DE69000743T2

DE69000743T2 - Antivirale tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-thione.

Info

Publication number: DE69000743T2
Application number: DE9090200348T
Authority: DE
Inventors: Henry Joseph Breslin; Paul Adriaan Janssen; Michael Joseph Kukla; Alfons Herman Marg Raeymaekers; Gelder Josephus Ludovicus Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1989-02-23
Filing date: 1990-02-16
Publication date: 1993-05-13
Anticipated expiration: 2010-02-17
Also published as: EP0384522A1; JO1610B1; NZ232548A; DE69000743D1; PH27113A; PT93227B; AP139A; TNSN90021A1; NO900848D0; CA2010639A1; OA09196A; NO173503B; HK114995A; MY106231A; AU5003890A; GR3006855T3; YU33490A; PT93227A; IE900650L; IL93136A0

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

In Eur. J. Med. Chem. 1978, 13,53 - 59 werden drei Tetrahydroimidazo [4,5,1-jk]- [1,4]benzodiazepine beschrieben. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich hievon dadurch, daß der Imidazorest durch eine Thioxogruppe substituiert ist und daß diese Verbindungen eine antivirale Aktivität zeigen.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepin- 2-thione mit der Formel
die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und die stereochemich isomeren Formen hievon, worin
R¹ für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl,C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl oder durch Aryl oder C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl steht;
R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl bedeutet;
R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl darstellt;
R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy, Amino oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;alkylamino) stehen; und Aryl für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten,unabhängig voneinander ausgewählt unter C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy, Amino, Nitro und Trifluormethyl, substituiert ist.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen existieren. Diese tautomeren Formen, wenngleich sie in der vorstehenden Formel nicht explizit dargestellt sind, sollen im Rahmen der vorliegenden Erfindung enthalten sein.
In den vorstehenden Definitionen steht der Ausdruck "Halogen" generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl definiert gerade und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen; C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl definiert gerade und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einem Gehalt an einer Doppelbindung und mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen; C&sub3;&submin;&sub6;Alkinyl definiert gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einem Gehalt an einer Dreifachbindung und mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und dergleichen; C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl definiert Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
In Abhängigkeit von der Art der verschiedenen Substituenten können die Verbindungen der Formel (I) mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Soferne nicht Gegenteiliges erwähnt oder angeführt ist, bezeichnet der chemische Name das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomeren und Enantiomeren der molekularen Grundstruktur enthalten. Die Absolutkonfiguration jedes Chiralitätszentrums kann mit den stereochemischen Descriptoren R und S angegegen werden, wobei diese R- und S-Notation den in Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11 - 30 angegebenen Regeln entspricht. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen offensichtlich innerhalb des Rahmens der Erfindung liegen.
Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung bekannter Verfahren erhalten werden. Diastereoisomere können durch physikalische Trennmethoden, wie selektive Kristallisation und chromatographische Techniken aufgetrennt werden, beispielsweise Gegenstromverteilung, Flüssigkchromatographie und dergleichen; und Enantiomere können voneinander durch die selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren getrennt werden. Reine stereochemisch isomere Formen können auch von den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, vorausgesetzt, daß die Umsetzung stereospezifisch verläuft.
Die Verbindungen der Formel (I) haben basische Eigenschaften und können daher in ihre therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Säureadditionssalze durch Behandlung mit geeigneten Säuren übergeführt werden, wie z.B. mit anorganischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen Säuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder mit organischen Säuren, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzosulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxy-benzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und dergleichen Säuren.
Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform übergeführt werden. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze" schließt auch die Solvate ein, welche die Verbindungen der Formel (I) ausbilden können, und diese Solvate sollen im Rahmen der vorliegenden Erfindung enthalten sein. Beispiele für solche Solvate sind beispielsweise die Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Spezielle Verbindungen der Formel (I) sind jene Verbindungen, worin R¹ für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;Alkinyl oder durch Aryl oder C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl steht; und/oder R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy bedeuten.
Noch speziellere Verbindungen sind jene speziellen Verbindungen, worin R¹ für C&sub3;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl oder durch C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl steht; und/oder R² C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl bedeutet; und/oder R&sup5; Wasserstoff darstellt.
Eine erste spezielle Untergruppe umfaßt jene noch spezielleren Verbindungen, worin R¹ für C&sub3;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl oder (C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl)methyl steht; und/oder R² Methyl bedeutet; und/oder R³ Wasserstoff darstellt; und/oder R&sup4; Wasserstoff, Methyl, Halogen, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet.
Eine zweite spezielle Untergruppe umfaßt jene noch spezielleren Verbindungen, worin R² Methyl ist; und/oder R³ Wasserstoff darstellt; und/oder R&sup4; für Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy steht.
Besonders interessante Verbindungen innerhalb der ersten speziellen Untergruppe sind jene Verbindungen, worin R¹ Propyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Methyl- 2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl oder Cyclopropylmethyl darstellt; und/oder R&sup4; für Wasserstoff, Methyl oder Chlor steht.
Die am meisten interessierenden Verbindungen sind 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl- 6-propylimidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-thion; (+ )-(S)-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodazepin- 2(1H)-thion und (+ )-(S)-9-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-thion.
Die Verbindungen der Formel (I) können generell durch Kondensieren eines 9-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepins der Formel (II) mit einem Reagens der Formel (III), worin L eine geeignete Leaving-Gruppe bezeichnet, hergestellt werden.
In der Formel (II) weisen R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die in Formel (I) angegebene Bedeutung auf. Geeignete Mittel der Formel (III) sind beispielsweise Thioharnstoff, Thiokohlensäuredichlorid, Kohlenstoffdisulfid, 1,1'-Carbonothioylbis- 1H-imidazol], Xanthogenate, Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumisothiocyanate, Phenylisothiocyanate, Benzoylisothiocyanate, 1,3-Dithiolan-2-thion und dergleichen. Diese Kondensationsreaktion kann in bequemer Weise durch Rühren und gegebenenfalls Erwärmen der Reaktanten in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, das vorzugsweise einen verhältnismäßig hohen Siedepunkt aufweist, wie z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Trichlormethan, Tetrachlormethan, Chlorbenzol und dergleichen;einem Ether, beispeilsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisbutan, 1,1'-Oxybis-(2-methoxyethan), 1,2-Bis(2-methoxyethoxy)ethan und dergleichen; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Pyridin, Methylpyridin, Dimethylpyridin, Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid und dergleichen; oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel ausgeführt werden. In einigen Fällen kann es jedoch bevorzugt werden, die Reaktanten ohne ein Lösungsmittel zu erhitzen. Weiterhin kann es zweckmäßig sein, dem Reaktionsgemisch eine Base wie z.B. ein tertiäres Amin, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, 4-Methylmorpholin und dergleichen Amine zuzusetzen.Wenn das Reagens der Formel (III) Kohlenstoffdisulfid ist, kann die Umsetzung in bequemer Weise auch in einem Alkanol, wie z.B. Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen, ausgeführt werden, und zwar in Anwesenheit einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid und dergleichen, oder in Kohlenstoffdisulfid als Lösungsmittel und in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie z.B. eines Alkylmagnesiumhalogenids, beispielsweise Ethylmagnesiumbromid, eines Alkyllithiums, beispielsweise Butyllithium, eines Amins, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, eines Carbodiimids, beispielsweise N,N-Dicyclohexylcarbodiimid und dergleichen Reagenzien. In alternativer Weise kann die letztgenannte Umsetzung auch in einem basischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin und dergleichen, in Anwesenheit eines Phosphits, wie z.B. Diplhenylphosphit, ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Thionieren eines 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5,l-jk][1,4]-benzodiazepin-2-ons der Formel (IV) nach literaturbekannten Reaktionen zur Umwandlung von Carbonyl- in Thiocarbonylverbindungen hergestellt werden.
Beispielsweise können die Zwischenprodukte der Formel (IV) mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid und ähnlichen Reagenzien, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches und gewünschtenfalls in Anwesenheit eines reaktionsinerten Lösungsmittels und einer Base, wie z.B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen,umgesetzt werden. Das solcherart erhaltene 2-Halogen-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5,l-jk][1,4]benzodiazepin kann durch Umsetzung mit Thioharnstoff oder mit einem Alkalimetallthiosulfat, beispielsweise Natriumthiosulfat, weiter zu den Verbindungen der Formel (I) in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Wasser oder einem Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Butanol, 1,2-Ethandiol und dergleichen, gewünschtenfalls bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, übergeführt werden.
In alternativer Weise können die Verbindungen der Formel (I) auch direkt aus den Zwischenprodukten der Formel (IV) durch Thionierung mit 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (Lawesson-Reagens) in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol, einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) und dergleichen Lösungsmitteln; oder durch Thionierung mit Phosphorpentasulfid erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch N-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel (V) mit einem Reagens der Formel R¹-W (VI-a), worin W eine geeignete reaktionsfähige Leaving-Gruppe, wie z.B. Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder Iod; oder eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise Benzoylsulfonyloxy, 4-Methylbenzolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy und dergleichen bedeutet, erhalten werden.
Diese N-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen; einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dergleichen; einem Keton, beispeilsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dergleichen; einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dergleichen; N,N-Dimethylformamid;N,N-Dimethylacetamid; Nitrobenzol; Dimetylsulfoxid; 1-Methyl-2-pyrrolidinon;und dergleichen ausgeführt werden. Die Zugabe einer geeigneten Base,wie z.B. eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat; von Natriumhydrid oder einer organischen Base, wie z.B. N,N-Diethylethanamin oder N-(1-Methylethyl)-2-propanamin und dergleichen kann angewendet werden, um die während des Reaktionsverlaufes freigesetzte Säure aufzunehmen. Unter Umständen ist die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, beispielsweise von Kaliumiodid, zweckmäßig. Etwas erhöhte Temperaturen sowie ein Rühren können die Reaktionsgeschwindigkeit fördern.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine andere Bedeutung als C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl oder C&sub3;&submin;&sub6;Alkinyl hat und das Kohlenstoffatom dieses Restes R¹, das dem diesen Rest R¹ tragenden Stickstoffatom benachbart ist, wenigstens ein Wasserstoffatom enthält, welche Reste durch R1-a dargestellt sind und welche Verbindungen durch die Formel (I-a) veranschaulicht werden, können auch durch die reduktive N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (V) mit einem Keton oder Aldehyd der Formel R1-b=0 (VI-b) erhalten werden. In der Formel (VI-b) stellt R1-b einen geminalen zweiwertigen Rest dar, der von R1-a-H abgeleitet ist, worin zwei benachbarte Wasserstoffatome durch =0 ersetzt sind.
Diese reduktive N-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise durch katalytisches Hydrieren der Reaktanten in einem geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittel nach bekannten katalytischen Hydriermethoden ausgeführt werden. Das Reaktionsgemisch kann gerührt und/oder erwärmt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser; C&sub1;&submin;&sub6;Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen; Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoff, beispielsweise Trichlormethan und dergleichen; dipolare aprotische Lösungsmittel, beispeilsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen; Ester, beispielsweise Ethylacetat und dergleichen; oder ein Gemisch derartiger Lösungsmittel. Der Ausdruck "bekannte katalytische Hydrierverfahren" bedeutet, daß die Reaktion unter einer Wasserstoffatmosphäre und in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie z.B. Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle und dergleichen vorgenommen wird. Um die unerwünschte weitere Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und in den Reaktionsprodukten zu vermeiden, kann es vorteilhaft sein, dem Reaktionsgemisch ein geeignetes Katalysatorgift zuzusetzen, beispielsweise Thiophen und dergleichen. In alternativer Weise kann diese reduktive N-Alkylierung auch nach bekannten Reduktionsverfahren ausgeführt werden, indem ein gerührtes und erforderlichenfalls erwärmtes Gemisch der Reaktanten mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Ameisensäure oder einem Salz hievon, insbesondere dem Ammoniumsalz hievon, behandelt wird.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch direktes Thiatieren eines Tetrahydroimidazo[4,5,l-jk][1,4]benzodiazepins der Formel (VII) mit elementarem Schwefel bei erhöhter Temperatur erhalten werden.
Diese Umsetzung kann in bequemer Weise ohne ein Lösungsmittel bei einer Temperatur über 200ºC,im spezielleren bei einer Temperatur von 230 bis 250ºC ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch die kombinierte Reduktion- Thiocarbonylierung eines 9-Nitrobenzodiazepins der Formel (VIII) in Anwesenheit eines Alkalimetallsulfides oder von Schwefelwasserstoff und von Kohlenstoffdisulfid hergestellt werden.
Diese Reduktions-Thiocarbonylierungsreaktion kann in bequemer Weise durch Rühren der Reaktanten in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gewünschtenfalls bei erhöhter Temperatur, ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Cyclisieren eines Benzimidazol-2-thions der Formel (IX) in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und gewünschtenfalls bei erhöhter Temperatur, hergestellt werden.
In der Formel (IX) bezeichnet W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe, wie vorstehend definiert. Diese Cyclisierungsreaktion kann in bequemer Weise durch Rühren und gewünschtenfalls Erhitzen des Ausgangsmaterials durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Trichlormethan, Tetrachlormethan, Chlorbenzol und dergleichen, Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen, dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetronitril, Dimethylsulfoxid, Pyridin und dergleichen. In dieser Cyclisierungsreaktion in zweckmäßiger Weise einsetzbare Basen sind beispielsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate, -hydroxide, -oxide, -amide, -hydride und dergleichen. In einigen Fällen ist die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, beispielsweise von Kaliumiodid,zum Reaktionsgemisch von Vorteil.
In allen vorstehenden und in den nachfolgenden Herstellungswegen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch isoliert und erforderlichenfalls nach in der Technik allgemein bekannten Methoden gereinigt werden.
Eine Anzahl von Zwischenprodukten und Ausgangsmaterialien in den vorstehenden Herstellungswegen sind bekannte Verbindungen, die nach bekannten Methoden zur Herstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen bereitet werden können, und einige Zwischenprodukte sind neu. In der Folge werden mehrere derartige Herstellungswege im Detail beschrieben werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (II) können generell aus einem 9-Aminobenzodiazepin der Formel (II-a) nach N-Alkylierungsverfahren, wie sie zuvor für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) aus einem Zwischenprodukt der Formel (V) beschrieben sind, mit einem Alkylierungsreagens (VI-a) oder einem Aldehyd oder Keton der Formel (VI-b) hergestellt werden.
Zur Vereinfachung der nachfolgenden Reaktionsschemen werden die N-alkylierten Zwischenprodukte, worin R¹ wie unter Formel (I) definiert ist, sowie die N&sup4;-unsubstituierten Zwischenprodukte (worin R¹ durch Wasserstoff ersetzt ist), in der Folge durch Formeln dargestellt werden, worin N&sup4; durch R1H ersetzt ist, welcher Rest R1H für R¹ und Wasserstoff steht. In den Zwischenverbindungen (X), (XI), (XIII), (XIV), (XVI) und (XVII) des nachfolgenden Schemas 1 definiert R1H auch C&sub1;&submin;&sub5;Alkylcarbonyl,Arylcarbonyl,(C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl)carbonyl oder [(Aryl)- oder (C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl)]C&sub1;&submin;&sub5;alkylcarbonyl. Diese Zwischenprodukte können in bequemer Weise nach bekannten N-Acylierungsverfahren aus entsprechenden Zwischenprodukten erhalten werden, worin R1H für Wasserstoff steht, und können mit komplexen Metallhydriden oder Hydriden, wie unter Reaktionsstufe A von Schema 1 beschrieben, zu den entsprechenden N-alkylierten Zwischenprodukten reduziert werden. In allen nachfolgenden Reaktionsschemen können die Zwischenprodukte, worin R1H für Wasserstoff steht, auch in Zwischenprodukte, worin R1H für R¹ steht, nach den zuvor beschriebenen N-Alkylierungsverfahren umgewandelt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (II-H), welche Zwischenprodukte die Zwischenprodukte der Formel (II) und (II-a) darstellen, können generell nach den im nachfolgenden Reaktionsschema 1 dargestellten Reaktionsstufen hergestellt werden. Schema 1 A: Nitro- zu -Amin-Reduktion B: Nitrierung C: Cyclisierung D: -OH- zu -W-Aktivierung E: N-Alkylierung: R1HNH-CH(R²)-CH(R³)OH (XIX)
Die Anilinderivate im vorstehenden Reaktionsschema können in bequemer Weise durch Reduktion der entsprechenden Nitrobenzolderivate nach bekannten Nitro- zu-Amin-Reduktionsverfahren hergestellt werden (Reaktionsstufe A). Diese Reduktion kann in bequemer Weise durch Behandlung dieser Nitrobenzole mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. einem komplexen Metallhydrid, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid; einem Hydrid, beispeilsweise Diboran, Aluminiumhydrid und dergleichen, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Colösungsmittels wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Benzol, Methylbenzol und dergleichen und gewünschtenfalls bei erhöhter Temperatur ausgeführt werden. In alternativer Weise kann diese Reduktion auch durch Behandlung dieser Nitrobenzolderivate mit Natriumdithionit, Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfid, Titan(III)chlorid und ähnlichen Reduktionsmitteln in einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere Wasser, bewirkt werden.
Diese Nitro-zu-Amin-Reduktion kann auch nach bekannten katalytischen Hydrierverfahren ausgeführt werden. Beispielsweise kann diese Reduktion durch Rühren der Reaktanten unter einer Wasserstoffatmosphäre und in Anwesenheit eines entsprechenden Katalysators, wie z.B. Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle, Raney-Nickel und dergleichen Katalysatoren vorgenommen werden. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Wasser, Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol und dergleichen, Ester, beispielsweise Ethylacetat und dergleichen. Zur Förderung der Geschwindigkeit dieser Reduktionsreaktion kann es vorteilhaft sein, die Temperatur und/oder den Druck des Reaktionsgemisches zu erhöhen. Eine unerwünschte weitere Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und in den Reaktionsprodukten kann durch Zusetzen eines Katalysatorgiftes, wie z.B. von Thiophen und dergleichen, zum Reaktionsgemisch verhindert werden.
Die Nitrobenzolderivate im vorstehenden Reaktionsschema 1 können aus Benzolaminderivaten nach bekannten Nitrierungsverfahren hergestellt werden (Reaktionsstufe B). Beispielsweise können die Ausgangsmaterialien durch Behandlung mit konzentrierter oder rauchender Salpetersäure in Anwesenheit von konzentrierter Schwefelsäure und gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Colösungsmittels, wie z.B. eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan und dergleichen Lösungsmittel, nitriert werden. In alternativer Weise kann diese Nitrierung in einigen Fällen auch durch Zusetzen des Nitratsalzes des Ausgangmaterials zu konzentierter Schwefelsäure bewerkstelligt werden.
Die Benzodiazepinderivate (II-H), (X) und (XI) können aus den entsprechenden Anilinderivaten (XII), (XIII) und (XIV) nach den Cyclisierungsmethoden erhalten werden, wie jenen, die zuvor für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) aus Zwischenprodukten der Formel (IX) beschrieben worden sind (Reaktionsstufe C). Diese Anilinderivate ihrerseits, worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe gemäß vorstehender Definition ist, können aus den entsprechenden Alkanolen durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid und dergleichen; oder durch Behandlung mit einem Sulfonylierungsmittel, beispielsweise Methansulfonylchlorid, 4-Methylbenzolsulfonylchlorid und dergleichen,erhalten werden (Reaktionsstufe D). Die genannten Alkanole können durch N-Alkylieren geeignet substituierter Benzolderivate der Formeln (XVIII), (XX) oder (XXI) mit einem Aminoethanolderivat der Formel R1HNH-CH(R²)-CH(R³)OH (XIX) nach bekannten N-Alkylierungsverfahren, wie den zuvor beschriebenen, erhalten werden (Reaktionsstufe E).
Die Zwischenprodukte der Formel (II-H) können auch nach den im nachfolgenden Reaktionsschema 2 dargestellten Reaktionsstufen erhalten werden. Die mit A bis D bezeichneten Reaktionsstufen sollen sich auf die im vorstehenden Reaktionsschema beschriebenen analogen Reaktionsstufen beziehen.
Beispielsweise können die Zwischenprodukte der Formel (II-H) auch aus einem 9-Amino- oder einem 9-Nitrobenzodiazepin-5-on der Formel (XXII) oder (XXIII) durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid und dergleichen, in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. 1,2-Dimethoxyethan, 1,1'-Oxybis(2-methoxyethan), 2,5,8,11-Tetraoxadodecan, Methoxybenzol und dergleichen Lösungsmittel bereitet werden (Reaktionsstufen F und G). Zur Förderung der Geschwindigkeit dieser Reduktionsreaktion kann es vorteilhaft sein, einen Überschuß an Reduktionsmittel zu verwenden und diese Umsetzung bei einer erhöhten Temperatur des Reaktionsgemisches auszuführen, insbesondere bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Zwischenprodukte der Formel (XXIII) können in alternativer Weise aus einem geeignet substituierten Nitrobenzol (XXXIV) durch eine Kondensationsreaktion mit einem Diaminoreagens R1HNH-CH(R²)-CH(R³)-NH&sub2; der Formel (XXXV) in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkanol, z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol, 1-Butanol und dergleichen; einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Trichlormethan, Tetrachlormethan und dergleichen; einem Ether, beispeilsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisbutan, 1,1'-Oxybis(2-methoxyethan) und dergleichen; einem Keton, z.B. 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dergleichen; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel,beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen; oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel erhalten werden (Reaktionsstufe H). Es kann zweckmäßig sein, eine Base, wie ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und dergleichen, zu dem Reaktionsgemisch zuzusetzen. Diese Kondensationsreaktion kann in bequemer Weise bei einer erhöhten Temperatur, insbesondere bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt werden. Schema 2 F: Amid- zu -Amin-Reduktion G: (Nitro-zu-Amino)- und (Amid- zu -Amin)-Reduktion H: Cyclisierung; R1H-NH-CH(R²)-CH(R³)-NH&sub2; (XXXV) I: N-Acylierungsreaktion
Die Amidderivate (XXVIII), (XXIX) und (XXX) im vorstehenden Reaktionsschema können in bequemer Weise durch N-Acylieren eines Ethanolamins der Formel R1H-NH-CH(R²)-CH(R³)-OH (XIX) mit einem geeignet substituierten 2-Aminobenzoesäurederivat der Formel (XXXI), (XXXII) oder (XXXIII), worin L für Hydroxy oder eine Leaving-Gruppe, wie z.B. Halogen, beispeilsweise Chlor oder Brom, Alkylcarbonyloxy, beispielsweise Acetyl, für Alkoxy, beispielsweise Methoxy, Ethoxy und dergleichen, oder für Imidazolyl und dergleichen Leaving-Gruppen steht, hergestellt werden. Diese N-Acylierungsreaktion (Reaktionsstufe I) kann durch Rühren der Reaktanten in einem rekationsinerten Lösungsmittel, gewünschtenfalls bei erhöhter Temperatur, ausgeführt werden. In jenen Fällen, worin L für Hydroxy steht, kann diese N-Acylierungsreaktion auch durch Behandeln der Reaktanten mit Reagentien ausgeführt werden,die zur Amidbildung befähigt sind, wie z.B. N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, wie Hydroxybenzotriazol (HOBT) oder 4-Dimethylaminopyridin (DMAP);2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid, 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol] 1,1'-Sulfonylbis[1H-imidazol]und dergleichen Reagenzien. Geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und dergleichen, Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen, dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Pyridin und dergleichen; oder Gemische derartiger Lösungsmittel.
Die Zwischenprodukte der Formel (II-H), worin R³ für Wasserstoff steht, welche Zwischenprodukte durch die Formel
dargestellt werden, können auch aus einem Benzodiazepindion der Formel
nach den Reduktionsverfahren hergestellt werden, die zuvor für die Überführung von Zwischenprodukten (XXII) oder (XXIII) in Zwischenprodukte (II-H) beschrieben worden sind. Die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (XXXVI) kann generell nach den Reaktionswegen ausgeführt werden, die im nachstehenden Schema 3 beschrieben sind.
In allen nachfolgenden Reaktionsschemen werden alle jene Verbindungen, worin R³ die Bedeutung Wasserstoff hat, durch Anfügen des Suffixes -α zu ihrer numerischen Referenz bezeichnet. Schema 3
J: (Nitro-zu-Amino)- und aliphatisches Amid-zu-Amin-Reduktion
K: Cyclisierung von Benzodiazepindion
L: N-Acylierung von R1H-NH-CH(R²)-COOR (XLV)
In einigen der in Schema 3 gezeigten Zwischenprodukte, beispielsweise in (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (XXXIX), (XL) und (XLI), ist es weiterhin möglich, funktionelle Gruppen, wie die Nitrogruppe, die Estergruppe und/oder die aliphatische Amidgruppe,in Anwesenheit der atomatischen Amidgruppe selektiv zu reduzieren (Reaktionsstufe J). Diese selektive Reduktion kann durch Behandlung des entsprechenden Ausgangmaterials mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen, ausgeführt werden. In alternativer Weise kann diese selektive Reduktion auch durch Behandlung des entsprechenden Ausgangmaterials mit Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid oder mit Natriumborhydrid in Anwesenheit eines geeigneten Metallsalzes, wie z.B. Calciumchlorid, Cerium(III)chlorid, Aluminiumchlorid, Zirkonium(IV)chlorid und dergleichen Metallsalzen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, insbesondere in einem Ether, ausgeführt werden.
Die Benzodiazepindione in Schema 3 können durch Cylisieren der entsprechenden acyclischen Zwischenprodukte der Formeln (XXXIX), (XL) und (XLI), worin R eine Gruppe wie C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Aryl bedeutet, erhalten werden (Reaktionsstufe K), nämlich
a) durch Erhitzen ohne ein Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre, gewünschtenfalls unter vermindertem Druck;
b) durch Behandeln mit einem difunktionellen Katalysator, wie z.B. Essigsäure, 2-Hydroxypyridin, Pyrazol, 1,2,4-Triazol und dergleichen, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispeilsweise Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen, gewünschtenfalls bei erhöhter Temperatur; oder
c) durch Hydrolysieren des Esters und anschließendes Behandeln der entsprechenden Carbonsäure (R = H) mit einer entsprechenden Säure, wie z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure; Schwefelsäure; Phosphorsäure und dergleichen Säuren; oder mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid und dergleichen.
Diese Zwischenprodukte ihrerseits können aus einer entsprechend geschützten Aminosäure der Formel R1H-NH-CH(R²)-COOR (XLV), worin R für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Aryl steht, durch eine N-Acylierungsreaktion mit einem entsprechend substituierten Isatosäureanhydridderivat oder einem entsprechenden 2-Aminobenzoesäurederivat durch Rühren der Reaktanten bei Rückflußtemperatur in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Trichlormethan, Pyridin und dergleichen Lösungsmitteln,erhalten werden (Reakitonsstufe L).
Die Zwischenprodukte der Formel (II-H-α) können in alternativer Weise aus Benzodiazepin-2-on Derivaten nach den in Schema 4 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Schema 4
Die Zwischenprodukte der Formel (II-H), worin R³ für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl steht, welcher Rest durch R3-a dargestellt wird und welche Zwischenprodukte durch die Formel
veranschaulicht werden, können durch die Reduktion eines Amins (XXII-b) oder eines Imins (LV) nach den Reduktionsverfahren hergestellt werden, die zuvor für die Herstellung von (II-H) aus (XXII) oder (XXIII) beschrieben sind.
Das Imin (LV) kann durch Reduzieren eines Nitroderivats (LVI) in Anwesenheit von Wasserstoff und eines geeigneten Metallkatalysators, wie z.B. Palladium- auf-Kohle, Platinoxid und dergleichen Katalysatoren, hergestellt werden. Das Keton der Formel (LVI) seinerseits kann aus einer 2-Amino-3-nitrobenzoesäure oder einem funktionellen Derivat hievon (XXXII) und einem α-Aminoketon (LVII) nach bekannten N-Acylierungsverfahren hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (IV), worin R¹, R² und R³ wie unter Formel (I) definiert sind und
(a) R&sup4; und R5 jeweils unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy, Amino oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;alkyl)amino bedeuten oder
(b) R&sup4; Wasserstoff darstellt und R&sup5; für Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy, Amino oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;alkyl)amino steht;
welche Reste R&sup4; und R&sup5; durch die Reste R4-a bzw. R5-a dargestellt werden und welche Zwischenprodukte durch die Formel (IV-a) bezeichnet werden, sind neue Verbindungen.
Die Zwischenprodukte der Formel (IV) können nach den in EP-A-0 336 466 beschriebenen Methoden hergestellt werden, welche Literaturstelle durch Bezugnahme hier eingeschlossen wird. Beispielsweise können diese Zwischenverbindungen der Formel (IV), sowohl bekannte als auch neue, durch N-Alkylieren eines Zwischenproduktes der Formel (IV-b) nach bekannten N-Alkylierungsverfahren wie jenen, die zuvor für die Umwandlung der Zwischenprodukte (V) in Verbindungen der Formel (I) beschrieben sind, hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (IV) und (IV-b) können aus einem Zwischenprodukt der Formel (II-H) durch Umsetzung mit einem Reagens der Formel (LVIII), worin L eine geeignete Leaving-Gruppe ist, hergestellt werden.
Geeignete Agentien der Formel (LVIII) sind beispielsweise Harnstoff, Di- (C&sub1;&submin;&sub6;alkyl)carbonat,Kohlensäuredichlorid,Trichlormethylchlorformiat, 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol], Ethylchlorformiat und dergleichen. Diese Umsetzung kann in bequemer Weise nach den Methoden ausgeführt werden, die hier zuvor für die Umwandlung der Zwischenprodukte der Formel (II) zu den Verbindungen der Formel (I) beschrieben worden sind.
Die Zwischenprodukte der Formel (V), die Säureadditionssalzformen und die stereochemisch isomeren Formen hievon sind neu und können aus einer benzylierten Verbindung der Formel (I-b) nach bekannten Hydrogenolyseverfahren erhalten werden.
In den Formeln (V) und (I-b) haben R², R³, R&sup4; und R&sup5; die zuvor angegebene Bedeutung. Diese Entbenzylierungsreaktion kann durch Rühren einer Verbindung der Formel (I-b) in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines geeigneten Metallkatalysators und unter einer Wasserstoffatmosphäre bewirkt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispeilsweise Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol und dergleichen; Carbonsäureester, beispielsweise Ethylacetat; Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure und dergleichen. Als Beispiele für geeignete Metallkatalysatoren können Palladium- auf-Kohle, Platin-auf-Kohle und dergleichen Katalysatoren angeführt werden. Zur Vermeidung einer weiteren Hydrierung des Ausgangsmaterials und/oder des Reaktionsproduktes kann es zweckmäßig sein, dem Reaktionsgemisch ein Katalysatorgift zuzusetzen, wie z.B. Thiophen.
Die Zwischenprodukte der Formel (V) können auch durch Thionierung eines Zwischenprodukts der Formel (IV-b) nach den Methoden hergestellt werd, die hier zuvor für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) aus den Zwischenprodukten der Formel (IV) beschrieben worden sind.
In alternativer Weise können diese Zwischenprodukte (V) auch aus einem Zwischenprodukt (II-a) nach der Kondensationsreaktion mit einem Reagens der Formel L-C(=S)-L (III) erhalten werden, wie hier zuvor für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) aus den Zwischenprodukten der Formel (II) beschrieben worden ist.
In allen vorstehenden Reaktionsschemen definiert die chemische Bezeichnung der Zwischenprodukte das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen; Gemische einer Anzahl von möglichen stereochemisch isomeren Formen, wie z.B. diastereomere Gemisch, enantiomere Gemische, beispielsweise Razemate und angereicherte enantiomere Gemische; und die Enantiomeren reinen isomeren Formen der Molekularen Grundstruktur.
Durch Anwendung von bekannten Verfahren können die stereochemisch isomeren Formen der in den vorstehenden Reaktionsschemen beschriebenen Zwischenprodukte und der Verbindungen der Formel (I) erhalten werden. Beispielsweise können Diastereoisomere durch physikalische Trennmethoden, wie Destillation, selektive Kristallisation, chromatographische Methoden, beispielsweise Gegenstromverteilung, Flüssigchromatographie und dergleichen Methoden getrennt werden.
Enantiomerenreine Zwischenprodukte können in bequemer Weise aus den enantiomerenreinen isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten werden, vorausgesetzt, daß die anschließenden Umsetzungen stereospezifisch verlaufen. Zur Anwendung in den vorstehenden Reaktionsschemen besonders interessante enantiomerenreine Ausgangsmaterialien sind Aminosäuren und/oder substituierte Derivate hievon mit der Formel R1HNH-CHR²-COOR (XLV) und die entsprechenden Aminoalkanole und/oder substituierten Derivate hievon mit der Formel R1HNH-CHR²-CH(R³)OH (XIX).
In alternativer Weise können enantiomerenreine Zwischenprodukte auch durch Auftrennen der entsprechenden Razemate erhalten werden, beispeilsweise durch die selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Auftrennmitteln, durch Chromatographie von diastereomeren Derivaten, durch Chromatographie des Razemats über eine chiral stationäre Phase und nach ähnlichen Methoden.
Die Verbindungen der Formel (I) und die Zwischenprodukte der Formel (IV-a) zeigen antivirale und insbesondere anti-retrovirale Eigenschaften. Bis vor kurzem wurden Retroviren als pathogene Erreger einer Anzahl von Krankheiten nur in Nicht-Human-Warmblütern angesehen, im Gegensatz zu Viren, von denen es seit längerer Zeit bekannt ist, daß sie die Erreger einer großen Anzahl von Krankheiten sowohl in warmblütigen Tieren als auch in Menschen sind. Seitedem jedoch nachgewiesen worden ist, daß ein Retrovirus, nämlich das Human-Immunodeficiency-Virus (HIV), welches auch als LAV, HTLV-III oder ARV bekannt ist, der ätiologische Erreger des "Acquired Immune Deficiency"-Syndroms (AIDS) in Menschen ist, hat man retroviralen Infektionen und der Behandlung von daran leidenden Subjekten die größte Aufmerksamkeit geschenkt. Das HIV-Virus infiziert bevorzugt Human-T-4-Zellen und zerstört dieselben oder verändert deren normale Funktion, insbesondere die Koordinierung des Immunsystems. Demzufolge weist ein infizierter Patient eine ständig abnehmende Anzahl von T-4-Zellen ab, welche sich darüberhinaus abnorm verhalten. Das immunologische Verteidigungssystem ist daher nicht in der Lage, Infektionen und Neoplasmen zu bekämpfen, und das HIV-infizierte Subjekt stirbt gewöhnlich an opportunistischen Infektionen wie Lungenentzündung, oder an Karzinomen, und nicht als direkte Folge der HIV-Infektionen. Andere Zustände, welche mit einer HIV-Infektion in Verbindung gebracht werden, umfassen Thrombozytopenie, Kaposi-Sarkom, und Infektionen des Zentralnervensystems, welche durch eine fortschreitende Demyelinisation gekennzeichnet sind, welche wiederum zu Demenz und Symptomen, wie z.B. fortschreitender Dysarthrie, Ataxie und Orientierungsstörungen führt. Die HIV-Infektion ist weiterhin auch mit peripherer Neuropathie, fortschreitenden, generalisierten Lymphadenopathien (PGL) sowie mit dem auf AIDS bezogenen Komplex (ARC, "AIDS-related complex") in Verbindung gebracht worden. Die antiviralen, insbesondere anti-retroviralen, und speziell Anti-HIV- Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) und der Zwischenprodukte der Formel (IV-a) legen es nahe, daß diese Verbindungen und Zwischenprodukte nützliche, antivirale chemotherapeutische Mittel für die Prophylaxe oder Behandlung von warmblütigen Tieren, welche an viralen Infektionen leiden, sind, im spezielleren für die Behandlung von durch das HIV-Virus, insbesondere HIV-1 infizierten Menschen.
Auf Grund ihrer antiviralen, insbesondere ihrer antiretroviralen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel (I)und die Zwischenprodukte der Formel (IV-a), ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und die stereochemisch isomeren Formen hievon bei der Behandlung warmblütiger Tiere, die mit Viren, insbesondere Retroviren, infiziert sind, oder für die Prophylaxe dieser warmblütigen Tiere nützlich. Beispiele von Human-Retrovirus-Infektionen umfassen HIV und HTLV-I (Human-T-lymphotropes Virus Typus I), welche Leukämie und Lymphom verursachen. Als Beispiel einer Nicht-Human-Retrovirus-Infektion von Tieren sei das FELV (Katzen-Leukämie-Virus) genannt, welches Leukämie und Immundefekte hervorruft. Zuständen, welchen mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorgebeugt werden kann, oder welche mit diesen Verbindungen behandelt werden können, insbesondere mit dem HIV und anderen pathogenen Retroviren assoziierte Zustände, umfassen AIDS; den auf AIDS bezogenen Komplex (ARC), progressive generalisierte Lymphadenopathien (PGL) sowie durch Retroviren verrusachte, chronische Krankheiten des ZNS, wie z.B. durch HIV vermittelte Demenz und multiple Sklerose.
Im Hinblick auf ihre antivirale und insbesondere antiretrovirale Aktivität können die vorliegenden Verbindungen zu verschiedenen pharmazeutischen Formen für Verabreichungszwecke formuliert werden. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Menge der speziellen Verbindung, in Basen- oder Säureadditionssalzform, als wirksamer Bestandteil in ein inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht, welcher Träger eine große Anzahl verschiedener Formen annehmen kann, die von der für die Verabreichung gewünschten Präparatform abhängig sind. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Dosiseinheitsform vor, die vorzugsweise zur Verabreichung auf oralem, rektalem Weg oder durch parenterale Injektion geeignet ist. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Dosisform jedes beliebige der herkömmlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie z.B. Wasser, Glycole, Öle, Alkohole im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen; oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel und Sprengmittel im Falle von Pulvern, Pillen,Kapseln und Tabletten. Auf Grund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, in welchem Falle selbstverständlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für paranterale Zusammensetzungen wird der Träger normalerweise, zumindest zu einem großen Teil, steriles Wasser enthalten, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Erhöhung der Löslichkeit, aufgenommen werden können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger eine Kochsalzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch aus Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Es können auch injizierbare Suspensionen bereitet werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger und Suspendiermittel verwendet werden können. In den zur percutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetrationshilfsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Additiven beliebiger Art in geringen Anteilen, welche Additive nicht einen merklichen nachteiligen Effekt auf die Haut ausüben. Diese Additive können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder können zur Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen beitragen. Diese Zusammensetzungen können in verschiedener Weise verabreicht werden, beispielsweise als ein transdermales Pflaster, als eine Aufsprühung oder als eine Salbe. Zufolge ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit gegenüber der entsprechenden Basenform sind Säureadditionssalze von (I) und (IV-a) offensichtlich für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen besser geeignet.
Es ist besonders vorteilhaft, die zuvor genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen auf Grund der erleichterten Verabreichung und der Einheitlichkeit der Dosis in Dosiseinheitsform zu formulieren. Dosiseinheitsform, wie sie in der Beschreibung und in den Patentansprüchen hier verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosen geeignet sind, wobei jede Einheit gemeinsam mit dem benötigten pharmazeutischen Träger eine vorbestimmte, zur Erzielung des angestrebten therapeutischen Effektes berechnete Menge an wirksamen Bestandteil enthält. Beispiele solcher Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Spalt- oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Sachets, Oblatten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffel-, Eßlöffelmengen und getrennte Vielfache hievon.
Die vorliegende Erfindung steht auch im Zusammenhang mit einem Verfahren zur Behandlung von viralen Erkrankungen bei warmblütigen Tieren, die unter solchen viralen Erkrankungen leiden, durch Verabreichen einer wirksamen antiviralen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines Zwischenprodukts der Formel (IV-a), eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder einer stereoisomeren Form hievon. Der Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung von viralen Erkrankungen kann leicht die wirksame antivirale Menge aus den hier angegebenen Versuchsergebnissen bestimmen. Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß eine wirksame Menge von 0,01 mg/kg bis 20 mg/kg Körpergewicht und insbesondere von 0,1 mg/kg bis 5 mg/kg Körpergewicht betragen würde. Es kann zweckmäßig sein, die erforderliche Dosis als 2, 3, 4 oder mehrere Subdosen zu entsprechenden Zeitintervallen im Verlauf eines Tages zu verabreichen. Diese Subdosen können als Einheitsdosierungsformen formuliert werden, die beispielsweise 1 bis 1.000 mg und insbesondere 5 bis 200 mg an aktivem Bestandteil je Dolsiseinheitsform enthalten.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung in allen ihren Aspekten erläutern, nicht aber ihren Umfang beschränken. Soferne nichts Gegenteiliges angegeben ist, sind alle darin angeführten Teile auf das Gewicht bezogen.

EXPERIMENTELLER TEIL

A) Herstellung von Zwischenprodukten

Beispiel 1

a) Zu einer gerührten Lösung von 11,8 Teilen 1-Propanamin in 24,9 Teilen 1,1'-Oxybisethan wurde eine Lösung von 18,1 Teilen Ethyl-2-brompropanoat in 24,9 Teilen 1,1'-Oxybisethan bei Raumtemperatur innerhalb von 3 Minuten zugesetzt. Nach 72 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde mit einer kleinen Menge 1,1'-Oxybisethan gespült. Die vereinigten 1,1'-Oxybisethanphasen wurden unter vermindertem Druck eingedampft und führten zu 15,9 Teilen (100 %) Ethyl-N-propylalanin als Rückstand (Zwischenverbindung 1).
b) Ein Gemisch aus 9,90 Teilen 2-Amino-3-nitrobenzoesäure und 32,4 Teilen Thionylchlorid wurde 15 Minuten bei Rückflußtemperatur unter Argonatmosphäre gerührt. Nach 15 Minuten wurde der Thionylchloridüberschuß unter vermindertem Druck abgetrennt, wobei 10,8 Teile (100 %) 2-Amino-3-nitrobenzoylchlorid als Rückstand erhalten wurden (Zwischenverbindung 2).
c) Zu einer gerührten und auf 0ºC gekühlten Lösung von 8,65 Teilen Zwischenprodukt 1 und 5,52 Teilen N,N-Diethylethanamin in 53,2 Teilen Dichlormethan wurde innerhalb von 10 Minuten eine Suspension von 10,83 Teilen Zwischenverbindung 2 in 119,7 Teilen Dichlormethan unter einer Argonatmosphäre zugesetzt. Nach 5 Minuten wurde das Eisbad entfernt und das Rühren wurde eine Stunde lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufeinanderfolgend mit Wasser, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, 2N Zitronensäure und nochmals mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 19,14 Teilen (100 %) Ethyl-N- (2-amino-3-nitrobenzoyl)-N-propylananin (Zwischenverbindung 3).
d) Eine Lösung von 17,5 Teilen Zwischenverbindung 3 in 80 Teilen Ethanol wurde bei 3,5 x 10&sup5; Pa und bei Raumtemperatur mit 2,0 Teilen 10 %igem Palladium- auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator über Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das gebildete Öl wurde unter Vakuum (3,3 x 10³ Pa) in einem Ölbad 1 1/2 Stunden auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Öl durch Säulenchromatographie (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 20:1) gereinigt und führte zu 4,6 Teilen (34,4 %) 9-Amino-3- methyl-4-propyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5(1H,4H)-dion als Rückstand (Zwischenverbindung 4).
e) Zu einer gerührten und auf 0ºC gekühlten Suspension von 1,28 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 52 Teilen 1,2-Dimethoxyethan unter Argonatmosphäre wurden 1,39 Teile Zwischenverbindung 4 innerhalb von 5 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst 2 Stunden bei 0ºC und dann 72 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 1,3 Teilen Wasser und 3,6 Teilen Tetrahydrofuran, 1,3 Teilen einer 15%igen Natriumhydroxidlösung und 3,9 Teilen Wasser behandelt. Nach einstündigem Rühren wurde das Ganze filtriert. Der Rückstand wurde 5 Minuten in 45 Teilen Tetrahydrofuran zum Rückfluß erhitzt und dann wiederum filtriert. Die vereinigten Filtrate wurden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft und führen zu 1,24 Teilen (100 %) 2,3,4,5-Tetrahydro-3-methyl-4-propyl-1H-1,4-benzodazepin-9-amin (Zwischenverbindung 5).

Beispiel 2

a) Zu einem gerührten und auf -12ºC gekühlten Gemisch von 9,10 Teilen 2-Amino- 3-nitrobenzoesäure, 6,95 Teilen Methyl-L-α-alaninmonohydrochlorid, 13,50 Teilen 1-Hydroxy-1H-1,2,4-benzotriazolmonohydrat und 178 Teilen Tetrahydrofuran wurden portionsweise 5,05 Teile N-Methylmorpholin und nach 5 Minuten 10,3 Teile N,N'-Methantetraylbis[cyclohexanamin]unter Argonatmosphäre zugesetzt. Das Rühren wurde 5 1/2 Stunden bei -12ºC und 15 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach dem Kühlen auf 0ºC während einer halben Stunde wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde verdampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung verteilt. Die Ethylacetatphase wurde abgetrennt, mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan digeriert, filtriert und getrocknet und führte zu 13,08 Teilen (97,9 %) (-)-Methyl-(S)-2-[(2-amino-3-nitrobenzoyl)amino]propanoat; F. 132,9ºC (Zwischenverbindung 6).
b) Ein Gemisch aus 12,58 Teilen Zwischenverbindung 6, 3,50 Teilen 10 %igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator und 158 Teilen Ethanol wurde in einer Parr-Vorrichtung 4 Stunden bei Raumtemperatur und bei einem Druck von 3,1 x 10&sup5; Pa hydriert. Der Katalysator wurde über Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der ölige Rückstand wurde unter Vakuum gesetzt (3,3 x 10³ Pa) und 10 Minuten auf 150ºC und 40 Minuten auf 202ºC erhitzt, während er gerührt wurde. Nach dem Abkühlen wurde der zerstoßene Feststoff mit Ethanol behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit kaltem Ethanol und 1,1'-Oxybisethan gewaschen und führte zu 5,58 Teilen (57,7 %) (+)-(S)-9-Amino-3,4-dihydro-3-methyl-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion (Zwischenverbindung 7).
c) Bei 25ºC und unter einem Argonstrom wurden 5,00 Teile Zwischenverbindung 7 zu einer Suspension von 5,55 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 154,5 Teilen 1,4-Dioxan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 10ºC wurden 5,55 Teile Wasser, 9,16 Teile 15%iges NaOH und 16,65 Teile Wasser aufeinanderfolgend zugesetzt. Das Ganze wurde 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Der Niederschlag wurde aufeinanderfolgend mit 178 Teilen heißem Tetrahydrofuran und 133 Teilen heißem Dichlormetahn gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in eine Lösung von 7,36 Teilen N-Methylmorpholin in 133 Teilen Dichlormethan eingegossen. Das Ganze wurde zu einer Lösung von 4,82 Teilen Trichloromethylchlorformiat in 160 Teilen Dichlormethan innerhalb von 15 Minuten bei 0ºC und unter einem Argonstrom zugesetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei 0ºC wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und durch Eindampfen konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 70 Teile einer 15%igen wäßrigen 1,4-Dioxan-Lösung zugesetzt und das Gemisch wurde auf einem Dampfbad unter einem Stickstoffstrom 45 Minuten lang erwärmt, abgekühlt und mit Dichlormethan extrahiert (2 x 66,5 Teile). Die wäßrige Phase wurde filtriert und mit konzentriertem NH&sub4;OH basisch gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit einer kleinen Menge kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und zweimal mit 6,24 Teilen 2-Propanol digeriert und führte zu 1,59 Teilen (32,1 %) (+ )-(S)-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; F. 206,5ºC (Zwischenverbindung 8).
d) Zu einem gerührten Gemisch von 0,64 Teilen Zwischenverbindung 8, 0,5 Teilen Natriumcarbonat, 0,52 Teilen Kaliumiodid und 9,4 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 0,56 Teile 1-Brom-3-methyl-2-buten bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre zugesetzt. Nach 24 Stunden Rühren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wurde zwischen 32 Teilen Dichlormethan und 35 Teilen einer Natriumchloridlösung verteilt. Die wäßrige Phase wurde nochmals mit 32 Teilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 35 Teilen einer Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus 6,5 Teilen Acetonitril kristallisiert. Das kristallisierte Produkt wurde abfiltriert und 16 Stunden bei 180ºC unter Hochvakuum getrocknet und führte zu 0,38 Teilen (45 %) (+)-(S)-4,5,6,7-Tetrahydro-5- methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; F. 136,4ºC (Zwischenverbindung 9).
e) Eine Suspension von 38,16 Teilen Zwischenverbindung 9 und 15 Teilen Natriumcarbonat in 578 Teilen Phosphorylchlorid wurde 2 Tage bei 60ºC unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Der Überschuß an Phosphorylchlorid wurde unter Vakuum bei 30 bis 50ºC abdestilliert. Der gebildete Feststoff wurde abgekühlt (Eisbad) und dann in 50 Teilen Wasser gelöst. Unter heftigem Schwenken wurde die Lösung durch langsame Zugabe von 1.000 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung basisch gemacht. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert (3 x 355 Teile) und die vereinigten Extrakte wurden mit NaHCO&sub3; (gesättigt) und NaCl (gesättigt) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und führten zu 27 Teilen (66,5 %) (S)-2-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin (Zwischenverbindung 10).

Beispiel 3

a) Eine Lösung von 2,6 Teilen Methyl-2-brom-3-nitrobenzoat, 1,75 Teilen N- [(2-Amino-1-methyl)ethyl]benzolmethanamin und 1,06 Teilen Natriumcarbonat in 8 Teilen 1-Butanol wurde 30 Minuten gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Zu dem Rückstand wurden 20 Teile Wasser zugesetzt und das Produkt wurde zweimal mit 30 Teilen Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Aus der öligen freien Base wurde in üblicher Weise das Hydrochloridsalz hergestellt. Das Salz wurde abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen und getrocknet und ergab 3,4 Teile (89,5 %) Methyl-3-nitro-2- [[2-methyl-2-[(phenylmethyl)amino]ethyl]amin-benzoathydrochlorid; F. 204ºC (Zwischenverbindung 11).
b) Ein Gemisch aus 3,8 Teilen Zwischenverbindung 11, 15 Teilen einer 2N Natriumhydroxidlösung und 4 Teilen 2-Propanol wurde eine Stunde gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Zu dem siedenden Reaktionsgemisch wurde dann eine Lösung von 3 Teilen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 5 Teilen Wasser zugesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 80 Teilen Eisessig umkristallisiert und ergab 3 Teile (82 %) 3-Nitro-2[[[2-[(phenylmethyl)amino]-2-methyl]ethyl]amino]benzoesäure; F. 227ºC (Zwischenverbindung 12).
c) Ein Gemisch aus 189,3 Teilen Zwischenverbindung 12, 400 Teilen Thionylchlorid und 400 Teilen Methylbenzol wurde 2 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in 600 Teilen Methylbenzol aufgenommen. Das Ganze wurde mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Die abgetrennte organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von etwa 500 Teilen eingeengt. Nach einem Stehen bei Raumtemperatur fiel das Produkt teilweise aus. Es wurde abfiltriert (das Filtrat wurde bei Seite gestellt), aufeinanderfolgend mit 2-Propanol und 1,1'-Oxybisethan gewaschen und getrocknet und ergab eine erste Fraktion von 123,5 Teilen rohem 2,3,4,5-Tetrahydro-3-methyl-9-nitro-4-(phenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin- 5-on. Aus der Mutterlauge wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in 160 Teilen siedendem 2-Propanol gelöst und bei Raumtemperatur kristallisiert. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, aufeinanderfolgend mit 2-Propanol und 1,1'-Oxybisethan gewaschen und getrocknet und ergab eine zweite, weniger reine Fraktion aus 28 Teilen 2,3,4,5-Tetrahydro-3-methyl-9-nitro-4-(phenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-5-on. Beide rohen Fraktionen wurden aus Ethanol umkristallisiert und ergaben 137 Teile (85 %) 2,3,4,5-Tetrahydro-3-methyl-9-nitro-4-(phenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-5 on; F. 125ºC (Zwischenverbindung 13).
d) Zu einer gerührten und am Rückfluß siedenden Suspension von 14 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 40 Teilen Benzol und 50 Teilen Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 20,2 Teilen Zwischenverbindung 13 in 200 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt, und das Ganze wurde weitere 2 1/2 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in zerstoßenem Eis abgekühlt und durch aufeinanderfolgende Zugabe von Wasser, 15%iger Natriumhydroxidlösung und nochmals Wasser zersetzt. Das anorganische Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde verdampft. Zu dem Rückstand wurde 40 Teile Methylbenzol zugesetzt und diese Lösung wurde zur Trockene eingedampft und ergab 19,8 Teile (87,6 %) 9-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-4-(phenylmethyl)1H-1,4-benzodiazepin-5-on als einen rotgefärbten, öligen Rückstand (Zwischenverbindung 14), der ohne weitere Reinigung für die Herstellung der nächsten Stufe verwendet wurde.
e) Ein Gemisch aus 19,8 Teilen Zwischenverbindung 14 und 7,2 Teilen Harnstoff wurde auf eine Temperatur zwischen 210 und 220ºC erhitzt, bis das Schäumen und die Entwicklung von gasförmigen Ammoniak aufhörte (etwa 10 Minuten). Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 100ºC abgekühlt und mit 120 Teilen 1N Chlorwasserstoffsäurelösung gekocht. Die Lösung wurde vom öligen Rückstand abdekantiert, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde abgekühlt, mit Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt und das Produkt wurde einmal mit 75 Teilen Trichlormethan und einmal mit 150 Teilen Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 24 Teilen 2-Propanol digeriert, abfiltriert und aus Ethanol und dann aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert und führte zu 2,5 Teilen (11,5 %) 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(phenylmethyl)imidazo[ 4,5,1-jk][ 1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; F. 205ºC (Zwischenverbindung 15).
f) Ein Gemisch aus 8 Teilen Zwischenverbindung 15, 1 Teil 10%igem Palladium- auf-Kohle-Katalysator in 80 Teilen Eisessig wurde bei etwa 38ºC hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und die Essigsäure wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 75 Teilen Wasser gelöst und die Lösung wurde mit 30 Teilen konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Das Produkt kristallisierte bei Raumtemperatur. Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 20 Teilen 2-Propanol umkristallisiert und führte zu 3,7 Teilen (66,8 %) 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methylimidazo-[ 4,5,1-jk][ 1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; F. 190,5ºC (Zwischenverbindung 16).
g) Zu einer gerührten Lösung von 1,0 Teil Zwischenverbindung 16, 0,816 Teilen Kaliumiodid und 0,782 Teilen Natriumcarbonat in 56,4 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise eine Lösung von 0,88 Teilen 1-Brom-3-methyl-2- buten in 14 Teilen N,N-Dimethylformamid zugesetzt, Nach 22,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum bei etwa 70ºC eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal zwischen 130 Teilen Dichlormethan und 100 Teilen eines Gemisches aus Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (Volumenverhältnis 50:50) verteilt. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit 78 Teilen Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphasen wurden vereinigt und mit 100 Teilen einer gesättigten Natriumchloridlösung extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und im Vakuum bei etwa 40ºC eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal aus 16 Teilen Acetronitril kristallisiert. Das Ganze wurde 45 Minuten auf 0 bis 5ºC abgekühlt; das kristallisierte Produkt wurde abfiltriert, mit 4 Teilen kaltem Acetronitril (0 bis 5ºC gewaschen) und über Nacht im Vakuum bei 78ºC getrocknet und ergab 0,805 Teile (60,3 %) (±)-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl- 6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; F. 158ºC (Zwischenverbindung 17).
h) Eine Suspension von 1,0 Teil Zwischenverbindung 17 in 8,25 Teilen Phosphorylchlorid wurde 15 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf 90ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und Dichlormethan verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 1,05 Teile (98,3 %) 2-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo- [4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin (Zwischenverbindung 18).

Beispiel 4

a) ein Gemisch aus 41,49 Teilen 6-Chlor-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dion und 31,40 Teilen Methyl-L-α-alaninmonohydrochlorid in 108 Teilen Pyridin wurde 10 Stunden unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gespült und in Ethanol digeriert. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Ethanol gespült und führte zu 24,77 Teilen (52,5 %) (S)-7-Chlor-3,4-dihydro-3-methyl-1H-1,4-benzodiazepin-2,5- dion (Zwischenverbindung 19).
b) 24,55 Teile Zwischenverbindung 19 wurden portionsweise zu 142 Teilen Salpetersäure bei 0ºC und unter einer Argonatmosphäre zugesetzt. Nach 3 1/2 Stunden bei 0ºC wurde die Lösung langsam zu 450 Teilen Eis unter Rühren zugefügt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gespült und bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet und ergab 27,84 Teile (93,9 %) (S)-7-Chlor-3,4-dihydro-3-methyl-9-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion (Zwischenverbindung 20).
c) Zu einer auf 0ºC gekühlten Suspension von 18,2 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 261 Teilen 1,2-Dimethoxyethan wurden portionsweise 16,14 Teile Zwischenverbindung 20 unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 0ºC und 40 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0ºC wurde ein Gemisch von 18,2 Teilen Wasser und 48,1 Teilen Tetrahydrofuran, 21,2 Teilen 15%igem NaOH und 54,6 Teilen wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann filtriert. Der Niederschlag wurde 5 Minuten in Tetrahydrofuran zum Rückfluß erhitzt und wurde wiederum abfiltriert. Die vereinigten Filtrate wurden getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand wurde in 399 Teilen Dichlormethan gelöst. Nach dem Trocknen und Filtrieren wurde diese Lösung mit 18,2 Teilen N-Methylmorpholin vereinigt und das Ganze wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus 11,9 Teilen Trichlormethylchlorformiat und 665 Teilen Dichlormethan bei 0ºC und unter Argon zugesetzt. Das Ganze wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 150 ml eines Gemisches aus Wasser und 1,4-Dioxan im Verhältnis 85:15 aufgenommen. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf einem Dampfbad unter Stickstoff erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert und in 80 Teilen Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit NH&sub4;OH basisch gemacht und 45 Minuten gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und aufeinanderfolgend aus Acetonitril und 2-Propanol kristallisiert und ergab 2,28 Teile (16 %) (+ )-(S)-9-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; F. 202,2ºC; [α]20D = +72,6º (c = 0,98 % in Methanol) (Zwischenverbindung 21).
d) Zu einem gerührten Gemisch von 2,99 Teilen Zwischenverbindung 21, 2,00 Teilen Natriumcarbonat, 2,08 Teilen Kaliumiodid und 37,6 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 2,24 Teile 1-Brom-3-methyl-2-buten unter einer Argonatmosphäre zugesetzt. Nach 4 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt.Die organische Phase wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert (2 x). Das Produkt wurde abfiltriert, mit kaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet und führte zu 1,74 Teilen (45,2 %) (+)-(S)-9-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo- [4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; F. 135,6ºC (Zwischenverbindung 22).
e) Eine Suspension von 2,5 Teilen Zwischenverbindung 22 und 0,87 Teilen Natriumcarbonat in 33 Teilen Phosphorylchlorid wurde 24 Stunden bei 90ºC unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Der Phosphorylchloridüberschuß wurde unter Vakuum abdestilliert. Der gebildete Feststoff wurde abgekühlt (Eisbad) und dann in Wasser aufgenommen. Unter heftigem Umschwenken wurde das Gemisch durch langsame Zugabe von gesättigtem NaHCO&sub3; basisch gemacht. Das Produkt wurde mit Dichlormetahn extrahiert (3 x 44,3 Teile) und die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigtem NaHCO&sub3; und gesättigtem NaCl gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und führten zu 2,57 Teilen (97,0 %) (S)-2,9-Dichlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin (Zwischenverbindung 23).
f) Ein Gemisch aus 298,42 Teilen Zwischenverbindung 20 und 3324 Teilen Ethanol wurde bei 50ºC und Normaldruck mit 21,04 Teilen 5%igem Platin-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Am Ende der Hydrierung wurde die Temperatur auf 70ºC erhöht. Das Reaktionsgemisch wurde noch heiß filtriert und der Katalysator wurde mit siedendem Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde über Nacht in einem Eisbad gerührt und wurde dann eingeengt. Der Rückstand wurde über Eis gekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methylbenzol gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet und ergab 187,7 Teile (74,6 %) (S)-9-Amino-7-chlor-3,4-dihydro-3-methyl-1H-1,3-benzodiazepin-2,5-dion (Zwischenverbindung 24).
g) Zu einer im Eisbad gekühlten Suspension von 29,3 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 392 Teilen 1,2-Dimethoxyethan wurden portionsweise 30,78 Teile Zwischenverbindung 24 unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 22 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf 0 bis 5ºC abgekühlt und dann mit einem Gemisch aus 36,5 Teilen 1,2-Dimethoxyethan und 42 Teilen Wasser aufgearbeitet. Anschließend wurden 48,7 Teile 15%iges NaOH und 135 Teile Wasser zugesetzt. Nach 15 Minuten Rühren wurde das Ganze filtriert und der Niederschlag wurde mit 1,2-Dimethoxyethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft und der Rückstand wurde getrocknet und ergab 25,4 Teile (93,7 %) (S)-7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-1H-1,4- benzodiazepin-9-amin (Zwischenverbindung 25).
h) Zu einer auf 40ºC erwärmten Lösung von 91 Teilen Zwischenverbindung 25 in 500 ml 1,2-Dimethoxyethan wurden aufeinanderfolgend 1.253 Teile N,N-Dimethylformamid 66,98 Teile Natriumcarbonat und 71.38 Teile Kaliumiodid zugesetzt. Nach dem Abkühlen auf 0 bis 5ºC wurde tropfenweise eine Lösung von 271,3 Teilen 1-Chlor-3-methyl-2-buten in 270 Teilen N,N-Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Ganze wurde 18 Stunden bei 0 bis 5ºC gerührt und wurde dann zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Dichlormethan rückextrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden mit Wasser gewaschen (7 x), getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel; C&sub6;H&sub5;CH&sub3;/i-C&sub3;H&sub7;OH 98:2) gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und es wurden 43,64 Teile (51,8 %) (S)-7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-4-(3-methyl-2-butenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-9-amin (Zwischenverbindung 26) erhalten.

B) Herstellung der Endverbindungen

Beispiel 5

Zu einer gerührten Lösung von 1,24 Teilen Zwischenverbindung 5 ind 4,5 Teilen Ethanol und 1,1 Teilen Wasser wurden 0,36 Teile Kaliumhydroxid zugesetzt. Nach 8 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurden 0,5 Teile Schwefelkohlenstoff zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt und dann eine Stunde in einem Ölbad auf 90ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 5,6 Teilen Wasser verdünnt und dann wurden 0,47 Teile Essigsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid behandelt. Das Ganze wurde zweimal mit 32,5 Teilen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 10:1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Acetronitril behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,30 Teile (20,4 %) 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-propylimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-thion;F.149 - 151ºC (Verbindung 1).
Nach der gleichen Methode kann, ausgehend von 2,3,4,5-Tetrahydro-3-methyl-4- allyl-1H-1,4-benzodiazepin-9-amin, auch 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-allylimidazo[4,5,1-jk] [1,4]benzodiazepin-2(1H)-thion (Verbindung 2) hergestellt werden.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 2,57 Teilen Zwischenverbindung 23 in 27,7 Teilen Ethanol wurden 1,21 Teile Thioharnstoff zugesetzt. Nach 24 Stunden Rückflußsieden wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand wurde zwischen gesättigtem NaHCO&sub3; und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO&sub3;, Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal durch Säulenchromatographie (Flashchromatographie; Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 30:1; HPLC; Silicagel; CH&sub3;COOC&sub2;H&sub5;/Hexan 4:6) gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und es wurden 0,34 Teile (13,3 %) (+ )-(S)-9-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-thion; F. 180,3ºC; [α]20D = +8,3º (c = 0,96 % in Methanol) (Verbindung 3) erhalten.
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
- (±)-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-thion; F. 128,0ºC (Zers.) (Verbindung 4).
- (+)-(S)-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo[ 4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-thion; F. 174,5ºC; [α]20D = +15,95º (c = 1 % in Ethanol) (Verbindung 5).

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 43,0 Teilen Zwischenverbindung 26, 3.152 Teilen Dichlormethan und 30,1 Teilen N,N-Diethylethanamin wurde unter einer Stickstoffatmosphäre und lichtgeschützt bei 0 bis 5ºC gerührt. Eine Lösung von 16,3 Teilen Thiophosgen in 299 Teilen Dichlormethan wurde tropfenweise bei 0 bis 5ºC zugesetzt. Das Ganze wurde eine Stunde bei 0 bis 5ºC gerührt und wurde dann auf etwa 1.000 ml eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen (2 x), getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel; C&sub6;H&sub5;CH&sub3;/CH&sub3;COOC&sub2;H&sub5; 88:12) gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und es wurden 19,5 Teile (51,2 %) (+ )-(S)-9-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-thion; F. 186,3ºC; [α]20D = +11,79º (c = 1 % in CH&sub3;OH) (Verbindung 3) erhalten.
Alle weiteren, in Tabelle 1 angeführten Verbindung können nach der Methode jenes Beispieles hergestellt werden, auf das in der Spalte "Ex.Nr." hingewiesen wird. Verb. Nr. Ex. Nr. physikalische Daten Verb. Nr. physikalische Daten

C. Pharmakologisches Beispiel

Beispiel 8

Für die in vitro Evaluierung von anti-HIV-Mitteln wurde eine rasche, empfindliche und automatisierte Untersuchungsmethode angewendet. Eine HIV-1-transformierte T4-Zellinie, MT-4, von der zuvor gezeigt worden war (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445 - 451, 1985), daß sie für HIV-Infektion hoch empfindlich und permessiv ist, diente als Target-Zellinie. Die Inhibierung des HIV-induzierten cytopathischen Effektes wurde als Endpunkt benutzt. Die Lebensfähigkeit von sowohl HIV- als auch scheininfizierten Zellen wurde spektrophotometrisch über die in situ-Reduktion von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphetnyltetrazoliumbromid (MTT) bewertet. Die 50% cytotoxische Dosis (CD&sub5;&sub0; in ug/ml) wurde als die Konzentration der Verbindung definiert, die die Absorption der scheininfizierten Kontrollprobe um 50 % reduzierte. Die durch die Verbindung in HIV-infizierten Zellen erreichte Schutzwirkung wurde nach der folgenden Formel berechnet:
ausgedrückt in %,
wobei (ODT)HIV die bei einer gegebenen Konzentration der Testverbindung in HIV-infizierten Zellen gemessene optische Dichte ist; (ODC)HIV die für ungehandelte HIV-infizierte Zellen gemessene optische Dichte der Kontrolle ist; (ODC)MOCK die für unbehandelte scheininfizierte Zellen gemessene optische Dichte für die Kontrolle ist; wobei alle optischen Dichten bei 540 nm bestimmt wurden. die nach der vorstehenden Formel erzielte Dosis, die einen 50%igen schutz ergab, wurde als die 50% effektive Dosis definiert (ED&sub5;&sub0; in ug/ml). Das verhältnis von CD&sub5;&sub0; zu ED5P wurde als der Selektivitätsindex (SI) definiert. Tabelle 2: 50% cytotoxische Dosis (CD&sub5;&sub0;), 50% effektive Dosis (ED&sub5;&sub0;) und Selektivitätsindex (SI). Verb.Nr.

D) Zusammensetzungsbeispiele

Beispiel 9: ORALE TROPFEN

500 g wirksamer Bestandteil wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60-80ºC gelöst. Nach Abkühlen auf 30-40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben und das Gemisch wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1750 g Saccharinnatrium in 2,5 l gereinigtem Wasser hinzugefügt und unter Rühren wurden 2,5 l Kakaoaroma und Polyethylenglykol q.s. bis auf ein Volumen von 50 l zugesetzt, wobei eine Oraltropfenlösung, die 10 mg wirksamen Bestandteil je ml enthält, geschaffen wurde. Die entstandene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 10: ORALE LÖSUNG

9 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 1 g Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in 4 l siedendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g wirksamer Bestandteil gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem restlichen Teil der erstgenannten Lösung vereinigt und 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%ige Sorbitlösung wurden zugesetzt. 40 g Saccharinnatrium wurden in 0,5 l Wasser gelöst und 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz wurden zugefügt. Die letztgenannte Lösung wurde mit der erstgenannten Lösung vereinigt, Wasser wurde bis zu einem Gesamtvolumen von 20 l zugesetzt, wobei eine Orallösung mit einem Gehalt an 20 mg wirksamem Bestandteil je Teelöffelmenge (5 ml) geschaffen wurde. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 11: KAPSELN

20 g wirksamer Bestandteil, 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat wurden gemeinsam heftig gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde daraufhin in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, wovon jede 20 mg wirksamen Bestandteil enthielt.

Beispiel 12: FILMBESCHICHTETE TABLETTEN

Herstellung des Tablettenkerns

Ein Gemisch aus 100 g wirksamen Bestandteil, 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und danach mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90 ) in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Das nasse Pulvergemisch wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Cellulose (Avicel ) und 15 g hydriertes Pflanzenöl (Sterotex ) zugegeben. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten verpreßt, wobei 10.000 Tabletten erhalten wurden, die jeweils 10 mg wirksamen Bestandteil enthielten.

Überzug:

Zu einer Lösung von 10 g Methylzellulose (Methocel 60 HG ) in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde eine Lösung von 5 g Ethylcellulose (Ethocel 22 cps ) in 150 ml Dichlormethan zugesetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde zur erstgenannten Lösung zugesetzt und dann wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension (Opaspray K-1-2109 ) zugegeben und das Ganze wurde homogenisiert.
Die Tablettenkerne wurden mit dem solcherart erhaltenen Gemisch in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.

Beispiel 13: INJIZIERBARE LÖSUNG

1,8 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,2 g Propyl-4-hydroxy-benzoat wurden in etwa 0,5 l siedendem Wasser zu Injektionszwecken gelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa 50ºC wurden unter Rühren 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g wirksamer Bestandteil zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser zur Injektion bis auf ein Volumen von 1 l ergänzt, wodurch eine Lösung von 4 mg wirksamen Bestandteil je ml erhalten wurde. Die Lösung wurde durch Filtrieren (U.S.P. XVII, S. 811) sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.

Beispiel 14: SUPPOSITORIEN

3 g wirksamer Bestandteil wurden in einer Lösung von 3 g 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 g grenzflächenaktives Mittel (SPAN ) und Triglyceride (Witepsol 555 ) q.s. auf 300 g wurden gemeinsam geschmolzen. Das letztgenannte Gemisch wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Das solcherart erhaltene Gemisch wurde bei einer Temperatur von 37-38ºC in Formen gegossen, um 100 Suppositorien auszubilden, die jeweils 30 mg wirksamen Bestandteil enthielten.

Beispiel 15: INJIZIERBARE LÖSUNG

60 Teile wirksamer Bestandteil und 12 Teile Benzylalkohol wurden gut vermischt und Sesamöl wurde q.s. bis auf 1 l zugesetzt, wordurch eine Lösung mit einem Gehalt an 60 mg/ml an wirksamen Bestandteil erhalten wurde. Die Lösung wurde sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.

Claims

1. Eine Verbindung mit der Formel

ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz und die stereochemisch isomer Form hievon, worin

R¹ für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl,C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl oder durch Aryl oder C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl steht;

R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl bedeutet;

R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl darstellt;

R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy, Amino oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;alkylamino) stehen; und Aryl für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt unter C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy, Amino, Nitro und Trifluormethyl, substituiert ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;Alkinyl oder durch Aryl oder C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl steht; R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy bedeuten.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ für C&sub3;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl oder durch C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl steht; R² C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl bedeutet; R&sup5; Wasserstoff darstellt.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ für C&sub3;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl oder (C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl)methyl steht; R² Methyl bedeutet; R³ Wasserstoff darstellt; R&sup4; Wasserstoff, Methyl, Halogen, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R¹ Propyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl oder Cyclopropylmethyl darstellt; R&sup4; für Wasserstoff, Methyl oder Chlor steht.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung unter 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-propylimidazo-[ 4.5.1-jk] [ 1,4] benzodiazepin-2(1H)thion; (+)-(S)-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk] [1,4]benzodiazepin-2(1H)-thion; (+ )-(S)-9-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-thion; den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen hievon und den stereochemisch isomeren Formen hievon ausgewählt ist.

7. Eine Verbindung mit der Formel

ein Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert sind.

8. Eine Verbindung mit der Formel

ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind; und

(a) R4-a und R5-a jeweils unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Halogen,Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy, Amino oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;alkyl)amino bedeutet, oder

(b) R4-a für Wasserstoff steht und R5-a Cyano, Nitro,Trifluormethyl,Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy, Amino oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;alkyl)amino darstellt.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 8 zur Verwendung als ein Medikament.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutischen Träger und als wirksamen Bestandteil eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 8.

11. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 8 innig mit einem pharmazeutischen Träger vermischt wird.

12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet durch

a) Kondensieren eines 9-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepins der Formel

worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (I) definiert sind, mit einem Reagens der Formel L-C(=S)-L (III), worin L eine Leaving-Gruppe bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel;

b) Thionieren eines 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2-ons der Formel

worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (I) definiert sind,

i) durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel und Umwandlung des solcherart erhaltenen 2-Halogen-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepins mit Thioharmstoff oder einem Alkalimetallthiosulfat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel; oder

ii) durch Thionierung mit 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid oder Phosphorpentasulfid in einem inerten Lösungsmittel;

c) N-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel

worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (I) definiert sind,mit einem Reagens der Formel R¹-W (VI-a),worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet und R¹ wie unter Formel (I) definiert ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel;

d) N-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel

worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (I) definiert sind, mit einem Keton oder Aldehyd der Formel R1-b=0(VI-b), worin R1-b einen geminalen zweiwertigen Rest, abgeleitet von R1-a-H, bedeutet, wobei R1-a für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl oder durch Aryl oder C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl steht, worin zwei geminale Wasserstoffatome durch =0 ersetzt sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

e) Thiatieren eines Tetrahydromidazo[4,5,1-jk] [1,4]benzodiazepins der Formel

worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (I) definiert sind, mit elementarem Schwefel gei erhöhter Temperatur;

f) Reduzieren und Thiocarbonylieren eines 9-Nitrobenzodiazepins der Formel

worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (I) definiert sind, in Anwesenheit eines Alkalimetallsulfids oder -hydrogensulfids und von Schwefelkohlenstoff;

g) Cyclisieren eines Benzimidazol-2-thions der Formel

worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (I) definiert sind und W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, und, falls erwünscht, Überführen der Verbindungen der Formel (I) in eine therapeutisch wirksame, nicht-toxische Säureadditionssalzform durch Behandlung mit einer Säure; oder umgekehrt Überführen des Säuresalzes in die freie Base mit Alkali; und/oder Bereiten stereochemisch isomerer Formen hievon.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch

worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (I) definiert sind, mit einem Reagens der Formel L-C(=S)-L (III), worin L eine Leavinggruppe bezeichnet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel;

worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (I) definiert sind,

i) durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel und Umwandlung des solcherart erhaltenen 2-Halogen-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepins mit Thioharnstoff oder einem Alkalimetallthiosulfat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel; oder

c) Thiatieren eines Tetrahydroimidazo[ 4,5,1-jk] [1,4]benzodiazepins der Formel

worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (I) definiert sind, mit elementarem Schwefel bei erhöhter Temperatur;

d) Reduzieren und Thiocarbonylieren eines 9-Nitrobenzodiazepins der Formel

worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (I) definiert sind, in Anwesenheit eines Alkalimetallsulfids oder -hydrogensulfids und von Schwefelkohlenstoff;

e) Cyclisieren eines Benzimidazol-2-thions der Formel

worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (I) definiert sind und W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, und, falls erwünscht, Überführen der Verbindungen der Formel (I) in eine therapeutisch wirksame, nicht-toxische Säureadditionssalzform durch Behandlung mit einer Säure; oder umgekehrt, Überführen des Säuresalzes in die freie Base mit Alkali; und/oder Bereiten stereochemisch isomerer Formen hievon.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch

worin R¹, R², R³, R4-a und R5-a wie in Anspruch 8 definiert sind, mit einem Reagens der Formel L-C(=0)-L (LVIII), worin L eine Leavinggruppe bezeichnet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel;

b) N-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel worin R², R³, R4-a und R5-a wie in Anspruch 8 definiert sind, mit einem Reagens der Formel R¹-W (VI-a),worin W eine reaktionsfähige Leaving- Gruppe bezeichnet und R¹ wie unter Formel (I) definiert ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel;

c) N-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel

worin R², R³, R4-a und R5-a wie in Anspruch 8 definiert sind, mit einem Keton oder Aldehyd der Formel R1-b=0 (VI-b), worin R1-b einen geminalen zweiwertigen Rest, abgeleitet von R1-a-H, bedeutet, worin R1-a für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl oder durch Aryl oder C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl steht, worin zwei geminale Wasserstoffatome durch =0 ersetzt sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

und gewünschtenfalls Überführen der Verbindungen der Formel (IV-a) in eine therapeutisch wirksame,nicht-toxische Säureadditionssalzform durch Behandlung mit einer Säure; oder umgekehrt, Überführen des Säuresalzes in die freie Base mit Alkali; und/oder Bereiten stereochemisch isomerer Formen hievon.