-(CH&sub2;)&sub3;-, -N=CH-CH=CH-, -(NTO)=CH-CH=CH- oder -(C=O)NH-CH=N-, worin ein oder zwei Wasserstoffatome gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ersetzt sein können, bedeutet; oder R&sup6; und R&sup7; gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH&sub2;)m-, worin m 3 oder 4 bedeutet, bilden und ein oder zwei Wasserstoffatome gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ersetzt sein können, wobei in diesem Fall R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Nitro, Aminocarbonyl oder einen Rest C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-(C=Z), worin Z die obenangegebene Bedeutung hat, bedeutet.
DE69217992T 1991-12-30 1992-12-22 Alpha-substituierte benzenmethanamin-derivate Expired - Fee Related DE69217992T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91203430 1991-12-30
PCT/EP1992/002995 WO1993013052A1 (en) 1991-12-30 1992-12-22 α-SUBSTITUTED BENZENEMETHANAMINE DERIVATIVES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69217992D1 DE69217992D1 (de) 1997-04-10
DE69217992T2 true DE69217992T2 (de) 1997-06-12

Family

ID=8208118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69217992T Expired - Fee Related DE69217992T2 (de) 1991-12-30 1992-12-22 Alpha-substituierte benzenmethanamin-derivate

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5407961A (de)
EP (1) EP0620809B1 (de)
JP (1) JPH07502524A (de)
CN (1) CN1033451C (de)
AP (1) AP406A (de)
AT (1) ATE149484T1 (de)
AU (1) AU664874B2 (de)
CA (1) CA2125676A1 (de)
DE (1) DE69217992T2 (de)
FI (1) FI943120A0 (de)
HU (1) HUT67030A (de)
IL (1) IL104258A (de)
MX (1) MX9207620A (de)
NO (1) NO942481L (de)
TW (1) TW249227B (de)
WO (1) WO1993013052A1 (de)
ZA (1) ZA9210079B (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE75693B1 (en) * 1990-07-10 1997-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv HIV-inhibiting benzeneacetamide derivatives
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
DE69535461T2 (de) 1994-10-21 2008-09-25 NPS Pharmaceuticals, Inc., Salt Lake City Kalzium-rezeptor aktive verbindungen
EP0907631B1 (de) * 1996-05-01 2003-06-18 Nps Pharmaceuticals, Inc. Verbindungen , die auf anorganische ionen-rezeptoren wirken
ATE336483T1 (de) * 1998-06-19 2006-09-15 Us Health Thiolester und ihre anwendungen
CN100518511C (zh) 1998-08-13 2009-07-29 拜尔作物科学股份公司 含有酰化氨基苯基磺酰脲类的除草用组合物
WO2002064093A2 (en) 2001-02-15 2002-08-22 King Pharmaceuticals, Inc. Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation
US7101569B2 (en) 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
US9403789B2 (en) 2008-02-21 2016-08-02 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran-containing amino acid inhibitors of cytochrome P450

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4246429A (en) * 1978-06-23 1981-01-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel α-amino-phenylacetic acid derivatives
IT1226300B (it) * 1988-07-26 1990-12-27 Zambon Spa Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem.
IE75693B1 (en) * 1990-07-10 1997-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv HIV-inhibiting benzeneacetamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPH07502524A (ja) 1995-03-16
CA2125676A1 (en) 1993-07-08
NO942481D0 (de) 1994-06-30
US5407961A (en) 1995-04-18
AU3258193A (en) 1993-07-28
CN1033451C (zh) 1996-12-04
HU9401381D0 (en) 1994-08-29
ZA9210079B (en) 1994-06-29
AU664874B2 (en) 1995-12-07
TW249227B (de) 1995-06-11
FI943120L (fi) 1994-06-29
EP0620809A1 (de) 1994-10-26
EP0620809B1 (de) 1997-03-05
AP9200469A0 (en) 1993-01-31
CN1073936A (zh) 1993-07-07
FI943120A7 (fi) 1994-06-29
IL104258A (en) 1997-04-15
NO942481L (de) 1994-06-30
US5480912A (en) 1996-01-02
HUT67030A (en) 1995-01-30
AP406A (en) 1995-09-22
FI943120A0 (fi) 1994-06-29
WO1993013052A1 (en) 1993-07-08
IL104258A0 (en) 1993-05-13
ATE149484T1 (de) 1997-03-15
DE69217992D1 (de) 1997-04-10
MX9207620A (es) 1993-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69217992T2 (de) Alpha-substituierte benzenmethanamin-derivate
DE69113148T2 (de) Thioxo-Heterocyclen und ihre pharmazeutische Verwendung.
DE69232336T2 (de) Stickstoff enthaltende hydrocyclische verbindungen
DE69804743T2 (de) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE69206820T2 (de) 1,3-Dihydro-2H-Imidano 4,5-b-quinolin-2-ein Derivate als Phosphodiestenase Hemmer
DE3834204C2 (de)
DE3142982C2 (de) Carbostyrilverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE69118388T2 (de) Substituierte bizyklische arylderivate mit selektiver leukotrien b4 antagonistischer wirkung
AT390732B (de) Pharmazeutika enthaltend pyrazole
DE69122963T2 (de) Hiv-hemmende benzenacetamidderivate
DE2527937A1 (de) Benzcycloamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische mittel, worin sie enthalten sind
JPH0586391B2 (de)
DE3853608T2 (de) Zyklische Anthranil-carbonsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung.
EP0612731B1 (de) Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
DE69000743T2 (de) Antivirale tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-thione.
DE3152512T1 (de) Carbostyril compounds,composition containing same,and process for their preparation
DE68904102T2 (de) Antivirale tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-one.
DE3642315A1 (de) Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE69008542T2 (de) Chinolinderivate, ihre herstellung und verwendung.
DE3785600T2 (de) Verbindungen zur verhinderung der lipoxygenase.
DE2950376A1 (de) In 3-stellung mit aromatischer gruppe substituierte 4(3h)-chinazolinone und verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3830060A1 (de) 2-phenylbenzimidazole - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3788507T2 (de) Substituierte 1H-Imidazole.
DE4139751A1 (de) Thiazolyl substituierte chinolylmethoxyphenylessigsaeurederivate
DE69521142T2 (de) 6-methoxy-1h-benzotriazol-5-carboxamid-derivate, verfahren zur herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee