DE68904102T2

DE68904102T2 - Antivirale tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-one.

Info

Publication number: DE68904102T2
Application number: DE8989200575T
Authority: DE
Inventors: Henry J Breslin; Paul A J Janssen; Michael J Kukla; Alfons H M Raeymaekers; Gelder Josephus L H Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1988-03-18
Filing date: 1989-03-08
Publication date: 1993-05-06
Anticipated expiration: 2009-03-09
Also published as: CA1310964C; ZA892062B; NO167737C; TNSN89039A1; IL89633A0; EP0336466A1; AU3131089A; HU206873B; PT90034A; FI89800C; JP2693559B2; MY104942A; EP0336466B1; GR3006728T3; GB8806449D0; NO891176D0; NO167737B; HU911782D0; AU630575B2; DK130989A

Description

In Eur. J. Med. Chem. 1978, 13, 53 - 59 werden drei Tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepine beschrieben. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich hievon dadurch, daß der Imidazorest durch eine Oxogruppe substituiert ist und daß die vorliegenden Verbindungen eine antivirale Aktivität zeigen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepin- 2-one mit der Formel
die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und die stereochemisch-isomeren Formen hievon, worin
R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder durch Aryl, Hydroxy, Cyano oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl bedeutet;
R³ für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Cyano, Hydroxycarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl substituiert ist; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl; C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl darstellt;
R&sup5; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen steht; und
Aryl für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Nitro und Trifluormethyl, substituiert ist.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sup4; für Wasserstoff steht, können in zwei tautomeren Formen existieren. Diese tautomeren Formen, wenngleich sie nicht in der vorstehenden Formel explizit dargestellt sind, sollen im Rahmen der vorliegenden Erfindung enthalten sein.
In den vorstehenden Definition steht der Ausdruck "Halogen" generisch für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl soll gerade und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen; C&sub1;&submin;&sub8;Alkyl definiert C&sub1;&submin;&sub6;Alkylreste und die höheren Homologen hievon mit einem Gehalt an 7 und 8 Kohlenstoffatomen; C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl definiert gerade und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einem Gehalt an einer Doppelbindung und mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen; C&sub3;&submin;&sub6;Alkinyl definiert gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einem Gehalt an einer Dreifachbindung und mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und dergleichen; C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl definiert Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; C&sub5;&submin;&sub6;Cycloalkenyl definiert Cyclopentenyl und Cyclohexenyl.
In Abhängigkeit von der Art der verschiedenen Substituenten können die Verbindungen der Formel (I) mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Soferne nicht Gegenteiliges erwähnt oder angeführt ist, bezeichnet der chemische Name das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomeren und Enantiomeren der molekularen Grundstruktur enthalten. Die Absolutkonfiguration jedes Chiralitätszentrums kann mit den stereochemischen Descriptoren R und S angegeben werden, wobei diese R- und S-Notation den in Pure Appl. Chem. 1986, 45, 11 - 30 angegebenen Regeln entspricht. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen offensichtlich innerhalb des Rahmens der Erfindung liegen.
Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung bekannter Verfahren erhalten werden. Diastereisomere können durch physikalische Trennmethoden, wie selektive Kristallisation und chromatographische Techniken aufgetrennt werden, beispielsweise Gegenstromverteilung, Flüssigchromatographie und dergleichen; und Enantiomere können voneinander durch die selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren getrennt werden. Reine stereochemisch isomere Formen können auch von den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, vorausgesetzt, daß die Umsetzung stereospezifisch verläuft.
Die Verbindungen der Formel (I) haben basische Eigenschaften und können daher in ihre therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Säureadditionssalze durch Behandlung mit geeigneten Säuren übergeführt werden, wie z.B. mit anorganischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen Säuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder mit organischen Säuren, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzosulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxy-benzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und dergleichen Säuren.
Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform übergeführt werden. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze" schließt auch die Solvate ein, welche die Verbindungen der Formel (I) ausbilden können, und diese Solvate sollen im Rahmen der vorliegenden Erfindung enthalten sein. Beispiele für solche Solvate sind beispielsweise die Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Spezielle Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), worin
R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8;Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkylcarbonyl oder durch Aryl, Hydroxy, Cyano oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl bedeutet; und
R&sup4; für Wasserstoff; gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl; oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkylcarbonyl steht.
Noch speziellere Verbindungen sind jene speziellen Verbindungen, worin
R¹ für C&sub1;&submin;&sub8;Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;Alkinyl oder durch Aryl, Hydroxy, Cyano oder C&sub3;&submin;&sub6;Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl steht;
R&sup4; Wasserstoff bedeutet; und
R&sup5; Wasserstoff ist.
Die am meisten interessierenden Verbindungen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung werden unter 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(2-propenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(2-methyl-2-propenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; (+)-(S)-4,5,6,7- Tetrahydro-5-methyl-6-(2-propenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; 6-(3-Butenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin- 2(1H)-on; 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-propylimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; (+ )-(S)-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(2-methyl-2-propenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; 6-(Cyclopropylmethyl)-4,5,6,7- tetrahydro-5-methylimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on-monohydrat und 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on ausgewählt.
Die Verbindungen der Formel (I) können generell durch Kondensieren eines 9-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepins der Formel (II) mit einem Carbonyl-bildenden Reagens der Formel (III), worin L eine geeignete Leaving- Gruppe bezeichnet, hergestellt werden.
In der Formel (II) weisen R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die in Formel (I) angegebene Bedeutung auf. Geeignete Carbonyl-bildende Reagentien der Formel (III) sind beispielsweise Harnstoff, Di-C&sub1;&submin;&sub6;Alkylcarbonate, Kohlensäuredichlorid, Trichlormethylchlorformiat, 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol]und dergleichen. Die Kondensationsreaktion kann in bequemer Weise durch Rühren und gegebenenfalls Erwärmen der Reaktanten in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, das vorzugsweise einen verhältnismäßig hohen Siedepunkt aufweist, wie z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Trichlormethan, Tetrachlormethan, Chlorbenzol und dergleichen; einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisbutan, 1,1'-Oxybis-(2-methoxyethan), 1,2-Bis(2-methoxyethoxy)ethan und dergleichen; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Pyridin, Methylpyridin, Dimethylpyridin, Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid und dergleichen; oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel ausgeführt werden. In einigen Fällen kann es jedoch bevorzugt werden, die Reaktanten ohne ein Lösungsmittel zu erhitzen. Weiterhin kann es zweckmäßig sein, dem Reaktionsgemisch eine Base wie z.B. ein tertiäres Amin, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, 4-Methylmorpholin und dergleichen Amine zuzusetzen.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ für Wasserstoff steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-a) dargestellt werden, können auch aus einer benzylierten Verbindung der Formel (I-b) nach bekannten Hydrogenolyseverfahren erhalten werden.
In den Formeln (I-a) und (I-b) weisen R², R³, R&sup4; und R&sup5; die zuvor definierten Bedeutungen auf. Diese Entbenzylierungsreaktion kann durch Rühren einer Verbindung der Formel (I-b) in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines geeigneten Metallkatalysators und unter einer Wasserstoffatmosphäre ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkanole, wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Carbonsäureester, beispielsweise Ethylacetat; Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure und dergleichen. Als Beispiele für geeignete Metallkatalysatoren können Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle und dergleichen Katalysatoren erwähnt werden. Zur Vermeidung einer weiteren Hydrierung des Ausgangsmaterials und/oder des Reaktionsproduktes kann es zweckmäßig sein, ein Katalysatorgift zu dem Reaktionsgemisch zuzusetzen, wie z.B. Thiophen.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, welcher Rest R¹ durch R1-a dargestellt wird und welche Verbindungen durch die Formel (I-c) dargestellt werden, können auch durch N-Alkylieren einer Verbindung der Formel (I-a) mit einem Reagens der Formel (IV) erhalten werden. In der Formel (IV) steht W für eine entsprechende reaktionsfähige Leavinggruppe, wie z.B. Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder Iod; oder eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise Benzolsulfonyloxy, 4-Methylbenzosulfonyloxy, Methansulfonyloxy und dergleichen. N-Alkylierung
Diese N-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen; einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dergleichen; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dergleichen; einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dergleichen; N,N-Dimethylformamid; N,N-Dimethylacetamid; Nitrobenzol; Dimetylsulfoxid; 1-Methyl-2-pyrrolidinon; und dergleichen ausgeführt werden. Die Zugabe einer geeigneten Base,wie z.B. eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat; von Natriumhydrid oder einer organischen Base, wie z.B. N,N-Diethylethanamin oder N-(1-Methylethyl)-2-propanamin und dergleichen kann angewendet werden, um die während des Reaktionsverlaufes freigesetzte Säure aufzunehmen. Unter Umständen ist die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, beispielsweise von Kaliumiodid, zweckmäßig. Etwas erhöhte Temperaturen sowie ein Rühren können die Reaktionsgeschwindigkeit fördern.
Die Verbindungen der Formel (I-c), worin R1-a eine andere Bedeutung als C&sub3;&submin;&sub6;Alkenyl oder C&sub3;&submin;&sub6;Alkinyl hat und das Kohlenstoffatom dieses Restes R1-a, das dem diesen Rest R1-a tragenden Stickstoffatom benachbart ist, wenigstens ein Wasserstoffatom enthält, welche Reste durch R1-a-1 dargestellt sind und welche Verbindungn durch die Formel (I-d) veranschaulicht werden, können auch durch die reduktive N-Alkylierung einer Verbindung der Formel (I-a) mit einem Keton oder Aldehyd der Formel R1-b=O (V) erhalten werden. In der Formel (V) stellt R1-b einen geminalen zweiwertigen Rest dar, der von R1-a-1-H abgeleitet ist, worin zwei benachbarte Wasserstoffatome durch =O ersetzt sind. reduktive N-Alkylierung
Diese reduktive N-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise durch katalytisches Hydrieren der Reaktanten in einem geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittel nach bekannten katalytischen Hydriermethoden ausgefuhrt werden. Das Reaktionsgemisch kann gerührt und/oder erwärmt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser; C&sub1;&submin;&sub6;Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen; Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan und dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Trichlormethan und dergleichen; N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen; oder ein Gemisch derartiger Lösungsmittel. Der Ausdruck "bekannte katalytische Hydrierverfahren" bedeutet, daß die Reaktion unter einer Wasserstoffatmosphäre und in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie z.B. Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle und dergleichen vorgenommen wird. Um die unerwünschte weitere Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und in den Reaktionsprodukten zu vermeiden, kann es vorteilhaft sein, dem Reaktionsgemisch ein geeignetes Katalysatorgift zuzusetzen, beispielsweise Thiophen und dergleichen. In alternativer Weise kann diese reduktive N-Alkylierung auch nach bekannten Reduktionsverfahren ausgeführt werden, indem ein gerührtes und erforderlichenfalls erwärmtes Gemisch der Reaktanten mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Ameisensäure oder einem Salz hievon, insbesondere dem Ammoniumsalz hievon, behandelt wird.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ für R1-a steht und R&sup4; eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, welcher Rest R&sup4; durch R4-a dargestellt wird und welche Verbindungen durch die Formel (I-e) dargestellt werden, können durch N-Alkylieren oder N-Acylieren einer Verbindung der Formel (I-f), worin R&sup4; Wasserstoff bedeutet, mit einem Reagens der Formel (VI), worin W eine geeignete reaktionsfähige Leavinggruppe gemäß vorstehender Definition ist, hergestellt werden.
Diese N-Alkylierungs- und N-Acylierungsreaktionen können nach bekannten Methoden zum Alkylieren bzw. Acylieren von Aminen ausgeführt werden.
In allen vorstehenden und in den nachfolgenden Herstellungswegen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch isoliert und erforderlichenfalls nach in der Technik allgemein bekannten Methoden gereinigt werden.
Eine Anzahl von Zwischenprodukten und Ausgangsmaterialien in den vorstehenden Herstellungswegen sind bekannte Verbindungen, die nach bekannten Methoden zur Herstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen bereitet werden können, und einige Zwischenprodukte sind neu. In der Folge werden mehrere derartige Herstellungswege im Detail beschrieben werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (II) können generell aus einem 2,3,4,5-Tetrahydro-9-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-5-on der Formel
worin R¹, R², R³ und R&sup5; wie oben definiert sind, nach bekannten Methoden zur Reduktion von Nitro- und Amidgruppen zu Aminogruppen erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzen der Zwischenprodukte der Formel (VIII) mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumtetrahydroaluminat; einem Hydrid, wie z.B. Diboran oder Aluminiumhydrid und dergleichen, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel,wie z.B.1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Co-Lösungsmittels,wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, beispielsweise Benzol, Methylbenzol und dergleichen, und gewünschtenfalls bei einer erhöhten Temperatur.
Die Zwischenprodukte der Formel (VIII) können aus einem entsprechend substituierten Nitrobenzol (IX) durch eine Kondensationsreaktion mit einem Diaminoreagens der Formel (X) in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol, 1-Butanol und dergleichen; einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Trichlormethan, Tetrachlormethan und dergleichen; einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisbutan, 1,1'-Oxy(2-methoxyethan) und dergleichen; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dergleichen; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen; oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel erhalten werden. Es kann zweckmäßig sein, dem Reaktionsgemisch eine Base, wie ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und dergleichen, zuzusetzen. Cyclisieren
Die Zwischenprodukte der Formel (II), worin R¹, R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten, welche Zwischenprodukte durch die Formel
dargestellt werden, können aus einem Benzodiazepindion der Formel
gemäß den vorstehend für die Überführung von Zwischenprodukt (VIII) in das Zwischenprodukt (II) beschriebenen Reduktionsverfahren erhalten werden.
Die Zwischenprodukte (XI) können durch Cyclisieren eines Zwischenproduktes der Formel
worin R eine Gruppe wie C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Aryl bedeutet, erhalten werden,und zwar
a) durch Erhitzen von (XII) ohne ein Lösungsmittel unter einer Inertatmosphäre, gewünschtenfalls unter vermindertem Druck;
b) durch Behandeln von (XII) mit einem difunktionellen Katalysator, wie z.B. 2-Hydroxypyridin, Pyrazol, 1,2,4-Triazol und dergleichen, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur; oder
c) durch Hydrolysieren des Esters (XII) und anschließendes Behandeln der entsprechenden Carbonsäure (R = H) mit einer entsprechenden Säure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure; mit Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen Säuren; oder mit einem Halogenierungsreagens, wie z.B. Thionylchlorid und dergleichen.
Die Zwischenprodukte (XII) ihrerseits können aus dem Nitrobenzol
worin Q entweder Amino oder Nitro darstellt, durch katalytisches Reduzieren der Nitrogruppe(n) zu Aminogruppe(n) erhalten werden. Diese katalytische Reduktion kann in bequemer Weise durch Rühren des Ausgangsmaterials in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen, in einem Ester, beispielsweise Ethylacetat, Butylacetat und dergleichen, in Anwesenheit von Wasserstoff und von einem geeigneten Metallkatalysator, wie z.B. Palladium-auf-Kohle, Raney-Nickel und dergleichen, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und/oder bei erhöhtem Druck, ausgeführt werden. Die Zwischenprodukte (XIII) können aus einer geeignet geschützten Aminosäure (XIV) und einer Benzoesäure (XV), worin Q entweder für Amino oder für Nitro steht, nach bekannten N-Acylierungsmethoden hergestellt werden.
In alternativer Weise können die Zwischenprodukte der Formel (II-a) aus dem Nitroderivat (XVI)
abgeleitet werden, wobei den vorstehend für die Herstellung von (II) aus (VIII) beschriebenen Reduktionsverfahren gefolgt wird. Das Zwischenprodukt (XVI) kann durch Nitrierung des Benzodiazepindions (XVII) mit konzentrierter Salpetersäure in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure hergestellt werden.
Das Zwischenprodukt (XVII) seinerseits kann aus einer entsprechend geschützten Aminosäure (XIV) und einem Zwischenprodukt (XVIII) durch Rühren der Reaktanten bei Rückflußtemperatur in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. Trichlormethan, Pyridin und dergleichen hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (II), worin R¹ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten und R³ für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl steht, welcher Rest durch R3-a dargestellt wird und welche Zwischenprodukte durch die Formel
dargestellt werden, können durch Reduktion eines Amins (XIX) oder Imins (XX) erhalten werden, wobei den zuvor für die Herstellung von (II) aus (VIII) beschriebenen Reduktionsverfahren gefolgt wird.
Das Amin (XIX) und/oder Imin (XX) kann durch Reduzieren eines Nitroderviats (XXI) in Anwesenheit von Wasserstoff und von einem geeigneten Metallkatalysator, wie z.B. Palladium-auf-Kohle, Platinoxid und dergleichen Katalysatoren hergestellt werden. Das Keton der Formel (XXI) seinerseits kann aus einer 2-Amino-3-nitrobenzoesäure (XXII) und einem α-Aminoketon (XXIII) nach bekannten N-Acylierungsmethoden erhalten werden. Reduktion
Die Verbindungen der Formel (I) zeigen antivirale und insbesondere antiretrovirale Eigenschaften. Bis vor kurzem wurden Retroviren als pathogene Erreger einer Anzahl von Krankheiten nur in Nicht-Human-Warmblütern angesehen, im Gegensatz zu Viren, von denen es seit längerer Zeit bekannt ist, daß sie die Erreger einer großen Anzahl von Krankheiten sowohl in warmblütigen Tieren als auch in Menschen sind. Seitdem jedoch nachgewiesen worden ist, daß ein Retrovirus, nämlich das Human-Immunodeficiency-Virus (HIV), welches auch als LAV, HTLV-III oder ARV bekannt ist, der ätiologische Erreger des "Acquired Immune Deficiency-"Syndroms (AIDS) in Menschen ist, hat man retroviralen Infektionen und der Behandlung von daran leidenden Subjekten die größte Aufmerksamkeit geschenkt. Das HIV-Virus infiziert bevorzugt Human-T-4-Zellen und zerstört dieselben oder verändert deren normale Funktion, insbesondere die Koordinierung des Immunsystems. Demzufolge weist ein infizierter Patient eine ständig abnehmende Anzahl von T-4-Zellen ab, welche sich darüberhinaus abnorm verhalten. Das immunologische Verteidigungssystem ist daher nicht in der Lage, Infektionen und Neoplasmen zu bekämpfen, und das HIV-infizierte Subjekt stirbt gewöhnlich an opportunistischen Infektionen wie Lungenentzündung, oder an Karzinomen, und nicht als direkte Folge der HIV-Infektionen. Andere Zustände, welche mit einer HIV-Infektion in Verbindung gebracht werden, umfassen Thrombozytopenie, Kaposi-Sarkom, und Infektionen des Zentralnervensystems, welche durch eine fortschreitende Demyelinisation gekennzeichnet sind, welche wiederum zu Demenz und Symptomen, wie z.B. fortschreitender Dysarthrie, Ataxie und Orientierungsstörungen führt. Die HIV-Infektion ist weiterhin auch mit peripherer Neuropathie, fortschreitenden, generalisierten Lymphadenopathien (PGL) sowie mit dem auf AIDS bezogenen Komplex (ARC, "AIDS-related complex") in Verbindung gebracht worden. Die antiviralen, insbesondere anti-retroviralen, und speziell Anti-HIV-Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) legen es nahe, daß diese Verbindungen nützliche, antivirale chemotherapeutische Mittel für die Prophylaxe oder Behandlung von warmblütigen Tieren, welche an viralen Infektionen leiden, sind.
Die antiretrovirale Aktivität und die Zytotoxizität der Verbindungen der Formel (I) können unter Anwendung eines in-vitro-Anti-HIV-Testsystems bestimmt werden, wie dasselbe in dem Journal of Virological Methods, 1987, 171 - 185, beschrieben ist. Die antivirale "Dosis effectiva 50 %" (ED&sub5;&sub0;; ug/ml) (d.h. die Menge einer Substanz, die bei 50 % der Versuchstiere eine antivirale Wirkung hervorruft) wurde unter Anwendung des Tests auf die zytopathische Wirkung (CPE; "cytopathic effect") auf der Basis der Lebensfähigkeit der Zellen, welche gemäß der Ausschlußmethode mit dem Trypan-Blaufarbstoff bestimmt wird, erhalten. Die zytotoxische Dosis 50 % (CD&sub5;&sub0;; ug/ml) wurde in "mock-infizierten" (scheininfizierten) MT-4-Zellen geprüft. Für die Verbindungen 17, 22, 23, 25, 27 und 33 (Tabelle auf den Seiten 23 bis 24) wurde gefunden, daß die CD&sub5;&sub0; in einen Bereich von etwa 165 bis etwa 250 ug/ml fällt, und daß die ED&sub5;&sub0; in einen Bereich von etwa 8 bis etwa 22 ug/ml fällt. Es wurde keine beruhigende oder sedierende Wirkung beobachtet.
Auf Grund ihrer antiviralen, insbesondere ihrer antiretroviralen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel (I), ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und die stereochemisch isomeren Formen hievon bei der Behandlung warmblütiger Tiere, die mit Viren, insbesondere Retroviren, infiziert sind, oder für die Prophylaxe dieser warmblütigen Tiere nützlich. Beispiele von Human-Retrovirus-Infektionen umfassen HIV und HTLV-I (Human-T-lymphotropes Virus Typus I), welche Leukämie und Lymphom verursachen. Als Beispiel einer Nicht-Human-Retrovirus-Infektion von Tieren sei das FELV (Katzen-Leukämie-Virus) genannt, welches Leukämie und Immundefekte hervorruft. Zuständen, welchen mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorgebeugt werden kann, oder welche mit diesen Verbindungen behandelt werden können, insbesondere mit dem HIV und anderen pathogenen Retroviren assoziierte Zustände, umfassen AIDS; den auf AIDS bezogenen Komplex (ARC), progressive generalisierte Lymphadenopathien (PGL) sowie durch Retroviren verrusachte, chronische Krankheiten des ZNS, wie z.B. durch HIV vermittelte Demenz und multiple Sklerose.
Im Hinblick auf ihre antivirale und insbesondere antiretrovirale Aktivität können die vorliegenden Verbindungen zu verschiedenen pharmazeutischen Formen für Verabreichungszwecke formuliert werden. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Menge der speziellen Verbindung, in Basen- oder Säureadditionssalzform, als wirksamer Bestandteil in ein inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht, welcher Träger eine große Anzahl verschiedener Formen annehmen kann, die von der für die Verabreichung gewünschten Präparatform abhängig sind. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Dosiseinheitsform vor, die vorzugsweise zur Verabreichung auf oralem, rektalem Weg oder durch parenterale Injektion geeignet ist. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Dosisform jedes beliebige der herkömmlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie z.B. Wasser, Glycole, Öle, Alkohole im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen; oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel und Sprengmittel im Falle von Pulvern, Pillen,Kapseln und Tabletten. Auf Grund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, in welchem Falle selbstverständlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger normalerweise, zumindest zu einem großen Teil, steriles Wasser enthalten, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Erhöhung der Löslichkeit, aufgenommen werden können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger eine Kochsalzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch aus Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Es können auch injizierbare Suspensionen bereitet werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger und Suspendiermittel verwendet werden können. In den zur percutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetrationshilfsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Additiven beliebiger Art in geringen Anteilen, welche Additive nicht einen merklichen nachteiligen Effekt auf die Haut ausüben. Diese Additive können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder können zur Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen beitragen. Diese Zusammensetzungen können in verschiedener Weise verabreicht werden, beispielsweise als ein transdermales Pflaster, als eine Aufsprühung oder als eine Salbe. Zufolge ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit gegenüber der entsprechenden Basenform sind Säureadditionssalze von (I) offensichtlich für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen besser geeignet.
Es ist besonders vorteilhaft, die zuvor genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen auf Grund der erleichterten Verabreichung und der Einheitlichkeit der Dosis in Dosiseinheitsform zu formulieren. Dosiseinheitsform, wie sie in der Beschreibung und in den Patentansprüchen hier verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosen geeignet sind, wobei jede Einheit gemeinsam mit dem benötigten pharmazeutischen Träger eine vorbestimmte, zur Erzielung des angestrebten therapeutischen Effektes berechnete Menge an wirksamen Bestandteil enthält. Beispiele solcher Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Spalt- oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Sachets, Oblatten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffel-, Eßlöffelmengen und getrennte Vielfache hievon.
Die vorliegende Erfindung steht auch im Zusammenhang mit einem Verfahren zur Behandlung von viralen Erkrankungen bei warmblütigen Tieren, die unter solchen viralen Erkrankungen leiden, durch Verabreichen einer wirksamen antiviralen Menge einer Verbindung der Formel (I), eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder einer stereo isomeren Form hievon. Der Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung von viralen Erkrankungen kann leicht die wirksame antivirale Menge aus den hier angegebenen Versuchsergebnissen bestimmen. Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß eine wirksame Menge von 0,1 mg/kg bis 200 mg/kg Körpergewicht und insbesondere von 1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht betragen würde. Es kann zweckmäßig sein, die erforderliche Dosis als 2, 3, 4 oder mehrere Subdosen zu entsprechenden Zeitintervallen im Verlauf eines Tages zu verabreichen. Diese Subdosen können als Einheitsdosierungsformen formuliert werden, die beispielsweise 1 bis 1.000 mg und insbesondere 5 bis 200 mg an aktivem Bestandteil je Dosiseinheitsform enthalten.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung in allen ihren Aspekten erläutern, nicht aber ihren Umfang beschränken. Soferne nichts Gegenteiliges angegeben ist, sind alle darin angeführten Teile auf das Gewicht bezogen.

EXPERIMENTELLER TEIL

A) Herstellung von Zwischenprodukten

Beispiel 1

a) Eine Lösung von 2,6 Teilen Methyl-2-brom-3-nitrobenzoat, 1,75 Teilen N-[(2- Amino-1-methyl)ethyl]benzolmethanamin und 1,06 Teilen Natriumcarbonat in 8 Teilen 1-Butanol wurde 30 Minuten gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Zu dem Rückstand wurden 20 Teile Wasser zugesetzt und das Produkt wurde zweimal mit 30 Teilen Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Aus der öligen freien Base wurde in üblicher Weise das Hydrochloridsalz bereitet. Das Salz wurde abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen und getrocknet und ergab 3,4 Teile (89,5 %) Methyl-3-nitro-2-[[2-methyl-2-[(phenylmethyl)amino]benzoat-hydrochlorid; F. 204ºC (Zwischenverbindung 1).
b) Ein Gemisch aus 3,8 Teilen Zwischenverbindung 1, 15 Teilen einer 2 N-Natriumhydroxidlösung und 4 Teilen 2-Propanol wurde eine Stunde gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Zu dem siedenden Reaktionsgemisch wurde dann eine Lösung von 3 Teilen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 5 Teilen Wasser zugesetzt.Nach dem Abkühlen wurde das Produkt ausgefällt. Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 80 Teilen Eisessig umkristallisiert und führte zu 3 Teilen (82 %) 3-Nitro-2-[[[2-[(phenylmethyl)amino] -2-methyl]ethyl]amino]benzoesäure; F. 227ºC (Zwischenverbindung 2).
c) Ein Gemisch aus 189,3 Teilen Zwischenverbindung 2, 400 Teilen Thionylchlorid und 400 Teilen Methylbenzol wurde 2 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in 600 Teilen Methylbenzol aufgenommen. Das Ganze wurde mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Die abgetrennte organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von etwa 500 Teilen eingeengt. Nach dem Stehen bei Raumtemperatur fiel das Produkt teilweise aus. Es wurde abfiltriert (das Filtrat wurde bei Seite gestellt), aufeinanderfolgend mit 2-Propanol und 1,1'-Oxybisethan gewaschen und getrocknet und ergab eine erste Fraktion von 123,5 Teilen rohem 2,3,4,5-Tetrahydro-3-methyl-9-nitro-4-(phenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-5- on. Aus der Mutterlauge wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in 160 Teilen siedendem 2-Propanol gelöst und bei Raumtemperatur kristallisiert. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, aufeinanderfolgend mit 2-Propanol und 1,1'-Oxybisethan gewaschen und getrocknet und ergab eine zweite, weniger reine Fraktion von 28 Teilen 2,3,4,5-Tetrahydro-3-methyl-9-nitro-4-(phenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-5-on. Beide Rohfraktionen wurde aus Ethanol umkristallisiert und führten zu 137 Teilen (85 %) 2,3,4,5-Tetrahydro-3-methyl-9-nitro-4-(phenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-5-on; F. 125ºC (Zwischenverbindung 3).
d) Zu einer gerührten und am Rückfluß siedenden Suspension von 14 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 40 Teilen Benzol und 50 Teilen Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 20,2 Teilen Zwischenverbindung 3 in 200 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt, und das Ganze wurde weitere 2 1/2 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in zerstoßenem Eis abgekühlt und durch aufeinanderfolgende Zugabe von Wasser, 15%iger Natriumhydroxidlösung und wiederum Wasser zersetzt. Das anorganische Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 40 Teile Methylbenzol zugesetzt und diese Lösung wurde zur Trockene eingedampft und ergab 19,8 Teile (87,6 %) 9-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-4-(phenylmethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-5-on als rot gefärbter, öliger Rückstand, der ohne weitere Reinigung für die Herstellung der nächsten Stufe verwendet wurde (Zwischenverbindung 4).

Beispiel 2

a) Zu einem gerührten und auf -12ºC gekühlten Gemisch von 9,10 Teilen 2-Amino-3-nitrobenzoesäure, 6,95 Teilen Methyl-(L)-2-aminopropanoathydrochlorid, 13,5 Teilen 1-Hydroxy-1H-benzotriazolhydrat und 180 Teilen Tetrahydrofuran wurden 5,05 Teile 4-Methylmorpholin unter einer Argonatmosphäre zugesetzt. Nach 5 Minuten Rühren wurden 10,30 Teile N,N-Methantetraylbis[cyclohexanamin]zu dem Gemisch zugesetzt. Nach 5,5 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur kommen gelassen und wurde 16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde 30 Minuten auf 0ºC abgekühlt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde zwischen 225 Teilen Ethylacetat und 250 Teilen gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit 100 Teilen einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt und führte zu 13,08 Teilen (97,9 %) (-)-Methyl-(S)-2-[(2-amino-3-nitrobenzoyl)amino]propanoat, F. 132.9ºC (Zwischenverbindung 5).
b) Ein Gemisch aus 12,58 Teilen Zwischenverbindung 5 und 160 Teilen Ethanol wurde in einer Parr-Vorrichtung bei 3.10&sup5; Pa und bei Raumtemperatur mit 3,50 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator während 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde über Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat wurde unter veringertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde bei 3,3.10³ Pa auf ein Ölbad von 150ºC gesetzt. Die Temperatur wurde 40 Minuten auf 200ºC gehalten, während gerührt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit 12 Teilen Ethanol behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit einer kleinen Menge kaltem Ethanol und 1,1'-Oxybisethan gewaschen und getrocknet und führte zu 5,58 Teilen (57,7%) (+)-(S)-9-Amino-2,3-dihydro-3-methyl-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-(4H)-dion (Zwischenverbindung 6).

Beispiel 3

a) Zu einer gerührten Lösung von 11,32 Teilen N,N-Methantetraylbis[cyclohexanamin] in 45 Teilen Tetrahydrofuran wurde zunächst eine Lösung von 10 Teilen 2-Amino-3-nitrobenzoesäure und 7,42 Teilen 1-Hydroxy-1H-benzotriazolhydrat in 180 Teilen Tetrahydrofuran und dann eine Lösung von 5,55 Teilen 4-Methylmorpholin in 45 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt. Eine Lösung von 6 Teilen 1-Amino-2-propanonhydrochlorid in 47 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde zu dem solcherart erhaltenen Gemisch zugesetzt, und das Ganze wurde 22 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Es wurden weitere 1,5 Teile 1-Amino-2-propanonhydrochlorid und 1,4 Teile 4-Methylmorpholin zugesetzt. Die gleiche Menge dieser Produkte wurde nach 24 Stunden Rühren zugefügt. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 3 Tagen wurde das Ganze filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und die organische Phase wurde aufeinanderfolgend zweimal mit Wasser, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert und führte zu 8,34 Teilen (63,9 %) 2-Amino-3-nitro-N-(2-oxopropyl)-benzamid (Zwischenverbindung 7).
b) Ein Gemisch aus 7,2 Teilen Zwischenverbindung 7 und 120 Teilen Ethanol wurde in einer Parr-Vorrichtung bei 3,5.10&sup5; Pa mit 1,7 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator über Diatomeenerde abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat wurde eingeengt und ergab 5,5 Teile (95,9 %) 9-Amino-3,4-dihydro-2-methyl-5H-1,4-benzodiazepin-5-on (Zwischenverbindung 8).

B) Herstellung von Endverbindungen

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 19,8 Teilen Zwischenverbindung 4 und 7,2 Teilen Harnstoff wurde auf eine Temperatur zwischen 210 und 220ºC erhitzt,bis das Schäumen und die Entwicklung von gasförmigem Ammoniak aufhörten (etwa 10 Minuten). Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 100ºC abgekühlt und mit 120 Teilen 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung gekocht. Die Lösung wurde vom öligen Rückstand dekantiert, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde abgekühlt, mit Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt und das Produkt wurde einmal mit 75 teilen Trichlormethan und einmal mit 150 Teilen Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 24 Teilen 2-Propanol behandelt, abfiltriert und aus Ethanol und dann aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert und führte zu 2,5 Teilen (11,5 %) 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(phenylmethyl)imidazo-[4,5,l-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)- on; F. 205ºC (Verbindung 14).

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 8 Teilen Verbindung 14, einem Teil 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator in 80 Teilen Eisessig wurde bei etwa 38ºC hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und die Essigsäure wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 75 Teilen Wasser gelöst und die Lösung wurde mit 30 Teilen konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Das Produkt kristallisierte bei Raumtemperatur. Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 20 Teilen 2-Propanol umkristallisiert und ergab 3,7 Teile (66,8%) 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-imidazo[4,5,l-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; F. 190,5ºC (Verbindung 11).

Beispiel 6

Bei 25ºC und unter einem Argonstrom wurden 5,0 Teile Zwischenverbindung 6 zu einer Suspension von 5,55 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 154,5 Teilen 1,4-Dioxan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 10ºC wurden 5,55 Teile Wasser, 9,16 Teile einer 15%igen Natriumhydroxidlösung und 16,65 Teile Wasser aufeinanderfolgend zugesetzt. Das Ganze wurde 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Der Niederschlag wurde aufeinanderfolgend mit 178 Teilen heißem Tetrahydrofuran und 133 Teilen Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in eine Lösung von 7,36 Teilen 4-Methylmorpholin in 133 Teilen Dichlormethan eingegossen. Das Ganze wurde zu einer Lösung von 4,82 Teilen Trichlormethylchlorformiat in 160 Teilen Dichlormethan innerhalb von 15 Minuten bei 0ºC und unter einem Argonstrom zugesetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei 0ºC wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und durch Verdampfen eingeengt. 70 Teile einer wäßrigen 15%igen 1,4-Dioxanlösung wurden zu dem Rückstand zugesetzt, und das Gemisch wurde auf einem Dampfbad unter einem Stickstoffstrom 45 Minuten lang erwärmt, abgekühlt und mit Dichlormethan extrahiert (2 x 66,5 Teile). Die wäßrige Phase wurde filtriert und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit einer kleinen Menge kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und zweimal mit 6,24 Teilen 2-Propanol behandelt, und ergab 1,59 Teile (32,1 %) (+)-(S)-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methylimidazo[4,5,l-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)- on; F. 206,5ºC (Verbindung 12).

Beispiel 7

Eine Lösung von 6,5 Teilen Verbindung 11, 4,65 Teilen 3-Brom-1-propen, 3,85 Teilen N,N-Diethylethanamin und einige wenige Kaliumiodidkristalle in 80 Teilen 1-Butanol wurde 15 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Zu dem Rückstand wurden 100 Teile Wasser zugesetzt und das Produkt wurde zweimal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde in 160 Teilen heißem 2,2'-Oxybispropan behandelt, mit Aktivkohle gekocht, filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde über das Oxalatsalz in üblicher Weise gereinigt und die freie Base wurde freigesetzt. Diese wurde zunächst aus 20 Teilen 2,2'-Oxybispropan und dann aus 12 Teilen 2-Propanol kristallisiert und führte zu 2,5 Teilen (32,1 %) 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(2-propenyl)- imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; F. 138ºC (Verbindung 22).

Beispiel 8

Zu einer gerührten Lösung von 1,0 Teilen Verbindung 11, 0,816 Teilen Kaliumiodid und 0,782 Teilen Natriumcarbonat in 56,4 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise eine Lösung von 0,88 Teilen 4-Brom-2-methyl-1-buten in 14 Teilen N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Nach 22,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum bei etwa 70ºC eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal zwischen 130 Teilen Dichlormethan und 100 Teilen eines Gemisches aus Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (Volumenverhältnis 50:50) verteilt.Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit 78 Teilen Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphasen wurden vereinigt und mit 100 Teilen einer gesättigten Natriumchloridlösung extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und im Vakuum bei etwa 40ºC eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal aus 16 Teilen Acetonitril kristallisiert. Das Ganze wurde 45 Minuten auf 0 bis 5ºC abgekühlt; das kristallisierte Produkt wurde abfiltriert, mit 4 Teilen kaltem (0 bis 5ºC) Acetonitril gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 78ºC getrocknet und führte zu 0,805 Teilen (60,3 %) (±)-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; F. 158, 0ºC (Verbindung 28).

Beispiel 9

Zu einer gerührten und auf 0ºC gekühlten Lösung von 1,00 Teilen Verbindung 11, 1,33 Teilen 1-Hydroxy-1H-benzotriazol und 23,5 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 0,29 Teile Eisessig unter einem Argonstrom zugesetzt. Nach 5 Minuten Rühren bei 0ºC wurden 1,02 Teile N,N-Methantetrabis[cyclohexanamin] zugesetzt. Das Rühren wurde 1 1/2 Stunden bei 0ºC und 2 Tage bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde auf 0ºC abgekühlt und dann filtriert. Das Filtrat wurde durch Eindampfen konzentriert und der Rückstand wurde in einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde aufeinanderfolgend mit einer wäßrigen 2N Zitronensäurelösung und einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel; Dichlormethan/Methanol 97,5:2,5) gereinigt. Das Elutionsmittel der reinen Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert. Das Produkt wurde über Nacht im Vakuum bei 82ºC getrocknet, und ergab 0,48 Teile (39,9 %) 6-Acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; f. 249.3ºC (Verbindung 35).

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 4,2 Teilen Verbindung 2, 10 Teilen Essigsäureanhydrid und 10 Teilen Eisessig wurde 4 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Zu dem Rückstand wurde unter Kühlen in einem Eisbad eine Ammoniumhydroxidlösung zugesetzt, und das Produkt wurde dreimal mit 75 Teilen Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wurde in 40 Teilen Methanol geschüttelt, wiederum abfiltriert und dreimal aus 20 Teilen 2-Methoxyethanol umkristallisiert und führte zu 2,5 Teilen 1-Acetyl-6-(phenylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; F. 168 - 173ºC (Verbindung 3).

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 5,6 Teilen Verbindung 2, 1,05 Teilen einer 50%igen Natriumhydriddispersion in 64 Teilen Methylbenzol wurde gerührt, bis kein Wasserstoff mehr entwickelt wurde. Dann wurde das Gemisch 30 Minuten bei Rückflußtemperatur gerührt. Die Methylbenzolphase wurde verdampft. Zu dem Rückstand wurde eine Lösung von 3,4 Teilen Methyliodid in 40 Teilen N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Ganze wurde eine Stunde ohne Erwärmen und dann 15 Minuten bei 50ºC gerührt. Das N,N-Dimethylformamid wurde verdampft. Zu dem Rückstand wurden 50 Teile Wasser zugesetzt und das Produkt wurde zweimal mit 75 Teilen Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 Teilen einer Chlorwasserstoffsäurelösung und 30 Teilen Wasser gelöst. Diese Lösung wurde mit 50 Teilen Ligroin gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Die Lösung wurde mit Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt und das Produkt wurde zweimal mit 40 Teilen Methylbenzol extrahiert. Die vereinten Extrakte wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Aus der öligen freien Base wurde in üblicher Weise das Oxalatsalz bereitet. Das Rohsalz wurde abfiltriert, aus Methanol umkristallisiert und getrocknet und führte zu 2,7 Teilen 6-Benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-methylimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on-oxalat;F. 200 - 202.5ºC (Verbindung 4).

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 4 Teilen Verbindung 9, 10 Teilen einer 40%igen Formaldehydlösung in Wasser und 40 Teilen 2-Propanol wurde 16 Stunde gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Zu dem Rückstand wurden 20 Teile 4-Methyl-2-pentanon zugesetzt und das Letztgenannte wurde wiederum verdampft. Der Rückstand wurde dann in 40 Teilen 2-Propanon gelöst und ein Überschuß an 2-Propanol, das zuvor mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt worden war, wurde zu der Lösung zugesetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und aus 25 Teilen Wasser umkristallisiert und führte zu 3,7 Teilen 4,5,6,7-Tetrahydro-1-(hydroxymethyl)-6-(2-phenylethyl)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on-hydrochlorid; F. 217.5ºC (Verbindung 10).
Alle weiteren, in der nachstehenden Tabelle angeführten Verbindungen wurden nach der Methode jenes Beispiels hergestellt, auf das in der Spalte "Ex.Nr." hingewiesen wird. Verb. Nr. Ex. Nr. Physikalische Daten Verb. Nr. Ex. Nr. Physikalische Daten

C) Zusammensetzungsbeispiele

Die nachfolgenden Formulierungen zeigen beispielhaft typische pharmazeutische Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform, die für eine systemische Verabreichung an warmblütige Tiere in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind.
Der Ausdruck "wirksamer Bestandteil", wie er in sämtlichen diesen Beispielen verwendet wird, bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon.

Beispiel 13: ORALE TROPFEN

500 g wirksamer Bestandteil wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60-80ºC gelöst. Nach Abkühlen auf 30-40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben und das Gemisch wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1750 g Saccharinnatrium in 2,5 l gereinigtem Wasser hinzugefügt und unter Rühren wurden 2,5 l Kakaoaroma und Polyethylenglykol q.s. bis auf ein Volumen von 50 l zugesetzt,wobei eine Oraltropfenlösung, die 10 mg wirksamen Bestandteil je ml enthält, geschaffen wurde. Die entstandene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 14: ORALE LÖSUNG

9 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 1 g Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in 4 l siedendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g wirksamer Bestandteil gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem restlichen Teil der erstgenannten Lösung vereinigt und 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%ige Sorbitlösung wurden zugesetzt. 40 g Saccharinnatrium wurden in 0,5 l Wasser gelöst und 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz wurden zugefügt. Die letztgenannte Lösung wurde mit der erstgenannten Lösung vereinigt, Wasser wurde bis zu einem Gesamtvolumen von 20 l zugesetzt, wobei eine Orallösung mit einem Gehalt an 20 mg wirksamem Bestandteil je Teelöffelmenge (5 ml) geschaffen wurde. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 15: KAPSELN

20 g wirksamer Bestandteil, 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat wurden gemeinsam heftig gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde daraufhin in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, wovon jede 20 mg wirksamen Bestandteil enthielt.

Beispiel 16: FILMBESCHICHTETE TABLETTEN

Herstellung des Tablettenkerns

Ein Gemisch aus 100 g wirksamem Bestandteil, 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und danach mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90 ) in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Das nasse Pulvergemisch wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Cellulose (Avicel ) und 15 g hydriertes Pflanzenöl (Sterotex ) zugegeben. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten verpreßt, wobei 10.000 Tabletten erhalten wurden, die jeweils 10 mg wirksamen Bestandteil enthielten.

Überzug:

Zu einer Lösung von 10 g Methylzellulose (Methocel 60 HG ) in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde eine Lösung von 5 g Ethylzellulose (Ethocel 22 cps ) in 150 ml Dichlormethan zugesetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde zur erstgenannten Lösung zugesetzt und dann wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension (Opaspray K-1-2109 ) zugegeben und das Ganze wurde homogenisiert.
Die Tablettenkerne wurden mit dem solcherart erhaltenen Gemisch in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.

Beispiel 17: INJIZIERBARE LÖSUNG

1,8 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,2 g Propyl-4-hydroxy-benzoat wurden in etwa 0,5 l siedendem Wasser zu Injektionszwecken gelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa 50ºC wurden unter Rühren 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g wirksamer Bestandteil zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser zur Injektion bis auf ein Volumen von 1 l ergänzt, wodurch eine Lösung von 4 mg wirksamem Bestandteil je ml erhalten wurde. Die Lösung wurde durch Filtrieren (U.S.P. XVII, S. 811) sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.

Beispiel 18: SUPPOSITORIEN

3 g wirksamer Bestandteil wurden in einer Lösung von 3 g 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 g grenzflächenaktives Mittel (SPAN ) und Triglyceride (Witepsol 555 ) q.s. auf 300 g wurden gemeinsam geschmolzen. Das letztgenannte Gemisch wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Das solcherart erhaltene Gemisch wurde bei einer Temperatur von 37-38ºC in Formen gegossen, um 100 Suppositorien auszubilden, die jeweils 30 mg wirksamen Bestandteil enthielten.

Claims

1. Chemische Verbindung mit der Formel

ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin

R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder durch Aryl, Hydroxy, Cyano oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;

R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl bedeutet;

R³ für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;

R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Cyano, Hydroxycarbonyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl substituiert ist; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl; C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl darstellt;

R&sup5; für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Halogen steht; und

Aryl für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt unter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Amino, Nitro und Trifluormethyl, substituiert ist.

2. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, worin

R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl oder durch Aryl, Hydroxy, Cyano oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;

R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet; und

R&sup4; für Wasserstoff; gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl steht.

3. Chemische Verbindung nach Anspruch 2, worin

R¹ für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl oder durch Aryl, Hydroxy, Cyano oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;

R&sup4; Wasserstoff bedeutet; und

R&sup5; Wasserstoff ist.

4. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (I) unter 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(2-propenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(2-methyl-2- propenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; (+)-(S)-4,5,6,7- Tetrahydro-5-methyl-6-(2-propenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2 (1H)-on; 6-(3-Butenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-propylimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; (+ )-(S)-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(2-methyl-2-propenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on; 6-(Cyclopropylmethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on-monohydrat und 4,5,6,7- Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on ausgewählt ist.

5. Antivirale Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als wirksamen Bestandteil eine wirksame antivirale Menge einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht.

6. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der wirksame Bestandteil innig mit dem Träger vermischt wird.

7. Eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Anwendung als ein Medikament.

8. Eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Anwendung als ein antivirales Medikament.

9. Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch

a) Kondensieren eines 9-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepins der Formel

worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (I) definiert sind, mit einem Carbonyl-bildenden Reagens der Formel L-C(=O)-L (III), worin L eine Leaving-Gruppe ist, gegebenenfalls in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Base;

b) Hydrogenolysieren einer benzylierten Verbindung der Formel

worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (I) definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Metallkatalysators und unter einer Wasserstoffatmosphäre, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

worin R¹ Wasserstoff bedeutet und R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (I) definiert sind; und, zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, N-Alkylieren dieser Verbindung der Formel (I-a) mit einem Reagens der Formel R1-a-W (IV), worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bedeutet und R1-a wie in Formel (I) für R¹ definiert ist, aber eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base und gegebenenfalls eines Iodidsalzes, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (I) definiert sind und R1-a wie vorstehend definiert ist; oder in alternativer Weise reduktives N-Alkylieren dieser Verbindung der Formel (I-a) mit einem Keton oder Aldehyd der Formel R1-b=O (V), worin R1-b einen geminalen zweiwertigen Rest bedeutet, der von R1-a-1-H abgeleitet ist, worin zwei geminale Wasserstoffatome durch =O ersetzt sind und R1-a-1 die gleiche Bedeutung wie R¹ hat, aber von Wasserstoff, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Alkinyl verschieden ist, in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel oder unter einer Wasserstoffatmosphäre in Anwesenheit eines Katalysators, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

worin R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (I) definiert sind und R1-a-1 wie vorstehend definiert ist;

c) N-Alkylieren oder N-Acylieren einer Verbindung der Formel

worin R², R³ und R&sup5; wie in Formel (I) definiert sind, R1-a wie vorstehend definiert ist und R&sup4; Wasserstoff bedeutet, mit einem Reagens der Formel R4-a-W (VI), worin W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bedeutet und R4-a wie R&sup4; unter Formel (I) definiert ist, aber eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel

worin R², R³ und R&sup5; wie in Formel (I) definiert sind und R1-a und R4-a wie zuvor definiert sind; und

Falls gewünscht, Überführen der Verbindungen der Formel (I) ineinander nach bekannten Methoden der Umwandlung funktioneller Gruppen; und,

falls weiter gewünscht, Überführen einer Verbindung der Formel (I) in eine therapeutisch wirksame nicht-toxische Säureadditionssalzform durch Behandlung mit einer Säure; oder umgekehrt, Überführen des Säuresalzes in die freie Basenform mit Alkali; und/oder Herstellen stereochemisch isomerer Formen hievon.