DE69014784T2

DE69014784T2 - Antivirale Tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepine.

Info

Publication number: DE69014784T2
Application number: DE69014784T
Authority: DE
Inventors: Henry Joseph Breslin; Paul Adriaan Jan Janssen; Michael Joseph Kukla; Alfons Herman Marg Raeymaekers; Gelder Josephus Ludovicus Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1989-09-13
Filing date: 1990-09-06
Publication date: 1995-04-13
Anticipated expiration: 2010-09-07
Also published as: NO300328B1; NO920505D0; FI98816B; AU6293490A; IL95638A; RO109199B1; PT95303A; OA09565A; WO1991004255A1; BG96041A; IL95638A0; KR927003596A; TNSN90121A1; JPH05500053A; EP0417840B1; AP9000205A0; IL108074A; ES2067652T3; CN1050192A; TW199160B

Description

Hintergrund der Erfindung

In Eur.J.Med.Chem. 1978, 13, 53-59, werden drei Tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepine beschrieben. Die am 11. Oktober 1989 veröffentlichte EP-A-0 336 466 offenbart antivirale Tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepinone. In Nature, 343, 470 (1990), werden die gleichen Tetrahydroimidazo[1,4]berizodiazepinone und einige korrespondierende Thione beschrieben. Die vorliegenden Verbindungen unterscheiden sich hievon durch die Tatsache, daß die 7-Stellung stets durch wenigstens eine Alkylgruppe substituiert ist, sowie durch ihre vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften.

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepine mit der Formel:
auf die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und die stereochemisch isomeren Formen hievon, worin
R¹ für gegebenenfalls durch Aryl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl; oder für einen Rest der Formel:
steht;
Alk C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl bezeichnet;
R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellen;
R¹&sup0; Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet;
jeder Rest R¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bezeichnet; oder beide Reste R¹¹ zusammengenommen einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiylrest ausbilden können;
R¹² für Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht;
n den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 aufweist;
jeder Rest R¹³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet; oder beide Reste R¹³ zusammengenommen einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiylrest ausbilden können;
R¹&sup4; Wasserstoff oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl bedeutet;
m den Wert 0, 1 oder 2 aufweist;
R¹&sup5; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, Arylmethyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder (C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl)C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl steht;
R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino oder Arylcarbonylamino bedeuten;
R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
R&sup7; Wasserstoff bedeutet;
X für OH, SH oder NR¹&sup6;R¹&sup7; steht;
R¹&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl darstellt;
R¹&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl bedeutet; und
worin jedes Aryl Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Nitro und Tri-fluormethyl ausgewählt sind.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in ihrer tautomeren Form existieren. Diese tautomere Form, wenngleich nicht explizit in der obigen Formel angegeben, soll im Rahmen der vorliegenden Erfindung enthalten sein.
In den vorstehenden Definitionen steht der Ausdruck Halogen generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl definiert gerade und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl und dgl., C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl definiert C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylreste gemäß vorstehender Definition und die höheren Homologen hievon mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl definiert zweiwertige gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel 1,2- Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6- Hexandiyl und die verzweigten Isomeren hievon; C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl definiert gerade und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, die eine Doppelbindung enthalten und 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie zum Beispiel Ethenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2- Methyl-2-propenyl, Pentenyl, Hexenyl und dgl.; C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl definiert gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste, die eine Dreifachbindung enthalten und 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie zum Beispiel 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und dgl.; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl definiert Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Jeder Substituent R¹¹, R¹³ und R¹&sup4; in den Resten der Formel (a-2) und (a-3), wenn er mit Ausnahme von Wasserstoff der zuvor angegebenen Definition entspricht, soll ein Wasserstoffatom des -(CH&sub2;)n-Teiles oder des -CM-Teiles in diesen Resten ersetzen.
In Abhängigkeit von der Art der verschiedenen Substituenten können die Verbindungen der Formel (I) mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Soferne nichts Gegenteiliges erwähnt oder angeführt ist, bezeichnet der chemische Name von Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomeren und Enantiomeren der molekularen Grundstruktur enthalten. Die Absolutkonfiguration jedes Chiralitätszentrums kann mit den stereochemischen Deskriptoren R und S angegeben werden, wobei diese R- und S-Notation den in Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30, angegebenen Regeln entspricht. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen offensichtlich innerhalb des Rahmens der Erfindung liegen.
Stereochemisch reine isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung bekannter Verfahren erhalten werden. Diastereoisomere können durch physikalische Trennmethoden wie selektive Kristallisation und chromatographische Techniken aufgetrennt werden, beispielsweise Gegenstromverteilung, Flüssigchromatographie und dgl., und Enantiomere können voneinander durch die selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren getrennt werden. Stereochemisch reine isomere Formen können auch von den entsprechenden stereochemisch reinen isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, vorausgesetzt, daß die Umsetzung stereospezifisch verläuft.
Die Verbindungen der Formel (I) haben basische Eigenschaften und können daher in ihre therapeutisch wirksamen nichttoxischen Säureadditionssalzformen durch Behandlung mit entsprechenden Säuren übergeführt werden, wie z.B. mit anorganischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl. Säuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl., oder mit organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Eutendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3- propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und dgl. Säuren. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform übergeführt werden. Der Ausdruck pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze umfaßt auch die Solvate, welche die Verbindungen der Formel (I) ausbilden können, und diese Solvate sollen im Rahmen der vorliegenden Erfindung enthalten sein. Beispiele für derartige Solvate sind beispielsweise die Hydrate, Alkoholate und dgl.
Eine interessante Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin R¹ für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder durch Aryl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht; R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl)amino darstellen; R&sup7; Wasserstoff bedeutet; und R², R³, X, R¹&sup6;, R¹&sup7; und Aryl wie unter Formel (I) definiert sind.
Spezielle Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I) oder jene Verbindungen, die in der vorstehend erwähnten interessanten Gruppe enthalten sind, worin R¹ für gegebenenfalls durch Aryl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl oder einen Rest der Formel (a-1), (a-2) oder (a-3) steht; und/oder R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy bedeuten.
Speziellere Verbindungen sind jene besonderen Verbindungen, worin R¹ für C&sub3;&submin;&sub6;-Alkyl oder einen Rest der Formel (a-1) oder (a-3) steht; und/oder R&sup5; Wasserstoff bedeutet; und/oder R&sup6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bezeichnet; und/oder R&sup7; Wasserstoff darstellt.
Eine erste spezielle Untergruppe umfaßt jene spezielleren Verbindungen, worin R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl darstellen; und/oder X für OH oder SH steht.
Eine zweite spezielle Untergruppe umfaßt jene spezielleren Verbindungen, worin R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten; und/oder X für NR¹&sup6;R¹&sup7; steht und R¹&sup7; Wasserstoff darstellt.
Interessante Verbindungen innerhalb der ersten speziellen Untergruppe sind jene, worin R¹ für C&sub3;&submin;&sub6;-Alkyl oder einen Rest der Formel (a-1) steht, worin R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Trifluormethyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten; oder einen Rest der Formel (a-2) darstellen, worin R¹² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet; oder einen Rest der Formel (a-3) bedeuten, worin n den Wert 2 oder 3 hat.
Speziell interessierende Verbindungen sind jene interessierenden Verbindungen, worin R¹ für Propyl; gegebenenfalls durch ein oder zwei Methylgruppen und/oder eine 2-Methylpropenylgruppe substituiertes Methylcyclopropyl; Methylcyclobutyl; 2-Propenyl; 2-Butenyl; 2-Methyl-2-butenyl; 3-Methyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl oder 3-Ethyl-2-pentenyl steht; und/oder R&sup4; Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeutet; und/oder R&sup6; Methyl darstellt.
Die am meisten interessierende Verbindung ist trans- 4,5,6,7-Tetrahydro-5,7-dimethyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-thion.
Die Verbindungen der Formel (I) können generell durch Umsetzen eines 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepinderivats der Formel (II) mit einem Reagens der Formel B-X (III), worin X wie oben definiert ist, hergestellt werden.
In Formel (II) stellt L eine reaktionsfähige Leaving- Gruppe, wie zum Beispiel Halogen, beispielsweise Chlor, Brom, dar. Geeignete Reagentien der Formel B-X (III) sind beispielsweise Wasser, Thioharnstoff, ein Alkalimetallthiosulfat, beispielsweise Natriumthiosulfat, Ammoniak, Mono- und Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amine, Mono- und Di(aryl)amine, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)(aryl)amine, Hydroxylamine, Hydrazin und dgl. Reagentien. Diese Umsetzung kann zweckmäßig durch Rühren und gegebenenfalls Erwärmen der Reaktanten in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, einem Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Butanol, 1,2-Ethandiol und dgl.; oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Trichlormethan, Tetrachlormethan, Chlorbenzol und dgl.; einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisbutan, 1,1'-Oxybis(2-methoxyethan), 1,2-Bis(2-methoxyethoxy)ethan und dgl.; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Pyridin, Methylpyridin, Dimethylpyridin, Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid und dgl.; oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel vorgenommen werden. In manchen Fällen kann es zweckmäßig sein, diese Umsetzung in einem Überschuß des Reagens der Formel (III), gewünschtenfalls in Anwesenheit eines reaktionsinerten Lösungsmittels gemäß vorstehender Definition auszuführen. Im speziellen kann die Umsetzung bei einer erhöhten Temperatur, insbesondere bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches vorgenommen werden. Weiterhin kann es zweckmäßig sein, zu dem Reaktionsgemisch eine Base, wie zum Beispiel ein Amin, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, N-Ethyl-N(1-methylethyl)-2-propanamin, 4-Methylmorpholin und dgl. Amine zuzusetzen.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch N-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel (V) mit einem Reagens der Formel R¹-W (IV), worin W eine entsprechende reaktionsfähige Leaving-Gruppe, wie zum Beispiel Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder Iod; oder eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise Benzolsulfonyloxy, 4-Methylbenzolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy und dgl., bedeutet, erhalten werden.
Diese N-Alkylierungsreaktion kann in zweckmäßiger Weise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dgl., einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl.; einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl.; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Nitrobenzol, Dimethylsulfoxid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon und dgl., oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel vorgenommen werden. Die Zugabe einer entsprechenden Base, wie zum Beispiel eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, beispielsweise von Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat; eines Natriumhydrids oder einer organischen Base, wie zum Beispiel N,N- Diethylethanamin oder N-(1-Methylethyl)-2-propanamin und dgl., kann zur Aufnahme der Säure erfolgen, die im Laufe der Umsetzung freigesetzt wird. In einigen Fällen ist die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, beispielsweise von Kaliumiodid, zweckmäßig. Etwas erhöhte Temperaturen sowie ein Rühren können die Reaktionsgeschwindigkeit steigern.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ für gegebenenfalls durch Aryl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder für einen Rest der Formel (a-3) steht und das Kohlenstoffatom dieses Restes R¹, das dem diesen Rest R¹ tragenden Stickstoffatom benachbart ist, wenigstens ein Wasserstoffatom enthält, welche Reste durch R1-a veranschaulicht werden und welche Verbindungen durch die Formel (I-a) bezeichnet werden, können auch durch die reduktive N-Alkylierung eines Zwischenprodukts der Formel (V) mit einem Keton oder Aldehyd der Formel R1-b=O (VI) hergestellt werden. In der Formel (VI) bezeichnet R1-b einen von R1-a-H abgeleiteten geminalen zweiwertigen Rest, wobei in R1-a-H zwei geminale Wasserstoffatome durch =O ersetzt sind.
Diese reduktive N-Alkylierungsreaktion kann in zweckmäßiger Weise durch katalytisches Hydrieren der Reaktanten in einem geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittel nach bekannten katalytischen Hydrierverfahren ausgeführt werden. Das Reaktionsgemisch kann gerührt und/oder erwärmt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu steigern. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dgl.; Ether, beispielsweise 1,4- Dioxan und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Trichlormethan und dgl.; dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dgl.; Ester, beispielsweise Ethylacetat und dgl.; oder ein Gemisch derartiger Lösungsmittel. Der Ausdruck bekannte katalytische Hydrierverfahren bedeutet, daß die Umsetzung unter einer Wasserstoffatmosphäre und in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle und dgl., vorgenommen wird. Zur Vermeidung der unerwünschten weitergehenden Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und in den Reaktionsprodukten kann es vorteilhaft sein, dem Reaktionsgemisch ein entsprechendes Katalysatorgibt zuzusetzen, beispielsweise Thiophen und dgl. In alternativer Weise kann diese reduktive N-Alkylierung auch nach bekannten Reduktionsverfahren in der Weise vorgenommen werden, daß ein gerührt es und gewünschtenfalls erhitztes Gemisch der Reaktanten mit einem Reduktionsmittel, wie zum Beispiel Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Ameisensäure oder einem Salz hievon, insbesondere deren Ammoniumsalz, behandelt wird
Die Verbindungen der Formel (I), worin X für OH, SH oder NHR¹&sup6; steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-b) dargestellt werden und welcher Rest X durch X¹ veranschaulicht wird, können generell durch Kondensieren eines 9-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepins der Formel (VII) mit einem Reagens der Formel (VIII), worin L¹ eine geeignete Leaving-Gruppe bezeichnet und X² für =O, =S oder =NR¹&sup6; steht, hergestellt werden.
Geeignete Agentien der Formel (VIII) sind beispielsweise Harnstoff, Di (C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)carbonat, Kohlensäuredichlorid, Trichlormethylchlorformiat, 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol], Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumisocyanate, Phenylisocyanat, Benzoylisocyanat, Thioharnstoff, Thiokohlensäuredichlorid, Schwefelkohlenstoff, 1,1'-Carbonothioylbis[1H-imidazol], Xanthogenate, Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumisothiocyanate, Phenylisothiocyanat, Benzoylisothiocyanat, 1,3-Dithiolan-2-thion, ein Guanidinsalz, beispielsweise Guanidincarbonat, -hydrochlorid, -nitrat und dgl. Guanidinsalze, N- Cyanoguanidin, N-Cyanodiphenoxymethanimin und dgl. Diese Kondensationsreaktion kann in zweckmäßiger Weise durch Rühren und gewünschtenfalls Erhitzen der Reaktanten in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Trichlormethan, Tetrachlormethan, Chlorbenzol und dgl.; einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisbutan, 1,1'-Oxybis(2-methoxyethan), 1,2-Bis(2-methoxyethoxy)ethan und dgl.; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Pyridin, Methylpyridin, Dimethylpyridin, Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid und dgl oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel vorgenommen werden. In einigen Fällen kann es jedoch bevorzugt sein, die Reaktanten ohne ein Lösungsmittel zu erwärmen. Weiterhin kann es zweckmäßig zu dem Reaktionsgemisch eine Base, wie zum Beispiel ein tertiäres Amin, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, N-Ethyl-N-(1-methylethyl)-2-propanamin, 4-Methylmorpholin und dgl. Amine zuzusetzen. Wenn das Reagens der Formel (VIII) Schwefelkohlenstoff ist, kann die Umsetzung auch in zweckmäßiger Weise in einem Alkanol, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol und dgl., in Anwesenheit einer Base wie Natrium- oder Kaliumnydroxid und dgl. oder in Schwefelkohlenstoff als Lösungsmittel und in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkylmagnesiumhalogenids, beispielsweise Ethylmagnesiumbromid, eines Alkyllithiums, beispielsweise Butyllithium, eines Amins, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, eines Carbodiimids, beispielsweise N,N-Dicyclohexylcarbodiimid und dgl. Reagentien vorgenommen werden. In alternativer Weise kann die letztgenannte Umsetzung auch in basischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Pyridin und dgl., in Anwesenheit eines Phosphits, wie zum Beispiel Diphenylphosphit, ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I-b), worin X¹ für SH steht, welche Verbindungen nachfolgend in ihrer äquivalenten tautomeren Form in Formel (I-b-2) dargestellt werden, können durch Thionierung der Verbindungen der Formel (I-b), worin X¹ für OH steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-b-1) dargestellt werden, mit 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (Lawesson-Reagens) in einem entsprechenden reaktionsinerten Lösungsmittel hergestellt werden. Derartige Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol, dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) und dgl. Lösungsmittel. Thionierungsreaktion
In alternativer Weise können die Verbindungen der Formel (I-b-2) auch durch Thionierung der Verbindungen der Formel (I- b-1) mit Phosphorpentasulfid erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (I-b-2) können auch durch direkte Thiatierung eines Tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepins der Formel (IX) mit elementarem Schwefel bei erhöhter Temperatur erhalten werden.
Diese Umsetzung kann in bequemer Weise ohne ein Lösungsmittel bei einer Temperatur über 200ºC, im spezielleren bei einer Temperatur im Bereich von 230 bis 250ºC, ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I-b-2) können auch durch die kombinierte Reduktions-Thiocarbonylierung eines 9-Nitrobenzodiazepins der Formel (X) in Anwesenheit eines Alkalimetallsulfids oder -hydrogensulfids und von Schwefelkohlenstoff hergestellt werden.
Diese Reduktions-Thiocarbonylierungsreaktion kann in einfacher Weise durch Rühren der Reaktanten in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Cyclisierung eines Benzimidazols der Formel (XI) in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, gewünschtenfalls in Anwesenheit einer Base und gewünschtenfalls bei einer erhöhten Temperatur, hergestellt werden. Cyclisierung
In der Formel (XI) stellt W eine reaktionsfähige Leaving- Gruppe gemäß vorstehender Definition dar. Diese Cyclisierungsreaktion kann zweckmäßig durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen des Ausgangsmaterials vorgenommen werden. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Trichlormethan, Tetrachlormethan, Chlorbenzol und dgl., Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dgl., dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Pyridin und dgl. Basen, die in dieser Cyclisierungsreaktion zweckmäßig angewendet werden können, sind beispielsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate, -hydroxide, -oxide, -amide, -hydride und dgl. In einigen Fällen kann die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, beispielsweise von Kaliumiodid zum Reaktionsgemisch vorteilhaft sein.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach bekannten funktionellen Gruppentransformationsreaktionen ineinander übergeführt werden. Beispielsweise können Verbindungen, worin R¹&sup6; und/oder R¹&sup7; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten, durch N-Alkylieren der Verbindungen der Formel (I), worin R¹&sup6; und/oder R¹&sup7; Wasserstoff bedeuten, mit einem Reagens (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-W, worin W eine Leaving-Gruppe, wie oben definiert, bedeutet, hergestellt werden. Die Verbindungen, worin R¹&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl steht, können durch N-Acylieren der Verbindungen, worin R¹&sup6; Wasserstoff bedeutet, mit einem entsprechenden Acylhalogenid' beispielsweise Acetylchlorid, Propanoylchlorid und dgl., einem Carbonsäuranhydrid, beispielsweise Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid und dgl., einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonochloridat, beispielsweise 1,1-Dimethylethylethylcarbonochloridat und dgl Acylierungsreagentien bereitet werden. In ähnlicher Weise können die Verbindungen, worin R¹&sup6; für (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder aryl)sulfonyl steht, durch N-Sulfonylierung der Verbindungen, worin R¹&sup6; Wasserstoff bedeutet, mit einem entsprechenden (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder aryl)sulfonylhalogenid hergestellt werden.
In allen vorgenannten und in den nachfolgenden Herstellungsmethoden können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch isoliert und erforderlichenfalls nach in der Technik allgemein bekannten Methoden weiter gereinigt werden.
Eine Anzahl von Zwischenprodukten und Ausgangsmaterialien in den vorstehenden Herstellungswegen sind bekannte Verbindungen, die nach bekannten Methoden zur Herstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen bereitet werden können. Die meisten Zwischenprodukte sind jedoch neu und sind zur Bereitung der Verbindungen der Formel (I) speziell entwickelt worden. Eine Reihe von Herstellungswegen, insbesondere für die genannten neuen Zwischenprodukte, wird nachstehend im einzelnen beschrieben.
Die Zwischenprodukte der Formel (II) können generell aus den Verbindungen der Formel (I-b-1) durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wie zum Beispiel Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid und dgl. Reagentien, gewünschtenfalls bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches und gewünschtenfalls in Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und dgl. hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem Überschuß des Halogenierungsmittels als Lösungsmittel ausgeführt werden, gewünschtenfalls im Gemisch mit einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Ether.
Die Zwischenprodukte der Formel (V), worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und X wie unter Formel (I) definiert sind, stellen neue Verbindungen dar und können aus Benzodiazepin-7-onen der Formel (XII) hergestellt werden, wie in dem nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt ist. Reduction Dehydrierung
Die Benzodiazepin-7-one der Formel (XII) können mit einem komplexen Metallhydrid, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid und dgl., in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel 1,2-Dimethoxyethan, 1,1'-Oxybis(2-methoxyethan), 2,5,8,11-Tetraoxadodecan, Methoxybenzol und dgl. Lösungsmitteln, zu Benzodiazepinen der Formel (XIII) reduziert werden. Zur Förderung der Geschwindigkeit dieser Reduktionsreaktion kann es vorteilhaft sein, einen Überschuß an dem Reduktionsmittel zu verwenden und diese Umsetzung bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches auszuführen
Die so erhaltenen Benzodiazepine der Formel (XIII) können zu Zwischenprodukten der Formel (XIV) dehydriert werden. Diese Dehydrierung kann durch Oxidation von (XIII) mit Permanganat oder mit Mangan(IV)oxid ausgeführt werden. Diese Dehydrierungsreaktion kann in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol und dgl., einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl. oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel vorgenommen werden.
In alternativer Weise kann das Imin (XIV) durch Umsetzung mit Nickel-, Platin- oder Chromkatalysatoren oder in Anwesenheit leicht reduzierbarer Substanzen, wie Schwefel, Amyldisulfid, Selen oder Natriumamid in flüssigem Ammoniak, erhalten werden.
Die Benzodiazepine der Formel (V), worin R&sup7; für Wasserstoff steht, welche Zwischenprodukte durch die Formel (V-a) dargestellt werden, können aus Zwischenprodukten der Formel (XIV) durch Umsetzung mit Organometallverbindungen der Formel R&sup6;-M, worin M eine Metallgruppe wie zum Beispiel Lithium, Halogenmagnesium, Kupferlithium und dgl. darstellen, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,1'-Oxybisethan, 1,2-Dimethoxyethan und dgl.; einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Hexan, Benzol, Methylbenzol und dgl., oder in einem Gemisch hievon hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (V) können auch aus einer benzylierten Verbindung der Formel (I-c) nach bekannten Hydrogenolysemethoden erhalten werden. Hydrogenolyse
Diese Entbenzylierungsreaktion kann durch Rühren einer Verbindung der Formel (I-c) in einem entsprechenden reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines geeigneten Metallkatalysators und unter einer Wasserstoffatmosphäre bewirkt werden. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol und dgl.; Carbonsäureester, beispielsweise Ethylacetat; Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure und dgl. Als Beispiele für geeignete Metallkatalysatoren können Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle und dgl. Katalysatoren genannt werden. Zur Vermeidung der weiteren Hydrierung des Ausgangsmaterials und/oder des Reaktionsproduktes kann es zweckmäßig sein, zu dem Reaktionsgemisch ein Katalysatorgift zuzusetzen, beispielsweise Thiophen.
Die Zwischenprodukte der Formel (V), worin X für OH, SH oder NHR¹&sup6; steht, welche Zwischenprodukte durch die Formel (V- c) dargestellt werden und welcher Rest X durch X¹ veranschaulicht wird, können aus Zwischenprodukten der Formel (VII-a) nach der Kondensationsreaktion mit einem Reagens der Formel L¹- C(-X²)-L¹ (VIII) erhalten werden, wie zuvor für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I-b) aus den Zwischenprodukten der Formel (VII) beschrieben worden ist.
Die Zwischenprodukte der Formel (V), worin X für SH steht, welche Zwischenprodukte durch die Formel (V-c-2) dargestellt werden, können auch durch Thionierung von Zwischenprodukten der Formel (V-c-1) nach den Methoden erhalten werden, die zuvor für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I-b-2) aus den Verbindungen der Formel (I-b-1) beschrieben worden sind. Thionierung
Die Zwischenprodukte der Formel (VII) können generell aus einem 9-Aminobenzodiazepin der Formel (VII-a) nach N-Alkylierungsreaktionsverfahren hergestellt werden, wie sie zuvor für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und (I-a) aus einem Zwischenprodukt der Formel (V) mit einem Alkylierungsreagens (IV) oder mit einem Aldehyd oder Keton der Formel (VI) gemäß vorstehender Definition beschrieben worden sind.
Zur Vereinfachung der nachfolgenden Reaktionsschemata werden die N-alkylierten Zwischenprodukte, worin R¹ wie unter Formel (I) definiert ist, sowie die N&sup4;-unsubstituierten Zwischenprodukte (worin R¹ durch Wasserstoff ersetzt ist) nachfolgend durch Formeln dargestellt werden, worin N&sup4; durch R1H substituiert ist, welcher Rest R1H für R¹ gemäß Definition in Formel (I) und für Wasserstoff steht. In den Zwischenprodukten (XV), (XVI), (XVIII), (XIX), (XXI) und (XXII) des nachfolgenden Reaktionsschemas 1 definiert R1H auch C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylcarbonyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylcarbonyl oder einen Rest der Formel
Die letztgenannten Amid-Zwischenprodukte können in bequemer Weise nach bekannten N-Acylierungsverfahren aus entsprechenden Zwischenprodukten erhalten werden, worin R1H für Wasserstoff steht, und können mit komplexen Metallhydriden oder mit Hydriden zu den korrespondierenden N-alkylierten Zwischenprodukten reduziert werden, wie unter Reaktionsstufe A des nachfolgenden Schemas 1 beschrieben wird. In allen nachstehenden Reaktionsschemata können die Zwischenprodukte, worin R1H Wasserstoff bedeutet, generell auch in Zwischenprodukte übergeführt werden, worin R1H für R¹ steht, wobei den oben beschriebenen N-Alkylierungsverfahren mit einem Alkylierungsreagens der Formel R¹-W (IV) oder mit einem Aldehyd oder Keton der Formel R1-b=O (VI) gefolgt wird.
Die Zwischenprodukte der Formel (VII-H), worin R1H für Wasserstoff oder einen Rest R¹ gemäß Definition unter Formel (I) steht, welche Zwischenprodukte die Zwischenprodukte der Formel (VII) und (VII-a) darstellen, worin die Reste R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie unter Formel (I) definiert sind, stellen neue Verbindungen dar und können generell nach den im nachfolgenden Reaktionsschema 1 dargestellten Reaktionsstufen hergestellt werden. Schema 1 A: Nitro-Amin-Reduktion (falls R1H Acyl bedeutet, auch Amid- Amin-Reduktion) B: Nitrierung C: Cyclisierung D: -OH-W-Aktivierung E: N-Alkylierung: R1HNH-CH(R²)-CH(R³)OH (XXIV)
Die Anilinderivate im Reaktionsschema können in bequemer Weise durch Reduktion der entsprechenden Nitrobenzolderivate nach bekannten Nitro-Amin-Reduktionsverfahren hergestellt werden (Reaktionsstufe A) Diese Reduktion kann in bequemer Weise durch Behandlung dieser Nitrobenzole mit einem Reduktionsmittel, wie zum Beispiel einem komplexen Metallhydrid, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid; einem Hydrid, beispielsweise Diboran, Aluminiumhydrid und dgl., in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dgl., gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Colösungsmittels, wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Benzol, Methylbenzol und dgl., und gewünschtenfalls bei erhöhter Temperatur ausgeführt werden. In alternativer Weise kann diese Reduktion auch durch Behandlung dieser Nitrobenzolderivate mit Natriumdithionit, Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfid, Titan(III)chlorid und dgl. Reduktionsmitteln in einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere Wasser, vorgenommen werden.
Die genannte Nitro-Amin-Reduktion kann auch nach bekannten katalytischen Hydriermethoden ausgeführt werden. Beispielsweise kann diese Reduktion durch Rühren der Reaktanten unter einer Wasserstoffatmosphäre und in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Palladium-auf-Kohle, Platin-auf- Kohle, Raney-Nickel und dgl. Katalysatoren ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser, Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol und dgl., Ester, beispielsweise Ethylacetat und dgl. Wenn Raney-Nickel als Reduktionsmittel verwendet wird, kann es vorteilhaft sein, zu dem Reaktionsgemisch ein Hilfsmittel zuzusetzen, insbesondere Hydrazin. Zur Steigerung der Geschwindigkeit dieser Reduktionsreaktion kann es vorteilhaft sein, die Temperatur und/oder den Druck des Reaktionsgemisches zu erhöhen. Unerwünschte weitere Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und in den Reaktionsprodukten kann durch Zusetzen eines Katalysatorgiftes, wie zum Beispiel Thiophen und dgl., zum Reaktionsgemisch vermieden werden.
Die Nitrobenzolderivate im vorstehenden Reaktionsschema 1 können aus Benzaminderivaten nach bekannten Nitrierverfahren erhalten werden (Reaktionsstufe B). Beispielsweise können die Ausgangsmaterialien durch Behandlung mit konzentrierter oder rauchender Salpetersäure in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure und gewünschtenfalls bei Vorliegen eines Colösungsmittels, wie zum Beispiel eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan und dgl. Lösungsmitteln, nitriert werden. In alternativer Weise kann diese Nitrierung in einigen Fällen auch in bequemer Weise durch Zusetzen des Nitratsalzes des Ausgangsmaterials zu konzentrierter Schwefelsäure bewirkt werden.
Die Benzodiazepinderivate (VII-H), (XV) und (XVI) können aus den entsprechenden Anilinderivaten (XVII), (XVIII) und (XIX) nach den Cyclisierungsverfahren erhalten werden, wie sie zuvor für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) aus den Zwischenprodukten der Formel (XI) beschrieben worden sind (Reaktionsstufe C).
Diese Anilinderivate, worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe gemäß vorstehender Definition ist, können ihrerseits aus den korrespondierenden Alkanolen durch Behandlung mit einem Halogenierungsreagens wie zum Beispiel Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid und dgl.; oder durch Behandlung mit einem Sulfonylierungsreagens, beispielsweise Methansulfonylchlorid, 4-Methylbenzolsulfonylchlorid und dgl., erhalten werden (Reaktionsstufe D). Diese Alkanole können durch N-Alkylieren von entsprechend substituierten Benzolderivaten der Formeln (XXIII), (XXV) oder (XXVI) mit einem Aminoethanolderivat der Formel R1HNH-CH(R²)-CH(R³)OH (XXIV) nach bekannten N-Alkylierungsmethoden erhalten werden, wie sie zuvor beschrieben sind (Reaktionsstufe E).
Die Zwischenprodukte der Formel (XV), worin R1H und R&sup7; beide Wasserstoff bedeuten, welche Zwischenprodukte durch (XV- a) dargestellt werden, können auch durch Umsetzen eines entsprechend substituierten Nitrobenzols (XXVII) mit einem Diaminoreagens der Formel (XXVIII) erhalten werden. Hierin bedeutet Y entweder Wasserstoff oder eine entfernbare Schutzgruppe, wie zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, beispielsweise Acetyl, Trichloracetyl und dgl., eine Benzylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonylgruppe, beispielsweise 1,1-Dimethylethyloxycarbonyl und dgl. Gruppen, die üblicherweise zum Schützen einer Aminogruppe verwendet werden.
Diese Umsetzung kann in einfacher Weise durch Kondensieren des Diaminoreagens der Formel (XXVIII) mit dem Nitrobenzol der Formel (XXVII), gewünschtenfalls Abtrennen der Schutzgruppe durch alkalische oder saure Hydrolyse oder durch katalytische Hydrierung und durch Reduzieren des so erhaltenen Zwischenproduktes (XXIX) ausgeführt werden. Die genannte Kondensationsreaktion kann zweckmäßig in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol, 1-Butanol und dgl.; einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Trichlormethan, Tetrachlormethan und dgl.; einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisbutan, 1,1'-Oxy(2-methoxyethan) und dgl.; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl.; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und dgl.; oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel ausgeführt werden. Es kann zweckmäßig sein, eine Base wie ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und dgl., zum Reaktionsgemisch zuzusetzen. Diese Kondensationsreaktion kann zweckmäßig bei einer erhöhten Temperatur, insbesondere bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorgenommen werden. Diese Reduktionen im vorgenannten Verfahren können zweckmäßig durch Umsetzen der intermediären Imine mit einem geeigneten Reduktionsreagens, wie zum Beispiel Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und dgl. Reduktionsmitteln vorgenommen werden.
Die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (VII-H), worin R³ Wasserstoff bedeutet, welche Zwischenprodukte durch die Formel (VII-H-α) dargestellt werden, kann nach den im nachfolgenden Schema 2 beschriebenen Reaktionsfolgen vorgenom men werden. Die mit A bis D bezeichneten Reaktionsstufen sollen sich auf die analogen, im Reaktionsschema 1 beschriebenen Reaktionsstufen beziehen. In allen nachfolgenden Schemata werden jene Verbindungen, worin R³ Wasserstoff bedeutet, durch das Suffix -α, das ihrer numerischen Referenz angefügt ist, bezeichnet.
Die Zwischenprodukte der Formel (VII-H-α) können durch Reduzieren eines Benzodiazepinons der Formel (XXX) oder (XXXI) mit einem komplexen Metallhydrid, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid; mit einem Hydrid, beispielsweise Diboran, Aluminiumhydrid und dgl.; in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dgl.; gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Colösungsmittels, wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Benzol, Methylbenzol und dgl.; und gewünschtenfalls bei erhöhter Temperatur hergestellt werden (Reaktionsstufen F und G). In Abhängigkeit von der Strenge der Reaktionsbedingungen kann das Zwischenprodukt (XXXI) direkt zu (VII-H-α) reduziert werden, oder es kann das Zwischenprodukt (XXX) erhalten werden.
Die Benzodiazepinone im Schema 2 können durch Cyclisieren (Reaktionsstufe H) der entsprechenden acyclischen Zwischenprodukte der Formel (XXXIII), (XXXIV) und (XXXV), worin R eine Gruppe wie C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl bedeutet,
a) durch Erwärmen ohne ein Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre, gegebenenfalls unter vermindertem Druck;
b) durch Behandlung mit einem bifunktionellen Katalysator, wie zum Beispiel Essigsäure, 2-Hydroxypyridin, Pyrazol, 1,2,4- Triazol und dgl., in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur; oder
c) durch Hydrolysieren des Esters und anschließendes Behandeln der entsprechenden Carbonsäure (R=H) mit einer entsprechenden Säure, wie zum Beispiel einer Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure; Schwefelsäure, Phosphorsäure und dgl. Säuren, oder mit einem Halogenierungsreagens, wie zum Beispiel Thionylchlorid und dgl., erhalten werden. Schema 2 F: Amid-Amin-Reduktion G: (Nitro-Amin)- und Amid-Amin-Reduktion H: Cyclisierung zu Benzodiazepinon I: reduktive N-Alkylierung von R1H-NH-CH(R²)-COOR (XXXIX) J: N-Alkylierung von R1H-NH-CH(R²)-COOR (XXXIX)
Die Zwischenprodukte (XXXIII), (XXXIV) und (XXXV) können aus einer entsprechend geschützten Aminosäure der Formel R1H- NH-CH(R²)-COOR (XXXIX), worin R für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl steht, durch eine reduktive N-Alkylierungsreaktion oder eine N-Alkylierungsreaktion mit einem entsprechend substituierten Benzolderivat durch Rühren der Reaktanten bei Rückflußtemperatur in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Trichlormethan, Pyridin und dgl. Lösungsmitteln, erhalten werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (XII) und (XIII), worin X für X¹ steht, d.h. OH, SH oder NHR¹&sup6;, welche Zwischenprodukte durch (XII-b) und (XIII-b) dargestellt werden, können nach den im nachfolgenden Reaktionsschema 3 dargestellten Reaktionsstufen erhalten werden. Die mit A bis D und F bezeichneten Reaktionsstufen sollen sich auf die analogen Reaktionsstufen beziehen, die im Reaktionsschema 1 beschrieben sind.
Die Zwischenprodukte der Formel (XII-b) und (XIII-b) können aus einem 9-Amino-benzodiazepin-5-on der Formel (XL) bzw. einem 9-Amiknobenzodiazepin (VII-b) durch Kondensation mit L¹- C(=X²)-L¹ (VIII) (Reaktionsstufe K) erhalten werden, wie zuvor für die Herstellung von (I-b) aus (VII) und (VIII) beschrieben worden ist.
Die Amidderivate (XLVI), (XLVII) und (XLVIII) im Reaktionsschema 3 können in bequemer Weise durch N-Acylieren eines Ethanolamins der Formel (XXIV), worin R1H die Bedeutung Wasserstoff aufweist, welche Formel durch NH&sub2;-CH(R²)-CH(R³)-OH (XXIV- a) dargestellt wird, mit einem entsprechend substituierten 2- Aminobenzoesäurederivat der Formel (XLIX), (O) oder (LI), worin L² für Hydroxy oder eine Leaving-Gruppe steht, wie zum Beispiel Halogen, beispielsweise Chlor oder Brom; Alkylcarbonyloxy, beispielsweise Acetyl; Alkyloxy, beispielsweise Methoxy, Ethoxy und dgl., oder Imidazolyl und dgl. Leaving-Gruppen, hergestellt werden. Diese N-Acylierungsreaktion (Reaktionsstufe M) kann durch Rühren der Reaktanten in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, ausgeführt werden. In jenen Fällen, worin L² Hydroxy bedeutet, kann diese N- Acylierungsreaktion auch durch Behandeln der Reaktanten mit zur Amidbildung befähigten Reagentien vorgenommen werden, wie zum Beispiel N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators wie Hydroxybenzotriazol (HOBT) oder 4-Dimethylaminopyridin (DMAP); 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid, 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol], 1,1'Sulfonylbis[1H-imidazol] und dgl. Reagentien. Geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und dgl., Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dgl., dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Pyridin und dgl.; oder Gemische derartiger Lösungsmittel. Schema 3 K: Kondensation; L¹-C(=X²)-L¹ (VIII) M: N-Acylierung von H&sub2;N-CH(R²)-CH(R³)OH (XXIV-a)
In allen vorstehenden Reaktionsschemata definiert die chemische Bezeichnung der Zwischenprodukte das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen; Gemische von mehreren möglichen stereochemisch isomeren Formen, wie zum Beispiel Diastereomerengemische, Enantiomerengemische, beispielsweise Racemate und angereicherte Enantiomerengemische; und die enantiomerenreinen isomeren Formen der Molekulargrundstruktur.
Stereochemisch isomere Formen der in den vorstehenden Reaktionsschemata beschriebenen Zwischenprodukte und der Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung bekannter Methoden erhalten werden. Beispielsweise können Diastereoisomere durch physikalische Trennmethoden wie Destillation, selektive Kristallisation, chromatographische Methoden, beispielsweise Gegenstromverteilung, Flüssigchromatographie und dgl. Verfahren getrennt werden.
Enantiomerenreine Zwischenprodukte können in bequemer weise aus den enantiomerenreinen isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten werden, vorausgesetzt daß die anschließenden Umsetzungen stereospezifisch verlaufen. Besonders interessante enantiomerenreine Ausgangsmaterialien zur Anwendung in den vorstehenden Reaktionsschemata sind Aminosäuren und/oder substituierte Derivate hievon mit der Formel R1H- NH-CHR²-COOR (XXXIX) und die korrespondierenden Aminoalkanole und/oder substituierten Derivate hievon mit der Formel R1HNH- CH(R²)-CH(R³)OH (XXIV) oder (XXIV-a) (worin R1H für Wasserstoff steht.
In alternativer Weise können enantiomerenreine Zwischenprodukte auch durch Auftrennen der korrespondierenden Racemate erhalten werden, beispielsweise durch die selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Trennungsmitteln, durch Chromatographie von diastereomeren Derivaten, durch Chromatographie des Racemats über eine chirale stationäre Phase und durch ähnliche Methoden.
Die Verbindungen der Formel (I) zeigen antivirale und insbesondere antiretrovirale Eigenschaften. Bis vor kurzem wurden Retroviren als pathogene Erreger einer Anzahl von Krankheiten nur in Nicht-Human-Warmblütern angesehen, im Gegensatz zu Viren, von denen es seit längerer Zeit bekannt ist, daß sie die Erreger einer großen Anzahl von Krankheiten sowohl in warmblütigen Tieren als auch in Menschen sind. Seitdem jedoch erwiesen ist, daß ein Retrovirus, nämlich das Human-Immundefizienz-Virus (HIV), welches auch als LAV, HTLV-III oder ARV bekannt ist, der etiologische Erreger des "Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS)" in Menschen ist, hat man retroviralen Infektionen und der Behandlung von daran leidenden Patienten die größte Aufmerksamkeit geschenkt. Das HIV-Virus infiziert bevorzugt Human- T-4-Zellen und zerstört diese oder verändert deren normale Funktion, insbesondere die Koordinierung des Immunsystems. Demzufolge weist ein infizierter Patient eine ständig abnehmende Anzahl von T-4-Zellen auf, welche sich darüber hinaus abnorm verhalten. Das immunologische Verteidigungssystem ist daher nicht in der Lage, Infektionen und Neoplasmen zu bekämpfen und das HIV-infizierte Subjekt stirbt gewöhnlich an opportunistischen Infektionen, wie Lungenentzündung oder an Karzinomen, und nicht als direkte Folge der HIV-Infektionen. Andere Zustände, welche mit einer HIV-Infektion in Verbindung gebracht werden, umfassen Thrombozytopänie, Kaposi-Sarkom und Infektionen des zentralen Nervensystems, welche durch eine fortschreitende Demyelinisation gekennzeichnet sind, welche wiederum zu Demenz und derartigen Symptomen, wie fortschreitende Dysarthrie, Ataxie und Orientierungsstörungen führt. Die HIV-Infektion ist weiterhin auch mit peripherer Neuropathie, fortschreitender generalisierten Lymphadenopathien (PGL) und mit dem auf AIDS bezogenen Komplex (ARC, "AIDS-related complex") in Verbindung gebracht worden. Die antiviralen, insbesondere antiretroviralen und speziell Anti-HIV-Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) legen es nahe, daß diese Verbindungen nützliche, antivirale chemotherapeutische Mittel für die Prophylaxe oder Behandlung von warmblütigen Tieren, welche an viralen Infektionen leiden, im spezielleren für die Behandlung von mit dem HIV-Virus infizierten Menschen, sind.
Aufgrund ihrer antiviralen und insbesondere ihrer antiretroviralen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel (I), ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und die stereochemisch isomeren Formen hievon bei der Behandlung warmblütiger Tiere, die mit Viren, insbesondere Retroviren, infiziert sind, oder für die Prophylaxe dieser warmblütigen Tiere von Nutzen. Im allgemeinen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Behandlung warmblütiger Tiere von Nutzen sein, die durch Viren infiziert sind, deren Existenz durch das Enzym Umkehrtranskriptase mediiert wird oder davon abhängt. Beispiele von Humanretrovirusinfektionen umfassen HIV und HTLV-I (Human- T-lymphotropes Virus Typus I), welche Leukämie und Lymphom verursachen. Als Beispiel einer Nicht-Human-Retrovirusinfektion von Tieren sei das FeLV (Katzenleukämievirus) genannt, welches Leukämie und Immundefekte hervorruft. Zu den Zuständen, welche mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verhütet oder behandelt werden können, insbesondere mit HIV und anderen pathogenen Retroviren assoziierten Zuständen, zählen AIDS, der auf AIDS bezogene Komplex (ARC), progressive generelle Lymphadenopathie (PGL) sowie durch Retroviren verursachte chronische Krankheiten des CNS, wie z.B. durch HIV mediierte Deinenz und Multiple Sklerose.
Im Hinblick auf ihre antivirale und insbesondere antiretrovirale Aktivität können die vorliegenden Verbindungen zu verschiedenen pharmazeutischen Formen für Verabreichungszwecke formuliert werden. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Menge der speziellen Verbindung, in Basen- oder Säureadditionssalzform, als wirksamer Bestandteil in ein inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht, welcher Träger eine große Anzahl verschiedener Formen annehmen kann, die von der für die Verabreichung gewünschten Präparatform abhängig sind. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Dosiseinheitsform vor, die vorzugsweise zur Verabreichung auf oralem, rektalem, perkutanem Weg oder durch parenterale Injektion geeignet ist. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Dosisform jedes beliebige der herkömmlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dgl. im Falle von oralen flüssigen Präparaten wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen; oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dgl. im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, in welchem Falle selbstverständlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger normalerweise, zumindest zu einem großen Teil, steriles Wasser enthalten, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Erhöhung der Löslichkeit, aufgenommen werden können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger eine Kochsalzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch aus Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Es können auch injizierbare Suspensionen bereitet werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger und Suspendiermittel verwendet werden können. In den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetrationshilfsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Additiven beliebiger Art in geringen Anteilen, welche Additive nicht einen merklichen nachteiligen Effekt auf die Haut ausüben. Diese Additive können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder können zur Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen beitragen. Diese Zusammensetzungen können in verschiedener Weise verabreicht werden, beispielsweise als ein transdermales Pflaster, als eine Aufsprühung oder als eine Salbe. Zufolge ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit gegenüber der entsprechenden Basenform sind Säureadditionssalze von (I) offensichtlich für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen besser geeignet. Es ist besonders vorteilhaft, die zuvor genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen aufgrund der erleichterten Verabreichung und der Einheitlichkeit der Dosierung in Dosiseinheitsform zu formulieren. Dosiseinheitsform, wie sie in der Beschreibung und in den Patentansprüchen hier verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosen geeignet sind, wobei jede Einheit gemeinsam mit dein erforderlichen pharmazeutischen Träger eine vorbestiminte, zur Erzielung des angestrebten therapeutischen Effektes berechnete Menge an wirksamem Bestandteil enthält. Beispiele solcher Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Spalt- oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Sachets, Oblaten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffel-, Eßlöffelmengen und dgl. und getrennte Vielfache hievon.
Die vorliegende Erfindung steht auch im Zusammenhang mit einem Verfahren zur Behandlung von viralen Erkrankungen bei warmblütigen Tieren, die unter solchen viralen Erkrankungen leiden, durch Verabreichung einer wirksamen antiviralen Menge einer Verbindung der Formel (I), eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder einer stereoisomeren Form hievon. Der Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung von viralen Erkrankungen könnte leicht die wirksame antivirale Menge aus den hier angegebenen Versuchsergebnissen bestimmen. Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß eine wirksame Menge von 0,1 mg/kg bis 200 mg/kg Körpergewicht, und insbesondere von 1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht betragen würde. Es kann zweckmäßig sein, die erforderliche Dosis als zwei, drei, vier oder mehrere Subdosen zu entsprechenden Zeitintervallen im Verlauf eines Tages zu verabreichen. Diese Subdosen können als Einheitsdosierungsformen formuliert werden, die beispielsweise 1 bis 1000 mg und insbesondere 5 bis 200 mg an aktivein Bestandteil je Dosiseinheitsform enthalten.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung in allen ihren Aspekten erläutern, nicht aber ihren Umfang beschränken. Soferne nichts Gegenteiliges angegeben ist, sind alle darin angeführten Teile auf das Gewicht bezogen.

EXPERIMENTELLER TEIL

A. Herstellung der Zwischenprodukte

Beispiel 1

a) Zu einem Gemisch aus 1,99 Teilen 1-(2-Chlor-3- nitrophenyl)-1-ethanon, 0,84 Teilen Natriumhydrogencarbonat und 39,5 Teilen Methanol wurden 0,60 Teile 1,2-Ethandiamin unter einer Argonatinosphäre zugesetzt. Nach 23 Stunden Rückflußsieden und anschließendem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 1,26 Teile Natriumcyanotrihydroborat zugesetzt. Das Ganze wurde 7 h bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann mit Methanol, das mit Chlorwasserstoffsäure gesättigt war, neutralisiert. Das Rühren wurde 15 h lang fortgeführt. Das Gemisch wurde mit 3N HCl angesäuert eine halbe Stunde gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen 3N Natriumhydroxid und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 1,85 Teile (89,3%) 2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-9-nitro-1H-1,4-benzodiazepin (Zwischenprodukt 1).
b) Zu einem gerührten Gemisch von 2,10 Teilen Zwischenprodukt 1, 1,60 Teilen Natriumcarbonat und 18,8 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 1,74 Teile 1-Iodpropan unter einer Argonatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde im Verlauf einer Stunde auf 83-89ºC erwärmt und 2 h lang auf dieser Temperatur gehalten. Es wurde dann eingedampft und der Rückstand wurde zwischen 1,1'-Oxybisethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 2,49 Teile (99,9%) 2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-9-nitro-4-propyl-1H- 1,4-benzodiazepin (Zwischenprodukt 2).
c) Zu einer auf 0ºC gekühlten Suspension von 1,52 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 44,5 Teilen Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 2,49 Teilen Zwischenprodukt 2 in 35,6 Teilen Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min bei 0ºC, 15 min bei Raumtemperatur und eine halbe Stunde bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dein Abkühlen auf 0ºC wurden 1,52 Teile Wasser, 1,76 Teile 15%ige NaOH und 4,56 Teile Wasser zugesetzt. Das Ganze wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wurde 5 min in Tetrahydrofuran zum Rückfluß erhitzt und dann wiederum abfiltriert. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft und das verbliebene Öl wurde in Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 1,86 Teilen (84,8%) 2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl- 4-propyl-1H-1,4-benzodiazepin-9-amin (Zwischenprodukt 3).

Beispiel 2

a) Zu einer gerührten Suspension von 414 Teilen 2-Brom-3- nitrobenzoesäure in 653 Teilen Methylbenzol wurden 440 Teile Thionylchlorid zugesetzt. Das Ganze wurde 6 h zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Aktivkohle behandelt, über Diatomeenerde filtriert und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde mit 396 Teilen Hexan behandelt (2x). Das Produkt wurde abfiltriert und mit Hexan gewaschen und ergab 363 Teile (81,7%) 2-Brom-3-nitrobenzoylchlorid (Zwischenprodukt 4).
b) Zu einem mäßig erwärmten Gemisch aus 37,3 Teilen Zwischenprodukt 4 und 142 Teilen 1,1'-Oxybisethan wurde eine Lösung von 35,0 Teilen C&sub2;H&sub5;O-Mg-CH(COOC&sub2;H&sub5;)&sub2; in 92,3 Teilen 1,1'- Oxybisethan unter einer Argonatmosphäre zugesetzt. Das Erwärmen wurde 1 1/2 h lang fortgeführt. Dann wurde eine Lösung von 19 Teilen konzentrierter Schwefelsäure in 150 Teilen Wasser zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde 6 h in einem Gemisch aus 28 Teilen Wasser, 4,41 Teilen Essigsäure und 9,75 Teilen konzentrierter Schwefelsäure zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Ganze mit 3N NaOH basisch gestellt und mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 29,9 Teile (86,9%) 1- (2-Brom-3-nitrophenyl)ethanon (Zwischenprodukt 5).
c) Zu 29,6 Teilen Zwischenprodukt 5 wurden 12,9 Teile Natriumcarbonat und 486 Teile 1-Butanol unter einer Argonatmosphäre zugesetzt. Das Ganze wurde erhitzt bis die Lösung homogen wurde, worauf 9,0 Teile 1,2-Propandiamin zugesetzt wurden. Nach 4 h Rückflußsieden wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (HPLC; Silicagel; CH&sub3;COCH&sub3;/Hexan 20:80). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft, unter Zurücklassung von 11,4 Teilen (43,0%) 2,3-Dihydro-3,5-dimethyl- 9-nitro-1H-1,4-benzodiazepin (Zwischenprodukt 6).
d) Ein Gemisch aus 11,35 Teilen Zwischenprodukt 6, 79 Teilen Methanol und 3,9 Teilen Natriumcyanotrihydroborat wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Es wurden weitere 0,2 Teile Natriumcyanotrihydroborat zugesetzt, sowie etwas mit Chlorwasserstoffsäure gesättigtes Methanol. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wurde mit 10%igem wäßrigem K&sub2;CO&sub3; gewaschen, getrocknet, filtriert und elngedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (HPLC; Silicagel; CH&sub3;COCH&sub3;/Hexan 1:1). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und es wurden 2,3 Teile (20,1%) cis-2,3,4,5-Tetrahydro-3,5-dimethyl-9-nitro-1H-1,4-benzodiazepin; F. 62,0ºC (Zwischenprodukt 7) erhalten.
e) Zu 2,18 Teilen Zwischenprodukt 7 wurden aufeinanderfolgend 1,6 Teile Natriumcarbonat, 1,64 Teile Kaliumiodid, 23,5 Teile N,N-Dimethylformamid und eine Lösung von 1,81 Teilen 1- Brom-3-methyl-2-buten in 23,5 Teilen N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Nach einem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und einer verdünnten Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol in das (E)-2-Butendioatsalz (2:1) übergeführt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,82 Teile (82,4%) cis- 2,3,4,5-Tetrahydro-3,5-dimethyl-4-(3-methyl-2-butenyl)-9-nitro- 1H-1,4-benzodiazepin(E)-2-butendioat (2:1); F. 128,0ºC (Zwischenprodukt 8).
f) Zu einem Eisbad-gekühlten Gemisch aus 1,73 Teilen Lithiumaluminiumhydrid und 44,5 Teilen Tetrahydrofuran wurde langsam eine Lösung von 3,28 Teilen Zwischenprodukt 8 in 35,6 Teilen Tetrahydrofuran unter einer Argonatmosphäre zugesetzt. Das Ganze wurde eine halbe Stunde bei 0ºC, 3 h bei Raumtemperatur und 7 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurden langsam 1,7 Teile Wasser, 1,7 ml 3N NaOH, 5,1 Teile Wasser und 89 Teile Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und der Niederschlag wurde mit 178 Teilen heißem Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft und ergaben 2,82 Teile (96,2%) cis-2,3,4,5-Tetrahydro- 3,5-dimethyl-4-(3-methyl-2-butenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-9-amin (Zwischenprodukt 9).
In ähnlicher Weise wurden auch erhalten: 2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-4-(3-methyl-2-butenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-9-amin (Zwischenprodukt 10), trans-2,3,4,5-Tetrahydro-3,5-dimethyl-4-(3-methyl-2-butenyl)- 1H-1,4-benzodiazepin-9-amin (Zwischenprodukt 11), (2,5-trans)-2,3,4,5-Tetrahydro-2,5-dimethyl-4-(3-methyl-2-butenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-9-amin (Zwischenprodukt 12), (2,5-cis)-2,3,4,5-Tetrahydro-2,5-dimethyl-4-(3-methyl-2-butenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-9-amin (Zwischenprodukt 13).

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 1,34 Teilen 7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-4-(3-methyl-2-butenyl)-9-nitro-1H-1,4-benzodiazepin (in ähnlicher Weise hergestellt wie das Zwischenprodukt 8) in Methanol wurden 0,49 Teile Raney-Nickel zugesetzt. Zu der erhaltenen Suspension wurde tropfenweise eine Lösung von 1,09 Teilen Hydrazin in einer kleinen Menge Methanol bei Rückflußtemperatur und unter einer Argonatmosphäre zugesetzt. Das Rückflußsieden wurde 1 1/2 h lang fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und ergab 1,3 Teile (100%) 7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-5- methyl-4-(3-methyl-2-butenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-9-amin (Zwischenprodukt 14).

Beispiel 4

Zu einer auf 0ºC gekühlten Suspension von 1,77 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 40,1 Teilen Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 1,55 Teilen Zwischenprodukt 1 in 44,5 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 min bei Raumtemperatur und 1 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0ºC wurden 1,8 Teile Wasser in 5,34 Teilen Tetrahydrofuran, 2,09 Teile 15%ige NaOH und 5,4 Teile Wasser zugesetzt. Das Ganze wurde 1 h gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wurde 5 min in Tetrahydrofuran am Rückfluß gekocht und wieder abfiltriert. Die vereinigten Filtrate wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde in 120 Teilen Dichlormethan gelöst und diese Lösung wurde getrocknet, filtriert und mit 2,36 Teilen 4-Methylmorpholin vereinigt. Das Ganze wurde tropfenweise zu einer Lösung von 1,54 Teilen Trichlormethylchlorformiat in 120 Teilen Dichlormethan bei 0ºC zugesetzt. Das Gemisch wurde eingeengt und nach Zugabe von 50 Teilen eines Gemisches aus Wasser und 1,4-Dioxan (85:15) auf einem Dampfbad 1 h unter Argon erhitzt. Es wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit NH&sub4;OH basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 8:1). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert und führte zu 0,058 Teilen (3,66%) 4,5,6,7-Tetrahydro-7-methyl-imidazo[4,5,1- jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on (Zwischenprodukt 15); F.158,7ºC.

B. Herstellung der Endverbindungen

Beispiel 5

Zu einem auf 0ºC gekühlten Gemisch aus 0,93 Teilen Zwischenprodukt 3, 0,86 Teilen 4-Methylmorpholin und 40 Teilen Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 0,43 Teilen Trichlormethylchlorformiat in 20 Teilen Dichlormethan unter einer Argonatmosphäre zugesetzt. Nach halbstündigein Rühren bei 0ºC wurde das Produkt mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 15:1). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Acetonitril digeriert und führte zu 0,32 Teilen (61,5%) 4,5,6,7-Tetrahydro-7-methyl-6-propylimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on (Verbindung 1), F. 124,0ºC.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 0,93 Teilen Zwischenprodukt 3, 3,95 Teilen Ethanol und 1 Teil Wasser wurden 0,32 Teile Kaliumhydroxid und nach 8 min 0,43 Teile Schwefelkahlenstoff zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und 1 h auf 90ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 5,6 Teile Wasser und 0,49 Teile Essigsäure zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und zwischen verdünntem Ammoniumhydroxid und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril digeriert und aus Ethanol umkristallisiert und ergab 0,28 Teile (25,2%) 4,5,6,7-Tetrahydro-7-methyl-6-propylimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-thion (Verbindung 2); F. 179,1ºC.

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 2,8 Teilen Zwischenprodukt 9, 2,55 Teilen 1,1'-Carbonothioylbis[1H-imidazol] und 44,5 Teilen Tetrahydrofuran wurde auf einem Dampfbad eine halbe Stunde unter einer Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Silicagel, CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 99:1). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,08 Teile (33,2%) cis-4,5,6,7-Tetrahydro-5,7dimethyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-thion; F. 138,3ºC (Verbindung 5).

Beispiel 8

Eine Lösung von 0,71 Teilen Zwischenprodukt 14, 0,45 Teilen 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol] und 22,3 Teilen Tetrahydrofuran wurde 1 1/2 h bei Rückflußtemperatur und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Diese Lösung wurde aufeinanderfolgend mit Wasser (2x), verdünnter Essigsäure, Wasser (2x) und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und wurde dann getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (Silicagel, Hexan/CH&sub3;COOC&sub2;H&sub5; 3:1). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,36 Teile (47,1%) 9-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin- 2(1H)-on; F. 138,7ºC (Verbindung 9).
Alle weiteren, in der Tabelle 1 angeführten Verbindungen wurden nach der Methode jenes Beispieles hergestellt, auf das in der Spalte "Ex.Nr." hingewiesen wird. Tabelle 1 Physikalische Daten

C. Pharmakologisches Beispiel

Beispiel 9

Für die in-vitro-Bewertung von Anti-HIV-Mitteln wurde eine rasche, empfindliche und automatisierte Untersuchungsmethode verwendet. Eine HIV-1-transformierte T4-Zell-Linie, MT-4, von der zuvor gezeigt worden war (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985), daß sie für eine HIV-Infektion sehr empfänglich und permissiv ist, diente als Target-Zell-Linie. Die Inhibierung des HIV-induzierten zytopathischen Effekts wurde als Endpunkt herangezogen. Die Lebensfähigkeit von sowohl HIV- infizierten Zellen als auch scheininfizierten Zellen wurde spektrophotometrisch über die in-situ-Reduktion von 3-(4,5-Di methylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) ermittelt. Die 50% zytotoxische Dosis (CD&sub5;&sub0; in ug/ml) wurde als jene Konzentration der Verbindung definiert, die die Absorption der scheininfizierten Kontrollprobe um 50% verminderte. Der prozentuelle Schutz, der durch die Verbindung in HIV-infizierten Zellen erzielt wurde, wurde nach der folgenden Formel:
ausgedrückt in %, errechnet, wobei (ODT)HIV die optische Dichte bedeutet, die mit einer gegebenen Konzentration der Testverbindung in HIV-infizierten Zellen gemessen wird; (ODC)HIV die optische Dichte darstellt, die für unbehandelte HIV-infizierte Kontrollzellen gemessen wird; (ODC)MOCK die optische Dichte ist, die für die unbehandelten scheininfizierten Kontrollzellen gemessen wird, wobei alle Werte der optischen Dichte bei 540 nm bestimmt wurden. Jene Dosis, die geinäß der vorstehenden Formel einen 50%igen Schutz erreichte, wurde als die 50% wirksame Dosis (ED&sub5;&sub0; in ug/ml) definiert. Das Verhältnis von CD&sub5;&sub0; zu ED&sub5;&sub0; wurde als der Selektivitätsindex (SI) definiert. Tabelle 2: 50% zytotoxische Dosis (CD&sub5;&sub0;), 50% effektive Dosis (ED&sub5;&sub0;) und Selektivitätsindex (SI).

D. Zusammensetzungsbeispiele

Beispiel 10: ORALE TROPFEN

500 g wirksamer Bestandteil wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60-80ºC gelöst. Nach Abkühlen auf 30-40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben und das Gemisch wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1750 g Saccharinnatrium in 2,5 l gereinigtem Wasser hinzugefügt und unter Rühren wurden 2,5 l Kakaoaroina und Polyethylenglykol q.s. bis auf ein Volumen von 50 l zugesetzt wobei eine Oraltropfenlösung, die 10 mg wirksamen Bestandteil je ml enthält, geschaffen wurde. Die entstandene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 11: ORALE LÖSUNG

9 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 1 g Propylen-4-hydroxybenzoat wurden in 4 l siedendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g wirksamer Bestandteil gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem restlichen Teil der erstgenannten Lösung vereinigt und 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%ige Sorbitlösung wurden zugesetzt. 40 g Saccharinnatrium wurden in 0,5 l Wasser gelöst und 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz wurden zugefügt. Die letztgenannte Lösung wurde mit der erstgenannten Lösung vereinigt Wasser wurde bis zu einem Gesamtvolumen von 20 l zugesetzt, wobei eine Orallösung mit einem Gehalt an 5 mg wirksamem Bestandteil je Teelöffelmenge (5 ml) geschaffen wurde. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 12: KAPSELN

20 g wirksamer Bestandteil, 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat wurden gemeinsam heftig gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde daraufhin in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, wovon Jede 20 mg wirksamen Bestandteil enthielt.

Beispiel 13: FILMBESCHICHTETE TABLETTEN

Herstellung des Tablettenkerns

Ein Gemisch aus 100 g wirksamem Bestandteil, 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und danach mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90 ) in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Das nasse Pulvergemisch wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Zellulose (Avicel ) und 15 g hydriertes Pflanzenöl (Sterotex ) zugegeben. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten verpreßt, wobei 10.000 Tabletten erhalten wurden, die jeweils 10 ing wirksamen Bestandteil enthielten.

Uberzug

Zu einer Lösung von 10g Methylzellulose (Methocel 60 HG ) in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde eine Lösung von 5 g Ethylzellulose (Ethocel 22 cps ) in 150 ml Dichlormethan zugesetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde zur erstgenannten Lösung zugesetzt und dann wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension (Opaspray K-1-2109 ) zugegeben und das Ganze wurde homogenisiert.
Die Tablettenkerne wurden mit dein solcherart erhaltenen Gemisch in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.

Beispiel 14: INJIZIERBARE LÖSUNG

1,8 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,2 g Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in etwa 0,5 l siedendem Wasser zu Injektionszwecken gelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa 50ºC wurden unter Rühren 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g wirksamer Bestandteil zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und min Wasser zur Injektion bis auf ein Volumen von 1 l ergänzt wodurch eine Lösung von 4 mg wirksamem Bestandteil je ml erhalten wurde. Die Lösung wurde durch Filtrieren (U.S.P. XVII, S. 811) sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.

Beispiel 15: SUPPOSITORIEN

3 g wirksamer Bestandteil wurden in einer Lösung von 3 g 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 g grenzflächenaktives Mittel (SPAN ) und Triglyceride (Witepsol 555 ) q.s. auf 300 g wurden gemeinsam geschmolzen. Das letztgenannte Gemisch wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Das solcherart erhaltene Gemisch wurde bei einer Temperatur von 37-38ºC in Formen gegossen, um 100 Suppositorien auszubilden, die jeweils 30 mg wirksamen Bestandteil enthielten.

Beispiel 16: INJIZIERBARE LÖSUNG

60 g wirksamer Bestandteil und 12 g Benzylalkohol wurden gut gemischt und Sesamöl wurde bis zu 1 l zugesetzt, unter Ausbildung einer Lösung mit einem Gehalt an 60 mg/ml wirksamem Bestandteil. Die Lösung wurde sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.

Claims

1. Eine Verbindung mit der Formel:

ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin

R¹ für gegebenenfalls durch Aryl sübstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl; oder für einen Rest der Formel:

steht;

Alk C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl bezeichnet;

R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellen;

R¹&sup0; Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet;

jeder Rest R¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bezeichnet; oder beide Reste R¹¹ zusammengenommen einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiylrest ausbilden können;

R¹² für Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht;

n den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 aufweist;

jeder Rest R¹³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet; oder beide Reste R¹³ zusammengenommen einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiylrest ausbilden können;

R¹&sup4; Wasserstoff oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl bedeutet;

m den Wert 0, 1 oder 2 aufweist;

R¹&sup5; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, Arylmethyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder (C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl)C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl steht;

R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;

R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;

R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino oder Arylcarbonylamino bedeuten;

R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;

R&sup7; Wasserstoff bedeutet;

X für OH, SH oder NR¹&sup6;R¹&sup7; steht;

R¹&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl darstellt;

R¹&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl bedeutet; und

worin jedes Aryl Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Nitro und Tri-fluormethyl ausgewählt sind.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;- Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder durch Aryl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht; R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino darstellen und R&sup7; Wasserstoff bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für gegebenenfalls durch Aryl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl oder einen Rest der Formel (a-1), (a-2) oder (a-3) steht; R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy bedeuten.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ C&sub3;&submin;&sub6;-Alkyl oder einen Rest der Formel (a-1) oder (a-3) darstellt; R&sup5; Wasserstoff ist; R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht; R&sup7; Wasserstoff bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl darstellen; X für OH oder SH steht; oder X die Bedeutung NR¹&sup6;R¹&sup7; aufweist und R¹&sup7; Wasserstoff bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 5, worin X für OH oder SH steht; R¹ für C&sub3;&submin;&sub6;-Alkyl oder einen Rest der Formel (a-1) steht, worin R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Trifluormethyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten; oder einen Rest der Formel (a-2) bedeutet, worin R¹² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl darstellt; oder einen Rest der Formel (a-3) bedeutet, worin n den Wert 2 oder 3 aufweist.

7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R¹ für Propyl; gegebenenfalls durch ein oder zwei Methylgruppen und/oder eine 2-Methylpropenylgruppe substituiertes Methylcyclopropyl, Methylcyclobutyl; 2-Propenyl; 2-Butenyl; 2-Methyl-2-butenyl; 3-Methyl-2- butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl oder 3-Ethyl-2-pentenyl steht R&sup4; Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeutet; R&sup6; Methyl darstellt.

8. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung trans- 4,5,6,7-Tetrahydro-5,7-dimethyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-thion ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als wirksamen Bestandteil eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8.

10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 innig mit einem pharmazeutischen Träger vermischt wird.

11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Anwendung als ein Medikament.

12. Eine Verbindung mit der Formel:

ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isoinere Form hievon, worin

R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;

R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;

R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino oder Arylcarbonylamino darstellen;

R&sup6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;

R&sup7; Wasserstoff bedeutet;

X für OH, SH oder NR¹&sup6;R¹&sup7; steht;

R¹&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl bedeutet;

und worin fedes Aryl für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Nitro und Trifluormethyl ausgewählt sind.

13. Eine Verbindung mit der Formel:

ein Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin

R1H für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Aryl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl; oder für einen Rest der Formel:

steht;

Alk für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiyl steht;

R¹&sup0; Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet;

jeder Rest R¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet; oder beide Reste R¹¹ zusammengenommen einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiylrest ausbilden können;

R¹² für Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht;

n den Wert 2, 3, 4, 5 oder 6 hat;

jeder Rest R¹³ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht; oder beide Reste R¹³ zusammengenommen einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkandiylrest ausbilden können;

R¹&sup4; Wasserstoff oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl darstellt;

m den Wert 0, 1 oder 2 hat;

R¹&sup5; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl, Arylmethyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder (C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl)-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl steht;

R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;

R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;

R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;

R&sup7; Wasserstoff bedeutet;

wobei jedes Aryl Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Nitro und Trifluormethyl ausgewählt sind.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, gekennzeichnet durch:

a) Umsetzen eines 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepins der Formel:

worin R¹, R²1 R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie in Formel (I) definiert sind und L eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe darstellt, mit einem Reagens der Formel B-X (III), worin X wie in Formel (I) definiert ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines Überschusses des Reagens der Formel (III) gegebenenfalls in einem reaktionsinerten Lösungsmittel;

b) N-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel:

worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und X wie in Formel (I) definiert sind, mit einem Reagens der Formel R¹-W (IV), worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe darstellt und R¹ wie in Formel (I) definiert ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel;

c) reduktives N-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel:

worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und X wie in Formel (I) definiert sind, mit einem Keton oder Aldehyd der Formel R1-b=O (VI), worin R1-b einen geminalen zweiwertigen Rest bedeutet, der von R1-a-H abgeleitet isz, worin zwei geminale Wasserstoffatome durch =O ersetzt sind und R1-a für gegebenenfalls durch Aryl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder für einen Rst der Formel (a-3) steht; in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel:

worin R1-a für gegebenenfalls durch Aryl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder für einen Rest der Formel (a-3), wie in Formel (I) definiert, steht und das Kohlenstoffatom von R1-a, das dem den Rest R1-a tragenden Stickstoffatom benachbart ist, wenigstens ein Wasserstoffatom enthält;

d) Kondensieren eines 9-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4- benzodiazepins der Formel:

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie in Formel (I) definiert sind, mit einem Reagens der Formel L¹-C(=X²)-L¹ (VIII), worin L¹ eine reaktionsfähige Leavinggruppe darstellt und X² für =O, =S oder =NR¹&sup6; steht und R¹&sup6; wie in Formel (I) definiert ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unser Ausbildung einer Verbindung der Formel:

worin X¹ für OH, SH oder NHR¹&sup6; steht;

e) Thionieren einer Verbindung der Formel:

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie in Formel (I) definiert sind, mit 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan- 2,4-disulfid oder Phosphorpentasulfid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel:

f) Thiatieren eines Tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepins der Formel:

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie in Formel (I) definiert sind, mit elementarem Schwefel bei erhöhter Temperatur unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-b-2);

g) Reduzieren und Thiocarbonylieren eines 9-Nitrobenzodiazepins der Formel:

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie in Formel (I) definiert sind, in Anwesenheit eines Alkalimetallsulfids oder -hydrogensulfids und von Schwefelkohlenstoff unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-b-2);

h) Cyclisieren eines Benzimidazols der Formel

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und X wie in Formel (I) definiert sind und W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe darstellt, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, und gewünschtenfalls Überführen der Verbindungen der Formel (I) in eine therapeutisch wirksame nicht-toxische Säureadditionssalzform durch Behandlung mit einer Säure; oder umgekehrt Überführen des Säuresalzes in die freie Base mit Alkali; und/oder Bereiten stereochemisch isomerer Formen hievon.