NO167737B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-oner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-oner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167737B NO167737B NO891176A NO891176A NO167737B NO 167737 B NO167737 B NO 167737B NO 891176 A NO891176 A NO 891176A NO 891176 A NO891176 A NO 891176A NO 167737 B NO167737 B NO 167737B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- parts
- formula
- hydrogen
- compound
- indicated above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LZMOFROOIHNXKL-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepin-9-amine Chemical compound C1NCCNC2=C1C=CC=C2N LZMOFROOIHNXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 19
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- OAVWAKSITUQGNK-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-i][1,4]benzodiazepin-2-one Chemical class C1CC2=CN=CC=NC2=C2C1NC(=O)N2 OAVWAKSITUQGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 7
- -1 for example Chemical class 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Natural products CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFAXDIBIYXARJV-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-methyl-9-nitro-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound CC1CNC(C(=CC=C2)[N+]([O-])=O)=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 PFAXDIBIYXARJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJPIVRWTAGQTPQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O JJPIVRWTAGQTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUCLDQBBIJKQHO-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropylazanium;chloride Chemical compound Cl.CC(=O)CN RUCLDQBBIJKQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 201000003450 persistent generalized lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- NTDIILYHJJJCRT-UHFFFAOYSA-N 1,3,10-triazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4,6,8(13),9-tetraene Chemical class C1=NCCN2CNC3=CC=CC1=C32 NTDIILYHJJJCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBGCNXIBJHLBHA-UHFFFAOYSA-N 10-benzyl-11-methyl-1,3,10-triazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4,6,8(13)-trien-2-one Chemical compound CC1CN(C(NC2=CC=C3)=O)C2=C3CN1CC1=CC=CC=C1 VBGCNXIBJHLBHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLYKIIGEQALRM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitro-n-(2-oxopropyl)benzamide Chemical compound CC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N XJLYKIIGEQALRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZMWJUPSQXIVDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbut-1-ene Chemical compound CC(=C)CCBr IZMWJUPSQXIVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKPUDFJKHRCZNA-UHFFFAOYSA-N 9-amino-2-methyl-3,4-dihydro-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1NCC(C)=NC2=C(N)C=CC=C21 IKPUDFJKHRCZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZDOUKNBYLLEKK-UHFFFAOYSA-N 9-amino-4-benzyl-3-methyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound CC1CNC2=C(N)C=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 VZDOUKNBYLLEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 101000599862 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- GTNCOIIPIKEYMW-ZETCQYMHSA-N ac1l9qki Chemical compound C1N[C@@H](C)CN2C(=O)NC3=CC=CC1=C32 GTNCOIIPIKEYMW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- PQJSTSFLYBWYGO-LURJTMIESA-N methyl (2s)-2-[(2-amino-3-nitrobenzoyl)amino]propanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](C)NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N PQJSTSFLYBWYGO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- YUWPKYJCYRFBJT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1Br YUWPKYJCYRFBJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003211 trypan blue cell staining Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydroimidazo[l,4]-benzodiazepin-2-oner.
I "Eur. J. Med. Chem.", 1978, 13, 53-59 er det beskrevet tre tetrahydroimidazo[4,5,1-Jk][1,4]benzodiazepiner som ikke viser noen brukbar farmakologisk virkning. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse skiller seg fra disse ved det faktum at imidazodelen er substituert med en oksogruppe og at forbindelsene viser signifikant antiviral aktivitet.
Foreliggende oppfinnelse angår således fremstillingen av tetrahydroimidazo[l,4]benzodiazepin-2-oner med formelen:
et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemlsk isomer form derav, der
R<1> er hydrogen, C^g-alkyl, Cg_6-alkenyl, Cg_6-alkynyl, Cj_6-alkylkarbonyl eller C1_&-alkyl substituert med fenyl, hydroksy, cyano eller C3_6~cykloalkyl;
er hydrogen eller C^^-alkyl;
R<3> er hydrogen eller C^_^-alkyl;
R<*> er hydrogen, C^_^-alkyl eventuelt substituert med
hydroksy, eller C1_^j-alkoksykarbonyl.
Avhengig av arten av de forskjellige substituenter kan forbindelsene med formel (I) inneholde asymmetriske karbon-atomer. Hvis ikke annet uttrykkelig er nevnt eller antydet, omfatter den kjemiske betegnelse av forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemlsk isomere former idet blandingene inneholder .alle diastereoisomerer og enantiomerer med den prinsipielle molekylstruktur. Den absolutte konfigurasjon for hvert kirale senter kan antydes ved de stereokjemiske angivelsers R og S, idet denne betegnelse tilsvarer reglene som angitt i "Pure Appl. Chem.", 1976, 45, 11-30. Stereokjemlsk isomere former av forbindelsene med formel (I) skal selvfølgelig lligge innenfor rammen av oppfinnelsen.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. Diastereoisomerer kan separeres ved fysikalske separerings-metoder somoselektiv krystallisering og kromatografiske teknikker,rfor eksempel motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende;\f og enantiomerer kan separeres fra hverandre ved selektiv krystallisering av de diastereomere salter med optisk aktive syrer. Rene stereokjemlsk isomere former kan også avledes,;fra de tilsvarende rene stereokjemlsk isomere former av de egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt.
Forbindelsene i med formel (I) har basiske egenskaper og som et resultat kah.de omdannes i de terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer ved behandling med egnede syrer som for eksempel uorganiske syrer i form av saltsyre, hydrobromsynenog lignende, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og andre; eller organiske syrer som eddik-, propan- , hydr/oksyeddik- , 2-hydroksypropan- , 2-oksopropan- , etandlon-, propandion-, butandion-, (Z)-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-l, 2,3-propantrikarboksyl-, metansulfon-, etan-sulfon-, benzensulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksan-sulfamin-, 2—hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzo- og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt" omfatter også solvater som forbindelsene med formel (I) kan danne og solvater er ment å være inkludert innenfor rammen av oppfinnelsen. Eksempler på slike solvater er for eksempel hydratene, alkoholatene og lignende.
Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved:
a) kondensering av et 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin med formel (II):
der R<1>, R^, R<3> og R^ er som angitt ovenfor, med et karbonyl-dannende middel med formelen L-C(=0)-L (III) der L er en avspaltbar gruppe, eventuelt i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel og i nærvær av en base.
Egnede karbonyl-dannende midler med formel (III) er for eksempel urea, di-C1_6~alkylkarbonat, karbonsyrediklorid, triklormetylklorformat, 1,1'-karbonylbis[lH-imidazol] og lignende.
Kondensasjonsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres ved omrøring og eventuelt oppvarming av reaktantene i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis med et relativt høyt kokepunkt slik som et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; et halogenert hydrokarbon som triklormetan, tetraklormetan, klorbenzen og lignende; en eter som tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisbutan, 1,1'-oksybis-(2-metoksyetan), 1,2-bis(2-metoksyetoksy)etan og lignende; et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, N,N- dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, l-metyl-2-pyrrolidinon, pyridin, metylpyridin, dimetylpyridin, tetrahydrotiofen-1,1-dioksyd og lignende; eller en blanding av slike oppløsningsmidler. I enkelte tilfeller kan det imidlertid være å foretrekke å oppvarme reaktantene uten oppløsnings-middel. Likeledes kan det være hensiktsmessig til reaksjonsblandingen å tilsette en base, for eksempel et tertiært amin som N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl)-2-propanamin, 4-metylmorfolin og lignende aminer; b) hydrolysering av en benzylert forbindelse med formelen:
der r2 t r<3>Qg r<4> er som angitt ovenfor, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av en metallkatalysator og under en hydrogenatmosfære, for derved å oppnå en
forbindelse med formelen:
der R<1> er hydrogen og R^, R3 og R4 som angitt i formel I.
Debenzyleringsreaksjonen kan gjennomføres ved omrøring av en forbindelse med formel (I-b) i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av én egnet metallkatalysator og under en hydrogenatmosfære. Egnede oppløsningsmidler er
for eksempel alkanoler som metanol, etanol eller lignende; karboksylsyreestre som etylacetat; karboksylsyrer som eddiksyre, propansyre og lignende. Som eksempler på egnede metallkatalysatorer skal nevnes palladium-på-trekull, platina-på-trekull eller lignende. For å forhindre ytterligere hydrogenering av utgangsmaterialet og/eller reak-sjonsproduktet kan det være hensiktsmessig å tilsette en katalysatorgift til reaksjonsblandingen, for eksempel tiofen; c) for å fremstille forbindelser med formel I der R<1> er forskjellig fra hydrogen, N-alkylering av forbindelsen med formel (I-a) med en forbindelse med formel R<1->a<->W (IV), der W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe og R<1->a er R<1> som angitt ovenfor men forskjellig fra hydrogen, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av en base og eventuelt et jodidsalt for derved å oppnå en forbindelse med formelen
der R<2>, R3 og R4 er som angitt ovenfor og R<1> a er som angitt ovenfor.
N-alkyleringsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som et aromatisk hydrokarbon, for eksempel benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en laverealkanol som metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter som 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; N,N-dimetylform-amid, N,N—dimetylacetamid; nltrobenzen, dimetylsulfoksyd;
l-metyl-2-pyrrolidinon; og lignende. Tilsetningen av en egnet base som for eksempel et alkalimetall- eller -
hydrogenkarbonat som natrium- eller natriumhydrogen-karbonat; natriumhydrid eller en organisk base som for eksempel N,N-dietyletanamin eller N—(1-metyletyl)-2-propanamin og lignende kan benyttes for å fange opp syre som settes fri i løpet av reaksjonen. Under enkelte omstendigheter kan tilsetning av et jodsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid som kaliumjodid, være hensiktsmessig. Noe forhøyede temperaturer og en viss omrøring kan øke reaksjonshastigheten; eller
d) N-alkylering eller N-acylering av en forbindelse med formelen:
der R<2> og R<3> er som angitt ovenfor, R<1->a er som angitt ovenfor og R<4> er hydrogen, med en forbindelse med formel R^ a-V (VI), der W er en reaktiv avspaltbar gruppe og R^—<a >er R<4> som angitt ovenfor, men forskjellig fra hydrogen, for derved å oppnå en forbindelse med formelen
der R<2> og R3 er som angitt ovenfor og R<1> a og R4 a er som angitt ovenfor.
N-alkylerings- og N-acyleringsreaksjonen kan gjennomføres ved å følge kjente prosedyrer for alkylering henholdsvis acylering av aminer; og, hvis ønskelig;
omdanning av en forbindelsene med formel (I) til terapeutisk aktive ikke-toxiske syreaddisjonssalter ved behandling med en syre; eller omvendt,
omdanning av syresaltet til den frie baseform med alkali; og/eller
fremstilling av stereokjemlsk isomere former derav.
I alle de foregående og i de nedenfor følgende preparater kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsblandingen og, hvis nødvendig, renses ytterligere i henhold til generelt kjente metoder.
Et antall mellomprodukter og utgangsstoffer i de foregående fremstillingsruter er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av disse eller tilsvarende forbindelser, og enkelte mellomprodukter er nye.
Forbindelsene med formel (I) viser antivirale og spesielt antiretroviale egenskaper. Inntil nylig ble retroviruser ansett å være de patogene agenser kun i et antall sykdommer i ikke-humane varmblodige dyr til forskjell fra viruser som ganske lenge har vært kjent å være årsaken til et stort antall sykdommer i varmblodige både dyr og mennesker. Fordi det imidlertid er fastslått at en retrovirus, human immun-defektvirus, HIV, også kjent som LAV, HTLV-III eller ARV, er den etiologiske agens for ervervet immundefektsyndrom, AIDS, hos mennesker, er retrovirale infeksjoner og behandling av subjekter som lider derav, vært gjenstand for den høyeste oppmerksomhet. HIV-viruset infiserer fortrinnsvis humane T4—celler og ødelegger disse eller forandrer deres normale funksjon, spesielt koordinasjonen av immunsystemet. Som et resultat har en infisert pasient et stadig synkende antall T4-celler som i tillegg oppfører seg abnormt. Således er immunforsvarssystemet ikke i stand til å bekjempe infeksjoner og neoplasmer og HIV-infiserte subjekter dør vanligvis ved tilfeldige infeksjoner som pneumonia eller ved kreft, i stedet for som et direkte resultat av HIV-infeksjoner. Andre tilstander forbundet med HIV-infeksjoner inkluderer trombo-cyttpaenia, Kaposi's sarkom og infeksjoner av sentralnerve-systemet karakterisert ved progressivt demuyelinering, noe som resulterer i dementia og symptomer som progressive dysartri, ataksia og disorientering. HIV-infeksjonen er også videre forbundet med perifer neuropati, progressiv generalisert lymfadenopati, PGL og AIDS-relatert kompleks, ARC. De antivirale og spesielt antiretrovirale og særlig anti-HIV egenskapene for forbindelsene med formel (I) antyder at forbindelsene kan være brukbare antivirale kjemoterapeutiske midler for profylakse eller behandling av varmblodige dyr som lider av virale infeksjoner.
Den antiretrovirale aktivitet og cytotoksisiteten for forbindelsene med formel (I) kan bestemmes ved bruk av et in vitro anti-HIV-analysesystem som beskrevet i "Journal of Virological Methods", 1987, 171-185. 50* antiviral effektiv dose, ED5Q målt i pg/ml, oppnådde ved bruk av den cytopatiske effekt, CPE, analyse basert på cellelevedyktighet som bestemt ved trypan-blåfarvingseklusjonsmetoden. 50* cytotoksisk dose, CD50 målt i ug/ml, ble analysert i mock-infiserte MT-4-celler. For forbindelsene 17, 22, 23, 25, 27 og 33 (tabellen på sidene 27-29), ble CDsø-verdien funnet å ligge innen området 165 til ca. 250 jjg/ml og EDsø-verdien fra ca. 8 til ca. 22 jig/ml. Det ble ikke observert noen beroligende eller sedativ virkning.
På grunn av den antivirale og spesielt de antiretrovirale egenskaper er forbindelsene med formel (I), deres farmasøy-tisk akseptable salter og de stereokjemlsk isomere former derav, brukbare ved behandling av varmblodige dyr som er smittet med viruser, spesielt retroviruser, eller for profylakse av disse varmblodige dyr. Eksempler på human retrovirale infeksjoner er HIV og HTLV-1 (human T-lymfo-tropisk virustype I), som forårsaker leukemi og lymfoma. Som et eksempel på ikke-human animal retroviral infeksjon skal nevnes FeLV (felin leukemi virus) som forårsaker leukemi og immunodefekt. Tilstander som kan forhindres eller behandles med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, spesielt tilstander forbundet med HIV og andre patogene retroviruser, inkluderer AIDS, AIDS-relatert kompleks ARC, progressiv generalisert lymfadenopati, PGL, så vel som kroniske CNS-sykdommer forårsaket av retroviruser slik som for eksempel HIV-medierte dementia og multiple sklerose.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten å begrense den. Hvis ikke annet er sagt, er alle deler angitt som vektdeler.
FORSØKSDEL
A) Fremstilling av mellomprodukter
Eksempel 1
a) En oppløsning av 2,6 deler metyl-2-brom-3-nitrobenzoat, 1,75 deler N-[(2-amino-l-metyl)etyl]benzenmetanamin og
1,06 deler natriumkarbonat i 8 deler 1-butanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble fordampet. Til resten ble det satt 200 deler vann og produktet ble ekstrahert to ganger med 30 deler triklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Fra den oljeaktige frie base ble hydroklorid-saltet fremstilt på vanlig måte. Saltet ble filtrert av, vasket med 2-propanol og tørket og man oppnådde 3,4 deler tilsvarende 89,5* metyl-3-nitro-2-[[2-metyl-2-[(fenyl-metyl)amino]etyl]amino]benzoat.hydroklorid; smeltepunkt 204 "C (mellomprodukt 1).
b) En blanding av 3,8 deler mellomprodukt 1, 15 deler av en 2N natriumhydroksydoppløsning og 4 deler 2-propanol ble
omrørt og kokt under tilbakeløp i en time. Til den kokende reaksjonsblanding ble det så satt en oppløsning av 3 deler konsentrert saltsyre og 5 deler vann. Efter avkjøling ble produktet felt ut. Dette ble filtrert av, vasket med vann og omkrystallisert fra 80 deler iseddik, noe som ga 3
deler tilsvarende 82* 3-nitro-2-[[[2-[(fenylmetyl)amino]-2-metyl]etyl]amino]benzosyre; smeltepunkt 227°C (mellomprodukt 2 ).
c) En blanding av 189,3 deler av mellomprodukt 2, 400 deler tionylklorid og 400 deler metylbenzen ble omrørt og kokt
under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten tatt opp i 600 deler metylbenzen. Det hele ble behandlet med en natrlumhydrogenkarbonatoppløs-ning. De separerte organiske sjikt ble tørket over vannfri natriumkarbonat, filtrert og konsentrert til et volum på ca. 500 deler. Efter henstand ved romtemperatur ble
produktet delvis precipitert. Det ble filtrert av og filtratet satt til side, filtrert materiale ble vasket suksessivt med 2-propanol og 1,1'-oksybisetan og så tørket hvorved man oppnådde.en første fraksjon på 123,5 deler uren 2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-9-nitro-4-(fenylmetyl)-lH-1,4-benzodiazepin-5-on. Fra moderluten ble oppløsnings-midlet fordampet. Resten ble oppløst i 160 deler kokende 2-propanol og krystallisert ved romtemperatur. Precipitat-produktet ble filtrert av, vasket suksessivt med 2-propanol og 1,1'-oksybisetan og så tørket hvorefter man oppnådde en andre mindre ren fraksjon på 28 deler 2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-9-nitro-4-(fenylmetyl )-lH-l,4-benzo-diazepin-5-on. Begge råfraksjoner ble omkrystallisert fra etanol og man oppnådde 137 deler tilsvarende 85* 2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-9-nitro-4-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzo-diazepin-5-on; smeltepunkt 125°C (mellomprodukt 3).
d) Til en omrørt og under tilbakeløp kokende suspensjon av 14 deler litiumaluminiumhydrid i 40 deler benzen og 50 deler
tetrahydrofuran ble det satt en oppløsning av 20,2 deler mellomprodukt 3 i 200 deler tetrahydrofuran og det hele ble ytterligere omrørt og kokt under tilbakeløp i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i knust is og dekomponert ved suksessiv tilsetning av vann, 15 *-ig natriumhydroksydoppløsning og igjen med vann. Det uorganiske materialet ble filtrert av og filtratet ble fordampet. Til resten ble det satt 40 deler metylbenzen og denne oppløsning ble fordampet til tørr tilstand, hvorved man oppnådde 19,8 deler tilsvarende 87,6* 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-3-metyl-4-(fenylmetyl)-lH-l,4-benzodiazepin-5-on som en rødfarvet, oljeaktig rest som ble benyttet uten ytterligere rensing for gjennomføringen i det neste trinn (mellomprodukt 4).
Eksempel 2
a) Til en omrørt og til -12°C avkjølt blanding av 9,10 deler 2-amino-3-nitrobenzosyre, 6,95 deler metyl-(L)-2-amino-propanoat.hydroklorid, 13,50 deler 1-hydroksy-lH-benzotriazolhydrat og 180 deler tetrahydrofuran ble det satt 5,05 deler 4-metylmorfolin under argon. Efter omrøring i 5 minutter ble det tilsatt 10,30 deler N,N-metantetraylbis-[cykloheksanamin] til blandingen. Efter 5V4 time ble blandingen tillatt å nå romtemperatur og derefter omrørt 1 16 timer. Blandingen ble avkjølt i 30 minutter ved 0°C og
derefter filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble fordelt mellom 225 deler etylacetat og 250 deler av en mettet hydrogenkarbonat-oppløsning. Det separerte organiske sjikt ble vasket med 100 deler mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket, filtrert og konsentrert under vakuum og man oppnådde 13,08 deler tilsvarende 97,9* (-)-metyl-(S)-2-[(2-amino-3-nitrobenzoyl)amino]propanoat; smeltepunkt 132,9°C (mellomprodukt 5).
b) En blanding av 12,58 deler mellomprodukt 5 og 160 deler etanol ble hydrogenert i en Parr-apparatur ved 3'10** Pa og
ved romtemperatur med 3,50 deler 10 *-ig palladium-på-trekull i 4 timer. Katalysatoren ble filtrert av over diatomejord og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Den oljeaktige rest ble anbragt i et oljebad ved 150"C og 3,3-IO<3> Pa. Temperaturen ble holdt ved 200"C i 40 minutter under omrøring. Efter avkjøling ble det precipi-terte produkt filtrert av og trlturert med 12 deler etanol. Produktet ble filtrert av, vasket med en liten mengde kald etanol og 1,1'-oksybisetan og tørket hvorved man oppnådde 5,58 deler tilsvarende 57,7* ( +)-(S)-9-amino-2,3-dihydro-3-metyl-lH-l,4-benzodiazepin-2,5-(4H)-dion (mellomprodukt 6).
Eksempel 3
a) Til en omrørt oppløsning av 11,32 deler N,N-metantetrayl-bis[cykloheksanamin] i 45 deler tetrahydrofuran ble det
først satt en oppløsning av 10 deler 2-amino-3-nitro-benzosyre og 7,42 deler 1-hydroksy-lH-benzotriazolhydrat i 180 deler tetrahydrofuran og så en oppløsning av 5,55 deler 4-metylmorfolin i 45 deler tetrahydrofuran. En oppløsning av 6 deler l-amino-2-propanonhydroklorid i 47 deler N,N-dimetylformamid ble tilsatt til den således oppnådde blanding og det hele ble omrørt i 22 timer under nitrogen. En ytterligere mengde på 1,5 deler l-amino-2-propanonhydroklorid og 1,4 deler 4-metylmorfolin ble tilsatt. Den samme mengde av disse produkter ble tilsatt efter omrøring i 24 timer. Efter en total reaksjon på 3 dager ble det hele filtrert av og filtratet konsentrert. Resten ble oppløst i diklormetan og det organiske sjikt ble vasket suksessivt to ganger med vann, en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en natriumklorid-oppløsning, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra etanol og man oppnådde 8,34 deler tilsvarende 63,9* 2-amino-3-nitro-N-(2-oksopropyl)-benzamid (mellomprodukt 7).
b) En blanding av 7,2 deler mellomprodukt 7 og 120 deler etanol ble hydrogenert i en Parr-apparatur ved 3,5*10^ Pa
med 1,7 deler 10 *-ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av over diatomejord, vasket med diklormetan hvorefter filtratet ble konsentrert og man oppnådde 5,5 deler tilsvarende 96,9* 9-amino-3,4-dihydro-2-metyl-5H-1,4-benzodiazepin-5-on (mellomprodukt 8).
B) Fremstilling av sluttprodukter
Eksempel 4
En blanding av 19,8 deler mellomprodukt 4 og 7,2 deler urea ble oppvarmet tii en temperatur mellom 210 og 220"C inntil skumming og ammoniakkgassutvikl ingen hadde opphørt (ca. 10 minutter). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til ca. 100°C og kokt med 120 deler IN saltsyreoppløsning. Oppløsningen ble dekantert fra den oljeaktige rest, behandlet med aktivkull og filtrert. Filtratet ble avkjølt, gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd og produktet ble ekstrahert en gang med 75 deler triklormetan og en gang med 150 deler triklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket og fordampet. Resten ble triturert i 24 deler 2-propanol, filtrert av og omkrystallisert fra etanol og derefter fra 4-metyl-2-pentanon, hvorved man oppnådde 2,5 deler tilsvarende 11,5* 4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(fenylmetyl)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(lH)-on; smeltepunkt 205°C (forbindelse 14).
Eksempel 5
En blanding av 8 deler av forbindelse 14, 1 del 10 *-ig palladium-på-trekull i 80 deler iseddik ble hydrogenert ved ca. 38°C. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og eddiksyren fordampet. Resten ble oppløst i 75 deler vann og oppløsningen ble gjort alkalisk med 30 deler konsentrert ammoniumhydroksydoppløs-ning. Produktet krystalliserte ved romtemperatur. Det ble filtrert av, vasket med. vann og omkrystallisert fra 20 deler 2-propanol og ga derved 3,7 deler tilsvarende 66,8* 4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodlazepin-2(1H)-on; smeltepunkt 190,5°C (forbindelse 11).
Eksempel 6
Ved 25 °C og under argon ble 5,0 deler av mellomprodukt 6
tilsatt til en suspensjon av 5,55 deler litiumaluminiumhydrid i 154,5 deler 1,4-dioksan. ReaksJonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Efter avkjøling til 10°C ble 5,55 deler vann, 9,16 deler av en 15 *-ig natriumhydroksydoppløsning og 16,65 deler vann tilsatt suksessivt. Det hele ble omrørt i 2 timer og så filtrert. Precipitatet ble vasket suksessivt med 178 deler varm tetrahydrofuran og 133 deler diklormetan. De kombinerte filtrater ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble helt i en oppløsning av 7,36 deler 4-metylmorfolin i 133 deler diklormetan. Det hele ble satt til en oppløsning av 4,82 deler triklormetylklorformat i 160 deler diklormetan i løpet av 15 minutter og ved 0°C og under argon. Efter omrøring I 10 minutter ved 0°C ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og konsentrert ved fordamping. 70 deler av en vandig 15 *-ig 1,4-dioksanoppløsning ble tilsatt til resten og det hele ble oppvarmet på et dampbad under nitrogen i 45 minutter, avkjølt og ekstrahert med 2 x 66,5 deler diklormetan. Det vandige sjikt ble filtrert og gjort basisk med konsentrert ammoniumhydroksyd. Precipitatet ble filtrert av, vasket med en liten mengde kaldt vann, tørket og triturert to ganger med 6,24 deler 2-propanol, hvorved man oppnådde 1,59 deler tilsvarende 32,1* (+)-(S)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyllmidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(lH)-on; smeltepunkt 206,5"C (forbindelse 12).
Eksempel 7
En oppløsning av 6,5 deler av forbindelse 11, 4,65 deler 3-brom-l-propen, 3,85 deler N,N-dimetyletanamin og noen krystaller kaliumjodid i 80 deler 1-butanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 15 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet. Til resten ble det satt 100 deler vann og produktet ble ekstrahert to ganger med triklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket og fordampet. Resten ble triturert i 160 deler varm 2,2'-oksybispropan, kokt med aktivkull, filtrert og filtratet ble konsentrert. Produktet ble renset via oksalatsaltet på vanlig måte og den frie base ble satt fri. Den sistnevnte ble først krystallisert fra 20 deler 2,2'-oksybispropan og så fra 12 deler 2-propanol, hvorved man oppnådde 2,5 deler tilsvarende 32, 1% 4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(2-propenyl)imidazo[4,5-jk][1,4]benzo-diazepin-2(lH)-on; smeltepunkt 138°C (forbindelse 22).
Eksempel 8
Til en omrørt oppløsning av 1,0 del forbindelse 11, 0,816 deler kaliumjodid og 0,782 deler natriumkarbonat i 56,4 deler N,N-dimetylformamid ble det dråpevis satt en oppløsning av 0,88 deler 4-brom-2-metyl-l-buten i 14 deler N,N-dimetyl-formamid. Efter omrøring i 22,5 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum ved ca. 70°C. Resten ble fordelt to ganger mellom 130 deler diklormetan og 100 deler av en blanding av vann og en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsnlng I volumforholdet 50:50. De kombinerte vandige sjikt ble ekstrahert med 78 deler diklormetan. Diklormetansjiktene ble kombinert og ekstrahert med 100 deler mettet natriumkloridoppløsning. Ekstrakten ble tørket, filtrert og konsentrert under vakuum ved ca. 40"C. Resten ble krystallisert to ganger fra 16 deler acetonitril. Det hele ble avkjølt i 45 minutter ved 0 til 5°C, det krystalliserte produkt ble filtrert av, vasket med 4 deler acetonitril av 0 til 5"C og tørket over natt under vakuum ved 78°C hvorved man oppnådde 0 805 deler tilsvarende 60,3* (±)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo[4,5-jk][1,4]benzodiazepin-2(lH)-on; smeltepunkt 158,0°C (forbindelse 28).
Eksempel 9
Til en omrørt og til 0°C avkjølt oppløsning av 1,00 del forbindelse 11, 1,33 deler 1-hydroksy-lH-benzotriazol og 23,5 deler N,N-dimetylformamid ble det satt 0,29 deler iseddik under argon. Efter omrøring i 5 minutter ved 0°C ble det tilsatt 1,02 deler N,N-metantetrabis[cykloheksanamin]. Omrøringen ble fortsatt i Vå time ved 0°C og i 2 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0'C i 1 time og så filtrert. Filtratet ble konsentrert ved fordamping og resten ble tatt opp i en mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsnlng. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstrakten ble vasket suksessivt med en vandig 2N sitronsyre-oppløsnlng og en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over sillkagel ved hjelp av diklormetan :metanol i volumforholdet 97,5:2,5. Elueringsmldlet for den rene fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra metanol. Produktet ble tørket over natt under vakuum ved 82 "C og man oppnådde 0,48 deler tilsvarende 39,9* 6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylimidazo[4,5-jk][1,4]benzodiazepin-2(lH)-on; smeltepunkt 249,3°C (forbindelse 35).
Eksempel 10
En blanding av 4,2 deler forbindelse 2, 10 deler eddiksyre-anhydrid og 10 deler iseddik ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Oppløsnlngsmidlet ble fordampet. Til resten ble det satt en ammoniumhydroksydoppløsning, mens man avkjølte i et isbad og produktet ble ekstrahert tre ganger med 75 deler triklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Den faste rest ble rystet 1 50 deler metanol, filtrert av igjen og omkrystallisert tre ganger fra 20 deler 2-metoksyetanol, og man oppnådde 2,5 deler l-acetyl-6-(fenylmetyl)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-jk] [1 ,4]benzodlazepin-2(lH)-on; smeltepunkt 168-173',C (forbindelse 3).
Eksempel 11
En blanding av 5,6 deler forbindelse 2, 1,05 deler 50 #-ig natriumhydriddispersjon i 64 deler metylbenzen ble omrørt inntil det ikke ble utviklet mere hydrogen. Derefter ble det hele omrørt under tilbakeløp i 30 minutter. Metylbenzen-sjiktet ble fordampet. Til resten ble det satt en oppløsning av 3,4 deler metyljodid i 40 deler N,N-dimetylformamid. Det hele ble omrørt i en time uten omrøring og derefter i 15 minutter ved 50°C. N,N-dimetylformamid ble fordampet. Til resten ble det satt 50 deler vann og produktet ble ekstrahert to ganger med 75 deler triklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble oppløst i 30 deler saltsyreoppløsning og 30 deler vann. Denne oppløsning ble vasket med 50 deler ligroin og behandlet med aktivkull. Oppløsningen ble gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd og produktet ble ekstrahert td ganger med 40 deler metylbenzen. De kombinerte ekstrakter ble tørket, filtrert og fordampet. Fra den oljeaktige frie base ble oksalatsaltet fremstilt på vanlig måte. Råsaltet ble filtrert av, omkrystallisert fra metanol og tørket og man oppnådde 2,7 deler 6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-l-metylimidazo-[4,5-jk][1,4]-benzodiazepin-2(lH]-on-oksalat; smeltepunkt 200-202,5°C (forbindelse 4).
Eksempel 12
En blanding av 4 deler forbindelse 9, 10 deler 40 *-ig formaldehydoppløsning i vann og 40 deler 2-propanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet. Til resten ble det satt 20 deler 4-metyl-2-pentanon og det hele ble fordampet igjen. Resten ble så oppløst i 40 deler 2-propanon og et overskudd av 2-propanol, på forhånd mettet med gassformig hydrogenklorid, ble tilsatt til oppløsningen. Det utfelte produkt ble filtrert av, tørket og omkrystallisert fra 25 deler vann, hvorved man oppnådde 3,7 deler 4,5,6,7-tetrahydro-l-(hydroksymetyl)-6-(2-fenyl-etyl)imldazo-[4,5-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-on-hydro-klorid; smeltepunkt 217,5°C (forbindelse 10).
Alle andre forbindelser som er angitt i den følgende tabell ble fremstilt ved å følge prosedyren ifølge eksemplene som i angitt eksempelkolonnen.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen (I) et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemlsk isomer form derav, derR<1> er hydrogen, C.j_g-alkyl, Cg_6~alkenyl, Cg_6-alkynyl,C1_^-alkylkarbonyl eller C^^-alkyl substituert med fenyl, hydroksy, cyano eller Cg_6-cykloalkyl;R<2> er hydrogen eller C1_6~alkyl; R<3> er hydrogen eller C^_6~alkyl; R<4> er hydrogen, C^^-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, eller C1_6-alkoksykarbonyl;karakterisert veda) kondensering av et 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin med formel (II):der R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er som angitt ovenfor, med et karbonyl-dannende middel med formelen L-C(-0)-L (III) der L er en avspaltbar gruppe, eventuelt 1 et reaksjonsinert oppløsningsmiddel og i nærvær av en base; b) hydrolysering av en benzylert forbindelse med formelen:der R<2>, R<3> og R<4> er som angitt ovenfor, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av en metallkatalysator og under en hydrogenatmosfære, for derved å oppnå en forbindelse med formelen: der R<1> er hydrogen og R2, R<3> og R<4> som angitt i formel I; c) å for å fremstille forbindelser med formel (I) der R<*> er forskjellig fra hydrogen, N-alkylering av forbindelsen med formel (I-a) med en forbindelse med formel R 1-a-W (IV), der W betyr en reaktiv avspaltbar gruppe og R 1—a er R<1> som angitt ovenfor men forskjellig fra hydrogen, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av en base og eventuelt et jodidsalt for derved å oppnå en forbindelse med formelender R<2>, R<3> og R<4> er som angitt ovenfor og R* a er som angitt ovenfor; eller d) N-alkylering eller N-acylering av en forbindelse med formelen:der R<2> og R<3> er som angitt ovenfor, R<1_a> er som angitt ovenfor og R<4> er hydrogen, med en forbindelse med formel R<4->a<->W (VI), der W er en reaktiv avspaltbar gruppe og R<4->a er R<4> som angitt ovenfor, men forskjellig fra hydrogen, for derved å oppnå en forbindelse med formelender R<2> og R<3> er som angitt ovenfor og R<1> a og R4 a er som angitt ovenfor; og, hvis ønskelig;omdanning av en forbindelsene med formel (I) til terapeutisk aktive ikke-toxiske syreaddisjonssalter ved behandling med en syre; eller omvendt,omdanning av syresaltet til den frie baseform med alkali; og/ellerfremstilling av stereokjemlsk isomere former derav.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO911970A NO179369C (no) | 1988-03-18 | 1991-05-22 | Reaksjonsblanding for fremstilling av antivirale tetrahydroimidazo[1,4Åbenzodiazepin-2-oner |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888806449A GB8806449D0 (en) | 1988-03-18 | 1988-03-18 | Antiviral hexahydroimiazo(1 4)benzodiazepin-2-ones |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO891176D0 NO891176D0 (no) | 1989-03-17 |
| NO891176L NO891176L (no) | 1989-09-19 |
| NO167737B true NO167737B (no) | 1991-08-26 |
| NO167737C NO167737C (no) | 1991-12-04 |
Family
ID=10633662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO891176A NO167737C (no) | 1988-03-18 | 1989-03-17 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-oner. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0336466B1 (no) |
| JP (1) | JP2693559B2 (no) |
| KR (1) | KR0133073B1 (no) |
| CN (1) | CN1031058C (no) |
| AT (1) | ATE84035T1 (no) |
| AU (2) | AU617435B2 (no) |
| BG (1) | BG51251A3 (no) |
| CA (1) | CA1310964C (no) |
| DE (1) | DE68904102T2 (no) |
| DK (1) | DK130989A (no) |
| ES (1) | ES2053946T3 (no) |
| FI (1) | FI89800C (no) |
| GB (1) | GB8806449D0 (no) |
| GR (1) | GR3006728T3 (no) |
| HU (2) | HU206873B (no) |
| IE (1) | IE63108B1 (no) |
| IL (1) | IL89633A (no) |
| JO (1) | JO1589B1 (no) |
| MY (1) | MY104942A (no) |
| NO (1) | NO167737C (no) |
| NZ (1) | NZ228216A (no) |
| PH (1) | PH27044A (no) |
| PT (1) | PT90034B (no) |
| SU (1) | SU1748647A3 (no) |
| TN (1) | TNSN89039A1 (no) |
| ZA (1) | ZA892062B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5270464A (en) * | 1989-03-14 | 1993-12-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-HIV-1 tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepin-2-(thi) ones |
| IL93136A (en) * | 1989-02-23 | 1995-01-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | History of tetrahydroimidazo [1,4] benzodiazepine-2-thione, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| NZ235137A (en) * | 1989-09-13 | 1992-02-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US5164376A (en) * | 1989-10-30 | 1992-11-17 | Hoffmann-Laroche Inc. | Method for treating retroviral infections with aryl-(2-pyrryl) keytone compound |
| EP0436245A1 (en) * | 1989-12-27 | 1991-07-10 | Duphar International Research B.V | Substituted 3,4-annelated benzimidazol-2(1H)-ones |
| US5141735A (en) * | 1990-06-18 | 1992-08-25 | Hoffman-La Roche, Inc. | Substituted amino-benzodiazepines having anitviral activity |
| NZ238664A (en) * | 1990-07-06 | 1992-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-(thi)ones and pharmaceutical anti-viral compositions |
| GB9018601D0 (en) * | 1990-08-24 | 1990-10-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Tricyclic compounds |
| DE4036552C1 (no) * | 1990-11-16 | 1992-02-06 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim, De | |
| GB9109557D0 (en) | 1991-05-02 | 1991-06-26 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| US6177435B1 (en) | 1992-05-13 | 2001-01-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Therapeutic combinations |
| ES2138624T3 (es) * | 1992-05-13 | 2000-01-16 | Wellcome Found | Combinaciones terapeuticas. |
| EP2190435B1 (en) | 2007-08-20 | 2018-05-30 | Evotec International GmbH | Treatment of sleep disorders |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2534257A1 (fr) * | 1982-10-12 | 1984-04-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo/4,5,1-j-k/ /1/ benzazepin-2(1h)-one, leurs sels, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et un intermediaire |
| IL93136A (en) * | 1989-02-23 | 1995-01-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | History of tetrahydroimidazo [1,4] benzodiazepine-2-thione, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
-
1988
- 1988-03-18 GB GB888806449A patent/GB8806449D0/en active Pending
-
1989
- 1989-02-10 MY MYPI89000163A patent/MY104942A/en unknown
- 1989-03-03 NZ NZ228216A patent/NZ228216A/xx unknown
- 1989-03-08 EP EP89200575A patent/EP0336466B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-08 DE DE8989200575T patent/DE68904102T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-08 ES ES89200575T patent/ES2053946T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-08 AT AT89200575T patent/ATE84035T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-13 JO JO19891589A patent/JO1589B1/en active
- 1989-03-14 JP JP1059859A patent/JP2693559B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-14 AU AU31310/89A patent/AU617435B2/en not_active Ceased
- 1989-03-16 BG BG087682A patent/BG51251A3/xx unknown
- 1989-03-16 HU HU911782A patent/HU206873B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-03-16 HU HU891240A patent/HU203757B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-03-16 IE IE85189A patent/IE63108B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-16 CA CA000593935A patent/CA1310964C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-16 IL IL8963389A patent/IL89633A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-17 PH PH38339A patent/PH27044A/en unknown
- 1989-03-17 SU SU894613664A patent/SU1748647A3/ru active
- 1989-03-17 DK DK130989A patent/DK130989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-03-17 NO NO891176A patent/NO167737C/no unknown
- 1989-03-17 ZA ZA892062A patent/ZA892062B/xx unknown
- 1989-03-17 FI FI891279A patent/FI89800C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-17 PT PT90034A patent/PT90034B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-03-18 KR KR89003388A patent/KR0133073B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-18 CN CN89101474A patent/CN1031058C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-19 TN TNTNSN89039A patent/TNSN89039A1/fr unknown
-
1991
- 1991-09-02 AU AU83602/91A patent/AU630575B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-12-31 GR GR920403099T patent/GR3006728T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| NO167737B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-oner. | |
| BRPI0616767A2 (pt) | derivados de pirazolo [1,5-alfa]pirimidinila úteis como antagonistas de receptores de fatores de liberação de corticotropina (crf), composição contendo tais compostos, bem como usos | |
| JPS62108882A (ja) | Ｎ−置換−Ｎ−〔３−（１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン−６−イル）フエニル〕アルカンアミド類、カルバメ−ト類及びウレア類 | |
| US6124463A (en) | Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists | |
| DE69019020T2 (de) | Tricyclische kondensierte Pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung. | |
| HU187913B (en) | Process for producing alkyl-imidazo-bracket-1,2-c-bracket closed pyrazolo-bracket-3,4-e-bracket closed-pyrimidine derivatives and antipsychotic compositions containing them | |
| DE69000743T2 (de) | Antivirale tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-thione. | |
| CZ39594A3 (en) | Derivative of isatinoxime, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised | |
| JPH08501786A (ja) | ５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａインデノ［１，２−ｅピラジン−４−オン誘導体、それらの製造及びそれらを含む医薬品 | |
| US6201119B1 (en) | Antiretroviral tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepin-2(thi) ones | |
| NO300420B1 (no) | Fremstilling av antivirale tetrahydroimidazo£1,4|benzodiazepin-2-(ti)oner | |
| NO300328B1 (no) | Fremstilling av antivirale tetrahydroimidazo£1,4|benzodiazepiner | |
| NO179369B (no) | Reaksjonsblanding for fremstilling av antivirale tetrahydroimidazo[1,4Åbenzodiazepin-2-oner | |
| IL111246A (en) | Tricyclic heterocyclic toluamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS61233688A (ja) | ベンゼン縮合複素環化合物 | |
| IE44951B1 (en) | Pyridoindoles | |
| HRP930480A2 (en) | Antiviral tetrahydroimidazo (1,4) benzodiazepine-2-thiones | |
| HU207322B (en) | Process for producing imidazo-benzodiazepin-2/1h/-one derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA00002156A (en) | Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders |