HU206873B - Process for producing 9-amino-benzodiazepine derivatives - Google Patents
Process for producing 9-amino-benzodiazepine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU206873B HU206873B HU911782A HU178289A HU206873B HU 206873 B HU206873 B HU 206873B HU 911782 A HU911782 A HU 911782A HU 178289 A HU178289 A HU 178289A HU 206873 B HU206873 B HU 206873B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- inert solvent
- compounds
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új (ΙΙ-a) általános képletű 9-amino-benzodiazepin-származékok előállítására.
A találmány szerinti vegyületek fontos intcrmedierjei az (I) általános képletű tetrahidroimidazo-1,4-benzodiazepin-2-on-származékok egy részének - a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkeníl-, 3-5 .szénatomos alkinil-csoport; (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport; vagy egy fenil-, hidroxil-, ciano- vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben bidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-cso_ port;
R4 jelentése halogénatom előállítási eljárásának.
Az (I) általános képletű vegyületek vírusellenes hatást mutatnak.
A találmány tárgya tehát eljárás a (II-a) általános képletű vegyületek - a képletben R2 jelentése Cw alkilcsoport és R5 jelentése halogénatom és savaddíciós sóik és sztereokémiái izomerek előállítására oly módon, hogy ai) egy (NIV) általános képletű amínosav-származékot - a képletben R jelentése hidrogénatom, C,_6 alkil- vagy arilcsoport - egy (XVIII) általános képletű vegyülettel inért oldószerben reagáltatunk, az így kapott (XVII) általános képletű benzodiazepindiont adott esetben tömény kénsavat is tartalmazó koncentrált salétromsavval nitráljuk, az így kapott (XVI) általános képletű 9-nitro-benzodiazepindiont inért oldószerben redukáljuk, majd az így kapott (XI) általános képletű 9-amino-benzodiazepindiont inért oldószerben tovább redukáljuk, vagy a2) egy (XVII) általános képletű benzodiazepindiont adott esetben tömény kénsavat is tartalmazó koncentrált salétromsavval nitráhmk, az így kapott (XVI) általános képletű 9-nitro-benzodiazepindiont inért oldószerben redukáljuk, majd az így kapott (XI) általános képletű 9-amino-benzodiazepindiont inért oldószerben tovább redukáljuk, vagy a3) egy (XVI) általános képletű 9-nitor-benzodiazepindiont inért oldószerben redukálunk, majd az így kapott (XI) általános képletű 9-amino-benzodiazepin-dionl inért oldószerben tovább redukáljuk, vagy a4) egy (XI) általános képletű 9-amino-benzodiazepindiont inért oldószerben redukálunk - a fenti képletekben R2 és R5 jelentése ti tárgyi körben megadott és kívánt esetben a kapott (ΙΙ-a) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk vagy a kapott savaddíciós sót szabad bázissá alakítjuk, és/vagy a kapott sztereokémiái izomereket elválasztjuk.
E leírásban az egyes szubsztituenseken általában az alábbiakat értjük.A balogén (halogénatom) általában fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Az 1-6 szénatomos alkilcsoporton 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoportot értünk, ilyen például a inetil-, etil-, propil-, 1-metil-eti!-, butil-, 1 -metil-propil-, 2-metiI-propil-, 1,1,-dimetil-etiI, pentil- és hexilcsoport.
A (ΙΙ-a) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. Ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk, akkor a vegyületek kémiai neve valamennyi lehetséges sztereoizomer formát, illetőleg azok keverékét felöleli. A királis centrum abszolút konfigurációját az R és S deszkriptorok jelzik; e jelöléseket a Pure Appl. Chem, 45, 11 (1976) irodalmi helyen leírt szabályok szerint végezzük. Nyilvánvaló, hogy a találmány a (ΙΙ-a) általános képletű vegyületek sztereoizomer alakjainak az előállítására is vonatkozik,
A (ΙΙ-a) általános képletű vegyületek tiszta sztereoizomer formáit ismert eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. A diasztereoizomerek fizikai elválasztó módszerekkel, például szelektív krsitályosítással vagy kromatográfiás eljárással, ellenáramú megoszlással, folyadékkromatográfiával különíthetők el; az enantiomereket úgy különíthetjük el egymástól, hogy optikailag aktív savakkal alkotott diasztereoizomer sóikat szelektíven kristályosítjuk. A tiszta sztereoizoinereket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, tiszta sztereoizomer kiinduló anyagból végezzük a szintézist. E módszer feltételezi az adott reakció sztereospecifikus lejátszódását.
A (ΙΙ-a) általános képletű vegyületek bázisos jellegűek, ezért a megfelelő savakkal terápiásán hatásos, nem toxikus savaddíciós sókká alakíthatók. E célra használhatnak például szervetlen savakat, így sósavat, brómhidrogénsavat, kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat; vagy szerves savakat, például ecetsavat, propionsavat, glikolsavat, 2-hidroxi-propionsavat, 2-oxopropíonsavat; ugyanerre a célra alkalmazható például borostyánkősav, oxálsav, malonsav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav, ciklohexán-szulfaminsav, 2-hidroxi-benzoesav és 4-amino-2-hidroxi-benzoesav.
A savaddíciós sók alkalikus anyaggal kezelve a szabad bázisformává alakíthatók. A találmány szerint előállított vegyületek magukban foglalják a (ΙΙ-a) általános képletű vegyületek által képezett szolvátokat is, és a találmány ezekre a szolvátokra is vonatkozik. Ilyen szolvátok például a hidrátok és alkoholátok.
A továbbiakban ismertetendő eljárások számos közbenső terméke és kiinduló anyaga ismert vegyidet, és az adott vagy hasonló vegyületek előállítására leírt módszerekkel előállíthatok. Egyes közbenső termékek új vegyületek. Az alábbiakban részletesebben ismertetjük az előállítási módszert.
A találmány szerinti (ΙΙ-a) általános képletű vegyületeket a (XI) általános képletű benzodiazepindionszármazékokból kapjuk ismert módon végrehajtott redukcióval. A redukciót végrehajthatjuk például úgy,
HU 206 873 B hogy egy (XI) általános képletű vegyületet komplex fémhidriddel, így lítium-[tetrahidroaluminát]-tal vagy valamilyen hidriddel, például diboránnal vagy alumínium-hidriddel a reakcióval szemben közömbös oldószerrel, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, 1,4dioxánban vagy 1,2-dimetoxi-etánban, adott esetben valamilyen társoldószer - például aromás szénhidrogén, így benzol vagy toluol - jelenlétében, adott esetben magasabb hőmérsékleten reagáltatunk.
A (XI) általános képletű vegyületeket a (XVI) általános képletű nitroszármazékokból állíthatjuk elő a fentiekben ismertetett redukciós módszerekkel.
A (XVI) általános képletű közbenső termékek előállítását úgy végezhetjük, hogy egy (XVII) általános képletű benzodiazepin-dion-származékot tömény salétromsavval nitrálunk, mely a salétromsavas nitrálások gyakorlatának megfelelően adott esetben tömény kénsavat is tartalmazhat.
A (XVII) általános képletű közbenső termékeket úgy készítjük, hogy egy megfelelő védőcsoporttal ellátott (XIV) általános képletű aminosavszármazékotegy (XVIII) általános képletű közbenső termékkel közömbös oldószer- például kloroform, piridin - jelenlétében a reakeióelegy forráspontján, keverés közben reagáltatunk. E folyamatot szemlélteti az A) reakcióvázlat.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon keresztül ismertetjük közelebbről. A példákban a „rész” szó és a „%” jelentése „tömegrész”, illetve „tömeg%”.
7. példa
41,49 rész 6-klór-277-3,I-benzoxazin-2,4(l/7))-dion és 31,40 rész L-alanin-metilészter-hidrogénklorid 108 rész piridinben készült keverékét 10 órán át argon atmoszférában refluxáltatjuk.
A reakciókeveréket hűtjük, és szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. A kivált anyagot szűrjük, vízzel leöblítjük és etanolban eldörzsöljük. A terméket szűrjük, etanollal leöblítjük, és így 24,77 rész (52,5%) (S)7-klór-3,4-dihidro-3-metil-177-l,
4-benzodiazepin-2,5-diont kapunk, op.: >300 °C, [a]D = +505,8 0 (c = 0,25%, V,V-dimetil-formamid).
A fentihez hasonló módon a következő vegyületeket állítottuk elő:
7-klór-3,4-dihidro-3-metil-1/7-1, 4-benzodiazepin-2,5dion; op.: 353-354°C, (R)-7-kIór-3,4-dihidro-3-meti 1-1/7-1, 4-benzodiazepin2,5-dion; op.: 280-282 °C, (+)-(S)-7-klór-3,4-dihidro-3-(l-metiI-etiI)-lH-l, 4-ben zodiazepin-2,5-dion.
2. példa
24,55 rész (S)-7-klór-3,4-dihidro-3-metil-lH-l,4benzodiazepin-2,5-diont csepegtetünk 142 rész salétromsavhoz 0 °C-on argon atmoszféra alatt. 3,5 órán át 0 °C-on történő állást követően az oldatot lassan
450 rész jéghez adjuk keverés közben. A kivált anyagot szűrjük, vízzel leöblítjük, majd szobahőmérsékleten egész éjjel állni hagyjuk. így 27,84 rész (93,9%) (S)-7klór-3,4-dihidro-3-metil-9-nitro-177-l,4-benzodiazepin-2,5-diont kapunk, op.: 241,2 °C, [a]D = +402,03°, (c = 1%, V,W-dimetil-formamid).
A fentihez hasonló módon a következő vegyületeket állítottuk elő:
7-klór-3,4-dihidro-3-metil-9-nitro-177-benzodiazepin2,5-dion, op.: 273-275 °C, (R) -7-klór-3,4-dihidro-3-metil-9-nitro-l/7-l,4-benzod iazepin-2,5-dion, op.: 213-215 °C, (+)-(S)-7-klór-3,4-dihidro-3-(l-metil-etil)-9-nitor-l/7l,4-benzodiazepin-2,5-dion és (S) -7-fluor-3,4-dihidro-3-metil-9-nitro-lH-l,4-benzodiazepin-2,5-dion, op.: 222-225 °C (bomlik).
3. példa
298,42 rész (S)-7-klór-3,4-dihidro-3-metil-9-nitro277-1,4-benzodiazepin-2,5-dion és 3324 rész etanol keverékét 50 °C-on és normál nyomáson 21,04 rész 5%os csontszénre felvitt platina katalizátorral hidrogénezzük. A hidrogénezés végén a hőmérsékletet 70 °C-ra emeljük. A reakciókeveréket forrón szűrjük, majd a katalizátort forrásban lévő etanollal mossuk. Az egyesített szűrletet egész éjen át jeges fürdőn keverjük, majd ezt követően töményítjük. A maradékot jégen hűtjük. A kivált anyagot szűrjük, metil-benzollal mossuk, majd vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 187,7 rész (74,6%) -(S)-9-amino-7-klór-3,4-dihidro-3-metil-177l,4-benzodiazepin-2,5-diont kapunk, [a]D = +494,4 °, (c = 25%, 7V,A-dimetil-formamid).
4. példa
29,3% lítium-alumínium-hidridnek 392 rész 1,2-dimetoxi-etánban készült hűtött (jeges fürdő) szuszpenziójához 30,78 rész (S)-9-amino-7-klór-3,4-dihidro-3metil-177-l,4-benzodiazepin-2,5-diont csepegtetünk nitrogén atmoszféra alatt. A keveréket 22 órán át refluxáltatjuk, majd 0-5 °C-ra hűtjük, majd ezt követően a keveréket 36,5 rész 1,2-dimetoxi-etán és 42 rész víz keverékéhez adjuk, majd ezt követően 48,7 rész 15%os NaOH-ot és 135 rész vizet adagolunk a keverékhez. 15 perc keverést követően a keveréket szűrjük és a kivált anyagot 1,2-dimetoxi-etánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, és a maradékot szárítjuk. 25,4 rész (93,7%) (S)-7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-177-1,4-benzodiazepin-9-amint kapunk, [a]D = -217,7°, (c = 1%, N./V-dimetil-formamid).
A fentihez hasonló módon a következő vegyületet állítottuk, elő:
(S)-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-177-benzodiazepin-9-amin
M+: 195 (tömegspektroszkópiásan meghatározva).
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTEljárás (Π-a) általános képletű vegyületek - a képletben R 2 * * jelentése C|_6 alkilcsoport és R5 jelentése halogénatom -, savaddíciós sóik és sztereokémiái izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogyHU 206 873 Β a,) egy (XIV) általános képletű aminosav-származékot - a képletben R jelentése hidrogénatom, C|_6 alkil- vagy arilcsoport - egy (XVIII) általános képletű vegyülettel inért oldószerben reagáltatunk, az így kapott (XVII) általános képletű benzodiazepindiont adott esetben tömény kénsavat is tartalmazó koncentrált salétromsavval n itráljuk, az így kapott (XVI) általános képletű 9-nitor-benzodiazepindiont inért oldószerben redukáljuk, majd az így kapott (XI) általános képletű 9-amino-benzodiazepindiont inért oldószerben tovább redukáljuk, vagy a2) e&y (XVII) általános képletű benzodiazepindiont adott esetben tömény kénsavat is tartalmazó koncentrált salétromsavval nkralunk, az így kapott (XVI) általános képletű 9-nitro-benzodiazepindiont inért oldószerben redkukáljuk, majd az így kapott (XI) általános képletű 9-amino-benzodiazepindiont inért oldószerben tovább redukáljuk, vagy a3) egy (XVI) általános képletű 9-nitro-benzodia5 zepindiont inért oldószerben redukálunk, majd az így kapott (XI) általános képletű 9-amino-benzodiazepin-diont inért oldószerben tovább redukáljuk, vagy a4)egy (XI) általános képletű 9-amino-benzodia10 zepindiont inért oldószerben redukálunk - a fenti képletekben R2 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott és kívánt esetben a kapott (Η-a) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk vagy a kapott savaddíciós sót szabad bázissá alakítjuk, és/vagy a kapott15 sztereokémiái izomereket elválasztjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888806449A GB8806449D0 (en) | 1988-03-18 | 1988-03-18 | Antiviral hexahydroimiazo(1 4)benzodiazepin-2-ones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU911782D0 HU911782D0 (en) | 1991-12-30 |
| HU206873B true HU206873B (en) | 1993-01-28 |
Family
ID=10633662
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU891240A HU203757B (en) | 1988-03-18 | 1989-03-16 | Process for producing antiviral terahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-one derivatives and pharmaceutical compositionscontaining them as active components |
| HU911782A HU206873B (en) | 1988-03-18 | 1989-03-16 | Process for producing 9-amino-benzodiazepine derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU891240A HU203757B (en) | 1988-03-18 | 1989-03-16 | Process for producing antiviral terahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-one derivatives and pharmaceutical compositionscontaining them as active components |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0336466B1 (hu) |
| JP (1) | JP2693559B2 (hu) |
| KR (1) | KR0133073B1 (hu) |
| CN (1) | CN1031058C (hu) |
| AT (1) | ATE84035T1 (hu) |
| AU (2) | AU617435B2 (hu) |
| BG (1) | BG51251A3 (hu) |
| CA (1) | CA1310964C (hu) |
| DE (1) | DE68904102T2 (hu) |
| DK (1) | DK130989A (hu) |
| ES (1) | ES2053946T3 (hu) |
| FI (1) | FI89800C (hu) |
| GB (1) | GB8806449D0 (hu) |
| GR (1) | GR3006728T3 (hu) |
| HU (2) | HU203757B (hu) |
| IE (1) | IE63108B1 (hu) |
| IL (1) | IL89633A (hu) |
| JO (1) | JO1589B1 (hu) |
| MY (1) | MY104942A (hu) |
| NO (1) | NO167737C (hu) |
| NZ (1) | NZ228216A (hu) |
| PH (1) | PH27044A (hu) |
| PT (1) | PT90034B (hu) |
| SU (1) | SU1748647A3 (hu) |
| TN (1) | TNSN89039A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA892062B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5270464A (en) * | 1989-03-14 | 1993-12-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-HIV-1 tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepin-2-(thi) ones |
| IL93136A (en) * | 1989-02-23 | 1995-01-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | History of tetrahydroimidazo [1,4] benzodiazepine-2-thione, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| NZ235137A (en) * | 1989-09-13 | 1992-02-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US5164376A (en) * | 1989-10-30 | 1992-11-17 | Hoffmann-Laroche Inc. | Method for treating retroviral infections with aryl-(2-pyrryl) keytone compound |
| EP0436245A1 (en) * | 1989-12-27 | 1991-07-10 | Duphar International Research B.V | Substituted 3,4-annelated benzimidazol-2(1H)-ones |
| US5141735A (en) * | 1990-06-18 | 1992-08-25 | Hoffman-La Roche, Inc. | Substituted amino-benzodiazepines having anitviral activity |
| NZ238664A (en) * | 1990-07-06 | 1992-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-(thi)ones and pharmaceutical anti-viral compositions |
| GB9018601D0 (en) * | 1990-08-24 | 1990-10-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Tricyclic compounds |
| DE4036552C1 (hu) * | 1990-11-16 | 1992-02-06 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim, De | |
| GB9109557D0 (en) | 1991-05-02 | 1991-06-26 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| DK0639971T3 (da) * | 1992-05-13 | 2000-03-20 | Wellcome Found | Terapeutiske kombinationer |
| US6177435B1 (en) | 1992-05-13 | 2001-01-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Therapeutic combinations |
| EP2190435B1 (en) | 2007-08-20 | 2018-05-30 | Evotec International GmbH | Treatment of sleep disorders |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2534257A1 (fr) * | 1982-10-12 | 1984-04-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo/4,5,1-j-k/ /1/ benzazepin-2(1h)-one, leurs sels, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et un intermediaire |
| IL93136A (en) * | 1989-02-23 | 1995-01-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | History of tetrahydroimidazo [1,4] benzodiazepine-2-thione, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
-
1988
- 1988-03-18 GB GB888806449A patent/GB8806449D0/en active Pending
-
1989
- 1989-02-10 MY MYPI89000163A patent/MY104942A/en unknown
- 1989-03-03 NZ NZ228216A patent/NZ228216A/xx unknown
- 1989-03-08 ES ES89200575T patent/ES2053946T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-08 AT AT89200575T patent/ATE84035T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 EP EP89200575A patent/EP0336466B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-08 DE DE8989200575T patent/DE68904102T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-13 JO JO19891589A patent/JO1589B1/en active
- 1989-03-14 JP JP1059859A patent/JP2693559B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-14 AU AU31310/89A patent/AU617435B2/en not_active Ceased
- 1989-03-16 BG BG87682(A patent/BG51251A3/xx unknown
- 1989-03-16 HU HU891240A patent/HU203757B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-03-16 IE IE85189A patent/IE63108B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-16 CA CA000593935A patent/CA1310964C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-16 IL IL8963389A patent/IL89633A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-16 HU HU911782A patent/HU206873B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-03-17 SU SU894613664A patent/SU1748647A3/ru active
- 1989-03-17 NO NO891176A patent/NO167737C/no unknown
- 1989-03-17 PH PH38339A patent/PH27044A/en unknown
- 1989-03-17 FI FI891279A patent/FI89800C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-17 DK DK130989A patent/DK130989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-03-17 PT PT90034A patent/PT90034B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-03-17 ZA ZA892062A patent/ZA892062B/xx unknown
- 1989-03-18 KR KR89003388A patent/KR0133073B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-18 CN CN89101474A patent/CN1031058C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-19 TN TNTNSN89039A patent/TNSN89039A1/fr unknown
-
1991
- 1991-09-02 AU AU83602/91A patent/AU630575B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-12-31 GR GR920403099T patent/GR3006728T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5536832A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| HU206873B (en) | Process for producing 9-amino-benzodiazepine derivatives | |
| CA1072086A (en) | Phenylindolines and process for their production | |
| US3830823A (en) | Process for the preparation of deethyleburnamonines | |
| EP0033767B1 (en) | Indolobenzoxazines, processes for preparing and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US4283401A (en) | Process for the preparation of 11-bromo-vincaminic acid ester derivatives and their use in protecting animals against cerebral hypoxy | |
| Kuehne et al. | Total syntheses of tubotaiwine and 19, 20-dihydro-20-epi-akuammicine | |
| US4952698A (en) | Imidazole derivatives | |
| EP0008249B1 (fr) | Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4464535A (en) | Process for the preparation of eburnamonine derivatives | |
| HU205116B (en) | Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane | |
| US4091115A (en) | 7-Amino-benzocycloheptenes | |
| US4474960A (en) | Apovincaminic acid esters | |
| HU199806B (en) | Process for producing (d-cis)-1,3,4,5-tetrahydro-4-phenyl-2h-benzazepin-2-one derivatives | |
| EP0070531B1 (en) | Tetrahydronaphthoxazoles | |
| US4316022A (en) | Benzo-as-triazine derivatives | |
| HU183349B (en) | Process for producing new indolobenzoxazine derivatives and salts thereof | |
| HU180514B (hu) | Eljárás apovinkaminsav-észterek, illetve vinkaminsav-észterek és apovinkaminsavészterek egyidejű előállítására | |
| WO2001002396A1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES DE LA BENZO[f]NAPHTYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS LES CONTENANT | |
| FR2510575A1 (fr) | Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant | |
| US4549020A (en) | Eburnane oxime ethers | |
| US4399069A (en) | Process for an enantioselective synthesis of optically active 14-oxo-E-homo-eburnane derivatives | |
| NO830877L (no) | Tricykliske derivater av 5,6-dihydro-11h-dibenzo-(b,e)azepin-6-on med farmakologisk aktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| HU217981B (hu) | N-(3-klór-fenil)-piperazin-származékok és eljárás ezek előállítására | |
| EP0015786B1 (fr) | Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles, leur préparation et médicaments les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |