FI89800B

FI89800B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,5,6,7-tetrahydroimidazo/4,5,1-jk//1,4/bensodiazepin-2-oner

Info

Publication number: FI89800B
Application number: FI891279A
Authority: FI
Inventors: Alfons Herman Marg Raeymaekers; Gelder Josephus Ludovicus Van; Michael Joseph Kukla; Henry Joseph Breslin; Paul Adriaan Jan Janssen
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1988-03-18
Filing date: 1989-03-17
Publication date: 1993-08-13
Also published as: IL89633A; FI891279A0; EP0336466A1; PT90034A; ES2053946T3; FI891279A; KR890014546A; DK130989A; CN1036957A; JP2693559B2; SU1748647A3; PH27044A; IE63108B1; GB8806449D0; NO167737C; GR3006728T3; KR0133073B1; PT90034B; NO891176L; AU630575B2

Description

89800

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetra-hydroimidatso[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-2-onien valmistamiseksi 5 Julkaisussa Eur. J. Med. Chem. 1978, 13, 53-59 on kuvattu kolme tetrahydroimidatso[4,5,1-jk][1,4]bentsodiat-sepiinia, joilla ei ole mitään käyttökelpoista farmakologista aktiivisuutta. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat niistä siinä, että imidatsoryhmä on sub-10 stituoitu oksoryhmällä ja että niillä on merkittävää vi-rusvastaista aktiivisuutta.

FI-patenttijulkaisusta 76340 tunnetaan rakenteeltaan läheisiä 6-amino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydroimid-atso[4,5,1-jk]-bentsatsepin-2(1H)-oni-johdannaisia. Nämä 15 yhdisteet ovat kuitenkin terapeuttiselta vaikutukseltaan erilaisia, sillä niillä on ilmoitettu olevan antihyperten-siivinen, hypotensiivinen ja vasodilatorinen vaikutus.

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti aktiivisten 4,5,6,7-20 tetrahydroimidatso[4,5,1-jk]bentsodiatsepin-2-onien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen tai stereokemiallisten isomeerien valmistamiseksi, 25 H-N-f/0

r! V

30 jossa R1 on vety, C^-alkyyli, C3.6-alkenyyli, C3_6-alky-nyyli, C^-alkyylikarbonyyli tai C1.6-alkyyli, jonka substi-tuenttina on fenyyli, hydroksi, syaani tai C3.6-sykloalkyy-35 li; 2 8 9 80 0 R2 ja R3 ovat itsenäisesti vetyjä tai C^-alkyylejä; ja R5 on vety tai halogeeni.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kah-5 dessa tautomeerimuodossa. Vaikka näitä tautomeerimuotoja ei ole spesifisesti kaavassa (I), niiden katsotaan sisältyvän keksintöön.

Edellä olevissa määrittelyissä ilmaisu halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia; Cj.g-alkyyli 10 käsittää suora- tai haaraketjuiset tyydyttyneet hiilivety-ryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia; niistä esimerkkejä ovat metyyli, etyyli, propyyli, 1-metyylietyyli, butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli, 1,1-dimetyylietyyli, pentyyli, heksyyli jne: C1.8-alkyylin määritelmään kuuluvat 15 C1_6-alkyyliryhmät ja niiden korkeammat homologit, jotka sisältävät 7-8 hiiliatomia; C3.6-alkenyyliin sisältyvät suora- ja haaraketjuiset hiilivetyryhmät, joissa on yksi kak-soissidos ja 3-6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi 2-prope-nyyli, 2-butenyyli, 3-butenyyli, 2-metyyli-2-propenyyli, 20 pentenyyli, heksenyyli jne.; C3.6-alkynyyliin sisältyvät suora- ja haaraketjuiset hiilivetyryhmät, joissa on yksi kolmoissidos ja 3-6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi 2-pro-pynyyli, 2-butynyyli, 3-butynyyli, pentynyyli, heksynyyli jne.; ja C3.6-sykloalkyyliin sisältyvät syklopropyyli, syk-25 lobutyyli, syklopentyyli ja sykloheksyyli.

Riippuen eri substituenttien luonteesta kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä voi olla useita asymmetrisiä hiiliatomeja. Jollei muuta mainita tai osoiteta, yhdisteiden kemiallinen nimitys tarkoittaa kaikkien mahdollisten ste-30 reokemiallisten isomeerimuotojen seosta, jotka seokset sisältävät perusmolekyylirakenteen kaikki diastereomeerit ja enantiomeerit. Jokaisen kiraalikeskuksen absoluuttinen konfiguraatio voidaan osoittaa kirjainmerkeillä R ja S, joka R- ja S-merkintä on julkaisussa Pure Appi. Chem.

35 1976, 45, 11-30 esitettyjen sääntöjen mukainen. Kaavan (I) 3 K y 8 ΰ ΰ mukaisten stereokemiallisten isomeerimuotojen katsotaan myös kuuluvan keksinnön suojapiiriin.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereoke-miallisia isomeerejä voidaan valmistaa alalla tunnetuin 5 menetelmin. Diastereomeerit voidaan erottaa fysikaalisin erotusmenetelmin, kuten selektiivisesti kiteyttämällä tai kromatografiatekniikalla, esim. vastavirtajakautumisella, nestekromatografiällä jne.; ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan selektiivisesti kiteyttämällä niiden opti-10 sesti aktiivisten happojen kanssa muodostamat diastereo-meeriset suolat. Puhtaina stereokemiallisia isomeerimuoto-ja voidaan myös saada sopivien lähtöaineiden vastaavista puhtaista stereokemiallisista isomeerimuodoista edellytyksellä, että reaktio tapahtuu stereospesifisesti.

15 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat ominaisuuksil taan emäksisiä ja ne voidaan siten muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä sopivilla hapoilla, kuten esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla, esim. kloorivety-, bromivety-, rikki-, 20 typpi-, fosforihapolla tai muulla senkaltaisella hapolla; tai orgaanisella hapolla, kuten esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-hydroksi-isopropaani-, 2-okso-propaani-, etaanidi-, butaanidi-, (Z)-2-buteenidi-, ( E) — 2-buteenidi-, 2-hydroksibutaanidi-, 2,3-dihydroksibutaani-25 di-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyylihapolla, me- taanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyy-libentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamiini-, 2-hydroksi-bentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoehapolla tai muulla senkaltaisella hapolla. Päinvastoin suolamuoto voidaan muut-30 taa käsittelemällä alkalilla vapaaksi emäsmuodoksi. Ilmaisuun farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat sisältyvät myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden muodostamat solvaatit; nämä solvaatit lasketaan myös kuuluviksi keksinnön suojapiiriin. Esimerkkejä tällaisista solvaa-35 teista ovat hydraatit, alkoholaatit ym.

4 8 9 8 00

Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R1 on C^e-alkyyli, C3_6-alkenyyli, C3_6-alky-nyyli tai Cj.g-alkyyli, jonka substituenttina on fenyyli, hydroksi, syaani tai C3_6-sykloalkyyli.

5 Kaikkien mielenkiintoisimpia keksinnön mukaisista yhdisteistä ovat: 4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-6-(2-prope-nyyli)imidatso[4,5,l-jk][l,4]bentsodiatsepin-2(1H)-oni, 4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-6-( 2-metyyli-2-propenyyli )-imidatso[4,5,l-jk][l,4]bentsodiatsepin-2( 1H)oni, ( + )-(S)-10 4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-6-(2-propenyyli)imidatso- [4,5,l-jk][l,4]bentsodiatsepin-2(lH)-oni, 6-(3-butenyy-li)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-imidatso[4,5,1-jk][1,4]-bentsodiatsepin-2(1H)-oni, 4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli- 6-propyyli-imidatso[4, 5, 1-jk] [1,4]bentsodiatsepin-2( 1H)-15 oni, ( + )-(S )-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-6-(2-metyyli-2-propenyyli )imidatso[4, 5,1-jk] [1,4] bent sod iät sepin-2 (1H )-oni,6-syklopropyylimetyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-imidatso[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-2(lH)-oni-monohyd-raatti ja 4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-6-(3-metyyli-2-bu-20 tenyyli)imidatso[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatspin-2(lH)-oni.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-bentsodiatse-piini, jonka kaava on 25 H “N» H R3 ότ ^>-Ri (ii> R3 "r1

30 K

jossa Rl, R2, R3 ja R5 merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), kondensoidaan urean tai trikloorimetyyliklooriformaatin kanssa, mahdollisesti reaktion suhteen inertin liuottimen 35 ja emäksen läsnä ollessa; i 9 8 J j 5 b) hydrogenolysoidaan bentsyloitu yhdiste, jonka kaava on

yO

H-N-f 5 I 1 R3 »-·» R5 \ CH2-C6Hj 10 jossa R2, R3 ja R5 merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), reaktion suhteen inertissä liuottimessa metallikatalysaat-torin läsnä ollessa vetykehässä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 15

.O

H -n-f 1 R3 cru CI-a)

20 R5 H

jossa R2, R3 ja R5 merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), ja c) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 on muu kuin vety, kaavan (I-a) mu- 25 kainen yhdiste N-alkyloidaan reagenssilla, jonka kaava on R1*a-W (IV), jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä ja Rl'a on sama kuin kaavassa (I) määritelty R1 paitsi vety, reaktion suhteen inertissä liuottimessa emäksen ja mahdollisesti jodidisuolan läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdis-30 te, jonka kaava on .0 h—n-<y

35 KA_V

Rs 'Rl-

6 }‘ I' ϊ) O ;J

jossa R2, R3 ja R5 merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja R1'® merkitsee samaa kuin edellä, ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan terapeuttisesti aktiiviseksi myrkyttömäksi happoadditiosuolaksi käsittelemällä hapolla, 5 tai päinvastoin happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi käsittelemällä alkalilla ja/tai valmistetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen stereokemialliset isomeerimuodot.

Kondensaatioreaktio a) voidaan sopivasti suorittaa sekoittamalla ja mahdollisesti kuumentamalla reagensseja 10 reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jonka kiehumispiste on edullisesti suhteellisen korkea; sopivia liuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten bents-eeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ym., halogenoi-dut hiilivedyt, esim. trikloorimetaani, tetrakloorimetaa-15 ni, klooribentseeni ym. , eetterit, esim. 1,4-dioksaani, 1,1'-oksibisbutaani, 1,1'-oksibis(2-metoksietaani), 1,2- bis(2-metoksietoksi)etaani ym., dipooliset aproottiset liuottimet, esim. N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyli-asetamidi, dimetyylisulfoksidi, 1-metyyli-2-pyrrolidoni, 20 pyridiini, metyylipyridiini, dimetyylipyridiini, tetrahyd- rotiofeeni-1,1-dioksidi ym. ja tällaisten liuottimien seokset. Joissakin tapauksissa saattaa kuitenkin olla edullista kuumentaa reaktantteja ilman liuotinta. Lisäksi reaktioseokseen voidaan sopivasti lisätä emästä, kuten 25 esimerkiksi N,N-dimetyylietaaniamiinia, N-(1-metyylietyy- li)-2-propanamiinia, 4-metyylimorfoliinia tai muuta senkaltaista amiinia.

Sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on vety, joita yhdisteitä esitetään kaavalla (I-a), voi-30 daan myös valmistaa bentsyloidusta yhdisteestä (kaava I-b) alalla tunnetulla hydrogenolyysimenetelmällä: “-V— f R> “ -N-"f R, \\ \_d2 Flvdroqnnnlw^i .. γ \ 2

35 kA ' ' " L/ J1 >~R

^CHj—0(,H5 r5 11 (1-b) (I-a) 7 9 8 Ο ΰ

Kaavoissa (I-a) ja (I-b) R2, R3 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä. Debentsylointireaktio voidaan suorittaa sekoittamalla kaavan (I-b) mukaista yhdistettä sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa sopivan metallikatalysaat-5 torin läsnä ollessa vetykehässä. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alkanolit, esim. metanoli. etanoli, ym., kar-boksyylihappoesterit, esim. etyyliasetaatti, karboksyyli-hapot, esim. etikkahappo, propaanihappo ym. Esimerkkeinä sopivista metallikatalysaattoreista mainittakoon Pd/C-, 10 Pt/C-katalysaattori ja muut senkaltaiset katalysaattorit. Jotta estettäisiin lähtöaineen ja/tai reaktiotuotteen edelleen hydrautuminen, saattaa olla tarpeen lisätä reak-tioseokseen katalysaattorimyrkkyä, kuten esimerkiksi tio-feenia.

15 Sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R1 ei ole vety, jolloin R^tä esitetään symbolilla R1** ja näitä yhdisteitä kaavalla (I-c), voidaan myös valmistaa N-alkyloimalla kaavan (I-a) mukainen yhdiste kaavan (IV) mukaisella reagenssilla. Kaavassa (IV) W on sopiva reak-20 tiivinen poistuva ryhmä, kuten halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi, tai sulfonyylioksiryhmä, esim. bentseeni-sulfonyylioksi,4-metyylibentseenisulfonyylioksi, metaani-sulfonyylioksi ym.

25 K—N-/O

κ~ΐ~ί rJ

CT Vr2 * r1'·-w ΤγΝΤ .

R n H

30 °-a) w ao Tämä N-alkylointireaktio suoritetaan sopivasti reaktion suhteen inertissä liuottimessa; niistä esimerkkejä ovat aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, metyylibentsee-35 ni,dimetyylibentseeni ym., alemmat alkanolit, esim. meta- 8 '· 'j y. Π Γι noli, etanoli, 1-butanoli, ym., ketonit, esim. 2-propano-ni, 4-metyyli-2-pentanoni ym., eetterit, esim. 1,4-diok-saani, 1,1’-oksibisetaani, tetrahydrofuraani ym., N,N-di-metyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, nitrobentseeni, 5 dimetyylisulfoksidi, l-metyyli-2-pyrriolidinoni ym. Reaktiossa vapautuneen hapon sitomiseen saattaa olla edullista lisätä sopivaa emästä, kuten alkalimetallikarbonaattia tai -vetykarbonaattia, esim. natriumkarbonaattia, natriumvety-karbonaattia; natriumhydridiä tai orgaanista emästä, ku-10 ten esimerkiksi N,N-dietyylietanamiinia tai N-(1-metyyli-etyyli)-2-propanamiinia ym. Joissakin tapauksissa voidaan myös lisätä jodidisuolaa, edullisesti alkalimetallijodi-dia, esim. kaliumjodidia. Jonkin verran korotettu lämpötila ja sekoittaminen saattavat nopeuttaa reaktiota.

15 Kaikissa edellä olevissa ja seuraavissa valmistuk sissa reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja tarvittaessa edelleen puhdistaa alalla hyvin tunnetuin menetelmin.

Useat edellä olevien menetelmien välituotteet ja 20 lähtöaineet ovat tunnettuja ja voidaan valmistaa alalla tunnetuin samankaltaisten yhdisteiden valmistusmenetelmin, ja jotkut välituotteista ovat uusia. Useita tällaisia menetelmiä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavassa.

Kaavan (II) mukaisia välituotteita voidaan yleises-25 ti valmistaa 2,3,4,5-tetrahydro-9-nitro-lH-l,4-bentsodi-atsepin-5-onista, jonka kaava on Γ2 H R3

y V-r2 WTO

30 r5;CVn jossa R1, R2, R3 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, alalla 35 tunnetuin menetelmin, joita käytetään nitro- ja amidiryh-

9 ' ') 3 {) O

mien pelkistämiseen amiiniryhmiksi, esim. saattamalla kaavan (VIII) mukainen välituote reagoimaan kompleksisen me-tallihydridin, kuten litiumtetrahydroaluminaatin, hydri-din, kuten esimerkiksi diboräänin tai aluminiumhydridin 5 tms. kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, esimerkiksi 1,1'-oksibisetaanissa, tetrahydrofuraanissa, 1,4-dioksaanissa, 1,2-dimetoksietaanissa ym., mahdollisesti käyttäen lisäliuotinta, esimerkiksi aromaattista hiilivetyä, esim. bentseeniä, metyylibentseeniä ym., mahdollises-10 ti korotetussa lämpötilassa.

Kaavan (VIII) mukainen välituote saadaan sopivasti substituoidusta nitrobentseenistä kondensaatioreaktiolla diamino-reagenssin (X) kanssa sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, esimerkiksi alkanolissa, esim. 15 metanolissa, etanolissa, 2-propanolissa, 1-butanolissa ym., aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, me-tyylibentseenissä ym., halogenoidussa hiilivedyssä, esim. trikloorimetaanissa, tetrakloorimetaanissa ym., eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, 1,4-dioksaanissa, 1,1'-20 oksibisbutaanissa, 1,1' -oksi(2-metoksietaanissa) ym. beto nissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa ym., dipoolisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dime-tyyliformamidissa, N,N-dimetyyliasetamidissa, dimetyyli-sulfoksidissa ym. tai tällaisten liuottimien seoksessa. 25 Saattaa olla edullista lisätä reaktioseokseen emästä, ku ten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaattia, esim. natriumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia ym.

30 ^°2 H:N—CH— R3 ... .

| syklisointi + HN-CH—R2-----

Rs7 C00CH3 R

ΟΧ) (X) 35 10

Kaavan (II) mukaisia välituotteita, joissa R1 ja R3 ovat vetyjä, joita välituotteita edustaa kaava nh2 ” 5 ΑΛλ , I 11 V-R αι·3)’ voidaan valmistaa bentsodiatsepiinidionista, jonka kaava 10 on

Γ2 " O

L II )—R2 00).

r/^Vn

Ib O H

noudattaen pelkistysmenetelmää, joka edellä kuvattiin välituotteen (Vili) muuttamiseksi välituotteeksi (II).

Välituotteita (XI) voidaan saada syklisoimalla vä-20 lituote, jonka kaava on nh2 JL .NHi fY ' j? 25 R’ l l jossa R on C1.6-alkyyli tai aryyli, a) kuumentamalla yhdistettä (XII) ilman liuotinta inerttikaasussa, mahdollisesti alennetussa paineessa, 30 b) Käsittelemällä yhdistettä (XII) bifunktionaali- sella katalysaattorilla, kuten esim. 2-hydroksipyridiinil-lä, pyratsolilla, 1,2,4-triatsolilla ym., reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, esim. metyylibentseenissä, dimetyylibentsee-35 nissä ym., mahdollisesti korotetussa lämpötilassa, tai 11 . . ; c) hydrolysoimalla esteri (XII) ja käsittelemällä sitten vastaavaa karboksyylihappoa (R=H) sopivalla hapolla, kuten esimerkiksi halogeenivetyhapolla, esim. kloori-vetyhapolla, rikkihapolla, ym., tai halogenointiaineella, 5 kuten esim. tionyylikloridilla ym.

Välituotteita (XII) puolestaan valmistaa nitrobent-seenistä (XIII) NCh

10 jC^Q

f \\ n (XHQ.

Π ΊΓ 0R

O R2 15 jossa Q voi olla joko amino tai nitro, katalyyttisesti pelkistämällä nitrorynmä (tai ryhmät) aminoryhmäksi (tai ryhmiksi). Tämä katalyyttinen pelkistys voidaan sopivasti suorittaa sekoittamalla lähtöainetta reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi alkanolissa, 20 esim. metanolissa, etanolissa, propanolissa ym., esterissä, esim. etyyliasetaatissa, butyyliasetaatissa ym., vedyn ja sopivan metallikatalysaattorin läsnä ollessa, esimerkiksi Pd/C-katalysaattorin, Raney-nikkelin ym. läsnä ollessa. Välituotteita (XIII) voidaan valmistaa sopivasti 25 suojatusta aminohaposta (XIV) ja bentsoehaposta (XV), jossa Q on joko amino tai nitro, alalla tunnetuin N-asyloin-timenetelmin.

30 0 NH: H2n + [Il -- (XI,r‘ R5 (XIV) (XV) 35 12 r, -- , ,,.,

' -J '.· MJ

Vaihtoehtoisesti välituotteita (II-a) voidaan valmistaa nitrojohdannaisesta (XVI)

ÄO

< )—R1 (XVI).

N

o 'H

10 noudattamalla edellä kuvattua pelkistysmenetelmää yhdisteen (II) valmistamiseksi yhdisteestä (VIII). Välituote (XVI) voidaan valmistaa nitraamalla bentsodiatsepiinidioni (XVII) väkevällä typpihapolla väkevän rikkihapon läsnä ollessa.

1E> H

L T V"r2 RS Γ H

20 Välituote (XVII) puolestaan voidaan valmistaa sopivasti suojatusta aminohaposta (XIV) ja välituotteesta (XVIII) sekoittamalla reaktantteja palautusjäähdytyslämpötilassa sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, esi-25 merkiksi trikoorimetaanissa, pyridiinissä ym.

H

* cxy° —pv,n

30 r2 y H

o (XIV) (XVIII)

Sellaisia kaavan (II) mukaisia välituotteita, joissa R1 on vety ja R3 on C^g-alkyyli, jota ryhmää edustaa 35 R3'* ja joiden välituotteiden kaava on 13 o nh2 h rJ.

5 CT V»2 <"«

H

voidaan valmistaa pelkistämällä amiini (XIX) tai imiini (XX) pelkistysmenetelmällä, jota käytettiin edellä yhdis-10 teen (II) valmistamiseksi yhdisteestä (VIII).

Är3-« NH2 r3., V—R2 (XK) f T R2 (XX)

Jk

N

V R » 'u

o H o H

Amiini (XIX) ja/tai imiini (XX) voidaan valmistaa pelkistämällä nitrojohdannainen (XXI) vedyn ja sopivan metalli-20 katalysaattorin, kuten Pd/C-, Pt/C-katalysaattorin tai muun senkaltaisen katalysaattorin läsnä ollessa. Kaavan (XXI) mukainen ketoni voidaan puolestaan valmistaa 2-ami-no-3-nitrobentsoehaposta (XXII) ja a-aminoketonista (XXIII) alalla tunnetuin N-asyloitimenetelmin 25 o N02 Η2Νγ^\β3-, NOj R2 o i .s t. ys plX) Γ F -“ f li II " ]i '/' "

Mv0H Rk\NHvAR3.. I ^xx) 30 R 5 (ΧΧΠϋ S ]K2 (XXH) (XXI)

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on virusvastai-sia ja varsinkin retrovirusvastaisia ominaisuuksia. Aina 35 viime aikoihin asti retroviruksia on pidetty pelkästään '·· Ί ς Ί:Ί

14 ' " "J

monien lämminveristen eläinten (ei ihmisten) tauteja aiheuttavina patogeenisinä agensseina, kun sensijaan tiettyjen virusten jo jonkin aikaa on tiedetty aiheuttavan monia erilaisia tauteja samalla tavoin sekä lämminverisille 5 eläimille että ihmisille. Kuitenkin siitä lähtien kun on osoitettu, että retrovirus, ihmisen immunopuutostautivirus (HIV), josta myös käytetään nimityksiä LAV, HTLV-III tai ARV, on etiologinen AIDS:in (Acquired Immune Deficiency Syndrome) aiheuttaja ihmisillä, retrovirusinfektioihin ja 10 niistä kärsiviin kohteisiin on kiinnitetty erittäin suuresti huomiota. HlV-virus infektoi ensisijaisesti ihmisen T-4-solut ja hävittää ne tai muuttaa niiden normaalin toimintatavan, varsinkin immuunisysteemin koordinaation. Tämän tuloksena tartunnan saaneella potilaalla on yhtä vähe-10 nevä määrä T-4-soluja, jotka lisäksi käyttäytyvät epänormaalisti. Tällöin immunologinen puolustussysteemi ei pysty taistelemaan infektioita ja neoplasmoja vastaan ja HIV-tartunnan saanut tavallisesti kuolee satunnaiseen infektioon kuten keuhkokuumeeseen, tai syöpään, eikä niinkään 20 suoranaisesti HIV-infektioon. Muita HIV-infektioon liittyviä tautitiloja ovat trombosytopenia, Kaposi'n sarkooma ja keskushermostosysteemin infektiot, joille on tunnusomaista myeliinikato, joka johtaa dementiaan ja sellaisiin oireisiin kuten jatkuvasti etenevä ääntöhäiriö, ataksia ja epä-25 tietoisuus ajasta ja paikasta. HIV-infektio on myös yhdistetty perifeeriseen hermotautiin, progressiiviseen yleiseen imusolmuketautiin (PGL) ja AIDS:iin liittvvään kompleksiin (AIDS-related complex, ARC). Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden voidaan antiviraalisten ja erityiset! anti-30 HIV-ominaisuuksiensa perusteella odottaa olevan käyttökelpoisia virusvastaisia kemoterapeuttisia aineita virusinfektioiden ehkäisemiseen lämminverisillä eläimillä tai niistä kärsivien lämminveristen eläinten hoitoon. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden retrovirusvastainen aktiivisuus 35 ja solumyrkkyvaikutus voidaan määrittää in vitro anti-HIV- i is f} 9 800 koesysteemillä, joka on kuvattu julkaisussa Journal of Virological Methods, 1987, 171-185. 50-%:inen virusvastai-nen vaikuttava annos (ED50, pg/ml) saatiin käyttäen syto-paattisen vaikutuksen koetta (CPE), joka perustuu solujen 5 elinkykyisyyden määrittämiseen tryptaanisinivärjäyspois- sulkemismenetelmällä. 50-%:inen solumyrkkyvaikutus (CD50, pg/ml) määritettiin valeinfektoiduilla MT-4-soluil-la. Yhdisteiden 22, 17, 18, 20, 22 ja 28 (taulukko sivulla 24) CD50-arvon havaittiin olevan noin 165 - noin 10 250 pg/ml ja ED50-arvon noin 8 - noin 22 pg/ml. Rauhoitta vaa tai nukuttavaa aktiivisuutta ei todettu.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja niiden stereokemialliset isomeerit ovat virusvastaisten ja varsinkin retrovirusvas-15 täisten ominaisuuksiensa johdosta käyttökelpoisia virusin fektion saaneiden, varsinkin retrovirusinfektion saaneiden lämminveristen eläinten käsittelyyn tai näiden lämminveristen eläinten ennaltaehkäisevään hoitoon. Esimerkkejä ihmisten retrovirusinfektioista ovat HIV ja HTLV-I (ihmi-20 sen T-lymfotrooppinen virus tyyppi I), jotka aiheuttavat leukemiaa ja imukudoskasvaimia. Esimerkkinä eläinten (ei ihminen) retrovirusinfektioista voidaan mainita FeLV (kissaeläimen leukemiavirus), joka aiheuttaa leukemiaa ja im-munopuutosta. Tauteja, joita voidaan ehkäistä tai käsitel-25 lä keksinnön mukaisella yhdisteillä, erityisesti HIV- ja muiden patogeenisten retrovirusten aiheuttamia tauteja ovat AIDS, AIDS:iin liittyvä kompleksi (ARC), progressiivinen yleinen imusolmuketauti (PGL) sekä retrovirusten aiheuttamat krooniset keskushermostotaudit, kuten HlV-vä-30 litteinen dementia ja keskushermoston pesäkekovettumatau ti .

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan virusvastaisten ja varsinkin retrovirusvastäisten ominaisuuksiensa johdosta formuloida lääkeantoon sopiviksi erilaisiksi far-35 maseuttisiksi lääkemuodoiksi. Farmaseuttisten koostumusten 16 8 9 S Ο ΰ valmistamiseksi kyseeseen tulevaa yhdistettä joko emäs-tai happoadditiosuolamuodossa aktiivisena aineena sekoitetaan hyvin farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka kantaja-aine voi lääkeantoon tarkoitetusta valmistemuodosta 5 riippuen olla laadultaan hyvin erilainen. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti yksikköannosmuodossa, joka sopii edullisesti lääkeantoon suun kautta, peräsuolen kautta, ihonalaisena tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisena injektiona.

10 Yleisesti tehokkaan annoksen kaavan (I) mukaista yhdistettä oletetaan olevan 0,1 - 200 mg/kehonpaino-kg, varsinkin 1-50 mg/kg. Tarvittava annos voidaan sopivasti antaa kahtena, kolmena tai neljänä osa-annoksena sopivin aikavälein vuorokauden aikana. Mainitut osa-annokset voi-15 daan muodostaa annosyksikkömuotoon, jotka sisältävät esimerkiksi 5-200 mg aktiivista aineosaa yksikköannoksessa.

Seuraavat esimerkit on tarkoitettu keksinnön valaisemiseksi ilman, että ne missään kohdin rajoittavat sen suojapiiriä. Jollei muuta mainita, niin kaikki niissä ole-20 vat osat ovat paino-osia.

Kokeellinen osa A) Välituotteiden valmistus Esimerkki 1 a) Metyyli-2-bromi-3-nltrobentsoaatin (2,6 osaa), 25 N-[(2-amino-1-metyyli)etyyl]bentseenimetaaniamiinin (1,75 osaa) ja natriumkarbonaatin (1,06 osaa) liuosta 8 osassa 1-butanolia sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Liuotin haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 20 osaa vettä ja tuote uutettiin trikloorimetaa-30 nilla (2 x 30 osaa). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Öljymäisestä vapaasta emäksestä valmistettiin hydrokloridisuola tavallisella tavalla. Suola suodatettiin, pestiin 2-propanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,4 osaa [(89,5 %) metyyli-3-nitro-2-[[2-35 metyyli-2- [ ( f enyy lime tyyli ) amino]etyyli]amino]bentsoaat- tihydrokloridia, sp. 204 °C (välituote 1).

17 Γ: 9 ϋ 00 b) Välituote l:n (3,8 osaa), 2-n natriumhydroksidi-liuoksen (1,15 osaa) ja 2-propanolin (4 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Kiehuvaan reaktioseokseen lisättiin sitten väkevän 5 kloorivetyhapon (3 osaa) ja veden (5 osaa) seos. Seoksen jäähdyttyä tuote saostui. Se suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin jääetikkahaposta (80 osaa), jolloin saatiin 3 osaa (82 %) 3-nitro[[[2-[(fenyylimetyyli)amino]-2-metyyli]etyyli]-amino]bentsoehappoa, sp. 227 °C (välituo-10 te 2).

c) Välituote 2:n (189,3 osaa), tionyylikloridin (400 osaa) ja metyylibentseenin (400 osaa) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin 600 osaa 15 metyylibentseeniä. Seosta käsiteltiin natriumvetykarbo-naattiliuoksella. Erotettu orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumkarbonaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin tilavuudeksi noin 500 osaa. Seosta seisotettaessa huoneen lämpötilassa tuote saostui osittain. Se 20 suodatettiin (suodos pantiin syrjään), pestiin peräkkäin 2-propanolilla ja 1,1,-oksibisetaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin ensimmäinen erä (123,5 osaa) epäpuhdasta 2,3,4, 5-tetrahydro-3-metyyli-9-nitro-4-( f enyy lime tyyli )-1H, 1,4-bentsodiatsepin-5-onia. Emäliuoksesta haihdutettiin 25 liuotin. Jäännös liuotettiin 160 osaan kiehuvaa 2-propano-lia ja kiteytettiin huoneen lämpötilassa. Saostunut tuote suodatettiin, pestiin peräkkäin 2-propanolilla ja 1,1'-oksibisetaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin toinen vähemmän puhdas erä (28 osaa) 2,3,4,5-tetrahydro-3-metyy-30 li-9-nitro-4-(fenyylimetyyli)-lH-l,4-bentsodiatsepin-5- onia. Molemmat epäpuhtaat erät kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 137 osaa (85 %) 2,3,4,5-tetrahydro-3-me-tyyli-9-nitro-4-( fenyylimetyyli )-lH-l, 4-bentsodiatsepin- 5-onia, sp. 125 °C (välituote 3).

35 d) Litiumaluminiumhydridin (14 osaa) suspensioon bentseenin (40 osaa) ja tetrahydrofuraanin (50 osaa) seok- 18 99000 sessa lisättiin sekoittaen palautusjäähdytyslämpötilassa välituote 3:n (20,2 osaa) liuos 200 osassa tetrahydrofu-raania ja seosta sekoitettiin edelleen palautusjäähdytys-lämpötilassa 2,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jäillä ) ja hajotettiin lisäämällä peräkkäin vettä, 15-%:ista nat-riumhydroksidiliuosta ja jälleen vettä. Epäorgaaninen aines suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 40 osaa metyylibentseeniä ja saatu liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 19,8 osaa (87,6 %) 9-aml-1J no-2,3,4, 5-tetrahydro-3-metyyli-4-( fenyylimetyyll )-lH-l, 4- bentsodlatsepln-5-onia punaisena öljymäisenä tähteenä, jota käytettiin ilman enempää puhdistusta seuraavassa vaiheessa (välituote 4).

Esimerkki 2 ij a) 2-amino-3-nitrobentsoehapon (9,10 osaa), metyy li- ( L )-2-aminopropanoaattihydrokloridin (6,95 osaa), 1-hydroksi-lH-bentsotriatsolihydraatin (13,50 osaa) jäähdytettyyn (-12 °C) seokseen 180 osassa tetrahydrofuraania lisättiin sekoittaen argonkehässä 5,05 osaa 4-metyylimor-~J foliinia. 5 minuutin sekoittamisen jälkeen seokseen lisättiin 10,30 osaa N,N-metaanitetrayylibis[sykloheksaaniamii-nia]. 5,5 tunnin kuluttua seos sai lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 16 tuntia. Seos jäähdytettiin 30 minuutin ajaksi 0 °C:seen ja suodatettiin sitten. Suodos ^5 konsentroitiin alennetussa paineessa ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin (225 osaa ja kyllästettyyn natriumvety-karbonaattiliuokseen (250 osaa) liukeneviin osiin. Erotettu orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumvetykar-bonaattiliuoksella (100 osaa), kuivattiin, suodatettiin ja c.0 konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 13,08 osaa (97,9 %) (-)-metyyli-(S)-2-[(2-amino-3-nitrobentsoyyli)-amino]propanoaattia, sp. 132,9 °C (välituote 5).

b) Välituote 5:n (12,58 osaa) ja etanolin (160 osaa) seosta hydrattiin Parr-laitteessa 3.105 Pa pai-..5 neessa huoneen lämpötilassa 10-%risen Pd/C-katalysaattorin 19 η 9 e ΰο (3,50 osaa) läsnä ollessa 4 tuntia. Katalysaattori suodatettiin diatomiittikerroksella ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös pantiin 150 °C:iseen öljyhauteeseen paineessa 3,3. 103 Pa. Lämpötila 5 pidettiin 200 °C:ssa 40 minuuttia samalla sekoittaen. Seoksen jäähdyttyä saostunut tuote suodatettiin ja sitä hierrettiin sitten etanolissa (12 osaa). Tuote suodatettiin, pestiin vähäisellä määrällä kylmää etanolia ja l,l'-oksi-bisetaania ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,58 osaa 10 (57,7 %) ( + ) - (S)-9-amino-2,3-dihydro-3-metyyli-lH-l,4- bentsodiatsepiini-2,5-(4H)-dionia (välituote 6).

Esimerkki 3 a) N,N-metaanitetrayylibis[sykloheksaaniamiinin]-(11,32 osaa) liuokseen tetrahydrofuraanissa (45 osaa) li- 15 sättiin sekoittaen ensin 2-amino-3-nitrobentsoehapon (10 osaa) ja 1-hydroksi-lH-bentsotriatsolihydraatin (7,42 osaa) liuos tetrahydrofuraanissa (180 osaa) ja sitten 4-metyylimorfoliinin (5,55 osaa) liuos tetrahydrofuraanissa (45 osaa). Näin saatuun seokseen lisättiin 1-ami-20 no-2-propanonihydrikloridin (6 osaa) liuos N,N-dimetyyli-formamidissa (47 osaa) ja seosta sekoitettiin typpikehässä 22 tuntia. Lisättiin vielä 1,5 osaa l-amino-2-propanoni-hydrokloridia ja 1,4 osaa 4-metyylimorfoliinia. 24 tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin samat määrät näitä tuot-25 teitä. 3 vuorokauden kokonaisreaktioajan jälkeen seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 2 kertaa vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuok-sella ja natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, suodatet-30 tiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 8,34 osaa (63,9 %) 2-amino-3-nitro-N-(2-oksopropyyli)bentsamidia (välituote 7).

b) Välituote 7:n (7,2 osaa) ja etanolin (120 osaa) seosta hydrattiin Parr-laitteessa 3,5.10s Pa:n paineessa 35 10-%risen Pd/C-katalysaattorin (1,7 osaa) läsnä ollessa.

3 9 8: J ö 20

Kun laskettu vetymäärä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin diatomiitilla, pestiin dikloorimetaanilla ja suodos konsentroitiin, jolloin saatiin 5,5 osaa (96,9 %) 9-amino-3,4-dlhydro-2-metyyli-5H-l,4-bentsodiatsepln-5-5 onia (välituote 8).

B) Lopputuotteiden valmistus

Esimerkki 4 Välituote 4:n (19,8 osaa) ja urean (7,2 osaa) seosta kuumennettiin 210-220 °C:ssa kunnes vaahtoaminen ja kaa- i.0 sumaisen ammoniakin kehitys lakkasi (noin 10 minuuttia). Reaktioseos jäähdytettiin noin 100 °C:seen ja sitä keitettiin 1-n kloorivetyhappoliuoksen (120 osaa) kanssa, öljy-mäisen jäännöksen päällä oleva liuos dekantoitiin, liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja liuos suodatettiin. Suodos 15 jäähdytettiin, tehtiin alkaliseksi ammoniumhydroksidilla ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla (ensin 75 osalla ja sitten 150 osalla). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin 2-propanolissa (24 osaa), tuote suodatettiin ja kiteytettiin etanolista ja sitten 4-20 metyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin 2,5 osaa (11,5 %) 4, 5, 6, 7-tetrahydro-5-metyy 11-6-( fenyylimetyyli ) imidatso-[4, 5,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-2(lH)-onia, sp. 205 °C (yhdiste 9).

Esimerkki 5 25 Yhdiste 9:n (8 osaa), 10-%risen Pd/C-katalysaat- torin (14,1 osaa) ja jääetikkahapon (80 osaa) seosta hyd-rattiin noin 38 °C:ssa. Kun laskettu vetymäärä oli sitoutunut, katalysaattori suodatettiin ja etikkahappo haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen (75 osaa) ja liuos teh-o0 tiin alkaliseksi väkevällä ammoniumhydroksidiliuoksella (30 osaa). Tuote kiteytyi huoneen lämpötilassa. Se suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin 2-propanolista (20 osaa), jolloin saatiin 3,7 osaa (66,8 %) 4,5,6,7-tet-rahydro-5-metyyli-imidatso[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-o5 2(lH)-onia, sp. 190,5 °C (yhdiste 6).

i 0300 21

Esimerkki 6 Välituote 6 (5,0 osaa) lisättiin 25 °C:ssa argon-kehässä litiumaluminiumhydridin (5,55 osaa) suspensioon 1,4-dioksaanissa (154,5 osaa). Reaktioseosta kuumennet-5 tiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Seos jäähdytettiin 10 °C:seen ja siihen lisättiin peräkkäin vettä (5,55 osaa), 15-%:ista natriumhydroksidiliuosta (9,16 osaa) ja vettä (16,65 osaa). Seosta sekoitettiin 2 tuntia, sitten seos suodatettiin. Sakka pestiin peräkkäin tetrahydrofuraanilla 10 (178 osaa) ja dikloorimetaanilla (133 osaa). Yhdistetyt suodokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kaadettiin 4-metyylimorfoliinin (7,36 osaa) liuokseen dikloorimetaanissa (133 osaa) ja seos lisättiin 15 minuutin aikana argonkehässä 0 °C:ssa trikloorimetyylikloorifor-15 miaatin (4,82 osaa) liuokseen dikloorimetaanissa (160 osaa). 10 minuutin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa reaktio-seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vesipitoista (15 %) 1,4-dioksaani-liuosta (70 osaa) ja seosta kuumennettiin höyryhauteella 20 typpikehässä 45 minuuttia, seos jäähdytettiin ja uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 66,5 osaa). Vesikerros suodatettiin ja tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidil-la. Sakka suodatettiin, pestiin vähäisellä määrällä kylmää vettä, kuivattiin ja hierrettiin 2-propanolissa (2 x 6,24 25 osaa), jolloin saatiin 1,59 osaa (32,1 %) ( +)-(S)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-imidatso[4,5,1-jk][1,4]bentsodlatse-pln-2(lH)-onia, sp. 206,5 °C (yhdiste 7).

Esimerkki 7

Yhdiste 6:n (6,5 osaa), 3-bromi-l-propeenin 30 (4,65 osaa). N,N-dietyylietanamiinin (3,85 osaa) ja ka- liumjodidin (joitakin kiteitä) liuosta 1-butanolissa (80 osaa) sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Liuotin haihdutettiin, jäännökseen lisättiin vettä (100 osaa) ja tuote uutettiin 2 kertaa trikloo-35 rimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutet-

22 '' O 'iU

tiin. Jäännöstä hierrettiin kuumassa 2,2'-oksibispropaa-nissa (160 osaa), keitettiin aktiivihiilen kanssa, seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin. Tuote puhdistettiin oksalaattisuolamuodostuksella tavallisella tavalla, ja b emäs vapautettiin suolasta. Se kiteytettiin ensin 2,2'-oksibispropaanista (20 osaa) ja sitten 2-propanolista (12 osaa), jolloin saatiin 2,5 osaa (32,1 %) 4,5,6,7-tet-rahydro-5-metyyli-6-( 2-propenyyli )imidatso[4,5,1-jk] [1,4] -bentsodiatsepin-2(lH)-onia, sp. 138 °C (yhdiste 7).

».O Esimerkki 8

Yhdiste 6:n (1,0 osa), kaliumjodidin (0,816 osaa) ja natriumkarbonaatin (0,782 osaa) liuokseen, N,N-dimetyy-liformamidissa (56,4 osaa) lisättiin sekoittaen tipoittain 4-bromi-2-metyyli-l-buteenin (0,88 osaa) liuos N,N-dime-j.5 tyyliformamidissa (14 osaa). 22,5 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos konsentroitiin vakuumissa noin 70 °C:ssa. Jäännös jaettiin 2 kertaa di-kloorimetaaniin (130 osaa) ja veden ja kyllästetyn NsHC03-vesiliuoksen seokseen (50:50, tilavuusosia) (100 osaa) zG liukeneviin osiin. Yhdistetyt vesikerrokset uutettiin di-kloorimetaanilla (78 osaa). Dikloorimetaanikerrokset yhdistettiin ja uutettiin kyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella (100 osaa). Uute kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa noin 40 °C:ssa. Jäännös kiteytettiin zb asetonitriilistä (2 x 16 osaa). Liuosta jäähdytettiin 0-5 °C:ssa 45 minuuttia, kiteinen tuote suodatettiin, pestiin kylmällä (0,5 °C) asetonitriilillä (4 osaa) ja kuivattiin yön yli vakuumissa 78 °C:ssa, jolloin saatiin 0,805 osaa (60,3 %) (+)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-6- (3-metyyli-2-butenyyli)imidatso[4,5,1-jk][1,4]bentsodiat-sepin-2(1H)-onia, sp. 158,0 °C (yhdiste 23).

Esimerkki 9

Esimerkin 6:n (1,00 osaa), 1-hydroksi-lH-bentsotri-atsolin (1,33 osaa) ja N,N-dimetyyliformamidin (23,5 osaa) ^5 jäähdytettyyn (0 °C) liuokseen lisättiin sekoittaen argon- i Μ '"if ') I ! 23 J J - kehässä jääetikkahappoa (0,29 osaa). 5 minuutin sekoittamisen jälkeen 0 °C:ssa lisättiin N,N-metaanitetrabis[syklo-heksaaniamiinia](1,02 osaa). Sekoittamista jatkettiin 1,5 tuntia 0 °C:ssa ja 2 vrk huoneen lämpötilassa. Reaktioseos 5 jäähdytettiin 0 °C:seen tunnin ajaksi, sitten seos suodatettiin. Suodos konsentroitiin haihduttamalla ja jäännökseen lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla ja uutteet pestiin peräkkäin 2-n sitruunahapon vesiliuoksella ja kyllästetyllä 10 natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fiällä (silikageeli, dikloorimetaani-metanoliseos 97,5:2,5). Puhtaita fraktioita sisältävä eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin metanolista. Tuotetta kui-15 vattiin vakuumissa 82 °C:ssa yön yli, jolloin saatiin 0,48 osaa (39,9 %) 6-asetyyli-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-imi-datso[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-2(lH)-onia, sp. 249,3 °C (yhdiste 30).

Kaikki muut seuraavassa taulukossa luetellut yhdis-20 teet valmistettiin noudattaen menetelmää, joka on esitetty sarakkeessa Esim. no. ilmoitetussa esimerkissä.

25 24 :9800 /° H-N-f I 1 R3

V

Ldis-j... R> [r2 Tr3 te mo 'orx f ysik . tunnukset

.TO

1 5 H H H sp. 208-220°C

2 4 CH2C5H5 H H HO/sp. 258,5-262X2 (ha;).

3 7 Gb-Ol-Ob H H HCl/sn. 244,5°C

10 4 7 C71115-n H H (COOHW 30. 22(VC

5 7 (G-b^CfJb H H sp. 165,5°C

ö 5 H CH3 II so. 190,5°C

7 6 H CII3 II (-)-(S)/sp. 206p°C

8 6 j H CI-I3 H (-)-(R)/sp. 207,S=C

9 4 CH2C6H5 CH3 H sp. 205°C

10 7 (CH2)2C6H5 CH3 H sd. 150°C

11 8 C2H5 CH3 H s?. 143,2°C

12 8 C3H7-11 CH3 H sp. 149,7°C

13 8 C3H7-i CH3 H sp,.165,6°C

14 8 Cgllgi-n CH3 H sp. 13S,0°C

15 8 C4H9-1 CH3 H 0,5 lbCt sp. 119,73C

16 7 C7I i j 5-n CH3 H (COOHWsp. 163,5=(2

17 7 CH2-CH=CH2 CH3 H so.13S°C

18 8 Ob-ObClb OI3 II (+)-(S)/ sp. 11 5,8=(7 19 8 Ob-ObOb CII3 H (-)-(R)/ sp.l 13,2=(2 20 8 ab-C(OI3)=CIb CI13 H sp. 150, Γ<7 21 8 CH2-C(CH3)=CH2 013 H (+)-(S: sP. 152,4=(3

22 g (CH2)2-CH=CH2 CH3 H sP. 107,2°C

23 8 CH2-CH=C(CH3)2 CH3 H (±)/ sp. 15S,0=C

2 4 g CH2-CH=CH-CH3 CH3 H (E)/ sp. 127,6=(2

25 8 CH2-CH=CH-CH3 CH3 H (Z)/ sp. 106,0°C

26 8 CH2-C(CH3)=CHCH3 CH3 H (E)/ sp. 151,6°C

27 8 CH2-ChCH CH3 H sp. 146,0°C

2 8 8 CH2-C3H5-c CH3 H H20/sp . 97,6°C

30 29 8 Clb-ON CH3 H an. 193,1°C

30 9 COCH3 CH3 H sp. 249,3°C

31 8 ai2-CH2-OH CH3 H sp. 156^2°C

32 6 H C2II5 H sp. 148,5=(7 3' 8 Gb-C(GI3) (Ib ('2II5 Π (IV p. 120,51'

34 6 H C3H7-n 11 sP. 156=C

-5 35 8 CH2-C(CH3)=ai2 C3H7-n H sp. 116°C

36 6 H C3H7-i H sp. 162,3°C

37 8 CH2-C(OI3)=CH2 C3H7-i H (±)/sp . I46.7°C

38 6 H H OI3 sp 220,2°C

3't 8 Gb-C(OI3)=Gb H CH3 sp 142,1°C

25 ' ’ J^

Esimerkki 40

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,0 g (+)-(S)- 9-kloori-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-imidatso[4,5,1-jk]-[l,4]bentsodiatsepin-2(lH)-onia, 0,92 ml 3-metyylibuta-5 naalia ja 20 ml metanolia, lisättiin 0,63 osaa natrium-syanoborohydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin 2 päivää huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen sitä käsiteltiin 3N HClrllä niin, että pH:ksi saatiin 1. Sekoitusta jatkettiin 2 tuntia, ja reaktioseosta käsiteltiin sitten 3N 10 NaOHtlla. Seos haihdutettiin, minkä jälkeen se uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiinpylväskromatografi-sesti (silikageeli, CH2C12/CH30H 99:1 -* 98:2). Halutun fraktion sisältävä eluentti haihdutettiin ja jäännös muu-15 tettiin kloorivetyhapposuolaksi 1,1’-oksibis-etaanissa. Suola suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,13 osaa (39 %) (-)-(S)-9-kloori- 4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-6-(3-metyylibutyyli)imidat-20 so[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-2(1H)-oni-monohydroklo- ridia, sp. 259,9°C; [a]^0 = -2,95° (c = 0,1 % metanolis-sa).

Claims

26 O 0 Ου

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti aktiivisten 4,5,6,7-tetrahydroimidatso[4,5,l-jk]bentsodi-ö atsepin-2-onien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen tai stereokemiallisten isomeerien valmistamiseksi, yO ( R> OY (I). ^ O jossa R1 on vety, C^g-alkyyli, C3_6-alkenyyli, C3_6-alky-nyyli, C1.6-alkyylikarbonyyli tai C^-alkyyli, jonka subs-tituenttina on fenyyli, hydroksi, syaani tai C3_6-sykloal--0 kyyli; R2 ja R3 ovat itsenäisesti vetyjä tai C^-alkyyle- jä; ja R5 on vety, tai halogeeni, tunnettu siitä, että -5 a) 9-amino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-bentsodiat- sepiini, jonka kaava on H-N" M Ri 3 rr (ii) R5 V jossa R1, R2, R3 ja R5 merkitsevät samaa kuin kaavassa ', Γ '* 'ι · '. (I), kondensoidaan urean tai trikloorimetyylikloorifor-maatin kanssa, mahdollisesti reaktion suhteen inertin liuottimen ja emäksen läsnä ollessa; b) hydrogenolysoidaan bentsyloitu yhdiste, jonka 5 kaava on yO [y I )—R2 ίο d-b) R5 \ ch2-c6h< jossa R2, R3 ja R5 merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), 15 reaktion suhteen inertissä liuottimessa metallikataly- saattorin läsnä ollessa vetykehässä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on .0 ” " Xts Cjf (I-a) R5/ H 25 jossa R2, R3 ja R5 merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), ja c) sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 on muu kuin vety, kaavan (I-a) mukainen yhdiste N-alkyloidaan reagenssilla, jonka kaava on R1'a-W (IV), jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä ja

30 R1_a on sama kuin kaavassa (I) määritelty R1 paitsi vety, reaktion suhteen inertissä liuottimessa emäksen ja mahdollisesti jodidisuolan läsnä ollessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 35 28 -,: ·: f. v J c j U /° H—N- I ' r3 CT V-*2 (I“C) > —N R5 V- jossa R2, R3 ja Rs merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja R1-a merkitsee samaa kuin edellä, ja haluttaessa kaavan _) (I) mukainen yhdiste muutetaan terapeuttisesti aktiivi seksi myrkyttömäksi happoadditiosuolaksi käsittelemällä hapolla, tai päinvastoin happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi käsittelemällä alkalilla ja/tai valmistetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen stereokemialliset , ) isomeerimuodot.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4,5,6,7-tetra-hydro-5-metyyli-6-(2-propenyyli)imidatso[4,5,l-jk][l,4]-bentsodiatsepin-2(1H)-oni.

- ) 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4,5,6,7-tetra-hydro-5-metyyli-6-(2-metyyli-2-propenyy1i)imidatso-[4,5,1-jk][l,4]bentsodiatsepin-2(lH)-oni.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ( + )-(S)- 4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-6-(2-propenyyli)imidatso-[4,5,l-jk][l,4]bentsodiatsepin-2(1H)-oni.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-(3-butenyy- - 1 li)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-imidatso[4,5,1-jk][1,4]- bentsodiatsepin-2(1H)-oni.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4,5,6,7-tetra-hydro-5-metyyli-6-propyyli-imidatso[4,5,1-jk][1,4]bents- 5 odiatsepin-2(lH)-oni. 29 ·:) c u u

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (+)-(S)- 4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-6-( 2-metyyli-2-propenyyli )-imidatso[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-2(1H)-oni.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-(syklopropyy-limetyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-imidatso-[4,5,l-jk][l,4]bentsodiatsepin-2(1H)-oni-monohydraatti.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan 4, 5,6,7-tetra-hydro-5-metyyli-6-(3-metyyli-2-butenyyli)imidatso-[4,5,1-jk][1,4]bentsodiatsepin-2(1H)oni. 30 ·00