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Imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidine, deren Säureadditionssalze
und Verfahren ZU deren Herstellung Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte
Imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidine der allgemeinen Formel
sowie Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung.
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In der Formel I bedeuten R1 einen unsubstituierten ode durch Fluor-,
Chlor-, Bromatome oder Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppen ein- bis dreifach gemischt
oder gleichartig substituierten Benzylrest oder einen Rest der Teilformel
in der n die Zahlen 1 bis 3
bezeichret une
eine Alkyl- oder Dialkylaminegruppe oder Teil eines N-haltigen Hetercoyclus ist,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, Furfuryl-, Imidazolinyl-, Benzolsulfonylgruppe,
einen substituierten Hydroxyalkyl- oder Oxoalkylrest oder einen est der Teilformel
worin a die Zahlen 0 bis 2 bezeichnet und edeutung hat, oder ein gegebenenfalls
substituierter Amino-carbonylrest.
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Die neuen Verbindungen der Formel I können nach folgenden Verfahren
hergestellt werden: a) Kondensation von 2-Aminoimidazolinen-(2) der Formel
in der R1 wie oben angegeben definiert ist und G eine abspaltbare Schutzgruppe,
z. B. den Benzyl-, Phenoxycarbonyl-, Tertiärbutoxyoarbonyl-, Trityl-, Trifluoracetyl-
oder Trimethylsilylrest, bedeutet mit 3-Alkoxycarbonylpiperidonen-(4) der Formel
worin R2 die oben genannte Bedeutung besitzt und R eine niedere Alkylgruppe mit
bis zu 5 Kolerctoflatomen bedeutet.
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3ie Umsetzung erfolgt vorzugsweise in polaren, protonischen Lösungsmitteln
und wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt, vorzugsweise bei 40 - 1400 C. Die
Reaktionsdauer ist verhältnismäßig kurz und beträgt normalerweise 30 -180 Minuten.
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Die als Zwischenstufen auftretenden ringoffenen l-[Piperidin-(4)-onyl-carbonyl-(3)]-2-amino-imidazoline-(2)
der Formel
in de R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, brauchen aus dem Reaktionsansatz
nicht abgetrennt zu werden, da sie bereits in Lösung leicht zu den Imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidinen
cyclisieren.
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Die für dieEondensationsreaktionen erforderlichen 3-Alkoxycarbonylpiperidone-(4)
der Formel III sind durch Reaktion von primären Amtnen der Formel R2 - NHr V worin
R2 die oben genannte Bedeutung besitzt, mit Acrylsäureestern der Formel CH2 = CH
- COOR VI
worin R wie oben angegeben definiert ist und Dieckmann-Cyclisierung
der erhaltenen tertiären Amine der Formel
worin R und R2 die obigen Bedeutungen besitzen nach literaturbekannten Verfahren
erhältlich.
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b) Abspaltung einer Schutzgruppe G aus Imidazo-[1,2-a]-pyrido [4,3-d]-pyrimidinen
der Formel
in der R1 die obige Bedeutung besitzt und G eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch
abspaltbare Schutzgruppe bedeutet.
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Beispiele für Schutzgruppen sind der Benzyl-, Phenyloxycarbonyl-,
Terti2rbutoxycarbonyl-, Trityl.., Trifluoracetyl- oder Trimethylsilylrest.
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c) Umsetzung von Verbindungen der Formel
IX
in der A und 3 voneinanaer verschieden sind und einer der heste
ein Wasserstoffatom bedeutet, während gleichzeitig der andere die Bedeutung von
R1 bzw. R2 (mit Ausnahme von Wasserstoff) besitzt, mit einer Verbindung der Bormel
it - X X 4 worin Ä eine leicht abspaltbare Gruppe, z. B. die Sulfhydryl-, Alkylthiogruppe
oder ein halogenatom, bevorzugt ein Chlor-oder Brom- oder Jodatom, bedeutet und
R4 die Bedeutung von sofern A ein Wasserstoffatom darstellt, bzw. die Bedeutung
von h2 (mit Ausnahme von Wasserstoff) hat, sofern B ein Wasserstoffatom bezeichnet.
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d) Cyclisierung von Pyrido[4,3-d]-pyrimidinen der Formel
worin ? und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben mit bifunktionellen Verbindungen
der Formel X - CH2 - C112 - Y XII worin X und Y, die gleich oder verschieden sein
können, leicht abspaltbare Gruppen, z. B. ein Halogenatom, bevorzugt ein Chlor-,
Brom- oder Jodatom oder eine Sulfhydryl-, Alkylthio-, Sulfonyloxy- oder eine gegebenenfalls
substituierte Aminogruppe, bedeuten.
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Die bei dieser Reaktion auftretenden Zwisonenprodukte werden normalerweise
nicht isoliert, da sie leicht zu den Imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidinen
der Formel I cyclisieren.
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Die Umsetzungen erfolgen am zweckmäbigsten in polaren protonischen
oder polaren aprotonischen Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur. Der Zusatz säurebindender
Mittel, wie z. . Kaliumcarbonat, ist vor allem dann vorteilhaft, wenn X und/oder
Y Halogenatome darstellen.
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Die Umsetzung läßt sich auch ohne An-wendung eines Lösungsmittels
in der Schmelze durchführen.
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e) Umsetzung von Imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidinen der Formel
I, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Epoxid oder einem Isocyanat.
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Die Struktur der neuen heterocyclischen Verbindungen konnte anhand
der bei der Reaktion nach Verfahren a) auftretender.
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ringoffenen Zwischenproaukte (vgl. Beispiel 1, Stufe a) elsdutig
bewiesen werden. Die 4 Methylenprotonen aes Imidazonlnringes zeigen im Zwischenprodukt
ein Multiplett bei # = 6,4 - 7,0 ppm (Losungsmittel Dimethylsulfoxyd - d6) bzw.
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#=6,75 - 7,5 ppm (Lösungsmittel Benzol - d6) . Dieser Befund spricht
für das Vorliegen von ringoffenen Verbindungen der obigen Formel IV. Bei der Cyclisierung
der Verbindungen der Formel IV können aber nur die Imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidine
der Formel I und nicht die Imidazo-[1,2-]-pyrido-[3,4 -e]-pyrimidine ents ehen.
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Die erfindungsgemäßen neuen Imidazo-[1,2-a]-pyrido-L4,3-a}-pyrimidine
der Formel I können auf übliche Weise, z. B. durch Lösen der gereinigten Basen in
Äther und Zusatz der entsprec}iencte:-Säuren, in ihre physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise
Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphopsäure, Salpetersäure oder organische Särpe, wie Essigsäure,
Propionsäure,
Buttersäure, Capronsäure, Caprinsäure, Qxalsäure, Nalonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, hpfelsäure, Benzoesäure,
p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure,
Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, 8-Chlortheophyllin und dergleichen.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie
deren Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische Eigenschaften und sind
Ca rüber hinaus wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung neuer pharmakologisch
wirksamer Verbindungen.
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Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen üben insbesondere eine therapeutisch
nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus und sind beispielsweise als Anticonvulsiva
verwendbar. Darüber hinaus zeigen einige Verbindungen eine Wirkung auf den Blutdruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können
oral, enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale
Anwendung liegt bei etwa 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 50 mg. Die Verbindungen
der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit anderen Arzneiwirkstoffen,
wie Analgetika-, Spasmolytika, Sedativa, Tranquilizer und dergleichen kombiniert
werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln,
Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise
verwendeten galenischen Hilfs-, räger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen
zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.
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Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe
mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Trägermaterialien, wie Calziumcarbonat,
Calziumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure,
Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder
Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen,
Carboxymethylzellulose, Zelluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden.
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Die Tabletten können aus mehreren Somichten bestchen, chtsprechend
Könson Dragees durch öberzichen voll analog deii Tabletten hergestellten Kernen
mit üblicherweise in Dragéeüberzügen verwendeten j4itteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon
oder Schellack, Gummi arabicum, Talcum, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden.
Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann
der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle
zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten aufgebaut sein, wobei die
oben bei den Tabletten erwähnten hilfsstoffe Anwendung finden können.
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Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen
Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen öl vermischt werden. Harte
Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanzen in Kombination nit festen
pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke,
z. 3. Kartoffelstärke, Naisstärke oder Amlopectin, Zellulosederivate oder Gelatine,
enthalten.
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Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinaticnen
können zusätzlich noch ein Siißungsmittel, wie Saccharin, Cyclanat, Glycerin oder
Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin
oder Orangenextrakt, enthalten.
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Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie
Natriumoarboxymethylzellulose, Netzmittel, Z.B. Kondensationsprodukte von Fettalkoholen
mit Athylendioxyd oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
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lnjektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von
konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren, wie Komplexonen,
hergestellt und in lnjektionsflaschen oder Ampullen steril abgefüllt. Die lcsungen
können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.
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Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der
dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinaticnen
mit üblichen
Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
an kann auch Gelatinerectalkapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem
Öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
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Beispiel 1 10-(2-Chlorbenzyl)-7-methyl-5-oxo-2,3,6,7,8,9-hexahydro-imidazo-[1,2-aJ-pyrido-[4,3-dl-pyrimidin
(Verfahren a) a) 1-[1-Methylpiperidin-4-on-yl-carbonyl-(3)]-2-(2-chlorbenzylamino)-imidazolin-(2):
6,28 g (0,03 Mol) 2-(2-Chlorbenzylamino)-imidazolin-(2) werden zusammen mit 6,1
g (110 dp) 3-Carbäthoxy-1-metyl-piperidon-(4) in 25 ml n-Butanol bei Raumtemperatur
gelöst. Hierbei tritt eine gelinde Erwärmung ein. Nach kurzer Zeit kristallisiert
das Acyl-Imidazolin aus.
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Nach dem Abkühlen im Eisschrank wird es abgesaugt mit kaltem n-Butanol
und absolutem Äther gewaschen und getrocknet.
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Ausbeute: 4,8 entsprechend 38,1 % der Theorie.
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Fp.: 126 - 127° C.
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Das so erhaltene Produkt enthält noch 1 Kristall-Butanol.
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Im Dünnschichtchromatogramm zeigt es System Benzol: Dioxan: Äthanol:
konz. Ammoniak = 50 : 40 : 5 : 5 einen deutlich niedereren Rf-Wertals das ringgeschlossene
Imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin (siehe unten b). Er beträgt 2,5.
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(Anfärbung: Kaliumjodplatinat). Nl4R-Spektrum (DMSO-d6): r : 6,4
- 7,0 ppm (m; 4 Imidazolinprotonen).
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b) lO-(2-Chlorbenzyl)-7-niethyl-5-oxo-2, 3, 6,7,8,9-hexahydroimidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin:
Werden 0,03 Mol des unter a) gewonnenen Acyl-Imidazolins in 25 ml n-Butanol etwa
eine Stunde am Rückfluß erhitzt, so tritt unter Abspaltung von Wasser Ringschluß
zum Imidazo-[1,2-a3-pyrido-t4,3-dJ-pyrimidin ein. Das Reaktionsgemisch wird anschließend
mit Eis gekühlt, der gebildete liiederschlag abgesaugt, mit n-Butanol und Äther
gewaschen und getrocknet.
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Ausbeute: 7,5 g entsprechend 75,6 % der Theorie.
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Fp.: 166 - 168°C.
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Im Dünnschichtchromatogramm zeigt das so gewonnene Imidazo-[l,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin
im System Benzol: Dioxan: Äthanol: konz. Ammoniak = 50 : 40 : 5 : 5 einen deutlich
höheren Rf-Wert als seine ringoffene Vorstufe. Der Rf-Wert
beträgt
0,45.
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C H Cl N e 5er.: 61,60 5,74 10,72 16,95 4,84 Gef.: 61,80 5,8c 10,06
16,52 5,57 beispiel 2 10-(2-Methylbenzyl)-7-methyl-5-oxo-2,3,6,7,8,9,-hexahydro-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin
(Verfahren a) 3,7e g (0,02 Mlo) 2-(2-Methylbenzylamino)-imidazolin-(2) werden zusammen
mit 4,06 g (110 %) 3-Carbäthoxy-l-methyl-piperidon-(4) in 2 ml n-Butanol 3 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Die noch heiße Lösung wird über Aktivkohle gereinigt und mit
Eis gekühlt.
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Das auskristallisierte Imidazo[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin wird
abgesaugt, mit n-Butanol und absolutem Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute:
4,2 g entsprechend 67,8 <; der Theorie.
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Fp.: 194 - 1960 C.
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C H N 0 Ber.: 69,60 7,10 18,06 5,16 Gef.: 69,67 6,98 17,70 5,68 Beispiel
3 7-Benzyl-10-(2,6-dichlorbenzyl)-5-oxo-2,3,6,7,8,9-hexahydroimidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin
(Verfahren a) 4,48 g (0,02 Mol) 2-(2,6-Dichlorbenzylamino)-imidazolin-(2) werden
zusammen mit 5,8 g (110 %) 3-Carbäthoxy-1-benzylpiperidon-(4) in 25 ml n-Butanol
unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung
in Eis gekühlt und das abgeschiedene, kristalline Reaktionsprodukt abgesaugt, mit
n-Butanol und absolutem Äther gewaschen
und getrocknet.
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Ausbeute; 4,4 entsprechend 49,8 % der Theorie.
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Fp.: 190 -192° C.
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C H C1 N 0 Ber.: 62,50 4,98 16,06 12,68 3,62 Gef.: 62,74 5,19 15,64
12,30 4,07 Beispiel 4 10-(2-Chlorbenzyl)-7-furfuryl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5-oxo-imidszo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin
(Verfahren a) 6,3 g (0,03 Mol) 2-(2-Chlorbenzylamino)-imidazolin-(2) werden zusammen
mit 8,3 g (110 %) ) 3-Carbäthoxy-l-furfuryl-piperidon-(4) in 30 ml n-Butanol eine
Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Rach den Erkalten im Eisschrank wird das kristalline
neue produkt abgesaugt, mit n-Butanol und absolutem Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 5,7 g entsprechend 48,0 % der Theorie.
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Fp. : 145 -146° C.
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C H Cl N 0 Ber.: 63,50 5,28 8,95 14,11 8,06 Gef.: 68,84 5,45 8,44
13,75 8,38 Beispiel 5 10-(2-Chlorbenzyl)-7-dimethylamino-2,3,4,6,7,8,9-hexahydro-5-oxoimidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin
(Verfahren a) 6,3 g (0,03 Mol) 2-(2-Chlorbenzylamino)-imidazolin-(2) werden zusammen
mit 8 g (125 ) ) 3-Carbäthoxy-1-dimethylamino-piperidon-(4) in 25 ml n-Butanol 2
Stunden lang unter Rühren am Rüclfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird das lösungsmittel
im Vakuum abgedampft und der verbleibende ölige ückstand mit Äther angeriihrt.
Hierbei
tritt Kristallisation ein. Das Kristallisat wird abgesaugt und durch Chromatografie
an einer A1203-Säule mittels Chloroform als Elutionsmittel gereinigt.
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Ausbeute: 7,0 g entsprechend 65,0 der Theorie.
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Fp.: 155 - 1560 C.
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C H C1 N 0 Ber.: 60,00 5,12 9,86 19,45 4,45 Gef.: 60,37 6,03 9,60
19,05 5,20 Beispiel 6 7-Dimethylamino-10[3-(N'-methyl-piprazyl-(N")-propyl-(1)-5-oxo-2,3,4,6,7,8,9-hexahydro-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin
(Verfahren a) 6,75 g (0,03 Mol) 2-[3-(N'-metylpiperazyl-(N")-propyl-(1)]-amino]-imidazolin-(2)
werden zusammen mit 8 g (125 ) 3-Carbäthoxy-l-dimethylaminopiperidon-(4) in 25 ml
n-Butanol 3 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird
das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der ölige Rückstand in verdünnter Salzsäure
gelöst. Nach Extrahieren der salzsauren Lösung mit Äther (Ätherextrakte werden verworfen)
wird über Aktivkohle gereinigt und mit 5 n Natronlauge alkalisiert. Nach mehrmaligem
Ausschütteln der alkalischen Lösung mit Äther und Chloroform werden die Chloroformextrakte
vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum abgezogen.
Der ölige Rückstand kristallisiert bei-m Behandeln mit Äther. Er wird abgesaugt,
mit Äther gewaschen und getrocknet.
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Ausbeute: 5,8 g entsprechend 51,5 der Theorie.
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Fp.: 146 - 1490 C.
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im Dünnschichtchromatogramm unterscheidet sich das neue Imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin-Derivat
vom Ausgangsimidazolin deutlich in seinem Rf-Wert.
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C H ì; O Ber.: 60,70 8,80 26,11 Gei.: 59,89 8,44 27,07 4,40 Nach
Verfahren a) können analog den Beispielen 1 bis 6 die in der Tabelle aufgeführten
Imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidine synthetisiert werden: Tabelle
| i3sp. R1 2 Fp. (base) ausbeute |
| Nr. O, dP der |
| Theorie |
| 7 3 WU CH2 CII2 CH3 131,5-133 17,7 |
| 8 2,4,6-(CH3)3O6H2-OH2- Oi3 3 Cr3 175 - 176 51,9 |
| 9 2,6-CL2-CH3-CE2 CH3 220 - 221 60,4 |
| 10 2-OH3O-O6H4-OH2- CH3 178 - 180 30,6 |
| 11 2-Cl-C6H4-Cil2 C6H5-CH2- 153 - 165 55,0 |
| 12 2-CX30-C6H4-CH2 C6H -CH2- 180 - 182 63,7 |
| 13 2,4,6-(OH3)3-O6H2-OH2- C6H5-CH2- 199 - 21 47,5 |
| 14 2-CH3-06H4-CH2 G6H5-CH2- 116 - 118 46,8 |
| 15 2-C2H5-C6H4-Ct{2 C6H5-CH2- 125 - 127 40,6 |
Fortsetzung Tabelle
| Bsp. R1 R2 Fp. (Base) Ausbeute |
| Nr. 0 der |
| l Theorie |
| 16 O6H5-OH2- 6 5 2 141,5-142,5 35,7 |
| 17 4 CH C H CIi CH3 162 - 163 52,9 |
| 18 4-CH3-C6H4-CH2 G6H5-Cli2- 114 - 116 7,25 |
| 19 (C2H)2N-(CH2)3 GH3 72 - 74 5t,1 |
| 20 2,6-Ol2-C6H3-O2- . CH2 U 217 - 218 5D,5 |
| 21 2-CH3-C6H4-OH2- CH2 U 130 - 132 35,5 |
| 22 4-OH3-O6H4-OH2- -OH2-t7)0 111 - 112, i 26,6 |
| 23 2,4-C12-C6H3-0H2 -CH2-t $ 184,5-185,' zu59,1 |
| 24 »H11N-(0H2)3- H2 U 86 - 88 21,0 |
| 25 2-Ol-O6H4-OH2- ~in zu 168 - 171 15," |
| 26 OH g -(CH2)3 -CH2- U 128 - 130 53,0 |
| 3\ff 0 |
| OH |
| 27 2,6-O12-O6H3-OH2- -N 198 - 199 | 64,F, |
| 0113 , 1 |
Fortsetzung Tabelle
| Bsp. R1 .(Base) Ausbeute |
| Nr. K % der |
| Theorie |
| 3 |
| 28 2 CH C n CH | 151 - 153 26,5 |
| - OH3 |
| OH |
| 29 2,4-C12-C6H3 CH2 -N 177 - 180 58,5 |
| 0113 |
| 3G 2,4-C12-C6H3 CH2 0113 196 - 197 21,9 |
| 31 OH < N-(CH2)2- -CH2- U 01 g 39,4 |
| 3w, |
| 32 4-OH30-O6H4-OH2- OH2$I - Öl |
| /OH3 |
| 33 4-CH3O-C6H4-CH2 -CH2- r 117 - 119 48,6 |
| 34 3-CH3-C6H4-CHp -ff\CH3 Ij9tCj59,0 |
| 1 u4 |
| OH3 232-233) |
| OH |
| / 3 |
| 35 4-OH3-O6H4-OH2- Ih J63 - 164 3rjs |
| OH |
Beiseiel 38 2,3,6,7,8,9-Hexahydro-10-(2-methylbensyl)-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin
(Verfahren b) 3,c8 g (0,01 Mol) 7-Benzyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-10-(2-methyl benzyl)-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin
werden in 50 ml Methanol gelöst und bei 5 atü / 700 C über Pd-Kohle -bis zur Aufnahme
der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Sodann wird vom Katalysator abgesaugt
und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. EF hinterbleiben 1,9 g eines beinahe
festen Rückstandes. Nach Anrühren mit Äther tritt Kristallisation ein.
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Bs wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,55
g entsprechend 52,3 % detheorie.
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Fp.: 135 - 1360 C.
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Die se erhaltene Substanz zeigt im Dünnschichtchromatogramm (System:
Essigester: Isopropanol: konz. Ammoniak = 70 : 50 : 20; fachweis: Kaliumjodplatinat)
noch einige geringfügige Verunreinigungen und wird daher an einer A1203-Säule mittels
Chloroform als Elutionsmittel ehromatografiert. Die auf diese Weise von Verunreinigungen
befreite Verbindung zeigt einen Fp. von 147 - 1490 C. Die Ausbeute beträgt 0,93
g entsprechend 31,3 ,' der Theorie.
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G H N 0 Ber.. 68,90 6,75 18,94 5,40 Gef.: 69,08 6,79 17,94 6,02 Beispiel
37 7-(Imidazolinyl-(2)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-10-(2-methylbenzyl)-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidn
(Verfahren b) 3,83 g (0,013 Mol) 2,3,6,7,8,9-Hexahydro-10-(2-methylbenzyl)5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin
werden zusammen mit 3,17 g (0,013 Mol) 2-Methylmersapto-2-imidazolinium-hydrojodid
in
25 ml Amylalkohcl unter aühren 3 Stunden lang am Eückflus erhitzt. Nach dieser Deit
wird die Reaktionsmischunt mit iE gektjhlt, wobei sich ein Niederschlag abscheidet.
Er wird abgesaugt, in verdünnter Salzsäure gelöst und die salzsaure Lösung mehrmals
mit Äther extrahiert. Verunreinigungen gehen dabei in den Äther.
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Hierauf wird die salzsaure Lösung mit Natronlauge alkalisiert und
die hierbei ausgefallene weiße, kristalline Substanz abgesaugt, mit kaltem Wasser
und Äther gewaschen und getrocknet.
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Die Ausbeute der noch leicht verunreinigten Verbindung beträgt 1,05
g entsprechend 21,3 % der Theorie. Der Rchschmelzpunkt beträgt 218 - 221° C. Die
weitere Reinigung der Substanz orfolgt durch Chromatografie an A12(J3 mittels Chloroform
als Elutionsmittel. Durch Vereinigung der dünnsobichtchromatografischreinen Fraktionen
erhält man schließlich nach Abdarpfen des L5sungsmittels im Vakuum 0,6 g an hoch
reiner Verbindung (12,7 % der Theorie).
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Fp.: 221 - 223° C.
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C H N O Ber.: 65,80 6,58 23,08 4,39 65,86 6,72 22,34 4,92 Beispiel
38 7-(2-Morpholinoäthyl)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-10-(2-methylbenzyl)-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin
5,92 g (0,02 Mol) 2,3,6,7,8,9-Hexahydro-10(2-methylbenzyl)-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin
werden zusammen mit 4,1 g (110 %) N-(2-Chloräthyl)-morpholin-hydrochlorie und 2,1
g wasserfreier Soda in 25 ml n-Butanol 8 Stunden lang unter itühren am Rückfluß
erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne eingeengt
und der itückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Die salzsaure Lösung wird mehrmals
mit ether extrahiert, die Ätherextrakte verworfen. Hierauf wird
mit
verdünnter liatronlauge alkalisiert und der gebildete kristaldine miderschlag abgesaugt.
Die weitere Reinigung der noch schwach verunreinigten Substanz erfolgt duch Säulenchromstografie
an Kl2O3 mittels Chloroform als Elutionsmittel. Die dünnschichtchrcmatografisch
reinen Fraktionen werden vereinigt und das Alutionsmittel im Vakuum abgezogen. Es
hinterbleiben 2,6 g (entsprechend 31,7 % der Theorie) reines Imidazo0[1,2-a]-pyrido
[4,3-d]-pyrimidin vom Fp. 136 - 1380 C. (-Fp. Pikrat = 234 -235° (z.).
-
C H N Pikrat ber. 44,95 3,65 17,83 Pikrat Gef.. 45,33 ),95 17,68
Analog den Beispielen 37 und 38 können die folgenden Verbindungen synthetisiert
werden:
| DSp. R1 , Et2 Fp. C Ausbeute |
| sr. R1 H2 ;J CH2 der |
| Theorie |
| » g C1 t |
| 33 2-Cl.3-C6H4-CH2- -S02- W '251 - 253 60,0 |
| SO2NH2 |
| 0 |
| 40 2-Oii3-O6H4-OH2- -(GH3)3-C- 179 - 181 7,1 |
Beispiel 41 7-[3-(3-Methylphenoxy)-2-hydroxy-propyl-(1)]-10-(2-methylbenzyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5-oxo-omidazo-[1,2-a]-pyrido-(4,3-d]-pyrimidin
- (Verfahren e) 3,83 g (0,013 Mol) 2,3,6,7,8,9-Hexahydro-10-(2-methylbenzyl)-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin
werden zusammen mit 2,56 g (120 %) 1-(3-Methylphenoxy)-propylenoxyd-2,3 in 25 ml
absolutem Alkohol 4 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen
unter Eiskühlung wird der abgeschiedene kristalline Niederschlag abgesaugt, mit
kaltem Äthanol und Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,3 g (entsprechend
38,4 % der Theorie) an dünnschichtchromatografisch einheitlichem Produkt.
-
Fp.: 150 - 1520 C.
-
C H N O Ber.: 70,30 6,95 12,15 10,42 Gef.: 70,14 6,85 11,90 10,98
Analog Beispiel 41 kann die folgende Verbindung synthetisiert werden: Beispiel 42
7-[3-9Theophyllinyl-(7)-hydroxy-propyl]-10-(2-methylbenzyl)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimiain
(Verfahren e) Ausgehend von 1-(Theophyllinyl-(7)-propylenoxyd-2,3 und 2,3,6,7,8,9-Hexahydro-10-(2-methylbenzyl)-5-oxo-imidazo-[1,2-a
-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin erhält man die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute
von 44 % der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 225 - 2280 C.
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Beispiel 43 7-[li-(2-Chlorphenyl)-carbamoyl1-10-(2-methylbenzyl2-2,3s6,7,8,9-hexahydro-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrido-L4,3-d]-pyrimidin
(Verfahren e) 3,83 g (0,013 Mol) 2,3,6,7,8,9-Hexahydro-10-(2-methykbenzyl)-5 oxo-imidazo-t1,2-a]-pyrido-t4,3-d]-pyrimidin
werden in 20 ml getrocknetem Chloroform gelöst und zu dieser Lösung langsam 2,5
g 2-Ohlorphenylisocyanat, gelöst in 10 ml getrocknetem Chloroform, bei Raumtemperatur
zugetropft. Man läßt den Reaktionsansatz über Nacht stehen und zieht sodann das
Lösungsmittel im Vakuum ab. Der veroleibende Rückstand wird in verdünnter Salzsäure
aufgenommen und die salzsaure Lösung mit Äther extrahiert. (Ätherextrakte werden
verworfen). Nach dem Alkalisiegen mit verdünnter Natronlauge wird die abgeschiedene
viskose Substanz in wenig Methanol in Lösung gebracht und mittels 50prozentiger
Kalilauge wieder gefällt. Nach Zusatz von Eis kristallisiert die sich ölig abscheidende
Verbindung durch. Sie wird abgesaugt, mit wenig kaltem Wasser und Äther gewaschen
und getrocknet. Die weitere Reinigung erfolgt duch Chromatografie an A1205 mittels
Chloroform als Elutionsmittel. Man erhält auf diese Weise reine Substanz vom Fp.:
102 - 1060 C. Ausbeute: 2,6 g entsprechend 44,5 % der Theorie.
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Formulierungsbeispiele A: Tabletten 10-(2-Chlorbenzyl)-7-dimethylamino-2,3,6,
,8,9-hexahydro-5-oxo-iinidazo-|1,2-aJ-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin 25 mg Milchzucker
30 mg Maisstärke 30 mg lösl. Stärke 4 mg magnesiumstearat 90 mg Herstellung: Die
Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen
Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines
Siebes granuliert.
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Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu Tabletten
von je 90 mg verpreßt. Jede Tablette enthält 5 mg Wirkstoff.
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B: Lösung 10-(2-Chlorbenzyl)-7-dimethylamino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5-oso-imidazo-(1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidinhydrochlorid
2 mg Natriumchlorid 18 mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml
Herstellung:
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in Wasser gelöst und unter Stickstoff
in Glasampullen steril abgefüllt.
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C; Suppositorien l0-(2-Ghlorbenzyl)-7-dimethylamino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin
5 mg Milchzucker 195 mg Zäpfohenmasse ad 1,7 g Herstellung: Wirkstoff und Milchzucker
werden innig vermischt und in der geschmolzenen Zäpfchenmasse gleichmäßig verteilt.
Jedes Näpfchen von 1,9 mg enthält 2 mg Wirkstoff.
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- Patentansprüche -