PT95303B - Processo para a preparcao de tetrahidroimidazo{1,4}benzodiazepinas antivirais e de composicoes farmac}euticas que as contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

Antecedentes da Invenção

M.A

Em Eur. J. Med. Chem. 1978, 15, 55-59, descrevem-se 5 tetrahidroimidazo/”4,5,l-jk_7/”l,4_7benzodiazepinas. A Paten te EP-A-O,556,466, publicada em 11 de Outubro de 1989 refere tetrahidroimidazo/~l,4_7benzodiazepinonas antivirais. Em Nature, 545, 470(1990), descrevem-se as mesmas tetrahidroimidazo2”l,4_7benzodiazepinonas e elgumas tionas correspondentes. Os

^^ssinssHcceia&Eru ** presentes compostos diferem dos acima referidos pelo facto de a posição-7 ser invariavelmente substituída com pelo menos um grupo alquilo e também devido às suas propriedades farmacologi cas favoráveis.

Descrição da Invenção

A presente /” 1,4_7benzodiazepinas invenção refere-se a tetrahidroimidazocóm a formula:

(I), aos seus sais de adição de acido farmaceuticamente aceitáveis e às suas formas es ter eo quimicamente isoméricas, em que R é alquilo opcionalmente substituído com arilo; alcinilo cicloalquilo ou um radical com a fórmula:

-Alk—C=C

R¹⁰ ^R⁹ (a-1);

-Alk—C=C R¹² /7< < ⁽ (0H_o)

2'n (a-2);

(a-3) ou

-Alk — S(O) —R¹⁵ m (a-4)i em que Alk e alcan.od.ii lo θ6’ ®· ^{e sa0} οθ-da um independentemente hidrogénio, halogéneo, cicloalquilo C₃_g, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, alquilo θ^-4 °P^ci°^nal^mento substituido com alquiloxi C-j_4» ® hidrogénio, halogéneo ou alqui

1° cada valor de R^ é independentemente hidrogénio ou alquilo ou ambos os valores de R¹¹ podem formar em conjunto um radical alcanodiilo R^ é hidrogénio, halogéneo ou alquilo né 2, 3, 4, 5 ou 6; cada valor de R^ q inde pendentemente hidrogénio ou alquilo CL .; ou ambos os valores

-1 ryr “1 4 de R^-15 formam em conjunto um radical alcanodiilo CL é hidrogénio ou alcenilo ^{m e} θ, 1 ^ou 2; R ³ e alquilo G-^_g, arilo, arilmetilo, cicloalquilo C^g ou (cicloalquil O₃_g)a.lquilo CL . ;

X—4 _f

R e hidrogénio ou alquilo O^g,

R^ é hidrogénio ou alquilo G^g, e R^ são cada um independentemente hidrogénio, alquilo C^g, halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, hidroxi, alquiloxi amino, mono- ou dialquil C^gamino, alquil C^_gCar bo nilamino o u alquilcarbonilamino;

R^ é alqui lo C^g, r7 é hidrogénio ou alquilo C^g,

X é OH, SH ou NR¹⁶R¹⁷;

R¹^ é hidrogénio, alquilo C-^_g, arilo, ciano, hidroxi, amino, nitro, alquiloxi C-^gCarbonilo, alquil G^gCarbonilo, alquil 0-, z-sulfonilo ou arilsulfonilo $

R^x’ é hidrogénio, alquilo G-^_g ou arilo, e cada arilo e fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes indepen- 3 -

dentemente escolhidos de entre alquilo halogéneo, hidroxi, alquiloxi C-^g, amino, nitro e trifluorometilo.

Os compostos com a fórmula (I) podem também existir na sua forma tautomérica. A referida forma tautomérica, em bora não especificamente indicada na forma acima referida, pre tende ser incluída dentro do âmbito da presente invenção.

Nas definições anteriores o termo halogéneo é gené rico para flúor, cloro, bromo e iodo; alquilo define radi cais hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada saturados com 1 a 4 átomos de carbono como por exemplo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dime tile tilo e produtos semelhantes; alquilo C^g refere-se a radicais alquilo acima definidos e os seus análogos superiores com 5 a 6 átomos de carbono; alcanodiilo C^_g define radicais hidrocarbonetos bivalentes de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo e os seus isomeros ramificados; alcenilo C₂_g define radicais hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada contendo uma dupla ligação e possuindo 2 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, pentenilo, hexenilo, e produtos semelhantes, alcinilo G^_g define radicais hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada contendo uma tripla ligação e possuindo 3 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, pentinilo, hexinilo e produtos semelhantes; cicloalquilo G^_g define ciclopropilo, ciclo butilo, ciclopentilo e ciclohexilo.

Oada valor de R^, R^ e R^ nos radicais com as fórmulas (a-2) e (a-3) quando forem como acima definidos mas diferentes de hidrogénio pretende substituir um átomo de hidro génio do grupo -(GH₂)_n~ ou o radical -GH- nos referidos radi. cais.

Dependendo da natureza dos vários substituintes, os compostos com a formula (I) podem ter vários átomos de carbono assimétricos. A menos que se diga ou mencione o contrário, a designação química dos compostos refere a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas, e as misturas conten do todos os diastereomeros e enanteomeros com a estrutura bási ca molecular. A configuração absoluta de cada centro quiral p£ de ser indicada pelo descritores estereo químicos R e S, correis pondendo esta notação R e S à descrita em Pure Appl. Chem.

1976, 45, 11-30. As formulas estereoquimicamente isoméricas dos compostos com a fórmula (l) estão obviamente inseridas den tro do âmbito da invenção.

As formas isoméricas estereoquimicamente puras dos compostos com a fórmula (I) podem ser obtidas por aplicação de processos conhecidos. Os diastereomeros podem ser separados por processos de separação física como por exemplo cristalização selectiva e técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição em contra corrente, cromatografia líquida e técnicas se. melhantes; e os enanteomeros podem ser separados uns dos outros por cristalização selectiva dos seus sais diastereoiméricos com ácidos opticamente activos. As formas isoméricas estereoquimicamente puras podem também ser derivadas das formas es. tereomericamente puras correspondentes a partir de materiais de partida adequados, desde que a reacção ocorra estereoespeci ficamente.

Os compostos çom a fórmula (I) tém propriedades bá sicas e, consequentemente, eles podem ser convertidos nos seus sais de adição de ácido nao tóxicos terapeuticamente activos por tratamento com ácidos adequados, tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos, por exemplo ácido clorídrico, bromídrico e ácidos semelhantes, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, ou com ácidos orgânicos, tais como, por exemplo os áçidos acético, -propanóico, hidroxiacético, 2-hidro.

. xipropanóico, 2-oxopropanóico, etanodióico, butanodióico, (Z)- 5 1 I

-2-butenodióieo, propanodióico, (E)-2-butenodióico, 2-hidroxibutanodióico, 2,3-dihidroxibutanodióico, 2-hidroxi-l,2,3-propa notricarboxílico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenoBsulfónico, 4-®etilbenzenossulfónico, Giclohexanossulfâmico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-?2-hidroxibenzóico e ácidos semelhantes. Alternativamente a forma salina pode, ser convertida por tratamento com uma substância alcalina na forma da base livre. 0 termo sais de adiçao de acido farmaceuticamente aceitáveis também compreende os solvatos que os compostos com a fórmula (I) podem formar e pretende-se que os referidos solvatos sejam incluídos dentro do âmbito da presente invenção. Os exemplos desses solvatos são por exemplo os hidratos, alcoolatos, e pro dutos semelhantes.

no, P é hidrogénio; e R^,

Um grupo interessante de compostos com a fórmula (I) são aqueles que em que R^ é alquilo Ο-^θ, alcenilo C^g, cicloalquilo CL r ou alquilo G-, r substituido com arilo ou ciA S ** * cloalquilo 0^^; Re R sao cada um independentemente hidroge nio, alquilo O^-g» halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, hidroxi, alquiloxi 0^_g, amino ou mono- ou di (alquilo C^gjami R*^ _e arilo são como de

R⁵, X, R¹⁶, finidos para a fórmula (I).

Os compostos particulares sao os compostos com a fórmula (1) ou os compostos compreendidos dentro do grupo interessante acima referida, em que R é alquilo Ο^θ opcionalmente substituido eom arilo, alcinilo Oj_g ou um radical com a fórmula (a-1), (a-2) ou (a-3); e/ou R^ e _sao cada um independentemente hidrogénio, alquilo O^g, halogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, hidroxi ou alquiloxi Oj.g·

Os compostos mais particulares são os compostos particulares em que R^ é alquilo Qj_g ou um radical com a fórmula (a-1) ou (a-3); e/ou R^ é hidrogénio; e/ou R⁶ é alquilo θ1-6’ ®/°^u ® hidrogénio.

- 6 i I

Um primeiro sub-grupo particular compreende os com 2 3 ~ postos mais particulares em que R e R sao cada um independen temente hidrogénio ou metilo; e/ou Ϊ é OH ou SH.

Um sub-grupo particular compreende os compostos 2 3 *** mais particulares em que R e R³^ são cada um independentemente

-ι < τ rt η rj hidrogénio ou metilo; e/ou X é SET^R^e ά é hidrogénio.

Os compostos interessantes dentro do primeiro sub- 1 *

-grupo particular sao aqueles em que R e alquilo C^g ou um radical com a fórmula (a-1) em que R⁸ e R^ são independentemen te cicloalquilo g, trifluorometilo ou alquilo ou um radical com a fórmula (a-2) em que R^ é hidrogénio ou alquilo 0^^; ou um radical com a fórmula (a-3) em n é 2 ou 3·

Os compostos particularmente interessantes sao aqueles compostos interessantes em que B? é propilo, metiloeiclopropilo opeionalmente substituído com um ou dois grupos metilo e/ou um grupo 2-metilpropenilo, metilciclobutilo, 2-prope nilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo ou 3-etil-2-pentenilo, e/ou é hidrogé6 * nio, metilo ou cloro e/ou R e metilo.

composto mais interessante é o trans-4,5,6,7-tetrahidro-5,7-dime til-6-(3-me til-2-butenil)imidazo/“4,5,1-3 kJ7/“l,4_7benzodiazepina-2(1H)-tiona.

Os compostos com a fórmula (I) podem ser geralmente preparados fazendo reagir um derivado de 4,5,6,7-tetrahidro imidazo2”4,5,1-jk_7Zl,4__7benzodiazepina com a fórmula (II) com um reagente com a fórmula B-X (III), em que X é como acima definido.

Na formula (II), L é um grupo substituível reactivo tal como, por exemplo, halogéneo, por exemplo cloro ou bromo. Os reagentes adequados com a formula B-X (III) são, por exemplo, água, tioureia, um tiossulfato de metal alcalino, por exemplo tiossulfato de sódio, amoníaco, mono- e di-(alquilC^_g)aminas, mono- e di-(aril)aminas, (alquilo G-^g)(aril)aminas, hidróxilamina, hidrazina e reagentes semelhantes. A referida reacção pode ser convenientemente conduzida agitando e aquecendo opcionalmente os reagentes num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, água, um alcanol, por exemplo, me tanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, 1,2-etanodiol e produtos semelhantes, ou um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno e produtos semelhantes; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, triclorome tano, tetraclorometano, clorobenzeno e produtos semelhantes; um éter, por exemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, l,l’-oxibisbutano, l,l’-oxibis(2-metoxietano), l,2-bis(2-metoxietoxi)~ etano e produtos semelhantes; um solvente aprótico dipolar por exemplo N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetil-acetamida, sulfoxido de dimetilo, l-metil-2-pirrolidinona, piridina, metilpiridina, dimetilpiridina, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno e produtos semelhantes; ou uma mistura destes solventes. Nalguns casos po_ de ser adequado conduzir a referida reacção num excesso do rea

- 8 I ι

gente com a fórmula (III), opcionalmente na presença de um sol vente inerte na reacção tal como acima definido. Em particular a reacção pode ser conduzida a uma temperatura elevada, mais particularmente à temperatura de refluxo da mistura reaccional. Além disso, pode ser adequado adicionar à mistura reaccional uma base tal.como, por exemplo, uma amina, por exemplo N,N-die tiletanamina, N-etil-N-(l-metiletil)-2-propanamina, 4-metilmorfolina e aminas semelhantes.

Os compostos com a fórmula (I) podem também ser ob tidos N-alquilando um intermediário com a fórmula (V) com um reagente com a fórmula R^W (IV) em W representa um grupo subs tituível reactivo adequado tal como, por exemplo, halogéneo, por exemplo cloro, bromo ou iodo; ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo benzenossulfoniloxi, 4-metilbenzenossulfoniloxi, metanossulfoniloxi e produtos semelhantes.

R^-W (IV) N-alquilação )V)

(I)

- 9 A referida reacção de N-alquilação pode ser convenientemente conduzida num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno e produtos semelhantes; um aleanol inferior, por exemplo metanol, etanol, 1-butanol e produtos semelhantes; uma cetona, por exemplo 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e produtos semelhantes; um éter, por exemplo, 4-dioxano, l,l’-oxibisetano, tetrahidrofurano e produtos semelhantes; um solvente aprotico dipolar, por exemplo N,N-dimetil formamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, nitrobenzeno, sulfoxido de di metilo, l-metil-2-pirrolidona, e produtos semelhantes, ou uma mistura desses solventes. A adição de uma base adequada como por exemplo um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino por exemplo carbonato de sódio, bicarbonato de sódio; hidreto de sódio ou uma base orgânica tal como por exemplo N,N-dietiletanamina ou N-(l-metiletil)-2-propanamina e produtos semelhantes e pode ser utilizada para absorver o ácido que se liberta durante a reacção. Nalguns casos a adição de um sal iodeto, preferivelmente um iodeto de metal alcalino, por exemplo iodeto de potássio, é também adequada. Temperaturas um pouco elevadas e a agitação podem aumentar a velocidade da reacção.

Os compostos com a fórmula (I) em que R^ é alquilo

Οχ g opcionalmente substituído com arilo, cicloalquilo ou um radical com a fórmula (a-3) e o átomo de carbono adjacente ao referido radical bA adjacente ao átomo de azoto que contém o referido contém pelo menos um átomo de hidrogénio, sendo 1-a os referidos radicais representados por R , e sendo os referidos compostos com a fórmula (i-a), podem também ser preparados por N-(alquilação) redutora de um intermediário com a fórmula (V) com uma cetona ou com um aldeído com a fórmula R^~^= =0 (VI). Na fórmula (VI), R^x“ representa um radical bivalente geminai derivado de R^“^a-H em que dois átomos de hidrogénio ge minais são substituídos por =0.

ί »' ϊ, tt

(Ι-a)

A referida reaeção de N-alquilação pode ser convenientemente efectuada hidrogenando cataliticamente os reagentes num solvente orgânico inerte na reaeção de acordo com procedimentos de hidrogenação catalítica conhecidos. A mistura reaccional pode ser agitada e/ou aquecida de modo a aumentar a. velocidade da reaeção. Os solventes adequados são, por exemplo, água, aloanois g, por exemplo metanol, etanol, 2-propanol e produtos semelhantes; eteres, por exemplo, 1,4-dioxano e produ tos semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, por exemplo triclorometano e produtos semelhantes; solventes aproticos dipola res, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo e produtos semelhantes; esteres, por exemplo acetato de etilo e produtos semelhantes; ou uma mistura desses solventes. 0 termo

procedimentos de hidrogenação catalítica conhecidos significa que a reaeção é efectuada numa atmosfera de hidrogénio e na presença de um catalisador adequado tal como, por exemplo, paládio em carvão, platina em carvão e produtos semelhantes. Para evitar a hidrogenação adicional indesejada de certos grupos funcionais nos reagentes e nos produtos de reaeção pode ser vantajoso adicionar um catalisador-veneno adequado à mistura reaccional, por exemplo tiofeno e produtos semelhantes. Alternativamente, a referida reaeção de H-alquilação pode também ser efectuada por procedimentos de redução conhecido tratando uma mistura agitada e, se desejado, aquecida dos reagentes com um agente redutor tal como, por exemplo, borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, ácido fórmico ou um seu sal, em par ticular o seu sal de amónio.

Os compostos com a fórmula (I) em que X é OH, SH fi * ou NHR sendo os referidos compostos representados pela formu la (Ι-b) e o referido radical X por X¹, podem ser geralmente preparados condensando uma 9-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepina com a fórmula (VII) com um reagente (VIII), em que Ι? é um grupo substituível adequado e X2 é =0, =S ou

Os agentes adequados eom a fórmula (VTIl) são por exemplo, ureia, carbonato de di(alquilo C-^_g), ^^c^^ore^° barbo nóico, cloro formato de triclorometilo, l,l’-carbonilbis_J/^_lH-imidazole__7, isocianatos de metal alcalino, alcalino-terroso ou amónio, isocianato de fenilo, isocianato de benzoilo, tiou reia, dicloreto carbonotióico, dissulfureto de carbono, 1,1’-carbonotioililbis/”lH-imidazole_7, xantogenatos, isotiocianatos de metal alcalino, metal alcalino-terroso ou amónio, isotiocianato de fenilo, isotiocianato de benzoilo, 1,3-ditiolano -2-tiona, um sal de guanidina, por exemplo carbonato, cloridra to, nitrato de guanidina e sais semelhantes de guanidina, N-cianoguanidina, N-cianodifenoximetanimina e produtos semelhan tes. A referida reacção de condensação pode ser convenientemen te conduzida agitando e opeionalmente aquecendo os reagentes num solvente inerte na reacção, tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno e produtos semelhantes, ou um hidrocarboneto halo, genado, por exemplo triclorometano, tetraclorometano, cloroben zeno, e produtos semelhantes; um eter, por exemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, l,l’-oxibisbutano, l,l'-oxibis(2-metoxietano), l,2-bis(2-metoxietoxi)etano e produtos semelhantes, um solvente aprótico dipolar, por exemplo, Ν,ΪΤ-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, l-metil-2-pirroli dona, piridina, metilpiridina, dimetilpiridina, 1,1-dióxido de

- 13 I »

tetrahidrotiofeno e produtos semelhantes; ou uma mistura destes solventes. Nalguns casos, pode ser contudo preferível aque cer os reagentes sem solvente. Além disso pode ser adequado adicionar à mistura reaccional uma base tal como, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo Ν,Ν-dietiletanamina, N-etil-N-(l-metiletil)-2-propanamina, 4-metilmorfelina e aminas seme lhantes. Quando o referido reagente com a formula (VIII) é o dissulfureto de carbono, a reaeção pode ser também conduzida convenientemente num aleanol tal como, por exemplo, metanol, £ tanol, propanol e produtos semelhantes, na presença de uma base tal como o hidróxido de sódio ou de potássio e produtos semelhantes ou em dissulfureto de carbono como solvente e na pre sença de uma base adequada tal como, por exemplo, um halogeneto de alquil magnésio, por exemplo brometo de etil magnésio, um alquil lítio, por exemplo butil-lítio, uma amina, por exemplo Ν,Ν-dietiletanamina, uma carbodiimida, por exemplo N,N-diciclohexilcarbodiimida e reagentes semelhantes. Ou, alternativamente, esta última reaeção pode também ser conduzida num sol vente básico tal como, por exemplo, piridína e produtos semelhantes, na presença de um fosfito tal como, por exemplo, dife nilfosfito.

Os compostos com a fórmula (I-b) em que X^ é SH, sendo os referidos compostos representados a seguir na sua for ma tautomérica equivalente na fórmula (l-b2), podem ser preparados por tionação dos compostos com a fórmula (l-b) em X¹ é OH, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (l-b-1), com 2,4-bis(4-metoxifenil)-l,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfureto (reagente de lawesson) num solvente inerte na reaeção adequado. Estes solventes são, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno, solventes apróticos dipolares, por exemplo triamida hexametilfosfórica (HMPA) e solventes semelhantes.

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-2) podem também ser obtidos por tionação dos compostos com a formula (l-b-1) com pentassulfureto de fósforo.

Os compostos com a fórmula (I-b-2) podem também ser obtidos por tiação directa de uma /”4,5,1-j4_7benzo diazepina com a fórmula (IX) com enxofre elementar a uma tempe, ratura elevada.

-* (I-b-2) (IX)

A referida reacção pode ser convenientemente condu zida sem um solvente a uma temperatura acima de 200°C, mais particularmente a uma temperatura na gama de 250 a 250°G.

Os compostos com a fórmula (I-b-2) podem ser também preparados pela redução-tiocarbonilação combinada de uma 9-nitrobenzodiazepina com a fórmula (X) na presença de um sulfureto ou hidrogeno-sulfureto de metal alcalino, e de bi-sulfu reto de carbono.

(X)

A referida reacção de redução -tioearbonilação pode ser convenientemente conduzida agitando os reagentes num sol vente inerte na reacção, opcionalmente a uma temperatura eleva da.

Os compostos com a fórmula (I) podem também ser preparados ciclizando um benzomidazole com a fórmula (XI) num solvente inerte na reacção adequado, opcionalmente na presença de uma base e opcionalmente a uma temperatura elevada.

( X

Na fórmula (XI), W representa um grupo substituído reactivo tal como acima definido. A referida reacção de ciclização pode ser convenientemente conduzida agitando, e, se des£ jado, aquecendo o material de partida. Os solventes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno e produtos semelhantes, hidrocarbonetos halogenados por exemplo triclorometano, tetraclo. rometano, clorobenzeno e produtos semelhantes, éteres, por exemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e produtos semelhantes, solventes apróticos dipolares por exemplo N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, piridina e produtos semelhantes. As bases que podem ser convenientemente utilizadas na referida reacção de ciclização são, por exemplo carbonatos, bicarbonatos, hidróxidos, óxidos, amidas, hidretos de metais alcalinos ou de metais alcalina-terrosos e produtos semelhantes. Nalguns casos a adição à mistura re accional de um sal iodeto, preferivelmente iodeto de metal alcalino, por exemplo iodeto de potássio, pode ser vantajosa.

Os compostos com a fórmula (I) podem também ser convertidos uns nos outros por reacção de transformação de gru pos funcionais conhecidas. Por exemplo, os compostos em que R e/ou R sao alquilo C-, < podem ser preparados N-alquilando os compostos com a fórmula (l) em que R¹*⁰ e R^x' são hidrogé nio com um reagente (alquil O^gJ-W, em que W é um grupo substituível tal como acima definido. Os compostos em que R^^ é al quil C-|_g)carbonilo ou alquiloxi <carbonilo podem ser prepa rados N-acilando os compostos que R^x é hidrogénio com um halo geneto de acilo adequado, por exemplo, cloreto de acetilo, cio reto de propanoilo e produtos semelhantes, um anidrido de ácido carboxílico, por exemplo anidrido acético, anidrido propanóico e produtos semelhantes, um carbono cloridrato de alquil 0^_g, por exemplo carbono cloridrato de 1,1-dimetiletiletilo e reagentes de acilação semelhantes. De modo semelhantes os compostos em que R e (alquil C-, ou aril)sulfonilo podem ser ο 16# # preparados N-sulfonilando os compostos em que & e hidrogénio

com um halogeneto de (alquil G^_g ou aril)sulfonilo adequado.

Em todas as preparações anteriores e nas seguintes os produtos de reaeçao podem ser isolados da mistura reaccional, e, se necessário, ainda purificados de acordo com metadologias geralmente conhecidas.

Vários intermediários e materiais de partida nas preparações anteriores são compostos conhecidos que podem ser preparados de acordo com metadologias conhecidas para a preparação dos referidos compostos ou semelhantes. A maior parte de intermediários são, contudo novos e são especialmente desenvol vidos para a preparação dos compostos com a formula (I). vários métodos de preparação, em particular para os novos intermediários referidos, são descritos a seguir com maior pormenor.

Os intermediários com a fórmula (II) podem ser geralmente preparados a partir de compostos com a fórmula (I-h-l) por reaeção com um reagente halogenante tal como, por exemplo cloreto de fosforilo, tricloreto de fósforo, tribrometo de fés foro, cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo e reagentes semelhantes, opcionalmente a uma temperatura elevada, em particular à temperatura de refluxo da mistura reaccional e opcionalmente na presença de uma base como por exemplo carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio e produtos semelhantes. A reaeção pode ser conduzida num excesso do reagente halogenante. como solvente, opeionalmente em mistura com um sol vente inerte na reaeção tal como, por exemplo, um hidrocarbone to aromático ou um éter.

R.4, R^, r⁶, r7 _e x _são como definidos para a fórmula (I) são no vos e podem ser preparados a partir de benzodiazepin-7-onas com a Formula (XII) como se mostra no seguinte esquema reaccio. nal.

(XIV) (XIII)

1) desidrogenação

2) R^{7 a}-M

(V) (V-b)

As benzodiazepin-7-onas eom a fórmula (XII) podem ser reduzidas para benzodiazepinas com a fórmula (XIII) com um complexo de hidreto metálico, por exemplo, hidreto de lítio e de alumínio e produtos semelhantes num solvente inerte na reac• ção tal como, por exemplo, 1,2-dimetoxietano, l,l’-oxi-bis(2-me

toxietano),2,5,8,ll-tetraoxadodecano, metoxibenzeno e solventes semelhantes. Para aumentar a velocidade da referida reacção de redução, pode ser vantajoso utilizar um excesso de reagente re dutor e conduzir a referida reacção a uma temperatura elevada, em particular à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

As benzodiazepinas com fórmula (XIII) assim obtidas podem ser desidrogenadas para se obterem intermediários com a fórmula (XIV). A referida reacção de desidrogenação pode ser efectuada por oxidação de (III) com permanganato ou óxido de manganês (IV). A referida reacção de desidrogenação pode ser efectuada num solvente inerte na reacção adequado tal como, por exemplo, água, um álcool, por exemplo metanol, etanol e produtos semelhantes, um éter, por exemplo l,l’-oxibisetano, tetrahidrof urano e produtos semelhantes ou uma mistura destes solventes.

Ou alternativamente, a imina (XIV) pode ser obtida por reacção com catalisadores de níquel, platina ou crómio na presença de substâncias facilmente reduzidas como por exemplo enxofre, dissulfureto de amilo, amida de selénio ou de sódio em amoníaco líquido.

As benzodiazepinas com a fórmula (V) em que R? é hidrogénio, sendo os referidos intermediários representados pe la fórmula (V-a) podem ser preparados a partir do intermediário com a fórmula (XIV) por reacção com compostos organometáli cos com a fórmula R^-M, em que M representa um grupo metálico tal como, por exemplo, litio, halomagnésio, cobre-litio e produtos semelhantes, num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, um éter, por exemplo tetrahidrofurano l,l*-oxibis etano, 1,2-dimetoxietano e produtos semelhantes; um hidrocarboneto, por exemplo hexano, benzeno, metilbenzeno e produtos semelhantes ou uma mistura deles.

*7

As benzodiazepinas com a fórmula (V), em que R^ é

alquilo ^sen(io os referidos intermediários representados pela fórmula (V-b) e referido radical por R^“^a, podem ser obti dos de modo semelhante. A deadrogenação de (V-a) produz uma imina, que pode ser convertida para 7-dialquil-benzodiazepina (V-b) com compostos organometálicos com a fórmula R^^a-M segun do os mesmos procedimentos acima descritos para a preparação de (V-a) a partir de (XIII).

Os intermediários com a fórmula (V) podem também ser obtidos a partir de compostos benzilados com a fórmula (I-c) por processos conhecidos de hidrogenolise.

(I-c) (V)

A referida reacção de desbenzilação pode ser efectuada agitando um composto com a fórmula (i-c) num solvente inerte na reacção adequado na presença de um catalisador metáli co adequado e em atmosfera de hidrogénio. Os solventes adequados são, por exemplo, alcanóis, por exemplo metanol, etanol e produtos semelhantes; ésteres carboxílicos, por exemplo acetato de etilo; ácidos carboxílicos, por exemplo, ácido acético, ácido propanóico e produtos semelhantes. Exemplos de catalisadores metálicos adequados são o paládio em carvão, platina em carvao e catalisadores semelhantes. Rara evitar a hidrogenaçao adicional do material de partida e/ou do produto de reacção po • de ser adequado adicionar um catalisador-veneno à mistura reac

cional tal como por exemplo, tiofeno.

Os intermediários com a formula (V), em que X e OH, *

SH ou NHR sendo os referidos intermediários representados pe la formula (V-c) e o referido radical X por X , podem ser preparados a partir dos intermediários com a formula (VII-a) por procedimentos de condensação com um reagente com a formula I» -C(=X )-Ιι (VIII) como antes descrito para a preparação dos compostos com a formula (i-b) a partir dos intermediários com a fórmula (VII).

(V-c)

Os intermediários com a fórmula (V) em que X á SH, sendo os referidos intermediários representados pela formula (V-c-2) podem também ser preparados por tionação dos intermediários com a fórmula (V-c-1) seguindo os procedimentos descri

:.»Av .\ν.·η.-Λ->ν-ι,ν.

tos acima para a preparação dos compostos com a fórmula (I-b-2) a partir de compostos com a fórmula (I-b-1).

₉ reacçao de

R ---tionação

Os intermediários com a fórmula (VII) podem ser ge ralmente preparados a partir de uma 9-aminobenzodiazepina com a fórmula (Vll-a) seguindo procedimentos de reaeção de N-alqui lação como por exemplo os acima descritos para a preparação dos compostos com a fórmula (I) e (I-a) a partir de um interme diário com a fórmula (V) com um reagente alquilante (IV) ou com um aldeído ou com uma cetona com a fórmula (II) tal como acima definido.

R^W (IV) ou

--> (VII)

R¹“^L=O (VI)

Para simplificar os sistemas de reaeção seguintes, os intermediários N-alquilados em que R^ e como acima definido para a fórmula (i) e os intermediários N^-não substituídos (em que R^x e substituído por hidrogénio) serão em seguida represen tados pelas fórmulas em que N^ é substituído com R^1H, represen tando o referido R R como definido na fórmula (I) e hidrogé nio. Nos intermediários com as fórmulas (XV), (XVT), (XVIII), (XIX), (XXI), e (XXII) do esquema 1 a seguir referido, tam bém define alquil C^^carbonilo, arilalquil O^^carbonilo ou um radical com a fórmula

R¹⁵ R¹³

II

-0G (i

(GH₉)

2'n ou

R'

(a-5) (a-6)

Os últimos intermediários de amida podem ser conve nientemente preparados por procedimentos conhecidos de N-acila ção a partir dos intermediários correspondentes em que R^1H é hidrogénio e podem ser reduzidos para os intermediários N-alqui lados correspondentes com hidretos de metais complexos ou hi- 25 -

dretos conforme descritos na fase de reacção A do Esquema 1 a seguir apresentado. Em todos os seguintes esquemas de reacção, * 1H * * os intermediários em que R e hidrogénio podem ser geralmente * TH z 1 convertidos em intermediários em que R e R por procedimentos de N-alquilação acima descritos com um reagente alquilante com a fórmula R^b-W (IV) ou com um aldeído ou cetona com a fórmula R¹”^b=0 (VI).

Os intermediários eom a formula (VII-H) em que R representa hidrogénio ou um radical R¹ tal como definido para a fórmula (I), representando os referidos intermediários com a fórmula (VII) e (Vll-a) em que os radicais R^, r\ r\ R^, R& e R' são como definidos para a formula (I), são novos e podem ser geralmente preparados por fases de reacção apresentadas no esquema 1 que se mostra a seguir.

- 26 Esquema 1

(XVII)

Λ

D

(XXIII)

*1 ττ

A : redução de nitro-amina (se Ií¹ é acilo; também redução ami da para amina)

B : nitração C: ciclização

D : activação de -OH para -W

E : N-alquilação : R^1HNH-CH(R²)-CH(R⁵)OH (XXIV)

Os derivados de anilina no esquema reaccional podem ser convenientemente preparados por redução de derivados de nitrobenzeno correspondentes por procedimentos de redução nitro-para-amina conhecidos (fase da reacção A). A referida re acção pode ser convenientemente conduzida por tratamento dos referidos nitrobenzenps com um agente redutor tal como, por exemplo, um hidreto de metal complexo, por exemplo hidreto de lítio e de alumínio,hidreto de sédio-bis (2-metoxietoxi)alumínio ; um hidreto, por exemplo hidreto de diborano, de alumínio e produtos semelhantes, num solvente inerte na reaGção tal como, por exemplo, l,l’-oxibisetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxa no, 1,2-dimetoxietano e produtos semelhantes, opcionalmente na presença de um co-solvente como por exemplo um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metilbenzeno e produtos semelhantes, e, se desejado, a uma temperatura elevada. Alternativa mente, a referida reacçao pode também ser efectuada por tratamento dos referidos derivados de nitrobenzeno com ditionito de sédio, sulfureto de sédio, hidrogeno-sulfureto de sédio, clore to de titânio (III) e agentes redutores semelhantes num solven te adequado, em particular a água.

A referida reacção de redução de nitro-para-amina pode também ser efectuada por procedimentos de hidrogenação ca talítica conhecidos. Por exemplo a referida reacção pode ser efectuada agitando os reagentes numa atmosfera de hidrogénio na presença de um catalisador adequado tal como, por exemplo, paládio em carvão, platina em carvão, niquel de Raney e catali sadores semelhantes. Os solventes adequados são, por exemplo, • água, alcanéis, por exemplo, metanol, etanol e produtos seme- 28 ¢1,1 'W.i'^*

lhantes, ésteres, por exemplo acetato de etilo e produtos seme lhantes. Quando se utiliza o niquel de Raney como agente redutor, pode ser vantajoso adicionar à mistura reaccional um adju vante, em particular hidrazina. Tara aumentar a velocidade da referida reacção de redução pode ser vantajoso elevar a temperatura e/ou a pressão da mistura reaccional. A hidrogenação adicional não desejada de certos produtos funcionais nos reagen tes e nos produtos de reacção pode ser evitada pela adição de um veneno catalisador tal como, por exemplo, tiofeno, e produtos semelhantes, à mistura reaccional.

Os derivados de nitrohenzeno no esquema de reacção I acima referido podem ser preparados a partir derivados de henzenamina por processos de nitração conhecidos (fase da rea£ ção B). Por exemplo os materiais de partida podem ser nitrados por tratamento com acido nítrico concentrado ou fumante na pre sença de ácido sulfúrico concentrado e opeionalmente na presen ça de um co-solvente tal como, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo diçlorometano, triclorometano, tetraol£ rometano e solventes semelhantes. Alternativamente a referida nitração pode ser, nalguns casos, efectuada adicionando convenientemente o sal nitrato do material de partida a ácido sulfá rico concentrado.

Os derivados de benzodiazepina (VII-H), (XV) e (XVT) podem ser obtidos a partir dos derivados de anilina correspondentes (XVII), (XVIII) e (XIX) segundo procedimentos de ciclização como os acima descritos para a preparação dos compostos com a formula (i) a partir dos intermediários com a for mula (XI) (fase de reacção 0). Os derivados referidos de anili na, em que W é um grupo substituível reactivo tal como acima definido, podem por sua vez, ser preparados a partir dos alcanois correspondentes por tratamento com um reagente halogenante tal como por exemplo, cloreto de tionilo, cloreto de fosforilo, tricloreto de fosforo e produtos semelhantes; ou por tra • tamento com reagente sulfonilante, por exemplo cloreto de meta

nossulfonilo, cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo e produtos semelhantes (fase de reacção D). Os referidos alcanóis podem ser preparados N-alquilando os derivados de benzeno substituído adequados com as fórmulas (ΧΧΙΙΊ), (XXV) ou (XXVI) com um de rivado de aminoetanol com a fórmula R^^HNH-GH(R²)-CH(R³)OH (XXIV) seguindo procedimentos N-alquilação conhecidos tais como os acima descritos (fase de reacção E).

* / TH

Os intermediários com a formula (XV) em que R e *7

R sao ambos hidrogénio, sendo os referidos intermediários representados por (XV-a) podem também ser obtidos fazendoreagir um nitrobenzeno (XXVII) adequadamente substituido com um reagente de diamino com a fórmula (XXVIII). Aqui Y é ou hidrogénio ou um grupo protector removível tal como, por exemplo, alquil C₃_gcarbonilo, por exemplo acetilo, tricloroacetilo, e grupos semelhantes, um grupo benzilo, um grupo alquiloxi O-j_g carbonilo, por exemplo 1,1-dimetiletiloxicarbonilo, e grupos semelhantes vulgarmente utilizados para proteger um grupo amino .

H₂N . R³

NO ₂

(XXIX)

HN R² t

Y

^!isiWSSl_Stf.^ ΐ»ν£&ηΚ&Ζ2Κ9

A referida reacçao pode ser convenientemente condu zida condensando o reagente de diamino com a fórmula (XXVII) com o nitrobenzeno com a fórmula (XXVII), removendo opcionalmente o grupo protector por hidrólise alcalina ou ácida ou por hidrogenação catalítica e reduzindo o intermediário (XXIX) assim obtido. A referida reacção de condensação pode ser convenientemente conduzida num solvente inerte na reacção adequado tal como, por exemplo, ura alcanol, por exemplo metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol e produtos semelhantes; um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno e produtos semelhantes; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo triclorometano, tetraclorometano e produtos semelhantes; um éter, por exemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, l,l’-oxibisetano, l,l’-oxi(2-metoxietano) e produtos semelhantes; uma cetona, por exemplo 2-propanona, 4-metil-2pentanona e produtos semelhantes; um solvente aprótico dipolar, por exemplo N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo e produtos semelhantes; ou uma mistura destes solventes. Pode ser adequado adicionar uma base tal como um carbonato de metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e produtos semelhantes à mistura reaccional. A referida reacção de condensação pode ser convenientemen te efectuada a uma temperatura elevada, em particular à temperatura de refluxo da mistura reaccional. As referidas reduções no processo acima descrito podem ser convenientemente conduzidas fazendo reagir as aminas intermediárias com um agente redu tor adequado tal como, por exemplo, borohidreto de sódio, ciano borohidreto de sódio e reagentes redutores semelhantes.

A preparação dos intermediários com a fórmula (VII -H) em que R^ á hidrogénio, sendo os referidos intermediários representados pela formula (VII-H-dO podem ser preparados segundo o esquema da reacção descrito no esquema 2 a seguir apre sentado. As fases da reacção designadas por A ate D pretendem referir-se a fases.de reacção análogas às reacções descritas • no Esquema de reacção 1. Em todos os esquemas seguintes, os

compostos em que R⁹ é hidrogénio, são designados com o sufixo - O( em relação ao seu número de referência.

Os intermediários com a formula (VII-H-Ot) podem ser preparados pela redução de uma benzodiazepinona com a fórmula (XXX) ou (XXXI) com um hidreto de metal complexo, por exemplo hidreto de lítio e de alumínio; ou um hidreto como por exemplo diborano, hidreto de alumínio e hidretos semelhantes; num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, um éter, por exemplo, l,l’-oxibisetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e produtos semelhantes; opeionalmente na pre sença de um co-solvente tal como um hidrocarboneto aromático, como por exemplo benzeno, metilbenzeno e produtos semelhantes; e opeionalmente a uma temperatura elevada (fases da reacção F e G). Dependendo da severidade das condições da reacção o intermediário (XXXI) pode ser reduzido imediatamente para (VII-H-O0 para o intermediário (XXX).

As benzodiazepinonas no esquema 2 podem ser obtidas por ciclização (fase de reacção H) dos intermediários acíclicos correspondentes com as fórmulas (XXXIII), (XXXIV) e (XXXV), em que R representa um grupo tal como alquilo ou arilo.

a) por aquecimento sem um solvente numa atmosfera inerte, opeionalmente a pressão reduzida;

b) tratando com um catalisador bifuncional tal como, por exemplo, ácido acético, 2-hidroxipiridina, pirazole, 1,2,4-triazole e produtos semelhantes, num solvente inerte na reacçao tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromatico, por exemplo metilbenzeno, dimetilbenzeno e produtos semelhanteq opeionalmente a uma temperatura elevada; ou

c) hidrolisando o éster e posteriormente tratando o ácido carboxílico correspondente (R=H) com um ácido adequado, tal como, por exemplo, um acido de halogéneo, por exemplo aci32 ST;

do clorídrico; ácido sulfurico, ácido fosfórico e ácidos semelhantes; ou com um regente halogenante tal como, por exemplo, cloreto de tionilo e produtos semelhantes.

- 33 Esquema 2

&&&*$&&&

Mo H

R⁵ '\₇V* R° R' (XXX)

H

-Γ » Wtnrn.., xA--^í;tjSuSx3it^nr^nt3SJ!4í

NH, r^x^Y'^NH2C00R

K

Á-²

R <

r q^X^1H

A^{7 E} (XXXIII) ^Z/ (R=H)/ (_mII) NH ·7^Χϊ!^1Η R^b R^{f R} (XXXI) ,2 B

Η n

ΐ

H

R ₆'S \ 1H R° r' H (XXXIV)

7 (r'=H)^Z (xxv)

B R'

_σ . IH R° _b7 ^r

(R⁷=H)/ (XXV!) λ NH,

R R (XXXVI) (XXXVII) (XXXVIII)

E : redução amida-para-amina

G iredução de (nitro-para-amina) e amida-para-amina H i ciclização para benzodiazepinona

I : N-alquilação redutora de R^-NH-GH(R²)-CQOR (XXXIX)

J : N-alquilação de R^1H-NH-GH(R²)-C00R (XXXIX)

Esquema 3

(XII-b) f K

H (VTI-b)

H R⁵

H (XlII-b)

HH. H R

(XI)

(XLVI) | M

M

M

(XLIX) (I>) (H)

K : condensação; l¹-C(=X²)-l·¹ (VIII)

M : Reaeção de H-acilação de H₂H-CH(R²)-CH(R³)OH (XXlV-a)

- 35 Os intermediários com as formulas (XXXIII), (XXXIV) e (XXXV) podem ser preparados com um amino ácido adequadamente protegido com a fórmula R-NH-0H(R²)-000R (XXXIX) em que R e alquilo Ο-^θ ou arilo, por uma reacção de N-alquilação redutora (fase de reacção I : R? e H) ou uma reacção de N-alquilação (fase de reacção J : R é H ou alquilo com um derivado de benzeno adequadamente substituído, com a agitação dos reagentes à temperatura de refluxo num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, triclorometano, piridina e solventes semelhantes.

Os intermediários com a formula (XII) e (XIII) em que X é x\ isto ó, OH, SH ou NHR^, sendo os referidos intermediários representados por (ΧΙΙ-b) e (ΧΙΙΙ-b), podem ser obti dos pela fase de reacção que se apresenta no esquema reaccional

3. As fases de reacção designadas por A ate Del* pretendem re ferir-se às fases de reacção análogas descritas no esquema de reacção 1.

Os intermediários com a formula (ΧΙΙ-b) e (XIII-b) podem ser preparados a partir de uma 9-amino-benzoâiazepin -5-ona com a formula (XI), respectivamente uma 9-aminobenzodia zepina (ΥΙΙ-b) por condensação com ΐΑ-Οζ^Χ²)-!¹ (VIII) (fase de reacção X), como descrito anteriormente para a preparação de (i-b) a partir de (VII) e (VIII).

Os derivados de amida com as formulas (XLVT), (XLVIl) e (XIVIII) no esquema reaccional 3 podem ser convenientemente preparadas N-acilando uma etanolamina com a formula (XXIV) em que R e H, sendo a referida formula representada por NH₂-GH(R²)-CH(R⁵)-0H (XXIV-a) eom um derivado do ácido 2-aminobenzoico adequadamente substituído com a formula (XIIX), (L) ou (LI) em que L² representa hidroxi ou um grupo substitui vel tal como, por exemplo, halogéneo, por exemplo cloro ou bro. mo; alquilcarboniloxi, por exemplo, acetilo, alquiloxi, por exemplo metoxi, etoxi e produtos semelhantes; ou imidazolilo e

grupos substituíveis semelhantes. A referida reaeção de N-acilação (fase de reaeção M) pode ser efectuada agitando os reagentes num solvente inerte na reaeção, opcionalmente a uma tem ^— peratura elevada. Nos casos em que L representa hidroxi, a re ferida reaeção de N-acilação pode também ser efectuada tratando os reagentes com produtos susceptíveis de formar amidas, tais como, por exemplo, Ν,Ν-diciclohexilcarbodiimida (DCG) opcionalmente na presença de um catalisador tal como hidroxibenzotriazole (HOBT) ou 4-dimetilaminopiridina (DMAP); iodeto de 2-cloro-l-metil-piridínio, l,l’-carbonilbis/^-3H-imidazole__2, l,l’-sulfonilbis/”lH-imidazole__7 ^e reagentes semelhantes. Os solventes adequados são os hidrocarbonetos halogenados, como por exemplo diclorometano, triclorometano e produtos semelhantes, éteres como por.exemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e produtos semelhantes, solventes apróticos dipolares, como por exemplo N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, piridina e produtos semelhantes; ou misturas desses solventes.

Em todos os esquemas reaccionais anteriores, a designação química dos intermediários define a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis; misturas de um certo número de formas estereoquimicamente isomérioas tal como, por exemplo, misturas diastereoméricas, misturas enantioméricas, por exemplo racematos e misturas enantioméricas enriquecidas; e as formas isoméricas enantiomericamente puras da estrutura molecular básica.

As formas estereoquimicamente isoméricas dos inter mediários descritos nos esquemas reaocionais anteriores e dos compostos com a fórmula (I) podem ser obtidas por aplicação de procedimentos conhecidos. Por exemplo, os diastereoisómeros p£ dem ser separados por processos de separação física como por £ xemplo destilação, cristalização selectiva, técnicas cromatográficas, por exemplo distribuição em contra corrente, cromato. grafia líquida e técnicas semelhantes.

Os intermediários enantiomericamente puros podem ser convenien

temente obtidos a partir das formas isoméricas enantiomericamente puras dos materiais de partida adequados, desde que as reacçÕes posteriores ocorram estereoespecificamente. Os materiais de partida enantiomericamente puros particularmente inte ressantes para utilização nos esquemas reaccionais anteriores são aminoácidos e/ou os seus derivados substituídos, possuindo a fórmula R^HH-CHR^-COOR (XXXIX), e os aminoalcanóis correspondentes e/ou os seus derivados substituidos, possuindo a fór mula R^1HNH-CH(R²)-CH(R³)OH (XXIV) ou (XXIV-a) (em que R¹³ é hi drogénio).

Alternativarnente, os intermediários enantiomericamente puros podem também ser obtidos separando os racematos correspondentes por exemplo, por cristalização selectiva dos seus sais diastereoméricos com agentes de resolução opticamente activos, cromatografia dos derivados diastereoméricos, cromatografia do racemato em relação a uma fase estacionária quiral e técnicas semelhantes.

Os compostos com a fórmula (I) apresentam propriedades antivirais e particularmente retrovirais. Até recentemen te os retrovírus eram considerados como os agentes patogénicos num certo número de doenças em apenas animais de sangue quente não-humanos, ao contrário dos vírus que se sabe durante algum tempo serem a causa de um grande número de doenças de animais de sangue-quente e também no homem. Contudo, dado que foi esta belecido que um retrovírus, o vírus da Imunodificiéncia Humana (HIV), também conhecido como 1AV, HTLV-III ou ARV, é o agente etiológico do síndroma da Imuno Deficiência Adquirida (SIDA) em seres humanos, infecçoes por retrovírus o tratamento de pacientes que sofram destas doenças tem recebido a máxima atenção. 0 vírus HIV infecta preferivelmente as células humanas T-4 e destrói-as ou altera a sua função normal, principalmente a coordenação do sistema immunologico. Como resultado disso, um paciente infectado tem um número sempre decrescente de célu las T-4, que além disso se comportam anormalmente. Assim, o

sistema de defesa imunológica é incapaz de combater as infecções e os neoplasmas e o paciente infectado com HIV geralmente morre por infecções oportunistas como por exemplo pneumonias, ou por cancros, em vez de uma consequência directa das infecções por HIV. Outras condições associadas com infecções por HIV incluem trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e a infecção do sistema nervoso central caracterizado por uma desmienilização progressiva, resultando em demência e sintomas tais como disar tria progressiva, ataxia e desorientação. A infecção por HIV também tem sido ainda associada com a neuropatia periférica, linfadenopatia progressiva generalizada (PGL) e o complexo relacionado com a SIDA (ARC). As propriedades antivirais, em par ticular antiretrovirais espeoialmente anti-HIV dos compostos com a fórmula (I) sugerem que os referidos compostos aão úteis como agentes quimioterapêuticos antivirais para a profilaxia ou tratamento de animais de sangue quente que sofram de infecções virais, mais particularmente para o tratamento de seres humanos infectados com o vírus HIV.

Devido às suas propriedades antivirais e em particular antiretroviraís, os compostos com a fórmula (l) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas são úteis no tratamento de animais de sangue quente infectados eom vírus, em particular, retrovírus ou para a profilaxia dos referidos animais de sangue quente. Em geral, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento em animais de sangue quente, infectados com vírus cuja existência seja mediada por, ou dependa da enzima transcriptase inversa. Exemplos de infecções retrovirais humanas incluem HIV e HT1V-I (vírus humano T-linfotrópico do tipo I) que provoca a leucemia e o linfoma. Gomo exemplo de infecções retrovirais não-humanas podem-se mencionar PeLV (vírus da leucemia felina) que provoca a leucemia e a imunodeficiência.

As condições que podem ser evitadas ou tratadas com os compostos da presente invenção, especialmente as condições associadas com HIV e outros retrovírus patogénicos, incluem a SIDA, o com

plexo relacionado com a SIDA (ARG), a linfodenapatia progressi va generalizada (PGL), bem como as doenças crónicas CNS provocadas por retrovírus, tal como, por exemplo, a demência e a es clorose múltipla mediadas por HIV.

Dada a sua actividade antiviral, em particular anti-retrovirai, os compostos desta invenção podem ser.formulados em várias formas farmacêuticas para a sua administração. Para preparar as composições farmacêuticas da invenção, combina-se uma quantidade eficaz do composto particular, numa forma de sal de adição de base ou de ácido, como ingrediente activo, numa mistura intima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo que pode tomar uma grande variedade de formas dependen do da forma de preparação pretendida para a administração. Essas composições farmacêuticas apresentam-se desejavelmente numa forma de dosagem adequada, preferivelmente, para administra ção oral, reotal, percutánea, ou para injecção parentórica.

Por exemplo, na preparação de composições para formas de dosagem oral, pode utilizar-se qualquer meio farmacêutico adequado, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e produtos semelhantes no caso de composições orais líquidas como por exemplo suspensões, xaropes, elixires, e soluções; ou veículos sólidos como por exemplo amidos, açúcares, caulino, lubrifican tes, ligantes, agentes desintegrantes e produtos semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Dada a sua fa cilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma de unidade oral mais vantajosa, em que se utili zam obviamente veículos farmacêuticos sólidos. Para a administração parentórica, o veículo compreenderá geralmente água esterilizada, pelo menos em.grande parte, embora se possam incluir outros ingredientes, por exemplo, para aumentar a solubi lidade. As soluções injectáveis, por exemplo, podem ser preparadas compreendendo o veículo uma solução salina, glicose em solução, ou uma mistura de solução salina e de solução de glicose. As suspensões injectáveis podem também ser preparadas com veículos líquidos adequados, agentes de suspensão e produ- 40 -

tos semelhantes. Nas composições adequadas para administração pereutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente poten ciador da penetração e/ou um agente molhante adequado, combina do opcionalmente eom aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos que não provocam um efeito pre judicial significativo à pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para prepa rar as composições pretendidas. As composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como penso transdér mico, como solução de vazar, ou como um unguento. Qs sais de adição de ácido dos compostos com a fórmula )l) devido à sua maior solubilidade em água em relação à forma de base correspondente, são óbviamente mais adequados para a preparação de composições aquosas. $ especialmente vantajoso formular as com posições farmacêuticas acima referidas em formas de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem utilizada nas especifica ções e reivindicações anexas refere-se a unidade fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada uni dade uma quantidade pró-determinada de ingrediente activo calculada para produzir o efeito terapêutico pretendido em associação com o veículo farmacêutico necessário. Exemplos dessas formas unitárias de dosagemsão os comprimidos (incluindo fendidos ou revestidos), cápsulas, pílulas, saquetas em pó, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chá, colheres de sopa, e produtos semelhantes, e os seus múltiplos se gregados.

A presente invenção também se refere a um processo para o tratamento de doenças virais em animais de sangue quente que sofram das referidas doenças virais por administração de uma quantidade antivirai eficaz de um composto com a fórmula (i), um seu sal de adiçao de acido farmaceuticamente aceita vel ou uma sua forma estereoisomérica. Os especialistas no tra tamento de doenças virais determinarão facilmente a quantidade • antiviral eficaz a partir dos resultados dos ensaios aqui apre

- 41 sentados. Pensa-se que em geral que uma quantidade eficaz será de 0,1 mg/kg a 200 mg/kg de peso corpóreo, e em particular de 1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corpóreo. Pode ser adequado adminis trar a dose necessária sob a forma de duas, três, quatro ou mais sub-doses a intervalos adequados ao longo do dia. As refe ridas sub-doses podem ser formuladas como formas de doses unitárias, por exemplo, contendo 1 a 1000 mg, e em particular 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dose unitária.

Os exemplos seguintes têm o objectivo de ilustrar e não limitar a invenção em todos os seus aspectos. A menos que se diga o contrário, todas as partes são em peso.

Parte experimental

A. Preparação dos intermediários

Exemplo 1

a) Poram adicionadas 0,60 partes de 1,2-etanodiamina em atmosfera de árgon a uma mistura de 1,99 partes de l-(2-cloro-3-nitrofenil)-l-etanona, 0,84 partes de hidrogeno carbonato de sódio e 39,5 partes de metanol. Após refluxo durante 23 horas e subsequente arrefecimento para a temperatura ambiente, foram adicionadas 1,26 partes de cianotrihidroborato de sódio. O con junto foi agitado durante 7 horas á temperatura ambiente e em seguida foi neutralizado com metanol saturado com ácido clorídrico. Continuou-se a agitação durante 15 horas. Acidificou-se a mistura com HC1 30, agitou-se durante 1/2 hora e concentrou-se. Dividiu-se o resíduo entre hidróxido de sódio 30 e dielorometano. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e evaporou-se, com rendimento de 1,85 partes (89,3%) de 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-9-nitro-lH-l,4-benzodiazepina (interm. 1).

b) Adicionaram-se 1,74 partes de 1-iodopropano numa atmosfera de azoto a uma mistura agitada de 2,10 partes de intermediá rio 1, 1,60 partes de carbonato de sódio e 18,8 partes de 0,0-dimetilformamida. Aqueceu-se a mistura para 83-89°0 durante hora e manteve-se a esta temperatura durante 2 horas. Evapo-

rou-se em seguida e dividiu-se o resíduo entre l,l’-oxobisetano e água. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e evaporou-se, com rendimento de 2,49 partes (99,9%) de 2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-9-nitro-4-propil-3H-l,4-benzodiazepina (interm. 2).

c) Adicionou-se gota a gota uma suspensão de 2,49 partes de intermediário 2 em 35,6 partes de tetrahidrofurano em atmosfera de azoto a uma suspensão arrefecida (G°G) de 1,52 partes de hidreto de lítio e de alumínio em 44,5 partes de tetrahidrofurano. Agitou-se a mistura a 0°G durante 10 min, à temperatura ambiente durante 15 min e à temperatura de refluxo durante 1/2 hora. Apos arrefecimento para 0°C, adicionaram-se 1,52 partes de água, 1,76 partes de NaOH a 15% e 4,56 partes de água. Agitou-se o conjunto durante 2 horas à temperatura ambiente e em seguida filtrou-se. Refluxou-se o solido em tetrahidrofurano durante 5 min e separou-se novamente por filtração. Evaporaram, -se os filtrados combinados e dissolveu-se o oleo residual em diçlorometano. Secou-se esta solução, filtrou-se e evaporou-se com rendimento de 1,86 partes (84,8%) de 2,3,4,5-tetrahidro-5metil-4-propil-lH-l,4-benzodiazepina-9-amino (interm. 3).

Exemplo 2

a) Adicionaram-se 440 partes de cloreto de tionilo a uma sus pensão agitada de 414 partes de acido 2-bromo-3-nitrobenzoico em 653 partes de metilbenzeno. Refluxou-se o conjunto durante 16 horas, arrefeceu-se e deixou-se em repouso durante a noite. Tratou-se a mistura reaccional com carvão activado, filtrou-se com terra de diatomáceas e evaporou-se. Triturou-se o oleo residual com 396 partes de hexano (2x). Separou-se o produto por filtração e lavou-se com hexano, com rendimento de 363 partes (81,7%) de cloreto de 2-bromo-3-nitrobenzoilo (interm. 4)·

b) Adicionou-se uma solução de 35,0 partes de C^^O-Mg-CH(OOOG₂H^)₂ em 92,3 partes de l,l’-oxibisetano numa atmosfera de árgon a uma mistura levemente aquecida de 37,5 partes do in termediário 4 e 142 partes de l,l’-oxibis<tano. Gontinuou-se o

- 43 aquecimento durante 1,5 horas. Adicionou-se em seguida uma solução de 19 partes de ácido sulfurico concentrado em 150 partes de água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se eom NaCl (sat.), secou-se, filtrou-se e evaporou-se. refluxou-se o resíduo durante 6 horas numa mistura de 28 partes de água, 4,41 partes de ácido acético e 9,75 partes de ácido sulfurico concentrado. Após arrefecimento, o conjunto foi tornado básico eom NaOH (3H) e extraiu-se com l,l’-oxibisetano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se, com rendimento de 29,9 partes (86,9$) de l-(2-bromo-3-nitrofenil)etanona (interm. 5).

c) Adicionaram-se 12,9 partes de carbonato de sódio e 486 partes de 1-butanol numa atmosfera de árgon a 29,6 partes de inter mediário 5. Aqueceu-se o conjunto até a solução se tornar homo. génea e em seguida adicionaram-se 9,0 partes de 1,2-propanodia mina. Após refluxo durante 4 horas, evaporou-se a mistura rea£ cional. Dividiu-se o resíduo entre diclorometano e água. Separou-se a fase orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Pu rificou-se o resíduo por cromatografia de coluna (HPLO; gel de sílica; CH^OOCH^/hexano 20:80). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida, com rendimento de 11,4 partes (43,0$) de 2,3-dihidro-3,5-dimetil-9-nitro-lH-l,4-benzodiazepina (interm. 6).

d) Agitou-se durante a noite à temperatura ambiente numa atmosfera de árgon uma mistura de 11,35 partes do intermediário 6; 79 partes de metanol e 3,9 partes de cianotrihidroborato de sódio. Adicionaram-se mais 0,2 partes de cianotrihidroborato de sódio e algum metanol saturado com ácido clorídrico. Âcidificou-se a mistura reaccional para pH 1 com ácido clorídrico (3N). Evaporou-se 0 solvente e dissolveu-se 0 resíduo em diclo rometano. Lavou-se a solução com K^OO^Caq.) a 10$, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia de coluna (HPLG; gel de sílica; OH^COCH^/hexano 1:1). Evaporou-se 0 eluente da fracção pretendida, com rendimento de

2,3 partes (20,1$) de cis-2,3.4.5-tetrahidro-3,5-dimetil-9-nitro-lH-l,4-benzodiazepina; p.f. 62,0°0 (interm. 7)· te

e) Adicionaram-se sucessivamente 1,6 partes de carbonato de sódio, 1,64 partes de iodeto de potássio, 23,5 partes de H,N-dimetilformamida e uma solução de 1,81 partes de l-bromo-3-me til-2-buteno em 23,5 partes de H,N-dimetilformamida a 2,18 par tes do intermediário 7. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente evaporou-se a mistura reaccional. Dividiu-se o resíduo entre diclorometano e uma solução de carbonato de potássio diluído. Separou-se a fase orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Converteu-se o resíduo no sal (E)-2-butenodioato (2:1) em 2-propanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se, com rendimento de 2,82 partes (82,4%) de cis-2.5,4, 5-tetrah.idro-3,5-dimetil-4-(3-metil-2-butenil)-9-nitro-lH-l,4-benzodiazepina (E)-2-butenodioato (2:1); p.f. 128,0°C (interm.

8).

f) Adicionou-se lentamente uma solução de 3,28 partes do inter mediário 8 em 35,6 partes de tetrahidrofurano numa atmosfera de árgon a uma mistura arrefecida (água-gelo) de 1,73 partes de hidreto de lítio e de alumínio e 44,5 partes de tetrahidrofurano. Agitou-se o conjunto a 0°C durante 1/2 hora, à tempera tura ambiente durante 3 horas e à temperatura de refluxo duran te 7 horas. Após arrefecimento, adicionaram-se lentamente 1,7 partes de água, 1,7 ml de NaOH (3N), 5,1 partes de água e 89 partes de tetrahidrofurano. Filtrou-se a mistura e lavou-se o precipitado com 178 partes de tetrahidrofurano quente. Evapora ram-se os filtrados combinados, com rendimento de 2,82 partes (96,2%) de cis-2,3,4,5-tetrahidro-3,5-dimetil-4-(3-metil-2-butenil)-lH-l,4-benzodiazepin-9-amina (interm. 9).

Desta mesma forma também se prepararam:

2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-4“(3-metil-2-butenil)-lH-l,4-benzodiazepin-9-amina (interm. 10), trans-2,3 >4,5-tetrahidro-3,5-dimetil-4-(3-ffletil-2-butenil)-lH-l,4-benzodiazepin-9-amina (interm. 11), • (2,5-trans)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-dimetil-4-(3-metil-2-bute- 45

nil)-lH-l,4-benzodiazepin-9-amina (interm. 12), (2,5-cis)-2,3.4.5-tetrahidro-2,5-dimetil-4-(3-metil-2-butenil) -lH-l,4-benzodiazepin-9-amina (interm. 15).

Exemplo 5

Adicionaram-se 0,49 partes de níquel de Raney a uma solução de 1,34 partes de 7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-4-(3-metil-2-butenil)-9-nitro-lH-l,4-benzodiazepina (prepa rada da mesma maneira como o intermediário 8) em metanol. Adicionou-se gota a gota à suspensão resultante uma solução de 1,09 partes de hidrazina numa pequena quantidade de metanol, à temperatura de refluxo numa atmosfera de árgon. Oontinuou-se o refluxo durante 1,5 horas. Após arrefecimento separou-se o cata lisador por filtração e evaporou-se o filtrado, com rendimento de 1,3 partes (100%) de 7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-5-metil-4-(3-metil-2-butenil)-lH-l,4-benzodiazepin-9-amina (interm. 14)·

Exemplo 4

Adicionou-se gota a gota uma solução de 1,55 partes do intermediário 1 em 44,5 partes de tetrahidrofurano a uma suspensão arrefecida (0'0) de 1,77 partes de hidreto de lítio e de alumínio em 40,1 partes de tetrahidrofurano. Agitou-se a mistura durante 20 min à temperatura ambiente e durante 1 ho ra à temperatura de refluxo. Após arrefecimento a 0°0, adicionaram-se 1,8 partes de água em 5,34 partes de tetrahidrofurano, 2,09 partes de NaOH 15% e 5,4 partes de água. Agitou-se o conjunto durante 1 hora e em seguida filtrou-se. Refluxou-se o so_ lido em tetrahidrofurano durante 5 min e separou-se novamente por filtração. Secaram-se os filtrados combinados, filtraram-se e evaporaram-se. Dissolveu-se o óleo residual em 120 partes de diclorometano e secou-se esta solução, filtrou-se e com binou-se cora 2,36 partes de 4-metilmorfolina. Adicionou-se o conjunto gota a gota a uma solução de 1,54 partes de cloroformato de triclorometilo em 120 partes de diclorometano a 0°G.

- 46 jh,

À

Coneentrou-se a mistura e, após a adição de 50 partes de uma mistura de água e 1,4-dioxano (85:15), aqueceu-se num banho de vapor durante 1 hora em árgon. Arrefeceu-se para a temperatura ambiente, basificou-se com NH^OH e extraiu-se com diclorometano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica; CHgOlg/CH^OH 8:1). Evaporou-se o eluente da fracção preten dida e cristalizou-se o resíduo de acetonitrilo, com rendimento de 0,058 partes (3,66%) de 4,5,6,7-tetrahidro-7-metil-imida zo/ 4,5,l-jk_7/~l,4__7benzodiazepin-2(lH)-ona (interm. 15); p. f. 158,7°C.

B. Preparação dos compostos finais

Exemplo 5

Adicionou-se gota a gota uma solução de 0,45 partes de cloroformato de triclorometilo em 20 partes de diclorometano em atmosfera de árgon a uma mistura arrefecida (0°G) de 0,95 partes do intermediário 3; 0,86 partes de 4-metilmorfolina e 40 partes de diclorometano. Após agitação durante 1/2 hora a 0 0, extraiu-se o produto com uma solução de hidrogenocar bonato de sódio. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica; OHgClg/OH^OH 15:1). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e triturou-se o resíduo com acetonitrilo, com rendimento de 0,32 partes (61,5%) de 4,5,6,7-tetrahidro-7-metil-6-propilimidazo/ 4,5,l-jk_7/l,4-7benzodiazepin-2(lH)-ona (composto 1); p.f. 124,0°C.

Exemplo 6

Adicionaram-se 0,32 partes de hidróxido de potássio e, após 8 min, 0,45 partes de carvão dissolvido a uma solução de 0,95 partes de intermediário 3; 5,95 partes de etanol e 1 parte de água. Agitou-se a mistura durante 10 min. à tempera

tura ambiente e aqueceu-se durante 1 hora a 9G°G. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, adicionaram-se 5,6 partes de água e 0,49 partes de ácido acético. Separou-se o sólido por filtração e dividiu-se entre hidróxido de amónio diluído e diclorometano. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e evaporou -se. Triturou-se o resíduo em acetonitrilo e recristalizou-se de etanol, com rendimento de 0,28 partes (25,2%) dé 4,5,6,7-te trahidro-7-metil-6-propilimidazo/” 4,5, l-jk_7/~l,4_7benzodiazepin-2(lH)-tiona (composto 2); p.f. 179,1°C.

Exemplo 7

Refluxou-se num banho de vapor durante 1/2 hora numa atmosfera de árgon uma mistura de 2,8 partes do intermediá rio 9; 2,55 partes de 1,1’-carbonotioilbis/~lH-imidazole_7 e 44,5 partes de tetrahidrofurano. Evaporou-se a mistura reaccio_ nal e dividiu-se o resíduo entre diclorometano e água. Separou -se a fase orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica; ΟΗ₂01₂/ΟΗχΟΗ 99:1). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e cristalizou-se o resíduo de etanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se, com rendimento de 1,08 partes (33,2%) de cis-4,5,6,7-tetrahidro-5,7-dimetil-6-(3-metil-2-butenil ) imidazo/ 4,5,1-j k_7/” í, 4_7benzodiazepina-2 (IH )tiona p.f. 138,3°C (composto 5).

Exemplo 8

Agitou-se durante 1,5 horas à temperatura de refluxo e durante a noite à temperatura ambiente uma solução de 0,71 partes do intermediário 14; 0,45 partes de l,l’-carbonilbis-/”lH-imidazole_7 θ 22,3 partes de tetrahidrofurano. Evaporou-se a mistura reaccional e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se esta solução sucessivamente com água (2x), ácido acético diluído, água (2x) e NaCl (sat.) e em seguida secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resí

duo por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica; hexano/ /CH^COOC^H,- 3:1). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e cristalizou-se o resíduo de aeetonitrilo. Separou-se o produ to por filtração e secou-se, com rendimento de 0,36 partes (47,1%) de 9-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-7-metil-6-(3-metil-2-hutenil)imidazo/”4,5,1-jk_7/ 1,4_7benzodiazepin-2-(lH)-ona; p.f. 138,7°0 (comp. 9)·

Prepararam-se todos os outros compostos a seguir constantes da Tahela I de acordo com o procedimento do exemplo referido na coluna Ex. N^e.

Tabela 1

Oo. No.	Ex. No.	X	r1	R2		R5,	dados físicos
1	5	OH	-(ch2)2-oh3	H	H	H	pf. 124°0
2	6	SH	-(oh2)2-ch3	Ξ	H	H	pf. 179. l°0
3	6	SH	-0H2-CH=0(0H5)2	H	H	H	pf. 192,4°C ϊ
4	5	OH	-CH2-CH=G(CH5)2	H	H	H	pf. 108.8°0
5	7	SH	-CH2-0H=0(0H5)2	0H„ 5	H	H	pf. 138.3°0/ /eis

Co. No.	g • ·	X	R1	1 R2	R5		dados físicos
6	7	1 SH	-0H2-CH=C(CH5)2	GH„ 3	.1 H	H	pf. 138.8°C/ /trans
7	7	SH	-CH2-CH=C(CH5)2	H	oh3	H	pf. 191,4°C/ /trans
8	7	SH	-CH2-CH=0(0H5)2	H	OH, 3	H	pf. 185.2°0/ /cis
9	8	OH	-CH2-0H=0(CH5)2	H	H	01	pf. 138.7°C
10	7	SH	-0H2-0H=C(0H3)2	H	H	01	pf. 197.4° G
11	8	OH	-0H2-0H=0(0H5)2	OH,	H	H	cis
12	8	OH	-CH2-0H=C(CH5)2	oh3	H	H	trans
13	5	NHCH^	-GH2-CH=C(0H3)2	oh3	H	H
14	5	NHOH	-CH2-CH=G(CH5)2	CH, 3	H	H

C. Exemplos farmacológicos Exemplo 9

Eoi utilizado para a avaliação in-vitro de agentes anti-HIV um procedimento de análise rápida, sensível e automática. Uma linhagem de células-T4 transformada com HIV-1, em que foi previarnente demonstrado (Koyanagi e col., Int. J. Gancer, 36, 445-451, 1985) como sendo altamente susceptível e permissível a infecções por HIV, serviu como linhagem de células alvo. A inibição do efeito citopático induzido por HIV foi utilizada como ponto final. A viabilidade das células infectadas por HIV e padrão foi determinada espectrofotometricamente síravés da redução local do brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol~2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT). Eoi definida a dose citotóxi c ca a 50% (Οΰ,-θ ^em PS/¹³¹-^ ^como a concentração do composto que reduzia a absorvãncia da amostra de controlo infectada com 0 padrão em 50$. A percentagem de protecção conseguida pelo composto em oélulas infectadas com HIV foi calculada pela fórmula seguinte;

(°^dt)hiv^(odc^}hiv

- expressa em $, ^^O3)o^moce (⁰³Vhiv na qual (ODqJgjy é a densidade óptica medida com uma dada con centração do composto de ensaio em células infectadas com HIV, (C®q)hiv ® ^{a de}*^sidade óptica medida para as células infectadas com HIV não tratadas de controlo, (Οΰθ^θθβ· é a densidade óptica medida para as células infectadas com padrão (mock) nao tratadas de controlo, e os valores da densidade óptica foram determinados a 540 mm. A dose para conseguir uma protecção de

50$ de acordo com a fórmula acima apresentada foi definida como a dose eficaz para 50$ (ED^_q) em pg/ml). A proporção de CD^q em relação a ED^₀ foi definida como 0 índice de selectivi dade.(SI).

Tabela 2 í dose 50$ citotóxica (CD^q), 50$ eficaz (ΕΏ^θ) e índice de selectividade

Gomp. H2	°·°50 Qig/ml)	EDr-n 50 (pg/ml)	SI
2	129	0,5	258
5	177	0.1	1770
5	23	0.24	96
6	25	0.0048	4838

D. Exemplos de Composição

Exemplo 10 : GOTAS ORAIS

Dissolveram-se 500 g de I.A. em 0,5 1 de ácido 2-hidroxipropanóico e 1,5 1 de polietileno glicol a 60-8Ô°C. Após arrefecimento para 3O~4O°C adicionaram-se 35 1 de polietileno glicol e agitou-se bem a mistura. Em seguida adicionou-se uma solução de 1750 g de sacarina de sódio em 2,5 1 de água pu rifiçada e agitando o conjunto adicionaram-se 2,5 1 de aroma de cacau e polietileno glicol q.b. para um volume de 50 1, sen do obtida solução para gotas orais compreendendo 10 mg/ml de I.A.. Introduziu-se a solução resultante em embalagens apropriadas .

Exemplo 11 : SOLUÇÃO ORAL

Dissolveram-se em 4 1 de água purificada em ebulição 9 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 1 g de 4-hidroxibenzoato de propilo. Dissolveram-se em 3 1 desta solução, em primeiro lugar 10 g de ácido 2,3-dibidroxibutanodióico e a seguir 20 g de I. A.. Combinou-se a solução final oom a parte restante da solução formada e adicionaram-se a ela 12 1 de 1,2,3-pro panotriol e 3 1 de solução 70% de sorbitol. Dissolveram-se em 0,5 1 de água 40 g de sacarina de sódio e adicionaram-se 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de groselha. Combi nou-se a solução final com a anterior, adicionou-se água q.b. para um volume de 20 1 sendo obtida uma solução oral compreendendo 5 mg de ingrediente activo por cada colher de chã (5 ml). Introduziu-se a solução resultante em embalagens adequadas.

Exemplo 12 : CÁPSULAS

Poram agitados vigorosamente em conjunto 20 g de I. A., 6 g de lauril sulfato de sódio, 56 g de amido, 56 g de la£ tose, 0,8 g de dióxido de silício coloidal, e 1,2 g de esteara to de magnésio. Introduziu-se subsequentemente a mistura resul

tante em 1000 cápsulas de gelatina endurecida, compreendendo cada uma 20 mg de ingrediente activo.

Exemplo 15 : COMPRIMIDOS COBERTOS COM PELÍCULA

Preparação do núcleo de comprimido

Poram bem misturados e a seguir humidificados 100 g de I. A., 570 g de lactose e 200 g de amido com uma solução de 5 g de dodecil sulfato de sódio e 10 g de polivinilpirrolidona (Kollidon-K 90 ®) em cerca de 200 ml de água. Peneirou-se a mistura de pó húmido, secou-se e peneirou-se de novo. Po ram adicionados em seguida 100 g de celulose miorocristalina (Avicel (D ) e 15 g de óleo vegetal hidrogenado (Sterotex ® Jl Misturou-se bem o conjunto e prensou-se em comprimidos, obtendo-se 10000 comprimidos, contendo cada um 10 mg do ingrediente activo.

Cobertura

Adicionou-se uma solução de 5 g de etil celulose (Ethocel 22 cps (R) ) em 150 ml de diclorometano a uma solução de 10 g de metil celulose (Methocel 60 HG ® ) em 75 ml de etanol desnaturado. Adicionaram-se em seguida 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Poram fundidos 10 g de polietileno glicol e foram dissolvidos em 75 ml de diclorometa no. Adicionou-se a solução final à anterior e em seguida adieionaram-se 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinilpirrolidona e 30 ml de suspensão colorida concentrada (Opas, pray K-l 2109 e homogeneizou-se o conjunto. Oobriram-se os núcleos dos comprimidos com a mistura assim obtida num aparelho de cobertura.

Exemplo 14 : SOLUÇSO INJECTÁVEL

Dissolveram-se em cerca de 0,5 1 de água para injecção em ebulição, 1,8 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 0,2

g de 4-hidroxibenzoato de propilo. Após arrefecimento para 5θ° C adicionaram-se com agitação 4 g de ácido láctico, 0,05 g de polietileno glicol e 4 g de I. A.. Arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e suplementou-se com água para injecção

q.b. até 1 1, obtendo-se uma solução compreendendo 4 mg/ml de I. A.. Esterilizou-se a solução por filtração (U.S.P, XVII p. 811) (XarmacojEia Norte-americana) e introduziu-se numa embalagem esterilizada.

Exemplo 15 I SUPOSITÓRIOS

Eoram dissolvidos 3 g de I. A. numa solução de 3 g de ácido 2,3-dibidroxibutanodióico em 25 ml de polietileno gli col 400. Eoram fundidos em conjunto 12 g de agente tensioactivo (SPAN ® ) e triglicéridos (Witepsol 555 ® ) q.b. para 300 g. Misturou-se bem a mistura final com a solução anterior. Dei tou-se a mistura assim obtida em moldes à temperatura de 37-38°C para formar 100 supositórios contendo cada um 30 mg/ml de I· A··

Exemplo 16 í SOLUÇSÃO INJEOTÂVEL

Misturaram-se bem 60 g de I. A. e 12 g de álcool benzílico e adicionou-se óleo de sésamo q.b. para 1 1, ©btendo -se uma solução compreendendo 60 mg/ml de I. A.. Esterilizou-se a solução e introduziu-se em embalagens esterilizadas.

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES

   - lã Processo para a preparação de um composto com a (D, ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou de uma sua forma estereoquimicamente isomérica, em que R.1 é alquilo (G-^_g opcionalmente substituído com arilo, alcini lo 0^ g, cicloalquilo ou um radical com a fórmula:

   R⁸ /

   ko\ (a-l);

   (a-2)j

   -Alk-C=C

   I

   R

   R-

   - 55 \ 3 5

   -Alk - 0 .(CH_O) /<x (a-3) ou

   -Alk — S(O) (a-4)j z 8 9 na qual Alk e alcanodiilo 0^_g, 0 e R são cada-um independentemente hidrogénio, halogéneo, cicloalquilo ^^rifl^u£ rometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, alquilo CL r opcionalmente substituído com alquiloxi Gq_2p Η θ hidrogénio, halogéneo cada R¹¹ é independentemente hidrogénio ou 11 alquilo 0₁__/], ou ambos R tomados em conjunto podem formar ç_g, θ hidrogénio, halogéneo ou ou alquilo 0^.-4’ ou ambos R CL '1-4’ um radical alcanodiilo e independente,13 alquilo n é 2, 3, 4, 5 ou 6, cada R mente hidrogénio ou alquilo CL ,₉ ou ambos R^x> tomados em X”4 14 conjunto podem formar um radical alcanodiilo CL <, R é hiI X*O drogénio ou alcenilo 0₂_g, ¹¹¹ ® θ’ 1 ^ou R é alquilo C^_g, arilo, arilmetilo, cicloalquilo ou (cicloalquil C₃_g, alquilo 0^_₄, R^ ® hidrogénio ou alquilo G^_g, R^ é hidrogénio ou alquilo G]__g» R^ ® R^ são cada um independentemente hidrogénio, alquilo G^g» halogénio, ciano, nitro, trifluoro, metilo, hidroxi, alquiloxi G-^_g, amino, mono-, di-(alquilC^ _g)amin.o, alquil O^_gcarbonilamino ou arilcarbonilamino, R^ é alquilo G^<, ® hidrogénio ou alquilo G^_g, X é OH, SH ou NEl·*· R^, R é hidrogénio, alquilo 0^_g, arilo, ciano, hi droxi, amino, nitro, alquiloxi C^gcarbonilo, alquil 0^_gcar bonilo, alquil C-^gsulfonilo ou arilsulfonilo, R^ é hidrogé nio, alquilo G^_g ou arilo, e cada arilo é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente escolhidos de entre alquilo G^_.g» halogéneo, hidroxi, alquiloxi G^_g, amino, nitro e trifluorometilo, caracterizado por:

   a) fazer-se reagir uma 4,5,6,7-tetrahidroimidazo/~4,5,l~jk_72~l,4_7benzodiazepina com a fórmula:

   R (II) e R sao como definidos na fórmula (I) e L é um grupo substituível reactivo, com um rea gente com a fórmula B-X-(III), em que X é como definido na fórmula (I), num solvente inerte na reacção ou na presença de um excesso do reagente com a fórmula (III), opcionalmente num solvente inerte na reacção,

   b) R-alquilar-se um intermediário com a fórmula:

   (V)
2. 2 3 4-5 6 7 ** na qual R , R , R\ R , R , R' e X são como definidos na fórmula (I) com um reagente com a fórmula R^-W (IV) em que f 1 z

   W representa um grupo substituível reactivo e R e como definido na fórmula (I), num solvente inerte na reacção,

   c) efectuar-se a N-alquilação redutora de um intermediário com a fórmula:

   Ri (V) e X sao como definidos na fórmula (I) com uma cetona ou um aldeído com a fórmula 1· b 1— b

   ΒΓ =0 (VI), em que Rⁱ’ representa um radical terminal bi1-a * valente derivado de R -H, em que os dois átomos terminais de hidrogénio são substituídos por =0 e R^”^a representa alquilo opcionalmente substituído com arilo, cicloalquilo ou um radical com a fórmula (a-3), num solvente inerte na reacção, para se obter assim um composto com a fór mula:

   R'

   R^£ _Rl-a (I-a);

   na qual R^”^a é alquilo opcionalmente substituído com arilo, cicloalquilo CL ou um radical com a fórmula (a-3) „ _z q__a como definido na formula (I) e o atomo de carbono de R «L“ct * adjacente ao atomo de azoto de R contem pelo menos um a tomo de hidrogénio,

   d) condensar-se uma 9-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodia zepina com a fórmula:

   na qual r\ R^, R^, R^, R^, R^ e R? são como definidos na * *12 1 fórmula (I) com um reagente com a formula L -G(=X )-I (VIII) em que L é um grupo substituível reactivo e & é =0, =S ou -Nu , e n é como definido na fórmula (I), num solvente inerte da reacção, para se obter assim um composto com a fórmula;

   na qual X¹ é OH, SH ou NHR¹⁶,

   e) efectuar-se a tionação de um composto com a fórmula:

   (l-b-l)

   123456 7 na qual R , R , R , R , R , R e R sao como definidos na fórmula (i) com 2,4-bis(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difos fetano-2,4-dissulfureto ou pentassulfureto de fósforo num solvente inerte na reacção para se obter assim um composto com a fórmula:

   f) efectuar-se a tiação de uma tetrahidroimidazo/4,5,l-jk_7/” l,4_7benzodiazepina com a fórmula:

   (IX)

   - 60 JíS

   12 3 4-5 6 7 ~ na qual R , R , R , R , R , R e R · sao como definidos na fórmula (I) com enxofre elementar a uma temperatura elevada, para se obter assim um composto com a fórmula (l-b-2),

   g) efectuar-se a redução e tiocarbolinação de uma 9-nitrobenzo. diazepina com a fórmula:

   (X)

   1234»S6 7*** na qual R , ά, R , R⁴, R , R° e R' são como definidos na fórmula (I) na presença de um sulfureto ou hidrogenossulfureto de metal alcalino, e dissulfureto de carbono, para se obter assim um composto com a fórmula (l-b-2),

   h) ciclizar-se um benzimidazole com a fórmula:

   na qual R¹, R², R⁵, r\ R⁵, R⁶, R? e X são como definidos na fórmula (I) e W representa um grupo substituível reactivo, num solvente inerte na reacção, e, se desejado, converterem-se os compostos com a fórmula (l) em sais de adição de ácido não-tóxicos terapeuticamente activos formados por tratamento com um ácido, ou alternativamente, converter-se o sal de ácido numa base livre com uma substancia alcalina e/ou prepararem-se as suas formas estereoquimicamente isomé ricas.

   - 2^ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R^ é alquilo g, alc_e nilo 0^_g, alcinilo G^_g, cicloalquilo g ou alquilo G-^_g substituído com arilo ou cicloalquilo C₃_g, R^ θ R^ são cada um independentemente hidrogénio, alquilo &j_g, balogéneo, ciano, nitro, trifluorometilo, hidroxi, alquiloxi G^_g, amino ou monodi(alquil C^_g)amino e R^ é hidrogénio.

   - 3^â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R^ é alquilo O^g opcio.

   nalmente substituído com arilo, alcinilo G„ r ou um radical * 4 3-b ~ com a formula (a-1), (a-2) ou (a-3), R^ e R-³ sao cada um independentemente hidrogénio, alquilo G^g, halogéneo, ciano, nitro trifluorometilo, hidroxi ou alquiloxi G^g.

   - 4§ Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se obter um composto em que R¹ é alquilo C^_g ou um radical com a fórmula (a-1) ou (a-3), R^ é hidrogénio, R^ é al quilo R? ® hidrogénio.

   - 5* Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte2 3 ~ rizado por se obter um composto em que R e R sao cada um in

   62 <^»r.L.,^,.J»-t«'»-iÍirwari?*¹''‘~ l.-*·'-· ί**«ι dependentemente hidrogénio ou metilo, X é OH, SH, ou X é NR^R¹? θ q hidrogénio.

   - 6? Processo de acordo com a reivindicação 5, caracte* 1 f rizado por se obter um composto em que X e OH ou SH, R e alquilo θ₃_£ ou um radical com a formula (a-1) em que R e R·⁷ são independentemente cicloalquilo G, trifluorometilo ou al * θ 12 * * quilo C]-^, ou um radical com a formula (a-2) em que R e hidrogénio ou alquilo ou um radical eom a fórmula (a-3) em que n é 2 ou 3.

   - ₇ã Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter um composto em que R¹ é propilo, metilciclopropilo opeionalmente substituído com um ou dois grupos metilo e/ou um grupo 2-metilpropenilo, metilciclobutilo, 2-prope nilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo ou 3-etil-2-pentenilo, R^ é hidrogénio, me 6 * tilo ou cloro, R e metilo.

   - 8? Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o composto trans-4.5.6,7-tetrahidro-5,7-dimetil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo/~4,5,l-jk_7Γ1.4. ,7b enzo diaz epina- 2 (1H )-1 io na.

   Processo para a preparação de uma composição farma cêutica antiviral, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com as reivindicações 1-8 em associação com um veículo farmaceutica- 63 mente aceitável.