PT93227B - Processo para a preparacao de tetra-hidro-imidazo-{1,4}-benzodiazepin-2-tionas e de composicoes antivirais que as contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., belga, industrial e comercial, com sede em Turnhoutseveg 30, B-2340 Beerse, Bélgica, (inventores: Michael Joseph Kukla, Henry Joseph Breslin, residentes nos E.U.A., Alfons Herman Margaretha Raeymaekers, Josephus Ludovicus Hubertus Van Gelder e Paul Adriaan Jan Janssen, residentes na Bélgica), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TETRA-HIDRO-IMIDAZO-/1,4?-BENZODIAZEPIN-2-TIONAS E DE COMPOSIÇÕES ANTIVIRAIS QUE AS CONTÉM.

DESCRIÇÃO

Antecedentes da invenção

Na publicação Eur. J. Med. Chem. 1978, 13 53-59 encontram-se descritas três tetra-hidr o-imidazol/4,5,1-jk/ZT-,4/benzodiazepinas. Os compostos da presente invenção diferem daqueles pelo facto de o radical imidazo ser substituído por um grupo tioxo e pelo facto de possuírem actividade anti-viral.

Descrição da invenção

A presente invenção refere-se a tetra-hidr -imidazo £1,4/benzodiazepin-2-tionas que possuem a fórmula.

tr

Aos seus sais de adiçao de ácido farmaceuticamente aceitáveis e ás suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que

Rl representa alquilo(Cj-C4), alquenilo(C3-C6), alquinilo(C3-Cg) ciclo-alquilo (C3-C5), alquilo(C^-Cg) substituido com arilo ou com ciclo-alquilo(C3-Cg);

representa hidrogénio ou alquilo(Cj-Cg);

representa hidrogénio ou alquilo(Cj-Cg);

R^ e R^ representa individual e independentemente hidrogénio, alquilo(C1-C5), halo, ciano, nitro, trifluoro-metilo, hidroxi, alquil-oxi(Cj-Cg), amino ou mono ou di-alqui1(Cj-Cg)-amino; e arilo significa fenilo opcionalmente substituido por 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre alquilo(Cj-Cg halo, hidroxi, alqui1-oxi(C-Cg), amino, nitro e trifluoro-metilo .

Os compostos de fórmula (I) também podem existir na sua forma tautomérica. Embora essa forma tautomérica nao se encontre explicitamente indicada na fórmula anterior, pretende-se que seja englobada no âmbito da presente invenção.

Nas definições anteriores o termo halo significa átomos de fluor, cloro, bromo e iodo; o termo alquilo (Cj-Cg) significa radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia linear e ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono tais como por exemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo, butilo, 1-metil-propilo, 2-metil-propilo, 1,1-dimetil-etilo, pentilo, hexilo, e semelhantes; o termo alquenilo(C3-Cg) significa radicais hidrocarbonetos lineares e ramificados contendo

.r—K uma ligaçao dupla e possuindo entre 3 e 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo 2-metil-2-propenilo, pentilo, hexenilo e semelhantes; o termo alquinilo(C3~C6) significa radicais hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada contendo uma ligação tripla e possuindo entre 3 e 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, 2-propenilo, 2-butinilo, 3-butinilo, pentilo, hexinilo e semelhantes; o termo ciclo-alquilo(C3.Οθ) significa grupos ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo e ciclo-hexilo.

Conforme a natureza de diversos substituin tes assim os compostos de fórmula (I) podem possuir diversos átomos de carbono assimétricos. Salvo quando definido ou especificado de outro modo, a designação quimica dos compostos refere-se à mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, contendo essas misturas todos os diastereomeros e enantiomeros estrutura molecular básica.

A configuração absoluta de cada centro quiral pode ser indicada pelos descritores estereoquimicos R e S, correspondendo a notaçao R e S às regras descritas em Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Como é evidente as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (i) consideram-se englobadas no âmbito da presente invenção.

As formas puras estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidas aplicando um procedimento dos conhecidos na especialidade. É possível separar os diastereoisómeros por métodos de separaçao física tais como as técnicas de cristalização selectiva e cromatográf as, por exemplo, a distribuição em contra-corrente, a cromatografia líquida e semelhantes; e é possível separar os enantiómeros uns dos outros por cristalizaçao selectiva dos seus sais diastereoméricos preparados com ácidos opticamente activos.

As formas puras estereoquimicamente isoméricas também podem ser derivadas das correspondentes formas puras estereoquimicamente isoméricas dos materiais de partida apropriados, desde que a reacçao ocorra estereoespecificamente.

Os compostos de fórmula (I) possuem propriedades alcalinas e, em consequência, podem ser convertidos nas suas formas de sais de adiçao de ácido nao tóxicas e terapeuticamente activas, por tratamento com ácidos apropriados tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos, por exemplo, os ácidos clorídrico aquoso, bromídico aquoso e semelhantes, o ácido sulfúrico, o ácido nítrico, o ácidos fosfórico e semelhantes: ou com ácidos orgânicos tais como, por exemplo, os ácidos acético, propanoico, hidroxi-acético, 2-hidroxi-propanoico, 2-oxo-propanóico, etano-dióico, butano-dióico, (Z)-2-buteno-dióico, (E)-2-buteno-dióico, 2-hidroxi-butano-dióico, 2,3-di-hidroxi-butano-dióico, 2-hidroxi-l,2,3-propano-tricarboxílico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, 4-metil-benzeno-sulfónico, ciclo-hexano-sulfâmico, 2-hidroxi-benzóico 4-amino-2-hidroxi-benzóico e semelhantes. Inversamente, é possível converter a forma de sal numa forma de base por tratamento com o composto alcalino. 0 termo sais de adiçao de ácido farmaceuticamente acetáveis engloba os solvatos que é possível formar com os compostos de fórmula (I), considerando-se esses solva tos englobados no âmbito da presente invenção. Os exemplos desses solvatos sao os hidratos, os alcoolatos e semelhantes.

Os compostos particulares de fórmula (I) sao os compostos em que Rl representa alquilo(Cχ-Cg), alquenilo (C3-C5), alquinilo(C3-C5) ou alquilo(C-Cg) substituido com arilo ou com ciclo-alquilo(C3-C5 ); e/ou R⁴ e R⁵ representa independentemente hidrogénio, alquilo(C^-Cg), halo, ciano, nitro, trifluoro-metilo, hidroxi ou alquil(Cj-Cg)-oxi.

Os compostos mais particulares sao os compos tos particulares em que Rl representa alquilo(03-05), alquenilo (C3-C5) ou alquilo(C3-C5) substituido com ciclo-alquilo (C3-C5); e/ou R² representa alquilo (C1-C5); e/ou R⁵ representa hidrogénio.

Um primeiro sub-grupo particular é constituído pelos compostos mais particulares em que r! representa alquiloíCj-Cg)_t alquenilo(Cg-Οθ), ciclo-alquil(Cg-Cg)-metilo;

e/ou r2 representa metilo; e/ou R^ representa hidrogénio; e/ou r4 representa hidrogénio, metilo, halo, nitro ou trifluoro-meti lo.

I segundo subgrupo particular é constituído pelos compostos mais particulares em que R^ representa metilo; ^Gu R^ representa hidrogénio; ^Gu R^ representa hidroxi ou alquil(Ci-C6)-oxi.

Os compostos particularmente interessantes contidos no primeiro sub-grupo particular sao compostos em R¹ representa propilo, 2- propenilo, 2-butenilo, 2-meti1-2-butenilo,3-metil-2-butenilo, 2,3-dimeti1-2-butenilo ou ciclo-propil-metilo; e/ou R^ representa metilo, hidrogénio ou cloro; e/ou um átomo de carbono que suporta R^ possui a configuração (S):

Os compostos mais interessantes são 4,5,6,7· -tetra-bidro-5-metil-6-propil-imidazo-/4.5.1.-jV£ 1,4/ benzodia zepina-2(l_H) - ti ona; (+)-(S)-4,5,6,7-tetra-hidro-5-met i 1-6 - ( 3metil-2-butenil) imidazo/4,5,l-jk][l,4] benzodiazepina-2 (IH)-tiona ; (+)-(S)-9-cloro-4,5,6,7-tetra-hidro-5-meti1-6-(3-metil-2-butenil)imidazo [4,5,1-jk]-[1,4]benzodiazepina-2(IH)-tiona e (+) (S)-6-(ciclo-propi1-metil)-4,5,6,7-tetra-hidro-5-met i1-imidazo C4,5,1—j k][1,4]benzodiazepina-2(ΙΗ-tiona.

De um modo geral é possivel preparar os com postos de fórmula (i) condensando uma 9-amino-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,4-benzodiazepina de fórmula (II) com um reagente de fórmula (III), em que L representa um grupo removível apropriado .

Na fórmula (II) os radicais R¹, R², R², R⁴ e R² possuem as significações definidas na fórmula (I). Os agen tes apropriados de fórmula (III) sao por exemplo, tio-ureia, di cloreto-carbono-tióico, dissulfato de carbono, 1,1'-carbono-tio -il-bis[lH-imidazol], xantogenatos, iso-tio-cianatos de metais alcalinos, metais alcalino-ferrosos ou de amónio, iso-tio-ciana to de fenilo, iso-tio-cianato de benzoilo, 1,3-ditiolano-2-tiona e semelhantes. Pode efectuar-se convenientemente a referida reacção de condensação agitando e aquecendo opcionalmente os reagentes num solvente inerte à reacçao, o qual possua preferen cialmente um ponto de ebulição relativamente elevado tal como, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo o benzeno, o meti1-benzeno, o dimeti1-benzeno e semelhantes, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, o tricloro-metano, o tetracloro-metano, o cloro-benzeno e semelhantes; éteres, por exemplo, o tetra-hidrofurano, o 1,4-dioxano, 1,1'-oxi-bis-butano, o 1,1' -oxi-bis(2-metoxi-etano), 1,2-bis(2-metoxi-etoxi) etano e semelhantes; um solvente aprótico bipolar, por exemplo, a Ν, N-dimetil-formamida, a N,N-dimetil-acetamida, o dimeti1-sulfoxido, a l-metil-2-pirrilidonona, a piridina, a metil-piridina, a dimetil-piridina, o 1,1-dióxido de tetra-hidro-tiofeno, e semelhantes; ou uma mistura desses solventes. Todavia, em alguns casos pode ser preferível aquecer os reagentes sem qualquer sol vente. Pode ser apropriado adicionar uma base à mistura de reac çao tal como, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo a N,N-dimetil-etamina, a Ν-(1-metil-eti1)-2-propanamina, a 4-metil-morfolina e aminas semelhantes. Quando o referido reagente de fórmula (III) for o dissulfeto de carbono, a reacção também pode ser efectuada convenientemente num alcanol tal como, por exemplo, o metanol, o etanol, o propanol e semelhantes, na presença de uma base tal como o hidróxido de sódio ou de potássio e semelhantes, ou utilizando dissulfeto de carbono como solvente na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, um halogeneto de alquil-magnésio, por exemplo, brometo de etil-magnésio, um composto de alqui1-litio, por exemplo, butil-litio, uma amina, por exemplo, N,N-dietil-etanamina, uma carbo-di-imi5

da, por exemplo, N,N-diciclo-hexil-carbo-di-imida e reagentes idênticos. Em alternativa também se pode efectuar a última reac çao num solvente alcalino tal como, por exemplo, a piridina e semelhantes, na presença de um fosfito tal como por exemplo o fosfito dedifenilo.

Também é possivel preparar os compostos de formula (I) por tionaçao de uma 4,5,6,7-tetra-hidroimidazo[4,5,

1t4]benzodiazepin-2-one de fórmula (IV) através de conhecidas reacções de transformação dos carbonilos em grupos tio-carbonilo.

reacçao de tionaçao ---Por exemplo, é possivel fazer reagir os intermediários de fórmula (IV) com um reagente de halogenaçao tal como, por exemplo o cloreto de fosforilo, o tricloreto fosforoso, o tribrometo fosforoso, o cloreto de tionilo, o cloreto de o oxalilo e reagentes semelhantes, opcionalmente a uma temperatu ra elevada, em particular à temperatura de refluxo da mistura de reacçao, e opcionalmente na presença de um solvente inerte à reacçaoe de uma base tal como, por exemplo, o carbonato de sódio, o hidrogeno-carbonato de sódio, o carbonato de potássio e semelhantes. 0 composto 2-halo-4,5,6,6-tetra-hidro-imidazo [4,5,1-jk][1,4]benzodiazepina assim obtido ainda pode ser convertido em compostos de fórmula (i) por reacçao com tio-ureia ou com um tio-sulfato de metal alcalino, por exemplo, o tio-sulfato de sódio num solvente apropriado inerte à reacçao tal como por exemplo a àgua ou um alcanol, por exemplo o metanol, o eta6 nol, ο 1-propanol, ο 2-propanol, ο butanol, ο 1,2-etanodiol e semelhantes, opcionalmente a uma temperatura elevada, em particular à temperatura de refluxo da mistura de reacção. Em alternativa também é possivel obter os compostos de fórmula (i) directamente a pertir dos intermediários de fórmula (IV) fazendo a reacçao de tionaçao com 2,4-bis(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2, 4-difosfetano-2,4-dissulfeto (reagente de Lawesson) num solvente apropriadoinerte à reacçao tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo o benzeno, o metil-benzeno, o dimetil-benzeno, um solvente aprótico bipolar, por exemplo, a triamida hexametil-fosfórica (HMPA) e solventes idênticos; ou por tionaçao com penta-sulfeto de fósforo.

Os compostos de fórmula (I) também podem ser obtidos por N-alquilação de um intermediário de fórmula (V) com um reagente de fórmula R¹-W (Vl-a) em que W representa um grupo removível reactivo apropriado tal como, por exemplo, átomos de halogéneo, por exemplo, cloro, bromo ou iodo; ou um grupo sulfoni1-oxi, por exemplo, benzeno-sulfonil-oxi,4-metil-benzeno-sulfonil-oxi,metano-sulfonil-oxi e semelhantes.

(V)

(I)

A referida reacçao de N-alquilaçao pode ser efectuada convenientemente num solvente inerte à reacçao tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, o benzeno, o metil-benzeno, o dimetil-benzeno e semelhantes; um alcanol inferior, por exemplo, o metanol, o etanol, o 1-butanol

e semelhantes; uma cetona, por exemplo a 2-propanona, a 4-metil -2-pentanona e semelhantes; um éter, por exemplo o 1,4-dioxano, o 1,1'-oxi-bis-etano, o tetra-hidrofurano e semelhantes; o solvente aprótico bipolar, por exemplo a N,N-dimetil-formamida, a N,N-dimetil-acetamida, o nitrobenzeno, o dimetil-sulfóxido, a l-metil-2-pirrolidinona e semelhantes, ou uma mistura desse sol. vente. Para se remover o ácido que se liberta no decurso da reacçao pode adicionar-se uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbonato ou um hidrogeno-carbonato de metal alcalino, por exemplo, o carbonato de sódio, o hidrogeno-carbonato de sódio; o hidreto de sódio ou uma base orgânica tal como, por exemplo, a N,N-dietil-etamina ou a N-(1-metil-etil)-2-propanami· na e semelhantes. Em alguns casos pode ser apropriado adicionar um sal iodeto, de preferência um iodeto de metal alcalino, por exemplo, o iodeto de potássio. As temperaturas ligeiramente ele vadas e a agitaçao podem melhorar a velocidade de reacçao.

Os compostos de fórmula (I) em que R¹ é diferente de alquenilo(C3-C6) ou alquinilo(03-05) e o átomo de carbono de referido redical R^ adjacente ao átomo de azoto que suporta esse redical contem pelo menos um átomo de hidrogénio, representando-se esses radicais por R^1-a, e representando-se esses compostos pela fórmula (i-a), também podem ser preparados por N-alquilaçao redutora de um intermediário de fórmula (V) com uma cetona ou aldeído de fórmula Rl^-b=0 (vi-b). Na fórmula (Vl-b), o simbolo Rl^-b representa um radical bivalente geminado derivado de Rl~^a-H em que dois átomos de hidrogénio gémeos sao substituídos por =0.

H-N

N

S

(Vl-b)

H

S

R (V)

A referida reacçao de N-alquilação redutora pode ser efectuada convenientemente por hidrogenação catalítica dos reagentes numsolvente orgânico adequado inerte à reacção, de acordo com procedimentos de hidrogenação catalítica conhecidos na especialidade. A mistura de reacçao pode ser agitada e/ou aquecida no sentido de aumentar a velocidade de reacçao. Os solventes adequados sao, por exemplo, a água, os alcanóis (0|-0θ), por exemplo o metanol, o etanoj , o 2-propanol, e semelhantes;étere£ por exemplo o 1,4-dioxano e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, por exemplos o tricloro-metano e semelhantes; solventes apróticos bipolares, por exemplo a N,N-dimetil-formamida, o dimetil-sulfóxido e semelhantes; esteres, por exemplo o acetato de etilo e semelhantes; ou uma mistura desses solventes.

termo procedimentos de hidrogenação catalítica conhecidos na especialidade significa que a reacçao se efectua sob uma atmosfera de hidrogénio e na presença de um catalisador apropriado tal como, porexemplo, paládio-em-carvao, platina-em-carvao e semelhantes. No sentido de se evitar a hidrogenação excessiva indesejada de alguns grupos funcionais nos reagentes e nos produtos de reacçao, pode ser vantajoso adicionar à mistura de reacçao um veneno catalítico apropriado, por exemplo, o tiofeno e semelhantes. Em alternativa também se pode efectuar a referida reacçao redutora de N-alquilação utilizando procedimentos de redução conhecidos na especialidade através de tratamento de uma mistura agitada e, se desejado, aquecida dos reagentes com um agente redutor tal como, por exemplo, o boro-hidreto de sódio, o ciano-borohidreto de sódio, o ácido fórmico ou o seu sal, em particular o seu sal de amónio.

Também é possível obter os compostos de fórmula (I) por introdução do grupo tio directa de uma tetra-hidro-imidazot4,5,1-jk][1,4]benzo-diazepina de fórmula (VII) com enxofre elementar e a uma temperatura elevada.

Convenientemente pode efectuar-se essa reacçao sem solvente e a uma temperatura superior a 200⁹C, mais par ticularmente a uma temperatura compreendida entre 230 e 250⁹C.

Também é possivel preparar compostos de fórmula (I) efectuando as reacções combinadas de redução introdução do grupo tio-carbonilo de uma 9-nitrobenzodiazenina de fórmula (VIII) na presença de um sulfureto ou bisulfureto de metal alcalino, e de bisulfureto de carbono.

NaSH ou Na?S

CS₂ (I)

A referida reacçao de reduçao/introduçao do grupo tio-carbonilo pode ser efectuada convenientemente agitando os reagentes num solvente inerte à recção, opcionalmente a uma temperatura elevada.

Também é possivel preparar os compostos de fórmula (I) ciclizando uma benzimidazol-2-tiona de fórmula (IX) num solvente adequado inerte à reacçao, opcionalmente na presen· ça de uma base e opcionalmente a uma temperatura elevada.

Na fórmula (IX) o radical W representa um grupo removível reactivo conforme anteriormente definido. A reacçao de ciclizaçao pode efectuar-se convenientemente agitando e, se desejar, aquecendo o material de partida. Os solventes adequados sao, por exemplo, os hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo o benzeno, o metil-benzeno, o dimeti1-benzeno e semelhantes; os hidrocarbonetos halogenados, por exemplo o tricloro-metano, o tetracloro-metano, o cloro-benzeno e semelhantes-; os ésteres, por exemplo o tetra-hidrofurano, o 1,4-dioxano e semelhantes; os solventes apróticos dipolares, por exemplo a N,N-dimetil-formamida, a N,N-dimetil-acetamida, o acetonitrilo, o dimetil-sulfóxido, a piridina e semelhantes.

As bases que é possível utilizar convenientemente nessa reacçao de ciclizaçao sao, por exemplo, os carbonatos, hidrogeno-carbonetos, hidróxidos, óxidos, amidas, e hidretos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos e compostos semelhantes. Em alguns casos pode ser vantajoso adicionar à mistura de reacçao um sal iodeto, de preferência um iodeto de metal alcalino, por exemplo o iodeto de potássio.

Em todas as preparações anteriores e nas se guintes, é possivel isolar os produtos de reacção a partir da mistura de reacçao e, se necessários, purificá-los de acordo com metodologias geralmente conhecidas na especialidade.

Diversos intermediários e compostos de partida utilizados nas preparações anteriores sao compostos conhe eidos que podem ser preparados de acordo com metodologias co11 nhecidas na especialidade para a preparaçao desses compostos ou de compostos idênticos, e alguns daqueles intermediários são novos. Seguidamente descrever-se-à com mais pormenor diversos métodos depreparação.

Geralmente é possivel preparar os intermediários de fórmula (II) a partir de 9-aminobenzodiazepina de fórmula (ΙΙ-a) utilizando procedimentos de reacçao de N-alquilaçao tais como os anteriormente descritos para a preparaçao de compostos de fórmula (I) a partir de um intermediário de fórmula (V) com m reagente de alquilaçao de fórmula (Vl-a) ou com um aldeído ou com uma cetona da fórmula (Vl-b).

RÍ-W (Vl-a)ou -->

R^1-b=0 (Vl-b) (II) (Il-a)

No sentido de permitir a simplificação dos esquemas de reacçao que se seguem, os intermediários N-alquilados em que RÍ possui as significações definidas para a fórmula (I) e os intermediários insubstituidos em N^ (em que RÍ é substituído por hidrogénio) serão representados daqui em diante por fórmulas em que é substituído por RÍ^h, definindo esse simbolo R^1H simultaneamente RÍe hidrogénio. N os intermediários (X), (XI), (XII),(XIII), fXIV), (XVI) e (XVII) do esquema 1 apresentado a seguir, o simbolo RÍ^H define também alquil (Οχ-C5)-carbonilo, aril-carbonilo, ciclo-alquil (C3-C5)-carbonilo ou [(aril)-ou ciclo-alquil(Cj-C3)]-alqui1(Ci-C5)-carbonilo. Os referidos intermediários podem ser preparados convenientemente utilizando procedimentos de N-acilaçao conhecidos na especialidade, a partir dos intermediários correspondentes em * que RÍ^H representa hidrogénio e podem ser reduzidos para pro• porcionaros correspondentes intermediários N-alquilados utili12

zando hidretos metálicos complexos ou hidretos conforme descrito no passo A de reacção do esquema 1. Em todos os esquemas de reacção que se seguem, os intermediários em que R^1H representa hidrogénio também podem ser convertidos em intermediários em que R^1h representa o radical Rl, utilizando-se os procedimentos de N-alquilaçao anteriormente descrito.

De uma forma geral é possível preparar os intermediários de fórmula (II-H), representando esses intermediários compostos de fórmulas (ll) e (il-a), utilizando os passos de reacçao que se apresenta no esquema 1 reacção que se apresenta a seguir.

ESQUEMA 1

(XVIII) (XX) (XXI)

A : redução de nitro para amina B : nitraçao C : ciclizaçao

D : activaçao de -OH para W E : R^1HNH-CH(R²)-CH(R³)OH (XIX)

Os derivados de anilina no esquema de reacçao anterior podem ser preparados convenientemente por redução dos correspondentes derivados de nitrobenzeno utilizando-se procedimentos de redução de nitro para amina conhecidos na especialidade (passo A da reacçao). Essa redução pode ser efectua da convenientemente tratando os referidos nitro-benzenos com um agente de redução tal como, por exemplo, o hidreto metálico com plexo, por exemplo, o hidreto de aluminio-litio; um hidreto, po exemplo o diborano, o hidreto de aluminio e semelhantes, num so vente inerte à reacçao tal como, por exemplo, o 1,1'-oxi-bis-etano, o tetra-hidrofurano, o 1,4-dioxano, o 1,2-dimetoxi-etano e semelhantes, opcionalmente na presença de um co-solvente tal como o hidrocarboneto aromático, por exemplo o benzeno, o metil-benzeno e semelhantes e, se desejado, a uma temperatura elevada. Em alternativa também é possivel efectuar esa reacção por tratamento dos referidos derivados de nitro-benzeno utilizando ditronito de sódio, sulfeto de sódio, hidrogeno-sulfeto de sódio, cloreto de titânio(lll) e agentes de redução semelhan· tes, num solvente adequado, em particular em água.

LA referida redução de nitro para amina tam__: bém pode ser efectuada utilizando procedimentos de hidrogenação catalítica conhecidos na especialidade. Por exemplo, é possível efectuar essa redução agitando os reagentes sob uma atmosfera de hidrogénio e na presença de um catalisador apropriado tal como, por exemplo, paládio-em-carvao, platina-em-carvao, níquel de Raney e catalisadores idênticos. Os solventes adequados são, por exemplo, a água, os alcanóis, por exemplo o metanol, o etanol e semelhantes, esteres, por exemplo o acetato de etilo e semelhantes. No sentido de aumentar a velocidade dessa reacção pode ser vantajoso elevar a temperatura e/ou a pressão da mistura de reacçao. Pode evitar-se a hidrogenação excessiva indesejada de alguns grupos funcionais dos reagentes e dos produtos de reacçao adicionando à mistura de reacçao um veneno catalítico tal como por exemplo o tiofeno.

É possivel preparar os derivados de nitro15

benzeno do esquema 1 de reacção anterior, a partir de derivados de benzenamina, utilizando procedimento de nitraçao conheci dos na especialidade (passo B da reacçao). Por exemplo, é poss^ vel nitrar os materiais de partida por tratamento com ácido nitrico concentrado ou com vapores de ácido nitrico na presença de ácido sulfurico concentrado e opcionalmente na presença de um co-solvente tal como, por exemplo um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, o dicloro-metano, o tricloro-metano, o tetracloro-metano e solventes idênticos. Em alternativa também é possível efectuar essa reacção de nitraçao em alguns casos adicionando o sal nitrato do material de partida ao ácido sulfú rico concentrado.

Os derivados de benzo-diazepina de fórmulas (II-H), (X) e (XI) podem ser obtidos a partir dos correspondentes derivados de anilina de fórmulas (XII), (XIII) e (XIV) utilizando procedimentos de ciclização conforme anteriormente descrito para a preparação dos compostos de formula (I) a parti dos intermediários de fórmula (IX) (passo C da reacçao). Por sua vez, é possível preparar os referidos derivados de anilina em que W representa um grupo removível reactivo conforme anteriormente definido, a partir dos correspondentes alcanóis, por tratamento com um reagente de halogenaçao tal como, por exemplo, o cloreto de tionilo, o cloreto de fosforilo, o triclo reto fosforoso e semelhantes; ou por tratamento com um reagente de sulfonilaçao, por exemplo, o cloreto de metanosulfonilo, o cloreto de 4-meti1-benzeno-sulfonilo e semelhantes (passo D da reacção). É possível preparar os referidos alcanóis submetendo à reacçao de N-alquilação os derivados de benzeno apropri adamente substituídos de fórmulas (VXIII), (XX) ou (XXI) com um derivado de amino-etanol de formulas r1^hNH-CH (r2)-CH(r3)0H (XIX), utilizando procedimentos de N-alquilaçao conhecidos na especialidade, conforme anteriormente descrito (passo E da reacçao).

Também é possível obter os intermediários de fórmula (II-H) utilizando os passos da reacçao indicadosno esquema 2 de reacçao seguinte. Os passos de reacçao desde A até

D correspondem aos passos de reacção análogos descritos no anterior esquema de reacção.

Por exemplo, também é possivel preparar os intermediários de fórmula (II-H) a partir de uma 9-amina ou de uma 9-nitro-benzo-diazepin-5-ona de fórmula (XXII) ou (XXIII) ou redução com um hidreto metálico complexo, por exemplo, hidre to de aluminio-litio e semelhantes num solvente adequado inerte à reacçao tal como, por exemplo, o 1,2-dimetoxi-etano, o 1,1'-oxi-bis(2-metoxi-etano), o 2,5,8,11-tetra.oxa-dodecano, o metoxi-benzeno e solventes idênticos (passos F e G da reacção).

No sentido de aumentar a velocidade da referida reacção de redu çao pode ser vantajoso utilizar um excesso de reagente de redução e efectuaressa reacçao a uma temperatura elevada da mistura de reacção, em particular à temperatura de refluxo da mistura de reacçao. Em alternativa, também é possível obter os intermediários de fórmula (XXIII) a partir de um derivado de nitroben zeno -de fórmula (XXXIV) apropriadamente substituído, seguindo uma reacção de condensação (passo H da reacção) com um reagente derivado de diamino r!^hNH-CH(r2)_nH2 de fórmula (XXXV) num solvente adequado inerte à reacção tal como, por exemplo, um alcanol, por exemplo o metanol, o etanol, o 2-propanol, 1-butanol e semelhantes; um hidrocarboneto aromático, por exemplo o benzeno, o metil-benzeno, o dimetil-benzeno e semelhantes; um hidrocarboneto balogenado, por exemplo o tricloro-metano, o tetracloro-metanoe semelhantes; um éter, por exemplo o tetra-hidrofurano, o 1,4-dioxano, 1,1'-oxi-bis-butano, o 1,1'-oxi-bis(2-metoxi-etano) e semelhantes; uma cetona, por exemplo a 2-propanona, a 4-metil-2-pentanona e semelhantes; um solvente aprótico bipolar, por exemplo a N,N-dimetil-formamida, a N,N-dimeti1-acetamida, a dimetil-sulfóxido e semelhantes; ou uma mistura desses solventes. Pode ser apropriado adicionar à mistura de reacçao uma base tal como um carbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-ferroso, por exemplo, o carbonato de sódio, o hidrogenc -carbonato de sódio e semelhantes. Convenientemente pode efectuar-se essa reacçao de condensação a uma temperatura elevada, em particular à temperatura de refluxo da mistura de reacção.

ESQUEMA 2

(XXIV)

(XXVII)

I-

(XXXIII)

G : redução de nitro para amino e de amida para amina H : ciclização; R^1h-NH-CH(R²)-CH(R³)-NH₂ (XXXV)

I + reacçao de N acilaçao

......

Os derivados de amida de fórmula (XXVII), (XXIX) e (XXX) no esquema de reacção anterior podem ser preparados convenientemente submetendo à reacção de N-acilação uma etanol-amina de fórmula Rl^HNH-CH(R^)-CH(R^)-OH (XIX) utilizando um derivado de ácido 2-amino-benzóico apropriadamente substituido de fórmulas (XXXI), (XXXII) ou (XXXIII), em que L representa um grupo hidroxi ou um grupo removível tal como, por exemplo, haiogéneo, por exemplo cloro ou bromo, alquil-carbonil -oxi, por exemplo acetilo, alquil-oxi, por exemplo metoxi, etoxi e semelhantes, ou imidazolilo e grupos removíveis semelhantes. Pode efectuar-se a referida reacção do N-acilaçao (passo I da reacçao) agitando os reagentes num solvente inerte à reacçao, opcionalmente a uma temperatura elevada. Nos casos em que o radical L representa um grupo hidroxi, também é possível efectuar a referida reacçao de N-acilaçao tratando os reagentes com compostos susceptíveis de formar amidas tais como, por exemplo, N,N-diciclo-hexil-carbo-di-imida (DCC), opcionalmente na presença de um catalisador tal como o hidroxi-benzo-triazol (HOBT) ou a 4-dimetil-aminopiridina (DMAP); iodeto de 2-cloro-l-metil-piridinio, o 1,1'-carbonil-bis [lH-imidazol], o 1,1'-sulfonil-bis [lH-imidazol] e reagentes idênticos. Os solventes adequados sao os hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, o dicloro-metano, o tricloro-metano e semelhantes, os éteres, por exemplo otetra-hidrofurano, o 1,4-dioxano e semelhantes, os solventes apróticos bipolares, por exemplo a N,N-dimetil-formamida, a N,N-dimetil-acetamida, a piridina e semelhantes; ou mistura desses solventes.

Também é possivel preparar os intermediários de fórmula (II-H) em que R^ representa o átomo de hidrogénio, sendo esses intermediários representados pela fórmula.

Ρ

A partir de uma benzo-diazepina-diona de fórmula.

Utilizando procedimentos de redução anterior mente descritos para converter os intermediários de fórmulas (XXII) ou (XXIII) em intermediários de fórmula (II-H). De um modo geral é possível preparar os intermediários de fórmula (XXXVI) de acordo com os passos de reacçao adiante descritos no esquema 3.

Em todos os esquemas de reacção que se seguem, os compostos em que R³ representa o átomo de hidrogénio sao identificados pela associaçao do sufixo-o<à sua referência numérica.

ESQUEMA

(XXXVI) (XXXVII) (XXXVIII)

(XLVI) (XLVII) (XLVIII)

J : redução de nitro para amino e de amida para amina

K : ciclizaçao para benzo-diazepina-diona

L : N-acilação de R^1hNH-CH(R²)-COOR (XLV)

Em diversos intermediários apresentados no esquema 3, por exemplo nos de fórmulas (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (XXXIX) e (XLI) ainda é possível reduzir selectivamente grupos funcionais tais como o grupo nitro, o grupo ester ee/ou o grupo amida alifática, na presença de um grupo amida aromática (passo J da reacçao). Essa redução selectiva pode ser efectuada tratando o material de partida apropriado com um grupo metálico complexo tal como por exemplo, o hidreto de aluminio-litio num solvente inerte à reacçao tal como, por exemplo, o tetrahidrofurano, o 1-4-dioxano e semelhantes. Em alternativa também é possivel efectuar essa redução selectiva tratando o material de partida apropriado com hidreto de bis(2 -metoxi-etoxi)-aluminio e sódio, ou com boro-hidreto de sódio na presença de um sal de metal adequado tal como, por exemplo, o cloreto de cálcio, o cloreto de cério (III), o cloreto de aluminio, o cloreto de zircónio (IV) e sais de metais idênticos num solvente inerte à reacçao, em particular em éter.

As benzo-diazepina-dionas do esquema 3 podem ser obtidos ciclizando (passo K da reacçao) os correspon dentes intermediários aciclicos de fórmulas (XXXIX), (XL) e (LI), em que o radical R representa um grupo tal como alquilo (C^-Cg) ou arilo

a) por aquecimento sem solvente e sob uma atmosfera inerte, opcionalmente sob pressão reduzida;

b) por tratamento com um catalizador bifuncional tal como, exemplo, o ácido acético, a 2-hidroxi-piridiana, o pirazol, o 1,2,4-triazol e semelhantes, num solvente inerte à reacçao tal como, por exemplo, o hidrocarboneto aromático, por exemplo, o metil-benzeno, o dimetil-benzeno e semelhantes, opcionalmente a uma temperatura elevada; ou

c) hidrolisando o ester e tratando depois o correspondente acido carboxilico (R = H) com ácido apropriado tal como, por exemplo, um ácido halogenidrico, por exemplo, o ácido clorídrico aquoso; o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico e ácidos idênticos; ou com um reagente de halogenaçao tal co22 tionilo e semelhantes.

mo, por exemplo, o cloreto de

Por sua vez é possível preparar os referidos intermediários a partir de um aminoácido apropriadamente protegido de fórmula geral R^^H-NH-CH(R^)-COOR (XLV) em que o radical R representa um grupo alquiloCCj-Cg) ou arilo, através de uma reacçao de N-acilação (passo L da reacção) com um derivado de anidrido isatóico apropriadamente substituído ou com um derivado de ácido 2-amino-benzóico apropriado, agitando o reagente à temperatura de refluxo num solvente inerte à reacçao tal como, por exemplo, õ tricloro-metano, a piridina e solventes idênticos.

Em alternativa é possível preparar os intermediários de fórmula (II-H-tx) a partir de derivados de benzo-diazepin-2-ona utilizando os procedimentos descritos no esquema 4.

(XVIII)

NC) nh₂

I COOR , B

I 2 ^x—N ^K \_RiH (LIII) ΐ^Ε (XX)

COOR b² \

R

IH (XXI)

É possivel preparar os intermediários de fóribula (II-H) em que o radical R³ representa um grupo alquilo (Cj-Cg) sendo esse radical representado por R^3_a sendo esses intermediários representados pela fórmula

Efectuando a redução de uma amina de formula (XXII-b) ou de uma amina de formula (LV), utilizando os procedimentos de reacçao anteriormente descritos para a preparaçao dos compostos de fprmula (II-H) a partir dos compostos de formulas (XXII) ou (XXIII).

É possível preparar a imina de formula (LV) reduzindo o derivado nitro de formula (LVI) na presença de hidrogénio com um catalizador metálico adequado tal como, por exemplo, paládio-em-carvão, óxido de platina e catalisadores idênticos. Por sua vez é possível preparar a cetona de fórmula (LVI) a partir de um ácido 2-amino-3-nitro-benzóico ou de um seu derivado funcional de fórmula (XXXII) e de uma 0(-amino-cetona de fórmula (LVIl) utilizando procedimentos de N-acilaçao conhecidos na especialidade.

(XXII-b)ou (LV)

radicais R¹, R^ a formula (I) e (LVI)

Os intermediários de fórmula em que os possuem as significações definidas para (a) R⁴ e R⁵ representam individual e independentemente alquilo (Οχ-Οβ), halo, ciano, nitro, trifluoro-metilo, hidroxi, alqui 1(Οχ-Οβ)-oxi, amino ou mono ou di-alquil(Οχ-Οβ)amino, ou (b) R⁴ representa hidrogénio e R^ representa ciano, nitro, trifluoro-metil, hidroxi, alquil(Οχ-Οβ)-oxi,amino-mono ou di-alquil (Ci-CgJ-amino;

sendo esses radicais R^ e R³ representados respectivamente pelos radicais R^^_a e R^3-a, e os referidos intermediários representados pela fórmula (IV-a), sao novos.

É possivel preparar os intermediários de fórmula (IV) utilizando os procedimentos descritos no pedido de patente Europeia n^s 0336466, a qual aqui se indica como referência. Por exemplo, é possivel preparar os referidos intermediários de fórmula (IV), tanto os conhecidos como os novos submetendo à reacçao de N-alquilaçao o intermediário de fórmula (iV-b) utilizando procedimentos de N-alquilaçao conhecido na especialidade tal como anteriormente descrito para a transformação dos intermediários de fórmula (V) em compostos de formula (I) .

(iv-b)

Rl-W( Vl-a )ou Rl-^a=O(VI-b)

N-alquilação —>

(IV) fórmulas

É possível preparar os intermediários de (IV) e (IV-b) a partir de um intermediário de fórmula

(II-H) por reacçao com um reagente fórmula (LVIII) em que L re presenta um grupo removível apropriado.

L-C-L

->

(IV) (r1H_=R1) (iv-b) (R^1H=H) (LVIII )

Os agentes apropriados de fórmula (LVIII) são, por exemplo a ureia, o carbonato de dialquilo(Cj-C5), o dicloreto carbonóico, o cloroformato de tricloro-metilo, o 1,1'-carbonil-bis[lH-imida zol], o cloroformato de etilo e semelhantes. A referida reacção efectua-se convenientemente de acordo com os procedimentos anteriormente descritos para a conversão dos intermediários de fórmula(II) em compostos de fórmula (l).

É possivel obter os intermediários de fórmula (V), as suas formas de sal por adição de ácido e as suas formas estereoquimicamente isomêricas, a partir de um composto benzilado de fórmula (Ι-b) utilizando procedimentos de hidrogenolise conhecidos na especialidade.

R-

(V) (I-b)

Z/V

I

Nas fórmulas (V) e (Ι-b), os radicais R^, r3, r⁴ _e R⁵ possuem as significações anteriormente definidas. Pode efectuar-se a referida reacção de desbenzilaçao agitando um composto de fórmula (i-b) num solvente apropriado inerte à reacção na presença de um catalizador de metal apropriado e sob uma atmosfera de hidrogénio. Os solventes apropriados sao por exemplo, os alcanóis, por exemplo o metanol, o etanol e semelhantes; os esteres carboxilicos, por exemplo, o acetato de eti lo; os ácidos carboxilicos, por exemplo, o ácido acético, o áci do propanóico e semelhantes; os exemplos de catalizadores de metais adequados são os paládio-em-carvão, platina-em-carvão e catalizadores idênticos. No sentido de evitar a hidrogenação excessiva do material de partida e/ou do produto de reacçao pode ser adequado adicionar à mistura de reacçao um veneno catalítico tal como, por exemplo, o tiofeno.

Também é possível preparar os intermediários de fórmula (V) por tionaçao de um intermediário de fórmula (iV-b) seguindo os procedimentos anteriormente descritos para a preparação dos compostos de formula (I) a partir dos intermediários de fórmula (IV).

Reacçao de tionaçao ---->

(V)

Em alternativa também é possivel obter esses intermediários de fórmula (V) a partir de um intermediário de fórmula (ΙΙ-a) seguindo a reacçao de condensação com um reagente de fórmula L-C(=S)-L (III) conforme anteriormente descrito para a preparação dos compostos de fórmula (I) a partir dos

intermediários de fórmula (II).

Em todos os esquemas de reacçao anteriores, a designação química dos intermediários define a mistura de todas as formas estereoquimicamente isómericas possíveis; misturas de um número de possíveis formas estereoquimicamente isoméricas tais como, por exemplo, as misturas distereoméricas, as misturas distereoméricas, as misturas enanteoméricas, por exemplo os racematos e as misturas enanteoméricas enriquecidas; e as formas isoméricas enanteoméricamente puras da estrutura molecular básica.

As formas estereoquimicamente isoméricas dos intermediários descritos nos esquemas de reacçao anteriores e dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidas por aplicaçao de procedimentos conhecidos na especialidade. Por exemplo, é possível separar os diastereoisómeros utilizando métodos de separação fisica tais como a destilação, a cristalização selectiva, as técnicas cromatográficas, por exemplo, a distribuição em contra-corrente a cromatografia liquida e técnicassemelhantes.

É possivel obter os intermediários enanteomér icamente puros a partir das formas isoméricas enanteoméricamente puras dos materiais de partida apropriados, desde que a reacçaosubsequente ocorra estereoespecificamente. Os materiais de partida enanteoméricamente puros particularmente interessantes para utilização nos esquemas de reacção anteriores são os aminoácidos e/ou os seus derivados substituidos, que possuem a fórmula geral r!^hNH-CHr2-C00R (XLV), e os correspondentes amino-alcanóis e/ou os seus derivados substituidos que possuem a fórmula geral R^1HNH-CHR2-CH(R^)OH (XIX).

Em alternativa também é possível obter os intermediários enanteoméricamente puros separando os correspondentes racematos, por exemplo, por cristalização selectiva dos seus sais diastereoméricos com agentes de resolução opticamente aetivos, por cromatografia dos derivados diasteroméricos, por cromatografia dos racematos sobre uma base estacio nária de centro quiral e ainda utilizando outra técnicas semelhantes .

Os compostos de fórmula (i) e os seus intermediários de fórmula (IV-a) apresentam propriedades anti-virais e em particular propriedades anti-retrovirais. Até à bem pouco tempo, os rectrovirus eram considerados como agentes patogénicos apenas de doenças em animais de sangue quente diferentes dos seres humanos, com excepçao dos virus conhecidos à bastante tempo como sendo causadores de inúmeras doenças em animais de sangue quente e também nos seres humanos. Contudo, desde que se verificou que um retrovirus, o virus da imunodeficiência Humana (HIV), também conhecido por LAV, HTLV-III ou ARV, é oagente etiológico do sindroma da imunodeficiência adquirida (SIDA) nos seres humanos, as infecções retrovirais e o tratamentodos pacientes que dela sofrem passaram a ser objecto de uma atençao extrema. 0 virus HIV infecta preferencialmente as células T-4 humanas destruindo-as ou alterando a sua pulsao normal, particularmente no que diz respeito à coordenação do sistema imunológico. Como resultado, um paciente infectado apresenta um número cada vez menor de células T-4, tornando-se o seu comportamento cada vez mais anormal. Em consequência o sistema de defesa imunológico torna-se incapaz de combater infecções e neoplasmas pelo que um paciente infectado por HIV normalmente morre em consequência de infecções oportunísticas tais como pneumonia, ou devido a cancros, e nao por acçao direc ta das infecções de HIV. Existem outros estados associados com a infecção de HIV incluindo a trombocitopenia, o sarcoma de Karposi e a infecção do sistema nervoso central caracterizada pela desmielaçao progressiva, originando demência e sintomas tais como a disartria progressiva, apaxia e desorientação. As infecções deHIV também estão associadas com a neuropatia periférica, coma linfadenopatia generalizada progressiva (LGP) e com o complexo associado à SIDA (ARC). As proriedades anti-virais, em particular as propriedades anti-retrovirais e especialmente as propriedades anti-HIV dos compostos de fórmula (I) e dos intermediários de fórmula (iV-a) sugerem que esses compostos e seus intermediários são úteis como agentes quimio-terapêuticos úteis para a profilaxia ou para o tratamento de animais de sangue quente que sofram de infecções virais, mais particularmente para tratamento de seres humanos infectados pelo virus HIV, especialmente o HIV-1.

Devido às suas propriedades anti-virais e em particular devido às suas propriedades anti-retrovirais, os compostos de fórmula (i) e o seus intermediários de fórmula (iV-a), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas, são úteis para o tratamento de animais de sangue quente infectados por virus , em particular por retrovirus, ou para a profilaxia desses animais de sangue quente. Os exemplos das infecções retrivirais nos sere humanos englobam as provocadas por HIV, em particular o HIV-1 e HTLV-I (virus tipo I linfotrópicos da célula C dos seres humanos), provocando leucémia e linfoma . Como exemplo de uma infecçao retroviral em animais diferentes dos seres humanos pode referir-se o FeLV (virus da leucémia dos felinos) o qual provoca leucémia e imunodeficiência. Os estados que é possivel evi£ar e tratar com os compostos da presente invenção, especialmente os estados associados com o HIV e com outros retrovirus patogénicos, englobam o SIDA, o complexo associado com o SIDA (ARC), a limfadenopatia generalizada progressiva (LGP), e bem assim as doenças crónicas do sistema nervoso central (SNG)provoca cadas por retrovirus tais como, por exemplo a demência inderectamente provocada pelo HIV e a esclerose múltipla.

Tendo em consideração a sua actividade anti-viral, em particular a sua actividade anti - retroviral, os compostos da presente invenção podem ser formulados em diversas formas farmacêuticas para fins de administração. Para se fazer a preparaçao das composiçoes farmacêuticas da presente invenção combina-se uma quantidade eficaz do composto particular, na for ma de sal por adiçao de ácido ou de base, o qual constitui o ingrediente activo, em mistura íntima com um veículo farmaceuti camente aceitável, podendo esse veiculo assumir uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administraçao.

Estas composiçoes farmacêuticas apresentam -se desejavelmente numa forma de dosagem unitária adequada, de preferência para administraçao oral, rectal, percutânea ou para injecção parenteral. Por exemplo, para fazer a preparaçao de composiçoes na forma de dosagem oral pode utilizar-se qualquer meio farmacêutico habitual tal como, por exemplo, a água, os glicóis, os óleos, os álcoois e semelhantes no caso das preparações liquidas orais tais como as suspensões, os xaropes, os elixires e as soluçoes; ou também se pode utilizar veiculos sólidos tais como os amidos, açucares, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e semelhantes no caso dos pós, pílulas, cápsulas e pastilhas. Devido à sua facilidade de administraçao as pastilhas e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajoso, utilizando-se nesse caso, como é evidente, veículos farmacêuticos sólidos. Para as composiçoes parenterais o veículo é normalmente constituido por água esterilizada, pelo menos a grande parte, embora se possa incorporar também outros ingredientes, por exemplo, para auxiliarem a solubilidade. É possivel preparar soluçoes injectáveis e nesse caso o veículo é constituido por uma solução salina, poruma solução de glicose ou por uma mistura de solução salina e de glicose. Também é possivel preparar suspensões injectáveise nesse caso pode utilizar-se veículos líquidos apropriados, agentesde suspensão e semelhantes. Nas composiçoes adequadas para administraçao percutânea o veículo é constituido opcionalmente por um agente para aumentar a penetração eou um agente humectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporçoes menores, desde que essesaditivos nao provoquem um efeito prejudicial significativo sobre a pele. Os referidos aditivos podem facilit a administraçao à pele e/ou podem ser úteis para a preparaçao das composiçoes desejáveis. Estas composiçoes podem ser administradas por diversas vias, por exemplo, como emplastro transar

dermal, na forma de penso ou como unguento, Devido à sua solubilidade acrescida em água relativamente às correspondentes formas de base, os sais por adiçao de ácido de (I) e (IV-a) são, como é evidente, mais adequados para a preparação de composiçoes aquosas. É especialmente vantajoso formular as composiçoes farmacêuticas anteriormente referidas numa forma unitária de dosagem para facilidade de administraçao e por razoes de uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem utilizada na memória descritiva e nas reivindicações anexas refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente activo calculada para proporcionar o efeito terapêutico desejado em associaçao com o veiculo farmacêutico necessário. Sao veículos dessas formas unitárias de dosagem as pastilhas (incluindo as pastilhas entalhadas ou revestidas), as cápsulas, as pílulas, os sacos de pó, as bolachas, as soluçoes ou suspensões injectáveis, as colheres de chá, as colheres de sopa e semelhantes, e também os múltiplos individualizados.

A presente invenção refere-se também a um método para tratamento de doenças virais em animais de sangue quente que sofram dessas doenças virais, através da administraçao de uma quantidade anti-viral eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um intermediário de fórmula (IV-a), de um sal por adiçao de ácido farmaceuticamente aceitável ou de uma sua forma estereoisomérica. Os especialistas de doenças virais poderão fácilmente determinar a quantidade anti-viral eficaz a partir de os resultados dos testes agora apresentados. Fazse observar que de um modo geral se considera eficaz uma quantidade compreendida entre 0,01mg/kg e 20mg/Kg de peso do corpo, e em particular uma quantidade compreendida entre 0,lmg/kg e 5mg/kg de peso do corpo. Pode ser apropriado administrar a dose necessária em 2,3,4 ou várias sub-doses conforme for apropriado, em intervalos regulares ao longo do dia. Essas sub-doses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo entre 1 a lOOOmg e em particular entre 5 e 200mg de ingrediente activo por forma de dosagem unitária.

- 33 Os exemplos que se apresenta a seguir têm como objectivo ilustrar e não limitar o âmbito da presente invenção em todos os seus aspectos. Salvo quando especificado de outro modo todas as partes sao em peso.

Parte experimental

A. Preparação dos intermediários

Exemplo 1

a) A uma solução agitada de 11,8 partes de 1-propanamina em

24,9 partes de 1,1'-oxo-bis-etano adicionou-se uma solução de 18,1 partes de 2-bromo-propanoato de etilo em 24,9 partes de 1,1'-oxi-bis-etano, à temperatura ambiente e durante 3 minutos. Depois de se ter agitado durante 72 horas à temperatura ambiente filtrou-se a mistura de reac çao e lavou-se o filtrado com uma pequena quantidade de

1,1'-oxi-bis-etano. Sob pressão reduzida procedeu-se à evaporaçao das camadas combinadas de 1,1-oxi-bis-etano proporcionando 15,9 partes (100%) de etil-N-propil-alanina na forma de residuo (intermediário 1).

b) Sob uma atmosfera de argon agitou-se à temperatura de refluxo e durante 15 minutos uma mistura de 9,90 partes de ácido 2-amino-3-nitro-benzóico e de 32,4 partes de cio reto de tionilo. Decorridos 15 minutos removeu-se o exces so de cloreto de tionilo sob pressão reduzida, proporcionando 10,8 partes (100%) de cloreto de 2-amino-3-nitro-benzoilo na forma de um residuo (intermediário 2).

c) A uma solução agitada e arrefecida (0²C de 8,65 partes do intermediário 1 e de 5,52 partes de N,N-dieti1-etanamina em 53,2 partes de dicloro-metano adicionou-se uma suspensão de 10,83 partes do intermediário 2 em 119,7 par tes de dicloro-metano, sob uma atmosfera de argon e duran te periodo de 10 minutos. Decorridos 5 minutos removeu-se o banho de gelo e manteve-se em agitaçao durante 1 hora. Extraiu-se a mistura de reacçao utilizando sucessivamente água, uma solução saturada de NaHCOq, ácido citri co 2N e novamente uma solução saturada de NaHCOq. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se proporcio nando 19,14 partes (100%) de etil-N-(2-amino-3-nitro-benzoil)-N-propil-alanina (intermediário 3).

d) Hidrogenou-se uma solução de 17,5 partes de intermediário 3 em 80 partes de etanol à pressão de 3,5x10^ Pa e à temperatura ambiente utilizando 2,0 partes de catalizador constituido por 10% de paládio-em-carvao. Após a absorção da quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalizador sobre pedras de diatomáceas e concentrou-se o fil trado sob pressão reduzida. Aqueceu-se o óleo resultante no vácuo (3,3x10-3 Pa) em banho de óleo à temperatura de 100^s C durante 1,5 horas. Após o arrefecimento purificou-se o óleo por cromatografia em coluna (gel de silica; CH2CI2/CH3OH 20:1), proporcionando 4,6 partes (34,4%) de 9-amino-3-metil-4-propil-3H-l,4-benzo-diazepina-2,5-(1H, 4H)-diona na forma de um residuo (intermediário 4).

e) A uma suspensão agitada e arrefecida (0^QC) de 1,28 partes de hidreto de aluminio-1itio em 52 partes de 1,2-dimetoxi-etano, sob uma atmosfera de argon, adicionou-se 1,39 partes de intermediário 4 durante 5 minutos. Agitou-se a mistura de reacção primeiro durante 2 horas à temperatura de 0⁹C e depois durante 72 horas à temperatura de refluxo. Após o arrefecimento comparou-se a mistura de reacçao com uma solução de 1,3 partes de água e de 3,6 partes de tetra-hidrofurano, com 1,3 partes de uma solução de hidróxidos de sódio a 15% e com 3,9 partes de água. Depois de se ter agitado 1 hora filtrou-se tudo. Levou-se o residuo ao refluxo durante 5 minutos em 45 partes de tetrahidrofurano e depois filtrou-se novamente Procedeu-se à secagem dos filtrados combinados, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida proporcionando 1,24 partes (100%) de 2,3,4,5-tetra-hidro-3-metil-4-propil-lH-1,4-benzodiazepin-9-amina (intermediário 5).

Exemplo 2

a) A uma mistura agitada e arrefecida (-12^eC) de 9,10 partes de ácido 2-amino-3-nitro-benzóico de 6,95 partes de monocloridrato de metil-L-c/alanina, de 13,50 partes de mono-hidrato de 1-hidroxi-lH-l,2,4-benzotriazol e de 178 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se progressivamente 5,05 partes de N-metil-morfolina e, decorridos 5 minutos adicionou-se 10,3 partes de N,N-metano-tetra-il-bis[ciclo-hexanamina], sob uma atmosfera de argon.

Manteve-se a agitaçao durante 5,5 horas à temperatura de -12^eC e durante 15 horas à temperatura ambiente. Após o arrefecimento para a temperatura de 0⁹C durante 0,5 horas filtrou-se a mistura de reacçao. Evaporou-se o filtrado e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução saturada de NaHC03- Separou-se a camada de acetato de etilo, lavou-se com uma solução saturada de NaHC=3, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Triturou-se o residuo com hexano, filtrou-se e secou-se proporcionando 13,08 partes (97,9%) de (-)-(S)-2-[(2-amino-3-benzoil) amino] propanoato de metilo; p.f. 132,9^QC (intermediário 6) .

b) Hidrogenou-se uma mistura de 12,58 partes do intermediário 6, de 3,50 partes de catalisador constituido por 10% de paládio-em-carvão e de 158 partes de etanol, no equipamentode Parr, durante 4 horas à temperatura ambiente e a uma pressão de 3,10 x 10^ Pa. Filtrou-se o catalisador sobre pedras de diatomáceas e evaporou-se o filtrado. Colocou-se o resíduo oleoso no vácuo (3,3 x 10^) e aqueceu-se à temperatura de 150^QC durante 10 minutos e à temperatura de 202^sC durante 40 minutos, sob agitação Após o arrefecimento triturou-se com etanol o sólido esmagado. Filtrou-se o produto e lavou-se com etanol frio e com 1,1'-oxi-bis-etano, proporcionando 5,58 partes (57,7%) de (+)-(S)-9-amino-3,4-di-hidro-3-metil-lH-l,4-benzodizepina-2,5-diona (intermediário 7).

..iS'

c) à temperatura de 25⁹ C e sob uma atmosfera de árgon adicionou-se 5,00 partes do intermediário 7 a uma suspensão de 5,55 partes de hidreto de aluminio-litio em 154,5 partes de 1,4-dioxano. Levou-se a mistura de reacçao de refluxo durante 5 horas. Após o arrefecimento para a temperatura de 10^Q C adicionou-se sucessivamente 5,55 partes de água, 9,15 partes de uma solução de NaOH a 15% e 15,65 partes de água. Agitou-se tudo durante 2 horas e depois filtrou-se. Lavou-se o precipitado sucessivamente com 178 partes de tetra-hidrofurano quente e com 133 partes de dicloro-metano quente. Procedeu-se à secagem dos filtrados combinados, filtrou-se e evaporou-se. Verteu-se o resíduo numa solução de 7,36 partes de N-metil-morfolina em 133 partes de dicloro-metano. Adicionou-se tudo a uma solução de 4,82 partes de cloroformato de tricloro-metilo em 160 partes de dicloro-metano, durante um período de 15 minutos à temperatura de 0^QC e sob uma atmosfera de árgon. Após a agitaçao durante 10 minutos à temperatura de 0^QC aqueceu-se a mistura de reacção à temperatura ambiente e concentrou-se por evaporação. Adicionou-se ao residuo 70 partes de uma solução aquosa de 1,4-dioxano (a 15%) e aqueceu-se a mistura em banho de vapor sob uma atmosfera de azoto durante 45 minutos, arrefeceu-se e extraiu-se com dicloro-metano (2 x 66,5 partes). Filtrou-se a camada aquosa e alcalinizou-se com uma solução concentrada de NH4OH. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com pequena quantidade de água fria, secou-se e triturou-se 2 x com 6,24 partes de 2-propanol proporcionando 1,59 partes (32%) de (+)-(S)-4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-imidazo[4,5,1-jk]-[1,4]benzo-diazepin-2(ÍH)-ona; p.f.206,5 ^SC (intermediário 8).

d) A uma mistura agitada de 0,64 partes de intermediário 8, de 0,5 partes de carbonato de sódio, de 0,52 partes de iodeto de potássio e de 9,4 partes de Ν,N-dimetil-formamida adicionou-se 0,56 partes de l-bromo-3-metil-2-buteno à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon. Depois de se ter agitado durante 24 horas removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Repartiu-se o residuo entre 32 partes de dicloro-metano e 35 partes de uma solução de cloreto de sódio. Extraiu-se a fase aquosa novamente com 32 partes de dicloro-metano. Lavou-se com 35 partes de uma solução de cloreto de sódio as camadas orgânicas combinadas, secou-se, filtrou-se e evaporou-se no vácuo. 0 resíduo cristalizou a partir de 6,5 partes de acetonitrilo. Filtrou-se o produto cristalizado e secou-se durante 16 horas à temperatura de 81^eC, sob vácuo intenso, proporcionando 0,38 partes (45%) de (+ )-(S)-4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo[4,5,1-jk]-[1,4]benzo-diazepin-21H)-ona; p.f. 136,4^0 (intermediário 9).

e) Durante 2 dias agitou-se à temperatura de 60^eC, sob uma atmosfera de azoto, uma suspensão de 38,16 partes do inter mediário 9 e de 15 partes de carbonato de sódio em 578 partes de cloreto de fosforilo. Destilou-se o excesso de cloreto de fosforilo no vácuo a uma temperatura compreendida entre 30 e 50^QC. Arrefeceu-se o sólido resultante (banho de gelo) e depois dissolveu-se em 500 partes de água. Enquanto se agitava vigorosamente alcalinizou-se a solução por adiçao lenta de lOOOml de uma solução saturada de NaHCOg. Extraiu-se o produto ccom dicloro-metano (3x355 partes) e depois os extratos combinados foram lavadoscom uma solução saturada de NaHC03 e com uma solução saturada de NaCl, secou-se, filtrou-se e evaporou-se proporcionando27 partes (66,5%) de (S)-2-cloro-4,6,7-tetra-hidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-imidazo [4,5,1-jk] [1,4jbenzeno-diazepina (intermediário 10).

Exemplo 3

a) Durante 30 minutos agitou-se ao refluxo uma solução de 2,6 partes de 2-bromo-3-nitro-benzoato de metilo, 1,75 partes de N-[(2-amino-1-meti1)eti1j-benzeno-metanamina e de 1,06 partes de carbonato de sódio em 8 partes de 1-butanol. Evaporou-se o solvente. Adicionou-se ao residuo 20 partes de água e extraiu-se o produto 2 x com 30 partes de triclo-metano.Procedeu-se à secagem dos extratos combinados,

filtrou-se e evaporou-se. Preparou-se o sal cloridrato a partir da base livre oleoso pelo processo adequado. Filtrou-se o sal, lavou-se com 2-propanol e secou-se proporcionando 3,4 partes (89%) de cloridrato de 3-nitro-2-[ [ 2-metil-2[ ( fenil-metil) amino ]etil ]amino Jbenzoato de meti lo, p.f. 204^eC (intermediário 11).

b) Durante 1 hora agitou-se ao refluxo uma mistura de 3,8 partes do intermediário 11, de 15 partes de uma solução de hidróxido de sósio 2N e de 4 partes de 2-propanol. À mistura de reacção ebulição adicionou-se uma solução de 3 partes de ácido cloridrico aquoso concentrado e 5 partes de água. Após o arrefecimento filtrou-se o produto, lavou-se com água e recristalizou-se a partir de 80 partes de ácido acético glacial, proporcionando 3 partes (82 %) de ácido 3-nitro-2-[[[2-[(fenil-metil)amino]-2-metil]etil]ami nojbenzoico; p.f. 227^QC (intermediário 12).

c) Durante 2 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de 189,3 partes do intermediário 11, de 400 partes de cloreto de tionilo e de 400 partes de metil-benzeno. Evaporou-se o solvente e extraiu-se o residuo com 600 partes de metil-benzeno. Tratou-se tudo com uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio. Secou-se sobre carbonato de sódio anidro a camada orgânica separada, filtrou-se e concentrou -se até se obter um volume de aproximadamente 500 partes. Após um periodo de repouso à temperatura ambiente o produto precipitou parcialmente. Filtrou-se (colocou-se o filtrado de parte), lavou-se sucessivamente com 2-propanol e com 1,1'-oxi-bis-etano e secou-se proporcionando uma primeira fracção de 123,5 partes de 2,3,4,5-tetra-hidro-3-metil-9-nitro-4-(fenil-metil)-1H-1,4-benzo-diazepin-5-ona bruta. A partir do licor mae evaporou-se o sol vente. Dissolveu-se o residuo em 160 partes de 2-propanol em ebulição e cristalizou-se à temperatura ambiente. Filtrou-seo produto precipitado, lavou-se sucessivamente com 2-propanol e com 1,1'-oxi-bis-etano e secou-se proporcionando uma segunda fracçao menos pura de 28 partes de 22,3,4,5-tetra-hidro-3-metil-9-nitro-4-(fenil-metil)-1H-1,4-benzo-diazepin-5-ona. As duas fracções brutas foram

recristalizadas a partir de etanol proporcionando 137 partes (85%) de 2,3,4,5-tetra-hidro-3-metil-9-nitro-4-(fenil-metil)-1Η-1,4-benzo-diazepin-5-ona; p.f 125⁹C (intermediário 13) .

d) A uma suspensão agitada e ao refluxo de 14 partes de hidreto de aluminio-litio em 40 partes de benzeno e em 50 partes de tetra-hidrofurano adicionou-se uma solução de 20,2 partes de intermediário 13 em 200 partes de tetra-hidrofurano e agitou-se tudo e levou-se ao refluxo durante 2,5 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacçao com gelo moido e efectuou-se a sua decomposição por sucessivas adições de água, de uma solução de hidróxido de sódio a 15% e novamente água. Filtrou-se o material inorgânico e evaporou-se o filrado. Adicionou-se ao resíduo 40 partes de metil-benzeno e evaporou-se esta solução até à secura proporcionandol9,8 partes (87,6%) de 9-amino-2,3,4,5-tetra-hidro-3-metil-4-(fenil-metil)—1Η—1,4-benzodiazepin-5-ona na forma de um resíduo oleoso de cor avermelhada (intermediário 14) o qual se utilizou sem purificação adicional para a preparaçao do passo seguinte.

e) Aqueceu-se uma mistura de 19,8 partes do intermediário 14 e de 7,2 partes de ureia a uma temperatura compreendida entre 210 e 220^eC até cessar a formaçao de espuma e a libertação de gases (cerca de 10 minutos). Arrefeceu-se a reacçao para uma temperatura próxima de 100^eC e levou-se ao ponto de ebulição com 120 partes de uma solução de ácido clorídrico aquoso IN. Decantou-se a solução a patir do resíduo oleoso, tratou-se com carvao activado e filtrou-se. Arrefeceu-se o filtrado, alcalinizou-se com óxido de amónio e extraiu-se o produto uma vez com 75 partes de tricloro-metano e uma vez 150 partes de tri-cloro-metano. Procedeu-se à secagem dos extratos combinados e evaporou-se. Triturou-se o resíduo em 24 partes de 2-propanol, filtrou-se e recristalizou-se a partir de etanol e depois a partir de 4-metil-2-pentanona, proporcio40

nando 2,5 partes (11,5%) de 4,5,5,7-tetra-hidro-5-meti1-6-(fenil-metil)-imidazo-[4,5,1-j k][1,4]-benzodiazepin-2(lH)-ona; p.f. 205^QC (intermediário 15).

f) Hidrogenou-se a uma temperatura próxima de 38²C uma mistura de 8 partes do intermediário 15, de 1 parte de catalisador constituido por 10% de paládio-em-carvao em 80 partes de ácidoacético glacial. Após a absorçao da quantidade calculada de hidrogénio filtrou-se o catalisador e evaporou-se o ácido acético. Dissolveu-se o residuo em 75 partes água e alcalinizou-se a solução com 30 partes de uma solução concentrada de hidróxido de amónio. 0 produto cristalizou à temperatura ambiente. Filtrou-se, lavou -se com água e recristalizou-se a partir de 20 partes de 2-propanol proporcionando 3,7 partes (66,8%) de 4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-imidazo-[4,5,l-jk][1,4]benzo-diazepin-2(IH)-ona; p.f. 190^QC (intermediário 16).

g) A uma solução agitada de 1,0 partes do intermediário 16, de 0,816 partes de iodeto de potássio e de 0,782 partes de carbonato de sódio em 56,4 partes de N,N-dimetil-formamida adicionou-se gota a gota uma solução de 0,88 partes de l-bromo-3-metil-2-buteno em 14 partes de N,N-dimetil-formamida. Depois de se ter agitado durante 22,5 horas a'temperatura ambiente concentrou-se a mistura de reacção no vácuo a uma temperatura próxima de 70^sC. Repartiu-se o resíduo duas vezes entre 130 partes de dicloro-metano e 100 partes de uma mistura de água e de uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (50:50 em volume). Combinou-se as camadas aquosas e procedeu-se à sua extracção com 78 partes de dicloro-metano. Combinou-se as camadas de dicloro-metano e procedeu-se à sua extracçao com 100 partes de uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se o extrato, filtrou-se e concentrou-se no vácuo a uma temperatura próxima de 40-C. 0 resíduo cristalizou duas vezes a partir de 16 partes de acetonitrilo. Arrefeceu-se a mistura durante 45 minutos para umatemperatura compreendida entre 0 e 5^QC filtrou41

-se o produto cristalizado, lavou-se com 4 partes de acetonitrilo frio (0-5⁹C e secou-se durante a noite no vácuo à temperatura de 78^SC proporcionando 0,805 partes (60,3%) de (+)-4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo[4,5,l-jk][l,4] benzodiazepin-2-(1H)-ona; p.f. 158,0^eC (intermediário 17).

h) Durante 15 horas aqueceu-se à temperatura de 90²C, sob uma atmosfera de azoto, uma suspensão de 1,0 do intermediário 17 em 8,25 partes de cloreto de fosforilo. Evaporou-se a mistura de reacção e repartiu-se o residuo entre uma solução saturada de NaHCOg e dicloro-metano. Extraiu-se novamente a camada aquosa com dicloro-metano.

As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de NaHCOg e com uma solução saturada de NaCl, procedeu-se à sua secagem, filtrou-se e evaporou-seproporcionando 1,05 partes (98,3%) de 2-cloro-4-5,6,7-tetra-hidro-5-metil-6-(3-meti1-2-butenil)imidazo [4,5,1-jk][1,4]benzo-diazepina (intermediário 18).

Exemplo 4

a) Durante 10 horas levou-se ao refluxo uma mistura de 41,49 partes de 6-cloro-2H-3,l-benzoxazina-2,4(1H)-diona e de 31,40 partes de mono cloridrato de metil-L-o(-alanina em 108 partes de piridina, sob uma atmosfera de argon. Arrefeceu-sea mistura de reacção e agitou-se à temperatura ambiente durante 12 horas. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com àgua e triturou-se em etanol. Filtrou-se o produto e lavou-se com etanol proporcionando 24,77 partes (52,5%) de (S)-7-cloro-3,4-di-hidro-3-metil-lH-l,4-benzo -diazepina-2,5-diona (intermediário 19).

b) Adicionou-se progressivamente 24,55 partes do intermediário 19 a 142 partes de ácido nítrico à temperatura de 0^sC, sob uma atmosfera de argon. Decorridas 3,5 horas à temperatura de 0²C adicionou-se a solução lentamente a 450 partes de gelo, sob agitação. Filtrou-se o precipitado, lavou

-se com água e secou-se à temperatura ambiente durante a noite, proporcionando 27,84 partes (93,9%) de (S)-7-cloro-3,4-di-hidro-3-metil-9-nitro-lH-l,4-benzo-diazepina-2,5-diona (intermediário 20).

A uma suspensão arrefecida (0²C) de 18,2 partes de hidreto de aluminio-litio em 261 partes de 1,2-dimetoxi-etano adicionou-se progressivamente 16,14 partes do intermediário 20,sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura de 0²C e durante 40 horas à temperatura de refluxo. Após o arrefecimento para a temperatura de 0²C adicionou-se-lhe uma mistura de 18,2 partes de água e de 48,1 partes de tetra-hidrofurano, de 21,1 partes de uma solução de NaON a 15% e de 54,6 partes de água. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e depois filtrou-se. Levou-se o precipitado ao refluxo em tetra-hidrofurano durante 5 minutos e filtrou-se novamente. Procedeu-se à secagem dos filtrados combinados, filtrou-se e evaporou-se e depois dissolveu-se o resíduo em 399 partes de dicloro-metano.

Após a secagem e a filtraçao combinou-se esta solução com 18,2 partes de Ν-metil-morfolina e gota a gota adicionou-se esta mistura a outra mistura de 11,9 partes de cloroformato de tricloro-metilo e de 66,5 partes de dicloro-metano, à temperatura de o²C e sob uma atmosfera de argon. Evaporou-se a mistura e extraiu-se o resíduo com 150ml de uma mistura de água e de 1,4-dioxano 85:15. Aqueceu-se a mistura durante 2 horas em banho de vapor, sob uma atmosfera de azoto. Após o arrefecimento filtrou-se o sólido e dissolveu-se em 80 partes de água. Alcalinizou-se a solução com NH4OH e agitou-se durante 45 minutos. Filtrou-se o produto e cristalizou-se sucessivamente a partir de acetonitrilo e de 2-propanol, proporcionando 2,28 partes (16%) de (+ )-(S)-9-cloro. 4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-imidazo[ 4,5,1-jk ] [1,4]benzo-diazepin-2( lH)-ona; p.f. 202,2²C; [GfCj^O = +72,6² (c = 0,98% em metano) (inter mediário 21).

• \

d) Α uma mistura agitada de 2,99 partes de intermediário 21, de 2,00 partes de carbonato de sódio, de 2,08 partes de iodeto de potássio e de 37,6 partes de N,N-dimetil-formamida adicionou-se 2,24 partes de l-bromo-3-metil-2-buteno sob uma atmosfera de argon. Depois de se ter agitado durante 4 dias à temperatura ambiente evaporou-se a mistura de reacçao e repartiu-se o resíduo entre água e dicloro-metano. Lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de NaCl, secou-se, filtrou-se e evaporou-se.

resíduo cristalizou a partir de acetonitrilo (2x). Filtrou-se oproduto, lavou-se com acetonitrilo frio e secou-se, proporcionando 1,74 partes (45,2%) de (+)-(S)-9-cloro-4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil) imidazo[4,5,1-j k][1,4]benzo-diazepin-2(IH)-ona; p.f.

135,6^eC (intermediário 22).

e) Durante 24 horas agitou-se à temperatura de 90²C uma suspensão de 2,5 partes do intermediário 22 e de 0,87 partes de carbonato de sódio em 33 partes de cloreto de fosforilo, sob uma atmosfera de azoto. Destilou-se no vácuo o excesso de cloreto de fosforilo. Arrefeceu-se o sólido resultante (banho de gelo) e depois extraiu-se com água. Enquanto se agitava vigorosamente alcalinizou-se a mistura por adiçao lenta de uma solução saturada de NaHCOg. Extraiu-se o produto com dicloro-metano (3x44,3 partes) e submeteu-se os extratos combinados a lavagem com uma solução saturada de NaHCO3 e com uma solução saturada deNaCl, secou-se, filtrou-se'e evaporou-se, proporcionando 2,57 partes (97,0%) de (S )-2,9-dicloro-4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo-[4,5,1-j k] [1,4Jbenzo-diazepina (intermediário 23).

f) Hidrogenou-se uma mistura de 298,42 partes do intermediário 20 e de 3324 partes de etanol, à temperatura de 50²C e à pressão normal, utilizando 21,04 partes de catalisador constituido por 5% de platina-em-carvao. No fim da hidrogenaçao a temperatura aumentou para 70²C. Filtrou-se a mistura de reacçao ainda quente e lavou-se o catalisador com etanol em ebulição. Agitou-se o filtrado du- 44 -

rante a noite em banho de gelo e depois concentrou-se. Arrefeceu-se o residuo com gelo. Filtrou-se o precipitado, lavou-secom metil-benzeno e secou-se no vácuo à temperatura de 50⁹C proporcionando 187,7 partes de (S)-9-ami no-7-cloro-3,4-di-hidro-3-m3til-lH-l,4-benzo-diazepina2,5-diona ( intermediário 24 ) .

g) A uma suspensão arrefecida (banho gelo) de 29,3 partes de aluminio-litio em 392 partes de 1,2-dimetoxi-etano adicionou-seprogressivamente 30,78 partes do intermediário 24, sob uma atmosfera de azoto. Levou-se a mistura ao refluxo durante 22 horas, arrefeceu-se para uma temperatura compreendida entre 0 e 5⁹C e depois processou-se f

com uma mistura de 36,5 partes de 1,2-dimetoxi-etano e de 42 partes de água. Depois adicionou-se-lhe 48,7 partes de uma solução de NaOH a 15% e 135 partes de água. Após agitaçao durante 15 minutos filtrou-se a mistura e lavou-se o precipitado com 1,2-dimetoxi-etano. Procedeu-se à evaporação dos filtrados e secou-se o resíduo proporcionando 25,4 partes (93,7%) de (S)-7-cloro-2,3,

4,5-tetra-hidro-3-metil-lH-l,4-benzo-diazepin-9-amina (intermediário 25).

h) A uma solução aquecida (40⁹C) de 91 partes do intermediário 25 em 500ml de 1,2-dimetoxi-etano adicionou-se sucessivamente 1253 partes de N,N-dimetil-formamida, 66,98 par tes de carbonato de sódio e 71,38 partes de iodeto de potássio. Após o arrefecimento para uma temperatura compreendidaentre 0 e 5⁹C adicionou-se gota a gota uma solução de 271,3 partes de l-cloro-3-metil-2-buteno em 270 partes de N,N- dimetil-formamida, sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante 18 horas a uma temperatura compreendida entre O e 5⁹C e depois repartiu-se entre dicloro-metano e água. Separou-se a camada aquosa e extraiu-se novamente com dicloro-metano. Lavou-se com água (7x) as camadas de dicloro-metano combinadas, secou-se filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de silica; C6H5CH3)i.C3H7OH

98:2). Evaporou-se o eluente da fracçao desejada proporcio nando 43,64 partes (51,8%) de (S)-7-cloro-2,3,4,5-tetra-hidro-3-meti1-4-(3-metil-butenil)-1H-1,4-benzo-diazepin-9-amina(intermediário 26).

B. Preparaçao dos compostos finais

Exemplo 5

A uma solução agitada de 1,24 partes do intermediário 5 em 4,5 de etanol e 1,1 partes de água adicionou-se 0,36 partes de hidróxido de potássio. Após agitaçao durante 8 minutos à temperatura ambiente adicionou-se-lhe 0,5 partes de di-sulfeto de carbono. Agitou-se a mistura de reacção durante 10 minutos e depois aqueceu-se durante 1 hora em banho de óleo à temperatura de 90^eC. Após o arrefecimento para a temperatura ambiente dilui-se a mistura com 5,6 partes de água e depois adicionou-se-lhe 0,47 partes de ácido acético. Filtrou-se a mistura e tratou-se o filtrado com uma solução concentrada de hidróxido de amónio. Extraiu-se a mistura duas vezes com 32,5 partes de dicloro-metano. Procedeu-se à secagem dos extratos combinados, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em colunas (gel de silica; CH2CI2/CH3OH 10:1). Efectuou-se a recolha das fracções puras e evaporou-se o eluente. Triturou-se o residuo em acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se proporcionando 0,30 partes (20,4%) de 4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-6-propil-imidazo-[4.5.l-jk][1,4]benzodiazepina-2(lH)-tiona; p.f. 149-151^eC (composto 1). Utilizando o mesmo procedimento e partindo de 2,3,4,5-tetra-hidro-3-metil-4-alil-lH-l,4-benzo-diazepin-9-amina, foi possível preparar 4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-6-alil-imidazo-[4.5.1-j k][1,4]benzo-diazepina-2(ΙΗ-tiona (composto 2).

Exemplo 6

A uma solução de 2,57 partes do intermediário 23 em 27,7 partes de etanol adicionou-se 1,21 partes de tio-ureia. Após refluxo durante 24 horas evaporou-se a mistura de reacçao e repartiu-se o residuo entre uma solução saturada de NaHCC>3 e dicloro-metano. Lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de NaHCC>3 com água e com uma solução saturada de NaCl, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo duas vezes por cromatografia em coluna (intermitente; gel de silica: CH2CI2/CH3OH 30:1; HPLC; gel de silica; CH3COOC2H5/hexano 4:6). Evaporou-se o eluente da fracçao desejada proporcionando 0,34 partes (13,3%) de (+ )-(S )-9-cloro-4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)-imidazo[4,

5,l-jk][1,4]-benzo-diazepina-2(lH)-tiona; p.f. 180,32c? [o(]20 = D =+8,32 (c = 0,96% em metanol) (composto 3).

Por um processo idêntico também se preparou:

(+J -4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo [4,5,1-jk][1,4]-benzo-diazepina-2(1H)-tiona; p.f. 128,02c (decomposição) (composto 4).

(+)-(S)-4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil) imidazo[4,5,5-jk]-[1,4]benzo-diazepina-2(1H)-tiona; p.f. 174,5^QC* [ο<]²θ =+15.95 (c 01% em metanol) (composto 5).

D

Exemplo 7

Agitou-se a uma temperatura compreendida entre 0 e 52C uma mistura de 43,0 partes do intermediário 26, de 3152 partes de dicloro-metano e de 30,1 partes de N,N-dietil -etamina, sob uma atmosfera de azoto protegendo-se da luz. Adicionou-se-lhe gota a gota uma solução 16,3 partes de tio-fosgeno em 299 partes de dicloro-metano, a uma temperatura compreendida entre 0 e 5^Qc. Agitou-se a mistura durante 1 hora a uma temperatura compreendida entre 0 e 5²c e depois concentrou-se até se obter cerca de lOOOml. Lavou-se o resíduo com água(2x), secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se - o resíduo por cromatografia em coluna (gel de silica; C5H5CH3/CH3COOC2H5 88:12). Evaporou-se o eluente da fracção desejada proporcionando 19,5 partes (51,2%) de (+)-(S)-9-cloro -4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazol

[4,5,l-jk]-[ 1,4]benzo-diazepina-2(lH)-tiona; p.f. 186,3^SC; [οτ]²θ =+11.799 (conc. = 1% em CH3OH) (composto 3).

Todos os compostos indicados no quadro podem ser preparados utilizando procedimento do exemplo referido na coluna designada por Exemplo n^e.

QUADRO 1

Comp ns.	ex ns	r!	R2	R3	R4, R5	dados fisicos
1	5	ch2-ch2-ch3	ch3	H	H	pf.149-151SC
2	5	CH2CH=CH3	ch3	H	H
3	6	ch2-ch=c(ch3)2	ch3	H	9-C1	(S) pf 186.3eC/[ or] 20=+11.795
						(c = 1% em metanol)
4	6	CH2-CH=C(CH3)2	ch3	H	H	p.f. 128.0eC(dec.)
5	6	ch2-ch=c(ch3)2	ch3	H	H	(S); p.f. 174.52C/[oí]20 =
						+ 15.95Q(c=l?o em etanol)
6	6	CH2-CH=C(CH3)2	ch3	H	H	(R);pf.l78.5ec/[<X]2O =
						-16.439(c=0,1% em etanol)
7	6	CH2-CH=C(CH3)2	ch3	H	9-C1	(S)/HCl;pf. > 2702C
8	6	ch2-c(ch3)=ch2	ch3	H	H	(S); pf. 137,6SC/[ o<] 25=±26.2^
						(c=1.09 % em metanol)
9	6	CH2-c.c3h5	ch3	H	H	(S)pf .197.45C/[O(]25= D
						+21.45 (c=0.83% em CHCI3)
lo	6	ch2-ch=c(ch3)2	ch3	H	9-F	(S);p.f.168.5-171SC

- 48 QUADRO 1 (continuação)

Comp. N°	Ex. NS	R1	R2	R3	R4, R5	dados fisicos
11	6	CH2-CH=C(CH3)2	CH3	H	9-CH3	(s)
12	6	CH2-CH=C(ch3)2	CH3	H	9-0H	(s)
13	6	CH2-CH=C(CH3)2	ch3	H	9-CN	(s)
14	6	C312-CH=C(CH3)2	ch3	H	9-NO2	(s)
15	6	CH2-CH=C(CH3)2	ch3	H	8-CH3	(S) p.f.147,6 [o]25 =+7,4° (c=0.33% em metanol)
16	6	CH2-CH=C(CH3)2	ch3	H	9-CF3	(s)
17	6	CH2-CH=C(CH3)2	ch3	H	9-Cl,10 -Cl	(S) p.f.168- 1725 C
18	6	CH2-CH=C/CH3)2	ch3	H	9- OCH3 10- OCH3	(s)
19	6	CH2-CH=C(CH3)2	ch3	H	8- CH3, 9- C1	(s)
20	5	CH2-c.C3H5	ch3	H	9-C1	(S) p.f.171- -1742 c
21	6	CH2-CH=C(CH3)2	ch(ch3)2	H	H	(s).
22	6	CH2-CH=C(CH3)2	ch(ch3)2	H	9-CI	(s)
23	6	CH2-CH=C(CH3)2	H	CH3	H	(s)
24	6	CH2-CH=C(CH3)2	ch3	CH3	H	trans 156eC
25	6	ch2-ch=c(ch3)2	ch3	CH3	H	cis

QUADRO 1 (continiação)

Comp. Né	Ex. N°	R1	R2	R3	R4, R5	dados fisicos
26	6	CH2-CH=C(CH3)2	H	H	9-C1
27	6	CH2-CH=C(CH3)2	ch3	H	9-OCH3	(s)
28	6	CH2-CH=C (CH3) 2	ch3	H	9-C1	(R)p.f.183- 184^ c
29	6	CH2-CH=C(CH3)2	H	ch3	9-C1	rac.
30	6	CH2-CH=C(CH3)2	H	ch3	H	rac.

C. Exemplo farmacológico

Exemplo 8

Utilizou-se um procedimento rápido, sensível e automatizado para a avaliação in vitro dos agentes anti-HIV. Uma linha de células T4 transformadas por HIV-1, designada por MT-4, a qual se demonstrou previamente (Koyanagi et al.,Int. J.Câncer,36, 445-451, 1985) ser altamente susceptível e permissiva às infecçoes de HIV, servir como linha celular alvo. Como ponto limite utilizou-se a inibição do efeito citopótico induzido por HIV. Avaliou-se espectrofotometricamente a viabilidade das células infectadas por HIV e das células de infecção simulada, recorrendo-se à redução in situ de brometo de 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazolio (MTT). Defeniu-se a dose citotóxica a 50% (CDgg em ug/ml) como sendo a concentração do composto que reduz em 50 % a abso£ vencia da amostra de controlo de infecção simulada. A protec50 çao percentual conseguida pelo composto em células infectadas por HIV foi calculada através da fórmula seguinte:

(OD_T)HIV -(0D_c)_hiv expressa em %, (ODc)mOCK “ (ODC)_hiv

sendo (ODt)hiv ^a densidade óptica medida para uma concentração dada do composto ensaiado nas células infectadas por HIV; (ODq)hiv ^a densidade medida para as células de controlo não tratadasinfectadas por HIV; (ODç)mqck a densidade medida para as células de controlo nao tratadas de infecção simulada; todos os valores de densidade óptica foram determinados a 54onm. A dose que proporciona 50% de protecção de acordo com a fórmula anterior foi definida como sendo a dose eficaza 50% (ED50 em pg/ml). A proporção entre o valor CD5Q e o valor ED50 foi definida como sendo o indice de selectividade (IS).

QUADRO 2 : valor citotoxico de 50% (CD5Q) dose eficaz a 50% (ED50) e indice de selectividade (IS)

Composto	CD5o(pg/ml)	ED50(/Jg/ml)	IS
1	147	0.155	948
3	10	0.0005	20400
4	25	0.013	1923
5	325	0.008	40625
6	>250	0.045	> 5555
7	23	0.0018	12778
8	4.6	0.0126	365
9	> 250	0.0166	>15029

D. Exemplos de composição

Exemplo 9 : gotas orais

Dissolveu-se 500 partes I.A. em 0,5 litros de ácido 2-hidroxi-propanoico e em 1,5 litros de polietileno-glicol a uma temperatura compreendida entre 60 e 80^e C. Após arrefecimento para uma temperatura entre 30 e 40² C adicionou-se 35 litros de polietileno-glicol e agitou-se bem a mistura Depois adicionou-se uma solução de 1750 partes de sacarina de sódio em 2,5 litros de água purificada e, enquanto se agitava, adicionou-se-lhe 2,5 litros de aroma de cacau e polietileno-glicol em quantidade suficiente para proporcionar um volume de 50 litros, obtendo-se uma solução de gotas orais contendo I.A.na proporção de 10 mg/ml. Com a solução resultante encheu-se recipientes adequados.

Exemplo 10 : Solução oral

Dissolveu-se 9 partes de 4-hidroxi-benzoato de metilo e 1 parte de 4-hidroxi-benzoato de propilo em

1 de agua purificada em ebulição. Em 3 litros desta solução dissolveu-se primeiro 10 partes de ácido 2,3-di-hidroxi-butano-dióico e depois 20 partes de I.A. combinou-se esta solução com a parte restante da primeira solução e adicionou-se-lhe litros de 1,2,3-propano-triol e 3 litros de uma solução de sorbitol a 70%. Dissolveu-se 40 partes de sacarina de sódio em 0,5 litros de água e adicionouse-lhe 2 ml de essencia de groselha. Combinou-se a última solução com a primeira, adicionou-se-lhe água em quantidade suficiente para proporcionar um volume de 20 litros, obtendo-se uma solução oral contendo mg de ingrediente activo por colher de chá (5 ml). Com solução resultante procedeu-se ao enchimento de recipientes adequados .

Exemplo 11 : Cápsulas

Agitou-se vigorosamente uma mistura cons- 52 -

tituida por 20 partes de i.a., 6 partes de lauril-sulfato de sódio, 56 partes de amido, 56 partes de lactose, 0,8 partes de dióxido de silico coloidal e 1,2 partes de estearato de magnésio. Com a mistura resultante procedeu-se depois o enchimento de 1000 cápsulas de gelatina duras adequadas, contendo cada uma delas 20 mg de ingrediente activo.

Exemplo 12 : Pastilhas revestidas por pelicula

Preparação do núcleo da pastilha

Agitou-se bem uma mistura de 100 partes de i.a., de 570 partes de lactose e de 200 partes de amido e depois humidificou-se com uma solução de 5 partes de dodecil-sulfato de sódio e 10 partes de polivinil-pirrolidona (Kollidon-K (r)) em aproximadamente 200 ml de água. Crivou-se a mistura de pó húmido, secou-se e crivou-se novamente. Adicionou-se-lhe 100 partes de celulose microcristalina (Avicel ® )e 15 partes de óleo vegetal hidrogenado (Sterotex(®). Misturou-se tudo muito bem e comprimiu-se em pastilhas, obtendo-se 10000 pastilhas contendo cada uma delas 10 mg de ingrediente activo.

Revestimento

A uma solução de 10 partes de metil-celulose (Methocel 60 HG (r)) em 75 ml de etanol desnaturado adicionou-se uma solução de 5 partes de etil-celulose (Ethocel 22 cps (r)) em 150 ml de dicloro-metano. Depois adicionouse-lhe 75 ml de dicloro-metano e 2,5 ml de 1,2,3-propano-triol Fundiu-se 10 partes de polietileno-glicol e dissolveu-se em 75 ml de dicloro-metano. Adicionou-se esta solução à primeira e depois adicionou-se-lhe 2,5 partes de octadecanoato de magné sio, 5 partes de polivinil-pirrolidona e 30 ml de uma suspensão corante concentrada (Opaspray K-l-2109 (r)) e homogenou-se o conjunto. Os núcleos das pastilhas foram revestidos com a mistura assim obtida, num aparelho de revestimento.

Exemplo 13 : Solução injectávei

Dissolveu-se 1,8 partes de 4-hidro-benzoato de metilo e 0,2 partes de 4-hidroxi-benzoato de propilo em cerca de 0,5 litros de água para injecçôes em ebulição. Após o arrefecimento para uma temperatura próxima de 50²C adicionou-se-lhe, sob agitaçao, 4 partes de ácido láctico, 0,05 partes de propileno-glicol e 4 partes de I.A. arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e adicionou-se-lhe água para injecções em quantidade suficiente até ao volume de 1 litro, obtendo-se uma solução contendo ingrediente activo na proporção de 4 mg/ml. Esterilizou-se a solução por filtraçao (U. S. P. XVIII p. 811) e procedeu-se ao enchimento de recipientes esterilizados .

Exemplo 14 : Supositórios

Dissolveu-se 3 partes de I.A. numa solução de 3 partes de ácido 2,3-di-hidro-butanodoico em 25 ml de polietileno-glicol 400. Fundiu-se conjuntamente 12 partes de agente tensio-activo (SPAN (r) ) e trigliceridos (Witepsol 555 ® ) em quantidade suficiente para proporcionar 300 partes. Misturou-se a última mistura muito bem com a primeira solução.

A mistura assim obtida foi vertida moldes a uma temperatura compreendida entre 37 e 38^Q C para proporcionar 100 supositórios contendo cada um I.A. na proporção de 30 mg/ml.

Exemplo 15 : Solução injectávei

Misturou-se muito bem 60 partes de I.A.e 12 partes de álcool benzílico e adicionou-se-lhe óleo de sesámo em quantidade suficiente até ao volume de 1 litro, obtendo-se uma solução contendo I.A. na proporção de 60 mg/ml. Esterilizou-se a solução e procedeu-se ao enchimento de recipientes esterilizados.

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES

   - lã Processo para a preparaçao de um composto de formula geral de um seu sal de adiçao de ácido farmaceuticamente aceitável ou de uma sua forma estereoquimicamente isomérica, em que

   R¹ é alquilo (C^-Cg), alquenilo(C3-C6), alquinilo(C3-C6), ciclo-alquilo(C3-C5), ou alquilo(C^-Cg) substituido com arilo ou com ciclo-alquilo(C3-C6);

   r2 é hidrogénio ou alquilo (C1-C5);

   R^ é hidrogénio ou alquilo (Cj-Cg);

   cada R^ e r5 é independentemente hidrogénio, alquilo (Cj-Cg), halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, hidroxi, alquiloxi (Ci-Cg), amino ou mono- ou di-alquil-(C^-Cg)-amino; e arilo é fenilo eventualmente substituido com 1 a 3 substituintes independentemente seleccionados entre alquilo (C^-Cg), halogéneo, hidroxi, alquiloxi (C^-Cg), amino, nitro e trifluorometilo caracterizado por

   a) se condensar uma 9-amino-2-3-4-5-tetra-hidro-lH-l,4-benzodiazepina de fórmula geral em que R^, r2, r3₍ r4*_s r5 _são _COmo definido anteriormente com um reagente de fórmula L-C(=S)-L(III), em que L é um grupo removível, num solvente inerte à reacção;

   b) tionar uma 4,5,6,7-tetra-hidro-imidazo[4,5,1-jK] [1,4]benzodiazepin-2-ona de fórmula geral

   i) por reacçao com um reagente de halogenação e conversão da 2-halo-4,5,6,7-tetra-hidro-imidazol[4,5,1-jK] [1,4] benzodiazepina assim obtida com tioureia ou com um tio-sulfato de metal alcalino num solvente inerte à reacçao; ou ii) por reacção com 2,4-bis(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-di-sulfeto ou penta-sulfeto fosforoso num solvente inerte;

   c) N-alquilar-se um intermediário de fórmula geral em que R^, r3₍ r4₍ r5 _{sao como} definido anteriormente com um reagente de fórmula Rl-W(VI-a) em que W representa um grupo removível reactivo e R^ é como definido anteriormente, num solvente inerte à reacção;

   d) N-alquilar-se um intermediário de fórmula geral em que R^, r3, r4_{( e} p5 _{sao como} definido anteriormente com uma cetona ou aldeído de fórmula R^1_b=0 (Vl-b), em que RÍ“k representa um radical geminai bivalente derivavado de R^1_a-H, em que R^1_a representa alquilo (C^-Cg), cicloalquilo (C3-C5) ou alquilo (Cj-Cg) substituido com arilo ou com ciclo-alquilo (C3~Cg), em que dois átomos de hidrogénio adjacentes sao substituídos por =0 num solvente inerte à reacçao, proporcionando assim um composto da fórmula geral

   - 57 e) '} fazer-se reagir uma tetra-hidro-imidazo[4,5,1-jK] [1,4] benzodiazepina de fórmula geral em que Rl, R², r3_z r4 _θ r5 _{sao com}o definido anteriormente com enxofre elementar a uma temperatura elevada.

   f) reduzir-se e tio-carbonilar uma 9-nitrobenzodiazepina de formula geral

   R(VIII) em que R¹, R², R³, R⁴ e R⁵ são como definido anteriormente na presença de um sulfureto de metal alcalino, acido sulfidrico e bissulfureto de carbono;

   g) ciclizar-se uma benzimidazol-2-tiona de fórmula geral (IX) em que R-^, R², r², r4 _e R² sao como definido anteriormente e W representa um grupo removível reactivo, num solven te inerte à reacção, e se desejado, se converter os compostos de fórmula I numa forma de sal de adição de ácido não tóxico terapeuticamente activo por tratamento com um ácido ou, inversamente, se converter o sal de ácido na base livre com alcali; e/ou se preparar as suas formas estereoquimicamente isoméricas.

   - 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que r! é alquilo (Ci-Cô)/ alquenilo (03-05) alquinilo (C3-C5) ou alquilo (Cy— -C5) substituido com arilo ou com ciclo-alquilo (C3-C5); cada R⁴ e R² independentemente é hidrogénio, alquilo (Cj-Cg), haiogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, hidroxi ou alquiloxi (Ci-C₆).

   - 3a Processo de acordo com a reivindicação
2. 2, caracterizado por se obter um composto em que R¹ é alquilo (C3-C5), alquenilo (C3-C5) ou alquilo (C1-C5) substituido com ciclo-alquilo (03-05); R² é alquilo (0^-0θ); R² ® hidrogénio.

   _ 4a _

   Processo de acordo com a reivindicação
3. 3, caracterizado por se obter um composto em que R¹ é alquilo (C3-C5), alquenilo (C3-C5) ou ciclo-alquil (C3-C5) metilo? R² é metilo; R² é hidrogénio; R^ é hidrogénio, metilo, haiogéneo ciano, nitro ou trifluorometilo.

   - 5^ 59

   Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obter um composto em que R¹ é propilo 2-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo 2,3-dimetil-2-butenilo ou ciclo-propil-metilo; R^ é hidrogénio metilo ou cloro; o átomo de carbono que suporta R² tem a confi guração (S).

   - 65 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto seleccionado do grupo constituido por 4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-6-propilimidazo-[4,5,1-jK] [1,4]benzodiazepina-2H(lH)-tiona; (+)-(S)-4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo[4,5,1-jK] [1,4]benzodiazepina-2-(1H)-tiona; (+)-(S)-9-cloro-4,5,6,7tetra-hidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo [ 4,5,1-jK] [ 1,4 ]benzodiazepina-2 (1_H)-tiona; (+ ) - ( S) - 6- ( ciclo-propil-metil) -4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-imidazo[4,5,1-jK] [1,4jbenzodiazepina-2 (1H_)-tiona; seus sais de adiçao de ácido e suas formas estereoquimicamente isoméricas.

   - 75 Processo para a preparação de uma composição antiviral caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz antiviral de um composto de formulai quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associaçao com um veiculo farmaceuticamente aceitavel.

   A requerente reivindica as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 23 de Fevereiro de 1989 e em 8 de Setembro de 1989 sob os N⁹s. 89.04.108.1 e 89.20.354.1 respectivamente e do pedido norte-americana apresentado em 13 de Setembro de 1989, sob o número de série 406.626.

   Lisboa, 22 de Fevereiro de 1990 0 AGENTE OFICIAL DA PKOPEIEDADE INDCSTKlAh

   RESUMO

   PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TETRA-HIDRO-IMIDAZO-[1,4]-BENZODIAZEPIN-2-TIONAS E DE COMPOSIÇÕES ANTIVIRAIS QUE AS CONTÊM

   A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula geral de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitavel ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica, que compreende nomeadamente condensar-se uma 9-amino-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,4-benzodiazepina de formula geral com um reagente de formula L-C(=S)-L(III), em que L é um grupo removível, num solvente inerte à reacçao