PT90034B

PT90034B - Processo para a preparacao de tetra-hidroimidazo-{1,4}benzodiazepina-2-onas

Info

Publication number: PT90034B
Application number: PT90034A
Authority: PT
Inventors: Alfons Herman Marg Raeymaekers; Michael Joseph Kukla; Henry Joseph Breslin; Josephus Ludovicus Hube Gelder; Paul Adriaan Jan Janssen
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1988-03-18
Filing date: 1989-03-17
Publication date: 1994-05-31
Also published as: FI89800B; GR3006728T3; IE890851L; HU206873B; MY104942A; KR0133073B1; DE68904102D1; IE63108B1; PT90034A; DK130989A; AU617435B2; HUT52099A; TNSN89039A1; NO167737B; HU203757B; DK130989D0; NO891176L; IL89633A; FI89800C; NO891176D0

Description

Descrição da invenção

A presente invenção refere-se a tetra-hidroimidazo/ 1,4/benzodiazepina-2—onas da fórmula

J.M

aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e às suas formas isoméricas estereoquímicas, em que r! é hidrogénio, alquilo g, alcenilo C^_^, alcinilo C^_^, alquilcarbonilo cicloalquilo g ou alquilo substituído por arilo, hidroxilo, ciano ou cicloalquilo C^_^;

R é hidrogénio, alquilo ou alquenilo o

R^J é hidrogénio ou alquilo

R^¹ é hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, ciano, hidroxicarbonilo ou alcoxicarbonil alquilcarbonilo alcenilo cicloalquilo cicloalcenilo

R^ é hidrogénio, alquilo & ou halo, e arilo é fenilo opcionalmente substituído por um máximo de três: substituintes seleccionados independentemente de alquilo halo, hidroxilo, alquiloxi amino, nitro e trifluorometilo.

Os compostos da fórmula (i) em que é hidrogé nio podem existir em duas formas tantoméricas. Pretende-se que as referidas formas tantoméricas, embora não indicadas explicitamente na fórmula anterior, estejam incluídas no âmbito da pre sente invenção.

Nas definições precedentes o termo halo é genérico para fluoro, cloro, bromo e iodo; pretende-se que os grupos alquilo ramificados com 1 a 6 átomos de carbono como sejam, por exemplo metilo, etilo, propilo, l-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, hexi-

Ιο β semelhantes; alquilo ^Cl-8 ^d efine radicais alquilo e os seus homólogos superiores contendo 7 θ 8 átomos de carbono; alcenilo define radicais de hidrocarbonetos lineares e ramificados contendo uma ligação dupla e com 3 a seis átomos de carbono, como sejam, por exemplo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, pentenilo, hexenilo e semelhantes; alcinilo define radicais de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada contendo uma ligação tripla e com 3 a 6 átomos de carbono como sejam, por exemplo, 2—propinilo, 2 — -butinilo, 3-butinilo, pentinilo, hexinilo e semelhantes; cicljo alquil C g define ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ci clo-hexilo, cicloalcenilo & define ciclopentenilo e ciclo-he xenilo.

Dependendo da natureza dos diversos substituintes os compostos da fórmula (i) podem ter vários átomos de carbono assimétricos. Quando não houver indicação em contrário, a designação química dos compostos indica a mistura de todas as formas isoméricas estereoquímicas possíveis, contendo as referidas misturas todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. A configuração absoluta de cada centro quiral pode ser indicada pelos descritores estereoquímicos R e S, correspondendo esta notação às regras descritas em Pure Appl. Chem. 1976, 451 11—3θ· Considera—se que as formas isomericas es tereoquímicas dos compostos da fórmula (i) se encontram obviamente abrangidas pelo âmbito da invenção.

As formas isomericas estereoquímicas puras dos compostos da fórmula (i) podem ser obtidas por aplicação de pro cedimentos conhecidos da técnica. Os diastereoisómeros podem ser separados por métodos de separação físicos como cristalização selectiva e técnicas cromatográficas, por exemplo distribui ção de contra-corrente, cromatografia líquida e semelhantes; e os enantiómeros podem ser separados uns dos outros pela cristalização selectiva dos seus sais diastereoméricos com ácidos opticamente activos. As formas isomericas estereoquímicas puras podem também ser obtidas a partir das formas isoméricas estereo químicas puras correspondentes dos materiais de partida apropria dos, desde que a reacção ocorra de um modo estereoespecífico.

= 3 =

Os compostos da fórmula (i) possuem propriedades básicas e, por conseguinte, podem ser convertidos nas suas formas de sais de adição de ácido não-tóxicas terapeuticamente activos por tratamento com ácidos apropriados, como sejam, por exemplo ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico e semelhantes, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos, como sejam, por exemplo, acético, propanóico, hidroxiacético, 2-hidropropanóico, 2-oxopropanóico, etanodióico, propanodióico, butanodióico, (Z)-2-butenodióico, (E)-2-butenodióico, 2-hidroxibutanodióico,

2,3-di-hidroxibutanodióico, 2-bidroxi-l,2,3-propanotricarboxíli co, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, 4—me— tilbenzenossulfónico, ciclo-hexanossulfâmico, 2-hidroxibenzóico 4-amino-2-hidroxibenzóico e os ácidos semelhantes.

Inversamente, a forma salina pode ser convertida por tratamento com uma base na forma básica livre. 0 termo sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis também com preende os solvatos que os compostos da fórmula (i) formam, e pretende—se que os referidos solvatos estejam incluídos dentro do âmbito da presente invenção. Exemplos desses solvatos são os hidratos, alcoolatos e semelhantes.

Compostos particulares são os compostos da formula (i) em que r! é hidrogénio, alquilo alcenilo alcinilo alquilcarbonilo ou alquilo substituído por arilo, hidroxilo, ciano ou cicloalquilo

X z

R e hidrogénio ou alquilo e

R^ é hidrogénio; alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo; ou alquilcarbonilo

Outros compostos particulares são aqueles compostos particulares em que

R^ é alquilo alcenilo alcinilo ou alquilo substituído por arilo, hidroxilo, ciano ou cicloalquilo ^C3-6^;

R e hidrogénio; e = 4 = é hidrogénio

Os compostos mais interessantes dentro do âmbito da presente invenção são conhecidos por 4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6(2-propenil)imidazo2~5» 1- jk?L 1»j+Zbenzodiazepina-2-(lH) -ona; 4,5» 6,7-tetra-hidro-5-metil-6(2-metil-2-propenil)imidazo/ 4,5» l-jk/Z. 1,47benzodiazepina-2(1H)-ona; (+)-(s)-4,5» 6,7-tetra-hidro-5-<netil-6-(2-propenil)imidazo/^-4,5» l-jk/1,4Tbenzodiazepina—2 (1H) — ona; 6— ( 3-butenil)-4,5,6,7-tetra-hi dro-5-metilimidazo-/ 4,5*1—jk/-/ 1,47benzodiazepina-2(lH)-ona;

^ » 5» 6,7-tetra-hidro-5-Dietil-é-propilimidazo/ 4,5,l-jk7Z. 1,4/ben zodiazepina-2(1H)-ona; (+)-(S)—4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-6-(2-metil-2-propenil)imidazo^T” 4,5»1-jkTZ 1,47-benzodiazepina-2(lH)-ona; 6-(ciclopropilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidro-5-metilimidazo/ 4,5,1-jk/Z l»47benzodiazepina-2(lH)-ona mono-hidratoj e 4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo[_ 4,5,1-jk/Z 1, j+7benzodiazepina.-2(lH)-ona,

Os compostos da fórmula (i) podem geralmente ser preparados condensando uma 9-amino-2,3,4,5-tetra-hidro-lH—1,4—benzodiazepina da fórmula (ll) com um reagente gerador de carbonilo da fórmula (iii), em que L ó um grupo deslocável apro priado.

II

L-C-L -► (I) (III)

Na fórmula (ll) r\ , R^, R^ e R^ são como definidos na fórmula (l). Agentes geradores de carbonilo apropriados da fórmula (iii) são por exemplo ureia, carbonato de dialquilo—dicloreto carbonóico, cloroformiato de triclor£ metilo, 1,1’-carbonilbis 1H— imidazol^ e semelhantes. A referi, da condensação pode convenientemente ser conduzida agitando e opcionalmente aquecendo os reagentes num solvente inerte, de preferencia com um ponto de ebulição reiativamente alto, como sejam, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metilbenzeno e semelhantes; um hidrocarboneto halogena do, por exemplo triclorometano, tetraclorometano, clorobenzeno e semelhantes; um éter, por exemplo tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,1’-oxibisbutano, 1,1'-oxibis-(2-metoxietano), 1,2-bis(2-metoxietoxi)-etano e semelhantes; um solvente aprótico dipolar, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida. N,N-dimetllacetamida, sulfôxido de dimetilo, l-metil-2—pirrolidinona, piridina, metilpiridina, dimetilpiridina, tetra-hidrotiofeno-1,1-dióxido e semelhantes; ou uma mistura destes solventes. Nalguns casos, no entanto, pode ser preferível aquecer os reagentes sem qualquer solvente. Alem disso pode ser apropriado adicionar à mistura de reacção uma base como, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo Ν,Ν-dietiletanamina. N-(l-raetiletil)-2-propanamina, 4—metilmorfolina e aminas semelhantes.

Os compostos da fórmula (l) em que e hidrogénio, sendo estes compostos representados pela fórmula (i-a), podem também ser obtidos a partir de um composto benzilado da fórmula (i-b) segundo procedimentos de hidrogenolise conhecidos da técnica.

Nas fórmulas (i—a) e (i-b), , R^, R^ e R^ têm os significados definidos anteriormente. A referida reacção de desbenzilação pode ser levada a cabo por agitação de um composto da fórmula (i-b) num solvente inerte apropriado na presença

de um catalisador metálico adequado e sob uma atmosfera de hidrogénio. Solventes apropriados são, por exemplo, alcanóis, por exemplo metanol, etanol e semelhantes; esteres carboxílicos, por exemplo acetato de etilo; ácidos carboxílicos, por exemplo ácido acético, ácido propanóico e semelhantes. Como exemplos de catalisadores metálicos adequados podem ser mencionados paládio-em-carvão vegetal, platina—em—carvão vegetal e catalisadores semelhantes. No sentido de prevenir a hidrogenação adicional do material de partida e/ou do produto de reacção pode ser apropriado adicionar um veneno do catalisador à mistura reaccio nal como seja, por exemplo, tiofeno.

Os compostos da fórmula (i) em que R^ é diferen , 1 1—a te de hidrogénio, sendo o dito R representado por R e os re feridos compostos pela fórmula (i-c), podem também ser obtidos por N-alquilação de um composto da fórmula (i-a) com um reagente da fórmula (TV). Na fórmula (TV), W representa um grupo destacável reactivo apropriado como seja, por exemplo, halo, por exemplo cloro, bromo ou iodo; ou um grupo sulfoniloxi, por exem pio benzenossulfoniloxi, 4—metilbenzenossulfoniloxi, metanossuJL foniloxi e semelhantes.

A referida N—alquilação pode convenientemente ser conduzida num solvente como seja, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metilbenzeno, dimetilben zeno e semelhantes; um alcanol inferior, por exemplo metanol, = 7 =

etanol, 1-butanol e semelhantes; uma acetona, por exemplo 2-pro panona, 4-metil-2-pentanona e semelhantes; um éter, por exemplo 1,4-dioxano, 1,1-oxibisetano, tetra-hidrofurano e semelhantes; N,N-dimetilformamida; N,N-dimet11acetamida; nitrobenzeno; sulfoxido de dimetilo; 1-metil-2-pirrolidinona; e semelhantes.

A adição de uma base apropriada como seja, por exemplo, um carbonato ou um hidrogenocarbonato de metal alcalino, por exemplo carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio; hidreto de sódio ou uma base orgânica, como seja, por exemplo, N,N-dietlleta namina ou N-(1-metiletil)-2—propanamina e semelhantes pode ser utilizada para recolher o ácido que é libertado durante o decur Ao da reacção. Nalgumas circunstâncias a adição de um sal de io deto, de preferência um iodeto de metal alcalino, por exemplo iodeto de potássio, é apropriada. Temperaturas algo elevadas e agitação podem aumentar a velocidade da reacção.

Os compostos da fórmula (i-c) em que R^ ^a é outro que não C alcenilo ou C„ alcinilo e o átomo de carbono do referido radical R adjacente ao atomo de azoto portador do dito R^”^a contem pelo menos um átomo de hidrogénio, sendo os 1—a—1 referidos radicais representados por R , e os ditos compostos pela fórmula (i-d), podem também ser preparados pela N-alquilação redutiva de um composto da fórmula (i-a) com uma cetona ou aldeído da fórmula R^ = 0(V). Na fórmula (V) , R^ re1—a—1 presenta um radical bivalente geminai derivado de R - H em que dois átomos de hidrogénio geminais são substituídos por= = 0.

A referida N-alquilação redutiva pode convenientemente ser levada a cabo por hidrogenação catalítica dos reagentes num solvente orgânico inerte adequado de acordo com procedimentos de hidrogenação catalítica conhecidos da especialidade. A mistura reaccional pode ser agitada e/ou aquecida no sentido de aumentar a velocidade da reacção. Solventes apropriados são, por exemplo, água; alcanóis, por exemplo metanol, etanol, 2-propanol e semelhantes; éteres, por exemplo 1,4-dioxano e semelhantes; hidrocarbonetos halogenados, por exemplo tricloro metano e semelhantes; Ν,Ν-dimetilformamida; dimetil súlfoxido e semelhantes; ou uma mistura de tais solventes. O termo procedimentos de hidrogenação catalítica conhecidos da especialidade significa que a reacção é efectuada sob uma atmosfera de hidrogénio e na presença de um catalisador apropriado como seja, por exemplo, paládio-em-carvão vegetal, platina-em-carvão vegetal e semelhantes. No sentido de prevenir a hidrogenação adicional indesejada de certos grupos funcionais nos reagentes e produtos de reacção pode ser vantajoso adicionar um veneno de catalisador à mistura reaccional por exemplo tiofeno e semelhantes. Em alterna tiva, a referida N-alquilaçâo pode também ser efectuada segundo procedimentos de redução conhecidos na especialidade tratando uma mistura de reagentes agitada e, se desejado, aquecida, com um agente redutor como seja, por exemplo, boro—hidreto de sódio, ácido fórmico ou um dos seus sais, em particular o seu sal de amónio.

Os compostos da fórmula (i) em que é R^1-a e R^ e outro que não hidrogénio, sendo o dito R representado por ^a e os referidos compostos pela fórmula (i-e), podem ser obti^ dos por N—alquilação ou N—acilação de um composto da fórmula (l-f) em que R^ é hidrogénio, com um reagente da fórmula (Vi) em que W é um grupo removível reactivo apropriado como acima definido = 9 =

As referidas reacções de N-alquilação e N-acilação podem ser realizadas segundo procedimentos conhecidos para alquilação ou para acilação de aminas, respectivamente.

Em todas as preparações precedentes e seguintes, os produtos da reacção podem ser isolados da mistura reaccional e, se necessário, adicionalmente purificados de acordo com meto dologias geralmente conhecidas.

Vários dos intermediários e matérias primas nas preparações anteriores são compostos conhecidos que podem ser preparados de acordo com metodologias conhecidas de preparação dos referidos compostos ou seus similares e alguns intermediários são novos, vários destes métodos de preparação serão descritos posteriormente em maior detalhe.

Os intermediários da fórmula (li) podem geralmen te ser preparados a partir de 2,3,4,5—tetra—hidro—9—nitro—1H—

-1,4-benzodiazepina-5-ona da fórmula

(VIII) =

3 5 em que R , R , R e R são conforme definido acima, segundo procedimentos conhecidos para a redução de grupos nitro e amida para grupos amina, por exemplo reagindo os intermediários da fórmJ la (VIII) com um hidreto de metal complexo como seja tetra-hidroalurainato de litio; um hidreto como seja, por exemplo, diborano ou hidreto de alumínio β semelhantes, num solvente inerte nas condições reaccionais como seja, por exemplo, 1,l-oxibisetano, tetra-hidrofurano, 1,4—dioxano, 1,2-dimetoxietano e semelhar ι

tes, opcionalrnent e na presença de um co-solvente como seja um hi drocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metilbenzeno e semelhantes, e opcionalmente a uma temperatura elevada.

Os intermediários da fórmula (VIIl) podem ser ob í IX) f tidos a partir de um nitrobenzeno' apropriadamente substituído por uma reacção de condensação com um reagente diamino da fórmula (X) num solvente inerte nas condições reaccionais apropriado como seja, por exemplo, um alcanol, por exemplo metanol, etanol, 2-propanol, 1—butanol e semelhantes; um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno e semelhantes; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo triclorometano, tetraclorometano e semelhantes; um eter, por exemplo tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, 1,1-oxibisbutano, 1,l-oxi(2-metoxietano) e semeljantes; uma cetona, por exemplo 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e semelhantes; um solvente aprótico dipolar, por exemplo N,N-dimetilacetamida, dimetil-sulfóxido e semelhantes; ou uma mistura destes solventes. Pode ser apropriado adicionar uma base como seja um carbonato de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso, por exemplo carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio e semelhantes, à mistura reaccional.

h₉n-ch-rI ₂

HN-CH-R

In ciclização

* (VIII) (X)

I ΐ

Os intermediários da fórmula (ll) em que R , e são hidrogénio, sendo os referidos intermediários represen tados pela fórmula

podem ser preparados a partir de uma benzodiazepindiona da fórmula

seguindo os procedimentos de redução conforme descritos acima para conversão de intermediários (VIII) em intermediários (ll).'

Os intermediários (Xl) podem ser obtidos por ciclização de um intermediário da fórmula

OR (XII), em que R representa um grupo como seja alquilo ou arilo, « 12

a) aquecendo (XIl) sem um solvente sob uma atmosfera inerte, opcionalmente sob pressão reduzida;

b) tratando (XII) com um catalisador bifuncional como, por exemplo, 2-hidroxipiridina, pirazol, 1,2,4—triazol e semelhantes, num solvente inerte nas condições reaccionais como seja, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo metilbenzeno, dimetilbenzeno e semelhantes, opcionalmente a uma temperatura elevada; ou

c) hidrolisando o éster (XIl) e subsequentemente tratando o ácido carboxílico correspondente (R = H) com um ácido apropriado, como seja, por exemplo, um ácido halogenídrico, por exemplo acido clorídrico; ácido sulfúrico, ácido fosfórico eácidos semelhantes; ou com um reagente halogenante como, por exemplo, cloreto de tionilo e semelhantes.

Os intermediários (XIl) podem por preparados a partir do nitrobenzeno

sua vez ser em que Q pode representar quer amino quer nitro, por redução ca talítica do(s) grupo(s) nitro em grupo(s) amino. A referida redução catalítica pode convenientemente ser conduzida agitando— se a matéria prima num solvente inerte nas condições reaccionais, como por exemplo, um alcanol, por exemplo metanol, etanol, propanol e semelhantes, um éster, por exemplo acetato de etilo, acetato de butilo e semelhantes, na presença de hidrogénio e de um catalisador de metal apropriado como seja, por exemplo, palá dio-em-carvão vegetal, níquel de Raney e semelhantes, opcionalmente a uma temperatura e/ou a uma pressão aumentadas. Os inter mediários (XIIl) podem ser preparados a partir de um aminoácido = 13 =

(XIV) adequadamente protegido e de um ácido benzóico (XV) em que Q é ou amino ou nitro segundo procedimentos de N-acilação conhecidos.

* (XIII)

Alternativamente, os intermediários da fórmula (il-a) podem derivar do derivado nitro (XVI).

segundo os procedimentos de redução conforme descrito acima para a preparação de (li) a partir de (VIIl). 0 intermediário (XVl) pode ser preparado por nitração da benzodiazepindiona (XVIl) com ácido nítrico concentrado na presença de ácido sulfú rico concentrado.

(XVII) intermediário (XVIl) pode por sua vez ser preparado a partir de um aminoácido (XIV) apropriadamente protegi14 =

do β de um intermediário (XVIII) por agitação dos reagentes à temperatura de refluxo num solvente inerte nas condições reaccionais apropriado como seja, por exemplo, triclorometano, piri dina e semelhantes.

H

(XVII)

Os intermediários da fórmula (ll) em que R^ e R^

O são hidrogénio e R^J e C x alquilo, sendo o referido radical re presentado por R^J e os referidos intermediários pela fórmula

podem ser preparados pela redução de uma amina (XIX) ou imina (XX), seguindo os procedimentos de redução conforme descritos acima para a preparação de (ll) a partir de (VIIl).

=

A amina (XIX) e/ou a iraina (XX) podem ser preparadas reduzindo um derivado nitro (XXl) na presença de hidrogénio e de um catalisador de metal adequado como, por exemplo, pa ládio-em carvão vegetal, óxido de platina e catalisadores semelhantes. A cetona da fórmula (XXl) pode por sua vez ser prepara da a partir de um ácido 2—amino-3-nitrobenzóico (XXIl) e de uma íX-aminocetona (XXIIl) segundo procedimentos de N-acilação conhecido s.

(XXII)

Os compostos da fórmula (i) apresentam proprieda

I des antivirais e em particular anti-retrovirais. Ate ha pouco tempo, os retrovírus eram considerados como os agentes patogéni j cos só num número de doenças de animais de sangue quente não hu ) manos, ao contrário dos vírus, que se sabe há algum tempo serem a causa de um grande número de doenças em animais de sangue quente e humanos igualmente· No entanto, desde que se estabeleceu que um retrovírus, o VÍrus da Imunodeficiência Humana (Human Immunodeficiency Virus = HTV), também conhecido por LAV, HTLV-III ou ARV, era o agente etiológico da Síndroma da Imunode ficiência Adquirida (SIDA) nos humanos, as infecções retrovirais e o tratamento de sujeitos sofrendo daquela têm recebido a máxima atenção. 0 vírus HXV Infecta preferencialmente células T-4 humanas e destrói-as ou altera a sua função normal, particu larmente a coordenação do sistema imunitário. Como resultado, um paciente infectado possui um número de células T-4 sempre de crescente, que além disso se comportam anormalmente. Por conse16 =

guinte, o sistema de defesa imunológica é incapaz de combater infecções e neoplasias e o sujeito infectado por HTV normalmente morre devido a infecções oportunistas como seja penumonia, ou devido a cancros, em lugar de ser como resultado directo de infecções de HTV. Outras condições associadas com a infecção por HTV incluem trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infecção do sistema nervoso central caracterizada por uma desmielinação progressiva, resultando em demência e sintomas como sejam, disartria progressiva, ataxia e desorientação. Além disso, a infecção por HTV tem também sido associada com neuropatia progres siva, linfadenopatia generalizada progressiva (progressive gene ralized lymphadenopathy = POL) e complexo relacionado com a SIDA (AIDS - related complex = ARC). As propriedades antivirais, em particular anti-retrovirais e especialmente anti-HTV, dos compostos da fórmula (i) sugerem que es referidos compostos serão agentes químico-terapêuticos antivirais úteis para a profilaxia ou tratamento de animais de sangue quente sofrendo de inI fecções virais.

í

A actividade anti-retroviral e a citotoxicidade i

dos compostos da fórmula (i) podem ser determinadas usando um sistema de ensaio anti-HTV in vitro conforme descrito no Journal of Virological Methode, 1987» 171-1θ5· A dose efectiva anti. virai de 50$ ^^50’ foi obtida usando o ensaio de efeito citppático (cytopatic effect = CPE) baseado na viabilidade da célula determinada pelo método de exclusão de corante azul de tripano. A dose cito tóxica de 50$ (ϋΏ^θ; jug/ml) foi ensaiada em células MT-4 infectadas simuladas. Para os compostos 17, 22,

23, 25, 27 e 33 (tabela nas págs. 20-21 do original), a abrange desde cerca de I65 até 25O jug/ml e a desde cerca de 8 ate 22 ^ig/ml. Nenhuma actividade tranquilizante ou sedativa foi observada.

Devido às suas propriedades antivirais e em particular às suas propriedades anti-retrovirais, os compostos da fórmula (l), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e as suaj; formas isomericas estereoquímicas são úteis no tratamento de animais de sangue quente infectados com vírus, em particular r<e trovirais, ou para a profilaxia dos referidos animais de sangue =

quente. Exemplos de infecçoes retrovirais humanas incluem HIV e HTLV-I (human T-lymphotropic vírus type I, vírus T-linfotráfico humano tipo i), que causa leucemia e linfoma. Como exemplo de uma infecção retroviral animal não humana pode ser mencionado FeLV (feline leucemia virus, vírus da leucemia felina) que causa leucemia e imunodeficiência. Situações que podem ser prevenidas ou tratadas com os compostos da presente invenção, especialmente situações associadas com HTV e outros retrovírus pa togénicos, incluem SIDA, complexo relacionado com a SIDA (ARC), linfodenopatia generalizada progressiva (PGL), assim como doenças do SNC crónicas causadas por retrovírus, como seja, por e— xemplo demência mediada por HIV e esclerose múltipla.

Em face da sua actividade antiviral, e em particular da sua actividade anti—retroviral, os compostos da presen te invenção podem ser formulados em formas farmacêuticas variadas para fins de administração. Para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, uma quantidade efectiva do composto particular, sob a forma de sal de ácido ou de base, co mo o ingrediente activo e combinada em mistura íntima com uma substância veicular farmaceuticamente aceitável, substância vei cular essa que pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são preferíveis em formas adequadas de dosagem unitária, de preferência para administração oral, rectal, subcutânea ou por injecção parenteral. Por exemplo, na preparação de composições na forma de dosagem oral, qualquer dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregue, como seja, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes no caso de preparações líquidas orais como suspensões, xaropes, elixires e soluções: ou substâncias veiculares sólidas como amidos, açúcares, caolino, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e com primidos. Devido à sua facilidade de administração, os comprimi dos e as cápsulas representam as formas de dosagem unitária oral mais vantajosas, sendo neste caso obviamente empregues substâncias veiculares farmacêuticas sólidas. Para composições parenterais, o veículo compreenderá normalmente água esteriliza =

da, pelo menos numa grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo para ajudar a solubilidade, possam ser incluídos. Soluções injectáveis, por exemplo, podem ser preparadas compreendendo as substâncias veiculares uma solução salina, uma solução de glucose ou uma mistura de solução salina e de glucose. Suspensões injectáveis podem também ser preparadas, podendo nesse caso ser empregues substâncias veiculares líquidas apropriadas, agentes suspendentes e semelhantes. Nas composições apropriadas para administração subcutânea, a substância veicular com preende opcionalmente um agente intensificador de penetração e/ou um agente humidificante apropriado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos estes que não causam um efeito nocivo significativo para a pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração para a pele e/ou podem ajudar a preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas em ι

várias formas, por exemplo como emplastro transdermal, como spot-on ou como unguento. Os sais de adição de ácido de (i) devido à sua solubilidade na água aumentada sobre a forma básica correspondente, são obviamente mais apropriados na preparação de composições aquosas. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas mencionadas em forma de dosagem unitária para facilitar a administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária conforme usada na especificação e reivindicações anexas refere—se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com a substância veicular farmacêutica necessária. Exemplos destas formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos estriados e comprimidos revestidos), cápsulas, pílulas, sa- ! quetas de pó, hóstias, soluções injectáveis ou suspensões, colheres de cha, colheres de sopa e semelhantes, e os seus múltiplos segregados.

A presente invenção também se refere a um método de tratamento de doenças virais em animais de sangue quente sofrendo das referidas doenças virais por administração de uma quantidade antiviral efectiva de um composto da fórmula (i), um = 19 =

sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou uma sua forma estereoisomérica. Os especialistas no tratamento de doenças virais podem facilmente determinar a quantidade antiviral efectiva a partir dos resultados dos testes aqui representados. Em geral é considerado que uma quantidade efectiva seria de 0,1 mg/kg a 200 mg/kg de peso corporal, e em particular de 1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida em duas, três, quatro ou mais sub-doses a intervalos apropriados ao longo do dia. As referidas sub-doses podem ser formuladas como formas de dosagem unitárias, por exemplo, contendo 1 a 1000 mg, e em particular 5 ^a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosagem unitária.

' Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar e não a limitar o âmbito da presente invenção em todos os seus aspectos. Excepto quando referido em contrário, todas as fracções se ! referem a peso.

I í PARTE EXPERIMENTAL í

• A) Preparação de intermediários jExemplo 1 h

; a) Uma solução de 2,6 partes de 2—bromo-3-nitrobenzoato de metilo, 1,75 partes de N—/”(2—amino—1—metil)etil^benzenometanami— na e 1,06 partes de carbonato de sódio em 8 partes de 1—butanol foi agitada e mantida sob refluxo durante 30 minutos. O solvente foi evaporado. Ao resíduo foram adicionadas 20 partes de água e o produto foi extraído duas vezes com 30 partes de triclorometano. Os extractos combinados foram secos, filtrados e evaporados. A partir da base livre oleosa o sal de cloridrato foi preparado da maneira usual. 0 sal foi lavado com 2-propanol e seco, produzindo 3,4 partes (89» 5%) de cloridrato de 3-nitro-2-/ 2-metil-2-/(fenilmetil)-amino7etií7ainincí7-benzoato de metilo, ι mp. 204° C (intermediário l).

b) Uma mistura de 3,8 partes de intermediário 1, 15 partes de j uma solução hidróxido de sódio 2N e 4 partes de 2-propanol foi agitada e mantida sob refluxo durante uma hora. Ã mistura reaccional a ferver foi então adicionada uma solução de 3 partes de

ácido clorídrico concentrado e cinco partes de água. Após arrefe cimento, o produto foi precipitado. Foi separado, lavado com água θ recristalizado a partir de 80 partes de ácido acético gla ciai produzindo 3 partes (82$) de acido 3—nitro—2—/ J_ f_ (fenilmetil)-amino7-2-metil7etií7amino7-benzóico; mp. 227° C (intermediário 2).

c) Uma mistura de 189,3 partes de intermediário 2,

400 partes de cloreto de tionilo e 400 partes de metilbenzeno foi agitada e mantida sob refluxo durante 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi retomado em 600 partes de metilbenzeno. 0 conjunto foi tratado com uma solução de carbonato de hidrogénio. A fase orgânica separada foi seca sobre carbonato de sódio anidro, filtrada e concentrada a um volume de cerca de 500 partes. Após deixado em repouso à temperatura ambiente, o produto precipitou parcialmente. Separou-se por filtração (o fil trado foi desprezado), lavou—se sucessivamente com 2-propanol e 1,1'-oxibisetano e secou—se, produzindo uma primeira fracção de

123.5 partes de 2,3,4,5“tetra-hidro-3-metil-9-nitro-4-(fenilmetil)-1H-1,4-benzodiazepina—5—ona bruta. A partir das águas-mães, o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em l60 partes de 2-propanol a ferver e cristalizado à temperatura ambiente. O produto precipitado foi separado, lavado sucessivamente com 2-propanol e 1,1'-oxibisetano e seco, produzindo uma segunda frac ção menos pura de 28 partes de 2,3,4,5-tetra-hidro-3-metil-9-nitro-4-(fenil-metll)-lH-l,4—banzodiazepina-5-ona. Ambas as fracções brutas foram recristalizadas a partir de etanol, produzindo 137 partes (85$) de 2,3,4,5”'*^:e‘^tra-hi<i^ro-3-raetil-9-nitro-4-( f«s nilmetil)—1H—1,4—benzodiazepina—5—ona; mp. 125° c (intermediário 3) ·

d) A uma suspensão agitada e mantida sob refluxo de 14 partes de hidreto de alumínio e lítio em 40 partes de benzeno e 50 partes de tetra-hidrofurano foi adicionada uma solução de

20,2 partes de intermediário 3 em 200 partes de tetra-hidrofurano e o conjunto foi ainda agitado e mantido sob refluxo durante

2.5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida em gelo, triturada e decomposta por sucessivas adições de água, solução de hidró xido de sodio a 15$ e novamente com agua. 0 material inorgânico = 21 =

I

foi separado e o filtrado foi evaporado. Ao resíduo foram adici£ nadas 40 partes de metilbenzeno e esta solução foi evaporada j ate à secura, produzindo 19»® partes (87,6$) de 9-amino-2,3, , 54

-tetra-hidro-3-metil-4-(fenilmetil)-lH-l,4-benzodiazepina-5-ona como um resíduo oleoso e de cor vermelha que foi usado sem puri-i ficação adicional para a preparação da etapa seguinte (intermediário 4 ) .

i

Exemplo 2 !

a) A uma mistura agitada e arrefecida (-12 C) de i

9,10 partes de ácido 2-amino-3-ⁿi‘^fcrobenzóico, 6,95 partes de cloridrato de (L)-2-aminopropanoato de metilo, 13,5θ partes de hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazole e 180 partes de tetra-hidrofurano foram adicionadas 5»θ5 partes de 4—metil—morfolina sob uma atmosfera de árgon. Após agitação durante 5 minutos, 10,30 partes de N,N-metanotetraílbis-/ ciclo-hexanamina/ foram adicionados à mistura. Após 5,5 horas, deixou-se que a mistura atingisse a temperatura ambiente e fosse agitada durante 16 horas. A mistura foi arrefecida durante 3θ minutos a 0° C e então foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre 225 partes de acetato de etilo e 25O partes de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio satura da. A fase orgânica separada foi lavada com 100 partes de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca, filtrada e concentrada no vácuo, produzindo 13,08 partes (97,9$) d® (-)-(S)-2-/ (2-amino-3-nitrobenzoíl)-amino7-propanoato de metilo; ! mp. 132,9° C (intermediário 5)·

b) Uma mistura de 12,58 partes de intermediário 5 ® l60 partes de etanol foi hidrogenada num aparelho de Parr a 3 X 10*> Pa e à temperatura ambiente com 3,5θ partes de catalisador de paládio em carvão a 10$ durante 4 horas. 0 catalisador foi separado sobre terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso foi colocado num banho de óleo a 150° C a 3,3 X 10^ Pa. Manteve-se a temperatura a 200° C durante 40 minutos enquanto decorria a agitação. Após arrefecimento, o produto precipitado foi separado e triturado com 12 partes de etanol. 0 produto foi separado, lavado com uma pequena quantidade de etanol frio e 1,1'-oxibisetano e seco, pro = 22

duzindo 5,58 partes (57,5 0) de (+)-(S)-9-amino-2,3-di-hidro-3-metil—1H—1,4—benzodiazepina—2,5—(4H)-diona (intermediário 6). Exemplo 3

a) A uma solução agitada de 11,32 partes de N,N-metanotetraíl-bis/^-ciclo-hexanamina7 em 45 partes de tetra-hidrofurano foi adicionado primeiro uma solução de 10 partes de ácido 2-amino-3-nitrobenzóico e 7»42 partes de hidrato de 1-hidroxi-ΙΗ-benzotriazolo em l80 partes de tetra-hidrofurano, e seguidamente uma solução de 5,55 partes de 4—metilmorfolina em 45 partes de tetra-hidrofurano. Uma solução de 6 partes de cloridrato de 1—amino—2 —propanona em 47 partes de N,N—dimetilformamida foi adicionada à mistura obtida deste modo e o conjunto foi agitado durante 22 horas sob uma atmosfera de nitrogénio. Adicionaram—se

1,5 partes de hidrocloreto de 1—amino—2—propanona e 1,4 partes adicionais de 4-metilmorfolina. A mesma quantidade destes produtos foi adicionada após agitação durante 24 horas. Após um tempo total de reacção de 3 dias, o conjunto foi filtrado e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano e a fase orgânica foi lavada sucessivamente duas vezes com água, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada e uma solução de cloreto de sódio, seca, filtrada e evaporada. O resíduo foi cristalizado a partir de etanol, produzindo 8,34 partes (Ó3,9%) de 2-amino-3-nitro-N-(2-oxopropil)-benzamida (intermediário 7) .

b) Uma mistura de 7,2 partes de intermediário 7 β 120 partes de etanol foi hidrogenada num aparelho de Parr a 3,5 x 10^ Pa com 9,7 partes de catalisador paládio em carvão a 10%. Após a quantidade calculada de hidrogénio ter sido consumida, o catalisador foi separado sobre terra de diatomáceas, lavado com diclorometano e o filtrado foi concentrado, produzindo 5,5 partes (98,9%) de 9-amino—3»4—di—hidro—2—metil—5H—1,4—benzodiazepi— na-5-ona (intermediário 8).

B) Preparação de compostos finais

Exemplo 4

Uma mistura de 19,8 partes de intermediário 4 e = 23 =

7,2 partes de ureia foi aquecida a uma temperatura entre 210 e 220° C até que a emissão de espuma e a evolução da amónia gasosa cessaram (cerca de 10 minutos). A reacção foi arrefecida a cerca de 100° C e fervida com 120 partes de solução IN de ácido clorídrico. A solução foi decantada a partir do resíduo oleoso, tratada com carvão activado e filtrada. 0 filtrado foi arrefeci, do, alcalinizado com hidróxido de amónio e o produto foi extraí^ do uma vez com 75 partes de triclorometano e uma vez com 150 partes de triclorometano. Os extractos combinados foram secos e evaporados. 0 resíduo foi triturado em 24 partes de 2-propanol, separado e recristalizado a partir de etanol e então a partir de 4-raetil-2-pentanona, produzindo 2,5 partes (ll,5%) de 4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-6-(fenilmetil)imidazo-/ 4,5,1-jk/!_ 1,47benzodiazepina-2( 1H)— ona; mp. 205° C (composto 14). ι ¹ Exemplo 5

Uma mistura de 8 partes de composto 14, 1 parte : de catalisador de paládio em carvão 10% em 80 partes de ácido i acético glacial foi hidrogenada a cerca de 38° C. Após a quantiI dade calculada de hidrogénio ter sido consumida, o catalisador j foi separado e o ácido acético foi evaporado. 0 resíduo foi disI solvido em 75 partes de água e a solução foi alcalinizada com 30 partes de solução de hidrogénio de amónio concentrada. 0 produto foi cristalizado à temperatura ambiente. Foi separado, lavado com água e recristalizado a partir de 20 partes de 2-propa nol, produzindo 3,7 partes (66,8%) de 4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-imidazo^ 4,5,1-Jk?1,4-7benzodiazepina-2 ( 1H) —ona; mp.

190,5° θ (composto ll).

Exemplo 6

A 25° C e sob uma corrente de árgon, 5,0 partes de intermediário 6 foram adicionadas a uma suspensão de 5,55 par tes de hidreto de alumínio e lítio em 154,5 partes de 1,4-dioxano. A mistura reaccional foi mantida sob refluxo durante 5 horas. Após arrefecimento a 10° C, 5,55 partes de água, 9,16 partes de uma solução de hidróxido de sódio a 15% e 16,65 partes de água foram adicionadas sucessivamente. 0 conjunto foi agitado durante 2 horas, e depois filtrado. 0 precipitado foi laxado su24 =

cessivamente com 178 partes de tetra-hidrofurano quente e 133 i partes de diclorometano. Os filtrados combinados foram secos, filtrados e evaporados. 0 resíduo foi vertido numa solução de 7,36 partes de 4-metilmorfolina em 133 partes de diclorometano.

conjunto foi adicionado a uma solução de 4,82 partes de cloroformiato de triclorometilo em l6o partes de diclorometano durante um período de 15 minutos a 0° C e sob uma corrente de árgon. Após agitação durante 10 minutos a 0° C, a mistura reaccional foi aquecida ate à temperatura ambiente e concentrada por evaporação. 70 partes de solução aquosa de 1,4-dioxano (15$) foram adicionadas ao resíduo e a mistura foi aquecida num banho de va

I por sob uma corrente de nitrogénio durante 45 minutos, arrefecida e extraída com diclorometano (2 x 66,5 partes). A fase aquosa foi filtrada e basificada com hidróxido de amónio concentrado. 0 precipitado foi separado, lavado com uma pequena quantidade de água fria, seco e triturado duas vezes com 6,24 partes de 2-propanol, produzindo 1,59 partes (32,1$) de (+)-(S)-4,5»6,7- tetra-hidro-5-metilimidazo/4,5» 1-jk// 1,47benzodiazepina-2 (ÍH)-ona; mp. 206,5° C (composto 12).

Exemplo 7

Uma solução de 6,5 partes de composto 11, 4,65 partes de 3-bromo-l-propeno, 3,85 partes de N,N-dietiletanamina e alguns cristais de iodeto de potássio em 80 partes de 1-butanol foi agitada e mantida sob refluxo por 15 horas. O solvente foi evaporado. Ao resíduo foram adicionadas 1OO partes de água e o produto foi extraído duas vezes com triclorometano. Os extractos combinados foram secos e evaporados. 0 resíduo foi triturado em 160 partes de 2,2·—oxibispropano quente, fervido com carvão activado, filtrado e o filtrado foi concentrado. 0 produto foi purificado pela via do sal de oxalato pelo medo usual e a base livre foi libertada. Bsta última foi primeiramente cristã lizada a partir de 12 partes de 2-propanol, produzindo 2,5 partes (32,1 $) de 4,5»6,7-tetra-hidro-5-metil-6-(2-propenil)-imidazo/~4,5,1-jk// 1»4/benzodiazepina-2(1H)-ona: mp. 138° C (composto 22 ) .

=

Exemplo 8

Α uma solução agitada de 1,0 partes de composto 11, O,8l6 partes de iodeto de potássio e Ο,7θ² partes de carbonato de sódio em 5^,4 partes de N,N-dimetilformamida foi adicio nada gota a gota uma solução de 0,88 partes de 4-bromo-2-metil-j -1-buteno em l4 partes de Ν,Ν-dimetilformamida. Após agitação durante 22,5 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi concentrada em vácuo a ~70° C· θ resíduo foi dividido por duas vezes entre 130 partes de diclorometano e 100 partes de uma mistura de agua e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5θί5θ ^era volume). As fases aquosas combinadas foram extraídas com 7® partes de diclorometano. As fases de diclorometano foram combinadas e extraídas com 100 partes de una solução saturada de cloreto de sódio. 0 extracto foi seco, filtrado e concentrado em vácuo a 40° C. 0 resíduo foi cristaliza- 1 do duas vezes a partir de l6 partes de acetonitrilo.. 0 conjunto foi arrefecido durante 45 minutos a 0—5° Cj o produto cristaliíi zado foi separado, lavado com 4 partes de acetonitrilo (0-5° C) ^χ o p e seco toda a noite em vacuo a 78 C, produzindo 0,805 partes j; (6o,3%) de (j^)-4,5-6,7-tetra-hidro-5-^|I'®til-6-( 3~®til-2-butenil)! imidazo/ 4,5» 1-jk/Z 1,47-benzodiazepina-2(1H)-ona; mp. 158,0° C p (composto 28).

Exemplo 9

A uma solução agitada e arrefecida (θ° C) de 1,00 partes de composto 11, 1,33 partes de 1-hidroxi-lH-benzotriazol θ²3,5 partes de Ν,Ν-dimetilformamida foram adicionadas 0,29 partes de ácido acético glacial sob uma corrente de árgon. Após agitação durante 5 minutos a 0° C, 1,02 partes de N,N-metanotetra-bis/ ciclo-hexanamina/ foram adicionadas. A agitação continuou durante 1,5 horas a 0° C e durante 2 dias à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi arrefecida a 0° C durante 1 hora, e então filtrada. 0 filtrado foi concentrado por evaporação e o resíduo foi consumido numa solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. 0 produto foi extraído com diclorometano e o ! extracto foi lavado sucessivamente com uma solução aquosa 2N de ácido cítrico e uma solução saturada de hidrogenocarbonato de = 26 =

sódio, seco, filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica: diclorometano/metanol 97,5:2,5). 0 eluente da fracção pura foi evaporado e o resíduo foi cristalizado a partir de metanol. O produto foi seco toda a noite em vácuo a 82° C, produzindo 0,48 partes (39,9%) de 6-ac£ til-4,5,6,7-tetra-hidro-5-metilimidazo^ 4,5,1-jkZ/. 1,4/benzodia zepina-2(1H)-ona; mp. 24-9° C (composto 35)·

Exemplo 10

Uma mistura de 4,2 partes de composto 2, 10 partes de anidrido acético e 10 partes de ácido acético glacial ! foi agitada e mantida sob refluxo durante 4 horas. O solvente foi evaporado. Ao resíduo foi adicionada uma solução de hidróxido de amónio, durante o arrefecimento num banho de gelo, e o produto foi extraído três vezes com 75 partes de triclorometano. Os extractos combinados foram secos, filtrados e evaporados. 0 resíduo sólido foi agitado em 40 partes de metanol, separado outra vez e recristalizado três vezes com 20 partes de 2-metoxietanol, produzindo 2,5 partes de 1—acetil—6—(fenilmetil)—4,5,6,7-tetra-hidroimidazo/”4,5,1-jk/Z 1,47benzodiazepina-2(lH)-ona; mp. 168—173° θ (composto 3)·

Exemplo 11

Uma mistura de 5,6 partes de composto 2, 1,05 partes de uma dispersão de 50% de hidreto de sódio em 64 partes de metilbenzeno foi agitada até não se originar mais hidrogénio. Então foi agitada sob refluxo durante 3θ minutos. A fase de metilbenzeno foi evaporada. Ao resíduo foi adicionada uma solução de 3,4 partes de iodeto de metilo em 40 partes de N,N-dimetilformamida. 0 conjunto foi agitado durante uma hora sem aquecimento e depois durante 15 minutos a 50° C. A N,N-dimetilformamida foi evaporada. Ao resíduo foram adicionadas 50 partes de água e o produto foi extraído duas vezes com 75 partes de triclorometano. Os extractos combinados foram secos, filtrados e evaporados. O resíduo foi dissolvido em 30 partes de uma solução de ácido clorídrico e 30 partes de água. Esta solução foi lavada com 50 partes de ligroína e tratada com carvão activado. A solu= 27 =

ção foi alcalinizada com hidróxido de amónio e o produto foi ex traído duas vezes com 40 partes de metilbenzeno. Os extractos combinados foram secos, filtrados e evaporados. A partir da base livre oleosa, o sal de oxalato foi preparado da maneira usual. 0 sal bruto foi separado, recristalizado a partir de metanol e seco, produzindo 2,7 partes de oxalato de 6-benzil-4,5,6,7-tetra-hidro-l-metilimidazo-/ 4,5,1-jk/Z 1,47-benzodiazepina-2(IH)-ona; mp. 200—202,5° C (composto 4).

Exemplo 12

Uma mistura de 4 partes de composto 9» 10 partes duma solução de formaldeído a 40$ em água e 40 partes de 2-propanol foi agitada e mantida sob refluxo durante l6 horas. 0 sol vente foi evaporado. Ao resíduo foram adicionadas 20 partes de 4—metil-2—pentanona, e esta foi evaporada também. 0 resíduo foi então dissolvido em 40 partes de 2-propanona e um excesso de 2-propanol previamente saturado com cloreto de hidrogénio gasoso foi adicionado à solução. 0 produto precipitado foi separado, seco e recristalizado a partir de 25 partes de água, produzindo

3,7 partes de cloridrato de 4,5»6,7-tetra-hidro-l-(hidroximetil) - 6- ( 2-f enile til) imidazo-/4,5» 1- jJsTZ 1,47 -benzodiazepina-2(lH)-ona; mp. 217,5^o θ (composto 10).

Todos os outros compostos incluídos na tabela seguinte foram preparados segundo o procedimento do exemplo referido na coluna Ex_o N«.

=

ί

C)

Exemplos de composições

As formulações seguintes exemplificam composições farmacêuticas típicas em formas de doses unitárias adequadas para administração sistémica em animais de sangue quente de acor do com a presente invenção.

Ingrediente activo (a.1. = Active Ingredient), conforme usado ao longo destes exemplos refere—se a um composto da fórmula (i), a um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou a uma sua forma isomérica estereoquímica.

Exemplo 13? GOTAS ORAIS

500 g do A.Z. foram dissolvidos em 0,5 1 de ácido 2-hidroxipropanóico e 1,5 1 do polietileno glicol a 6θ ~80° C. Após arrefecimento a 3θ ~4θ^θ C foram adicionados 35 1 de polietileno-glicol e a mistura foi bem agitada. Depois foi adicionada uma solução de 175θ S de sacarina sódica em 2,5 1 de água purificada e durante a agitação foram adicionados 2,5 1 de aroma de coco e polietileno—glicol q.b. para um volume de 50 1, proporcionando uma solução de gotas orais compreendendo 10 mg/ml !

I do A.I.. A solução resultante foi colocada em recipientes apro- ;

ί ι

SOLUÇÃO ORAL g de 4—hidroxibenzoato de metilo e 1 parto de 4-hidroxibenzoato de propilo foram dissolvidos em 4 1 de água a ferver purificada. Em 3 1 desta solução foram dissolvidos primeiro 10 g de acido 2,3—di—hidroxibutanodióico e em seguida 20 g do A.I.. Esta última solução foi combinada com a parte restante da solução anterior e 12 1 de 1,2,3-propanotriol e 3 1 de solução de sorbitol a 70% foram adicionados. 40 g de sacarina sódica foram dissolvidos em 0,5 1 de água e 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de groselha foram adicionados. Esta última solução foi combinada com a anterior, água foi adicionada q.b. para um volume de 20 1 proporcionando uma solução oral compreendendo 5 mg do A.I. por colher de chá (5 ml). A solução resultante foi colocada em recipientes apropriados.

priado s.

Exemplo 14:

= 33 =

Exemplo 15:

CÁPSULAS

g do A.I., 6 g de laurilsulfato de sódio, 56 g de amido, 5Ó g de lactose, 0,8 g de dióxido de silício coloidal e 1,2 g de estearato de magnésio foram vigorosamente agitados eni conjunto. A mistura resultante foi subsequentemente colocada em 1000 cápsulas de gelatina endurecida apropriadas, cada uma compreendendo 20 mg do A.I..

Exemplo l6: COMPRIMIDOS REVESTIDOS

Preparaçao do núcleo do comprimido

Uma mistura de 100 g do A.I., 570 g de lactose e 200 g de amido foi bem misturada e em seguida humidificada com uma solução de 5 g de dodecil-sulfato de sódio e 10 g de polivinilpirrolidona, (Kollidon-K 90^ ) em cerca de 200 ml de água.

A mistura de pó húmido foi peneirada, seca e novamente peneirada. Em seguida foram adicionados 100 g de celulose microcrista— • lina (Avicel ® ) e 15 g de óleo vegetal hidrogenado (Stero1 (S) j tex ). 0 conjunto foi bem misturado e prensado em comprimidos, | proporcionando 10 000 comprimidos, cada um compreendendo 10 mg h do ingrediente activo.

í Revestimento

A uma solução de 10 g de metilcelulose (Methocel ÓOHG ) em 75 ^ml de etanol desnaturado foi adicionada uma solu ção de 5 g de etil-celulose (Ethocel 22 cps® ) em 150 ml de diclorometano. Em seguida foram adicionados 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propano triol. Fundiram-se 10 g de pdLietileno-glicol e dissolveram-se em 75 ml de diclorometano. Esta última solução foi adicionada à anterior e seguidamente foram adicionados 2,5 g de octodecanoato de magnésio, 5 g de polivinilpirrolidona e 3θ ml de suspensão corada concentrada (Opaspray ^-1-2109^ ) θ o conjunto foi homogeneizado. Os núcleos dos comprimidos foram revestidos com a mistura assim obtida num aparelho de revestimento.

Exemplo 17: SOLUÇÃO INJECTÁVEL

1,8 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 0,2 g de 434 =

-hidroxibenzoato de propilo foram dissolvidos em cerca de 0,5 1! de água a ferver por injecção. Após arrefecimento a cerca de 50° C foram adicionados durante a agitação 4 g de ácido láctico, 0,05 S de propileno glicol e 4 g do A.I.. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e suplementada com água para in jecção q.b. para 1 1 de volume, proporcionando uma solução de 4 mg de A.I. por ml. A solução foi esterilizada por filtração (U.S.P. XVII p. 8ll) e colocada em recipientes esterilizados. Exemplo 18: SUPOSITÓRIOS g de A.I. foram dissolvidos numa solução de 3 g de ácido 2,3-di-hidroxibutanodióico em 25 ml de polietileno-gli col 400. 12 g de surfactante (SPAN ) e triglicerídeos (Witepsol 555 ) q.b. para 300 g foram fundidos em conjunto. Esta úl.

tima mistura foi bem misturada com a solução anterior. A mistura assim obtida foi vertida em moldes a uma temperatura de 37-3θ° C para formar 100 supositórios cada um contendo 30 mg do A.I. .

Claims

- 1» Processo para a preparação de um composto químico com a formula (I)

35 = de um seu sal de adição de ácido ou de formas isomericas estereoquímicas farmaceuticamente aceitáveis, em que é hidrogénio, C^-galquilo, ^alcenilo, ^alcinilo, ^alquilcarbonilo, ^cicloalquilo ou ^alquilo substi tuído por arilo, hidroxilo, ciano ou ^cicloalquilo;

R é hidrogénio, ^alquilo ou ^alcenilo;

O

R^J é hidrogénio; ^alquilo;

R e hidrogénio; ^alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo, ciano, hidroxicarbonilo ou ^alcoxicarbonilo; ^alquilcarbonilo; ^alcenilo; ^cicloalquilo;

C_ /cicloalcenilo;

5-6

R^ é hidrogénio, ^alquilo ou halogénio; e arilo é fenilo opcionalmente substituído por um máximo de 3 i substituintes seleccionados independentemente de ^alquilo, ί halogénio, hidroxilo, ^alquiloxi, amino, nitro e ι trifluorometilo, j caracterizado por

a) condensar-se uma 9-amino-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-1,4-benzodia zepina da fórmula (II)

1 2 3 4 5 em que R , R , R , R e R possuem os significados definidos na fórmula (i), com um reagente gerador de carbonilo da fórmula L-C(=o)-L (III), em que L e um grupo cindível, opcionalmente num solvente inerte e na presença de uma base;

b) fazer a hidrogenólise dum composto benzilado da fórmula = 36 = (Ι-b)
2 q e _z em que R , R , R e R^J são definidos como na fórmula (i), num solvente inerte na presença dum catalisador metálico e sob atmosfera de hidrogénio, dando assim um composto da fórmula

R (1-a) em que R^ é hidrogénio e R^,

4 5

R e R são definidos como na fórmula (i); e a fim de preparar compostos da fórmula (i) em que r! é outro que não hidrogénio, fazer a N-alquilação do refe rido composto da fórmula (i—a) com um reagente da fórmula R^~^a—W (ZCV), em que W representa um grupo cindível reactivo e R^ ^aé R como definido na fórmula (i), mas outro que não hidrogénio, num solvente inerte na presença de uma base e opcionalmente de um sal iodeto, dando assim um composto da fórmula (1-c)

37 = giiGUSHSíoia e R^ são como definidos na fórmula (i) e ^a em que R é como definido acima; ou alternativamente fazer a N-alquilação do referido composto (i-a) de forma redutora com uma cetona ou um aldeído da fórmula R^ ^*=0(V), em que R^ representa um radiT—â—1— z cal bivalente geminai derivado de R H em que os dois atomos de hidrogénio geminais são substituídos por =0 e R como ,

1-a-l e

almas outro que não hidrogénio, ^alcenilo ou cinilo, num solvente orgânico inerte, com um agente redutor ou sob uma atmosfera de hidrogénio na presença de um catalisador, dando assim um composto da fórmula jj em que e R^ são como definidos na fórmula (l) e R^^-a7 j 1 é como definido acima; {

c) fazer a alquilação em N ou a acilação em N de um composto de. fórmula

2 O e η em que R , R^J e R'’ são como definidos na fórmula (i), R^X-a e como definido acima e R^ e hidrogénio, com um reagente da formula R^ ^a—W (Vi) em que W é um grupo reactivo cináível e = 38 = p4-a _CQmo definido sob a fórmula (i), mas outro que não hidrogénio, dando assim um composto da fórmula (1-e)

2 o e _z em que R , R'^? e R^ são como definidos na fórmula (i) e R

1-a
4são como definidos acima; e se desejado, converter os compostos da fórmula (i, um nos outros seguindo processos de transformação de grupos funcionais conhecidos da especialidade; e se se desejar, para além disso, converter um composto da fórmula (i) num sal de adição de ácido não tóxico terapeuticamente activo formado por tratamento com um ácido; ou reciprocamente, converter o sal de ácido na forma de base livre com um ácali; e/ou preparar as suas formas estereo-» quimicamente isoméricas* S

- 2» Processo para a preparação de um composto químico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no composto obtido r! ser hidrogénio, galquilo, ^alcenilo, ^alcinilo, ^alquilcarbonilo ou ^alquilo substituído com arilo, hidroxilo, ciano ou ^cicloalquilo;

ser hidrogénio ou ^alquilo; e

R ser hidrogénio; ^alquilo opcionalmente substituído por hidroxilo; ou ^alquilcarbonilo.

Processo para a preparação de um composto químico de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por no composto obtido

39 =

R^-1 ser _galquilo, ^alcenilo, ^alcinilo ou C^_galquilo substituído com arilo, hidroxilo, ciano, ou C^_gcicloalquilo;

4 t

R ser hidrogénio; e

R^ ser hidrogénio.

Processo para a preparação de um composto químico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula (l) obtido ser seleccionado de entre o grupo constituído por 4,5,6,7-tetra-hidro-5—metil-6-(2-propenil)imidazo4,5,1-jk//^-1,47benzodiazepina-2(1H)-ona; 4,5,6,7-tetra-hidrçj -5-metil-6- ( 2-metil-2-propenil) imidazo/^-4,5,1 - jk/Z 1,4y7benzodia zepina-2(ÍH)—ona; (+)-(S)-4,5» 6,7—tetra-hidro-5-metil-6-(2-propenil ) imidazo/ 4,5,l-jh7Z l,47benzodiazepina-2 (lH)-ona; 6-(3-butenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-5-m®tilimidazo/ 4,5,1- jk/L benzodiazepina-2(lH)-ona; 4,5,6,7—tetra-hidro-5-metil-6-propili midazo/ 4,5,1-jk/Z 1,4/benzodiazepina-2 (lH)-ona; (+)-(S)-4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-6-(2-metil-2-propenil)/ 4,5,1-jk/Z 1,4/-benzodiazepina-2(lH)-ona; 6-(ciclopropilmetil)I -4,5,6,7-tetra-hidro-5-m®tilimidazo-/~4,5,1-jk/Z. 1,47h®nzodiazepina-2(lH)-ona mono-hidratado e 4,5,6,7-t®tΓa-hidro-5-mθtil-6- (3-metil—2—butenil)imidazo/ 4,5,1-jk/Z 1,4/benzodiazepina-2-(lH)-ona.

_ 5? _

Processo para a preparação de uma composição antiviral caracterizado por se incorporar e como ingrediente activo uma quantidade antiviral eficaz de um composto da fórmula (i) quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Processo para a preparação de uma composição antiviral de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por no composto da fórmula (i) incorporado

R¹ ser hidrogénio, C₁__galquilo, C^^alcenilo, C^galcinilo, θ^_^alquilcarbonilo ou ^alquilo substituído com arilo, hidro xilo, ciano ou gcicloalquilo;

= 4o =

R ser hidrogénio ou C, ^alquilo; e

4 ' c

R ser hidrogénio; ^alquilo opcionalmente substituído por hi droxiloj ou ^alquilcarbonilo.

- 7⁵ Processo para a preparação de uma composição anti— virai de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por no com posto da formula (i) incorporado ser galquilo, ^alcenilo, ^aleinilo ou ^alquilo substituído por arilo, hidroxilo, ciano ou gcicloalquilo;

R ser hidrogénio; e

R ser hidrogénio.

- 8? Processo para a preparação de uma composição antiviral de acordo com a reivindicação 7» caracterizado por no com posto de fórmula (l) incorporado como ingrediente activo ser seleccionado a partir do grupo constituído por 4,5,6,7—tetra-hf dro-5-ωθtil-6-(2-propenil)imidazo-/^-4,5,1— £~ 1,4/benzodiazepi na—2(1H)—ona; 4,5,6,7—tetra—hidro—5—metil—6—(2—metil—2—piopenil) imidazo/ 4,5,1—jk/Z l,47benzodiazepina-2( lH)-ona; (+)-(s)—4,5,6,7-tetra-hidro—5—metil—6—(2—propenil)imidazo/””4,5,i-Ji7” /” 1,47benzodiazepina-2(lH)-ona; 6-(3-butenil)-4,5,6,7-tetra-hidro— 5—me til imidazo/*4,5,1—jl^/^-'1,4Zbenzodiazepina—2 (1H) —ona; 4,5,6,7-t®tra-hidro-5—metil—6—propilimidazo/ 4,5 ♦ 1-jk7/~l, 4/ben zodiazepina-2(ÍH)—ona;

( + )-(S)—4,5,6,7—tetra—hidro—5—metil—6—(2-meti1-2—propeniljinidu zo ^,1-jkZZ l,4T“benzodiazepina—2(lH)—ona; 6-(ciclopropilmetil)—4,5,6,7— te tra—hidro—5—metilimidazo-/» 5,1-jk// 1 ,4Zbenzodiaze— pina-2(lH)- ona mono—hidratado e 4,5»6,7—tetra—hidro—5—metil—6— — ( 3—metil—2—butenil)imidazo/”4, 5,1— JhZZ l,47benzodiazepina—2— —(1H)—ona.

_ ₉9 _

Processo para a preparação de um composto com a fórmula II—a « 41 α
5.

ou de uai seu sal de adição de ácido ou de uma sua forma estereo quimicamente isomérica, na qual R e hidrogénio, alquilo(1-6C) ou a_cenilo(3-ÓC), e R^ θ hidrogénio, alquilo(1-6C) ou halogéneo, caracterizado por se fazer reagir uma benzodiazepindiona com a. fórmula XI com um agente redutor dos grupos nitro e amido para grupoβ ami— no, por exemplo fazendo reagir o composto com a formula VIII com um complexo de hidreto metálico tal. como tetrahidroaluminato de lítio, um hidreto como o diborano ou hidreto de alumínio e produtos semelhantes, num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, 1,1'—oxibisenato, tetrahidrofurano, 1,4—dioxa— no, 1,2—dimetoxietano e produtos semelhantes, opcionalmente na presença de um co—solvente tal como um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metilbenzeno e produtos semelhantes, e op— cionalrncnte a uma temperatura elevada.

- 10* Processo para a preparação de um composto com a formula XI ou de um seu sal de adição de ácido ou de uma sua forma estereo quimicamente isomérica, na qual R é alquilo(1-ÓC) ou alceniIo(3-6C), e e hidrogénio, alquilo(l—6C) ou halogéneo, caracterizado por se ciclizar um composto intermediário com a fórmula XII na qual R representa alquilo(1—6C) ou arilo,

a) por aquecimento de um composto com a fórmula XII sem um solvente s en atmosfera inerte, opcionalmente a pressão reduzida,

b) tratando um composto com a fórmula XII com um catalisador bifuncion.il tal como, por exemplo, 2-hidroxipiridina, pirazole,

1,2,4-triizole e produtos semelhantes, num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exen.rlo metilbenzeno, dimetilbenzeno e produtos semelhantes, on cionalmente a uma temperatura elevada, ou

c) hidrolisando o éster com a fórmula XII e tratando posterior mente o ácido carboxílico correspondente (R=H) tom um ácido adequado, tal como, por exemplo, um ácido de halogéneo, por *3 exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico o ácidos semelhantes, ou com um reagente halogenante tal corno, por exemplo, cloreto de tionilo e produtos semelhantes.

- 11* Processo para a preparação de um composto cem a fór mula XVI (XVI), ou de um seu sal de adição de ácido ou de uma sua forma estereo, quimicamente icomerica, na qual R é hidrogénio, alquilo(1-6C) ou alceniio( 3—6c) , e á hidrogénio, alquilo(1—ÓC ) ou halogé— neo, caracterizado por se efectuar a nitração da benzodiazepin— diona coro a fórmula XVII (XVII) com ácido nítrico concentrado na presença de ácido sulfúrico coneentrado.

- 125 Processo para a preparação de um composto com a fórmula XVII hh ou de ubi seu sal de adiç&o d· ácido ou de uma sua forma ester etí quimicamente isomerlcz, na qual R é hidrogénio, alquilo(1—ÓC) ou alcenilo(3-óC), e é hidrogénio, alquilo(1-6C) ou halogéneo, caracterizado per ee agitar o aaiinoácido adequadamente pro tegido com a fórmula XVI e ura composto intermediário com a fórmula XVIII à temperatura de refluxo num solvente adequado inerte na reacção tal como, por exemplo, triclorometano, piridina e produtos semelhantes.

(XIV) (XVII)