JPH01275582A - テトラヒドロイミダゾ［１，４］ベンゾジアゼピン―２―オン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｅｕｒ、　Ｊ、　ＩＪｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　　１９７８
．　１３．５３〜５９において、いずれの有用な薬理学
的活性も示さない３種のテトラヒドロイミダゾ［４，５
，１−ｊｋｌ　　［１，４］ベンゾジアゼピンが記載さ
れている。本発明の化合物はイミダゾ部分がオキソ基で
置換され、そして該化合物が重大な抗ウィルス活性を示
す事実により、これらのものとは異なっている。

本発明は式 式中、Ｒ１は水素、Ｃｔ−ａアルキル、Ｃ１〜、アルケ
ニル、Ｃ３〜、アルキニル、Ｃ１〜、アルキルカルボニ
ル、Ｃ１〜、シクロアルキルまたはアリール、ヒドロキ
シ、シアノもしくはＣ３−。

シクロアルキルで置換された０１〜．アルキルであり； Ｒ１は水素、Ｃ１〜、アルキルまたはＣ３−、アルケニ
ルであり； Ｒ３は水素またはＣＩ〜、アルキルであり；Ｒ４は水素
：随時ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニルもし
くはＣ１〜、アルコキシカルボニルで置換されていても
よいＣ８〜、アルキル：Ｃ１〜、アルキルカルボニル；
Ｃｓ−１アルケニル；Ｃ３〜、シクロアルキル：Ｃ３〜
、シクロアルケニルであり； Ｒ６は水素、ＣＩ４＠アルキルまたはハロであり；そし
て アリールは随時独立してＣ１〜、アルキル、ハロ、ヒド
ロキシ、Ｃ１〜、アルキルオキシ、アミノ、ニトロ及び
トリフルオロメチルから選ばれる３個までの置換基で置
換されていてもよいフェニルである、 を有するテトラヒドロイミダゾ［１，４］ベンゾジアゼ
ピン−２−オン、その製薬学的に許容し得る酸付加塩及
び立体異性体に関するものである。

Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物は２つの互変異性形
で存在し得る。該互変異性形は上記式に明確に示されて
いないが、本発明の範囲内に含まれるものである。

上の定義において、ハロはフルオロ、クロロ、　　　１
ブロモ及びヨードを含み：Ｃ４〜、アルキルは炭素　　
　一原子１〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭
化水素基例えばメチル、エチル、プロピル　ｌ　　　　
／−メチルエチル、ブチル、■−メチルプロピル、　　
　［２−メチルエチル、１．１−ジメチルエチル、　　
　イペンチル、ヘキシルなどを含むことを意味し；０１
〜６アルキルはＣＩ〜、アルキル基並びに炭素原子７及
び８個を含むその高級同族体を定義し；Ｃ１〜、アルケ
ニルは１個の二重結合を含み、そして炭素原子３〜６個
を有する直鎖状及び分枝鎖状の炭化水素基例えば２−プ
ロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−
２−プロペニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを定義し
；Ｃ１〜６アルキニルは三重結合を含み、そして炭素原
子３〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖状の炭化水素基例
えば２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニ５し、
ペンチニル、ヘキシニルなどを定義し：Ｃ１〜６シクロ
アルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル及びシクロヘキシルを定義し：そしてＣ６〜、シク
ロアルケニルはシクロペンテニル文びシクロへキセニル
を定義する。

種々の置換基の特性に依存して、式（Ｉ）の化す物は数
個の不斉炭素原子を有し得る。特記せぬ艮り、化合物の
化学的名称はすべての可能な立体上学的異性体形の混合
物を表わし、その際に該混な物はペースの分子構造の総
てのジアステレオマ−及びエナンチオマーを含む。各々
のキラル（ｃｈｉｒａｌ）中心の絶対的な立体配置は立
体化学的記号のＲ及びＳにより示すことができ、このＲ
及びＳの表示法はピュア拳アプライド・ケミストリー（
Ｐｕｒｅ　Ａｐｐｌ、　Ｃｈｅｍ、）　ｌ　９７６　、
土５．１１〜３０に記載される規則に従う。式（Ｉ）の
立体化学的異性体形は明らかに本発明の範囲内に含まれ
るものである。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形は従来公
知の方法の応用により得ることができる。

ジアステレオマーは物理的分離法例えば選択的結晶化及
びクロマトグラフィー法例えば向流分配、液体クロマト
グラフィーなどにより分離することができ；そしてエナ
ンチオマーはその光学的に活性な酸とのジアステレオマ
ー塩の選択的結晶下により相互に分離し得る。また純粋
な立体化学的異性体形は反応が立体特異的に行われた場
合に適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体
形から誘導し得る。

式（Ｉ）の化合物は塩基性を有し、従ってこれらのもの
は適当な酸、例えば無機酸例えば塩酸、臭化水素酸など
、硫酸、硝酸、リン酸など；または有機酸例えば酢酸、
プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピ
オン酸、２−オキソプロピオン酸、エタンジオン酸、プ
ロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテン
ジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキ
シブタンジオン酸、２．３−ジヒドロキシブタンジオン
酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘ
キサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−
アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸なとで処理することに
よりその治療的に活性な無毒性の酸付加塩形に転化させ
得る。

逆にアルカリで処理することにより塩形を遊離塩基形に
転化させ得る。また製薬学的に許容し得る酸付加塩なる
用語は式（Ｉ）の化合物が生成する溶解物からなり、そ
して該溶解物は本発明の範囲内に含まれるものである。

かかる溶解物の例には例えば水和物、アルコラードなど
がある。

特殊な化合物はＲ１が水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜
、アルケニル、Ｃ１〜、アルキニル、Ｃ，−、アルキル
カルボニルまたはアリール、ヒドロキシ、シアノもしく
はＣ１〜、シクロアルキルで置換された０１〜．アルキ
ルであり；Ｒ２が水素またはＣ８〜、アルキルであり：
そしてＲ４が水素；随時ヒドロキシで置換されていても
よいＣ１〜、アルキル：またはＣ８〜６アルキルカルポ
ニルである式（Ｉ）の化合物である。

より特殊な化合物はＲ１がＣ１−、アルキル、Ｃ１〜６
アルケニル、Ｃ１〜、アルキニルまたはアリール、ヒド
ロキシ、シアノもしくはＣ１〜。シクロアルキルで置換
されたＣ１〜６アルキルであり；Ｒ４が水素であり；そ
してＲ５が水素である特殊な化合物である。

本発明の範囲内の最も興味ある化合物は４，５゜６．７
−テトラヒドロ−５−メチル−６−（２−プロペニル）
イミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　　［１゜４］ベンゾジ
アゼピン−２（ＩＨ）−オン；４゜５．６．７−テトラ
ヒドロ−５−メチル−６−（２−メチル−２−プロペニ
ル）イミダゾ［４，５゜１−ｊｋｌ　　［１，４］ベン
ゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オン；　（＋）　−（Ｓ）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（
２−７’ロベニル）イミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　　
［１，４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オン；６−
（３−ブテニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５
−メチル−６−ブロビルイミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ
　　［１゜４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−才°ン
；（＋）−（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５
−メチル−６−（２−メチル−２−プロペニル）イミダ
ゾ［４，５，１−ｊｋｌ　−ベンゾジアゼピン−２（Ｉ
Ｈ）−オン；６−（シクロプロピルメチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−５−メチルイミダゾ−［４，５
，１−ｊ　ｋ］　　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（
ＩＨ）−オン−水和物及び４．５．６゜７−テトラヒド
ロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イ
ミダゾ［４，５，１−ｊ　ｋ］［１，４］ベンゾジアゼ
ピン−２（ＩＨ）−オンから選ばれる。

式（Ｉ）の化合物は一般に式（ＩＩ）の９−アミノ−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジ
アゼピンをＬが適当な脱離基である式（Ｉ［Ｉ）のカル
ボニル生成試薬と縮合させることにより製造し得る。

Ｋ′ （ＩＩ）　　　　　　　　（ＩＩＩ） 式（ｎ）＋：おイテ、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３，Ｒ４及びＲＳ
は式（Ｉ）に定義されるものである。適当な式（Ｉ［Ｉ
）のカルボニル生成剤には例えば尿素、ジＣ１〜６アル
キルカーポネート、二塩化炭酸、トリクロロメチルクロ
ロホルメート、１．１’−カルボニルビス［ｌＨ−イミ
ダゾール］などがある。該縮合反応は好ましくは比較的
高い沸点を有する反応不活性溶媒、例えば芳香族炭化水
素例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン
など；ハロゲン化された炭化水素例えばトリクロロメタ
ン、テトラクロロメタン、クロロベンゼンなど：エーテ
ル例えばテトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン、１
．１’−オキシビスブタン、１．１’−オキシビス−（
２−メトキシエタン）、１．２−ビス（２−メトキシエ
トキシ）エタンなど：双極性の非プロトン性溶媒例えば
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、■−メチルー２−ピ
ロリジノン、ピリジル、メチルピリジン、ジメチルピリ
ジン、テトラヒドロチオフェン、１．ｌ−ジオキシドな
ど：またはかかる溶媒の混合物中にて撹拌し、そして場
合によっては反応体を加熱することにより好適に行い得
る。しかしながらある場合は、溶媒なしに反応体を加熱
することが好適であり得る。更に反応混合物に塩基、例
えば第三級アミン例えばＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミン
、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、４
−メチルモルホリンなどのアミンを加えることが適当で
あり得る。

またＲ１が水素であり、該化合物が式（Ｉ−ａ）で表わ
される式（１）の化合物は従来公知の加水分解法に従っ
て式（、Ｉ　−ｂ　）のベンジル化された化合物から得
ることができる。

式（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ｂ）において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４及びＲ５は前に定義された意味を有する。該脱ベンジ
ル化反応は式（Ｉ−ｂ）の化合物を適当な反応不活性溶
媒中にて適当な金属触媒の存在下及び水素雰囲気下で撹
拌することにより達成し得る。

適当な溶媒には例えばアルカノール例えばメタノール、
エタノールなど；カルボン酸エステル例工ば酢酸エチル
；カルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸などがある。適
当な金属触媒の例として木炭担持パラジウム、木炭担持
白金などの触媒を挙げ得る。更に出発物質及び／または
反応生成物の水素化を防止するために、触媒毒例えばチ
オフェンまたＲ１が水素以外であり、該Ｒ１がＲ１−１
で表わされ、そして該化合物が式（Ｉ−ｃ）により表わ
される式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ａ）の化合物を式（
ＩＶ）の試薬でＮ−アルキル化することにより得ること
ができる。式（ＩＶ）において、Ｗは適当な反応性脱離
基、例えばハロ例えばクロロ、ブロモもしくはヨード：
またはスルホニルオキシ例、ｔばベンゼンスルホニルオ
キシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ、メタンス
ルホニルオキシなどを表わす。

該Ｎ−アルキル化反応は反応不活性溶媒、例えばジメチ
ルベンゼンなど：低級アルカノール例えばメタノール、
エタノール、ｌ−７’タノールなど：ケトン例えば２−
プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど；エーテ
ル例えば１．４−ジオキサン、１．１’−オキシビスエ
タン、テトラヒドロフランなど；Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド：Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミド；ニトロベンゼン：ジメチル
スルホキシド；１−メチル−２−ピロリドンなど中で好
適に行い得る。反応の過程中に放出される酸を捕捉する
ために適当な塩基例えばアルカリ金属炭酸塩または炭酸
水素例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム；水素
化ナトリウムまたは有機塩基例えばＮ、Ｎ−ジエチルエ
タンアミンもしくはＮ−（１−メチルエチル）−２−プ
ロパンアミンなどの添加を使用し得る。ある場合に、ヨ
ウ素塩、好ましくはアルカリ金属ヨウ化物例えばヨウ化
カリウムの冷加が適している。ある程度の昇温及び撹拌
が反応の速度を高め得る。

またＲ′−１がＣ１〜、アルケニルまたはＣ１〜、アル
キニル以外であり、該Ｒ１−ａの窒素原子に隣接する該
Ｒ１−“の炭素原子が少なくとも１個の水素原子を含む
式（Ｉ−ｃ）の化合物は式Ｒ’−’−０（Ｖ）のケトン
またはアルデヒドを用いる式（Ｉ−ａ）の化合物の還元
的Ｎ−アルキル化により製造し得る。式（Ｖ）において
％Ｒ’−’は２個の対の水素原子が−０により置換され
たＲ１−“−１−Ｈから誘導される一対の二価の基を表
わす。

該還元的Ｎ−アルキル化反応は反応体を適当な反応不活
性有機溶媒中にて従来公知の接触水添法により接触水添
させることにより好適な行い得る。

反応速度を高めるために反応混合物を撹拌し、モして／
または加熱し得る。適当な溶媒には例えば水；Ｃ１，６
アルカノール例えばメタノール、エタノール、２−プロ
パツールなど；エーテル例えば１．４−ジオキサンなど
：ハロゲン化された炭化水素例えばトリクロロメタンな
ど、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキ
シドなど；またはかかる溶媒の混合物がある。「従来公
知の接触魅水添法」なる用語は反応を水素雰囲気下及び
適当な触媒例えば木炭担持パラジウム、木炭担持白金な
どの存在下で行うことを意味する。更に反応体及び反応
生成物の中のある官能基の望ましくない水添を防止する
ために、適当な触媒毒例えばチオフェンなどを反応混合
物に加えることが有利であり得る。該還元的Ｎ−アルキ
ル化を従来公知の還元法に従って、撹拌され、そして必
要に応じて加熱された反応体の混合物を還元剤例えば水
素化ホウ素ナトリウム、シアン水素化ホウ素ナトリウム
、ギ酸またはその塩、殊にそのアンモニウム塩で処理す
ることにより行い得る。

Ｒ１がＲ１−“であり、そしてＲ４が水素以外のもので
あり、その際にＲ６がＲ′−１により表わされ、そして
該化合物が式（Ｉ−ｅ）により表わされる式（Ｉ）の化
合物はＲ４が水素である式（Ｉ　−ｆ）の化合物はＷが
上に定義される適当な反応性脱離基である式（ＶＩ）の
試薬でＮ−アルキル化するか、またはＮ−アシル化する
ことにより得ることができる。

該Ｎ−アルキル化及びＮ−アシル化反応はそれぞれアミ
ンのアルキル化、アシル化に対する従来公知の方法に従
って行い得る。

上記及び次の製造のすべてにおいて、反応生成物は反応
混合物から単離し、そして必要に応じて更に本分野で一
般的に公知の方法に従って精製し得る。

上記の製造における多くの中間体及び出発物質は該また
は同様の化合物を製造する際の従来公知の方法により製
造し得る公知の化合物であり、そしである中間体は新規
である。かかる製造方法の多くは以後に詳細に記載する
。

式（ＩＩ）の中間体は一般に式 式中、ＲＩＳＲｌ、Ｒ３及びＲ″は上に定義されるもの
である、 の２．３．４．５−テトラヒ゛ドロー９−二トローＩＨ
−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン、ニトロ及びア
ミド基のアミン基への還元に対して従来公知の方法に従
って、例えば式（■）の中間体を反応不活性溶媒例えば
１．１’−オキシビスエタン、テトラヒドロ７ラン、ｌ
、４−ジオキサン、ｌ、２−ジメトキシエタンなど中に
て、随時共溶媒例えば芳香族炭化水素例えばベンゼン、
メチルベンゼンなどの存在下で、そして随時昇温下で複
合金属水素化物例えばリチウムテトラヒドケロアルミネ
ート：水素化物例えばジボランまたは水素化アルミニウ
ムと反応させることにより製造し得る。

式（■）の中間体は適当な反応不活性溶媒、例えばアル
カノール例えばメタノール、エタノール、２−プロパツ
ール、ｌ−ブタノールなど：芳香族炭化水素例えばベン
ゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；ハロゲ
ン化された炭化水素例えばトリクロロメタン、テトラク
ロロメタンなど；エーテル例えばテトラヒドロ７ラン、
１．４−ジオキサン、ｌｌビーオキシビスブタン、■、
１′−オキシ（２−メトキシエタン）など；ケトン例え
ば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど；
双極性の非プロトン性溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシドなど；またはかかる溶媒の混合物中にて式（
Ｘ）のジアミノ試薬との縮合反応により適当に置換され
たニトロベンゼン（ＩＩ）から得ることができる。反応
混合物に塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土金
属炭酸塩例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムを
加えることが適当であり得る。

（ＩＩ）　　　　　　　　（Ｘ） Ｒ１，Ｒ３及びＲ′が水素であり、式 により表わされる式（ｎ）の中間体は中間体（■）を中
間体（ＩＦ）に転化させる際の上記の還元方法に従って
式 のベンゾジアゼピンジオンから製造し得る。

中間体（′Ｈ）は ａ）溶媒なしで不活性雰囲気下で、随時減圧下で式（ｎ
） 式中、Ｒは０１〜．アルキルまたはアリールの□如き基
を表わす、 を加熱するか； ｂ）　式（ＸＩ）を二官能性触媒例えば２−ヒドロキシ
ピリジン、ピラゾール、１．２．４−１−リアゾールな
どを用いて反応不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素例え
ばメチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど中にて、随時
昇温度下で処理するか；または Ｃ）　エステル（ＸＩ［）を加水分解し、続いて対応す
るカルボン酸（Ｒ＝　Ｈ）を適当な酸、例えばハロゲン
化水素酸例えば塩酸：硫酸、リン酸などの酸；またはハ
ロゲン化試薬例えば塩化チオニルなどで処理することに
より、式（ｎ）の中間体を環化することにより得ること
ができる。

また中間体（■）はニトロベンゼン 式中、Ｑはアミノまたはニトロのいずれかを表わし得る
、 からニトロ基（１ｉ［数）をアミノ基（複数）に触媒的
に還元することにより製造し得る。該接触還元は出発物
質を反応不活性溶媒、例えばアルカノール例えばメタノ
ール、エタノール、グロバノールなど、エステル例えば
酢酸エチル、酢酸ブチルなど中にて、水素及び適当な金
属触媒例えば木炭担持パラジウム、ラネー・ニッケルな
どの存在下で、随時昇温及び／または昇圧下で撹拌する
ことにより好適に行い得る。中間体（ｘｍ）は従来公知
のＮ−アシル化方法に従って適当に保護されたアミノ酸
（ＸＩＶ）及びＱがアミノまたはニトロのいずれかであ
る安息香酸（ＸＶ）から製造し得る。

ＣＸＮ＞　　　　　　　　（ＸＶ） また、式（ｎ［−ａ）の中間体は（■）からの（ＩＩ）
の製造に対する上記の還元法に従ってニトロ誘導体（Ｘ
ＶＩ） から誘導し得る。中間体（ＸＶＩ）はベンゾジアゼピン
ジオン（Ｘ■）を濃硫酸の存在下で濃硝酸でニトロ化す
ることにより製造し得る。

また中間体（Ｘ■）は反応体を還流温度で適当な反応不
活性溶媒例えばトリクロロメタン、ピリジンなど中にて
撹拌することにより適当に保護されたアミノ酸（ＸＩＶ
）及び中間体（Ｘ■）から製造し得る。

Ｒ１及びＲ４が水素であり、モしてＲ３がＣＩ〜、アル
キルであり、その際に該基がＲ３−°で表わされ、そし
て式 で表わされる式ＣＵ）の中間体は（■）からの（ｎ）の
製造に対する上記の還元法に従ってアミン（ｘＩＩ）ま
たはイミン（Ｘ　Ｘ）の還元により製造し得る。

アミン（ＸＩＩ）及び／または（Ｘ　Ｘ）は水素及び適
当な金属触媒例えば木炭担持パラジウム酸化白金などの
触媒の存在下、でニトロ誘導体（ＸＴ１）を還元するこ
とにより製造し得る。また式（ｘｎ）のケトンは従来公
知のＮ−アシル化法に従って２−アミノ−３−ニトロ安
息香酸（ｘｎ）及びトーアミノケトン（ＸＸＩ［Ｉ）か
ら製造し得る。

式（Ｉ）の化合物は抗ウィルス及び殊に抗レトロウィル
ス特性を示す。最近まで、レトロウィルスは定温動物及
び同様にヒトにおける多くの病気の原因として全くしば
しば知られていたウィルスとは異なって、人以外の多く
の定温動物の病気のみにおける病原剤として考えられて
いた。しかしながら、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−Ｉ［Ｉまたは
ＡＲＶとしても公知であるヒト免疫欠乏ウィルス（ＨＩ
　Ｖ）であるレトロウィルスはヒトにおける後天性免疫
欠乏症候群（ＡＩＤＳ）の病因剤であることが確立され
たため、レトロウィルス感染及びこのものに罹−患した
対象の処置は極めて注目されている。

ＨＩＶウィルスはヒトＴ−４細胞に優先的に感染し、そ
してこれらを破壊するか、またはその正常な機能、殊に
免疫系の協調を変える。その結果、感染した患者はＴ−
４細胞の数が極端に減少し、更にＴ−４細胞は異常な挙
動を示す。従って、免疫欠乏系は感染及び新生物を防除
することができず、モしてＨＩＶ感染者はＨＩＶ惑染の
直接的な結果としてよりは肺炎の如き日和見感染または
癌により通常死亡する。ＨＩＶ感染に付随する他の状態
には結小坂減少症カポジ肉腫並びに痴呆及び進行性納語
症、運動失調症及び見当識障害の如き症候を生じさせる
、進行性脱髄を特徴とする中枢神経系の感染が含まれる
。更にまたＨＩＶ感染は末梢神経病、進行性全身リンパ
腺症（ＰＧＬ）及びＡＩＤＳ関連複合症（ＡＲＣ）を付
随する。式（Ｉ）の化合物の抗ウィルス、殊に抗レトロ
ウィルス及び特に抗ＨＩＶ特性は該化合物がウィルス感
染に対する低温動物の予防または治療に対して有用な抗
ウィルス化学療法剤であることを示唆する。式（１）の
化合物の抗レトロウィルス活性及び細胞毒性はジャーナ
ル・−オブ・ウイロロジカル・メソーズ（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ）
、１９８７．１７１−１８５に記載される試験管内抗Ｈ
ＩＶ試験系を用いて測定し得る。５０％抗ウィルス有効
投与量（Ｅ　Ｄ、。；μ、？　／ｍ（１＞はトリパン・
ブルー染料排除法により測定される細胞生育性をベース
とする細胞学的効果（ＣＰ　Ｅ）試験法を用いて得られ
た。５０％細胞毒性投与量（ＣＤ、。；μＬｊ／ＩｔＩ
Ｑ）はモツク感染した（ｍｏｃｋ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ）
Ｍ　Ｔ　−４細胞中で試験した。化合物１７．２２．２
３．２５．２７及び３３（下記表中）に対し、ＣＤ　＊
　ｏは約１６５〜約２５０　ｐｊｊ　／ｒｎＱの範囲で
あり、そしてＥＤ、。は約８〜約２２μｆ／／ｍＱであ
ることが見い出された。精神安定または鎮静活性は観察
されなかった。

その抗ウィルス及び殊にその抗レトロウィルス特性のた
めに、式（１）の化合物、その製薬学的に許容し得る塩
及びその立体化学異性体形はウィルス、殊にレトロウィ
ルスに感染した定温動物の治療または該定温動物の予防
に有用である。ヒトレトロウィルス感染には白血病及び
リンパ腫を生じさせるＨＩＶ及びＨＴＬＶ−１（ヒトＴ
−リンパ腺ウィルスタイプ■）が含”まれる。ヒト以外
の動物のレトロウィルス感染の例として白血病及び免疫
欠乏症を生じさせるＦｅＬＶ（猫の白血病ウィルス）を
挙げ得る。本発明の化合物で防止するか、または処置し
得る状態、特にＨＩＶ及び他の病原性のレトロウィルス
に付随する状態はＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連複合症（ＡＲ
Ｃ）　、進行性全身リンパ腺症、並びにレトロウィルス
により発症する慢性ＣＮＳ病例えばＨＩＶ媒介された痴
呆及び多数の硬化症を含む。

その抗ウィルス、殊に抗レトロウィルス活性の観点から
、対象化合物を投与の目的に対して種々の製薬学的形態
に調製し得る。本発明の製薬学的組成物を調製するため
に、活性成分として塩基または酸付加塩の状態の有効量
の特殊な化合物を投与に望ましい調製物の形態に依存し
て種々の形態をとり得る製薬学的に許容し得る担体と十
分に混゛合する。これらの製薬学的組成物は望ましくは
経口、肛門、経皮または非経口的注射で好適に投与する
際に適する単位投与量にある。例えば、経口投与形態の
組成物を調製する際に、いずれかの製薬学的媒質を、例
えば経口液体調製物例えば懸濁剤、シロップ、エリキシ
ル及び液剤の場合に水、グリコール、油、アルコールな
どを：または粉剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合に
固体担体例えば澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、
膨化剤などを使用し得る。その投与のし易さのために、
錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投与単位形態を表
わし、その場合に固体の製薬学的担体を明らかに用いる
。非経腸的組成物に対し、担体は通常少なくとも大部分
において滅菌水からなるが、例えば溶解度を上げるため
に他の成分を含有させ得る。例えば注射溶液は担体が食
塩溶液、グルコース溶液または食塩及びグルコース溶液
の混合物からなるものから調製し得る。注射用懸濁液は
適当な液体担体、懸濁剤などを使用し得る場合に調製し
得る。経皮投与に適する組成物において、担体は場合に
よっては透過促進剤及び／または適当な湿潤剤からなり
、場合によっては少量のいずれかの特性の適当な添加剤
と併用され、その際に添加剤は皮膚に対して重大な悪影
響を生じさせないものとする。該添加剤は皮膚への投与
に役立つことができ、そして／または所望の組成物を調
製する際に役立ち得る。これらの組成物は種々の方法例
えば経皮バッチ（ｐｉｔｃｈ）　、スポット−オン（ｓ
ｐｏｔ−ｏｎ）　、軟膏として投与し得る。対応する塩
基形より増大した水溶性のために、（１）の酸付加塩は
水性組成物の調製において明らかにより適している。投
与の容易さ及び投与量の均一性のために上記の製薬学的
組成物は投与単位形態で調製することが特に有利である
。右明細書及び特許請求の範囲に使用される投与単位形
態は単位投与量として適する物理的に分割された単位を
表わし、その際に各単位は必要とされる製薬学的担体と
共に所望の治療効果を生じさせるために計算された予定
の量の活性成分を含む。かかる投与単位形態の例には錠
剤（刻み目を付けるか、または被覆された錠剤を含む）
、カプセル剤、丸剤、粉末パケット（ｐａｃｋｅｔ）　
、ウェハー　（ｗａｆｅｒ）　、注射用溶液または懸濁
液、茶匙量剤、食卓匙量剤など及びその分割された複数
剤がある。

また本発明は抗ウィルス的に有効量の式（Ｉ）の化合物
、その製薬学的に許容し得る酸付加塩または立体異性体
形を投与することによるウィルス病に罹患した定温動物
における該ウィルス病の治療方法に関するものである。

ウィルス病の治療に精通せる者は本明細書に示される試
験結果から容易に抗ウィルス有効量を決めることができ
た。−般に有効量は０．１ｍ、？　／に１〜２００ｍｌ
　／ｋ１体重、殊にｌ　ｍ、？　／　ｋｊＪ　〜５０ｍ
ｌ　／に２体重である。１日を通して適当な間隔で２．
３．４回またはそれ以上の分割投与として必要とされる
投与量を投与することが適当であり得る。該分割投与は
例えば単位投与形態当り１”ｌ０００ｍ、９．殊に５〜
２００ｍ：ｊの活性成分を含む単位投与形態として調製
し得る。

次の実施例はそのすべての点において本発明を説明する
ものであり、本発明の範囲を限定するものではない。特
記せぬ限り、すべての部は重量によるものである。

実施例１ ａ）　　ｌ−ブタノール８部中の２−ブロモ−３−二ト
ロ安息香酸メチル２．６部、Ｎ−［（２−アミノ−１−
メチル）エチル］ベンゼンメタンアミン１．７５部及び
炭酸ナトリウム１．０６部の溶液を撹拌し、そして３０
分間還流した。溶媒を蒸発した。残直に水２０部を加え
、そして生成物をトリクロロメタン３０部で２回抽出し
た。−緒にした抽出液を乾燥し、鑵過し、そして蒸発し
た。油状の遊離塩基から塩酸塩を常法で製造した。塩を
濾別し、２−プロパツールで洗浄し、そして乾燥して３
−ニトロ−２−［［２−メチル−２−［（フェニルメチ
ル）アミノ］エチル］アミノ］安息香酸メチル塩酸塩：
融点２０４°Ｃ（中間体ｌ・）３゜４部（８９，５％）
を生成させた。

ｂ）　中間体１３．８部、水酸化ナトリウム溶液２Ｎ　
　１５部及び２−プロパノール４部の混合物を撹拌し、
そして１時間還流した。次に沸騰した反応混合物に濃塩
酸３部及び水５部の溶液を加えた。冷却後、生成物を沈
澱させた。このものを濾別し、水で洗浄し、そして氷酢
酸８０部から再結晶して３−ニトロ−２−［［［２−［
（フェニルメチル）アミノ］−２−メチル］エチル］ア
ミノ］安息香酸５融点２２７°Ｃ（中間体２）３部（８
２％）を生成させた。

Ｃ）　中間体２　１８９．３部、塩化チオニル４００部
及びメチルベンゼン４００部の混合物を撹拌し、そして
２時間還流しＩ；。溶媒を蒸発し、モして残渣をメチル
ベンゼン６００部中に取り入れた。全体を炭酸水素ナト
リウム溶液で処理した。

分離した有機相を無水炭酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、そして約５００部の容量に濃縮した。室温で放置後
、生成物を部分的に沈澱させた。このものを濾別しく濾
液を別にし）、順次２−プロパツール及びｌ、１′−オ
キシビスエタンで洗浄し、そして乾燥して粗製の２．３
．４．５−テトラヒドロ−３−メチル−９−ニトロ−４
−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−５−オン１２３．５部の第一のフラクションを生成
させた。母液から溶媒を蒸発した。残渣を沸騰した２−
プロパツール１６０部に溶解し、そして室温で結晶化さ
せた。沈澱した生成物を濾別し、順次２−プロパツール
及びｌ　、　１．　’−オキシビスエタンで洗浄し、そ
して乾燥して２，３．４．５−テトラヒドロ−３−メチ
ル−９−二トロー４−（フェニル−メチル）−１Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン−５−オン２８部の第二の純度
の低い７ラクシヨンを生成させた。両方の粗製フラクシ
ヨンをエタノールから再結晶して融点１２５℃の２．３
．４゜５−テトラヒドロ−３−メチル−９−ニトロ−４
−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−５−オン（中間体３）１３７部（８５％）を生成さ
せた。

ｄ）　ベンゼン４０部及びテトラヒドロフラン５０部中
の水素化リチウムアルミニウム１４部の撹拌され、そし
て還流した懸濁液にテトラヒドロフラン２００部中の中
間体３　２０．２部の溶液を加え、全体を更に撹拌し、
そして２．５時間還流した。反応混合物を破砕した氷中
で冷却し、そして順次水、１５％水酸化ナトリウム溶液
及び再び水を加えて分解した。無機物質を濾別し、モし
て濾液を蒸発した。残渣にメチルベンゼン４０部を加え
、そしてこの溶液を乾固するまで蒸発して赤色の油状残
渣として９−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
３−メチル−４−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−５−オン１９．８部（８７，６％）
を生成させ、このものを更に精製せずに次の工程の製造
に用いた（中間体４）。

実施例２ ａ）　　２−アミノ−３−ニトロ安息香酸９．ｌＯｇ、
（Ｌ）−２−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩６．９５
部、■−ヒドロキシーＩＨ−ベンゾチアゾール水和物１
３．５０部及びテトラヒドロフラン１８０部の撹拌され
、そして冷却した（−１２℃）混合物にアルゴン雰囲気
下で４−メチルモルホリン５．０５部を加えた。５分間
撹拌後、Ｎ。

Ｎ−メタンテトライルビス［シクロヘキサンアミ２１１
０．３０部を混合物に加えた。５．５時間後、混合物は
室温に達し、そして１６時間撹拌した。

混合物を０℃で３０分間冷却し、次に濾過した。

濾液を減圧下で濃縮し、モして残渣を酢酸エチル２２５
部及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液２５０部間で分配し
た。分離した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０
０部で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し
て（Ｓ）−２−［（２−アミノ−３−ニトロベンゾイル
）アミノ］−プロピオン酸（−）−メチル；融点１３２
．９℃（中間体５）１３．０８部（９７，９％）を生成
させた。

ｂ）　中間体５　１２．５８部及びエタノール１６０部
の混合物をパール（Ｐａｒｒ）装置中にて３ＸＩＯ’Ｐ
ａ及び室温で１０％木炭担持パラジウム３．５０部を用
いて４時間水添した。触媒をケイソウ上上で濾別し、モ
して濾液を減圧下で濃縮した。油状残渣を１５０°Ｃ’
％　３−３　×１０　”Ｐ　ａで油浴中に置いた。温度
を撹拌しながら２００℃で４０分間保持した。冷却後、
沈澱した生成物を濾別し、そしてエタノール１２部で砕
解した。生成物を濾別し、゛少量の冷エタノール及びｌ
、１′−オキシビスエタンで洗浄し、そして乾燥して（
＋）−（Ｓ）−９−アミノ−２，３−ジヒドロ−３−メ
チル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−（４
Ｈ）−ジオン（中間体６）５．５８部（５７，７％）を
生成させた。

実施例３ ａ）　テトラヒドロフラン４５部中のＮ、Ｎ−メタンテ
トライルビス［シクロヘキサンアミン］１１．３２部の
撹拌された溶液に最初にテトラヒドロフラン１８０部中
の２−アミノ−３−ニトロ安息香酸１０部及びｌ−ヒド
ロキシ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール水和物７．４２部の
溶液を、次にテトラヒドロフラン４５部中の４−メチル
モルホリン５．５５部の溶液を加えた。Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド４７部中の１−アミノ−２−プロパノン
塩酸塩６部の溶液をかくて得られた混合物に加え、そし
て全体を窒素雰囲気下で２２時間撹拌した。更にｌ−ア
ミノ−２−プロパノン塩酸塩１．５部及び４−メチルモ
ルホリン１．４部を加えた。２４時間撹拌した後に同量
のこれらの生成物を加えた。３日間の全反応時間後、全
体を濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をジクロロメ
タンに溶解し、有機相を順次水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液及び塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥し、
濾過し、そして蒸発した。残渣をエタノールから結晶化
して２−アミノ−３−ニトロ−Ｎ−（２−オキソプロビ
ル）−ベンズアミド（中間体７）８．３４部（６３，９
％）を生成させた。

ｂ）中間体７７．２部及びエタノール１２０部の混合物
をパール装置中にて３．５Ｘ１０”Ｐａで１０％木炭担
持パラジウム触媒１．７部を用いて水添した。計算量の
水素を取り込ませた後、触媒をケイソウ上上で濾別し、
ジクロロメタンで洗浄し、モして濾液を濃縮して９−ア
ミノ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−５Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−５−オン（中間体８）５．５部（９
６，９％）を生成させた。

Ｂ）最終化合物の製造 実施例４ 中間体４　１９．８部及び尿素７．２部の混合物を発泡
及びガス状アンモニアの発生が止まるまで（約１０分）
２１Ｏ〜２２０℃間の温度に加熱した。反応を約ｌＯＯ
℃に冷却し、そしてＩＮ塩酸溶液１２０部と共に沸騰さ
せた。溶液をデカンテーションで油状残渣から除去し、
活性炭で処理し、そして濾過した。濾液を冷却し、水酸
化アンモニウムでアルカリ性にし、そして生成物をトリ
クロロメタン７５部で１回及びトリクロロメタン１５０
部で１回抽出した。−緒にした抽出液を乾燥し、そして
蒸発した。残渣を２−プロパツール２４部中で砕解し、
濾別し、そしてエタノール、次に４−メチル−２−ペン
タノンから再結晶して４，５゜６．７−テトラヒドロ−
５−メチル−６−（フカニルメチル）イミダゾ−［４，
５，１−ｊｋｌ　　［１゜４１ベンゾジアゼピン−２（
ＩＨ）−オン：融点２０５℃（イビ合物１４）２．５部
（１１，５％）を生成させた。

実施例５ 化合物１４　８部、氷酢酸８０部中のｌＯ％木炭担持パ
ラジウム１部の混合物を約３８℃で水添した。計算量の
水素を取り込ませた後、触媒を濾別し、そして酢酸を蒸
発した。残渣を水７５部に溶解し、そして溶液を濃水酸
化アンモニウム溶液３０部でアルカリ性にした。生成物
を室温で結晶化させた。このものを濾別し、水で洗浄し
、そして２−プロパツール２０部から再結晶して４，５
゜６．７−テトラヒドロ−５−メチル−イミダゾ［４゜
５．１−ｊｋｌ　　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（
ＩＨ）−オン；融点１９０．５℃（化合物１１）３．７
部（６６，８％）を生成させた。

実施例６ ２５°Ｃ及びアルゴン気流下で、中間体６５．０部を１
．４−ジオキサン１５４．５部中の水素化リチウムアル
ミニウム５．５５部の懸濁液に加えた。

反応混合物を５時間還流させた。ｌＯｏＣに冷却後、水
５．５５部、１５％水酸化ナトリウム溶液９．１６部及
び水１６．６５部を順次加えた。全体を２時間撹拌し、
次に濾過した。沈澱を順次熱ヒドロ７ラン１７８部及び
ジクロロメタン１３３部で洗浄した。−緒にした濾液を
乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残渣をジクロロメタ
ン１３３部中の４−メチルモルホリン７．３６部の溶液
中に注いだ。全体をジクロロメタン１６０部中のトリク
ロロメチルクロロホルメ−１−４，８２部の溶液に１５
分間にわたって０℃で、そしてアルゴン気流下で加えた
。０°Ｃで１０分間撹拌した後、反応混合物を室温に加
温し、そして蒸発により濃縮した。

１．４−ジオキサン水溶液（１５％）７０部を残直に加
え、混合物を水蒸気浴上にて窒素気流下で４５分間加熱
し、冷却し、そしてジクロロメタン（２Ｘ６６．５部）
で抽出した。水層を濾過し、そして濃水酸化アンモニウ
ムで塩基性にした。沈澱を濾別し、少量の冷却水で洗浄
し、乾燥し、モして２−プロパノール６．２４部で２回
砕解して（＋）−（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−５−メチルイミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　　［１
，４１ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オン；融点２０
６．５℃（化合物１２）１．５９部（３２，１％）を生
成させた。

実施例７ １−ブタン８０部中の化合物１１　６．５部、３−プロ
モーｌ−プロペ２４．６５部、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタン
アミン３．８５部及び数個のヨウ化カリウムの溶液を撹
拌し、そして１５時間還流した。溶媒を蒸発した。残渣
に水１００部を加え、そして生成物をトリクロロメタン
で２回抽出した。

−緒にした抽出液を乾燥し、そして蒸発した。残渣を熱
２，２′−オキシビスプロパン１６０部中で砕解し、活
性炭と共に沸騰し、濾過し、モして濾液を濃縮した。生
成物を常法においてオキサレート塩を介して精製し、そ
して遊離塩基を遊離させた。後者を最初に２．２′−オ
キシビスプロパン２０部から、次に２−プロパツール１
２部から結晶化させて４．５．６．７−テトラヒドロ−
５−メチル−６−（２−プロペニル）−イミダゾ［４゜
５．１−ｊｋｌ　　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（
ＬＨ）−オン；融点１３８℃（化合物２２）２．５部（
３２，１％）を生成させた。

実施例８ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５６．４部中の化合物１
１　１．０部、ヨウ化カリウム０．８１６部及び炭酸ナ
トリウム０．７８２部の撹拌された溶液にＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１４部中の４−プロモー２−メチル−
１−ブテン０．８８部の溶液を滴下しながら加えた。室
温で２２．５時間撹拌した後、反応混合物を真空中にて
〜７０℃で濃縮した。残渣をジクロロメタン１３０部並
びに水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物（５
０：５０容量）１００部間で２回分配した。

−緒にした水層をジクロロメタン７８部で抽出した。ジ
クロロメタン相を一緒にし、そして飽和塩化ナトリウム
溶液１００部で抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そ
して真空中にて〜４０°Ｃで濃縮した。残渣をアセトニ
トリル内部から２回結晶化した。全体を０〜５°Ｃで４
５分間冷却し；結晶化した生成物を濾別し、冷（０〜５
°Ｃ）アセトニトリル４部で洗浄し、そして真空中にと
７８℃で一夜乾燥して（±”）−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニ
ル）イミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　　［１，４］ベン
ゾジアゼピン−２（Ｉ　Ｈ）−オン：融点１５８．０’
Ｏ（化合物２８）０．８０５部（６０，３％）を生成さ
せた。

実施例９ 化合物１１　１．００部、ｌ−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ゾトリ、アゾール１．３３部及びＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２３．５部の撹拌され、そして冷却した（０°
Ｃ）溶液にアルゴン気流下で氷酢酸０．２９部を加えた
。０℃で５分間撹拌した後、Ｎ、Ｎ−メタンテトラビス
［シクロヘキサンアミン１１，０２部を加えた。撹拌を
０℃で１．５時間、そして室温で２日間続けた。反応混
合物をＯ′Ｃで１時間冷却し、次に濾過した。濾液を蒸
発により濃縮し、モして残渣を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液中に取り入れた。生成物をクロロメタンで抽出し、
抽出液を順次２Ｎクエン酸水溶液及び飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発した
。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ジク
ロロメタン／メタノール９７．５　：　２．５）により
精製した。純粋なフラクションの溶出液を蒸発し、そし
て残渣をメタノールから結晶化させた。生成物を真空中
にて８２°Ｃで一夜乾燥して６−アセチル−４，５，６
，７−テトラヒドロ−５−メチルイミダゾ［４，５，１
−ｊｋｌＮ、４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オン
；融点２４９．３℃（化合物３５）０．４８部（３９，
９％）を生成させた。

実施例１Ｏ 化合物２４．２部、無水酢酸１０部及び氷酢酸１０部の
混合物を撹拌し、そして４時間還流させた。溶媒を蒸発
した。残渣に氷浴中で冷却しながら水酸化アンモニウム
溶液を加え、そして生成物をトリクロロメタン７５部で
３回抽出した。−緒にした抽出液を乾燥し、癩過し、そ
して蒸発した。固体残渣をメタノール４０部中で振盪し
、再び濾別し、モして２−メトキシエタノール２０部か
ら３回再結晶して１−アセチル−６−（フェニルメチル
”）−４，５，６，７−チトラヒドロイミダゾ［４，５
，１−ｊｋｌ　　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（Ｉ
Ｈ）−オン：融点１６８〜１７３°Ｃ（化合物３）２．
５部を生成させた。

実施例１１ 化合物２５．６部、メチルベンゼン６４部中の５０％水
素化ナトリウム分散体１．０５部の混合物を水素が発生
しなくなるまで撹拌した。次にこのものを還流下で３０
分間撹拌した。メチルベンゼン層を蒸発した。残渣にＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド４０部中のヨウ化メチル３
．４部の溶液を加えた。全体を加熱せずに１時間、次に
５０００で１５分間撹拌した。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドを蒸発した。残渣に水５０部を加え、そして生成
物をトリクロロメタン７５部で２回抽出した。−緒にし
た抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残渣を塩
酸溶液３０部及び水３０部に溶解した。この溶液をリグ
ロイン５０部で洗浄し、そして活性炭で処理した。溶液
を水酸化アンモニウムでアルカリ性にし、そして生成物
をメチルベンゼン４０部で２回抽出した。−緒にした抽
出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発した。油状の遊離塩
基から、オキサレート塩を常法で製造した。粗製塩を濾
別し、メタノールから再結晶し、そして乾燥して６−ベ
ンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−メチルイ
ミダゾ−［４，５，１−ｊ　ｋ］［１，４１−ベンゾジ
アゼピン−２（ＩＨ）−オンオキサレート；融点２００
〜２０２．５°Ｃ（化合物４）２．７部を生成させた。

実施例１２ 化合物９４部、水中の４０％ホルムアルデヒド１０部及
び２−プロパツール４０部の混合物を撹拌し、そして１
６時間還流させた。溶媒を蒸発した。残渣に４−メチル
−２−ペンタノン２０部を加え、そして後者を再び蒸発
した。次に残渣を２−プロパノン４０部に溶解し、そし
てガス状塩化水素で前もって飽和した過剰の２−プロパ
ツールを溶液に加えた。沈澱した生成物を濾別し、乾燥
し、そして水２５部から再結晶して４．５．６　。

７−チトラヒドロー１−（ヒドロキシメチル）−６−（
２−フェニルエチル）イミダゾ−［４，５゜１−ｊｋｌ
−ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オン塩酸塩；融点２
１７．５°Ｃ（化合物１０）３．７部を生成させた。

実施例Ｎｏ、欄に表わされる実施例の方法に従って次の
表に示されるすべての他の化合物を製造した。

Ｃ）組成物実施例 次の調製物は本発明に従って動物及び人間の患者に全身
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
な製薬学的組成物を例示するものである。

これらの実施例に用いた如き「活性成分」（Ａ。

１、）は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容し
得る酸付加鷹に関する。

実施例１３：経口用ドロップ Ａ、１．５００９を２−ヒドロキシプロピオン酸０．５
Ｑ及びポリエチレングリコール１．５Ｑに６０〜ｓｏ′
ｃで溶解した。３０〜４０°Ｃに冷却後、ポリエチレン
グリコール３５１２を加え、この混合物を十分に撹拌し
た。次に精製水２．５ａ中のナトリウムサッカリンｌ　
７５０Ｊの溶液を加え、撹拌しながら、ココア風味剤２
．５Ｑ及び容ｆ１５０Ｑにするために十分な量のポリエ
チレングリコールを加え、１ｍ１２当たりＡ、１．　ｌ
　Ｏｍｌからなる経口用ドロップ溶液を製造した。生じ
た溶液を適当な容器に充填した。

実施例１４：経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９．？及び４−ヒドロキ
シ安息香酸プロピルＩＩを沸騰している精製水４Ｑに溶
解した。この溶液３Ｉ２中にまず２．３−ジヒドロキシ
ブタンジオイック酸１０２、その後、Ａ、１．２０．９
を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分との
合液し、これに１．２．３−プロパントリオール１２Ｑ
及び７０％ソルビトール溶液３ａを加えた。ナトリウム
サッカリン４０２を水０．５Ｑに溶解し、きいちごエツ
センス２ｍＱ及びグーズベリーエッセンス２ｎｏ２を加
えた。後者の溶液を前者と合液し、十分な量の水を加え
て容量２０Ｑにし、茶さじ一杯（５ｍＱ）当たり活性成
分２０ｍ、？からなる経口用溶液を製造した。生じた溶
液を適当な容器に充填した。

実施例１５：カプセル剤 Ａ、１．２０９、ラウリル硫酸ナトリウム６２、澱粉５
６．？、ラクトース５６１１コロイド状二酸化ケイ素０
．８２及びステアリン酸マグネシウム１．２２を共には
げしく撹拌した。次に生じた混合物を活性成分各２０ｍ
１からなる１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセルに
充填した。

実施例１６：フィルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 Ａ、１．　ｌ　ＯＯ＆　、ラクトース５７０９及び澱粉
２００２の混合物を十分に混合し、その後、本釣２００
＋＋ｃＱ中のドデシル硫酸ナトリウム５．９及びポリビ
ニルピロリドン［コリトン−Ｋ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−に
９０■１１０２の溶液で湿らせた。湿った粉末混合物を
ふるいにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。

次に微結晶性セルロース［アビセル（Ａｖｉｃｅｌ＠）
　］１００、？及び水素添加した植物脂［ステロチック
７、　（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ■）］１５Ｉを加えた。全体
を十分に混合し、錠剤に圧縮し、各々活性成分１０ｍ、
？を含有する１０，０００個の錠剤を得た。

被覆 変性エタノール７５ｍＱ中のメチルセルロース［メトセ
ル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）　６０　ＨＧ’］　　１０２の
溶液に、ジクロロメタン１５０ｍ、？中のエチルセルロ
ース［エトセル（Ｅｔｈｏｃｅｌ）　２２　ｃｐｓ＠］
　５　、？の溶液を加えた。次にジクロロメタン７５ｍ
１２及び１．２．３−プロパントリオール２．５ｍＱを
加えた。ポリエチレングリコールｌＯＩを溶融し、そし
てジクロロメタン７５＋ｎＱに溶解した。後者の溶液を
前者に加え、次にオクタデカン酸マグネシウム２．５２
、ポリビニルピロリドン５２及び濃色素懸濁液［オパス
プレイ（Ｏｐａｓｐｒａｙ）Ｋ　　ｌ　　２１０９０］
　　３０ｍＱを加え、全体を均質化した。

被覆装置中にてかくして得られた混合物で溶剤芯を被覆
した。

実施例１７：注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８２及び４−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル０．２２を注射用の沸騰本釣０．
５Ｑに溶解した。約５０６０に冷却後、撹拌しながら乳
酸４２、プロピレングリコール０．０５？及びＡ、１．
４１を加えた。この溶液を室温に冷却し、十分な量の注
射用水を補足して容量１ａにし、１ｍｆｆ当たりＡ、１
．４ｒｌの溶液を得た。

この溶液を濾過によって滅菌しくＵ、Ｓ、Ｐ、　Ｘ■ｐ
、８１１）、無菌の容器に充填した。

実施例１８：坐薬 Ａ、１．３７ポリエチレングリコール４００　２ＳｍＱ
中の２．３−ジヒドロキシブタンジオイック酸３２の溶
液に溶解した。表面活性剤［スパン（ＳＰＡＮ■）１１
２．９及び３００２にするために十分な量のトリグリセ
リド［ワイテブゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）５５５■］を
共に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と十分に混合
しｔ；。かくして得られた混合物を３７〜３８°Ｃの温
度で型に注ぎ、各々活性成分３０ｍ２を含有する１００
個の坐薬を製造した。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１、式 式中　Ｒ１は水素、Ｃ３〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケ
ニル、Ｃ１〜、アルキニル、Ｃ１〜６アルキルカルポニ
ル、Ｃ３〜、シクロアルキルまたはアリール、ヒドロキ
シ、シアノもしくはＣ１〜。

シクロアルキルで置換されたＣｌ−６アルキルであり； Ｒ１は水素、０１〜．アルキルまたはＣ１〜、アルケニ
ルであり； Ｒ３は水素またはＣＩ−、アルキルであり：Ｒ１は水素
；随時ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニルもし
くはＣ１〜６アルコキシカルボニルで置換されていても
よい０１〜．アルキル ルケニル；Ｃ，２。シクロアルキル；Ｃ，〜６シクロア
ルケニルであり； Ｒ６は水素、Ｃｌ〜。アルキルまたはハロであり：そし
て アリールは随時独立して０１〜，アルキル、ハロ、ヒド
ロキシ、０１〜．アルキルオキシ、アミノ、ニトロ及び
トリフルオロメチルから選ばれる３個までの置換基で置
換されていてもよいフ゛エニルである、 を有する化学的化合物、その製薬学的に許容し得る酸付
加塩または立体異性体。

２．Ｒ１が水素、０１〜．アルキル、Ｃ１〜６アルケニ
ル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ１〜、アルキルカルボニル
またはアリール、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１〜６
シクロアルキルで置換された０１〜．アルキルであり：
Ｒ２が水素または０１〜６アルキルであり；そしてＲ１
が水素；随時ヒドロキシで置換されていてもよいＣ，−
６アルキル；またはＣ１〜、アルキルカルボニルである
、上記ｌに記載の化学的化合物。

３．２皿が０１−、アルキル、０３〜．アルキニルまに
はアリール、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１〜、シク
ロアルキルで置換されたＣ　＋＋ａアルキルであり：Ｒ
４が水素であり；そしてＲ５が水素である、上記２に記
載の化学的化合物。

４、式（１）の化合物は４．５．６．７−テトラヒドロ
−５−メチル−６−（２−プロペニル）イミダゾ［４，
５，１−ｊｋｌ　　［１，４１ベンゾジアゼピン−２（
ＬＨ）−オン；４．５．６．７−テトラヒドロ−５−メ
チル−６−（２−メチル−２−プロペニル）イミダゾ［
４，５，１−ｊｋｌ　　［１゜４］ベンゾジアゼピン−
２（ＩＨ）−オン；（＋）−（Ｓ）−４，５，６，７−
テトラヒドロ−５−メチル−６−（２−プロペニル）イ
ミダゾ［４，５。

１−ｊｋｌ　　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ
）−オン；６−（３−ブテニル）−４，５，６゜７−テ
トラヒドロ−５−メチル−６−ブロビルイミダゾ［４，
５，１−ｊｋｌ　　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（
ＩＨ）−オン；　（＋）　−（Ｓ）−４゜５．６．７−
テトラヒドロ−５−メチル−６−（２−メチル−２−プ
ロペニル）イミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ−ベンゾジア
ゼピン−２（ＩＨ）−オン：６−（シクロプロピルメチ
ル’）−４，５，６，７＝テトラヒドロ−５−メチルイ
ミダゾ−［４，５。

１−　ｊ　ｋｌ　　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（
ＩＨ）−オン−水利物及び４．５．６．７−テトラヒド
ロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イ
ミダゾ［４，５，１−ｊ　ｋｌ　　［１，４］ベンゾジ
アゼピン−２（ＩＨ）−オンから選ぶ、上記１に記載の
化学的化合物。

５、製薬学的に許容し得る担体及び活性成分として抗ウ
ィルス的に有効量の上記ｌに記載の式（Ｉ）の化合物か
らなる、抗ウィルス組成物。

６、Ｒ１が水素、Ｃ３〜、アルキル、Ｃ８〜、アルケニ
ル、Ｃ３〜、アルキニル％Ｃ１〜、アルキルカルボニル
またはアリール、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ１〜。

シクロアルキルで置換されたＣ８．アルキルであり；Ｒ
２が水素またはＣ３〜、アルキルであり；そしてＲ４が
水素：随時ヒドロキシで置換されていてもよい０１〜．
アルキル；または０１〜．アルキルカルボニルである、
上記５に記載の抗ウィルス組成物。

７、Ｒ’がｃ、〜、アルキル、Ｃ１〜、アルケニル、Ｃ
１〜、アルキニルまたはアリール、ヒドロキシ、シアノ
もしくはＣ１〜、シクロアルキルで置換されたＣ１１．
アルキルであり、Ｒ４が水素であり；そしてＲ８が水素
である、上記６に記載の抗ウィルス組成物。

８、活性成分を４．５．６．７−テトラヒドロ−５−メ
チル−６−（２−プロペニル）イミダゾ［４゜５．１−
ｊ　ｋｌ　　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）
−オン；　４．５．６．７−テトラヒドロ−５−メチル
−６−（２−メチル−２−プロペニル）イミダゾ［４，
５，１−ｊｋｌ　　［１，４１ベンゾジアゼピン−２（
ＩＨ）−オン；　（＋）−（Ｓ）−４゜５．６．７−テ
トラヒドロ−５−メチル−６−（２−プロペニル）イミ
ダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　　［１゜４］ベンゾジアゼ
ピン−２（ＩＨ）−オン−〇−（３−ブテニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−ブロビル
イミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　　［１，４］ベンゾジ
アゼピン−２（ＩＨ）−オン；　（＋）−（Ｓ）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（２−メ
チル−２−プロペニル）イミダゾ［４，５，１−ｊ　ｋ
ｌ　−ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オン：６−（シ
クロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−５−メチルイミダゾ−［４，５，１−ｊｋｌ　　［１
゜４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オン−水和物及
び４．５．６．７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（
３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ［４゜５．１−　
ｊ　ｋｌ　　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）
−オンから選ぶ、上記７に記載の抗ウィルス組成物。

９、抗ウィルス的に有効量の上記ｌに記載の式（Ｉ）の
化合物を投与することによる、ウィルス病に罹患した定
温動物の保護または処置方法。

１０、Ｒ’が水素、Ｃ３〜、アルキル、Ｃ１〜、アルケ
ニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ，４，アルキルカルボニ
ルまたはアリール、ヒドロキシ、シアノもしくはＣ３〜
、シクロアルキルで置換されたＣ１〜．アルキルであり
；Ｒ２が水素またはＣ８〜６アルキルであり；そしてＲ
４が水素；随時ヒドロキシで置換されていてもよいＣＩ
〜、アルキル；または０１〜．アルキルカルボニルであ
る、上記９に記載の方法。

１１、Ｒ’がＣ，〜８アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、
Ｃ１−６フルキニルまたはアリール、ヒドロキシ、シア
ノもしくはＣ１〜６シクロアルキルで置換されたＣＩ〜
、アルキルであり、Ｒ４が水素であり：そしてＲ５が水
素である、上記１０に記載の方法。

１２、化合物を４．５，６．７−テトラヒドロ−５−メ
チル−６−（２−プロペニル）イミダゾ［４゜５．１−
ｊｋｌ　　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−
オン；　４．５．６．７−テトラヒドロ−５−メチル−
６−（２−メチル−２−プロペニル）イミダゾ［４，５
，１−ｊｋｌ　　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（Ｉ
Ｈ）−オン；　　（＋）−（Ｓ）−４゜５．６．７−テ
トラヒドロ−５−メチル−６−（２−プロペニル）イミ
ダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　　［１゜４］ベンゾジアゼ
ピン−２（ＩＨ）−オン；６−（３−ブテニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−ブロビル
イミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ　　［１，４］ベンゾジ
アゼピン−２（ＩＨ）−オン；　（＋）−（Ｓ）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（２−メ
チル−２−プロペニル）イミダゾ［４，５，１−ｊｋｌ
　−ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オン；６−（シク
ロプロピルメチル’）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−５−メチルイミダゾ−［４，５，１−ｊｋｌ　　［１
゜４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オン−水和物及
び４，５，６．７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（
３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ［４８５，１−ｊ
ｋｌ　　［１，４］ベンゾジアゼピン−２（ＩＨ）−オ
ンから選ぶ、上記１１に記載の方法。

１３．１）式 式中、Ｒ１％Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲｓは式（Ｉ）に定
義されるものである、 の９−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピンを随時反応不活性溶媒中及び
塩基の存在下で、Ｌが脱離基である式Ｌ−Ｃ（＝Ｏ）　
−Ｌ　（Ｉｌｌ）のカルボニル生成剤と縮合させ； ｂ）式 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６及びＲ５は式（Ｉ）４こ定義さ
れるものである、 のベンジル化された化合物を反応不活性溶媒中にて金属
触媒の存在下及び水素雰囲気下で水素化分解し、かくて
式 式中、Ｒ１Ｃｊ水素であり、そしてＲ２、Ｒ１、Ｒ４及
びＲ６は式（Ｉ）に定義されるものである、 の化合物を生成させ；そしてＲ１が水素以外である式（
Ｉ）の化合物を製造するため、式（Ｉ−ａ）の該化合物
を反応不活性溶媒中にて塩基の存在下及び随時ヨウ素塩
の存在下でＷが反応性脱離基を表わし、そしてＲ１−“
が式（Ｉ）に定義されるが、水素以外であるＲ１である
式Ｒ１−“−Ｗ　（ＩＶ）でＮ−アルキル化し、かくて
式 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１及びＲ６は式（１）に定義され
るものであり、モしてＲ１−は上に定義されるものであ
る、 の化合物を生成させるか；或いはまた、式（１−ａ）の
該化合物を反応不活性有機溶媒中にて還元剤を用いるか
、または触媒の存在下で水素雰囲気下でＲ１−ｂが２個
の遊離原子が一〇により置換されたＲ１−−−１−Ｈか
ら誘導される遊離の二価の基を表わす式Ｒ’−’−０（
Ｖ）のケトンまたはアルデヒドで還元的にＮ−アルキル
化し、かくて式式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は式（
Ｉ）に定義されるものであり、モしてＲ’−’−’は上
に定義されるものである、 の化合物を生成させ； ｄ）式 式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ６は式（Ｉ）に定義されるもの
であり、Ｒ１−″は上に定義されるものであり、モして
Ｒ４は水素である、 の化合物をＷが反応性脱離基であり、モしてＲ４が水素
以外の式（Ｉ）で定義されるＲ４である式Ｒ’−’−Ｗ
でＮ−アルキル化するか、またはＮ−アシル化し、かく
て式 式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は式（Ｉ）に定義されるもの
であり、そしてＲ１−ａ及びＲ′−１は上に定義される
ものである、 の化合物を生成させ；必要に応じて式（Ｉ）の化合物を
従来公知の官能基の転換方法に従って相互に転化させ；
そして更に必要に応じて式（１）の化合物を酸と処理す
ることにより治療的に活性な無毒性の酸付加塩形に転化
させるか；または逆に酸塩をアルカリを用いて遊離の塩
基形に転化させ；そして／またはその立体化学的異性体
形を調製することを特徴とする、上記１〜４のいずれか
に記載の式（Ｉ）の化学的化合物の製造方法。

特許出願人　ジャンセン・７アーマシユーチカ・ナーム
ローゼ・フエンノートシャッ プ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿〜＿８アルキル、Ｃ＿３
   ＿〜＿６アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿６アルキニル、Ｃ＿
   １＿〜＿８アルキルカルボニル、Ｃ＿３＿〜＿６シクロ
   アルキルまたはアリール、ヒドロキシ、シアノもしくは
   Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキルで置換されたＣ＿１＿〜
   ＿８アルキルであり； Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿８アルキルまたはＣ＿３＿
   〜＿６アルケニルであり； Ｒ＾３は水素またはＣ＿１＿〜＿８アルキルであり；Ｒ
   ＾４は水素；随時ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシカル
   ボニルもしくはＣ＿１＿〜＿８アルコキシカルボニルで
   置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿６アルキル；Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキルカルボニル；Ｃ＿３＿〜＿６アルケニ
   ル；Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキル；Ｃ＿５＿〜＿６シ
   クロアルケニルであり； Ｒ＾５は水素、Ｃ＿１＿〜＿８アルキルまたはハロであ
   り；そして アリールは随時独立してＣ＿１＿〜＿８アルキル、ハロ
   、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿８アルキルオキシ、アミノ
   、ニトロ及びトリフルオロメチルから選ばれる３個まで
   の置換基で置換されていてもよいフェニルである、 を有する化学的化合物、その製薬学的に許容し得る酸付
   加塩または立体異性体。 ２、製薬学的に許容し得る担体及び活性成分として抗ウ
   ィルス的に有効量の特許請求の範囲第１項記載の式（
   I ）の化合物からなる、抗ウィルス組成物。 ３、抗ウィルス的に有効量の特許請求の範囲第１項記載
   の式（ I ）の化合物を投与することによる、ウィルス
   病に罹患した定温動物の保護または処置方法。 ４、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は式
   （ I ）に定義されるものである、 の９−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
   １，４−ベンゾジアゼピンを随時反応不活性溶媒中及び
   塩基の存在下で、Ｌが脱離基である式Ｌ−Ｃ（＝Ｏ）−
   Ｌ（III）のカルボニル生成剤と縮合させ； ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ） 式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は式（ I ）
   に定義されるものである、 のベンジル化された化合物を反応不活性溶媒中にて金属
   触媒の存在下及び水素雰囲気下で水素化分解し、かくて
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） 式中、Ｒ＾１は水素であり、そしてＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ
   ＾４及びＲ＾５は式（ I ）に定義されるものである、 の化合物を生成させ；そしてＲ＾１が水素以外である式
   （ I ）の化合物を製造するため、式（ I −ａ）の該化
   合物を反応不活性溶媒中にて塩基の存在下及び随時ヨウ
   素塩の存在下でＷが反応性脱離基を表わし、そしてＲ＾
   １＾−＾ａが式（ I ）に定義されるが、水素以外であ
   るＲ＾１である式Ｒ＾１＾−＾ａ−Ｗ（IV）でＮ−アル
   キル化し、かくて式▲数式、化学式、表等があります▼
   （ I −ｃ） 式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は式（ I ）
   に定義されるものであり、そしてＲ＾１＾−＾ａは上に
   定義されるものである、 の化合物を生成させるか；或いはまた、式（ I −ａ）
   の該化合物を反応不活性有機溶媒中にて還元剤を用いる
   か、または触媒の存在下で水素雰囲気下でＲ＾１＾−＾
   ｂが２個の遊離原子が＝Ｏにより置換されたＲ＾１＾−
   ＾ａ＾−＾１−Ｈから誘導される遊離の二価の基を表わ
   す式Ｒ＾１＾−＾ｂ＝Ｏ（Ｖ）のケトンまたはアルデヒ
   ドで還元的にＮ−アルキル化し、かくて式▲数式、化学
   式、表等があります▼（ I −ｄ） 式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は式（ I ）
   に定義されるものであり、そしてＲ＾１＾−＾ａ＾−＾
   １は上に定義されるものである、 の化合物を生成させ； ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｆ） 式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾５は式（ I ）に定義さ
   れるものであり、Ｒ＾１＾−＾ａは上に定義されるもの
   であり、そしてＲ＾４は水素である、 の化合物をＷが反応性脱離基であり、そしてＲ＾４が水
   素以外の式（ I ）で定義されるＲ＾４である式Ｒ＾４
   ＾−＾ａ−ＷでＮ−アルキル化するか、またはＮ−アシ
   ル化し、かくて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｅ） 式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾５は式（ I ）に定義さ
   れるものであり、そしてＲ＾１＾−＾ａ及びＲ＾４＾−
   ＾ａは上に定義されるものである、 の化合物を生成させ；必要に応じて式（ I ）の化合物
   を従来公知の官能基の転換方法に従つて相互に転化させ
   ；そして更に必要に応じて式（ I ）の化合物を酸と処
   理することにより治療的に活性な無毒性の酸付加塩形に
   転化させるか；または逆に酸塩をアルカリを用いて遊離
   の塩基形に転化させ；そして／またはその立体化学的異
   性体形を調製することを特徴とする、特許請求の範囲第
   １項記載の式（ I ）の化学的化合物の製造方法。