ES2241752T3 - Derivados de azabicicloalcanos para usar como inhibidores de la recaptacion de serotonina y antagonistas de 5ht2a. - Google Patents

Derivados de azabicicloalcanos para usar como inhibidores de la recaptacion de serotonina y antagonistas de 5ht2a.

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ES2241752T3 ES01306629T ES01306629T ES2241752T3 ES 2241752 T3 ES2241752 T3 ES 2241752T3 ES 01306629 T ES01306629 T ES 01306629T ES 01306629 T ES01306629 T ES 01306629T ES 2241752 T3 ES2241752 T3 ES 2241752T3
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Abstract

La presente invención proporciona un método para preparar un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o dolencia en un mamífero, que puede tratarse inhibiendo la reabsorción de serotonina o el enlace al receptor de serotonina 5-HT2A en el sistema nervioso central de un mamífero, usando una cantidad eficaz inhibidora del enlace al receptor de serotonina 5-HT2A, o una cantidad eficaz inhibidora de la reabsorción de serotonina de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona además un método para preparar un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o dolencia en un mamífero que puede tratarse inhibiendo la reabsorción de serotonina o el enlace al receptor de serotonina 5-HT2A en el sistema nervioso central de un mamífero, usando una cantidad de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, eficaz para tratar la enfermedad, trastorno o dolencia.

Description

Derivados de azabicicloalcanos para usar como inhibidores de la recaptación de serotonina y antagonistas de
5-HT_{2A}.
La presente invención está dirigida a derivados de 2-[(azabicicloalquil)alquilenil]isoquinolin-3-ona y sus sales farmacéuticamente aceptables, a sus composiciones farmacéuticas, y a su uso para bloquear selectivamente la reabsorción de serotonina y el enlace al receptor 5-HT_{2A} en el sistema nervioso central de un mamífero. La presente invención está dirigida también al uso de los derivados de 2-[(azabicicloalquil)alquilenil]isoquinolin-3-ona de la invención en un método para el tratamiento de diversas enfermedades, trastornos y dolencias del sistema nervioso central. Además, la presente invención está dirigida a procedimientos para la preparación de dichos derivados de 2-[(azabicicloalquil)alquilenil]isoquinolin-3-ona e intermedios útiles en ellos.
La serotonina (5-hidroxitriptamina, "5-HT") es un neurotransmisor monoamina activo en los sistemas nerviosos centrales de los mamíferos, incluidos los humanos. Los cuerpos celulares de células serotoninérgicas están localizados en el tronco cerebral, y los axones se proyectan desde allí en una diversidad de áreas distintas, por ejemplo, amígdala, hipocampo, hipotálamo, nucleus accumbens y cuerpo estriado. Las células productoras de serotonina almacenan el neurotransmisor en vesículas intracelulares, donde o bien se convierte con monoamino-oxidasa ("MAO" EC 1.4.3.4) en ácido 5-hidroxiindolacético ("5-HIAA"), o se libera en las sinapsis. En las sinapsis, la serotonina o bien se reabsorbe en las neuronas presinápticas y se almacenan dentro de vesículas intracelulares de las neuronas presinápticas, o permanece disponible para la interacción con receptores de serotonina, por ejemplo, el receptor 5-HT_{2A}, en membranas post-sinápticas.
El funcionamiento alterado de este sistema de neurotransmisión basado en serotonina ha estado implicado (véase, por ejemplo, Lancet, 2: 717-719 (1989)) en una variedad de trastornos relacionados con el sistema nervioso central, tanto psiquiátricos como no psiquiátricos. Estos trastornos incluyen, sin limitación, esquizofrenia, psicosis, depresión, agresión, trastornos del sueño, trastornos de ansiedad, migrañas, trastornos compulsivos, trastornos bipolares, trastornos de la visión, emesis, trastornos alimentarios, trastornos de aprendizaje, trastornos en el comportamiento sexual, fobias y trastornos por abuso de sustancias. Los compuestos que o bien bloquean la reabsorción de serotonina en neuronas presinápticas o que antagonizan su interacción con receptores de membrana post-sinápticos, tienen una amplia variedad de aplicaciones potenciales en el tratamiento de mamíferos, incluidos humanos, afligidos con trastornos relacionados con el sistema nervioso central. Los compuestos actúan para restaurar algo la apariencia del funcionamiento normal del neurotransmisor. Además, los compuestos que logran estos objetivos, pueden usarse selectivamente con un menor riesgo de efectos secundarios coconmitantes y no deseados, por ejemplo, disfunción sexual, etc.
Shimazaki et al. (Patente de EE.UU. núm. 5.296.487), describe derivados de quinazolina que tienen actividad como agentes serotonérgicos, además de alfa-adrenérgicos y dopaminérgicos. Wade et al. (Patente de EE.UU. núm. 4.007.191) describe tetrahidropiridil-alquil-2,3-dihidro-3-hidroxi-1H-benc(de)isoquinolin-1-onas que tienen actividad antidepresiva. Hong et al. (Patente de EE.UU. núm. 3.726.979) describe derivados de quinazolina antagonistas de la serotonina. Vidrio et al. (Patente de EE.UU. núm. 3.919.425) indica que ciertas 2,4-dioxoquinazolinas 3-sustituidas tienen actividad vasodilatadora. Shin et al. (Patente de EE.UU. núm. 3.274.194) describe derivados de quinazolindiona que tienen actividad anti-inflamatoria y sedante. Además, Villalobos-Molina et al. (Eur. J. Pharmacol., 277(2/3): 181-5 (1995) y Drug Dev. Res., 23(3): 281-7 (1991)) describen 2,4-(1H,3H)-quinazolindiona-3-[3-(4-fenil-1-piperazinil)propil] (pelanserina) como que tiene actividad diminutiva de presión sanguínea y enlazante al receptor de serotonina
5-HT_{2A}. Butler et al. (Solicitud de Patente Europea EP 1.083.178 A1) se refiere a 4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)propil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-2,4-dionas como inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina. Smith et al. (Solicitud de Patente Europea EP 0.345.808A1) se refiere a 1-indolilalquil-4-(piridinil-sustituido)piperazinas como inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina. Tamagnan et al. (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 7(3): 337-340 (1997)) se refiere a derivados de N-ftalimidoalquilo de 2\beta-carbometoxi-3\beta-(4'-yodofenil)tropano que tienen afinidad de transporte de serotonina (5HT). Sin embargo, ninguno de estos documentos describen o sugieren, o bien los compuestos de 2-[(azabicicloalquil)alquilenil]isoquinazolin-3-ona de la presente invención, proporcionada aquí, o los usos terapéuticos de la presente invención.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
1
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el grupo
2 
\vskip1.000000\baselineskip
representa
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que A es (CH_{2})_{n} donde n es 1 o 2;
E se selecciona del grupo que consiste en N, CH, C-OH, C-CN, C-O-alquilo (C_{1}-C_{6}) y C-alquilo (C_{1}-C_{6});
U es NH o NR^{3}, donde R^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}) y C(=O)-alquilo (C_{1}-C_{6});
k es 1 o 2;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, CN, nitro, CF_{3}, -NHC(O)R^{6} y -OR^{7}, donde R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), un anillo arilo de 5 a 7 miembros, y un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros; o R^{1} y R^{2}, si en los átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, si son adyacentes, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros;
R^{4} y R^{5} se seleccionan de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, -CF_{3}, nitro, -CN, -NHC(=O)R^{6}, -OR^{7},un anillo arilo de 5 a 7 miembros, y un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros; donde R^{6} y R^{7} son como se definen anteriormente;
V es CH, CR^{8} o N, donde R^{8} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, -CF_{3}, nitro, -CN, -NHC(=O)R^{6}, -OR^{7}, un anillo arilo de 5 a 7 miembros, o un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros; en el que R^{6} y R^{7} son como se definen anteriormente;
W es C(O) y
Y es CH, CR^{1} o CR^{2}, donde R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente.
Compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en donde
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
A es (CH_{2})_{n} donde n es igual a 1 o 2;
W es C(=O);
Y es CH;
V es CH o N;
E es CH o N;
U es NH; y
k, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son todos como se definen anteriormente.
\newpage
Otros compuestos preferidos son aquellos en los que
5
A es (CH_{2})_{n} donde n es igual a 1 o 2;
W es C(=O);
Y es CH;
V es CH o N;
E es CH o N;
U es NH; y
k, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son todos como se definen anteriormente.
Compuestos preferidos adicionalmente son aquellos en los que
6
A es (CH_{2})_{n} donde n es igual a 1 o 2;
W es C(=O);
Y es CH;
V es CH o N;
E es CH o N;
U es NH; y
k, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son todos como se definen anteriormente.
Compuestos más preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que
7
A es (CH_{2})_{n} donde n es igual a 2;
W es C(=O);
Y es CH;
V es CH o N;
E es N;
U es NH; y
k es 1 o 2; y
R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} se eligen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, -CF_{3}, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi y metoxi.
Las realizaciones más preferidas de esta invención son compuestos de fórmula (I) donde
8
A es (CH_{2})_{n} donde n es 2;
k es 1;
E es N;
W es C(=O);
Y es CH;
V es CH;
U es NH; y
R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} se eligen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, metoxi, F, Cl, -CF_{3}, CN, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), un anillo arilo de 5 a 7 miembros, y un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros.
Realizaciones específicas de la invención son:
8-cloro-3-{3-[3-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-[3-(8-p-tolil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-propil]-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[8-(4-cloro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-{3-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-6-metil-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-{3-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-[3-(3-p-tolil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-propil]-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-{3-[3-(4-cloro-fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-[3-(3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-propil]-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-[3-(3-p-tolil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-propil]-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-[3-(3-p-tolil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-propil]-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[3-(2,4-dimetil-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[3-(3,4-dicloro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-{3-[3-(3,4-dicloro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
6,7-difluoro-3-[3-(3-p-tolil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-propil]-1H-quinazolin-2,4-diona;
6-fluoro-3-[3-(3-p-tolil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-propil]-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{4-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-butil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-{4-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-butil}-6-metil-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-{4-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-butil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[8-(4-cloro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[5-(4-cloro-fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[5-(3-fluoro-fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[5-(2,4-dimetil-fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[5-(3,4-diclorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-{3-[5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona además un método para preparar un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o dolencia en un mamífero, que puede tratarse inhibiendo la reabsorción de serotonina o el enlace al receptor de serotonina 5-HT_{2A} en el sistema nervioso central de un mamífero, usando una cantidad eficaz inhibidora del enlace al receptor de serotonina 5-HT_{2A}, o una cantidad eficaz inhibidora de la reabsorción de serotonina de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además un método para preparar un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o dolencia en un mamífero que puede tratarse inhibiendo la reabsorción de serotonina o el enlace al receptor de serotonina 5-HT_{2A} en el sistema nervioso central de un mamífero, usando una cantidad de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, eficaz para tratar la enfermedad, trastorno o dolencia.
La presente invención proporciona además un método para preparar un medicamento para tratar en un mamífero una enfermedad, trastorno o dolencia seleccionada del grupo que consiste en trastornos agresivos; trastornos de ansiedad (por ejemplo, ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés post-traumático y trastorno por estrés agudo); trastornos cognitivos seleccionados del grupo que consiste en trastornos amnésicos (por ejemplo, trastornos amnésicos debido a una dolencia médica general, trastorno amnésico persistente inducido por una sustancia y trastornos amnésicos no especificados de otra forma), delirios (por ejemplo, delirios debido a una dolencia médica general, delirio inducido por una sustancia y delirio no especificado de otra forma), demencias (por ejemplo, demencia del tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debido a una dolencia médica general (por ejemplo, demencias inducidas por SIDA, Parkinson, trauma craneal y enfermedad de Huntington), demencia persistente inducida por una sustancia, demencia debido a múltiples etiologías, y demencia no especificada de otra forma) y trastornos cognitivos no especificados de otra forma; trastornos depresivos; emesis; epilepsia; trastornos del comportamiento relacionados con la comida, que incluyen anorexia nerviosa y bulimia; trastornos por dolores de cabeza seleccionados del grupo que consisten en migraña, dolores de cabeza de grupo y vascular; trastornos de aprendizaje, que incluyen trastorno de déficit de atención y trastorno de déficit de atención/hiperactividad; obesidad; trastornos oculares; trastornos de agregación de plaquetas; dolencias psicóticas seleccionadas del grupo que consiste en esquizofrenia (por ejemplo, tipo paranoide, tipo desorganizada, tipo catatónica, tipo no diferenciada y tipo residual), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno alucinógeno, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastornos psicóticos debidos a una dolencia médica general y trastornos psicóticos no especificados de otra forma; trastornos del sueño seleccionados del grupo que consiste en trastornos primarios del sueño (por ejemplo, parasomnias y disomnias), trastornos del sueño relacionados con otros trastornos mentales (que incluyen, sin limitación, trastornos de humor y ansiedad), trastornos del sueño debido a una dolencia médica general y trastornos del sueño no especificados de otra forma; trastornos del comportamiento sexual; trastornos por abuso de sustancias seleccionados del grupo que consiste en trastornos relacionados con el alcohol, que incluyen trastornos por uso del alcohol (por ejemplo, trastornos por dependencia y abuso) y trastornos inducidos por el alcohol (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, delirio por abstinencia, demencia persistente, amnesia persistente, humor, ansiedad, disfunción sexual, sueño y trastornos no especificados de otra forma), trastornos relacionados con anfetaminas, que incluyen trastornos por uso de anfetaminas (por ejemplo, trastornos por dependencia y abuso) y trastornos inducidos por anfetaminas (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, psicótico, humor, ansiedad, disfunción sexual, sueño y trastornos no especificados de otra forma), trastornos relacionados con la cafeína, tales como intoxicación, trastorno de ansiedad inducido, trastorno del sueño inducido y trastornos no especificados de otra forma; trastornos relacionados con el cannabis, que incluyen trastornos por uso de cannabis (por ejemplo, trastornos por abuso y dependencia) y trastornos inducidos por cannabis (por ejemplo, intoxicación, delirio por intoxicación, psicótico, ansiedad y trastornos no especificados de otra forma), trastornos relacionados con la cocaína, que incluyen trastornos por uso de cocaína (por ejemplo, trastornos por dependencia y abuso) y trastornos inducidos por cocaína (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, psicótico, humor, ansiedad, disfunción sexual, sueño y trastornos no especificados de otra forma), trastornos relacionados con alucinógenos, que incluyen trastornos por uso de alucinógenos (por ejemplo, trastornos por dependencia y abuso) y trastornos inducidos por alucinógenos (por ejemplo, intoxicación, percepción persistente, delirio por intoxicación, psicótico, humor, ansiedad y trastornos no especificados de otra forma), trastornos relacionados con sustancias para inhalar, que incluyen trastornos por uso de sustancias para inhalar (por ejemplo, trastornos por dependencia y abuso) y trastornos inducidos por sustancias para inhalar (por ejemplo, intoxicación, delirio por intoxicación, demencia persistente, psicótico, humor, ansiedad y trastornos no especificados de otra forma), trastornos relacionados con nicotina, tales como dependencia, síndrome de abstinencia y trastornos no especificados de otra forma, trastornos relacionados con opiáceos, que incluyen trastornos por uso de opiáceos (por ejemplo, trastornos por dependencia y abuso) y trastornos inducidos por opiáceos (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, psicótico, humor, disfunción sexual, sueño y trastornos no especificados de otra forma), trastornos relacionados con la fenciclidina, que incluyen trastornos por uso de fenciclidina (por ejemplo, trastornos por dependencia y abuso) y trastornos inducidos por fenciclidina (por ejemplo, intoxicación, delirio por intoxicación, psicótico, humor, ansiedad, y trastornos no especificados de otra forma), trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos y ansiolíticos, que incluyen trastornos por uso de sedantes (por ejemplo, trastornos por dependencia y abuso) y trastornos inducidos por sedantes (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, delirio por abstinencia, demencia persistente, amnesia persistente, psicótico, humor, ansiedad, disfunción sexual, sueño y trastornos no especificados de otra forma), trastornos relacionados con polisustancias, trastornos por dependencia y abuso de otras sustancias, y trastornos inducidos por otras sustancias (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio, demencia persistente, amnesia persistente, psicótico, humor, ansiedad, disfunción sexual, sueño y trastornos no especificados de otra forma); y trastornos de la visión, que incluye glaucoma; usando una cantidad eficaz inhibidora del enlace al receptor de serotonina 5-HT_{2A}, o una cantidad eficaz inhibidora de la reabsorción de serotonina de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además un método para preparar un medicamento para tratar en un mamífero una enfermedad, trastorno o dolencia, seleccionado de la lista propuesta en el párrafo anterior, usando una cantidad de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para tratar la enfermedad, trastorno o dolencia.
Se proporciona adicionalmente aquí una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se proporciona aún adicionalmente una composición farmacéutica para inhibir selectivamente la reabsorción de serotonina o el enlace al receptor de serotonina en el sistema nervioso central de un mamífero, comprendiendo dicha composición un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz inhibidora de la reabsorción de serotonina o una cantidad eficaz inhibidora del enlace al receptor de serotonina de un compuesto de fórmula (I).
La presente invención se refiere además a un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I). Más específicamente, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) que comprende
la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (AII)
9
en el que
k es 1 o 2;
U es NH o NR^{3}, donde R^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}) y C(=O)-alquilo (C_{1}-C_{6});
W es C(O);
Y es CH, CR^{1} o CR^{2}, donde R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, CN, nitro, CF_{3}, -NHC(O)R^{6} y -OR^{7}, donde R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), un anillo arilo de 5 a 7 miembros, y un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros, o
R^{1} y R^{2}, junto con los átomos a los que están unidos, si están adyacentes el uno del otro, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros;
con un compuesto de fórmula (BI)
10
en el que
11
representa
12
en el que, para cada uno, A es (CH_{2})_{n} donde n es 1 o 2;
E se selecciona del grupo que consiste en N, CH, C-OH, C-CN, C-O-alquilo (C_{1}-C_{6}) y C-alquilo (C_{1}-C_{6});
U es NH o NR^{3}, donde R^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}) y C(=O)-alquilo (C_{1}-C_{6});
k es 1 o 2;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, CN, nitro, CF_{3}, -NHC(O)R^{6} y -OR^{7}, donde R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), un anillo arilo de 5 a 7 miembros, y un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros; o R^{1} y R^{2}, si están en átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, si son adyacentes, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros;
R^{4} y R^{5} se seleccionan de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, -CF_{3}, nitro, -CN, -NHC(=O)R^{6}, -OR^{7}, un anillo arilo de 5 a 7 miembros, y un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros; donde R^{6} y R^{7} son como se definen anteriormente;
V es CH, CR^{8} o N, donde R^{8} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, -CF_{3}, nitro, -CN, -NHC(=O)R^{6}, -OR^{7}, un anillo arilo de 5 a 7 miembros, o un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros; en los que R^{6} y R^{7} son como se definen anteriormente;
W es C(O) y
Y es CH, CR^{1} o CR^{2}, donde R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente.
La presente invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en el que U es NH; y W es C(O), comprendiendo las etapas de (a) permitir a un compuesto de fórmula (AIII)
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13
en el que W' es C(O); Y es CH, CR^{1} o CR^{2}, y R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, CN, nitro, CF_{3}, -NHC(O)R^{6} y -OR^{7}, donde R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), un anillo arilo de 5 a 7 miembros y un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros, o R^{1} y R^{2}, junto con los átomos a los que están unidos, si son adyacentes, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros; para reaccionar con un compuesto de fórmula (BII)
14
en el que
15
representa
16
en el que A es (CH_{2})_{n} donde n es 1 o 2;
k es 1 o 2;
E se selecciona del grupo que consiste en N, CH, C-OH, C-CN, C-O-alquilo (C_{1}-C_{6}) y C-alquilo (C_{1}-C_{6});
V es CH, CR^{8} o N, donde R^{8} es como se define anteriormente; y
R^{4} y R^{5} se seleccionan de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, -CF_{3}, nitro, -CN, -NHC(=O)R^{6}, -OR^{7}, un anillo arilo de 5 a 7 miembros y un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros; donde R^{6} y R^{7} son como se definen anteriormente;
para formar un compuesto de fórmula (CI)
17
18
en el que
k, R^{1}, R^{2},Y, W', A, E, V, R^{4} y R^{5} son como se definen anteriormente; y
(b) permitir que un compuesto de fórmula (Cl) sufra una reacción de cierre en anillo (es decir, formar el anillo quinazolina) para formar un compuesto de fórmula (I).
La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), en los que U es NH; W es C(O); comprendiendo las etapas de
(a) permitir a un compuesto de fórmula (DIII)
19
en el que Y, R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente;
reaccionar con un haloalquil(C_{3}-C_{4})isocianato de la fórmula X-(CH_{2})_{k+2}NCO, en el que k es 1 o 2, y X es halo, para formar un compuesto de fórmula (GI)
20
en el que Y, R^{1}, R^{2} y k son como se definen anteriormente;
(b) permitir al compuesto de fórmula (GI) sufrir una doble reacción de cierre en anillo (es decir, formar simultáneamente un anillo que contiene diamida y un anillo oxo) para formar un compuesto tricíclico de fórmula (FI)
21
en el que R^{1}, R^{2} e Y son como se definen anteriormente;
y (c) permitir adicionalmente a (FI) reaccionar con un compuesto de fórmula (BI)
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22
en el que
23
representa
24
y E, V y R^{4} y R^{5} son como se definen anteriormente, o una de sus sales.
Un procedimiento preferido de la invención es cualquiera de los tres procedimientos anteriores en los que
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A es (CH_{2})_{n} donde n es igual a 1 o 2;
W es C(=O);
Y es CH;
V es CH o N;
E es CH o N;
U es NH; y
k, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son todos como se definen anteriormente.
Otro procedimiento preferido es cualquiera de los procedimientos anteriores en los que
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A es (CH_{2})_{n} donde n es igual a 1 o 2;
W es C(=O);
Y es CH;
V es CH o N;
E es CH o N;
U es NH; y
k, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen anteriormente.
Un procedimiento preferido adicional es cualquiera de los procedimientos anteriores en los que
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27
A es (CH_{2})_{n} donde n es igual a 1 o 2;
W es C(=O);
Y es CH;
V es CH o N;
E es CH o N;
U es NH; y
k, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen anteriormente.
Un procedimiento más preferido es cualquiera de los procedimientos anteriores en los que
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A es (CH_{2})_{n} donde n es igual a 2;
W es C(=O);
Y es CH;
V es CH o N;
E es N
U es NH; y
k es 1 o 2; y
R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} se eligen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, -CF_{3}, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi y metoxi.
El procedimiento más preferido es cualquiera de los tres procedimientos anteriores en los que
29
A es (CH_{2})_{n} donde n es 2;
k es 1;
E es N
W es C(=O);
Y es CH;
V es CH;
U es NH; y
R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} se eligen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, metoxi, F, Cl, -CF_{3}, CN, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), un anillo arilo de 5 a 7 miembros y un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros.
En la descripción precedente de la invención y a lo largo de esta solicitud, la siguiente terminología tiene los significados afirmados, a menos que se indique otra cosa: "alquilo" significa radicales hidrocarburos monovalentes saturados que tienen restos rectos, ramificados o cíclicos, o sus combinaciones; "halo" y "halógeno" significa cloro, flúor, bromo o yodo; "tratar" significa e incluye, invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir una enfermedad, trastorno o dolencia, o uno o más de sus síntomas; y "tratamiento" y "terapéuticamente" se refiere al acto de tratar, como se define anteriormente.
La terminología "anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros", a menos que se indique otra cosa, significa cualquier miembro del sistema anular monocíclico de ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, con o sin al menos un punto de insaturación. La terminología "anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros", a menos que se indique otra cosa, significa un sistema anular monocíclico de ciclopentilo, cichohexilo y cicloheptilo, en el que uno a tres de los átomos de carbono está sustituido por un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre, con o sin un punto de insaturación.
La terminología "anillo arilo de 5 a 7 miembros", a menos que se indique otra cosa, significa un sistema anular monocíclico, carbocíclico, insaturado, de 5 a 7 miembros, que incluye pero no está limitado a fenilo. La terminología "anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros", a menos que se indique otra cosa, significa un sistema anular monocíclico, insaturado, de 5 a 7 miembros, en el que de uno a tres de los miembros del anillo es un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre, y los restantes miembros anulares son átomos de carbono, que incluyen pero no están limitados a tienilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirimidinilo y piridinilo.
Las diversas "enfermedades, trastornos y dolencias" a las que se dirigen las composiciones y métodos de esta invención, incluyen sin limitación: trastornos agresivos; trastornos de ansiedad seleccionados del grupo que consiste en ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés post-traumático y trastorno por estrés agudo; trastornos cognitivos seleccionados del grupo que consiste en trastornos amnésicos (por ejemplo, trastornos amnésicos debidos a una dolencia médica general, trastorno amnésico persistente inducido por una sustancia y trastornos amnésicos no especificados de otra forma), delirios (por ejemplo, delirios debido a una dolencia médica general, delirio inducido por una sustancia y delirio no especificado de otra forma), demencias (por ejemplo, demencia del tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debida a una dolencia médica general (por ejemplo, demencias inducidas por SIDA, Parkinson, trauma craneal y enfermedad de Huntington), demencia persistente inducida por una sustancia, demencia debida a múltiples etiologías y demencia no especificada de otra forma) y trastornos cognitivos no especificados de otra forma; trastornos por depresión; emesis; epilepsia; trastornos del comportamiento relacionados con la comida, que incluyen anorexia nerviosa y bulimia; trastornos de dolor de cabeza seleccionados del grupo que consiste en migraña, dolores de cabeza de grupo y vasculares; trastornos de aprendizaje, que incluyen trastorno de déficit de atención y trastorno de déficit de atención/hiperactividad, obesidad; trastornos oculares; trastornos de agregación de plaquetas; dolencias psicóticas seleccionadas del grupo que consiste en esquizofrenia (por ejemplo, tipo paranoide, tipo desorganizado, tipo catatónico, tipo no diferenciado y tipo residual), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno alucinógeno, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastornos psicóticos debido a una dolencia médica general y trastornos psicóticos no especificados de otra forma; trastornos del sueño seleccionados del grupo que consiste en trastornos de sueño primario (por ejemplo, parasomnias y disomnias), trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental (que incluye, sin limitación, trastornos de humor y ansiedad), trastornos del sueño debido a una dolencia médica general y trastornos de sueño no especificados de otra forma; trastornos del comportamiento sexual; trastornos por abuso de una sustancia seleccionados del grupo que consiste en trastornos relacionados con el alcohol, que incluye trastornos por uso del alcohol (por ejemplo, trastornos por dependencia y abuso) y trastornos inducidos por el alcohol (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, delirio por abstinencia, demencia persistente, amnesia persistente, humor, ansiedad, disfunción sexual, sueño y trastornos no especificados de otra forma), trastornos relacionados con anfetaminas, que incluyen trastornos por uso de anfetaminas (por ejemplo, trastornos por dependencia y abuso) y trastornos inducidos por anfetaminas (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, psicótico, humor, ansiedad, disfunción sexual, sueño y trastornos no especificados de otra forma), trastornos relacionados con la cafeína, tales como intoxicación, trastorno de ansiedad inducida, trastornos de sueño inducidos y trastornos no especificados de otra forma; trastornos relacionados con el cannabis, que incluyen trastornos por uso de cannabis (por ejemplo, trastornos por abuso y dependencia) y trastornos inducidos por el cannabis (por ejemplo, intoxicación, delirio por intoxicación, psicótico, ansiedad y trastornos no especificados de otra forma), trastornos relacionados con cocaína, que incluyen trastornos por uso de cocaína (trastornos por dependencia y abuso) y trastornos inducidos por cocaína (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, psicótico, humor, ansiedad, disfunción sexual, sueño y trastornos no especificados de otra forma), trastornos relacionados con alucinógenos, que incluyen trastornos por uso de alucinógenos (por ejemplo, trastornos por dependencia y abuso) y trastornos inducidos por alucinógenos (por ejemplo, intoxicación, percepción persistente, delirio por intoxicación, psicótico, humor, ansiedad y trastornos no especificados de otra forma), trastornos relacionados con sustancias para inhalar, que incluyen trastornos por uso de sustancias para inhalar (por ejemplo, trastornos por dependencia y abuso) y trastornos inducidos por sustancias para inhalar (por ejemplo, intoxicación, delirio por intoxicación, demencia persistente, psicótico, humor, ansiedad y trastornos no especificados de otra forma), trastornos relacionados con la nicotina, tales como dependencia, síndrome de abstinencia y trastornos no especificados de otra forma, trastornos relacionados con opiáceos, que incluyen trastornos por uso de opiáceos (por ejemplo, trastornos por dependencia y abuso) y trastornos inducidos por opiáceos (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, psicótico, humor, disfunción sexual, sueño y trastornos no especificados de otra forma), trastornos relacionados con fenciclidina, que incluye trastornos de uso de fenciclidina (por ejemplo, trastornos por dependencia y abuso) y trastornos inducidos por fenciclidina (por ejemplo, intoxicación, delirio por intoxicación, psicótico, humor, ansiedad y trastornos no especificados de otra forma), trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos y ansiolíticos, que incluyen trastornos por uso de sedantes (por ejemplo, trastornos por dependencia y abuso) y trastornos inducidos por sedantes (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio de intoxicación, delirio por abstinencia, demencia persistente, amnesia persistente, psicótico, humor, ansiedad, disfunción sexual, sueño y trastornos no especificados de otra forma), trastornos relacionados con polisustancias, trastornos por dependencia y abuso de otras sustancias, y trastornos inducidos por otra sustancia (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio, demencia persistente, amnesia persistente, psicótico, humor, ansiedad, disfunción sexual, sueño y trastornos no especificados de otra forma); trastornos de la visión, que incluye glaucoma; y diversas enfermedades, trastornos y dolencias adicionales
además.
"Sales farmacéuticamente aceptables" o "sales de adición farmacéuticamente aceptables" de compuestos de esta invención, pueden hacerse a partir de los ácidos que forman sales de adición no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como el cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, sales de 1,1-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Compuestos de fórmula (I) pueden contener centros quirales, y por lo tanto, pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas; esta invención se dirige a todos dichos compuestos ópticos y estereoisómeros de compuestos de fórmula (I), además de sus mezclas, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que los contienen o emplean.
Esta invención se dirige también a compuestos marcados de forma isotópica idénticos a los enumerados en la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, pero por el hecho de que uno o más átomos se sustituyan por un átomo que tiene masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de esta invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente.
Compuestos de la presente invención, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles, por ejemplo, en ensayos de distribución de medicamento y/o tejido sustrato. Se prefieren en particular isótopos tritiados, es decir, ^{3}H y carbono-14, es decir ^{14}C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media in vivo aumentada o necesidades de dosificación reducidas y, por lo tanto, pueden preferirse en ciertas circunstan-
cias.
Compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) de esta invención y sus promedicamentos, pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos propuestos posteriormente, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente, fácilmente disponible, por un reactivo marcado no isotópicamente.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se describe posteriormente, en los que, a menos que se indique otra cosa, A, E, U, V, W, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, k y n, y la fórmula estructural (I) en la discusión que sigue, se definen como anteriormente. Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse mediante procedimientos esbozados según los esquemas propuestos debajo:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema I
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En el Esquema I se preparan compuestos de fórmula (I) haciendo reaccionar un compuestos de fórmula (AII), en el que W, Y, U, R^{1}, R^{2} y k son como se definen anteriormente, en condiciones de aminación reductora con un compuesto de la fórmula general (BI), en los que V, A, E, R^{4} y R^{5} son como se definen anteriormente. La reacción del Esquema la puede llevarse a cabo en un disolvente, tal como, por ejemplo, alcoholes inferiores, mono y dialquilamidas cíclicas y acíclicas, acetonitrilo, alquiléteres cíclicos y acíclicos, o disolventes aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, etc.), a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 150ºC.
Un compuesto de la fórmula general (AII), en la que k es 3, utilizado en la reacción del Esquema I, puede prepararse fácilmente a partir de un compuesto de la fórmula general (AI):
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en la que U, W, Y, R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente, dejándolo reaccionar con un aldehído o cetona \alpha,\beta-insaturado adecuado en un disolvente adecuado, por ejemplo, monoalquilamidas o dialquilamidas cíclicas o acíclicas, alcoholes C_{1}-C_{4} y sus mezclas, a temperaturas de reacción en el intervalo de 0ºC a 150ºC, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolventes usado. La presencia de aceptores de ácidos, por ejemplo, carbonatos alcalinos, aminas terciarias, etc., es útil a menudo en dichas reacciones. El compuesto (AI) puede obtenerse o bien a partir de fuentes comerciales o preparadas a partir de materiales conocidos y disponibles fácilmente.
Como se muestra en los Esquemas II, II-A, II-B y II-C posteriores, pueden prepararse fácilmente compuestos de fórmula (BI). En el Esquema II se prepara un compuesto de fórmula (EI), un subgénero de los compuestos de fórmula (BI), en el que
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E es N y V, R^{4} y R^{5} son como se definen anteriormente.
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Esquema II
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En referencia al Esquema II, un compuesto de fórmula general EVI, en el que R^{15} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}) y n es 1 o 2, se deja reaccionar con bencilamina en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, carbonato de potasio, etc., para proporcionar un compuesto de fórmula general EV a una temperatura que oscila de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de un disolvente o una mezcla de disolventes seleccionados del grupo que consiste en dimetilformamida, acetonitrilo, cloroformo, dioxano, acetona, agua o alcoholes inferiores (por ejemplo, propanol, etanol, metanol, etc.). El compuesto de fórmula general EV formado en la primera etapa se transforma entonces en el derivado diol protegido de la fórmula EIV, en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, un hidruro de aluminio o un borohidruro, a una temperatura que oscila de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados del grupo que consiste en alcoholes de alquilo inferior (por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6})), alquiléteres cíclicos o acíclicos inferiores o dioxano. El compuesto de fórmula EIV se convierte entonces a su vez en el compuesto dicloruro de fórmula EIII por medio de tratamiento con un reactivo, tal como, por ejemplo, SO_{2}Cl_{2}, POCl_{3} o reactivos clorantes similares, en ausencia de un disolvente o en un disolvente halogenado tal como cloroformo, tetracloruro de carbono o cloruro de metileno, a una temperatura que oscila de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de cualquiera de dichos disolventes halogenados o sus mezclas. El compuesto de fórmula EIII se convierte a un compuesto de fórmula EII por medio de la reacción del compuesto de fórmula EIII con exceso de una arilamina de la fórmula
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en la que V, R^{4} y R^{5} son como se definen anteriormente, en presencia o ausencia de un disolvente, o en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados de dimetilformamida, dioxano, N,N-dimetilacetamida y pirrolidinona, a una temperatura que oscila de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de cualquiera de esos disolventes o sus mezclas. Finalmente, el compuesto de fórmula general EII se transforma entonces a un compuesto de fórmula general El eliminando el agrupamiento bencilo usando gas hidrógeno en presencia de un catalizador seleccionado del grupo que consiste en paladio en carbono, óxido de platino o reactivos similares en unos disolventes o mezcla de disolventes seleccionados del grupo que consiste en alcoholes de alquilos cíclicos o acíclicos inferiores, alquiléteres cíclicos o acíclicos inferiores, agua, ácido acético, ácido fórmico, ácido clorhídrico o dimetilformamida, a una temperatura que oscila de temperatura ambiente a las temperaturas de reflujo de dicho disolvente o mezcla de disolventes, a una presión de gas hidrógeno que oscila de 0 a 5 atmósferas. Compuestos de fórmula general El se convierten en compuestos de fórmula general (I) usando procedimientos que son esencialmente idénticos a los descritos en el Esquema I.
Como se muestra en el Esquema II-A, los compuestos de la fórmula general (BI), en los que
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A y V son como se definen anteriormente, y E es C-OH, C-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), C-CN o C-H, se preparan haciendo reaccionar compuestos de piperidin-4-ona preparados fácilmenteo disponibles comercialmente, de la fórmula general (EIB), en los que A es como se define anteriormente, y R^{9} denota un grupo protector de nitrógeno, con un reactivo que transfiere un grupo arilo o heteroarilo de la fórmula general (EIA), en el que M denota un metal tal como por ejemplo Li^{+}, Mg^{2+}, etc., y V, R^{4} y R^{5} son como se definen anteriormente, para proporcionar intermedios de la fórmula general (DI).
Esquema II-A
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Los compuestos de la fórmula general (DI) pueden convertirse entonces en unos compuestos de fórmula (BI) donde
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y E es C-OH, por medio de la eliminación del grupo protector de nitrógeno. Los compuestos de fórmula (BI), donde
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y E es C-H, pueden prepararse a partir de (DI) por medio de hidrogenación catalítica en presencia de un ácido. Los compuestos de fórmula (DI) pueden convertirse a compuestos de (BI), en los que
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y E es C-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), por medio de alquilación del grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (DI), formando un anión en el grupo hidroxi usando reactivos tales como compuestos de alquil-litio, alquil-potasio, alquil-sodio o alquilamina, en un disolvente tal como tetrahidrofurano o un disolvente similar o sus mezclas a temperaturas que oscilan de -20ºC a temperatura de reflujo, tratando después la mezcla de reacción con un agente alquilante, por ejemplo, haluro de alquilo, etc. De manera similar, los compuestos de fórmula (BI) en los que
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y E es CN, pueden prepararse formando un grupo saliente en el grupo hidroxi de (DI) usando reactivos tales como HBr o cloruro de alquilsulfonilo, en presencia de un aceptor de ácido, en un disolvente tal como benceno, un disolvente clorado, o un éter de alquilo inferior (por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6})) a temperaturas que oscilan de -20ºC a temperatura de reflujo del disolvente, seguido de tratamiento de la mezcla de reacción con una sal de cianuro, por ejemplo, cianuro de litio, cianuro de potasio, cianuro sódico, cianuro de tetrabutilamonio, etc., en un disolvente tal como un alcohol de alquilo inferior (por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6})), dimetilformamida, dimetilacetamida, a temperaturas que oscilan de temperatura ambiente a la de reflujo de disolvente.
Grupos protectores en los átomos de nitrógeno de compuestos (EIB) y (DI) son cualquiera de los grupos protectores conocidos comúnmente y usados para dichas reacciones, que incluyen, por ejemplo, grupos bencilo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, tritilo, etc. A menudo es conveniente eliminar dichos grupos mediante procedimientos ácidos y de hidrogenación practicados fácilmente, conocidos fácilmente en la técnica como se propone en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, Nueva York, 1991).
Compuestos de fórmula (BI) en los que
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pueden formarse de acuerdo con el Esquema II-B.
Esquema II
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En referencia al Esquema II-B, un compuesto de fórmula general (EVI), en el que R^{15} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}) y n es 1 o 2, se deja reaccionar con una arilamina de fórmula (FI) en el que V, R^{4} y R^{5} son como se definen anteriormente, en presencia de una base, tal como, trietilamina, carbonato de potasio, etc., a una temperatura que oscila de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de un disolvente o una mezcla de disolventes seleccionada del grupo que consiste en dimetilformamida, acetonitrilo, cloroformo, dioxano, acetona, agua o alcoholes inferiores (por ejemplo, propanol, etanol, metanol, etc.), para proporcionar un compuesto de fórmula general (FII).
El compuesto de fórmula general (FII) formado en la primera etapa se transforma entonces en el derivado diol protegido de la fórmula (FIII), en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, un hidruro de aluminio o un borohidruro, a una temperatura que oscila de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados del grupo que consiste en alcoholes de alquilos inferiores (por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6})), alquiléteres cíclicos o acíclicos inferiores o dioxano. El compuesto de fórmula (FIII) se convierte entonces en un compuesto dicloruro de fórmula (FIV) tratando el compuesto de fórmula (FIII) con un reactivo, tal como, por ejemplo, SO_{2}Cl_{2}, POCl_{3} o reactivos clorantes similares, en ausencia o presencia de un disolvente tal como, por ejemplo, cloroformo, tetracloruro de carbono o cloruro de metileno, a unas temperaturas que oscilan de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de cualquiera de dichos disolventes o sus mezclas. El compuesto de fórmula (FIV) se convierte entonces a un compuesto de fórmula (FV) haciendo reaccionar un compuesto con Fórmula (FIV) con un exceso de bencilamina, en ausencia o presencia de un disolvente o mezcla de disolventes, seleccionados de dimetilformamida, dioxano, N,N-dimetilacetamida o pirrolidinona, a una temperatura que oscila de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de cualquiera de esos disolventes o sus mezclas. Finalmente, el compuesto de fórmula general (FV) se transforma entonces a un compuesto de fórmula general (FVI) (es decir, un compuesto de fórmula (BI) en el que
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E es N y n es 1 o 2), eliminando el agrupamiento bencilo usando gas hidrógeno en presencia de un catalizador seleccionado del grupo que consiste en paladio en carbono, óxido de platino o reactivos similares en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados del grupo que consiste en alcoholes de alquilos cíclicos o acíclicos inferiores, alquiléteres cíclicos o acíclicos inferiores, agua, ácido acético, ácido fórmico, ácido clorhídrico o dimetilformamida, a una temperatura que oscila de temperatura ambiente a las temperaturas de reflujo de dicho disolvente o mezcla de disolventes, a una presión de gas hidrógeno que oscila de 0 a 5 atmósferas. Compuestos de fórmula general (FVI) se convierten en compuestos de fórmula general (I) usando procedimientos que son esencialmente idénticos a los descritos en el Esquema I.
Compuestos de fórmula (BI) en los que
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E es CH, C-CN, C-alquilo (C_{1}-C_{6}), etc., pueden prepararse usando procedimientos similares a los descritos en la Publicación de Patente Internacional núm. WO 00/32600, que se hace para la preparación de derivados de 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno y -octano, o alternativamente, usando procedimientos similares a los descritos en Husbands et al., J. Org. Chem., 63(3), pp. 418-419 (1998), y Portoghese et al. en J. Org. Chem., 11(2), pp. 219-25 (1968), que describe la síntesis de análogos forzados a anillo de meperidina. Todas las referencias precedentes se incorporan aquí por referencia.
Compuestos de fórmula (BI) en los que
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puede hacerse de acuerdo con el Esquema II-C posterior.
En referencia al Esquema II-C, un compuesto de fórmula general (GI-A) o (GI-B) en el que, en cada uno, X es halo (Cl, Br o I), se deja reaccionar con una arilamina de fórmula (FI), en la que V, R^{4} y R^{5} son como se definen anteriormente, en presencia de una base tal como trietilamina, carbonato de potasio, etc., a una temperatura que oscila de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente o una mezcla de disolventes seleccionados del grupo que consiste en glima, diglima, dimetilformamida, acetonitrilo, cloroformo, dioxano, acetona, agua o alcoholes inferiores (por ejemplo, propanol, etanol, metanol, etc.) para proporcionar un compuesto de fórmula general (GII-A) o (GII-B), respectivamente. Pueden usarse otros grupos bencilo sustituidos apropiadamente en lugar del grupo bencilo representado en el Esquema II-C. Usando este procedimiento, se ha formado una mezcla de compuestos de fórmula (GII-A) o (GII-B) en condiciones comparables al del compuesto de fórmula (GI-A) solo. Esta mezcla de isómeros puede separarse por medio de técnicas cromatográficas, tales como cromatografía de destello en gel de sílice usando un gradiente polar de disolventes.
Los compuestos de fórmulas (GII-A) y (GII-B) pueden transformarse a sus compuestos de base libre eliminando el grupo bencilo usando gas hidrógeno en presencia de un catalizador seleccionado del grupo que consiste en paladio en carbono, óxido de platino o reactivos similares, en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados del grupo que consiste en alcoholes de alquilos cíclicos o acíclicos inferiores, alquiléteres cíclicos o acíclicos inferiores, agua, ácido acético, ácido fórmico, ácido clorhídrico o dimetilformamida, a una temperatura que oscila de temperatura ambiente a las temperaturas de reflujo de dicho disolvente o mezcla de disolventes, a una presión de gas hidrógeno que oscila de 0 a 5 atmósferas. Compuestos de fórmula general (GIIIA) y (GIIIB) se convierten en compuestos de fórmula general (I) usando procedimientos que son esencialmente idénticos a los descritos en el Esquema I.
Esquema II-C
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Los compuestos de fórmula (BI), donde
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y E es CH, C-CN, C-alquilo (C_{1}-C_{6}), pueden prepararse mediante procedimientos similares a los descritos en la Publicación de Patente Alemana núm. DE 2.749.584, en la que se hace la preparación de difenilpiperidinas germinales en puente; aquellas en la Publicación de Patente Internacional núm. WO 00/32600, en la que se hace la preparación de derivados de 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno y -octano; y aquella en Husbands et. al., J. Org. Chem., 63(3), 418-419 (1998), en la que se hace la síntesis de análogos forzados en anillo de meperidina.
También pueden prepararse realizaciones específicas adicionales de la invención de acuerdo con el Esquema de reacción III.
Esquema III
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En el Esquema III, un compuesto de fórmula (Ia), en el que la diferencia con compuestos de fórmula (I) es que W' es C=O y U es NH; puede prepararse dejando a un compuesto de la fórmula general (AIII), en el que Y, R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente; reaccionar con un compuesto de la fórmula general (BII), en el que
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k, A, E, V, R^{4} y R^{5} son como se definen anteriormente, para proporcionar un compuesto intermedio de la fórmula general (CI). Un compuesto de fórmula (Ia) se forma entonces por medio del cierre en anillo del intermedio (CI), es decir, una formación de urea cíclica para formar el anillo de quinazolina. Las etapas de esta reacción pueden llevarse a cabo en un disolvente, tal como, por ejemplo, un alcohol inferior, una mono/dialquilamida cíclica o acíclica, acetonitrilo, un alquiléter cíclico o acíclico, o un disolvente aromático (por ejemplo, benceno, tolueno, etc.), a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 150ºC. El compuesto intermedio (CI) puede aislarse o permitirse adicionalmente sufrir la reacción de cierre en anillo en el mismo recipiente/mezcla de reacción en condiciones similares.
Como se muestra en el Esquema IV, posterior, los compuestos de la fórmula general (AIII) se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general (DIII), donde Y y W' son como se definen anteriormente, con trifosgeno, o uno de sus equivalentes tales como carbonil-diimidazol, fosgeno o similares, en presencia de una base tal como una amina terciaria en diversas combinaciones de disolventes orgánicos inertes, por ejemplo, alquiléteres cíclicos y acíclicos, alquilésteres cíclicos y acíclicos, alquilcetonas cíclicas o acíclicas, derivados de piridina y disolventes halogenados. Las temperaturas de reacción son preferiblemente de aproximadamente 0ºC al principio del periodo de reacción, y después se aumentan gradualmente a la temperatura de reflujo de la combinación usada de disolventes.
Esquema IV
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Como se muestra en el Esquema V posterior, los compuestos de la fórmula general (BII) se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general (BI) con un agente de transferencia de \omega-aminoalquilo de la fórmula general (EII), proporcionando así compuestos de la fórmula general (DII), de la que pueden eliminarse después los grupos protectores para llegar así a los compuestos (BII). La reacción de acoplamiento se lleva a cabo típicamente en un disolvente, tal como, por ejemplo, un alcohol, un alquiléster cíclico o acíclico, una alquilcetona cíclica o acíclica, mono o dialquilamidas cíclicas o acíclicas, acetonitrilo o unos alquiléteres cíclicos o bicíclicos, o combinaciones de cualquiera de estos disolventes. La presencia de un aceptor de ácido, por ejemplo, un carbonato alcalino o una amina terciaria, a menudo es útil para promover la reacción. Cuando se emplean grupos protectores tales como grupos bencilo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo o tritilo, a menudo es conveniente eliminar dichos grupos usando procedimientos ácidos o de hidrogenación practicados fácilmente; otros grupos protectores comúnmente usados también se introducen y eliminan usando técnicas bien conocidas y practicadas fácilmente, tales como las propuestas en Greene et al, supra.
Esquema V
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Grupos salientes adecuados son aquellos grupos salientes que serían bien conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo, un grupo tosilato, un grupo mesilato, etc.
Otro método adicional para preparar compuestos de fórmula (I) se propone en el Esquema VI posterior. En el Esquema VI, el compuesto de fórmula (Ib) difiere del compuesto de fórmula general (I) en que W es C(O), y U es NH_{2}.
Esquema VI
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Pueden prepararse compuestos de fórmula (Ib) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (DIII') por medio de reacción con un haloalquil(C_{3}-C_{4})isocianato, por ejemplo, cloropropilisocianato, clorobutilisocianato, etc., para llegar al correspondiente compuesto ureido (GI') que se hace reaccionar después adicionalmente, o bien después del aislamiento o en la misma mezcla de reacción, con un aceptor de base o ácido para formar el compuesto tricíclico (FI). El compuesto tricíclico (FI) se convierte después a un compuesto de fórmula (Ib) por medio de calentamiento con un compuesto de fórmula (BI), o su sal, por ejemplo, la sal de cloruro, etc. Las etapas de reacción del Esquema VI pueden llevarse a cabo todas en presencia de un aceptor de ácido, por ejemplo, un carbonato alcalino, bicarbonato o amina terciaria, etc., en un sistema disolvente tal como el descrito anteriormente para el Esquema IV.
La preparación de otros compuestos de fórmula (I) no descritos específicamente en la sección precedente pueden conseguirse usando combinaciones de las reacciones descritas anteriormente que será evidente a los expertos en la técnica. Además, en cada una de las reacciones tratadas o ilustradas anteriormente, la presión no es crítica a menos que se indique otra cosa. Son generalmente aceptables presiones de aproximadamente 0,5 atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas, y la presión ambiente, es decir, aproximadamente 1 atmósfera, se prefiere como un asunto de
conveniencia.
Los compuestos de la invención que son básicos por naturaleza, son capaces de formar una amplia variedad de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de fórmula (I) de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y después convertir de manera sencilla la última de nuevo al compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Después de evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos usados para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención, son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como sales de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Los compuestos de la presente invención que son ácidos por naturaleza son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo y, particularmente, las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los compuestos de la presente invención.
Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la fórmula (I) de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable, convertir la última de nuevo al compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre última a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Dichas sales se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Después de evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada.
Los compuestos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles como inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina e inhibidores del enlace al receptor 5-HT_{2A}. Por lo tanto, dichos compuestos son capaces de funcionar como agentes terapéuticos en mamíferos, incluyendo humanos, afligidos con diversas enfermedades, trastornos y dolencias, tales como las propuestas anteriormente, caracterizadas por el comportamiento aberrante del sistema de neurotransmisión de serotonina.
Las afinidades de enlace al receptor de serotonina de compuestos de fórmula (I) pueden determinarse usando ensayos de enlace de radioligandos patrón como se describe en la literatura. Por ejemplo, las afinidades de enlace al receptor 5-HT_{1A} pueden medirse usando el procedimiento de Hoyer et al. (Brain Res., 376, 85 (1986)), y las afinidades de enlace al 5-HT_{1D} pueden medirse usando el procedimiento de Heuring y Peroutka (J. Neurosci., 7, 894 (1987)); incorporándose los contenidos de estos documentos aquí por referencia.
La actividad de enlace in vitro al sitio de enlace al receptor 5-HT_{1D} se determina, por ejemplo, según el siguiente procedimiento. Se homogeneiza tejido caudal bovino y se suspende en 20 volúmenes de un tampón que contiene TRIS-HCl 50 mM (cloruro de tris[hidroximetil]aminometano) a un pH de 7,7, seguido de que el homogeneizado se centrifuga a 45.000 g durante 10 minutos. El sobrenadante resultante se tira, y la bolita se resuspende en aproximadamente 20 volúmenes de tampón TRIS-HCl 50 mM a pH 7,7; dicha suspensión se preincuba durante 15 minutos a 37ºC, después de lo cual se centrifuga de nuevo a 45.000 g durante 10 minutos. El sobrenadante resultante se tira, y la bolita (aproximadamente 1 gramo) se resuspende en 150 ml de un tampón de TRIS-HCl 15 mM que contiene 0,01 por ciento de ácido ascórbico, pH final de 7,7, pargilina 10 \muM y cloruro cálcico 4 mM (CaCl_{2}) - la suspensión se deja en hielo al menos 30 minutos antes de usar.
El inhibidor, control o vehículo se incuba según el siguiente procedimiento: a 50 \mul de una disolución de dimetilsulfóxido al 20 por ciento (DMSO)/agua destilada al 80 por ciento, se añaden 200 \mul de 5-hidroxitriptamina tritiada (2 nM) en un tampón de TRIS-HCl 50 mM que contiene 0,01 por ciento de ácido ascórbico a pH 7,7, pargilina 10 \muM, cloruro cálcico 4 mM, 8-hidroxi-DPAT 100 nM (dipropilaminotetralina) y mesulergina 100 nM. A esta mezcla se añaden 750 \mul de tejido caudal bovino, y a la suspensión resultante se la genera un vortex para asegurar una suspensión homogénea; la suspensión se incuba después en un baño de agua con agitación durante 30 minutos a 25ºC; después que está completa la incubación, la suspensión se filtra usando filtros de fibra de vidrio (por ejemplo, filtros Whatman GF/B). La bolita se lava tres veces con 4 ml de un tampón de TRIS-HCl 50 mM (pH 7,7), y se coloca entonces en un vial de centelleo con 5 ml de fluido de centelleo (aquasol 2) y se deja reposar toda la noche. El porcentaje de inhibición se calcula para cada dosis del compuesto, y se calcula entonces un valor IC_{50} del porcentaje de valores de inhibición.
Las afinidades de enlace al receptor 5-HT_{1A} se determinan, por ejemplo, según el siguiente procedimiento. Se homogeneiza tejido de cortex de cerebro de rata y se divide en lotes de muestras de 1 g y se diluyen con 10 volúmenes de disolución de sacarosa 0,32 M. La suspensión se centrifuga entonces a 900 g durante 10 minutos, el sobrenadante se separa y recentrifuga a 70.000 g durante 15 minutos y las bolitas se recogen entonces y resuspenden en 10 volúmenes de TRIS-HCl 15 mM (pH 7,5); el sobrenadante restante se tira. La suspensión resultante se deja incubar durante 15 minutos a 37ºC, después de lo cual se centrifuga a 70.000 g durante 15 minutos y el sobrenadante se tira. La bolita de tejido resultante se resuspende en un tampón de TRIS-HCl 50 mM (pH 7,7) que contiene cloruro cálcico 4 mM y 0,01 por ciento de ácido ascórbico - esta suspensión de tejido se almacena a -70ºC hasta que esté lista para un experimento.
El tejido puede derretirse inmediatamente antes del uso, diluirse con pargilina 10 \muM y dejarse en hielo; la incubación del tejido es según el siguiente procedimiento. Se preparan cincuenta microlitros de control, inhibidor o vehículo (concentración final de DMSO de 1 por ciento) en diversas dosis. A esta disolución se añaden 200 \muI de 8-hidroxi DPAT tritiado a una concentración de 1,5 nM en un tampón de TRIS-HCl 50 mM a pH 7,7, que contiene cloruro cálcico 4 mM, 0,01 por ciento de ácido ascórbico y pargilina. Se añaden 750 \mul de tejido, a la suspensión resultante se la genera un vortex para asegurar la homogeneidad, y después se incuba en un baño de agua con agitación durante 30 minutos a 37ºC. La disolución se filtra, y después se lava dos veces con 4 ml de TRIS-HCl 10 mM a pH 7,5 que contiene cloruro sódico 154 mM.
Las actividades agonistas y antagonistas de los compuestos de fórmulas (I) a los receptores 5-HT_{1A} y 5-HT_{1D} se determinan, por ejemplo, usando una sola concentración de saturación según el siguiente procedimiento. Se decapitan cobayas Hartley macho y se diseccionan receptores 5-HT_{1A} del hipocampo, mientras se obtienen receptores 5-HT_{1D} centelleando a 350 mm en un cortador de tejido Mcllwain y se diseccionan de la sustancia negra de las rodajas apropiadas. Los tejidos individuales se homogeneizan en un tampón HEPES 5 mM que contiene EGTA 1 mM (pH 7,5) usando un homogeneizador de mano de cristal-Teflon® y se centrifuga a 35.000 g durante 10 minutos a 4ºC. Las bolitas resultantes se resuspenden en un tampón HEPES 100 mM que contiene EGTA 1 mM (pH 7,5), a una concentración final de proteína de 20 mg (hipocampo) o 5 mg (sustancia negra) de proteína por tubo; añadiéndose los siguientes agentes para que la mezcla de reacción en cada tubo contenga MgCl_{2} 2,0 mM, ATP 0,5 mM, cAMP 1,0 mM, IBMX 0,5 mM, fosfocreatina 10 mM, 0,31 mg/mL de creatinafosfoquinasa, GTP 100 \muM y 0,5-1 microcurios de [^{32}P]-ATP(30 Ci/mmol: NEG-003 - New England Nuclear). La incubación se inicia mediante la adición de tejido a tubos de microfuga siliconizados (por triplicado) a 30ºC durante 15 minutos. Cada tubo recibe 20 \mul de tejido, 10 \mul de medicamento o tampón (a concentración final 10X), 10 \mul de agonista o tampón 32 nM (a concentración final 10X), 20 \mul de forskolina (concentración final 3 \muM) y 40 \mul de la mezcla de reacción anterior. La incubación se termina mediante la adición de 100 \mul de una disolución de SDS al 2%, cAMP 1,3 mM, ATP 45 mM que contiene 40.000 dpm de [^{3}H]-cAMP (30 Ci/mmol: NET-275 - New England Nuclear) para monitorizar la recuperación de cAMP de las columnas (la separación de [^{32}P]-ATP y [^{32}P]-cAMP se consigue usando el método de Salomon et al., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548, cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia). La radioactividad se cuantifica por conteo de centelleo líquido. La máxima inhibición se define por (R)-8-OH- DPAT 10 \muM para receptores 5-HT_{1A}, y 5-HT 320 nM para receptores 5-HT_{1D}. El porcentaje de inhibiciones mediante los compuestos de prueba se calculan entonces en relación al efecto inhibitorio de (R)-8-OH-DPAT para receptores 5-HT_{1A} o 5-HT para receptores 5-HT_{1D}. El reverso de la inhibición inducida por el agonista de la actividad adenilatociclasa estimulada por forskolina se calcula en relación al efecto del agonista 32 nM.
Los compuestos de este invento se prueban, por ejemplo, para la actividad in vivo por antagonismo de hipotermia inducida por el agonista 5-HT_{1D} en cobayas según el siguiente procedimiento. Cobayas Hartley macho de Charles River, pesando 250-275 gramos a la llegada y 300-600 gramos en la prueba, sirvieron como sujetos en el experimento. Las cobayas se alojaron en condiciones patrón de laboratorio en un programa de luz de 7 a.m. a 7 p.m. durante al menos siete días antes a la experimentación. La comida y el agua están disponibles ad libitum hasta el momento de la prueba. Los compuestos de fórmula (I) se administran, por ejemplo, como disoluciones en un volumen de 1 ml/kg; el vehículo usado se varía dependiendo de la solubilidad del compuesto. Los compuestos de prueba se administran típicamente o bien sesenta minutos de manera oral (p.o.) o 0 minutos de manera subcutánea (s.c.) antes de la administración de un agonista 5-HT_{1D}, tal como [3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]-(3-nitropiridin-3-il)-amina, que puede prepararse como se describe en la Publicación PCT WO93/11106, publicada el 10 de Junio de 1993 (cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia), y que se administra a una dosis de 5,6 mg/kg, s.c.
Antes de tomarse una primera lectura de temperatura, cada cobaya se coloca en una caja de zapatos de plástico claro que contiene virutas de madera y un suelo de reja metálica y se deja aclimatarse a los alrededores durante 30 minutos. Los animales se devuelven entonces a la misma caja de zapatos después de cada lectura de temperatura. Antes de cada medida de temperatura, cada animal se coge firmemente con una mano durante un periodo de 30 segundos. Se usa un termómetro digital con una pequeña sonda animal para medidas de temperatura. La sonda está hecha de nailon semi-flexible con una punta epoxi. La sonda de temperatura se inserta 6 cm en el recto y se deja allí durante 30 segundos o hasta que se obtiene una grabación estable. Entonces se graban las temperaturas.
En experimentos de apantallamiento p.o., se hace una lectura de temperatura de baselina de premedicamento a -90 minutos, el compuesto de prueba se da a -60 minutos y se toma una lectura adicional a -30 minutos. El agonista 5-HT_{1D} se administra entonces a 0 minutos y se toman temperaturas 30, 60, 120 y 240 minutos después. En experimentos de apantallamiento subcutáneo, se hace una lectura de temperatura de baselina de pre-medicamento a -30 minutos. El compuesto de prueba y los agonistas de 5-HT_{1D} se dan al mismo tiempo y las temperaturas se toman a 30, 60, 120 y 240 minutos después. Se analizan los datos con análisis de variantes de dos vías, con medidas repetidas en análisis de Newman-Keuls post hoc.
La actividad agonista de 5-HT_{1} de serotonina puede determinarse por el ensayo de enlace al receptor in vitro, como se describe por el receptor 5-HT_{1A} usando cortex de rata como la fuente de receptor y [^{3}H]-8-OH-DPAT como el radioligando [D. Hoyer et al. Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)] y como se describe para el receptor 5-HT_{1D} usando caudal bovino como la fuente de receptor y [^{3}H]serotonina como el radioligando [R.E. Heuring y S.J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894 (1987)]; los contenidos de estos documentos se incorporan aquí por referencia.
La actividad de enlace al receptor 5-HT_{2A} se determina, por ejemplo, según el siguiente procedimiento. Se decapitan ratas Sprague-Dawley macho y sus cerebros se quitan. Los cortices frontales se diseccionan y homogeneizan en tampón Tris HCl 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) que contiene MgCl_{2} 2 mM, usando un homogeneizador Polytron (ajuste de 15.000 rpm). El homogeneizado se centrifuga durante diez minutos a 40.000 x g (20.000 rpm en un rotor Sorvall SS34). El sobrenadante se tiró y la bolita se resuspendió con el homogeneizador Polytron en hielo fresco-tampón TRIS HCl 50 mM frío (pH 7,4 a 4ºC) que contiene MgCl_{2} 2 mM y se centrifugó de nuevo. La bolita final se resuspendió en tampón Tris HCl 50 mM (pH 7,7 a 22ºC) para una concentración final de tejido de 9 mgs de peso húmedo de tejido por mL de tampón. La incubación se inicia mediante la adición de tejido a placas de 96 pocillos de polipropileno con el fondo en V (por triplicado). La incubación es a 37ºC durante 15 minutos en un baño de agua. Cada tubo recibe 200 \muL de suspensión de tejido, 25 \muL de ^{3}H-cetanserina (concentración final de 0,4 nM), y 25 \muL de medicamento o tampón. Se determina el enlace no específico usando cinanserina 10 \muM. La incubación se acaba mediante filtración rápida al vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B tratados al fuego (pre-remojado en polietilenimina al 0,5% (PEI) y seco) y aclarado con hielo-tampón de Tris HCl 50 mM frío (pH 7,7 a 4ºC), ajuste 555 en un cosechador Skatron de 96 pocillos. Los filtros se ponen en las bolsas de muestra con 10 mL de fluido de centelleo Betaplate y se deja estar 10 minutos antes de contar en un contador de centelleo Betaplate (Wallac).
La actividad de enlace al receptor \alpha_{1} se determina, por ejemplo, según el siguiente procedimiento. Se decapitan ratas Sprague-Dawley macho y sus cerebros se quitan. Los cortices se diseccionan y homogeneizan en tampón Tris HCl 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) que contiene MgCl_{2} 2 mM, usando un homogeneizador Polytron (ajuste de 15.000 rpm). El homogeneizado se centrifuga durante diez minutos a 40.000 x g (20.000 rpm en un rotor Sorvall SS34). El sobrenadante se tiró y la bolita se resuspendió con el homogeneizador Polytron en hielo fresco-tampón TRIS HCl 50 mM frío (pH 7,4 a 4ºC) que contiene MgCl_{2} 2 mM y se centrifugó de nuevo. La bolita final se resuspendió en tampón Tris HCl 50 mM (pH 8,0 a 22ºC) para una concentración final de tejido de 12,5 mgs de peso húmedo de tejido por mL de tampón. La incubación se inicia por la adición de tejido a placas de 96 pocillos de polipropileno con el fondo en V (por triplicado). La incubación es a 25ºC durante 30 minutos en un agitador. Cada tubo recibe 200 \muL de suspensión de tejido, 25 \muL de 3H-Prazosin (concentración final de 0,2 nM), y 25 \muL de medicamento o tampón. Se determina el enlace no específico usando fentolamina 10 \muM. La incubación se acaba mediante filtración rápida al vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B tratados al fuego (pre-remojado en PEI 0,5% y seco) y aclarado con hielo-tampón Tris HCl 50 mM frío (pH 7,7 a 4ºC), ajuste 555 en un cosechador Skatron de 96 pocillos. Los filtros se ponen en las bolsas de muestra con 10 mL de fluido de centelleo Betaplate y se deja estar 10 minutos antes de contar en un contador de centelleo Betaplate (Wallac).
La actividad de enlace al receptor D_{2} de dopamina se determina, por ejemplo, según el siguiente procedimiento. Se decapitan ratas Sprague-Dawley macho y sus cerebros se quitan. El tejido estriado se disecciona y homogeneiza en tampón Tris HCl 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) que contiene MgCl_{2} 2 mM, usando un homogeneizador Polytron (ajuste de 15.000 rpm). El homogeneizado se centrifuga durante diez minutos a 40.000 x g (20.000 rpm en un rotor Sorvall SS34). El sobrenadante se tiró y la bolita se resuspendió con el Polytron en hielo fresco-tampón TRIS HCl 50 mM frío (pH 7,4 a 4ºC) que contiene MgCl_{2} 2 mM y se centrifugó de nuevo. La bolita final se resuspendió en tampón Tris HCl 50 mM que contenía NaCl 100 mM, MgCl_{2} 1 mM (pH 7,4 a 37ºC) para una concentración final de tejido de 3 mg de peso húmedo de tejido por mL de tampón. La incubación se inicia mediante la adición de tejido a platos de 96 pocillos de polipropileno con el fondo en V (por duplicado o triplicado). La incubación es a 37ºC durante 15 minutos en un baño de agua caliente. Cada tubo recibe 200 \muL de suspensión de tejido, 25 \muL de ^{3}H-espiperona (concentración final de 0,2 nM), y 25 \muL de medicamento o tampón. Se determina el enlace no específico usando (+)-butaclamol 10 \muM. La incubación se acaba mediante filtración rápida al vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B tratados al fuego (pre-remojado en PEI al 0,5% y seco) y aclarado con hielo-tampón Tris HCl 50 mM frío (pH 7,7 a 4ºC), ajuste 555 en un cosechador Skatron de 96 pocillos (lavado de 15 segundos). Los filtros se secan, se ponen en bolsas de muestra con 10 mL de fluido de centelleo Betaplate y se cuenta en un contador de centelleo Betaplate (EG&G/Wallac).
La actividad de reabsorción del neurotransmisor en sinaptosomas de rata o células HEK-293 transfectadas con el transportador de serotonina, dopamina o norepinefrina humanas, se determina, por ejemplo, según el siguiente procedimiento. Para la preparación de sinaptosomas de rata, se decapitan ratas Sprague Dawley macho y los cerebros se eliminan. El cortex, hipocampo y cuerpo estriado se diseccionan y se colocan en tampón de sacarosa fría y hielo, 1 gramo en 20 mls (sacarosa 320 mM que contiene 1 mg/ml de glucosa, EDTA 0,1 mM y se llevó a pH 7,4 con base Tris). Los tejidos se homogeneizan en un tubo homogeneizador de vidrio con una maja de teflón a 350 RPMS usando un homogeneizador Potters. El homogeneizado se centrifuga a 1000 x g durante 10 min, a 4ºC. El sobrenadante resultante se recentrifuga a 17.000 x g durante 20 min, a 4ºC. La bolita final se resuspende entonces en un volumen apropiado de tampón de sacarosa que da menos del 10% de absorción.
Para la preparación de células, se hicieron crecer células HEK-293 transfectadas con el transportador de serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) o dopamina (DA) humanos en DMEM (Gibco) complementado con FBS dializado al 10% (Gibco), L-glutamina 2 mM y 250 \mug/ml de G418 para el transportador 5-HT y NE, o 2 \mug/ml de puromicina para el transportador DA, durante la presión de selección. Las células se dejaron crecer en matraces triples Gibco, se cosecharon con PBS y se diluyeron a una cantidad apropiada para dar menos del 10% de absor-
ción.
Para el ensayo de absorción del neurotransmisor, los ensayos de absorción se llevaron a cabo en tubos de vidrio que contenían 50 \muL de disolvente, inhibidor o sertralina, desipramina o nomifensina 10 \muM para el ensayo de absorción no específica de 5-HT, NE o DA, respectivamente. Cada tubo contenía 400 \muL de [^{3}H]5-HT (concentración final de 5 nM), [^{3}H]NE (concentración final de 20 nM) o [^{3}H]DA (concentración final de 5 nM) hechos en Krebs modificados que contenían pargilina 100 \muM y glucosa (1mg/mI). Los tubos se pusieron en hielo, se añadieron 50 \muL de sinaptosomas o células a cada tubo. Los tubos se incubaron entonces a 37ºC durante los 7 minutos (5-HT, DA) o 10 minutos (NE). La incubación se terminó por filtración (filtros GF/B), usando una Cosechadora de Células Brandel de 96 pocillos, los filtros se lavaron con tampón de Krebs modificado y, o bien se contó en un contador de centelleo líquido o en contador LKB Beta Plate.
Los compuestos preparados como ejemplos de trabajo de la presente invención y probados de acuerdo con los métodos precedentes, mostraron buena actividad de enlace en el intervalo de más del 50% de inhibición a concentración <50 (cincuenta) nM en el ensayo de reabsorción de serotonina y ensayos de enlace para el receptor de serotonina
5-HT_{2A}, mientras tenían una afinidad de >100 (cien) nM al receptor de dopamina D2, de serotonina 5-HT_{1A}, 5-HT_{1D} o receptor adrenérgico \alpha_{1}.
Los compuestos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse por medio de rutas o bien orales, parenterales o tópicas. En general, estos compuestos se administran lo más deseablemente en dosis que oscilan de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg por día, en dosis solas o divididas (por ejemplo, de 1 a 4 dosis por día), aunque se darán variaciones necesariamente dependiendo de la especie, peso y dolencia del sujeto a tratar, además de la ruta de administración particular elegida. Sin embargo, un nivel de dosis que está en el intervalo de aproximadamente 0,07 mg a aproximadamente 21 mg por kg de peso corporal por día, es la más deseablemente empleada. Sin embargo pueden darse variaciones dependiendo del sujeto a tratar y su respuesta individual a dicho medicamento, además del tipo de formulación farmacéutica elegida y el periodo de tiempo e intervalo al que se lleva a cabo dicha administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado, mientras que en otros casos pueden usarse dosis todavía mayores sin producir ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día.
Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las tres rutas previamente indicadas, y dicha administración puede llevarse a cabo en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de esta invención pueden administrarse en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, grageas, caramelos duros, polvos, pulverizadores, cremas, pomadas, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes sólidos o rellenos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse adecuadamente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración que oscilan de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso.
Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos desintegrantes, tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, y enlazantes de granulación, tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco, a menudo son muy útiles para propósitos de compresión. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina; materiales preferidos en esta conexión incluyen también lactosa o azúcar de leche además de polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materia colorante o tintes, y si se desea, agentes emulsionantes y/o suspensores además, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversos, como sus combinaciones.
Para administración parenteral, pueden emplearse disoluciones de un compuesto activo de fórmula (I) o II en, o bien aceite de sésamo o de cacahuete, o en propilenglicol acuoso. Las disoluciones acuosas se tamponarían adecuadamente (preferiblemente a un pH mayor que 8), si es necesario, y el diluyente líquido primero se proporcionaría isotónico. Estas disoluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas disoluciones en condiciones estériles, se consigue fácilmente mediante técnicas farmacéuticas patrón bien conocidas por los expertos en la técnica.
Adicionalmente, también es posible administrar los compuestos activos de la presente invención de forma tópica para el tratamiento de dolencias de la piel; esto puede hacerse por medio de cremas, gelatinas, geles, pastas, parches, ungüentos y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica patrón.
Ejemplos
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. Se entenderá, sin embargo, que la invención no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión están sin corregir. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (^{1}H NMR) y los espectros de resonancia magnética nuclear ^{13}C se midieron usando técnicas patrón. Las formas pico se denotan como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete, m, multiplete, b, ancho.
Ejemplo 1 2,2,2-trifluoro-n-(3-hidroxipropil)-acetamida
Se pusieron a reflujo 3-amino-1-propanol (10,0 mL, 0,131 moles) y trifluoroacetato de metilo (65 mL, 0,646 moles) en metanol (200 mL) durante 1,5 horas, se enfrió y concentró para dar 2,2,2-trifluoro-N-(3-hidroxipropil)-acetamida (22,87 g, cuantitativo) como un aceite amarillo claro que se usó sin purificación. NMR CDCl_{3} \delta 7,45 (br s, 1H), 3,77 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,53-3,42 (m, 2H), 2,45 (s, 1H), 1,83-1,75 (m, 2H).
Ejemplo 2 3-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-propiléster de ácido metanosulfónico
Una disolución de 2,2,2-trifluoro-N-(3-hidroxipropil)-acetamida (2,00 g, 11,69 mmoles) y trietilamina (1,7 mL, 12,2 mmoles) en cloruro de metileno (35 mL), se enfrió en un baño de hielo y se añadió en gotas anhídrido de ácido metanosulfónico en cloruro de metileno (15 mL) durante 1 minuto. Después de agitar durante 45 minutos a 0ºC, la reacción se concentró, el residuo se repartió entre éter y agua, las extracciones orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La concentración dio 3-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-propiléster de ácido metanosulfónico.
Ejemplo 3 3-(2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)propionaldehido
Se combinaron urea de benzoileno (4,0 g, 24,7 mmoles), Triton B (40% en peso en metanol) (11,0 mL, 24,7 mmoles), agua (80 mL) y metanol (400 mL) a temperatura ambiente y se agitó vigorosamente durante 15 minutos (hasta que todos los sólidos estuvieron en disolución). A esta disolución incolora, se añadió en gotas acroleina (1,7 mL, 24,7 mmoles) en metanol (20 mL) durante 5 minutos para dar una disolución amarilla. La reacción se calentó entonces a 55 ºC y se agitó durante 2 horas, y después a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. La disolución amarilla se concentró para dar un aceite amarillo que se llevó a acetato de etilo (25 mL) y agua (50mL). La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (25 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con HCl 1N (20 mL), agua (20 mL), disolución saturada de bicarbonato sódico (20 mL) y salmuera (20 mL), la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 3-[2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]propionaldehído como una espuma amarilla (3,2 g, 59%) que se usó sin purificación adicional. Los datos de NMR mostraron una pureza de \sim70%. NMR CDCl_{3} \delta 9,85 (s, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 4,44-4,40 (m, 2H), 2,85 (dt, 2H, J_{1,2}=2 Hz, J_{1,3}=7 Hz); MS=219 (p+1).
Ejemplo 4 Metilester del ácido 2-[3-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-ureido]-benzóico
Se enfrió metilantranilato (1,18 g, 7,79 mmoles) y trietilamina (2,5 mL, 17,7 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) en un baño de hielo. Se añadió en gotas trifosgeno (0,69 g, 2,34 mmoles) en cloruro de metileno (10 mI) durante 10 minutos, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0ºC para formar el intermedio isocianato. Se añadió en gotas 2-(2-aminoetil)-1,3-dioxolano (2,00 g, 17,1 mmoles) en cloruro de metileno (10 mI) a 0ºC durante 10 minutos, después la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La concentración dio un sólido amarillo que se llevó a acetato de etilo y disolución saturada de bicarbonato sódico; se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración dio metiléster del ácido 2-[3-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-ureido]-benzóico (1,26 g, 60%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR CDCl_{3} \delta 10,26 (brd s, 1H), 8,51-8,44 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 5,35-5,10( brd s, 1H), 4,95 (t, J = 4Hz, 1H), 4,01-3,98 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87-3,82 (m, 2H), 3,44 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,96-1,92 (m, 2H).
Ejemplo 5 3-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1H-quinazolin-2,4-diona
Una mezcla blanca de metiléster del ácido 2-[3-(2-[1,3]dioxolan-2-il- etil)-ureido]-benzóico (0,50 g, 1,70 mmoles) e hidróxido sódico 1N (2,0 mL) en etanol (10 mL) se calentó hasta que todos los sólidos estuvieron en disolución. La disolución incolora resultante se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La concentración dio una espuma incolora que se disolvió en agua (15 mL); después de 15 minutos, se formó un sólido blanco cristalino. El sólido blanco cristalino se recogió y secó para dar 3-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1H-quinazolin-2,4-diona (0,19 g, 43%). ^{1}H NMR CDCl_{3} \delta 7,92 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 4,88 (t, J = 4 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,89-3,71 (m, 4H), 1,93-1,86 (m, 2H).
Ejemplo 6 3-(2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)propionaldehido
Una disolución de 3-(2-[1,3]dioxolan-2-il-etil)-1H-quinazolin-2,4-diona (0,11 g, 0,43 mmoles), ácido sulfúrico al 10% (10 mL) y acetona (10 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La concentración dio 3-[2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il]propionaldehído (0,09 g, 95%) como un sólido blanco mate. ^{1}H NMR CDCl_{3} \delta 9,85 (s, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,24 -7,19 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 4,44-4,40 (m, 2H), 2,85 (dt, 2H, J_{1,2}= 2,2 Hz, J_{1},_{3}=7 Hz).
Ejemplo 7 Acido 3-cloro-2-[3-(3-cloro-propil)-ureido]-benzoico
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 mL con ácido 2-amino-3-clorobenzóico (5,00 g, 29,1 mmoles) y 100 mL de KHCO_{3} acuoso al 5%. La suspensión se enfrió a 0ºC, y se añadió 3-cloropropilisocianato (6,0 mL, 58 mmoles). La mezcla se dejó calentar después a temperatura ambiente durante 16 horas. El análisis de HPLC muestra algún material de partida que permanece, así que la disolución se reenfría a 0ºC y se añade una parte adicional del isocianato (3,0 mL, 29 mmoles). Después de 2 horas, la disolución se acidula con HCl 1N (ca. 40 mL), y el sólido amarillo resultante se filtra, enjuagando con HCl 1N. El sólido resultante (35,5 g) se recristaliza de 80 mL de etanol caliente, para dar el producto como un sólido blanco: 4,22 g, 14,5 mmoles, 50% de rendimiento. P.f. 124,4-124,8ºC. ^{1}H NMR (CD_{3}OD): 7,84 (d, J = 8, 1H), 7,64 (d, J = 8, 1H), 7,24 (t, J = 8, 1H), 3,68 (t, J = 7, 2H), 3,37 (t, J = 6, 2H), 2,01 (m, 2H). MS (CI): 289 (M-H, 100), 196 (M-ClCH_{2}CH_{2}CH_{2}NH, 25).
Ejemplo 8 8-cloro-3,4-dihidro-2H-1-oxa-4a,9-diaza-antracen-10-ona
Se carga un matraz de fondo redondo de 250 mL con ácido 3-cloro-2-[3-(3-cloro-propil)-ureido]-benzóico (3,40 g, 11,7 mmoles) y 50 mL de KHCO_{3} acuoso al 10%, y se calienta a reflujo durante 1 hora. Se añaden 50 mL de H_{2}O y la disolución se deja enfriar a temperatura ambiente, después a 0ºC. El sólido amarillo resultante se recoge por filtración para dar 2,32 g de producto en bruto, que se recristaliza de CH_{2}Cl_{2}-isopropiléter para dar el producto como un sólido blanco: 1,10 g (4,6 mmoles, 40% de rendimiento). P.f. 206,7-207,9ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,09 (d, J = 8, 1H), 7,77 (d, J = 8, 1H), 7,24 (t, J = 8, 1H), 4,54 (t, J = 5, 2H), 4,14 (t, J = 6, 2H), 2,32 (m, 2H); MS (CI): 237 (M+H, 100).
Ejemplo 9 8-cloro-3,4-dihidro-2H-1-oxa-4a,9-diaza-antracen-10-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 mL con ácido 2-amino-3-clorobenzóico (5,00 g, 29,1 mmoles) y 40 mL de KHCO_{3} acuoso al 10%. La suspensión se enfría a 0ºC, y se añade 3-cloropropilisocianato (5,25 mL, 51,2 mmoles). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante 3 horas, se calienta a reflujo durante 2 horas, después se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se diluye con 40 mL de H_{2}O y se enfría a 0ºC. El producto se recoge por filtración para dar 5,68 g de un sólido amarillo. Este material se purifica por recristalización: se disuelve en un volumen mínimo de CH_{2}Cl_{2} caliente (ca. 10 mL), se enfría a 0ºC, y se añade IPE (ca. 20 mL) hasta el punto de turbidez; se deja continuar la cristalización a esa temperatura durante 1 hora. El sólido amarillo resultante se recoge y seca para dar 3,87 g (16,3 mmoles, 56% de rendimiento) de sólido amarillo
claro.
Ejemplo 10 8-cloro-3-{3-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona
Se combinaron 8-cloro-3,4-dihidro-2H-1-oxa-4a,9-diaza-antracen-10-ona (6,18 g, 26,02 mmoles), 3-(4-cloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]-octano (sal de HCl) (5,62 g, 21,68 mmoles), trietilamina (3,6 ml, 26,02 mmoles), ácido p-toluensulfónico (0,74 g, 3,90 mmoles) en dimetilacetamida (38 ml) y se calentó a 120ºC durante 15 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O y se filtró el precipitado marrón. Disuelto el sólido marrón en cloroformo (400 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a un sólido blanco mate. La cromatografía de destello en gel de sílice usando metanol al 5%/cloroformo como el eluyente, dio 8-cloro-3-{3-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona (8,3 g, 83,3%) como un sólido blanco mate, Pf.194-196ºC. Se formó la sal de maleato disolviendo el sólido en cloroformo (100 ml) y se añadió ácido maléico (2,52 g, 1,2 eq) en acetato de etilo (20 ml). La mezcla se concentró y el sólido blanco mate se lavó con acetato de etilo para dar la sal de maleato (8,95 g). Una parte se recristalizó de acetonitrilo dando un sólido cristalino blanco mate que tenía las siguientes propiedades: Pf. 186-188ºC; ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 11,07 (brd s, 1H), 9,50 (brd s, 1H), 7,92 (dd, J = 1,2, 6,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J= 1,2, 6,6 Hz, 1H), 7,26-7,17 (m, 3H), 6,89 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,00 (s, 2H), 4,09 (brd s, 2H), 3,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,17-2,98 (m, 4H), 2,20-2,00 (m, 4H), 1,95-1,86 (m, 2H). ^{13}C NMR DMSO-d_{6} \delta: 167,87, 162,14, 150,76, 149,18, 137,06, 136,53, 129,338, 127,26, 123,85, 119,35, 116,84, 116,63, 61,11, 52,08, 49,48, 38,43, 24,28, 23,88. IR (KBr): 3399, 3367, 32223, 3161, 3074, 2967, 2839, 2410, 1904, 1722, 1656, 1615, 1598, 1499, 1458, 1407, 1351, 1314, 1242, 1234, 1169, 1109, 1098, 1086, 1059, 1032, 1003, 982, 945, 922, 863, 829, 814, 774, 756, 731, 691, 663, 580, 532, 513, 495, 480, 468, 445, 426, 407 (cm^{-1}). Análisis calculado para C_{23}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: C, 56,36; H, 4,90; N, 9,74; Encontrado: C, 56,10; H, 5,06; N, 9,83.
Ejemplo 11 8-cloro-3-[3-(3-p-tolil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-propil]-1H-quinazolin-2,4-diona, sal de maleato
El compuesto del título se hizo de una manera análoga al Ejemplo 10. Sólido blanco. Pf. 173-175ºC, ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 11,06 (brd s, 1H), 9,31 (brd s, 1H), 7,92 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,00 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,77 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,99 (s, 2H), 4,08 (brd s, 2H), 3,98 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 3,63-3,50 (m, 2H), 3,14-2,94 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,14-2,00 (m, 4H), 1,99-1,56 (m, 2H); Análisis calculado para C_{24}H_{27}ClN_{4}O_{2}. C_{4}H_{4}O_{4}: C, 60,59; H, 5,63; N, 10,09.
Ejemplo 12 3-[3-(3-p-tolil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-propil]-1H-quinazolin-2,4-diona, sal de maleato
El compuesto del título se hizo de una manera análoga al Ejemplo 10. Sólido blanco. Pf. 196-198ºC; ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 11,48 (s, 1H), 9,29 (brd s, 1H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,64 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 7,22-7,13 (m, 2H), 7,00 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,77 (d, J=8,3 Hz, 2H), 5,99 (s, 2H), 4,09 (brd s, 2H), 3,96 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,64-3,49 (m, 2H), 3,13-2,93 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,13-1,98 (m, 4H), 1,96-1,89 (m, 2H). IR (KBr):3194, 3137, 3057, 2951, 2843, 2463, 1968, 1820, 1717, 1662, 1623, 1574, 1514, 1493, 1453, 1421, 1382, 1355, 1316, 1291, 1278, 1246, 1206, 1167, 1151, 1107, 1056, 1038, 981, 956, 942, 924, 873, 850. 814, 797, 787, 769, 755, 731, 712, 691, 681, 666, 644, 616, 583, 539, 528, 519, 496, 463, 438, 424, 404 (cm^{-1}). Análisis calculado para C_{24}H_{28}N_{4}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}\cdot1/3 H_{2}O: C, 63,86; H, 6,25; N, 10,64. Encontrado: C, 64,00; H, 6,30; N, 10,51.
Ejemplo 13 3-{3-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona, sal de cloruro
El compuesto del título se hizo de una manera análoga al Ejemplo 10. Espuma blanca mate. Pf. 108-110ºC (descompuesto); ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 11,05 (s, 1H), 10,33 (brd s, 1H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,25-7,16 ( m, 3H), 6,89 (d, J=9,1 Hz, 2H), 4,11 (brd s, 2H), 3,97 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,63 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 3,25 (d, J=12,5 Hz, 2H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,18-2,05 (m, 4H), 1,96-1,85 (m, 2H). IR (KBr): 3222, 3162, 3064, 2982, 2856, 2827, 2678, 2636, 2570, 2442, 2370, 1946, 1905, 1721, 1651, 1610, 1595, 1500, 1472, 1453, 1437, 1425, 1411, 1395, 1378, 1357, 1348, 1315, 1257, 1232, 1220, 1170, 1135, 1098, 1082, 1060, 1041, 1030, 988, 973, 946, 920, 881, 859, 844, 822, 804, 791, 753, 738, 704, 683, 672, 660, 584, 517, 495, 443, 424, 414, (cm^{-1}). Análisis calculado para C_{23}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdotHCl\cdot1 1/3 H_{2}O: C, 53,14; H, 5,42; N, 10,77. Encontrado: C, 53,29; H, 5,14; N, 10,65.
Ejemplo 14 Cloruro de 3-{3-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-6-metil-1H-quinazolin-2,4-diona
El compuesto del título se hizo de una manera análoga al Ejemplo 10. Sólido blanco. Pf. >300ºC; ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 11,43 (brd s, 1H), 10,30 (brd s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,9 Hz, 2H), 4,12 (brd s, 2H), 3,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,62 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 3,23 (d, J=12,2 Hz, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,31(s, 3H), 2,17-2,01 (m, 4H), 1,96-1,86 (m, 2H). IR (KBr): 3249, 3145, 3961, 3009, 2984, 2960, 2920, 2856, 2675, 2628, 2566, 2436, 2356, 1939, 1881, 1719, 1641, 1596, 1571, 1499, 1453, 1409, 1399, 1371, 1351, 1323, 1276, 1266, 1254, 1247, 1230, 1216, 1185, 1167, 1158, 1128, 1100, 1062, 1039, 1024, 981, 920, 876, 860, 842, 824, 804, 784, 758, 732, 702, 673, 622, 584, 571, 544, 527, 512, 482, 456, 427, 407 (cm^{-1}). Análisis calculado para C_{24}H_{27}ClN_{4}O_{2}\cdotHCl\cdot1/4 H_{2}O: C, 60,09; H, 5,99; N, 11,68. Encontrado: C, 60,41; H, 6,15; N, 11,47.
Ejemplo 15 8-cloro-3-{3-[3-(2,4-dimetil-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona, sal de maleato
El compuesto del título se hizo de una manera análoga al Ejemplo 10. Sólido marrón. Pf. 217-219ºC, ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 11,08 (s, 1H), 9,23 (brd s, 1H), 7,93 (dd, J = 1,3, 6,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J= 1,3, 6,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 6,97 (brd s, 1H), 6,96-6,90 (m, 2H), 6,01 (s, 2H), 4,08-4,02 (m, 2H), 3,99 (t, J=7,1 Hz, 2H), 3,18-3,04 (m, 4H), 2,90 (d, J= 11,6 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,13 (s, 2H), 2,10-1,99 (m, 4H). IR (KBr): 3375, 3159, 3073, 2970, 2952, 2862, 2706, 2510, 1946, 1893, 1725, 1664, 1611, 1579, 1502, 1471, 1447, 1406, 1379, 1356, 1309, 1276, 1226, 1205, 1162, 1138, 1059, 1036, 978, 955, 916, 902, 869, 851, 824, 811, 791, 756, 741, 730, 704, 662, 645, 613, 575, 538, 523, 495, 473, 456, 448, 429, 406 (cm^{-1}). Análisis calculado para C_{25}H_{29}ClN_{4}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}\cdot3/4 H_{2}O: C, 59,79; H, 5,97; N, 9,62. Encontrado: C, 60,09; H, 5,98; N, 9,17.
Ejemplo 16 8-cloro-3-{3-[3-(3,4-dicloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona, sal de maleato
El compuesto del título se hizo de una manera análoga al Ejemplo 10. Sólido blanco. Pf. 205-207ºC, ^{1}H NMR CDCl_{3} \delta: 11,06 (s, 1H), 9,42 (brd s, 1H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,21-4,05 (m, 2H), 4,02-3,95 (m, 2H), 3,81-3,51 (m, 2H), 3,18-2,95 (m, 4H), 2,19-1,99 (m, 4H), 1,98-1,86 (m, 2H). IR (KBr): 3366, 3223, 3166, 3076, 3024, 2962, 2849, 2403, 1957, 1720, 1656, 1614, 1594, 1552, 1504, 1486, 1459, 1406, 1386, 1353, 1313, 1244, 1225, 1169, 1140, 1107, 1087, 1056, 1035, 1024, 981, 948, 911, 878, 862, 838, 804, 783, 755, 725. 704, 683, 666, 645, 585, 543, 494, 470, 443, 415 (cm^{-1}). Análisis calculado para C_{23}H_{23}Cl_{3}N_{4}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}. 1 1/2 H_{2}O: C, 50,92; H, 4,74; N, 8,80. Encontrado: C, 50,67; H, 4,27; N, 8,53.
Ejemplo 17 3-{3-[3-(3,4-dicloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona, sal de maleato
El compuesto del título se hizo de una manera análoga al Ejemplo 10. Sólido marrón. Pf. 105-108ºC descompone; ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 11,49 (brd s, 1H), 9,41 (brd s, 1H), 7,92 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,65 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,24-7,10 (m, 3H), 6,94-6,83 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,12 (brd s, 1H), 4,02-3,93 (m, 2H), 3,78-3,64 (m, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,20-1,99 (m, 4H), 1,95-1,87 (m, 2H). IR (KBr): 3048, 2972, 2886, 2562, 1717, 1658, 1622, 1594, 1487, 1455, 1407, 1351, 1263, 1172, 1014, 977, 950, 864, 832, 802, 758, 694, 682, 656, 565, 497, 464, 441, 428, 409 (cm^{-1}). Análisis calculado para C_{23}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}\cdot 1 1/2 H_{2}O: C, 53,83; H, 5,18; N, 9,30. Encontrado: C, 53,97; H, 4,83; N, 8,59.
Ejemplo 18 8-cloro-3-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona, sal de maleato
El compuesto del título se hizo de una manera análoga al Ejemplo 10. Sólido blanco. Pf. 173-175ºC, ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 11,05 (brds, 1H), 9,34 (brd s, 1H), 7,92 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,20 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,03 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 6,94-6,83 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 4,19-4,04 (m, 2H), 3,98 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 3,67-3,49 (m, 2H), 3,16-2,93 (m, 4H), 2,22-1,99 (m, 6H); Análisis calculado para C_{23}H_{24}ClFN_{4}O_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}: C, 56,40; H, 4,91; N, 9,74. Encontrado: C, 57,24; H, 4,91; N, 9,49.
Ejemplo 19 3-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona, sal de maleato
El compuesto del título se hizo de una manera análoga al Ejemplo 10. Sólido blanco. Pf. 70-74ºC, ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 11,50 (s, 1H), 9,34 (brd s,1H), 7,92 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,64 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,25-7,13 (m, 2H), 7,04 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 6,95-6,83 (m, 2H), 6,00 (s, 2H), 4,11 (brd s, 2H), 4,01-3,90 (m, 2H), 3,64-3,53 (m, 2H), 3,40-3,23 (m, 2H), 3,15-2,96 (m, 4H), 2,17-2,00 (m, 4H); Análisis calculado para C_{23}H_{25}FN_{4}O_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4} \cdot 1 H_{2}O: C, 59,77; H, 5,76; N, 10,32. Encontrado: C, 59,99; H, 5,58; N, 9,90.
Ejemplo 20 8-cloro-3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]-oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona, sal de maleato
El compuesto del título se hizo de una manera análoga al Ejemplo 10. Sólido blanco. Pf. 205-207ºC, ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 11,05 (brd s, 1H), 9,46 (brd s, 1H), 7,92 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,20 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 5,99 (s, 2H), 4,27-4,04 (m, 2H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,87-3,66 (m, 2H), 3,31-3,24 (m, 2H), 3,22-2,97 (m, 2H), 2,21-1,98 (m, 4H), 1,96-1,82 (m, 2H). IR (KBr): 3367, 3223, 3162, 3073, 2967, 2900, 2850, 2396, 1956, 1721, 1655, 1615, 1575, 1525, 1503, 1457, 1405, 1389, 1354, 1332, 1312, 1288, 1257, 1243, 1225, 1204, 1163, 1116, 1070, 1059, 1034, 976, 943, 925, 906, 879, 863, 830, 822, 780, 756, 727, 704, 689, 663, 652, 589, 572, 525, 512, 494, 465, 454, 443, 425 (cm^{-1}). Análisis calculado para C_{24}H_{24}ClF_{3}N_{4}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: C, 55,22; H, 4,63; N, 9,20. Encontrado: C, 54,98; H, 4,89; N, 9,22.
Ejemplo 21 3-(3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil)-1H-quinazolin-2,4-diona, sal de maleato
El compuesto del título se hizo de una manera análoga al Ejemplo 10. Espuma blanca. ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 11,48 (brd s, 1H). 9,48 (brd s, 1H), 7,92 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,64 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,17 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 7,01 (d, J=8,3 Hz, 2H), 5,99 (s, 2H), 4,20-4,02 (m, 2H), 4,02-3,92 (m, 2H), 3,85-3,69 (m, 2H), 3,21-2,97 (m, 4H), 2,21-1,98 (m, 4H), 1,93-1,80 (m, 2H). Análisis calculado para C_{24}H_{25}F_{3}N_{4}O_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}: C, 58,53; H, 5,09; N, 9,75.
Ejemplo 22 6,7-difluoro-3-[3-(3-p-tolil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-propil]-1H-quinazolin-2,4-diona, sal de maleato
El compuesto del título se hizo de una manera análoga al Ejemplo 10. Espuma blanca mate. Pf. 108-110ºC descompuesta, ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 11,65 (brd s, 1H), 9,36 (brd s, 1H), 7,89 (t, J= 9,6 Hz, 1H), 7,16-7,07 (m, 1H), 7,01 (d, J= 7,9Hz, 2H), 6,77 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,05 (s, 2H), 4,10 (brd s, 2H), 3,94 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,66-3,53 (m, 2H), 3,14-2,94 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,14-1,87 (m, 6H). Análisis calculado para C_{24}H_{26}F_{2}N_{4}O_{2} \cdot C_{4}H_{4}O_{4}: C, 60,43; H, 5,43; N, 10,07.
Ejemplo 23 6-fluoro-3-[3-(3-p-tolil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-propil]-1H-quinazolin-2,4-diona, sal de maleato
El compuesto del título se hizo de una manera análoga al Ejemplo 10. Espuma blanca mate. Pf. 108-110ºC descompuesto, ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 11,56 (s, 1H), 9,34 (brd s, 1H), 7,63 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 7,01 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,78 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,03 (s, 2H), 4,11 (brd s, 2H), 3,96 (t, J =6,6 Hz, 2H), 3,59 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 3,13-2,95 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,15-1,90 (m, 6H); Análisis calculado para C_{24}H_{27}FN_{4}O_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}:C, 62,44; H, 5,80; N, 10,40.
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Ejemplos 24-27
Los siguientes compuestos se hicieron también de una manera análoga al Ejemplo 10:
8-cloro-3-{3-[8-(4-cloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-{3-[3-(4-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-[3-(3-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-propil]-1H-quinazolin-2,4-diona; y
3-[3-(3-p-tolil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-propil]-1H-quinazolin-2,4-diona.
Ejemplo 28 2,2,2-trifluoro-n-(4-hidroxi-butil)-acetamida
Se combinaron 4-amino-1-butanol (15,0 g, 168,27 mmoles) y trifluoroacetato de metilo (82,96 mL, 824,55 mmoles) en metanol (250 mL) y se calentaron a reflujo durante 2 horas. La reacción se concentró para dar el compuesto del título (26,6 g, 85,4%) como un aceite claro que tenía las siguientes propiedades: ^{1}H NMR CDCl_{3} \delta: 7,08 (brd s, 1H), 3,71 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,40 (q, J= 6,2 y 6,2 Hz, 2H), 1,75-1,61 (m, 4H).
Ejemplo 29 4-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-butilester de ácido metanosulfonico
Se combinaron 2,2,2-trifluoro-N-(4-hidroxi-butil)-acetamida (26,6 g, 143,66 mmoles) y trietilamina (20,83 mL, 149,41 mmoles) en cloruro de metileno (290 mL) y se enfrió a 0ºC. Se añadió en gotas a la reacción anhídrido metanosulfónico (25,53 g, 146,54 mmoles) disuelto en cloruro de metileno (90 mL) durante 15 minutos, y la disolución clara resultante se agitó en el frío durante 1 hora. La reacción después de 1 h estaba incompleta, así que se añadió más anhídrido metanosulfónico (5 g, 28,72 mmoles) de una vez. La reacción se agitó 1 h adicional en frío, después se diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con dietiléter (4x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron para dar el compuesto del título (27,6 g, 73%) como un sólido blanco que tenía las siguientes propiedades: ^{1}H NMR CDCl_{3} \delta: 6,96 (brd s, 1H), 4,23 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,37 (q, J= 6,7 y 6,7 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 1,81-1,65 (m, 4H).
Ejemplo 30 N-{4-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-butil}-2,2,2-trifluoro-acetamida
Se combinaron la sal de cloruro de 3-(4-cloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano (1,5 g, 5,79 mmoles), trietilamina (1,77 mL, 12,73 mmoles) y 4-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-butiléster de ácido metanosulfónico (2,29 g, 8,68 mmoles) en tetrahidrofurano (25 mL). La reacción heterogénea, blanca, resultante, se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió diluida con bicarbonato sódico saturado (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron a un aceite marrón claro. La cromatografía de destello en gel de sílice usando metanol al 5%/cloroformo como eluyente dio N-{4-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-butil}-2,2,2-trifluoro-acetamida (0,88 g, 39%) como un sólido blanco mate que tenía las siguientes propiedades: Pf. 83-85ºC, ^{1}H NMR CDCl_{3} \delta: 7,77 (brd s, 1H), 7,16 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 6,68 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 3,44-3,35 (m, 4H), 3,29 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 3,02 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,83-1,76 (m, 2H), 1,73-1,57 (m, 6H).
Ejemplo 31 4-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-butilamina
Se disolvió N-{4-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-butil}-2,2,2-trifluoro-acetamida (0,88 g, 2,26 mmoles) en etanol (18 mL) e hidróxido potásico al 20% (3,26 mL). La disolución clara se agitó durante 3 horas, se concentró hasta sequedad y se diluyó con cloruro de metileno (500 mL), se añadió sulfato sódico y se agitó durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró para dar 4-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-butilamina (0,63 g, 94,9%) como un aceite dorado que tenía las siguientes propiedades: ^{1}H NMR CDCl_{3} \delta: 7,14 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 6,68 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 3,35 (brd s, 2H), 3,26 (d, J= 13,7 Hz, 2H), 2,96 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,47-2,18 (m, 4H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,76-1,67 (m, 2H), 1,69-1,45 (m, 4H).
Ejemplo 32 8-cloro-3-{4-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-butil}-1H-quinazolin-2,4-diona
Se disolvieron metiléster de 2-amino-3-clorobenzóico (0,1269 g, 0,681 mmoles) y trietilamina (0,22 mL, 1,57 mmoles) en cloruro de metileno (3 mL) y se enfrió a 0ºC. Se añadió en gotas trifosgeno (0,067 g, 0,227 mmoles) en cloruro de metileno (1 mL) a la reacción y luego se agitó en frío durante 1 hora. Después se añadió 4-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-butilamina (0,20 g, 0,681 mmoles) de una sola vez, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad, se diluyó con tolueno (40 mL) y se puso a reflujo durante 6 horas, se enfrió, se diluyó con bicarbonato sódico saturado (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron a un sólido marrón claro. La cromatografía de destello en gel de sílice usando metanol al 3,5%/cloroformo como el eluyente, dio 8-cloro-3-{4-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-butil}-1H-quinazolin-2,4-diona (0,198 g, 61%) como un sólido blanco. Se formó la sal de maleato disolviendo el sólido en cloroformo caliente (30 ml) y se añadió ácido maléico (0,058 g, 1,2 eq) en acetato de etilo caliente (20 ml). El enfriamiento dio la sal de maleato (0,196 g) como un sólido blanco que tenía las siguientes propiedades: Pf. 235-238ºC, ^{1}H NMR DMSO- d_{6} \delta: 11,02 (brd s, 1H), 9,85 (brd s, 1H), 7,91 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,26-7,18 (m, 3H), 6,90 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 6,00 (s, 2H), 4,17 (brd s, 2H), 3,98-3,87 (m, 2H), 3,66 (d, J= 14,1 Hz, 2H), 3,11-2,93 (m, 4H), 2,19-2,06 (m, 2H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 4H). IR (KBr): 3355, 3216, 3190, 3161, 3071, 2980, 2849, 2706, 2397, 1717, 1655, 1610, 1500, 1473, 1456, 1435, 1420, 1404, 1365, 1332, 1311, 1269, 1254, 1221, 1185, 1163, 1134, 1101, 1068, 1041, 989, 973, 954, 925, 915, 882, 851, 821, 814, 790, 761, 747, 729, 701, 671, 650, 580, 545, 515, 496, 484, 437, 411, 404 (cm^{-1}). Análisis calculado para C_{24}H_{26}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}\cdot1 1/2 H_{2}O: C, 54,55; H, 5,39; N, 9,08. Encontrado: C, 54,81; H, 5,06; N, 8,91.
Ejemplo 33 3-{4-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-butil}-6-metil-1H-quinazolin-2,4-diona, sal de maleato
Sólido blanco. Pf. 222-224ºC, ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta:11,37 (s, 1H), 9,35 (brd s, 1H), 7,70 (brd s, 1H), 7,46 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,06 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 6,01 (s, 2H), 4,10 (brd s, 2H), 3,97-3,87 (m, 2H), 3,70-3,58 (m, 2H), 3,11-2,94 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,20-2,08 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,76-1,58 (m, 4H). IR (KBr): 3194, 3042, 2997, 2958, 2831, 2756, 2554, 1930, 1855, 1714, 1656, 1627, 1583, 1511, 1497, 1452, 1388, 1362, 1332. 1279, 1253, 1237, 1193, 1169, 1123, 1102, 1080, 1068, 1018, 986, 970, 927, 916, 883, 873, 849, 827, 809, 780, 762, 746, 733, 699, 677, 655, 621, 580, 558, 548, 537, 523, 513, 485, 460, 431, 417 (cm^{-1}). Análisis calculado para C_{24}H_{26}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}\cdot 1/3 H_{2}O: C, 60,57; H, 5,90; N, 9,74. Encontrado: C, 60,58; H, 5,91; N, 9,58.
Ejemplo 34 3-{4-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-butil}-1H-quinazolin-2,4-diona, sal de maleato
Sólido blanco. Pf. 187-189ºC, ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 11,46 (s, 1H), 9,36 (brd s, 1H), 7,91 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,64 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,27-7,13 (m, 4H), 6,90 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,00 (s, 2H), 4,16-4,06 (m, 2H), 3,97-3,91 (m, 2H), 3,66 (d, J= 12,0 Hz, 2H), 3,10-2,97 (m, 4H), 2,20-2,10 (m, 2H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,76-1,60 (m, 4H).
Ejemplo 35 Dietilester del ácido 1-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-2,5-dicarboxilico
Se combinaron 2,5-dibromoadipato de dietilo meso (5,0 g, 13,89 mmoles), 4-cloro-anilina (6,2 g, 48,60 mmoles), yoduro de potasio (0,032 g, 0,193 mmoles) y se combinaron y calentaron a 80ºC durante 3 h, después de 90ºC durante ½ hora. La mezcla se enfrió, se diluyó con ácido clorhídrico 6N (400 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x400 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (5x200 mL), salmuera (200 mL), se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron para dar una mezcla de dietiléster del ácido 1-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-2,5-dicarboxílico cis y trans (4,53 g, 100%) como un aceite marrón. El aceite se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 36 [1-(4-cloro-fenil)-5-hidroximetil-pirrolidin-2-il]-metanol
Se añadió hidruro de litio y aluminio (1,0M en tetrahidrofurano, 20,7 mL) a tetrahidrofurano (68 mL) a 0ºC. Se añadió rápidamente en gotas dietiléster de ácido 1-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-2,5-dicarboxílico (4,50 g, 13,81 mmoles) en tetrahidrofurano (17 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se apagó mediante adición cuidadosa de agua (2,5 mL) seguido por hidróxido sódico al 10% (1,7 mL) y se agitó durante 15 h, después se filtró a través de Celite y la torta se lavó con acetato de etilo (2x100 mL). El filtrado se secó con sulfato de magnesio y se concentró para dar una mezcla de cis y trans [1-(4-cloro-fenil)-5-hidroximetil-pirrolidin-2-il]-metanol (3,34 g, 100%) como un aceite dorado. El aceite se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 37 2,5-bis-clorometil-1-(4-cloro-fenil)-pirrolidina
Se enfrió [1-(4-cloro-fenil)-5-hidroximetil-pirrolidin-2-il]-metanol (3,28 g, 13,57 mmoles) en dioxano (30 mL) a 0ºC, y se añadió en gotas cloruro de tionilo (2,99 mL, 40,98 mmoles), lo que provocó la reacción a corte gomoso de la disolución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2h, lo que dio una disolución marrón. La reacción se evaporó hasta sequedad, lo que dio cis y trans 2,5-bis-clorometil-1-(4-cloro-fenil)-pirrolidina como un aceite marrón (3,73 g, 100%). El aceite se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 38 3-bencil-8-(4-cloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo [3.2.1]octano
Se calentó 2,5-bis-clorometil-1-(4-cloro-fenil)-pirrolidina (3,73 g, 13,57 mmoles), carbonato potásico (3,75 g, 27,14 mmoles), y bencilamina (4,45 mL, 40,71 mmoles) en diglima (25 mL) a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con dietiléter (600 mL) y se lavó con agua (6x300 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron a un aceite marrón. La cromatografía de destello en gel de sílice usando cloroformo al 50%/hexanos como eluyente, dio 3-bencil-8-(4-cloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano (1,0 g, 23,5%) como un sólido dorado que tenía las siguientes propiedades: Pf. 115-117ºC; ^{1}H NMR CDCl_{3} \delta: 7,29 (s, 5H), 7,14 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,67 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 4,08 (brd s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,54-2,42 (m, 4H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,95-1,86 (m, 2H).
Ejemplo 39 8-cloro-3-{3-[8-(4-cloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona, sal de cloruro
El compuesto del título se preparó usando 8-(4-cloro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano como material de partida. Sólido blanco. Pf. 167-169ºC, ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 10,99 (brd s, 1H), 7,88 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,25-7,15 (m, 3H), 6,87 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 4,39 (brd s, 2H), 3,91-3,83 (m, 2H), 3,23 (d, J= 11,6 Hz, 2H), 3,05-2,88 (m, 4H), 2,16 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 2,07-1,85 (m, 4H).
Ejemplo 40 8-cloro-3-[3-(8-p-tolil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-propil]-1H-quinazolin-2,4-diona, sal de maleato
Sólido blanco. Pf. 205-207ºC, ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 11,01 (s, 1H), 8,97 (brd s, 1H), 7,89 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,78 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 6,03 (s, 2H), 4,31 (brd s, 2H), 3,89 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,41-3,10 (m, 2H), 3,06-2,71 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,00-1,82 (m, 6H).
Ejemplo 41 8-cloro-3-{3-[5-(4-cloro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona, sal de maleato
Sólido blanco mate. Pf. 205-207ºC, ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 11,04 (s, 1H), 8,99 (brd s, 1H), 7,90 (dd, J= 1,25 y 7,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J= 1,7 y 6,2 Hz), 7,24-7,16 (m, 3H), 6,64 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 5,98 (s, 2H), 4,56 (brd s, 1H), 4,35 (brd s, 1H), 3,94 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,62-3,06 (m, 6H), 2,31-2,21 (m, 1H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 2H); Análisis calculado para C_{22}H_{22}Cl_{2}N_{4}O_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}: C, 55,62; H, 4,67; N, 9,98.
Ejemplo 42 8-cloro-3-{3-[5-(3-fluoro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona, sal de maleato
Sólido blanco mate. Pf. 168-170ºC, ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 11,05 (brd s, 1H), 8,98 (brd s, 1H), 7,90 (dd, J= 1,2-6,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J= 1,2 y 6,4 Hz, 1H), 7,23-7,13 (m, 2H), 6,55-6,39 (m, 3H), 5,99 (s, 1H), 4,59 (brd s, 1H), 4,36 (brd s, 1H), 4,36 (brd s, 1H), 3,94 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,61-3,43 (m, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,21-3,10 (m, 2H), 2,27 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 2,08 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 1,92 (brd s, 2H); Análisis calculado para C_{22}H_{22}ClFN_{4}O_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}: C, 57,30; H, 4,81; N, 10,28.
Ejemplo 43 8-bencil-3-(4-fluoro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano y 2-bencil-5-(4-fluoro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.2]octano
1-bencil-2,5-bis-clorometil-pirrolidina (10 g, 38,73 mmoles), 4-fluoroanilina (4,30 g, 38,73 mmoles) y carbonato potásico (5,35 g, 38,73 mmoles), se combinaron en diglima (26 mL) y se calentaron a reflujo durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5x 600 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3x100 ml a pH 12, ajustado con hidróxido de potasio), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a un aceite marrón claro. La cromatografía de destello en gel de sílice usando acetato de etilo al 5%/hexanos como eluyente, dio el componente menos polar que es 8-bencil-3-(4-fluoro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano (2,9 g, 25,2%) como un sólido blanco mate que tenía las siguientes propiedades: Pf. 100-102ºC; ^{1}H NMR CDCl_{3} \delta: 7,40 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,32 (t, J= 8,3 Hz, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,92 (t, J= 8,3 Hz, 2H), 6,74-6,68 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,33-3,26 (m, 2H), 3,25-3,22 (m, 2H), 2,98 (dd, J= 1,7 y 8,7 Hz, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,84-1,77 (m, 2H). Análisis calculado para C_{19}H_{21}FN_{2}: C, 77,00; H, 7,14; N, 9,45. Encontrado: C, 77,26; H, 7,40; N, 9,44.
El componente más polar de cromatografía dio 2-bencil-5-(4-fluoro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.2]octano como un sólido marrón que tenía las siguientes propiedades: Pf. 74-76ºC; ^{1}H NMR CDCl_{3} \delta: 7,38-7,27 (m, 4H), 6,92 (t, J= 8,3 Hz, 2H), 6,57-6,51 (m, 2H), 3,81-3,68 (m, 4H), 3,16 (dd, J= 2,0 y 7,9 Hz, 1H), 3,00 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 2,97 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 2,95 (t, J= 2,5 Hz, 1H), 2,90-2,85 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 1H), 1,65-1,56 (m, 1H). Análisis calculado para C_{19}H_{21}FN_{2}: C, 77,00; H, 7,14; N, 9,45. Encontrado: C, 77,22; H, 7,45; N, 9,58.
Ejemplo 44 3-(4-fluoro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano
Se disolvió 8-bencil-3-(4-fluoro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano (2,7 g, 9,11 mmoles) en ácido clorhídrico 1N/metanol (150 mL), y se añadió paladio en carbono (1,4 g) en nitrógeno al 10%. La reacción se hidrogenó a 1 atmósfera durante 2 horas. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró para dar 3-(4-fluoro-fenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano, sal de cloruro (2,2 g, 100%) como un sólido blanco que tiene las siguientes propiedades: Pf. 129-131ºC; ^{1}H NMR CDCl_{3} \delta: 9,69 (brd s, 1H), 7,07-6,95 (m, 2H), 6,90-6,80 (m, 2H), 4,05 (brd s, 2H), 3,49 (d, J= 10,4 Hz, 2H), 3,08 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 2,00-1,84 (m, 2H).
Ejemplo 45 2-(4-fluoro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.2]octano
Se disolvió 2-bencil-5-(4-fluoro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.2]octano (1,1 g, 3,71 mmoles) en ácido clorhídrico 1N/metanol (60 mL), y se añadió paladio en carbono (0,50 g) en nitrógeno al 10%. La reacción se hidrogenó a 1 atmósfera durante 2 horas. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró para dar 2-(4-fluoro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.2]octano, sal de cloruro (0,90 g, 100%) como un sólido blanco mate que tiene las siguientes propiedades: Pf. 154-156ºC; ^{1}H NMR CDCl_{3} \delta: 9,74 (brd s, 1H), 9,67 (brd s, 1H), 7,00 (t, J= 9,1 Hz, 2H), 6,68-6,61 (m, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,70 (brd s, 1H), 3,63 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 3,29 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 3,23 (brd s, 2H), 2,19-2,04 (m, 1H), 1,95-1,83 (m, 1H), 1,81-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 46 8-cloro-3-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.2]oct-2-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona
Se combinaron 8-cloro-3,4-dihidro-2H-1-oxa-4a,9-diaza-antracen-10-ona (0,35 g, 1,49 mmoles), 2-(4-fluoro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.2]-octano (sal de HCl) (0,30 g, 1,24 mmoles), trietilamina (0,21 ml, 1,49 mmoles), ácido p-toluensulfónico (0,036 g, 0,187 mmoles) en dimetilacetamida (2 ml) y se calentó a 120ºC durante 15 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL). Las fases orgánicas juntas combinadas se lavaron con agua (3x200 mL), se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron a un semisólido marrón. La cromatografía de destello en gel de sílice usando metanol al 5%/cloroformo como eluyente, dio 8-cloro-3-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.2]oct-2-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona (0,18 g, 32,7%) como un sólido marrón claro. La sal de maleato se formó disolviendo el sólido en acetato de etilo caliente (5 ml) y se añadió ácido maléico (0,57 g, 1,2 eq) en acetato de etilo (4 ml). Después de enfriar el sólido blanco, se filtró para dar la sal de maleato (0,12 g) que tiene las siguientes propiedades: Pf. 186-188ºC; ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 11,04 (brds, 1H), 9,40 (brd s, 1H), 7,91 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,20 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 6,68 (brds, 2H), 6,02 (s, 2H), 4,11 (brds, 1H), 4,2-3,92 (m, 2H), 3,80-3,52 (m, 3H), 3,44-3,17 (m, 4H), 2,18-1,65 (m, 6H). IR(KBr): Análisis calculado para C_{23}H_{24}ClFN_{4}O_{2}\cdot C_{4}H_{4}O_{4}: C, 56,40; H, 4,91; N, 9,74.
Ejemplo 47 8-cloro-3-{3-[5-(2,4-dimetil-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.2]oct-2-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona, sal de maleato
Vidrio blanco, Pf. 149-151ºC; ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 11,05 (brd s, 1H), 9,57-9,12 (brds, 1H), 7,92 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,04-6,82 (m, 3H), 5,98 (s, 2H), 3,98 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 3,83-3,00 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,07-1,86 (m, 6H). IR (KBr): 3360, 3160, 3075, 2963, 2461, 1718, 1653, 1616, 1574, 1504, 1474, 1411, 1379, 1356, 1315, 1270, 1242, 1194, 1137, 1081, 977, 944, 904, 870, 813, 757, 725, 665, 648, 582, 563, 540, 493, 472, 459, 438, 421, 413, 405 (cm^{-1}).
Ejemplo 48 8-cloro-3-{3-[5-(3,4-dicloro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.2]oct-2-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona, sal de maleato
Sólido blanco mate. Pf. 68-73ºC, descompuesto, ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 11,04 (s, 1H), 9,29 (brd s, 1H), 7,91 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,20 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 6,98-6,82 (m, 1H), 6,72-6,63 (m, 1H), 6,0 (s, 2H), 4,24-4,18 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 2H), 3,83-3,51 (m, 3H), 3,46-3,12 (m, 4H), 2,17-1,65 (m, 6H).
Ejemplo 49 3-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.2]oct-2-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona, sal de maleato
Sólido marrón. Pf. 95-98ºC, descompuesto, ^{1}H NMR DMSO-d_{6} \delta: 11,46 (brd s, 1H), 9,31 (brd s, 1H), 7,91 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,64 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,25-7,13 (m, 2H), 7,02 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 6,69 (brd s, 2H), 6,06 (s, 2H), 4,11 (brds, 1H), 3,96 (brd s, 2H), 3,83-3,53 (m, 3H), 3,47-3,09 (m, 4H), 2,21-1,64 (m, 6H).
Ejemplo 50 3-(4-cloro-fenil)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol racemico
Se añadió n-butil-litio 2,5M (17,96 mL, 40,90 mmoles) a dietiléter (35 mL) a -70ºC y se añadió 4-bromoclorobenceno (9,03 g, 47,15 mmoles) en dietiléter (20mL) en gotas durante 20 minutos. La mezcla se agitó en frío durante 20 minutos, después se añadió en gotas 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona (5 g, 35,92 mmoles) en dietiléter (12 mL) durante 5 minutos. Se eliminó en baño de enfriamiento y después que se alcanzó la temperatura interna de -20ºC, la disolución se apagó con ácido clorhídrico 1N (200 mL). La fase acuosa se alcanzó a pH=10 con hidróxido de amonio y se extrajo con dietiléter (tres veces, 200 mL cada una). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron para dar el 3-(4-cloro-fenil)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol racémico (6,87 g, que contiene \sim9% de 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona) como un sólido blanco. El sólido se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 51 3-(4-cloro-fenil)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-eno racemico
Se disolvió 3-(4-cloro-fenil)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol racémico (6,37 g, 25,30 mmoles) en ácido trifluoroacético (30,8 mL) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se concentró diluida en agua (200 mL), se ajustó a pH 10 con hidróxido amónico y se extrajo con dietiléter (2x200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron para dar 3-(4-cloro-fenil)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-eno racémico como un sólido blanco que tenía las siguientes propiedades: Pf. 82-84ºC, ^{1}H NMR CDCl_{3} \delta: 7,27 (q, J= 7,7 y 8,5 Hz, 4H), 6,24 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 3,4-3,36 (m, 2H), 2,82 (dd, J= 4,2 y 12,7 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,23-2,14 (m, 1H), 2,13-2,03 (m, 1H), 1,98 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,62-1,53 (m, 1H). IR (KBr): 3096, 3079, 3049, 3023, 2945, 2904, 2847, 2798, 2764, 2708, 2596, 2315, 2212, 1942, 1910, 1747, 1667, 1587, 1562, 1532, 1496, 1470, 1443, 1429, 1419, 1406, 1356, 1318, 1302, 1276, 1259, 1244, 1213, 1198, 1164, 1146, 1130, 1109, 1093, 1074, 1059, 1009, 992, 969, 942, 918, 873, 852, 834, 813, 799, 777, 746, 728, 706, 675, 632, 575, 546, 532, 469, 443, 414 (cm^{-1}). Análisis calculado para C_{14}H_{16}ClN: C, 71,94; H, 6,90; N, 5,99. Encontrado: C, 71,88; H, 7,20; N, 6,00.
Ejemplo 52 2,2,2-tricloro-etilester de ácido 3-(4-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-carboxílico racemico
El 3-(4-cloro-fenil)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-eno racémico (4,8 g, 21,31 mmoles) en 1,1,1-tricloroetano (60 mL) se calentó a reflujo y se añadió a gotas 2,2,2-tricloroetil-cloroformiato (3,23 mL, 23,44 mmoles) durante 10 minutos. La reacción se puso a reflujo durante 3 horas, se enfrió y concentró a un aceite claro. La cromatografía de destello en gel de sílice usando metanol al 5%/cloroformo como el eluyente, dio 2,2,2-tricloroetiléster del ácido 3-(4-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-carboxílico racémico (7,77 g, 92,2%) como un aceite claro que tenía las siguientes propiedades: ^{1}H NMR CDCl_{3} \delta: 7,25 (s, 4H), 6,41 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,68-4,76 (m, 2H), 3,12 (d, J= 17 Hz, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,75 (m, 1H).
Ejemplo 53 3-(4-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-eno racemico
El 2,2,2-tricloro-etiléster del ácido 3-(4-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-carboxílico (7,5 g, 18,98 mmoles) en ácido acético (75 mL) y agua (10 mL) se calentó a 45ºC. Se añadió zinc (16,63 g, 257,39 mmoles) en porciones a la reacción durante 1 hora. Se filtró la mezcla a través de Celite y el filtrado se concentró a un aceite claro. El aceite se disolvió en agua (100 mL), se ajustó a pH= 12 con hidróxido sódico 1N y se extrajo con acetato de etilo (2x200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron para dar 3-(4-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-eno racémico (3,4 g, 81,5%) como un sólido blanco que tenía las siguientes propiedades: Pf 91-93ºC; ^{1}H NMR CDCl_{3} \delta: 7,30-7,21 (m, 4H), 6,41 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 3,85 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 3,80 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 2,80 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 2,17 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 2,11-1,69 (m, 3H), 1,66-1,57 (m, 1H). IR (KBr): 3965, 3887, 3721, 3664, 3477, 3304, 3237, 3081, 3048, 3020, 2966, 2928, 2882, 2835, 2710, 2675, 2595, 2495, 2425, 2396, 2362, 2314, 2104, 1967, 1935, 1913, 1894, 1847, 1791, 1707, 1630, 1589, 1563, 1494, 1466, 1446, 1428, 1403, 1380, 1360, 1341, 1307, 1279, 1249, 1239, 1221, 1190, 1151, 1092, 1068, 1030, 1008, 973, 948, 935, 916, 876, 850, 811, 755, 738, 726, 706, 672, 665, 631, 610, 554, 544, 524, 519, 469, 445, 433, 421 (cm^{-1}). Análisis calculado para C_{13}H_{14}ClN\cdot1/3 H_{2}O: C, 69,18; H, 6,55; N, 6,21; Encontrado: C, 69,42; H, 6,36; N, 6,15.
Ejemplo 54 N-{3-[3-(4-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]-oct-2-en-8-il]-propil}-2,2,2-trifluoro-acetamida racémica
Se pusieron a reflujo 3-(4-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]-oct-2-eno (1,0 g, 4,55 mmoles), trietilamina (0,70 mL, 5,01 mmoles) y 3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-propiléster de ácido metanosulfónico (1,13 g, 4,55 mmoles) en etanol (20 mL) durante 15 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con bicarbonato sódico saturado (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x150 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron a un aceite marrón claro. La cromatografía de destello en gel de sílice usando metanol al 5%/cloroformo como el eluyente, dio N-{3-[3-(4-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-propil}-2,2,2-trifluoro-acetamida racémica (0,79 g, 46,5%) como un aceite marrón claro que tenía las siguientes propiedades: ^{1}H NMR CDCl_{3} \delta: 10,00 (brd s, 1H), 7,27 (s, 4H), 6,23 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 3,69-3,43 (m, 4H), 2,82-2,71 (m, 3H), 2,19-1,88 (m, 4H), 1,77-1,57 (m, 3H). IR (CHCl_{3}): 3157, 2949, 2880, 1714, 1544, 1494, 1466, 1446, 1403, 1377, 1346, 1315, 1245, 1162, 1094, 1012, 973, 937, 817 (cm^{-1}). Análisis calculado para C_{18}H_{20}ClF_{3}N_{2}O \cdot 3/4 H_{2}O: C, 55,96; H, 5,61; N, 7,25; Encontrado: C, 55,80; H, 5,09; N, 7,33.
Ejemplo 55 3-[3-(4-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-propilamina
Se combinaron N-{3-[3-(4-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]-oct-2-en-8-il]-propil}-2,2,2-tri-fluoroacetamida (0,73 g, 1,96 mmoles) e hidróxido potásico al 20% (2,8 mL) en etanol (12 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se concentró, se disolvió en cloruro de metileno (200 mL), se añadió sulfato sódico y se agitó durante 15 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró para dar 3-[3-(4-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-propilamina.

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula (1):
53
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el grupo
54
representa
55
en el que, para cada uno, A es (CH_{2})_{n} donde n es 1 o 2;
E se selecciona del grupo que consiste en N, CH, C-OH, C-CN, C-O-alquilo (C_{1}-C_{6}) y C-alquilo (C_{1}-C_{6});
U es NH o NR^{3}, donde R^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}) y C(=O)-alquilo (C_{1}-C_{6});
k es 1 o 2;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, CN, nitro, CF_{3}, -NHC(O)R^{6} y -OR^{7}, donde R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), un anillo arilo de 5 a 7 miembros y un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros; o R^{1} y R^{2}, si en los átomos de carbono, junto con los átomos a los que están unidos, si son adyacentes, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de cinco o seis miembros;
R^{4} y R^{5} se seleccionan de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, -CF_{3}, nitro, -CN, -NHC(=O)R^{6}, -OR^{7}, un anillo arilo de 5 a 7 miembros y un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros; donde R^{6} y R^{7} son como se definen anteriormente;
V es CH, CR^{8} o N, donde R^{8} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, -CF_{3}, nitro, -CN, -NHC(=O)R^{6}, -OR^{7}, un anillo arilo de 5 a 7 miembros, o un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros; en los que R^{6} y R^{7} son como se definen anteriormente;
W es C(O); y
Y es CH, CR^{1} o CR^{2}, donde R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que
56
A es (CH_{2})_{n} donde n es igual a 1 o 2;
W es C(=O);
Y es CH;
V es CH o N;
E es CH o N; y
U es NH.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que
57
A es (CH_{2})_{n} donde n es igual a 1 o 2;
W es C(=O);
Y es CH;
V es CH o N;
E es CH o N; y
U es NH.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que
58
A es (CH_{2})_{n} donde n es igual a 1 o 2;
W es C(=O);
Y es CH;
V es CH o N;
E es CH o N; y
U es NH.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que
59
A es (CH_{2})_{n} donde n es igual a 2;
W es C(=O);
Y es CH;
V es CH o N;
E es N
U es NH; y
k es 1 o 2; y
R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} se eligen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, -CF_{3}, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi y metoxi.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que
60
A es (CH_{2})_{n} donde n es 2;
k es 1;
E es N;
W es C(=O);
Y es CH;
V es CH;
U es NH; y
R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} se eligen independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, metoxi, F, Cl, -CF_{3}, CN, nitro, alquilo (C_{1}-C_{6}), un anillo arilo de 5 a 7 miembros y un anillo heteroarilo de 5 a 7 miembros.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por
8-cloro-3-{3-[3-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-[3-(8-p-tolil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-propil]-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[8-(4-cloro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-{3-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-6-metil-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-{3-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-[3-(3-p-tolil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-propil]-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-{3-[3-(4-cloro-fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-[3-(3-fenil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-propil]-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-[3-(3-p-tolil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-propil]-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-[3-(3-p-tolil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-propil]-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[3-(2,4-dimetil-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[3-(3,4-dicloro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-{3-[3-(3,4-dicloro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
6,7-difluoro-3-[3-(3-p-tolil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-propil]-1H-quinazolin-2,4-diona;
6-fluoro-3-[3-(3-p-tolil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-propil]-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{4-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-butil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-{4-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-butil}-6-metil-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-{4-[3-(4-cloro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-butil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[8-(4-cloro-fenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[5-(4-cloro-fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[5-(3-fluoro-fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[5-(4-fluoro-fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[5-(2,4-dimetil-fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
8-cloro-3-{3-[5-(3,4-diclorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
3-{3-[5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il]-propil}-1H-quinazolin-2,4-diona;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 para usar como un medicamento.
9. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o dolencia en un mamífero, que puede tratarse inhibiendo la reabsorción de serotonina o el enlace al receptor de serotonina 5-HT_{2A} en el sistema nervioso central de un mamífero.
10. El uso según la reivindicación 9, en el que la enfermedad, trastorno o dolencia se selecciona del grupo que consiste en:
trastornos agresivos;
trastornos de ansiedad seleccionados del grupo que consiste en ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastornos de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés post-traumático, trastorno agudo por estrés,
trastornos cognitivos seleccionados del grupo que consiste en
trastornos amnésicos, trastornos amnésicos debido a una dolencia médica general, trastorno amnésico persistente inducido por una sustancia,
delirios, delirios debidos a una dolencia médica general, delirio inducido por una sustancia, y
demencias, demencia del tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debido a una dolencia médica general tales como demencias inducidas por SIDA, Parkinson, trauma craneal y enfermedad de Huntington, demencia persistente inducida por una sustancia, demencia debida a etiologías múltiples;
trastornos por depresión;
emesis;
epilepsia;
trastornos del comportamiento relacionados con la comida, anorexia nerviosa, bulimia;
trastornos por dolores de cabeza, migraña, dolores de cabeza vasculares y en grupo;
trastornos de aprendizaje, trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención/hiperactividad;
obesidad;
trastornos oculares;
trastornos de agregación de plaquetas;
dolencias psicóticas seleccionadas del grupo que consiste en
esquizofrenia seleccionada de la esquizofrenia de tipo paranoide, esquizofrenia de tipo desorganizado, esquizofrenia de tipo catatónico, esquizofrenia de tipo no diferenciado y esquizofrenia de tipo residual; y
trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno alucinógeno, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastornos psicóticos debidos a una dolencia médica general;
trastornos del sueño seleccionados del grupo que consiste en trastornos primarios del sueño, parasomnias, disomnias, trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, un trastorno del humor o un trastorno de ansiedad, y trastornos del sueño debidos a una dolencia médica general;
trastornos del comportamiento sexual;
trastornos por abuso de una sustancia seleccionados del grupo que consiste en
trastornos relacionados con el alcohol, trastornos por uso de alcohol, trastornos por dependencia y abuso del alcohol, trastornos inducidos por el alcohol, intoxicación inducida por el alcohol, síndrome de abstinencia inducida por el alcohol, delirio por intoxicación inducido por el alcohol, delirio por abstinencia inducida por el alcohol, demencia persistente inducida por el alcohol, amnesia persistente inducida por el alcohol, trastorno del humor inducido por el alcohol, trastorno de ansiedad inducido por el alcohol, disfunción sexual inducida por el alcohol, trastorno del sueño inducido por el alcohol,
trastornos relacionados con anfetaminas, trastornos por uso de anfetaminas, trastornos por dependencia y abuso de anfetaminas, trastornos inducidos por anfetaminas, intoxicación inducida por anfetaminas, síndrome de abstinencia inducido por anfetaminas, delirio por intoxicación inducido por anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, trastorno del humor inducido por anfetamina, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas,
trastornos relacionados con cafeína, intoxicación por cafeína, trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína,
trastornos relacionados con cannabis, trastornos por uso de cannabis, abuso del cannabis, dependencia del cannabis, trastornos inducidos por cannabis, intoxicación inducida por cannabis, delirio por intoxicación inducido por cannabis, trastorno psicótico inducido por cannabis, trastorno de ansiedad inducido por cannabis;
trastornos relacionados con cocaína, trastornos por uso de cocaína, dependencia de cocaína, abuso de cocaína, trastornos inducidos por cocaína, intoxicación inducida por cocaína, síndrome de abstinencia inducido por cocaína, delirio por intoxicación inducido por cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína, trastorno del humor inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína;
trastornos relacionados con alucinógenos, trastornos por uso de alucinógenos, dependencia de alucinógenos, abuso de alucinógenos, trastornos inducidos por alucinógenos, intoxicación inducida por alucinógenos, trastorno de percepción persistente inducido por alucinógenos, delirio por intoxicación inducido por alucinógenos, trastorno psicótico inducido por alucinógenos, trastorno del humor inducido por alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos;
trastornos relacionados con sustancias para inhalar, trastornos por uso de sustancias para inhalar, dependencia de sustancias para inhalar, trastornos por abuso de sustancias para inhalar, trastornos inducidos por sustancias para inhalar, intoxicación inducida por sustancias para inhalar, delirio por intoxicación inducida por sustancias para inhalar, demencia persistente inducida por sustancias para inhalar, trastorno psicótico inducido por sustancias para inhalar, trastorno del humor inducido por sustancias para inhalar, trastorno de ansiedad inducido por sustancias para
inhalar;
trastornos relacionados con nicotina, dependencia de nicotina, síndrome de abstinencia por nicotina,
trastornos relacionados con opiáceos, trastornos por uso de opiáceos, dependencia de opiáceos, abuso de opiáceos, trastornos inducidos por opiáceos, intoxicación inducida por opiáceos, síndrome de abstinencia inducido por opiáceos, delirio por intoxicación inducida por opiáceos, trastorno psicótico inducido por opiáceos, trastorno del humor inducido por opiáceos, disfunción sexual inducida por opiáceos, trastorno del sueño inducido por opiáceos;
trastornos relacionados con fenciclidina, trastornos por uso de fenciclidina, dependencia de fenciclidina, abuso de fenciclidina, trastornos inducidos por fenciclidina, intoxicación inducida por fenciclidina, delirio por intoxicación inducido por fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno del humor inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina;
trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastornos por uso de sedantes, dependencia de sedantes, abuso de sedantes, trastornos inducidos por sedantes, intoxicación inducida por sedantes, síndrome de abstinencia inducido por sedantes, delirio por intoxicación inducida por sedantes, delirio por abstinencia inducido por sedantes, demencia persistente inducida por sedantes, trastorno amnésico persistente inducido por sedantes, trastorno psicótico inducido por sedantes, trastorno del humor inducido por sedantes, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, disfunción sexual inducida por sedantes, trastorno del sueño inducido por sedantes; y
trastorno relacionado con polisustancias;
trastornos de la visión y glaucoma.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, y un vehículo farmaceúticamente aceptable.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende la etapa de dejar a un compuesto de fórmula (AII)
61
en el que k, U, W, Y, R^{1} y R^{2} son como se definen en la reivindicación 1, reaccionar con un compuesto de fórmula (BI)
62
en el que R^{4}, R^{5}, V y
63
son como se definen en la reivindicación 1, en condiciones de aminación reductora.
13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que U es NH, que comprende las etapas de
(a) permitir a un compuesto de fórmula (AIII)
64
en el que W' es C(O); Y, R^{1} y R^{2} son como se definen en la reivindicación 1, reaccionar con un compuesto de fórmula (BII)
65
en el que k, V, R^{4}, R^{5} y
66
son como se definen en la reivindicación 1,
para formar un compuesto de fórmula (CI)
67
en el que 68 k, R^{1}, R^{2}, Y, W', A, E, V, R^{4} y R^{5} son como se definen anteriormente; y (b) dejar al compuesto de fórmula (CI) sufrir una reacción de cierre de anillo.
14. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), según la reivindicación 1, en el que U es NH, y sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende las etapas de
(a) permitir a un compuesto de fórmula (DIII)
69
en el que Y, R^{1} y R^{2} son como se definen anteriormente;
reaccionar con un haloalquil(C_{3}-C_{4})isocianato de la fórmula X-(CH_{2})_{k+2}NCO, en el que k es 1 o 2 y X es halo, para formar un compuesto de fórmula (GI)
70
en el que Y, R^{1} y R^{2} y k son como se definen anteriormente;
(b) dejar al compuesto de fórmula (GI) sufrir una doble reacción de cierre de anillo para formar un compuesto tricíclico de fórmula (FI)
71
en el que R^{1}, R^{2} e Y son como se definen anteriormente;
y (c) permitir adicionalmente reaccionar a (FI) con un compuesto de fórmula (BI)
72
en la que
73
representa
74
y E, V y R^{4} y R^{5} son como se definen anteriormente, o una de sus sales.
15. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12, 13 o 14, en el que A, W, Y, V, E, U y
75
son como se definen en la reivindicación 2.
\newpage
16. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12, 13 o 14, en el que A, W, Y, V, E, U y
76
son como se definen en la reivindicación 3.
17. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12, 13 o 14, en el que A, W, Y, V, E, U y
77
son como se definen en la reivindicación 4.
18. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12,13 o 14, en el que A, W, Y, V, E, U, k, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y
78
son como se definen en la reivindicación 5.
19. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12, 13 o 14, en el que A, k, E, W, Y, V, U, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y
79
son como se definen en la reivindicación 6.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4497815B2 (ja) * 2001-02-16 2010-07-07 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 新規な複素環式アミド誘導体およびドーパミンｄ３受容体リガンドとしてのその使用
JP4294958B2 (ja) * 2001-03-02 2009-07-15 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体
US7106544B2 (en) * 2003-05-09 2006-09-12 Advanced Research Corporation Servo systems, servo heads, servo patterns for data storage especially for reading, writing, and recording in magnetic recording tape
JP2005014373A (ja) * 2003-06-25 2005-01-20 Murata Mach Ltd 記録装置
EP1859807A4 (en) * 2005-03-04 2008-04-23 Univ Tokyo Medical & Dental THERAPEUTIC AGENT FOR PREVENTING RECURRENCE OF PSYCHOSTIMULATING INDUCED PSYCHOSIS OR SCHIZOPHRENIA
US7785309B2 (en) * 2005-08-31 2010-08-31 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Disposable garment with biaxially stretchable inner layer
US20090203708A1 (en) * 2006-07-05 2009-08-13 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel substituted-1-h-quinazoline-2,4-dione derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same
PL3102576T3 (pl) 2014-02-03 2019-12-31 Vitae Pharmaceuticals, Llc Dihydropirolopirydynowe inhibitory ror-gamma
UA118989C2 (uk) 2014-10-14 2019-04-10 Вітае Фармасьютікалс, Інк. Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
WO2017024018A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ror-gamma
WO2017087608A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ror-gamma
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
IL298639A (en) 2017-07-24 2023-01-01 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibitors of gamma ror
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
CN113698409B (zh) * 2021-08-10 2022-07-19 上海凌凯医药科技有限公司 一种多用途的二氮杂双环类化合物、制备方法及在合成药物中的应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3726979A (en) 1971-04-09 1973-04-10 E Hong Method of producing serotonin antagonism
FR2531709A1 (fr) 1982-08-13 1984-02-17 Sanofi Sa Diazabicyclooctanes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
US4954502A (en) 1988-06-10 1990-09-04 Bristol-Myers Squibb Company 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
US5296487A (en) 1990-01-02 1994-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazoline derivatives and their preparation
US5498610A (en) 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
GB9510459D0 (en) 1995-05-24 1995-07-19 Zeneca Ltd Bicyclic amines
WO1998048801A1 (fr) 1997-04-26 1998-11-05 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Composes 2-azabicyclo
GB9724693D0 (en) 1997-11-21 1998-01-21 Zeneca Ltd Chemical compounds
FR2786769B1 (fr) 1998-12-04 2002-10-25 Synthelabo Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique
US6521630B1 (en) 1999-08-31 2003-02-18 Pfizer Inc. Tetrahydroquinazoline-2,4-diones and therapeutic uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
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