SU1748647A3 - Способ получени тетрагидроимидазо-(1,4)-бензодиазепин-12-онов, или их солей присоединени фармацевтически приемлемых кислот, или их стереохимически изомерных форм - Google Patents
Способ получени тетрагидроимидазо-(1,4)-бензодиазепин-12-онов, или их солей присоединени фармацевтически приемлемых кислот, или их стереохимически изомерных форм Download PDFInfo
- Publication number
- SU1748647A3 SU1748647A3 SU894613664A SU4613664A SU1748647A3 SU 1748647 A3 SU1748647 A3 SU 1748647A3 SU 894613664 A SU894613664 A SU 894613664A SU 4613664 A SU4613664 A SU 4613664A SU 1748647 A3 SU1748647 A3 SU 1748647A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- hydrogen
- general formula
- compound
- methyl
- theirs
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс производных бензодиазепинонов, в частности пол- , учени соединений общей ф-лы: R. C C-C-N-CR3H4 HC CH-C-CH2-NR CHRгде Ri Ст-Се-алкил, Сз Сб-алкенил, Сз-Се- алкинил, Ci-Ce-алкил. замещенный фенилом или Сз-Се-циклоалкилом, R2 Н, СНз; R3 - Н, СНз; R4 Н, гидроксиметил, или их солей присоединени фармацевтически приемлемых кислот, или их стереоизомер- ных форм, обладающих противовирусной активностью, и может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией конденсации соответствующего 9-амино- 2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепина с выдел ющим карбонильную группу реагентом ф-лы: Z-C(O)-Z, где Z-легко отщепл ема группа (при необходимости в среде инертного растворител ), в присутствии основани . При необходимости полученный продукт подвергают гидрированию в инертном растворителе в присутствии металлического катализатора в атмосфере водорода. Полученный, продукт далее алкилируют (введение Ri) с помощью Ri-W (где W - реактивно-отщепл ема группа) в среде инертного растворител в присутствии ос- но.вани и при необходимости иодидной соли При использовании соединени с RA - Н ведут N-алкилирование с использованием формальдегида с получением R4 НО-СНа. Целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде нужной соли, или изомерной формы. В сравнении со структурным аналогом целевые вещества более активны и менее токсичны (селективность CDso/EDso 2-65. против 0,4). 2 табл. Ё 2 00 о -N 41 со
Description
VN-f R,
Изобретение относитс к способу получени новых тетрагидроимидазо- (1,4)бензодиазепин-2-онов общей формулы
V
или их солей присоединени фармацевтически приемлемых кислот, или стереохимиче- ски изомерных форм, где RI - Сч-Св-алкил; Сз-Се-алкенид; Сз-Се-алкинил; Ci-Ce-ал- кил; замещенный фенилом или Сз Се-цик- лоалкилом;
R2 водород или метил;
Вз - водород или метил;
R4 - водород или гидроксиметил, обладающих противовирусной активностью ,
Известен 4,9-дибром-6-(4-метил-1-пи- п е рази нил)-бензо Ь -пирроло 3,2,1-j, (1,4)-бензодиазепин, также про вл ющий противовирусную активность.
Цель изобретени - получение новых производных 1,4-бензодиазепина, обладающих большей активностью и низкой токсичностью .
Поставленна цель достигаетс способом получени соединений общей формулы (I), который заключаетс в том, что 9-амино- 2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1,4-бензодиазепин общей формулы
Тй.л
где Ri, RZ, Ra и R4 имеют указанные значени ,
конденсируют с выдел ющим карбонильную группу реагентом формулы
Z-C(0)-Z
где Z - легко отщепл ема группа, при необходимости в реакционно инертном растворителе и в присутствии основани и в случае необходимости полученный целевой продуктО
V4-f R3
- -R2
-N
Хсн2-с6н5
где R2, RS и R4 имеют указанные значени , подвергают гидрированию в реакционно инертном растворителе в присутствии металлического катализатора и в атмосфере водорода с получением соединени общей формулы О
с последующим его N-алкилированием реагентом формулы
0
Ri - W(IV)
где W - реактивна отщепл ема группа;
RI - имеет указанные значени , в реакционно инертном растворителе в присутствии основани и при необходимости соли йодида с получением целевого соединени общей формулы О
R3
to-
Чг
1
или в случае необходимости подвергают N- алкилированию целевой продукт общей формулыQ
HN-
N5
где R4 - водород;
Ri, R2 и RS имеют указанные значени , с использованием формальдегида с получением целевого продукта формулы Q
HO-CHjTN-f R
М- VR2 N
где Ri, R2 и R3 имеют указанные значени ,
с последующим выделением целевого продукта в свободном состо нии или превращэют его в терапевтически активную нетоксичную соль присоединени кислоты путем обработки соединений формулы (I) кислотой и/или получают стереохимически изомерные формы целевого продукта.
Получение промежуточных соединений. П р и м е р 1.
Раствор 2,6 г метил-2:бром-3-нитробен- зоата, 1,75 г М-(2-амино-1-метил) золметанамина и 1,06 г карбоната натри в
8 г 1-бутанола перемешивают и подвергают дефлегмации в течение 30 мин. Растворитель выпаривают. В остаток добавл ют 20 г воды. Продукт дважды экстрагируют при помощи 30 г трихлорметана. Соединенные
электроды сушат, фильтруют и выпаривают. Из масл нистого свободного основани хлоргидратную соль получают известным способом. Соль отдел ют фильтрацией, промывают 2-пропанолом и сушат.
Получают 3,4 (89,5%) хлоргидрата ме- тил-3-нитро-2-/ 2-метил-2-{{фенилметил) мино -этил амино/бензоата, т.пл. 204°С (промежуточное соединение 1).
Смесь промежуточного соединени 1 в количестве 3,8 г, 15 г 2н. раствора гидрата
окиси-натри и 4 г 2-пропэн1ола перемешивают и подвергают дефлегмации в течение 1 ч. В кип щую реакционную смесь добавл ют раствор 3 г концентрированной хлористоводородной кислоты и 5 г воды, После охлаждени продукт осаждают, отдел ют фильтрацией, промывают водой и подвергают рекристаллизации из 80 г лед ной уксусной кислоты.
Получают 3 г (82%) 3-нитро-2-(/{{( нилметил)аминоЗ-2-метил }этил/амино)бен- зойной кислоты, т.пл. 227°С (промежуточное соединение 2),
Смесь промежуточного соединени 2 в количестве 189,3 г, 400 г тионилхлорида и 400 г метилбензола перемешивают и подвергают дефлегмации в течение 2 ч. Растворитель выпаривают, а остаток перенос т в 600 г метилбензола Обрабатывают раствором кислого карбоната натри Отделившийс органический слой сушат над безводным карбонатом натри , фильтруют и концентрируют до объема примерно 500 мл. После выдерживани при комнатной температуре продукт частично осаждают. Его отдел ют фильтрацией (фильтрат отдел ют ), промывают последовательно 2-про- панолом и 1,1 -оксибисэтаном и сушат, в результате чего получают первую фракцию из 123,5 г сырого 2,3,4,5-тетрагидро-З-ме- тил-9-нитро-4-(фенилметил)-1Н-1,4-бензод иазепин-5-она. Из маточного раствора рас-г творитель выпаривают Остаток раствор ют в 160 мл кип щего 2-пропанола и кристаллизуют при комнатной температуре. Осажденный продукт фильтруют, промывают последовательно 2-пропанолом и 1,1 -оксибисэтаном и сушат, в результате чего получают вторую менее чистую фракцию 28 г 2,3,4,5-тетрагидро-3-метил-9-нитро-4-(фен ил-метил)-1 Н-1,4-бензодиазепин-5-она. Обе сырые фракции подвергают рекристаллизации из этанола
Получают 137 г (85%) 2,3,4,5-тетрагид- ро-3-метил-9-нитро-4-(фенилметил)1 Н-1,4- бензодиазепин-5-она,т.пл 125°С (промежуточное соединение 3)
В перемешиваемую и дефлегмируемую суспензию 14 г алюминий гидрида лити в 40 г бензола и 50 г тетрагидрофурана добавл ют раствор 20,2 г промежуточного соединени 3 в 200 г тетрагидрофурана, перемешивают и подвергают дефлегмации в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают в измельченном льду и раздел ют при помощи последовательных добавлений воды , 15%-ного раствора гидрата окиси натри и снова воды Неорганический материал отдел ют фильтрацией, фильтрат
выпаривают. В остаток добавл ют 40 г метилбензола , этот раствор выпаривают до сухого состо ни
Получают 19,8 г (87,6%)9-амино-2,3,4,5- 5 тетрагидро-3-метил-4-(фенилметил)-1 Н-1,4 -бензодиазепин-5-она в виде красного масл нистого остатка, который используют без дальнейшей очистки (промежуточное соеди нение 4).
0 Пример2
В перемешиваемую и охлаждаемую f-12°C) смесь 9,10 г 2-амино-З-нитробензой ной кислоты, 6,95 г хлоргидрата метил(1)-2-аминопропаноата, 13,50 г гидра5 та 1-окси-1Н-бензотриазола и 180 г тетрагидрофурана добавл ют 5,05 г 4-метилморфолина в атмосфере аргона После перемешивани в течение 5 мин в смесь добавл ют 1030 г М,М-метантетраил0 бис циклогексанамина Спуст 55ч смеси
дают возможность нагретьс до комнатной
температуры и перемешивают еще 16 ч
Смесь охлаждают в течение 30 мин до 0°С
а затем фильтруют Фильтрат концентриру5 ют при пониженном давлении, а остаток раздел ют между 225 г этилацетата и 250 г насыщенного раствора кислого карбоната натри . Отделившийс органический слой промывают 100 ч. насыщенного раствора
0 кислого карбоната натри , сушат фильтруют и концентрируют под вакуумом
Получают 13,08 г (97,9% (-)-метил-(5)-2- (2-амино-3-нитробензоил)амино пропаноата, т.пл 132,9°С (промежуточное соединение 5)
5 Смесь 12,58 г промежуточного соединени 5 и 160 г этанола подвергают гидрогенизации в аппарате Парра при давлении 3 -10 Па и комнатной температуре с 3,50 г паллади на древесном угле в качестве ка0 тализатора (10%) в течение 4 ч Катализатор отдел ют фильтрацией на диатомовой земле и фильтрат концентрируют при пониженном давлении Масл нистый остаток помещают в масл ную ванну при 150°С при
5 давлении 3,3- 103 Па Температуру поддерживают на уровне 200°С в течение 40 мин при перемешивании. После охлаждени осажденный продукт отдел ют и растирают с 12 г этанола. Продукт отдел ют фильтра0 цией, промывают небольшим количеством
холодного этанола и 1,1-оксибисэтана и сушат ,в результате чего получают 5,58 г
(57,7%) (+)-(5)-9-амино-2,3-дигидро-3-метил , 1Н-1,4-бензодиазепин-2,5-(4Н)-диона (про5 межуточное соединение 6)
Примерз
В перемешиваемый раствор 11,32 г N,N метантетраилбис(циклогексанамина) в 45 г
тетрагидрофурана добавл ют снач ла раствор 10 г 2-амино-З-нитробензойной кислоты и 7Д2 г гидрата 1-окси-1Н-бензотриазола в 180 г тетрагидрофурана, а затем раствор 5,5 г4-метилморфолина в 45 г тетрагидрофурана , В полученную таким образом смесь добавл ют раствор 6 г хлоргидрата 1 -амино- 2-пропанона в 47 г N.N-диметилформамида, перемешивают 22 ч в атмосфере азота. Добавл ют дополнительно 1,5 г хлоргидрата 1-амино-2-пропанона и 1,4ч.4-метилморфо- лина, Такое же количество этих продуктов добавл ют после перемешивани в течение 24 ч. После достижени общего времени реакции 3 дн реакционную смесь фильтруют, а фильтрат концентрируют. Остаток раствор ют в дихлорметане, а органический слой промывают последовательно дважды водой , насыщенным раствором кислого карбоната натри и раствором хлорида натри , сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают кристаллизации из этанола.
Получают 8,34 г (63,9%) 2-амино-З-нмт- po-N (2-оксопропил)-бёнзамида (промежуточное соединение 7)
Смесь 7,2 г промежуточного соединени 7 и 120 г этанола подвергают гидрогенизации в аппарате Парра при давлении 3,5 -105 Па с 1,7 г 10%-ного паллади на древесном угле в качестве катализатора. После поглощени расчетного количества водорода, катализатор отдел ют фильтрацией на диатомовой земле, промывают дих- лорметаном, фильтрат концентрируют.
Получают 5,5 г (96,9%) 9-амино-3,4-ди- гидро-2-метил-5Н-1,4-бензодиазепин-5-она (промежуточное соединение 8).
Получение конечных соединений П р и м е р 4 Смесь 19,8 г промежуточного соединени 4 и 7,2 г мочевины нагревают до 210-220°С до образовани пены и прекращени выделени газообразного аммиака (примерно 10 мин), Реакционную смесь охлаждают до примерно 100°С и кип т т с 120 г 1 н раствора хлористоводород- ной кислоты Раствор декантируют с масл нистого остатка, обрабатывают активированным древесным углем и фильтруют. Фильтрат охлаждают и подщелачивают гидратом окиси аммони Продукт экстрагируют один раз 75 г трихлорметана и один раз 150 г трихлорметана. Соединенные экстракты сушат и выпаривают Остаток растирают в 24 г 2-пропанола, фильтруют и подвергают рекристаллизации из этанола, а затем из 4-метил-2-пентанона
Получают 2,5 г (11,5%) 4,5,6,7-тетрагид- ро-5-метил-6-(фенилметил)имидазо- 4,5,1- (1,4)- бензодиазепин-2(1 Н)-она, т пл 205°С (соединение 1)
П р и м е р 5 Смесь соединени 1 в
количестве 8 г, 1 г 10%-ного паллади на древесном угле в качестве катализатора в 80 г лед ной уксусной кислоты подвергают гидрогенизации при температуре примерно 38°С. После поглощени рассчетного количества водорода катализатор отдел ют фильтрацией, уксусную кислоту выпаривают . Остаток раствор ют в 75 г воды, раствор
0 подщелачивают при помощи 30 г концентрированного раствора гидрата окиси аммони , Продукт кристаллизуют при комнатной температуре, отдел ют фильтрацией, промывают водой и подвергают рекристаллиза5 ции из 20 г 2-пропанола.
Получают 3,7 г (66,8 %) 4,5,6,7-тетрагидро- 5-метилимидазо 4,5,(1,4)-бензодиазепи - н-2(1Н)-она, т.пл. 190,5°С (соединение 2). П р и м е р 6 При 25°С в потоке аргона
0 5,0 г промежуточного соединени 6 добавл ют в суспензию 5,55 г алюмогидрата лити в 154,5 г 1,4-диоксана. Реакционную смесь подвергают дефлегмации 5 ч. После охлаждени до 10°С последовательно до5 бавл ют 5,55 г воды, 9,16 г 15%-ного рас твора гидрата окиси натри и 16,65гводы,
перемешивают 2 ч, а затем фильтруют.
Осадок последовательно промывают 178 г
гор чего тетрагидрофурана и 133 г дихлор0 метана. Соединенные фильтраты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток сливают в раствор 7,36 г тиоморфолина в 133 г дих- лорметана. Смесь добавл ют в раствор 4,82 г трихлорметилхлорформиата в 160 г дихлор5 метана в течение 15 мин при температуре 0°С и в потоке аргона. После перемешивани в течение 10 мин при 0°С реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и концентрируют выпариванием. В оста0 ток добавл ют 70 г водного раствора 1,4-диоксана (15%) и смесь нагревают в паровой бане в потоке азота в течение 45 мин, охлаждают и экстрагируют дихлорме- таном (2 х 66,5 г). Водный слой фильтруют и
5 подщелачивают концентрированным гидратом окиси аммони . Осадок отдел ют фильтрацией, промывают небольшим количеством холодной воды, сушат и растирают дважды 6,24 г 2-пропанола,
0 Получают 1,59 г (32,1%) (+)-(S)-4,5,6,7- тетрагидро-5-метилимидазо 4,5,(1,4)б- ензодиазепин- 2(1 Н)-она, т пл 206,5°С (соединение 3).
Пример. Раствор соединени 2 в
5 количестве 6, 5, 4,65 г З-бром-2-пропена, 3,85 г N.N-диэтилэтанамина и нескольких кристаллов иодида кали в 80 г 1-бутанола перемешивают и подвергают дефлегмации в течение 15 ч, Растворитель выпаривают. В остаток добавл ют 100 мл воды и продукт
экстрагируют дважды трихлорметаном Со- единенйые экстракты сушат и выпаривают, Остаток растирают в 160 г гор чего 2, сибиспропана, кип т т с активированным древесным углем, фильтруют, а фильтрат концентрируют. Продукт подвергают очистке через соль оксалата известным способом , при этом получают свободное основание. Последнее сначала кристаллизуют из 20 г 2,2 -оксибиспропана, а затем из 12 г 2-пропанола. Получают 2,5 г (32,1%) 4,5,6,7-тетрагидро-5-метил-6-(2-лропенил)- имидазо 4,5, (1,4)бензодиазепин- 1(Ц-))-она, т.пл. 138°С (соединение 4).
Примерв. В перемешиваемый раствор соединени 2 в количестве 1,0 г 0,816 г иодида кали и 0,782 г карбоната натри в 56,4 г М,М-диметилформамида по капл м добавл ют раствор 0,88 г 4-бром-2-метил-1- бутена в 14 г М,М-диметилформамида. После перемешивани в течение 22,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют под вакуумом при 70°С. Остаток распредел ют дважды между 130 г дихлорметана и 100 г смеси воды и насыщенного водного раствора кислого карбоната натри (50:50 по объему). Соединенные водные слои экстрагируют 78 г дихлорметана . Дихлорметановые слои соедин ют и экстрагируют 100 г насыщенного раствора хлорида натри . Этот экстракт сушат, фильтруют и концентрируют под вакуумом при 40°С. Остаток кристаллизуют дважды из 16 г ацетонитрила, охлаждают 45 мин до 0-5°С. Кристаллизованный продукт отдел ют фильтрацией, промывают 4 г холодного (0-5°С) ацетонитрила и сушат в течение ночи под вакуумом при 78°С.
Получают 0,805 г (60,3%) (+)-4,5.6,7-тет- рагидро-5-метил-6-(3-метил-2-бутенил)ими- ,5,1- (1,4)-бензодиазепин-2(1 Н)- она, т.пл. 158,0°С (соединение 5).
П р и м е р, 9. В перемешиваемый и охлажденный (0°С) раствор соединени 2 в
Количестве 1 г, 1,33 г 1-окси-1Н-бензотриазола и 23,5 г М,М-диметилформамида добавл ют 0,29 г лед ной уксусной кислоты в потоке аргона. После перемешивани в течение 5 мин при 0°С добавл ют 1,02 г N.N-метантет- рабис(циклогексанамина). Перемешивание продолжают 1,5 ч при 0°С и 2 дн при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают до 0°С за 1 ч, а затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при помощи выпаривани , а.остаток перенос т в насыщенный раствор кислого карбоната натри . Продукт экстрагируют дихлорметаном и экстракт промывают последовательно водным 2н. раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором кислого карбоната
натри , сушат, фильтруют и выпаривают Остаток подвергают очистке при помощи хроматографической колонны (силикэ- гель;дихлорметан - метанол 97,5:2,5). Элю- 5 ент чистой фракции выпаривают, а остаток кристаллизуют из метанола. Продукт сушат в течение ночи под вакуумом при 82°С.
Получают 0,48 г (39,9%) 6-ацетил-4,5,6,7- тетрагидро-5-метилимидазо 4,5,(1,4)0 бензодиазепин-2(1Н)-она, т.пл. 249,3°С (соединение 6).
ПримерЮ.
Смесь 4,2 г 4,5,6,7-тетрагидро-б-(фе- нилметил)-имидазо 4,5,(1,4 бензодиазе5 пин-2(1Н)-она монохлорида (соединение 7), 10ч. уксусного ангидрида и 10 г лед ной уксусной кислоты перемешивают и подвергают дефлегмации в течение 4 ч. Растворитель выпаривают. В остаток добавл ют
0 раствор гидрата окиси аммони , охлажда одновременно в лед ной ванне, а продукт экстрагируют три раза .75 г трихлорметана. Соединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Твердый остаток встр хивают
5 в 40 г метанола, фильтруют снова и подвергают рекристаллизации три раза из 20 г 2- метоксиэтанола.
Получают2,5 г 1-ацетил-&-(фенилметил)- 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5,(1,4J0 бензодиазепин-2(1Н)-она, т.пл. 168-173°С (соединение 8).
П р и м е р 11. Смесь 5,6 г монохлорида 4,5,6,7-тетрагидро:-6-(фенилметил)-имидаз- ,5,(1,4)- бензодиазепин-2(1 Н)-она
5 (соединение 7), 1,05 г 50%-ной дисперсии гидрида натри в 64 г метилбензола перемешивают до прекращени выделени водорода . Затем ее перемешивают при дефлегмации в течение 30 мин. Слой метил0 бензола выпаривают. В остаток добавл ют раствор 3,4 г метилиодида в 40 г М,М-диме- тилформамида. Все это перемешивают в течение 1 ч без нагревани , а затем 15 мин при 50°С, №,М-диметилформамид выпаривают.
5 В остаток добавл ют 50 мл воды и продукт экстрагируют дважды 75 г трихлорметана. Соединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток раствор ют в 30 г раствора хлористоводородной кислоты и 30 г
0 воды. Этот раствор промывают 50 г дигрои- на и обрабатывают активированным древесным углем. Раствор подщелачивают гидроокисью аммони и продукт экстрагируют дважды 40 гметилбензола, Соединен5 ные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают, Из масл нистого свободного основани соль оксалата получают известным способом. Сырую соль отдел ют фильтрацией , подвергают рекристаллизации из метанола и сушат
Получают 2,7 г оксалэта 6-бензил- 4,5,6,7-тетрагидро-1-метилимидазо 4,5,1- (1,4)- бензодиазепин-2(1 Н)-она, т.пл. 200-202,5°С (соединение 9).
П ри ме р 12. Смесь4 г4,5,6,7-тетрагид- ро-6-(2-фенилэтил)-имидазо- 4,5,1-jkHl,4)- бензодиазепин-2(1Н)-она (соединение 10), 10 г 40%-ного раствора формальдегида в воде и 40 г 2-пропанола перемешивают и подвергают дефлегмации в течение 16 ч. Растворитель выпаривают. В остаток добавл ют 20 г 4-метил-2-пентанона и последний выпаривают снова. Остаток раствор ют в 40 г 2-пропанола. В раствор добавл ют избыток 2-пропанола, насыщенного газообразным хлористым водородом. Осажденный продукт отдел ют фильтрацией, сушат и подвергают рекристаллизации из 25 г воды .
Получают 3,7 г хлоргидрата 4,5,6,7-тет- рагидро-1-(оксиметил)-6-(2-фенилэтил)-ими- дазо 4,5,(1,4)-бензодиазепин-2(1 Н)- она, т.пл, 217,5°С (соединение 11).
В табл. 1 приведены физические данные полученных соединений.
Соединени формулы (I) обладают противовирусной и, в частности, противоретро- вирусной активностью.
Противовирусные, в частности проти- воретровирусные и особенно противо-ЧВИ- свойства соединений формулы (I), позвол ют использовать их в качестве противовирусных хемотерапевтических агентов с целью профилактики или лечени теплокровных животных, страдающих вирусной инфекцией.
Противоретровирусна активность и цитотоксичность соединений формулы (I) могут быть определены с использованием ин витро анти-(ЧВИ)-эналитической системы , 50%-ную противовирусную эффективную дозу (ЭДбо), /и г/мл) определ ют с использованием анализа цитопатического действи (ЦПД), который основан на жизнеспособности клетки, определ емой при помощи процедуры исключени трипановой голубой окраски. 50%-ную цитотоксичную дозу (CDso, /л г/мл) анализируют при помощи ложного инфицировани клеток МТ-4. Дл предлагаемых соединений установлено , что CDso измен етс в области от 165 до 250 /г г/мл,-a EDso от 8 до 22 ц г/мл. Ни атарактическое, ни седативное действие не обнаружено.
Лечение вирусных заболеваний у теплокровных животных, страдающих вирусными заболевани ми, возможно, путем применени эффективного противовирусного количества соединени формулы (I), его приемлемой с фармацевтической точки зрени соли присоединени кислоты или сте- реоизомерной формы, Эффективное количество измен етс от 0,1 до 200 мг/кг веса тела, в частности от 1 до 50 мг/кг веса тела.
Предпочтительным примен ть необходимую дозу в виде двух, трех, четырех или более поддоз через соответствующие интервалы времени в течение дн . Поддозы могут быть представлены в форме едини чных доз, например, содержащие от 1 до 1000 мг, в частности от 5 до 200 мг, активного ингредиента на форму единичной дозы.
Известное соединение с 4,9-дибром-6- (4-метил-1-пиперазинил)-бензо(в)-пирроло- ,
3,2, (1,4)-бензодиазепин (НР-370), не обладает антивирусными свойствами, какие демонстрируют предлагаемые соединени , эффективна доза (EDso) известного соединени выше, чем цитотоксична доза (CDso),
т е соединение убивает клетки прежде, чем начинает их лечить,
Относительную безопасность предлагаемых соединений устанавливают по соотношению цитотоксичной дозы к эффективной,
т.е. по индексу селективности:
SI CDgo/EDso.
Сравнительные биологические данные. Индекс селективности SI показывает относительную эффективность предлагаемых соединений в качестве антиретровирусного лекарства (см, табл. 2).
Claims (1)
- Таким образом, предлагаемые соедине- ни обладают выраженной ретровирусной активностью и меньшей токсичностью, чем известный структурный аналог, Формула изобретени Способ получени тетрагидроимидазо- (1,4)-бензодиазепин-2-онов общей формулы(Оогде RI - Ci-Сз-алкил, СЗ-Се-алкенил Ct-Ce- алкинил, Ci-Сб-алкил, замещенный фенилом или Сз Сб-циклоалкилом;R2 - водород или метил;Рз - водород или метил;- водород или гидроксиметил, или их солей присоединени фармацевтически приемлемых кислот, или их стереохими- чески изомерных форм, отличающий- с тем, что 9-амино-2,3,4,5-тетрагидро-1Н- 1,4-бензодиазепин общей формулыR4-NHH лгде RI, R2, Ra и R4 имеют указанные значени ,конденсируют с выдел ющим карбонильную группу реагентом формулыZ-C(0)-Zгде Z - легко отщепл ема группа, при необходимости в реакционно инертном растворителе и в присутствии основани и в случае необходимости полученный целевой продукт общей формулыCH2-C6H5 где R2, RS и RA имеют указанные значени , подвергают гидрированию в реакционно инертном растворителе в присутствии металлического катализатора и в атмосфере водорода с получением соединени общей формулыс последующим его N-алкилированием реагентом формулыR1-W, где W - реактивна отщепл ема группа,10(CHJ,CfiHг г ьп510150505RI имеет указанные значени , в реакционно инертном растворителе в присутствии основани и при необходимости соли йодида с получением целевого соединени общей формулыR TN--f D3 kX VRV I N-vp К1или в случае необходимости подвергают N- алкилированию целевой продукт общей формулыОHN-f Rr v-N-f JСЦ«.4Riгде R-i - водород;RI, Ra и Ra имеют указанные значени , с использованием формальдегида с получением целевого продукта общей формулыно-снг-N-Y° R (--N ггде RI, R2 и Ra имеют указанные значени ,с последующим выделением целевого продукта в свободном состо нии или превращают его -в терапевтически активную нетоксичную соль присоединени кислоты путем обработки соединени общей формулы (I) кислотой и/или получают стереохими- чески изомерные формы целевого продукта.оТа6лица1200-202,5°С т„пл.1б5,5°С ,Продолжение табл.117174864718 Таблица 2
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888806449A GB8806449D0 (en) | 1988-03-18 | 1988-03-18 | Antiviral hexahydroimiazo(1 4)benzodiazepin-2-ones |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1748647A3 true SU1748647A3 (ru) | 1992-07-15 |
Family
ID=10633662
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU894613664A SU1748647A3 (ru) | 1988-03-18 | 1989-03-17 | Способ получени тетрагидроимидазо-(1,4)-бензодиазепин-12-онов, или их солей присоединени фармацевтически приемлемых кислот, или их стереохимически изомерных форм |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0336466B1 (ru) |
JP (1) | JP2693559B2 (ru) |
KR (1) | KR0133073B1 (ru) |
CN (1) | CN1031058C (ru) |
AT (1) | ATE84035T1 (ru) |
AU (2) | AU617435B2 (ru) |
BG (1) | BG51251A3 (ru) |
CA (1) | CA1310964C (ru) |
DE (1) | DE68904102T2 (ru) |
DK (1) | DK130989A (ru) |
ES (1) | ES2053946T3 (ru) |
FI (1) | FI89800C (ru) |
GB (1) | GB8806449D0 (ru) |
GR (1) | GR3006728T3 (ru) |
HU (2) | HU203757B (ru) |
IE (1) | IE63108B1 (ru) |
IL (1) | IL89633A (ru) |
JO (1) | JO1589B1 (ru) |
MY (1) | MY104942A (ru) |
NO (1) | NO167737C (ru) |
NZ (1) | NZ228216A (ru) |
PH (1) | PH27044A (ru) |
PT (1) | PT90034B (ru) |
SU (1) | SU1748647A3 (ru) |
TN (1) | TNSN89039A1 (ru) |
ZA (1) | ZA892062B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10370378B2 (en) | 2007-08-20 | 2019-08-06 | Evotec International Gmbh | Treatment of sleep disorders |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5270464A (en) * | 1989-03-14 | 1993-12-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-HIV-1 tetrahydroimidazo[1,4]benzodiazepin-2-(thi) ones |
IL93136A (en) * | 1989-02-23 | 1995-01-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | History of tetrahydroimidazo [1,4] benzodiazepine-2-thione, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
NZ235137A (en) * | 1989-09-13 | 1992-02-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
US5164376A (en) * | 1989-10-30 | 1992-11-17 | Hoffmann-Laroche Inc. | Method for treating retroviral infections with aryl-(2-pyrryl) keytone compound |
EP0436245A1 (en) * | 1989-12-27 | 1991-07-10 | Duphar International Research B.V | Substituted 3,4-annelated benzimidazol-2(1H)-ones |
US5141735A (en) * | 1990-06-18 | 1992-08-25 | Hoffman-La Roche, Inc. | Substituted amino-benzodiazepines having anitviral activity |
NZ238664A (en) * | 1990-07-06 | 1992-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted tetrahydroimidazo(1,4)benzodiazepin-2-(thi)ones and pharmaceutical anti-viral compositions |
GB9018601D0 (en) * | 1990-08-24 | 1990-10-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Tricyclic compounds |
DE4036552C1 (ru) * | 1990-11-16 | 1992-02-06 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim, De | |
GB9109557D0 (en) | 1991-05-02 | 1991-06-26 | Wellcome Found | Chemical compounds |
DK0639971T3 (da) * | 1992-05-13 | 2000-03-20 | Wellcome Found | Terapeutiske kombinationer |
US6177435B1 (en) | 1992-05-13 | 2001-01-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Therapeutic combinations |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2534257A1 (fr) * | 1982-10-12 | 1984-04-13 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo/4,5,1-j-k/ /1/ benzazepin-2(1h)-one, leurs sels, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et un intermediaire |
IL93136A (en) * | 1989-02-23 | 1995-01-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | History of tetrahydroimidazo [1,4] benzodiazepine-2-thione, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
-
1988
- 1988-03-18 GB GB888806449A patent/GB8806449D0/en active Pending
-
1989
- 1989-02-10 MY MYPI89000163A patent/MY104942A/en unknown
- 1989-03-03 NZ NZ228216A patent/NZ228216A/xx unknown
- 1989-03-08 ES ES89200575T patent/ES2053946T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-08 EP EP89200575A patent/EP0336466B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-08 DE DE8989200575T patent/DE68904102T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-08 AT AT89200575T patent/ATE84035T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-13 JO JO19891589A patent/JO1589B1/en active
- 1989-03-14 JP JP1059859A patent/JP2693559B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-14 AU AU31310/89A patent/AU617435B2/en not_active Ceased
- 1989-03-16 CA CA000593935A patent/CA1310964C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-16 IE IE85189A patent/IE63108B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-16 IL IL8963389A patent/IL89633A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-16 HU HU891240A patent/HU203757B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-03-16 BG BG87682(A patent/BG51251A3/xx unknown
- 1989-03-16 HU HU911782A patent/HU206873B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-03-17 PH PH38339A patent/PH27044A/en unknown
- 1989-03-17 FI FI891279A patent/FI89800C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-17 SU SU894613664A patent/SU1748647A3/ru active
- 1989-03-17 NO NO891176A patent/NO167737C/no unknown
- 1989-03-17 ZA ZA892062A patent/ZA892062B/xx unknown
- 1989-03-17 PT PT90034A patent/PT90034B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-03-17 DK DK130989A patent/DK130989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-03-18 KR KR89003388A patent/KR0133073B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-18 CN CN89101474A patent/CN1031058C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-19 TN TNTNSN89039A patent/TNSN89039A1/fr unknown
-
1991
- 1991-09-02 AU AU83602/91A patent/AU630575B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-12-31 GR GR920403099T patent/GR3006728T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Европейский патент № 0129692, кл. С 07 D 487/04, 1985. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10370378B2 (en) | 2007-08-20 | 2019-08-06 | Evotec International Gmbh | Treatment of sleep disorders |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1748647A3 (ru) | Способ получени тетрагидроимидазо-(1,4)-бензодиазепин-12-онов, или их солей присоединени фармацевтически приемлемых кислот, или их стереохимически изомерных форм | |
US10981906B2 (en) | Substituted pyrrolopyridine JAK inhibitors and methods of making and using the same | |
JPH04506222A (ja) | N−置換複素環誘導体およびその製法 | |
JP2009510004A (ja) | コルチコトロピン放出因子(CRF)受容体拮抗薬として有用なピラゾロ[1,5−α]ピリミジニル誘導体 | |
PL213669B1 (pl) | Pochodna 2-okso-1-pirolidyny, srodek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej 2-okso-1-pirolidyny | |
WO1998014451A1 (en) | Fused pyrazole derivative and process for its preparation | |
EP0063381A1 (de) | Neue Pyrazolo(3,4-d)pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
TW201632516A (zh) | 細胞壞死抑制劑與相關方法 | |
CA2561639A1 (en) | Novel urea derivatives and their medical use | |
JP2020531447A (ja) | Atrキナーゼの複素環式阻害剤 | |
KR20220161396A (ko) | 치환된 피리디논-피리디닐 화합물의 제조, 조성물, 및 결정형 | |
JP2009539936A (ja) | ピラゾロピリミドン | |
US4985434A (en) | 7-substituted derivatives of 2-amino-3H,5H-pyrrolo(3,2-d)pyrimidin-4-ones and pharamceutical uses and compositions containing the same | |
DE60103395T2 (de) | 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanbenzoxazol-, benzothiazol- und benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische anwendung | |
ES2241752T3 (es) | Derivados de azabicicloalcanos para usar como inhibidores de la recaptacion de serotonina y antagonistas de 5ht2a. | |
US5008265A (en) | 2-amino-7-(alicyclomethyl)-3H,5H,-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ones and pharmaceutical uses and compositions containing the same | |
NZ237363A (en) | Imidazo(1,2-c)quinazoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
CZ39594A3 (en) | Derivative of isatinoxime, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised | |
US5677306A (en) | Derivatives of 5H, 10H-imidazo 1, 2-a!indeno 1,2-e!pyrazin-4-one, preparation thereof and medicaments containing them | |
US5789406A (en) | Indeno 1,2-E!pyrazine-4-ones, their preparation and the medicaments containing them | |
US4985433A (en) | 2-amino-7-(pyridinylmethyl)-3H,5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ones and pharmaceutical uses and compositions containing the same | |
WO1990010631A1 (en) | 9-substituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines | |
DE69922936T2 (de) | Verwendung von indol-2,3-dione-3-oximderivate als ampa-antagonisten | |
DE2150062A1 (de) | Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrido- eckige klammer auf 4,3-d eckige klammer zu -pyrimidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung | |
WO1998003511A1 (de) | Neue triazolopurine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |