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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung entsprechen der folgenden
allgemeinen Formel (I)
in der
X ein Sauerstoffatom
oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe NH bedeutet und R
1, R
2, R
3 und
R
4 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-, Trifluoralkoxy-,
Cyano-, Hydroxy-, (C
1-C
6)-Alky1-,
(C
1-C
6)-Alkoxy-
oder Phenylgruppe bedeuten.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
in Form der Basen oder in Form von Additionssalzen mit Säuren vorliegen.
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Erfindungsgemäß kann man
die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dadurch herstellen,
daß man
1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan der Formel (II):
in der
R
1, R
2, R
3 und R
4 die oben
angegebenen Bedeutungen besitzen und W ein Halogenatom oder eine
Methylthiogruppe bedeutet, wie es in Ann. Chim., 44 (1954), 3 beschrieben
ist, umsetzt.
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Die
Herstellung von 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan ist in J. Med. Chem.
36 (1993), 2311–2320
beschrieben.
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Die
WO-A-00/34279 offenbart Verbindungen, welche die gleichen Eigenschaften
bezüglich
der Nicotinsäurerezeptoren
besitzen.
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Die
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind im Handel erhältlich oder
sind mit Hilfe von in der Literatur beschriebenen Methoden zugänglich.
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Die
folgenden Beispiele verdeutlichen die Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen.
Die Mikroelementaranalysen und die IR- und NMR-Spektren bestätigen die Strukturen der erhaltenen
Verbindungen.
Die in den Titeln der Beispiele in Klammern angegebenen
Zahlen entsprechen den Zahlen der ersten Spalte der nachfolgenden
Tabelle 1.
Bei den Bezeichnungen der Verbindungen ist der "-" Teil des Wortes, während der "-" nur
die Trennung am Zeilenende verdeutlicht und in Abwesenheit einer
Trennung weggelassen werden soll und nicht durch eine normalen Bindestrich
noch durch eine Leertaste ersetzt werden soll.
Beispiel 1 (Verbindung
Nr. 1).
Hydrobromid von 4-(Benzoxazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan
2:1.
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Man
beschickt einen 50 ml-Kolben nacheinander mit 0,126 g (1 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan, 0,154
g (1 mMol) 2-Chlorbenzoxazol, 0,138 g (1 mMol) Kaliumcarbonat und
5 ml Pentan-1-ol und erhitzt die Mischung während 24 Stunden auf 150°C.
Man
filtriert, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand
säulenchromatographisch über Kieselgel
unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (95/5/0,5).
Man
erhält
0,054 g des Produkts, welches man in 20 ml Isopropylalkohol löst, bevor
man eine 33 %-ige Lösung von
Bromwasserstoffsäure
in Essigsäure
zugibt.
Man gewinnt die erhaltenen Kristalle durch Filtration
und erhält
0,057 g des Produkts.
Schmelzpunkt: 303–310°C.
Beispiel 2 (Verbindung
Nr. 2).
Hydrobromid von 4-(Benzothiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan
2:1.
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Man
beschickt einen 50 ml-Kolben nacheinander mit 0,17 g (1 mMol) 2-Chlorbenzothiazol,
0,126 g (1 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan und 0,138 g (1 mMol)
Kaliumcarbonat in Form einer Suspension in 5 ml Pentan-1-ol und
erhitzt die Mischung während
24 Stunden auf 155°C.
Man
trennt die anorganischen Produkte durch Filtration ab, verdampft
das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel
unter Elution mit einer Chloroform/Ethanol/Am moniak-Mischung (90/10/1).
Man
löst das
erhaltene Produkt in Ethanol, gibt eine 33 %-ige Lösung von
Bromwasserstoffsäure
in Essigsäure zu
und gewinnt die erhaltenen Kristalle (0,063 g) durch Filtration.
Schmelzpunkt:
275–284°C.
Beispiel
3 (Verbindung Nr. 6).
4-(6-Chlor-7-nitrobenzothiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan.
3.1.
2,6-Dichlor-7-nitrobenzothiazol.
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Man
beschickt einen 100 ml-Kolben mit 4,76 g (23 mMol) 2,6-Dichlorbenzothiazol
in Lösung
in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure. Man kühlt die Mischung auf 17°C ab und
gibt eine Lösung
von 1,62 g (26 mMol) Salpetersäure
in 10 ml Schwefelsäure
zu und läßt dann
die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen.
Man gießt das Reaktionsmedium
auf Eis und gibt eine wäßrige konzentrierte
Natriumhydroxidlösung
zu der wäßrigen Phase
bis zum Erhalt eines pH-Werts von 10 und extrahiert dann mit Ethylacetat.
Man trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und engt
sie unter vermindertem Druck ein.
Man kristallisiert den erhaltenen
Rückstand
aus Isopropylether um.
Nach der Filtration isoliert man 3,35
g der Verbindung.
3.2. 4-(6-Chlor-7-nitrobenzothiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan.
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Man
beschickt einen 250 ml-Kolben nacheinander mit 1,29 g (5,15 mMol)
2,6-Dichlor-7-nitrobenzothiazol, 0,65 g (5,15 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2.]nonan,
0,71 g (5,15 mMol) Kaliumcarbonat und 60 ml Pentan-1-ol. Man erhitzt
die Mischung während
14 Stunden auf 150°C,
kühlt dann
auf Raumtemperatur ab und filtriert. Man verdampft das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel
unter Elution mit einer Chloroform/Ethanol/Ammoniak-Mischung (98/2/0,2).
Nach
der Umkristallisation aus Isopropylalkohol gewinnt man 0,54 g der
Kristalle durch Filtration.
Schmelzpunkt: 157–160°C.
Beispiel
4 (Verbindung Nr. 9)
4-(6-Chlor-7-aminobenzothiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan.
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Man
beschickt einen 25 ml-Kolben mit 0,3 g (0,88 mMol) 4-(6-Chlor-7-nitrobenzothiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan
in Lösung
in 2,8 ml Wasser und 1,4 ml Essigsäure. Anschließend gibt
man 2,9 g (2,57 mMol) pulverförmiges
Eisen zu und erhitzt die Mischung während 1,5 Stunden auf 45–50°C.
Man
kühlt auf
4°C ab und
gibt 3,6 ml einer wäßrigen konzentrierten
Natriumhydroxidlösung
zu.
Man filtriert das Reaktionsmedium, verdampft die Lösungsmittel
unter vermindertem Druck und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel
unter Elution mit einer Chloroform/Ethanol/Ammoniak-Mischung (97/3/
0,3). Nach der Umkristallisation aus Ethylether gewinnt man 0,14
g Kristalle durch Filtration.
Schmelzpunkt: 189–194°C.
Beispiel
5 (Verbindung Nr. 10).
Hydrochlorid von 4-(4-Methylbenzoxazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan
2:1.
5.1. 2-Mercapto-4-methylbenzoxazol.
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Man
beschickt einen 500 ml-Kolben nacheinander mit 5 g (41 mMol) 2-Amino-3-methylphenol
und 6,51 g (41 mMol) Kalium-O-ethyldithiocarbonat in Suspension
in 70 ml Ethanol und erhitzt die Mischung während 24 Stunden zum Sieden
am Rückfluß. Man entfernt
das Lösungsmittel
durch Verdampfen unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand
in 50 ml Wasser auf und gibt 4 ml Essigsäure zu. Man filtriert den erhaltenen
Niederschlag, spült
ihn mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum.
Man erhält 3,97
g des Produkts in Form eines Feststoffs.
Schmelzpunkt: 191–195°C.
5.2.
2-Methylthio-4-methylbenzoxazol.
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Man
beschickt einen 250 ml-Kolben mit 3,97 g (24 mMol) 2-Mercapto-4-methylbenzoxazol
in Lösung in
40 ml Wasser und 3,2 ml einer 30 %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und
erhitzt die Mischung während
2 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Man
kühlt auf
Raumtemperatur ab, gibt 2,27 ml (24 Mol) Dimethylsulfat zu und rührt die
Mischung während
20 Stunden bei Raumtemperatur.
Man extrahiert die wäßrige Phase
mit Ethylacetat, trocknet die organischen Phasen über Natriumsulfat
und engt sie unter vermindertem Druck ein.
Man erhält 3,61
g des Produkts in Form eines Öls.
5.3.
Hydrochlorid von 4-(4-Methylbenzoxazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan
2:1.
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Man
beschickt einen 100 ml-Kolben mit 0,7 g (5,55 mMol) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan
und 0,9 g (5 mMol) 2-Methylthio-4-methylbenzoxazol und erhitzt die
Mischung während
8 Stunden auf 130°C.
Man
reinigt den Rückstand
säulenchromatographisch über Kieselgel
unter Elution mit einer Chloroform/Ethanol/Ammoniak-Mischung (97/3/0,3).
Man
erhält
0,46 g eines Öls,
welches man in 15 ml Ethanol löst,
wonach man 0,7 ml einer 5N Lösung
von Chlorwasserstoffsäure
in Isopropylalkohol zugibt. Man sammelt die gebildeten Kristalle
durch Filtration, trocknet sie im Vakuum und erhält 0,25 g des Hydrochlorids.
Schmelzpunkt:
294–303°C.
Beispiel
6 (Verbindung Nr. 7).
4-(5-Aminobenzoxazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan
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Man
beschickt einen 25 ml-Kolben mit 0,403 g (1,4 mMol) 4-(5-Nitrobenzoxazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan,
welches man in der in den obigen Beispielen beschriebenen Weise
erhalten hat, in Lösung
in 4,5 ml Wasser und 2,2 ml Essigsäure. Man gibt anschließend 0,226
g (4,05 mMol) pulverförmiges
Eisen zu und erhitzt die Mischung während 1 Stunde auf 45–50°C. Nach dem
Abkühlen
auf Raumtemperatur gibt man 5 ml einer wäßrigen konzentrierten Natriumhydroxidlösung zu,
filtriert die Mischung, engt das Filtrat unter vermindertem Druck
ein und reinigt den Rückstand
säulenchromatographisch über Kieselgel
unter Elution mit einer Chloroform/Ethanol/Ammoniak-Mischung (97/3/0,3).
Man
kristallisiert das erhaltene Produkt (0,17 g) aus Ethylether um
und sammelt die Kristalle durch Filtration.
Schmelzpunkt: 161–164°C.
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Die
nachfolgende Tabelle verdeutlicht die chemischen Strukturen und
die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. Tabelle
Legende
In der Spalte "Salz" steht "-" für
eine Verbindung in Form der Base, "HBr" für ein Hydrobromid
und "HCl" für ein Hydrochlorid.
Das Säure/Basen-Molverhältnis ist
diesbezüglich
ebenfalls angegeben.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
waren Gegenstand von Untersuchungen zum Nachweis ihres Interesses
als therapeutisch wirksame Substanzen.
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So
wurden sie im Hinblick auf ihre Affinität für Nicotin-Rezeptoren, die die
Untereinheit α7 enthalten, untersucht gemäß den von
Marks und Collins in Mol. Pharmacol., 22 (1982), 554 und von Marks
et coll. in Mol. Pharmacol., 30 (1986), 427 beschriebenen Methoden.
Man
enthauptet männliche
OFA-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 200 g, entnimmt schnell
das gesamte Gehirn, homogenisiert es mit Hilfe einer Po lytronTM-Zerkleinerungsvorrichtung in 15 Volumen
einer 0,32 M Saccharoselösung
bei 4°C
und zentrifugiert dann während
10 Minuten bei 1000 g. Man entfernt den Zentrifugenrückstand
und zentrifugiert die überstehende
Flüssigkeit
während
20 Minuten bei 4°C
und 8000 g. Man gewinnt den Zentrifugenrückstand und homogenisiert ihn
mit Hilfe einer PolytronTM-Zerkleinerungsvorrichtung
in 15 Volumen bidestillierten Wassers bei 4°C und zentrifugiert dann während 20
Minuten bei 8000 g. Man entfernt den Zentrufugenrückstand
und zentrifugiert die überstehende
Flüssigkeit
und die Deckschicht ("buffy
coat") während 20
Minuten bei 40000 g. Man gewinnt den Zentrifugenrückstand,
suspendiert ihn erneut bei 4°C
in 15 Volumen bidestillierten Wassers und zentrifugiert erneut einmal
während
20 Minuten bei 40000 g, bevor man das Material bei –80°C aufbewahrt.
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Am
Untersuchungstag taut man das Gewebe langsam auf und suspendiert
es in 5 Volumen Puffer. Man präinkubiert
150 μl dieser
Membransuspension während
30 Minuten bei 37°C
im Dunkeln und in Gegenwart oder in Abwesenheit der zu untersuchenden
Verbindung. Anschließend
inkubiert man die Membranen während
60 Minuten bei 37°C
im Dunkeln in Gegenwart von 50 μl
lnM [3H]α-Bungarotoxin
in einem Endvolumen von 250 μl
eines 20 mM HEPES-Puffers. Man unterbricht die Reaktion durch Filtration übe Whatman GF/CTM-Filter, die man zuvor während 3
Stunden mit 0,05% Polyethylenimin behandelt hat. Man spült die Filter bei
4°C zweimal
mit 5 ml Puffer und mißt
die auf jedem Filter zurückgehaltene
Radioaktivität
durch Flüssigszintigraphie.
Man bestimmt die nicht-spezifische Bindung in Gegenwart von 1 μM α-Bungarotoxin;
die nichtspezifische Bindung repräsentiert etwa 60% der vollständigen auf
dem Filter zurückgehaltenen
Bindung. Für
jede Konzentration der untersuchten Verbindung bestimmt man den
Prozentsatz der Inhibierung der spezifischen Bindung von [3H]α-Bungarotoxin
und berechnet dann den CI50-Wert, das heißt die Konzentration
der Verbindung, die die spezifische Bindung um 50% inhibiert.
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Die
CI50-Werte der affinsten erfindungsgemäßen Verbindungen
liegen zwischen 0,021 und 0,125 μM.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden weiterhin bezüglich ihrer
Affinität
gegenüber nichtionischen
Rezeptoren untersucht, welche die Untereinheit α4β2 enthalten,
unter Anwendung der von Anderson und Arneric in Eur. J. Pharmacol.,
253 (1994) 261 und von Hall et coll. in Brain Res., 600 (1993),
127 beschriebenen Methoden.
Man enthauptet männliche
Sprague Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 200 g und entnimmt
schnell das gesamte Gehirn, homogenisiert es bei 4°C in 15 Volumen
einer 0,32 M Saccharoselösung
und zentrifugiert während
10 Minuten bei 1000 g. Man entfernt den Zentrifugenrückstand
und zentrifugiert die überstehende Flüssigkeit
während
20 Minuten bei 4°C
bei 20000 g. Man gewinnt den Zentrifugenrückstand, homogenisiert ihn
mit Hilfe einer PolytronTM-Zerkleinerungsvorrichtung
bei 4°C
in 15 Volumen bidestilliertem Wasser und zentrifugiert während 20
Minuten bei 8000 g. Man entfernt den Zentrifugenrückstand
und zentrifugiert die überstehende
Flüssigkeit
und die Deckschicht ("buffy
coat") während 20
Minuten bei 40000 g und gewinnt den Zentrifugenrückstand, den man erneut in
15 ml bidestilliertem Wasser in Suspension bringt und ein weiteres
Mal bei 40000 g zentrifugiert, bevor man das Material bei –80°C aufbewahrt.
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Am
Tag der Untersuchung taut man das Gewebe langsam auf und suspendiert
es in 3 Volumen des Puffers. Man inkubiert 150 μl dieser Membransuspension während 120
Minuten bei 4°C
in Gegenwart von 100 μl
1 nM [3H]-Cytisin in einem Endvolumen von
500 μl des
Puffers in Gegenwart oder in Abwesenheit der zu untersuchenden Verbindung.
Man unterbricht die Reaktion durch Filtration über Whatman GF/BTM-Filter,
die zuvor mit Polyethylenimin behandelt worden sind, spült die Filter
zweimal mit 5 ml Puffer bei 4°C
und mißt
die auf dem Filter zurückgehaltene
Radioaktivität
durch Flüssigszintigraphie.
Man bestimmt die nicht-spezifische Bindung in Gegenwart von 10 μM (-)-Nicotin;
die nicht-spezifische Bindung repräsentiert 75 bis 85% der gesamten
auf dem Filter zurückgehaltenen
Bindung. Für
jede Konzentration der untersuchten Verbindung bestimmt man den
Prozentsatz der Inhibierung der spezifischen Bindung von [3H]-Cytisin und berechnet dann die CI50-Werte, das heißt die Konzentration der Verbindung,
die die spezifische Bindung um 50% inhibiert.
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Die
CI50-Werte der affinsten erfindungsgemäßen Verbindungen
liegen zwischen 2 und 10 μM.
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Die
obigen Ergebnisse zeigen, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen
selektive Liganden darstellen für
die Untereinheiten α7 im Vergleich zu den Untereinheiten α4β2 des
Nicotin-Rezeptors.
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Die
Ergebnisse der verschiedenen Untersuchungen legen die Verwendung
der Verbindungen bei der Behandlung oder der Vorbeugung von Störungen nahe,
die mit einer Dysfunktion der Nicotin-Rezeptoren verknüpft sind,
insbesondere im Bereich des Zentralnervensystems. Diese Störungen umfassen
Erkenntnisveränderungen,
insbesondere Gedächtnisveränderungen,
jedoch auch Aufmerksamkeitsstörungen,
die mit der Alzheimerschen Krankheit, dem pathologischen Altern
(Age Associated Memory Impairment, AAMI), dem Parkinson-Syndrom,
der Trisomie 21 (Down-Syndrom), dem Korsakoff-Alkoholsyndrom und
Gefäßdementien (Multi-Infarct
Dementia, MDI) verknüpft
sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch nützlich
sein bei der Behandlung von motorischen Störungen, die man bei der Parkinsonschen
Krankheit oder anderen Nervenerkrankungen beobachtet, wie der Huntington
Chorea, dem Tourette-Syndrom, der tardiven Dyskinesie und der Hyperkinesie.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch für
die heilende oder symptomatische Behandlung von Gehirngefäßvorfällen, Schlaganfällen und
hypoxischen Episoden des Gehirns verwendet werden. Sie können im
Fall von psychiatrischen Erkrankungen nützlich sein, nämlich der
Schizophrenie, den Depressionen, der Angst, Panikanfällen, Krampf-
und Besessenheitsverhalten.
Sie können Symtomen vorbeugen, die
eine Folge sind von dem Entzug von Tabak, dem Alkohol und verschiedenen
Substanzen, die zu einer Abhängigkeit
führen,
wie Kokain, LSD, Cannabis und Benzodiazepinen.
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Dies
ist der Grund dafür,
daß die
vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zubereitungen betrifft, die
eine wirksame Dosis mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung
in Form der Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder
Solvats gegebenenfalls in Mischung mit geeigneten Trägermaterialien enthalten.
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Die
Trägermaterialien
werden in Abhängigkeit
von der pharmazeutischen Form und dem angestrebten Verabreichungsweg
ausgewählt.
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Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zubereitungen können
demzufolge für
die Verabreichung auf oralem, sublingualem, subkutanem, intramuskulärem, intravenösem, topischem,
intratrachealem, intranasalem, transdermalem, rektalem oder intraokularem
Wege bestimmt sein.
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Die
Einheitsverabreichungsformen können
beispielsweise Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Pulver, oral zu
nehmende oder injizierbare Lösungen
oder Suspensionen, transdermale Pflaster ("Patch") oder Suppositorien sein. Für die topische
Verabreichung kann man Salben, Lotionen und Tropfen anwenden.
Die
genannten Einheitsformen werden so dosiert, daß eine tägliche Verabreichung von 0,01
bis 20 mg des Wirkstoffs pro kg Körpergewicht in Abhängigkeit
von der galenischen Form ermöglicht
wird.
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Für die Herstellung
von Tabletten gibt man zu dem gegebenenfalls mikronisierten Wirkstoff
ein pharmazeutisches Trägermaterial,
welches aus Verdünnungsmitteln
gebildet sein kann, wie beispielsweise Lactose, mikrokristalline
Cellulose, Stärke
und Formulierungshilfsmitteln, wie Bindemittel (Polyvinylpyrrolidon,
Hydroxypropylmethylcellulose, etc.), Fließverbesserungsmitteln, wie
Siliciumdioxid, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glyceroltribehenat
oder Natriumstearylfumarat. Man kann auch Netzmittel oder oberflächenaktive
Mittel, wie Natriumlaurylsulfat, zugeben.
Die Herstellungsmethoden
können
das direkte Verpressen, die Trockengranulation, die Feuchtgranulation oder
die Schmelze in der Wärme
umfassen.
Die Tabletten können
nicht umhüllt,
dragiert, beispielsweise mit Saccharose, oder mit verschiedenen
Polymeren oder anderen geeigneten Materialien umhüllt sein.
Sie können
derart ausgewählt
sein, daß sie
eine schnelle, verzögerte
oder verlängerte
Freisetzung des Wirkstoffs in Abhängigkeit von polymeren Matrices
oder spezifischen Polymeren, die in der Umhüllung verwendet werden, ermöglichen.
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Für die Herstellung
von Gelkapseln vermischt man den Wirkstoff mit trockenen pharmazeutischen
Trägermaterialien
(einfache Mischung, Trocken- oder
Feuchtgranulation oder Verschmelzen in der Wärme), wobei die Träger flüssig oder
halbfest sein können.
Die
Gelkapseln können
hart oder weich und gegebenenfalls mit einer Umhüllung versehen sein, so daß sich eine
schnelle, verlängerte
oder verzögerte
Freisetzung des Wirkstoffs ergibt (beispielsweise für eine enterale Verabreichungsform).
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Eine
Zubereitung in Form eines Sirups oder Elixiers für die Verabreichung in Form
von Tropfen kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien
Süßungsmittel,
Methylparaben oder Propylparaben als Antiseptikum, ein Geschmackslieferungsmittel
und einen Farbstoff enthalten.
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Die
in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den
Wirkstoff in Mischung mit Dispergiermitteln oder Benetzungsmitteln
oder Dispersionsmitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, neben Süßungsmitteln und
Geschmacksverbesserungsmitteln, enthalten.
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Für die rektale
Verabreichung greift man auf Suppositorien zurück, die mit bei der Rektaltemperatur schmelzenden
Bindemitteln hergestellt werden, beispielsweise Kakaobutter oder
Polyethylenglykole.
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Für die parenterale
Verabreichung verwendet man wäßrige Suspensionen,
isotonische Salzlösungen oder
sterile injizierbare Lösungen,
welche pharmazeutisch verträgliche
Dispergiermittel und/oder Netzmittel enthalten, beispielsweise Propylenglykol
oder Butylenglykol.
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Der
Wirkstoff kann auch zu Mikrokapseln formuliert werden, gegebenenfalls
zusammen mit einem oder mehreren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen
oder mit einer polymeren Matrix oder mit einem Cyclodextrin (transdermale
Pflaster, Verabreichungsformen mit velängerter Wirkstofffreisetzung).
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Die
erfindungsgemäßen topischen
Zubereitungen enthalten ein mit der Haut verträgliches Medium. Sie können insbesondere
in Form von wäßrigen,
alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen
Lösungen,
Gelen, Wasser-in-Öl-
oder Öl-in-Wasser-Emulsionen
mit dem Aussehen einer Creme oder eines Gels, von Mikroemulsionen,
Aerosolen oder in Form von Vesikel-Dispersionen, welche ionische
und/oder nichtionische Lipide enthalten, vorliegen. Diese galenischen
For men werden mit Hilfe von in den betreffenden Bereichen üblichen Methoden
hergestellt.
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Schließlich können die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zubereitungen neben einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
andere Wirkstoffe enthalten, welche bei der Behandlung der oben
angesprochenen Störungen
oder Krankheiten nützlich
sein können.