ES2211738T3 - Derivados de diazabiciclooctano y sus usos terapeuticos. - Google Patents

Derivados de diazabiciclooctano y sus usos terapeuticos.

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ES2211738T3 ES01306313T ES01306313T ES2211738T3 ES 2211738 T3 ES2211738 T3 ES 2211738T3 ES 01306313 T ES01306313 T ES 01306313T ES 01306313 T ES01306313 T ES 01306313T ES 2211738 T3 ES2211738 T3 ES 2211738T3
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el grupo representa R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-C6), fluoroalquilo (C1-C6), halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), ciano, nitro, O-alquilo (C1-C6), O- fluoroalquilo (C1-C6), -NHC(O)R4 y -OR5, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-C6), y un anillo de arilo o heteroarilo de 5 a 7 miembros, o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y R3 se selecciona del grupo que consta de H, alquilo (C1-C6), (CH2)m-arilo o (CH2)m-heteroarilo, en los que m es un número entero de 1 a 4, cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con Cl, Br, CN, CF3, O- alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), sulfonilalquilo (C1-C6), -CO-alquilo(C1-C6), -CONH2, -CONH-alquilo(C1-C6), - CON(alquilo(C1-C6))2, o CH(OH)-alquilo(C1-C6); con la condición de que ni R1 ni R2 pueden ser H o metilo, cuando R3 es H, fenilo o -(CH2)m-fenilo.

Description

Derivados de diazabiciclooctano y usos terapéuticos.
La presente invención se dirige a derivados de diazabiciclooctano y sus sales farmacéuticamente aceptables, a sus composiciones farmacéuticas, y a su uso para bloquear selectivamente la reabsorción de serotonina en el sistema nervioso central de un mamífero. La presente invención también se dirige al uso de derivados de diazabiciclooctano de la invención en un método para tratar diferentes enfermedades, trastornos y estados del sistema nervioso central. Además, la presente invención se dirige a procedimientos para preparar derivados de diazabiciclooctano y productos intermedios útiles para ello.
La serotonina (5-hidroxitriptamina, "5-HT") es un neurotransmisor monoamina activo en el sistema nervioso central en mamíferos, incluyendo seres humanos. Los cuerpos celulares de las células serotoninérgicas están situadas en el tronco del encéfalo, y los axones se proyectan desde allí a una variedad de zonas distintas, por ejemplo, la amígdala, hipocampo, hipotálamo, núcleo accumbens y el cuerpo estriado. Las células productoras de serotonina almacenan el neurotransmisor en vesículas intracelulares, donde se convierte con la monoaminooxidasa ("MAO" EC 1.4.3.4) en ácido 5-hidroxi-indolacético ("5-HIAA"), o se libera en la sinapsis. En la sinapsis, la serotonina es reabsorbida en las neuronas presinápticas y almacenada en las vesículas intracelulares de las neuronas presinápticas, o permanece disponible para interaccionar con receptores de serotonina, por ejemplo, el receptor 5-HT_{2A}, en membranas postsinápticas.
La función alterada de este sistema de neurotransmisión basado en serotonina se ha implicado (véase, por ejemplo, Lancet, 2: 717-719 (1988)) en una variedad de trastornos relacionados con el sistema nervioso central, tanto psiquiátricos como no psiquiátricos. Entre estos trastornos se incluyen, sin limitación, esquizofrenia, psicosis, depresión, agresión, trastornos del sueño, trastornos de ansiedad, migrañas, trastornos compulsivos, trastornos bipolares, trastornos de la visión, emesis, trastornos de la alimentación, trastornos de aprendizaje, trastornos de la conducta sexual, fobias y trastornos por abuso de sustancias. Los compuestos que bloquean la reabsorción de serotonina en las neuronas presinápticas o que antagonizan su interacción con los receptores de membrana postsinápticos, tienen una amplia variedad de potenciales aplicaciones en el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, aquejados de trastornos relacionados con el sistema nervioso central. Dichos compuestos actúan para devolver cierta apariencia de funcionamiento normal del neurotransmisor. Además, los compuestos que logran selectivamente estos objetivos se pueden usar con un riesgo menor de efectos secundarios que conllevan y no deseados, por ejemplo, disfunción sexual, etc.
La solicitud de patente Francesa nº 2.531.709 A1 se refiere a derivados de pirimidinil-diazabiciclo[3.2.1]octano con actividad ansiolítica, hipnótica y sedante, y discute la síntesis de derivados de bencilo, fenilo y tolilo del diazabiciclo[3.2.1]octano. Occelli et al., Farmaco Ed. Sci., 32(4), pag. 237-47 (1977), discuten la actividad anti-Parkinson de los 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanos. Fontanella et al., Farmaco Ed. Sci., 27(1), pp. 68-78 (1972), han indicado la actividad farmacológica de las 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-2,4-dionas. Ghelardini et al., han discutido la actividad antiamnésica de un agonista nicotínico diazabiciclo[3.2.1]octano, DBO-83, en ratones en Drug Dev. Res., 45(2), pp. 45-51 (1998).
El documento WO 99/11647 discute la preparación de compuestos de tiofeno condensados como antipsicóticos. El documento WO 96/13503 se refiere a ciertos derivados de diazabiciclo[3.2.1]octano tricíclicos sustituidos útiles como ligandos del receptor de dopamina, y particularmente como antipsicóticos atípicos. La patente de EE.UU. nº 3.905.979 se refiere a una variedad de derivados de dietilcarbamacina basados en diazabiciclooctanos útiles como broncodilatadores y agentes antifiláricos, y a su preparación sintética a partir de meso-\alpha,\alpha'-dibromoadipato de dietilo. La patente Alemana nº 63-1595893 muestra una serie de derivados de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano útiles como analgésicos. La solicitud de patente Checa nº CS 70-5352 se refiere a la actividad neuroléptica de derivados de enamina del 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano de la serie de dibenzo[b,f]tiepina. La solicitud de patente Checa nº 70-5354 se refiere a enaminas de piperazina neurolépticas obtenidas a partir de esqueletos tricíclicos. Jilek et al., Czech. Chem. Commun., 36(12), 4074 (1971), discuten la actividad neurotrópica y psicotrópica de los derivados 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano de dibenzo[b,f]tiepina. La síntesis y propiedades farmacológicas de derivados de fenotiazina y 10,11-dihidrodibenzociclohepteno de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanos son discutidas por Cignarella et al., J. Med. Chem., 12(5), 836-9 (1969). La síntesis de derivados de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano disustituidos y el uso de estos compuestos como anestésicos locales y espasmolíticos se discute en la patente de EE.UU. nº 3.328.396. El documento WO 93/25527 se refiere a derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina como agentes del sistema nervioso central.
La publicación Japonesa Kokai nº 63-098662 se refiere al uso de derivados de 3,8-diazabiciclo[3.2.1] octano sustituidos como materiales fotosensibles fotográficos. Las patentes de EE.UU. nº 4.018.895, 4.194.009, 4.314.081 y 5.026.707 discuten inhibidores potentes de la absorción de diferentes monoaminas fisiológicamente activas, incluyendo serotonina, norepinefrina y dopamina. Se ha descrito que algunos 8-metil-3-aril-8-azabiciclo[3.2.1]-2-enos tienen actividad útil inhibidora de la reabsorción de neurotransmisores monoamina, en la publicación de patente Internacional nº WO 97/13770. La actividad inhibidora de la absorción de monoamina de derivados de tropano: 8-azabiciclo[3.2.1]-2-enos y 8-azabiciclo[3.2.1]-2-anos, se ha discutido en las solicitudes Europeas nº EP 0969005, EP 0859777, EP 0944626, EP 0929319 y EP0604354; patentes de EE.UU. nº 5.922.732 y 5.980.860; y publicaciones de patente Internacional nº WO 92/22554, WO 94/04146.
La solicitud Europea nº 0952154 discute derivados de diazabiciclo[2.2.1]heptano como agonistas o antagonistas de 5HT1. La publicación de patente Internacional nº WO 98/50030 discute derivados de diazabiciclo[2.2.1]heptano como inhibidores de las proteínas isopreniltransferasas. La publicación de patente Internacional nº WO 97/40049 discute derivados de diazabiciclo[2.2.1]heptano como inhibidores de acetilcolina-esterasas útiles para tratar la demencia y enfermedad de Alzheimer. La patente de EE.UU. nº 5478939 discute derivados de (R,R) y (S,S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano como agonistas muscarínicos. La solicitud de patente Europea nº 0324543 discute derivados de diazabiciclo[2.2.1]heptano con puente como agentes antiarrítmicos. La solicitud de patente Internacional nº WO 97/26258 discute piridazinaminas inhibidoras de la angiogénesis, que contienen derivados de diazabiciclo[2.2.2]octano con puente. La publicación Japonesa Kokai nº 09-020758 discute derivados de piperazinil-butironitrilo que contienen un elemento estructural de diazabiciclo[2.2.2]octano con puente como antagonistas muscarínicos.
La patente de EE.UU. nº 5.382.584 y solicitud de patente Europea nº 0582164 discute derivados de difenil-oxazoles, tiazoles e imidazoles que inhiben la reabsorción de adenosina, que contienen un elemento estructural de diazabiciclo[2.2.2]octano. Las patentes de EE.UU. nº 3.951.980 y 3.947.445; y J. Med. Chem. 17(5), pp. 481-7 (1974) discuten derivados de carbamazina útiles como broncodilatadores y agentes antifiláricos que contienen estructuras de diazabiciclooctano y diazabicicloheptano. J. Org. Chem., 36(22), pp. 3361-5 (1971), describe la síntesis de 2,5-difenil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano.
Sin embargo, ninguno de estos documentos enseña o sugiere la actividad inhibidora de la reabsorción de serotonina, dopamina y norepinefrina de los compuestos diazabiciclo[3.2.1], y diazabiciclo[2.2.2] de la presente invención, o los usos terapéuticos de la presente invención.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
1
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el grupo
2
representa
100
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), ciano, nitro, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-fluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), -NHC(O)R^{4} y -OR^{5}, donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), y un anillo de arilo o heteroarilo de 5 a 7 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y
R^{3} se selecciona del grupo que consta de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{m}-arilo o (CH_{2})_{m}-heteroarilo, en los que m es un número entero de 1 a 4, cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con Cl, Br, CN, CF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), sulfonilalquilo (C_{1}-C_{6}), -CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), -CONH_{2}, -CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CON(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, o CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{6});
con la condición de que ni R^{1} ni R^{2} pueden ser H o metilo, cuando R^{3} es H, fenilo o -(CH_{2})_{m}-fenilo.
Los compuestos preferidos de la invención son los de fórmula (I), en la que
3
R^{3} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}); y R^{1} y R^{2} se eligen independientemente del grupo que consta de H, halógeno, -CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), -OCH_{3} y OCF_{3}.
Las realizaciones más preferidas de la invención son los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es H, y R^{1} y R^{2} se eligen independientemente del grupo que consta de Cl, -CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), -OCH_{3}, y OCF_{3}.
Realizaciones específicamente preferidas de la invención son:
3-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-(3,4-diclorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-(2,4-dimetilfenil)-3,8-diazaabiciclo[3.2.1]octano;
3-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-(4-trifluorometilfenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-(3-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
8-bencil-3-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
2-bencil-5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
8-bencil-3-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
2-bencil-5-(4-clorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
8-etil-3-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano;
2-etil-5-(4-clorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
8-metil-3-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
2-metil-5-(4-clorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
8-etil-3-(3,4-diclorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
2-etil-5-(3,4-diclorofenil)-2,5-diazabiciclol2.2.2]octano;
8-metil-3-(3,4-diclorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
2-metil-5-(3,4-diclorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
8-etil-3-(4-metilfenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano;
2-etil-5-(4-metilfenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
8-metil-3-(4-metilfenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
2-metil-5-(4-metilfenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
3-bencil-8-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-metil-8-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-(2-naftil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-(1-naftil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-(2-isoquinolil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona un método para tratar una enfermedad, trastorno o estado en un mamífero que se puede tratar por inhibición de la reabsorción de serotonina en el sistema nervioso central de un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz inhibidora de la reabsorción de serotonina de un compuesto de fórmula (I)
4
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; en la que el grupo
5
representa
6
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoroalquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), ciano, nitro, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-fluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), -NHC(O)R^{4} y -OR^{5}, donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), y un anillo de arilo o heteroarilo de 5 a 7 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y
R^{3} se selecciona del grupo que consta de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{m}-arilo o (CH_{2})_{m}-heteroarilo, en los que m es un número entero de 1 a 4, cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con Cl, Br, CN, CF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), sulfonilalquilo (C_{1}-C_{6}), -CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CONH_{2}, -CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CON(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, o CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{6}).
La presente invención proporciona además un método para tratar una enfermedad, trastorno o estado en un mamífero, que se puede tratar por inhibición de la reabsorción de serotonina en el sistema nervioso central de un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula (I)
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; en la que el grupo
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representa
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R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), ciano, nitro, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-fluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), -NHC(O)R^{4} y -OR^{5}, donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), y un anillo de arilo o heteroarilo de 5 a 7 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y
R^{3} se selecciona del grupo que consta de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{m}-arilo o (CH_{2})_{m}-heteroarilo, en los que m es un número entero de 1 a 4, cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con Cl, Br, CN, CF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), sulfonilalquilo (C_{1}-C_{6}), -CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CONH_{2}, -CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CON(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, o CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{6}); que es eficaz para tratar la enfermedad, trastorno o estado.
La presente invención proporciona además un método para tratar en un mamífero una enfermedad, trastorno o estado seleccionado del grupo que consta de trastornos de agresión; trastornos de ansiedad (por ejemplo, ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo); trastornos cognitivos seleccionados del grupo que consta de trastornos amnésicos (por ejemplo, trastornos amnésicos debidos a un estado médico general, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias y trastornos amnésicos no especificados), delirios (por ejemplo, delirios debidos a un estado médico general, delirio inducido por sustancias y delirio no especificado), demencias (por ejemplo, demencia de tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debida a un estado médico general (por ejemplo, demencias inducidas por SIDA, Parkinson, traumatismo craneal, y Huntington), demencia persistente inducida por sustancias, demencia debida a múltiples etiologías, y demencia no especificada), y trastornos cognitivos no especificados; trastornos de depresión; emesis; epilepsia; trastornos de conducta relacionados con la alimentación, incluyendo anorexia nerviosa y bulimia; trastornos de cefaleas seleccionados del grupo que consta de migraña, grupos de cefaleas y cefaleas vasculares; trastornos de aprendizaje, incluyendo trastorno por déficit de atención y trastorno por déficit de atención/hiperactividad; obesidad; trastornos oculares; trastornos de agregación de plaquetas; estados psicóticos seleccionados del grupo que consta de esquizofrenia (por ejemplo, de tipo paranoide, tipo desorganizada, tipo catatónica, tipo indiferenciada y tipo residual), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno de delirios, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastornos psicóticos debidos a un estado médico general y trastornos psicóticos no especificados; trastornos del sueño seleccionados del grupo que consta de trastornos primarios del sueño (por ejemplo, parasomnias y disomnias), trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental (incluyendo, sin limitación, trastornos del estado de ánimo y de ansiedad), trastornos del sueño debidos a un estado médico general y trastornos del sueño no especificados; trastornos de la conducta sexual; trastornos por abuso de sustancias seleccionados del grupo que consta de trastornos relacionados con el alcohol, incluyendo trastornos por uso de alcohol (por ejemplo, trastornos de dependencia y abuso) y trastornos inducidos por el alcohol (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, delirio por abstinencia, trastornos de demencia persistente, amnesia persistente, estado de ánimo, ansiedad, disfunción sexual, sueño y no especificados), trastornos relacionados con anfetaminas, incluyendo trastornos por uso de anfetaminas (por ejemplo, trastornos de dependencia y abuso), trastornos inducidos por anfetaminas (por ejemplo, intoxicación, abstinencia, delirio por intoxicación, trastornos psicótico, del estado de ánimo, ansiedad, disfunción sexual, sueño y no especificados), trastornos relacionados con la cafeína, tales como intoxicación, trastorno de ansiedad inducido, trastorno del sueño inducido y no especificados; trastornos relacionados con el cannabis, incluyendo trastornos por uso de cannabis (por ejemplo, trastornos de abuso y dependencia) y trastornos inducidos por el cannabis (por ejemplo, intoxicación, delirio por intoxicación, trastornos psicótico, de ansiedad y no especificados), trastornos relacionados con la cocaína, incluyendo trastornos por uso de cocaína (por ejemplo, trastornos de dependencia y abuso) y trastornos inducidos por la cocaína (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, trastornos psicóticos, del estado de ánimo, ansiedad, disfunción sexual, sueño y no especificados), trastornos relacionados con alucinógenos, incluyendo trastornos por uso de alucinógenos (por ejemplo, trastornos de dependencia y abuso) y trastornos inducidos por alucinógenos (por ejemplo, intoxicación, trastornos de la percepción persistentes, delirio por intoxicación, psicótico, estado de ánimo, ansiedad, y no especificados), trastornos relacionados con inhalantes, incluyendo trastornos por uso de inhalantes (por ejemplo, trastornos de dependencia y abuso) y trastornos inducidos por inhalantes (por ejemplo, intoxicación, delirio por intoxicación, trastornos de demencia persistente, psicótico, estado de ánimo, ansiedad y no especificados), trastornos relacionados con la nicotina, tales como dependencia, síndrome de abstinencia y trastornos especificados, trastornos relacionados con los opiáceos incluyendo trastornos por uso de opiáceos (por ejemplo, trastornos de dependencia y abuso) y trastornos inducidos por opiáceos (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, trastornos psicótico, del estado de ánimo, disfunción sexual, sueño y no especificados), trastornos relacionados con la fenciclidina, incluyendo trastornos por uso de fenciclidina (por ejemplo, trastornos de dependencia y abuso), y trastornos inducidos por fenciclidina (por ejemplo, intoxicación, delirio por intoxicación, trastornos psicótico, del estado de ánimo, ansiedad y no especificados), trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos y ansiolíticos, incluyendo trastorno por uso de sedantes (por ejemplo, trastornos de dependencia y abuso), y trastornos inducidos por sedantes (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, delirio por abstinencia, trastornos de demencia persistente, amnesia persistente, psicótico, estado de ánimo, ansiedad, disfunción sexual, sueño y no especificados), trastornos relacionados con varias sustancias, otros trastornos de dependencia y abuso de sustancias, y otros trastornos inducidos por sustancias (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio, trastornos de demencia persistente, amnesia persistente, psicótico, estado de ánimo, ansiedad, disfunción sexual, sueño y no especificados); y trastornos de la visión, incluyendo glaucoma; que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz inhibidora de la reabsorción de serotonina de un compuesto de fórmula (I)
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; en la que el grupo
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representa
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R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), ciano, nitro, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-fluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), -NHC(O)R^{4} y -OR^{5}, donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), y un anillo de arilo o heteroarilo de 5 a 7 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y
R^{3} se selecciona del grupo que consta de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{m}-arilo o (CH_{2})_{m}-heteroarilo, en los que m es un número entero de 1 a 4, cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con Cl, Br, CN, CF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), sulfonilalquilo (C_{1}-C_{6}), -CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CONH_{2}, -CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CON(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, o CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{6}).
La presente invención proporciona además un método para tratar una enfermedad, trastorno o estado en un mamífero, como se ha expuesto en el párrafo precedente, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula (I), también expuesta en el párrafo precedente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, eficaz para tratar la enfermedad, trastorno o estado.
Además, se proporciona en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Todavía se proporciona además una composición farmacéutica para inhibir selectivamente la reabsorción de serotonina en el sistema nervioso central de un mamífero, comprendiendo dicha composición un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz inhibidora de serotonina de un compuesto de fórmula (I).
La presente invención también se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) que comprende las etapas de
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI)
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en la que R^{7} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), o alcoxi (C_{1}-C_{6}); X es halógeno y n es 2; con un compuesto de fórmula (IV)
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en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido antes; en presencia de una base para proporcionar una mezcla de compuestos de fórmulas (XII-A) y (XII-B)
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en las que n, R^{1} y R^{2} son como se han definido antes;
(ii) separar los compuestos de fórmulas (XII-A) y (XII-B); y
(iii) someter cada uno de los compuestos de fórmulas (XII-A) y (XII-B) independientemente a condiciones de hidrogenación.
Un procedimiento preferido de la invención, es en el que la base en la etapa (i) es trietilamina o carbonato potásico, más preferiblemente, carbonato potásico. La etapa (i) se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente (25ºC) a temperatura de reflujo de un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados del grupo que consta de glima, diglima, dimetilformamida, acetonitrilo, cloroformo, dioxano, acetona, agua o alcoholes inferiores (por ejemplo, propanol, etanol, metanol, etc.), más preferiblemente la etapa (i) se lleva a cabo en diglima a reflujo.
Se prefiere el procedimiento en el que la etapa (ii) de separación se lleva a cabo por medios cromatográficos, más preferiblemente por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando un gradiente polar de disolventes, más preferiblemente cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando un gradiente polar de acetato de etilo/hexanos. Una realización adicional preferida de la invención es en la que la etapa de hidrogenación (iii) se lleva a cabo en presencia de un catalizador seleccionado del grupo que consta de paladio sobre carbón y óxido de platino, más preferiblemente paladio sobre carbón al 10%.
Un procedimiento más preferido de la invención comprende además la etapa de hacer reaccionar el producto de la etapa (iii) con un compuesto de fórmula R^{3},Y, en la que R^{3}, se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{m} arilo o (CH_{2})_{m}-heteroarilo, en los que m es un número entero de 1 a 4, cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con Cl, Br, CN, CF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), sulfonilalquilo (C_{1}-C_{6}), -CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CONH_{2}, -CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CON-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, o CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{6}); e Y es un grupo lábil adecuado. Los grupos lábiles preferidos se seleccionan, por ejemplo, de un haluro (Cl, Br, o I), tosilato y mesilato.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener centros quirales, y por lo tanto pueden existir en diferentes formas enantiómeras y diastereoisómeras; esta invención se dirige a todas dichas formas ópticas y estereoisómeros de compuestos de fórmula (I), así como a sus mezclas, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que los contienen o usan.
Esta invención también se dirige a compuestos marcados isotópicamente idénticos a los citados en la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, salvo por el hecho de que uno o más átomos aquí se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número atómico encontrado normalmente en la naturaleza. Entre los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de esta invención se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente.
Los compuestos de la presente invención, sus profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, o de dichos profármacos, que contienen los isótopos mencionados y/o otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Algunos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplos aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles, por ejemplo, en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Por ejemplo, los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y de carbono 14, es decir, ^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias.
Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I) de esta invención y sus profármacos, en general se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos expuestos a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible.
En la descripción precedente de la invención y a lo largo de esta memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados fijados, salvo que se indique lo contrario: "alquilo" significa radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos, o sus combinaciones; "halógeno" significa cloro, flúor, bromo o yodo; "tratar" se refiere, e incluye, invertir, aliviar, inhibir el avance de, o prevenir una enfermedad, trastorno o estado, o uno o más de sus síntomas; y "tratamiento" y "terapéuticamente" se refiere al acto de tratar, como se ha definido antes.
La expresión "anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros", salvo que se indique lo contrario, significa cualquier miembro del sistema de anillo monocíclico ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, con o sin al menos un punto de insaturación. La expresión "anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros", salvo que se indique lo contrario, significa un sistema de anillo monocíclico ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo en el que uno a tres átomos de carbono se sustituyen por un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, con o sin un punto de insaturación.
La expresión "anillo de arilo de 5 a 7 miembros", salvo que se indique lo contrario, significa un sistema de anillo monocíclico carbocíclico de 5 a 7 miembros insaturado, incluyendo, pero sin limitar, fenilo. La expresión "anillo de heteroarilo de 5 a 7 miembros", salvo que se indique lo contrario, significa un sistema de anillo monocíclico de 5 a 7 miembros insaturado, en el que uno a tres de los miembros del anillo es un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y el resto de los miembros del anillo que quedan son átomos de carbono, incluyendo pero sin limitar, tienilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirimidinilo y piridinilo.
Las diferentes "enfermedades, trastornos y estados" a los que se dirigen las composiciones y métodos de esta invención, incluyen, sin limitación, trastornos de agresión; trastornos de ansiedad seleccionados del grupo que consta de ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo; trastornos cognitivos seleccionados del grupo que consta de trastornos amnésicos (por ejemplo, trastornos amnésicos debidos a un estado médico general, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias y trastornos amnésicos no especificados), delirios (por ejemplo, delirios debidos a un estado médico general, delirio inducido por sustancias y delirio no especificado), demencias (por ejemplo, demencia de tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debida a un estado médico general (por ejemplo, demencias inducidas por SIDA, Parkinson, traumatismo craneal, y Huntington), demencia persistente inducida por sustancias, demencia debida a múltiples etiologías, y demencia no especificada), y trastornos cognitivos no especificados; trastornos de depresión; emesis; epilepsia; trastornos de conducta relacionados con la alimentación, incluyendo anorexia nerviosa y bulimia; trastornos de cefaleas seleccionados del grupo que consta de migraña, grupos de cefaleas y cefaleas vasculares; trastornos de aprendizaje, incluyendo trastorno por déficit de atención y trastorno por déficit de atención/hiperactividad; obesidad; trastornos oculares; trastornos de agregación de plaquetas; estados psicóticos seleccionados del grupo que consta de esquizofrenia (por ejemplo, de tipo paranoide, tipo desorganizada, tipo catatónica, tipo indiferenciada y tipo residual), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno de delirios, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastornos psicóticos debidos a un estado médico general y trastornos psicóticos no especificados; trastornos del sueño seleccionados del grupo que consta de trastornos primarios del sueño (por ejemplo, parasomnias y disomnias), trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental (incluyendo, sin limitación, trastornos del estado de ánimo y de ansiedad), trastornos del sueño debidos a un estado médico general y trastornos del sueño no especificados; trastornos de la conducta sexual; trastornos por abuso de sustancias seleccionados del grupo que consta de trastornos relacionados con el alcohol, incluyendo trastornos por uso de alcohol (por ejemplo, trastornos de dependencia y abuso) y trastornos inducidos por el alcohol (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, delirio por abstinencia, trastornos de demencia persistente, amnesia persistente, estado de ánimo, ansiedad, disfunción sexual, sueño y no especificados), trastornos relacionados con anfetaminas, incluyendo trastornos por uso de anfetaminas (por ejemplo, trastornos de dependencia y abuso), trastornos inducidos por anfetaminas (por ejemplo, intoxicación, abstinencia, delirio por intoxicación, trastornos psicótico, de estado de ánimo, ansiedad, disfunción sexual, sueño y no especificados), trastornos relacionados con la cafeína, tales como intoxicación, trastorno de ansiedad inducido, trastorno del sueño inducido y no especificados; trastornos relacionados con el cannabis, incluyendo trastornos por uso de cannabis (por ejemplo, trastornos de abuso y dependencia) y trastornos inducidos por el cannabis (por ejemplo, intoxicación, delirio por intoxicación, trastornos psicótico, de ansiedad y no especificados), trastornos relacionados con la cocaína, incluyendo trastornos por uso de cocaína (por ejemplo, trastornos de dependencia y abuso) y trastornos inducidos por la cocaína (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, trastornos psicóticos, de estado de ánimo, ansiedad, disfunción sexual, sueño y no especificados), trastornos relacionados con alucinógenos, incluyendo trastornos por uso de alucinógenos (por ejemplo, trastornos de dependencia y abuso) y trastornos inducidos por alucinógenos (por ejemplo, intoxicación, trastornos de la percepción persistentes, delirio por intoxicación, psicótico, estado de ánimo, ansiedad, y no especificados), trastornos relacionados con inhalantes, incluyendo trastornos por uso de inhalantes (por ejemplo, trastornos de dependencia y abuso) y trastornos inducidos por inhalantes (por ejemplo, intoxicación, delirio por intoxicación, trastornos de demencia persistente, psicótico, estado de ánimo, ansiedad y no especificados), trastornos relacionados con la nicotina, tales como dependencia, síndrome de abstinencia y trastornos no especificados, trastornos relacionados con los opiáceos incluyendo trastornos por uso de opiáceos (por ejemplo, trastornos de dependencia y abuso) y trastornos inducidos por opiáceos (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, trastornos psicótico, del estado de ánimo, disfunción sexual, sueño y no especificados), trastornos relacionados con la fenciclidina, incluyendo trastornos por uso de fenciclidina (por ejemplo, trastornos de dependencia y abuso), y trastornos inducidos por fenciclidina (por ejemplo, intoxicación, delirio por intoxicación, trastornos psicótico, del estado de ánimo, ansiedad y no especificados), trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos, y ansiolíticos, incluyendo trastorno por uso de sedantes (por ejemplo, trastornos de dependencia y abuso), y trastornos inducidos por sedantes (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio por intoxicación, delirio por abstinencia, trastornos de demencia persistente, amnesia persistente, psicótico, estado de ánimo, ansiedad, disfunción sexual, sueño y no especificados), trastornos relacionados con varias sustancias, otros trastornos de dependencia y abuso de sustancias, y otros trastornos inducidos por sustancias (por ejemplo, intoxicación, síndrome de abstinencia, delirio, trastornos de demencia persistente, amnesia persistente, psicótico, estado de ánimo, ansiedad, disfunción sexual, sueño y no especificados); y trastornos de la visión, incluyendo glaucoma; y así como diferentes enfermedades, trastornos y estados adicionales.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" o "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de esta invención se pueden preparar a partir de ácidos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se describe a continuación, donde, salvo que se indique lo contrario, A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n en la siguiente discusión se definen como antes. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por procedimientos indicados de acuerdo con el esquema expuesto a continuación.
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Esquema I
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En relación con el Esquema I, un compuesto de fórmula general (II), en el que R^{6} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}), X es halógeno (es decir, Br, Cl o I), y n es 2, se deja reaccionar con bencilamina (o cualquier otra bencilamina adecuadamente sustituida, es decir, con un grupo R^{7}, donde R^{7} es como se ha definido antes), en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, carbonato potásico, etc., para proporcionar un compuesto de fórmula general (V), a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de un disolvente, o una mezcla de disolventes seleccionados del grupo que consta de dimetilformamida, acetonitrilo, cloroformo, dioxano, acetona, agua o alcoholes inferiores (por ejemplo, propanol, etanol, metanol, etc.). Después, el compuesto de fórmula general (V) formado en la primera etapa se transforma en el compuesto diol/dialcoxi de fórmula (VI) en presencia de un agente de reducción tal como, por ejemplo, un hidruro de aluminio o un borohidruro, a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de un disolvente o una mezcla de disolventes seleccionados del grupo que consta de alcoholes de alquilo inferior, éteres de alquilo inferior cíclicos o acíclicos o dioxano, preferiblemente en presencia de hidruro de litio y aluminio en THF a temperatura ambiente (25ºC). Después, el compuesto de fórmula (VI) se convierte a su vez en el compuesto dicloruro de fórmula (VII) por tratamiento con un reactivo, tal como, por ejemplo, SO_{2}Cl_{2}, POCl_{3} o reactivos de cloración similares, en ausencia de un disolvente o en un disolvente halogenado tal como cloroformo, tetracloruro de carbono o cloruro de metileno, a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de uno cualquiera de dichos disolventes halogenados o sus mezclas, preferiblemente llevada a cabo con SO_{2}Cl_{2} en dioxano a 25ºC. El compuesto de fórmula (VII) se convierte en un compuesto de fórmula (VIII) por la reacción del compuesto de fórmula (VII) con exceso de una arilamina de fórmula:
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en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido antes, en presencia o ausencia de un disolvente, o en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados de diglima, dimetilformamida, dioxano, N,N-dimetilacetamida y pirrolidinona, a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de cualquiera de esos disolventes o sus mezclas, preferiblemente en diglima a reflujo. Finalmente, después el compuesto de fórmula general (VIII) se transforma en un compuesto de fórmula (IX) por eliminación del grupo bencilo, usando hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador seleccionado del grupo que consta de paladio sobre carbón, óxido de platino, o reactivos similares, en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados del grupo que consta de alcoholes de alquilo inferior cíclicos o acíclicos, éteres de alquilo inferior cíclicos o acíclicos, agua, ácido acético, ácido fórmico, ácido clorhídrico o dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de dicho disolvente o mezcla de disolventes, a una presión de hidrógeno gaseoso en el intervalo de 0 a 5 atmósferas, preferiblemente llevada a cabo con paladio/carbón al 10% en HCl/metanol 1 N a 1 atmósfera de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I), en los que R^{3} es distinto de H, se pueden formar haciendo reaccionar el producto de fórmula (IX) anterior con un compuesto de fórmula R^{3},Y, en la que R^{3}, se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{m}-arilo o (CH_{2})_{m}-heteroarilo, en los que m es un número entero de 1 a 4, cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con Cl, Br, CN, CF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), sulfonilalquilo (C_{1}-C_{6}), -CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CONH_{2}, -CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CON-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, o CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{6}); e Y es un grupo lábil adecuado. Los grupos lábiles Y adecuados son los grupos lábiles que son conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo, un haluro, un grupo tosilato, grupo mesilato, etc.
Un medio alternativo para obtener compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} es distinto de H, es usando un compuesto de fórmula R^{3'}NH_{2} en lugar de la bencilamina de fórmula (III) en el Esquema I. El uso de un compuesto de fórmula R^{3'}NH_{2} evita la necesidad de tener que escindir el grupo bencilo protector en el Esquema I y sustituirlo por un grupo R^{3'}. Los expertos en la técnica reconocerán otras variaciones de la ruta sintética general del Esquema I para obtener compuestos de fórmula (I).
En el Esquema I, la sustitución de un compuesto de fórmula (IV) por el de fórmula (III) y viceversa, dará compuestos que tienen invertida la sustitución en las posiciones 3 y 8 de los compuestos 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, es decir compuestos, en los que el sustituyente R^{3} está en la posición 3 y el grupo fenilo sustituido con R^{1}/R^{2} está en la posición 8.
Esquema II
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En el Esquema II se encuentra un medio alternativo adicional para preparar un compuesto 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano de fórmula (I). Un 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano ya sustituido con R^{3} (dichos compuestos se pueden preparar por protocolos análogos a los de la patente de EE.UU. nº 3.951.980) se hace reaccionar con un compuesto halógenoarilo en presencia de un dipaladio (0), un compuesto de fosfina, y una base, preferiblemente un alcóxido de metal alcalino, para producir el 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de disolvente, tal como tolueno, más preferiblemente en un tubo sellado a 50-100ºC, más preferiblemente en un tubo sellado a 80ºC.
El siguientes Esquema III, ilustra un procedimiento para obtener compuestos de fórmula (I) que tienen un anillo de 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano y/o un anillo de diazabiciclo[3.2.1]octano. En relación con el Esquema III, un compuesto de fórmula general (XI) en la que X es halógeno (Cl, Br o Y) y R^{7} es como se ha definido antes, se deja reaccionar con una arilamina de fórmula (IV), en la que n es 2 y R^{1} y R^{2} son como se han definido antes, en presencia de una base, tal como trietilamina, carbonato potásico, etc., preferiblemente carbonato potásico, a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente o una mezcla de disolventes seleccionados del grupo que consta de glima, diglima, dimetilformamida, acetonitrilo, cloroformo, dioxano, acetona, agua o alcoholes inferiores (por ejemplo, propanol, etanol, metanol, etc.), preferiblemente diglima a reflujo, para proporcionar un compuesto de fórmula general (XII-A) o (XII-B), respectivamente. Esta mezcla de isómeros se puede separar por técnicas cromatográficas, preferiblemente cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando un gradiente polar de disolventes, preferiblemente cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos como disolventes para formar el gradiente.
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Esquema III
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Los compuestos de fórmulas (XII-A) y (XII-B), independientemente después de la separación, se pueden transformar en sus compuestos bases libres por eliminación del grupo bencilo usando hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador seleccionado del grupo que consta de paladio sobre carbón, óxido de platino o reactivos similares, en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados del grupo que consta de alcoholes de alquilo inferior cíclicos o acíclicos, éteres de alquilo inferior cíclicos o acíclicos, agua, ácido acético, ácido fórmico, ácido clorhídrico o dimetilformamida, a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a temperatura de reflujo de dicho disolvente o mezcla de disolventes, a una presión de hidrógeno gaseoso en el intervalo de 0 a 5 atmósferas, preferiblemente llevada a cabo con paladio/carbón al 10% en HCl/metanol 1 N, a 1 atmósfera de H_{2}. Los compuestos de fórmula (XIII-A) y (XIII-B) se pueden transformar en otros compuestos de fórmula (I) donde R^{3} es distinto de hidrógeno, por medios como se han descrito antes.
La preparación de otros compuestos de fórmula (I) no descritos específicamente en la sección precedente, se puede llevar a cabo usando combinaciones de las reacciones antes descritas, que serán evidentes para los expertos en la técnica. Además, en cada una de las reacciones antes discutidas o ilustradas, la presión no es crítica salvo que se indique lo contrario. En general son aceptables presiones de aproximadamente 0,5 atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas, y se prefiere presión ambiente, es decir, aproximadamente 1 atmósfera, por conveniencia.
Los compuestos de la invención que son de naturaleza básica, pueden formar una amplia variedad de sales diferentes con diferentes ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administrar a animales, en la práctica con frecuencia es conveniente aislar inicialmente el compuesto de fórmula (I) de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, y después simplemente convertir ésta última otra vez en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención, se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Por evaporación cuidadosa del disolvente se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos usados para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de la invención, son los que forman sales de adición no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis(2-hidroxi-3-naftoato)).
Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza ácida pueden formar sales básicas con diferentes cationes farmacológicamente aceptables. Entre los ejemplos de dichas sales se incluyen sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, y particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los compuestos de la presente invención.
Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administrar a animales, en la práctica con frecuencia es conveniente aislar inicialmente un compuesto de fórmula (I) de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, convertir ésta última en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir esta última base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Dichas sales se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso, o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Por evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada.
Los compuestos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina. Por lo tanto, dichos compuestos pueden funcionar como agentes terapéuticos en mamíferos, incluyendo seres humanos, aquejados de diferentes enfermedades, trastornos y estados, tales como los expuestos antes, caracterizados por el comportamiento aberrante del sistema de neurotransmisión de la serotonina.
Las afinidades de unión al receptor de serotonina de los compuestos de fórmula (I) se pueden determinar usando ensayos patrón de unión de radioligando como se describe en la bibliografía. Por ejemplo, las afinidades de unión al receptor 5-HT_{1A} se pueden medir usando el procedimiento de Hoyer et al., Brain Res., 376:85 (1986), y las afinidades de unión a 5-HT_{1D} se pueden medir usando el procedimiento de Heuring y Peroutka (J. Neurosci., 7, 894 (1987)); los contenidos de estos documentos se incorporan en la presente memoria como referencia.
La actividad de unión in vitro al sitio de unión del receptor 5-HT_{1D} se determina, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se homogeneiza tejido caudado bovino y se suspende en 20 volúmenes de un tampón que contiene TRIS-HCl 50 mM (hidrocloruro de tris[hidroximetil]aminometano) a un pH de 7,7, después de lo cual el homogeneizado se centrifuga a 45.000g durante 10 minutos. El líquido sobrenadante resultante se descarta, y el sedimento se vuelve a suspender en aproximadamente 20 volúmenes de tampón de TRIS-HCl 50 mM a pH 7,7; dicha suspensión se preincuba durante 15 minutos a 37ºC, después de lo cual se centrifuga otra vez a 45.000 g durante 10 minutos. El líquido sobrenadante resultante se descarta, y el sedimento (aproximadamente 1 gramo) se vuelve a suspender en 150 ml de un tampón de TRIS-HCl 15 mM que contiene ácido ascórbico al 0,01 por ciento, pH final 7,7, pargilina 10 \muM y cloruro cálcico 4 mM (CaCl_{2}) - la suspensión se mantiene en hielo al menos 30 minutos antes de usar.
El inhibidor, testigo o vehículo se incuba de acuerdo con el siguiente procedimiento: a 50 \mul de una solución de dimetilsulfóxido (DMSO) al 20 por ciento/agua destilada al 80 por ciento se añaden 200 \mul de 5-hidroxitriptamina tritiada (2 nM) en un tampón de TRIS-HCl 50 mM que contiene ácido ascórbico al 0,01 por ciento a pH 7,7, pargilina 10 \muM, cloruro cálcico 4 mM, 8-hidroxi-DPAT (dipropilaminotetralina) 100 nM y mesulergina 100 nM. A esta mezcla se añaden 750 \mul del tejido caudado bovino, y la suspensión resultante se mezcla con vórtice para asegurar una suspensión homogénea; después la suspensión se incuba en un baño de agua con agitación durante 30 minutos a 25ºC; después de completar la incubación, la suspensión se filtra usando filtros de fibra de vidrio (por ejemplo, filtros Whatman GF/B). El sedimento se lava tres veces con 4 ml de un tampón de TRIS-HCl 50 mM (pH 7,7), y después se pone en un vial de centelleo con 5 ml de líquido de centelleo (Aquasol 2) y se deja sedimentar toda la noche. Se calcula el porcentaje de inhibición para cada dosis de compuesto, y después se calcula un valor de CI_{50} a partir de los valores de porcentaje de inhibición.
Las afinidades de unión al receptor 5-HT_{1A} se determinan, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se homogeneiza tejido de corteza cerebral de rata y se divide en muestras de lotes de 1 g y se diluyen con 10 volúmenes de solución de sacarosa 0,32 M. Después la suspensión se centrifuga a 900 g durante 10 minutos, se separa el líquido sobrenadante y se vuelve a centrifugar a 70.000 g durante 15 minutos, y después los sedimentos se recogen y se vuelven a suspender en 10 volúmenes de TRIS-HCl 15 mM (pH 7,5); el líquido sobrenadante que queda se descarta. La solución resultante se deja incubar durante 15 minutos a 37ºC, después de lo cual se centrifuga a 70.000 g durante 15 minutos y se descarta el líquido sobrenadante. El sedimento de tejido resultante se vuelve a suspender en un tampón de TRIS-HCl 50 mM (pH 7,7) que contiene cloruro cálcico 4 mM y ácido ascórbico al 0,01 por ciento - esta suspensión de tejido se almacena a -70ºC hasta que está listo para un experimento.
El tejido se puede descongelar inmediatamente antes de usar, diluir con pargilina 10 \muM y mantener en hielo; la incubación del tejido se hace de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se preparan cincuenta microlitros de testigo, inhibidor o vehículo (concentración final en DMSO 1 por ciento) con diferentes dosificaciones. A esta solución se añaden 200 \mul de 8-hidroxi-DPAT tritiado con una concentración de 1,5 nM en un tampón de TRIS-HCl 50 mM a pH 7,7, que contiene cloruro cálcico 4 mM, ácido ascórbico al 0,01 por ciento y pargilina. Se añaden 750 \mul de tejido, la suspensión resultante se mezcla con vórtice para asegurar la homogeneidad, y después se incuba en un baño de agua con agitación durante 30 minutos a 37ºC. La solución se filtra, y después se lava dos veces con 4 ml de TRIS-HCl 10 mM a pH 7,5 que contiene cloruro sódico 154 mM.
Las actividades agonista y antagonista de los compuestos de fórmulas (I) en los receptores 5-HT_{1A} y 5-HT_{1D} se determinan, por ejemplo, usando una sola concentración de saturación de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se decapitan cobayos macho Hartley y se diseccionan los receptores 5-HT_{1A} del hipocampo, mientras que los receptores 5-HT_{1D} se obtienen mediante cortes en láminas de 350 mm en una cortadora de tejido Mcllwain y disección de la sustancia negra de las láminas adecuadas. Los tejidos individuales se homogeneizan en tampón de HEPES 5 mM que contiene EGTA 1 mM (pH 7,5) usando un homogeneizador de vidrio-Teflón® portátil y se centrifugan a 35.000 g durante 10 minutos a 4ºC. Lo sedimentos resultantes se vuelven a suspender en un tampón de HEPES 100 mM que contiene EGTA 1 mM (pH 7,5), hasta una concentración final de proteína de 20 mg (hipocampo) o 5 mg (sustancia negra) de proteína por tubo; se añaden los siguientes agentes de modo que la mezcla de reacción en cada tubo contenga MgCl_{2} 2,0 mM, ATP 0,5 mM, cAMP 1,0 mM, IBMX 0,5 mM, fosfocreatina 10 mM, creatina-fosfoquinasa 0,31 mg/ml, GTP 100 \muM y [^{32}P]-ATP de 0,5-1 microcuries (30 Ci/mmol: NEG-003 - New England Nuclear). La incubación se inicia por adición de tejido a tubos de microfuga siliconizados (por triplicado) a 30ºC durante 15 minutos. Cada tubo recibe 20 \mul de tejido, 10 \mul de fármaco o tampón (con concentración final 10X), 10 \mul de agonista 32 nM o tampón (con concentración final 10X), 20 \mul de forskolin (concentración final 3 \muM) y 40 \mul de la mezcla de reacción precedente. La incubación se termina por adición de 100 \mul de SDS al 2%, cAMP 1,3 mM, solución de ATP 45 mM que contiene [^{3}H]-cAMP 40.000 dpm (30 Ci/mmol: NET-275 - New England Nuclear) para seguir la recuperación de cAMP de las columnas (la separación de [^{32}P]-ATP y [^{32}P]-cAMP se lleva a cabo usando el método de Salomon et al., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548, cuyo contenido se incorpora en la presente memoria como referencia). La radiactividad se cuantifica por recuento de centelleo del líquido. La inhibición máxima se define mediante (R)-8-OH-DPAT 10 \muM para receptores 5-HT_{1A}, y 5-HT 320 nM para receptores 5-HT_{1D}. Después se calculan los porcentajes de inhibición por los compuestos de ensayo en relación con el efecto inhibidor de (R)-8-OH-DPAT para los receptores 5-HT_{1A} o de 5-HT para los receptores 5-HT_{1D}. Se calcula la inversa de la inhibición inducida por agonista de la actividad de la adenilato-ciclasa estimulada por forskolin en relación con el efecto del agonista 32 nM.
Se ensaya en los compuestos de esta invención, por ejemplo, la actividad in vivo de antagonismo de la hipotermia inducida por agonista de 5-HT_{1D} en cobayos, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Sirven de sujetos en el experimento cobayos macho Hartley de Charles River, que pesan 250-275 gramos y que llegan a 300-600 gramos en el ensayo. Los cobayos se alojan en condiciones de laboratorio patrón con un programa de iluminación de 7 a.m. a 7 p.m. durante al menos siete días antes de la experimentación. Los alimentos están disponibles a voluntad hasta el momento del ensayo. Se administran compuestos de fórmula (I), por ejemplo, en forma de soluciones en un volumen de 1 ml/kg; el vehículo usado varía dependiendo de la solubilidad del compuesto. Los compuestos de ensayo se administran típicamente sesenta minutos por vía oral (p.o.) o 0 minutos por vía subcutánea (s.c.) antes de administrar un agonista de 5-HT_{1D}, tal como la [3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetil)-1H-indol-5-il]-(3-nitropiridin-3-il)-amina, que se puede preparar como se describe en la publicación PCT WO 93/11106, publicada el 10 de Junio, 1993, (cuyo contenido se incorpora en la presente memoria como referencia), y que se administra con una dosis de 5,6 mg/kg, s.c.
Antes de hacer la primera lectura de temperatura, cada cobayo se pone en una caja de zapatos de plástico transparente que contiene astillas y un suelo de rejilla metálica, y se deja que se aclimate a los alrededores durante 30 minutos. Después los animales se devuelven a la misma caja de zapatos después de cada lectura de temperatura. Antes de cada medición de temperatura, cada animal se sujeta firmemente con una mano durante un periodo de 30 segundos. Se usa un termómetro digital con una pequeña sonda para animales, para las mediciones de temperatura. La sonda está hecha de nailon semiflexible con un extremo de resina epoxídica. La sonda de temperatura se inserta 6 cm en el recto y se mantiene en él durante 30 segundos o hasta que se obtiene una lectura estable. Después se registran las
temperaturas.
En los experimentos de cribado p.o., se hace una lectura de los valores iniciales de temperatura "prefármaco" a los -90 minutos, el compuesto de ensayo se da a los -60 minutos, y se hace una lectura adicional a los -30 minutos. Después se administra el agonista de 5-HT_{1D} a los 0 minutos, y se toma la temperatura 30, 60, 120 y 240 minutos después. En los experimentos de cribado subcutáneos, se hace una lectura del valor inicial de temperatura prefármaco a los -30 minutos. El compuesto de ensayo y los agonistas de 5-HT_{1D} se dan simultáneamente y se toman las temperaturas a los 30, 60, 120 y 240 minutos después. Los datos se analizan con análisis de varianza de dos vías con mediciones repetidas en análisis post hoc de Newman-Keuls.
La actividad agonista de la serotonina en 5-HT_{1} se puede determinar por ensayo de unión al receptor in vitro, como se ha descrito para el receptor 5-HT_{1A}, usando corteza de rata como fuente del receptor y [^{3}H]-8-OH-DPAT como radioligando [D. Hoyer et al., Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)], y como se ha descrito para el receptor 5-HT_{1D}, usando caudado bovino como fuente del receptor y [^{3}H]-serotonina como radioligando [R.E. Heuring and S.J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894 (1987)]; el contenido de estos documentos se incorpora aquí como referencia.
La actividad de unión al receptor 5-HT_{2A} se determina, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se decapitan ratas macho Sprague-Dawley y se sacan sus cerebros. Se diseccionan las cortezas frontales y se homogeneizan en tampón de Tris HCl 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) que contiene MgCl_{2} 2 mM usando un homogeneizador Polytron (ajuste a 15.000 rpm). El homogeneizado se centrifuga durante diez minutos a 40.000 x g (20.000 rpm en un rotor Sorvall SS34). Se descartó el líquido sobrenadante y el sedimento se volvió a suspender con el homogeneizador Polytron en tampón de TRIS HCl 50 mM helado reciente (pH 7,4 a 4ºC) que contenía MgCl_{2} 2 mM, y se volvió a centrifugar. El sedimento final se volvió a suspender en tampón de Tris HCl 50 mM (pH 7,7 a 22ºC) para una concentración final de tejido de 9 mg de peso de tejido húmedo por ml de tampón. La incubación se inicia por adición de tejido a placas de 96 pocillos de polipropileno con fondo en V (por triplicado). La incubación es a 37ºC durante 15 minutos en un baño de agua. Cada tubo recibe 200 \mul de suspensión de tejido, 25 \mul de ^{3}H-ketanserina (concentración final 0,4 nM), y 25 \mul de fármaco o tampón. La unión no específica se determina usando cinanserina 10 \muM. La incubación se termina por filtración rápida a vacío a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B tratados con llama (previamente sumergidos en polietenilenimina (PEI) al 0,5% y secados) y se aclaran con tampón de Tris-HCl 50 mM helado (pH 7,7 a 4ºC), ajuste a 555 en un recolector de 96 pocillos Skatron. Los filtros se ponen en bolsas de muestra con 10 ml de líquido de centelleo Betaplate y se dejan reposar 10 minutos antes de recuento en un contador de centelleo Betaplate (Wallac).
La actividad de unión al receptor \alpha_{1} se determina, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se decapitan ratas macho Sprague-Dawley y se sacan sus cerebros. Se diseccionan las cortezas y se homogeneizan en tampón de Tris HCl 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) que contiene MgCl_{2} 2 mM usando un homogeneizador Polytron (ajuste a 15.000 rpm). El homogeneizado se centrifuga durante diez minutos a 40.000 x g (20.000 rpm en un rotor Sorvall SS34). Se descartó el líquido sobrenadante y el sedimento se volvió a suspender con el homogeneizador Polytron en tampón de TRIS HCl 50 mM helado reciente (pH 7,4 a 4ºC) que contenía MgCl_{2} 2 mM, y se volvió a centrifugar. El sedimento final se volvió a suspender en tampón de Tris HCl 50 mM (pH 8,0 a 22ºC) para una concentración final de tejido de 12,5 mg de peso de tejido húmedo por ml de tampón. La incubación se inicia por adición de tejido a placas de 96 pocillos de polipropileno con fondo en V (por triplicado). La incubación es a 25ºC durante 30 minutos en un agitador. Cada tubo recibe 200 \mul de suspensión de tejido, 25 \mul de ^{3}H-Prazosin (concentración final 0,2 nM), y 25 \mul de fármaco o tampón. La unión no específica se determina usando fentolamina 10 \muM. La incubación se termina por filtración rápida a vacío por filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B tratados con llama (previamente sumergidos en PEI al 0,5% y secados) y se aclaran con tampón de Tris-HCl 50 mM helado (pH 7,7 a 4ºC), ajuste a 555 en un recolector de 96 pocillos Skatron. Los filtros se ponen en bolsas de muestra con 10 ml de líquido de centelleo Betaplate y se dejan reposar 10 minutos antes de recuento en un contador de centelleo Betaplate (Wallac).
La actividad de unión al receptor de dopamina D_{2} se determina, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se decapitan ratas macho Sprague-Dawley y se sacan sus cerebros. Se diseccionan los cuerpos estriados y se homogeneizan en tampón de Tris HCl 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) que contiene MgCl_{2} 2 mM usando un homogeneizador Polytron (ajuste a 15.000 rpm). El homogeneizado se centrifuga durante diez minutos a 40.000 x g (20.000 rpm en un rotor Sorvall SS34). El líquido sobrenadante se descartó y el sedimento se volvió a suspender con el homogeneizador Polytron en tampón de TRIS HCl 50 mM helado reciente (pH 7,4 a 4ºC) que contenía MgCl_{2}, y se volvió a centrifugar. El sedimento final se volvió a suspender en tampón de Tris HCl 50 mM que contenía NaCl 100 mM, MgCl_{2} 1 mM (pH 7,4 a 37ºC) para una concentración final de tejido de 3 mg de peso de tejido húmedo por ml de tampón. La incubación se inicia por adición de tejido a placas de 96 pocillos de polipropileno con fondo en V (por duplicado o triplicado). La incubación es a 37ºC durante 15 minutos en un baño de agua caliente. Cada tubo recibe 200 \mul de suspensión de tejido, 25 \mul de ^{3}H-espiperona (concentración final 0,2 nM), y 25 \mul de fármaco o tampón. La unión no específica se determina usando (+)-butaclamol 10 \muM. La incubación se termina por filtración rápida a vacío por filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B tratados con llama (previamente sumergidos en PEI al 0,5% y secados) y se aclaran con tampón de Tris-HCl 50 mM helado (pH 7,7 a 4ºC), ajuste a 555 en un recolector de 96 pocillos Skatron (15 s de lavado). Los filtros se secan, se ponen en bolsas de muestra con 10 ml de líquido de centelleo Betaplate y se hace el recuento en un contador de centelleo Betaplate (EG&G/Wallac).
La actividad de reabsorción de neurotransmisor en sinaptosomas de rata o células HEK-293 transfectadas con el transportador humano de serotonina, dopamina o norepinefrina se determina, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente procedimiento. Para las preparación de sinaptosomas de rata, se decapitan ratas macho Sprague Dawley y se sacan los cerebros. Se diseccionan la corteza, hipocampos y cuerpos estriados y se ponen en tampón de sacarosa helado, 1 gramo en 20 ml (sacarosa 320 mM que contiene glucosa 1 mg/ml, EDTA 0,1 mM y se lleva a pH 7,4 con base Tris). Los tejidos se homogeneizan en un tubo de homogeneización de vidrio con una mano de mortero de teflón a 350 rpm usando un homogeneizador Potters. El homogeneizado se centrifuga a 1000 x g durante 10 min, a 4ºC. El líquido sobrenadante resultante se vuelve a centrifugar a 17.000 x g durante 20 min, a 4ºC. Después, el sedimento final se vuelve a suspender en un volumen adecuado de tampón de sacarosa que da menos de 10% de reabsorción.
Para la preparación celular, células HEK-293 transfectadas con el transportador humano de serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) o dopamina (DA) se hicieron crecer en DMEM (Gibco) complementado con FBS dializado al 10% (Gibco), L-glutamina 2 mM y G418 250 \mug/ml para el transportador de 5-HT y NE o puromicina 2 \mug/ml para el transportador de DA, para la presión seleccionada. Las células se hicieron crecer en matraces triples Gibco, se recogieron con PBS y se diluyeron en una cantidad adecuada para dar menos de 10% de reabsorción.
Para el ensayo de reabsorción de neurotransmisor, los ensayos de reabsorción se llevaron a cabo en tubos de vidrio que contenían 50 \mul de disolvente, inhibidor o sertralina, desipramina o nomifensina 10 \muM para la reabsorción no específica en el ensayo de 5-HT, NE o DA, respectivamente. Cada tubo contenía 400 \mul de [^{3}H]-5-HT (final 5 nM), [^{3}H]-NE (final 20 nM) o [^{3}H]-DA (final 5 nM) preparados en Krebs modificado que contenía pargilina 100 \muM y glucosa (1 mg/ml). Los tubos se pusieron en hielo, y se añadieron 50 \mul de sinaptosomas o células en cada tubo. Después, los tubos se incubaron a 37ºC durante 7 min (5-HT, DA) o 10 min (NE). La incubación se terminó por filtración (filtros GF/B), usando un cosechador de células Brandel de 96 pocillos, los filtros se lavaron con tampón de Krebs modificado y se hizo el recuento en un contador de centelleo de líquidos o en un contador BetaPlate
LKB.
Los compuestos preparados como ejemplos de trabajo de la presente invención y ensayados de acuerdo con los métodos precedentes, mostraron buena actividad de unión en el intervalo de más de 50% de inhibición con una concentración < 1000 (mil) nM en los ensayos de reabsorción de serotonina, reabsorción de dopamina y reabsorción de norepinefrina.
Los compuestos de esta invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar por las vías oral, parenteral o tópica. En general, estos compuestos se administran más convenientemente en dosificaciones en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg por día, en una sola dosis o dosis divididas (por ejemplo, de 1 a 4 dosis por día), aunque se producirán necesariamente variaciones dependiendo de la especie, peso y estado del sujeto que se trata, así como de la vía de administración particular elegida. Sin embargo, se usa más convenientemente un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 0,07 mg a aproximadamente 21 mg/kg de peso corporal por día. Sin embargo, se pueden producir variaciones dependiendo del sujeto que se está tratando y su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el periodo de tiempo, e intervalo, en el que se lleva a cabo dicha administración. En algunos casos, niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden usar dosis todavía mayores sin producir ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administrar a lo largo del día.
Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o combinados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las tres vías previamente indicadas, y dicha administración se puede llevar a cabo en una sola dosis o múltiples dosis. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de esta invención se pueden administrar en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, es decir, se pueden combinar con diferentes vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizadores, cremas, bálsamos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diferentes disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o aromatizar adecuadamente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación con niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso.
Para administración oral, se pueden usar comprimidos que contienen diferentes excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diferentes disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico, y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación, tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, con frecuencia pueden ser muy útiles con el propósito de formación de comprimidos, agentes lubricantes tales como estearato magnésico, lauril-sulfato sódico y talco. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden usar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos en relación con esto también incluyen lactosa, azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diferentes agentes edulcorantes o de sabor, materia colorante o colorantes, y si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, así como, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diferentes combinaciones de éstos.
Para administración parenteral, se pueden usar soluciones de un compuesto activo de fórmula (I) en aceite de sésamo o cacahuete, o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se deben tamponar adecuadamente (preferiblemente a un pH mayor que 8), si es necesario, y el diluyente líquido se debe hacer primero isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente mediante técnicas farmacéuticas patrón conocidas por los expertos en la técnica.
Adicionalmente, también se pueden administrar los compuestos activos de la presente invención por vía tópica para tratar estados de la piel; esto se puede hacer mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, parches, pomadas y similar, de acuerdo con la práctica farmacéutica patrón.
Ejemplos
La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos. Sin embargo, se entenderá que la invención no está limitada a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión no están corregidos. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (^{1}H RMN) y espectros de resonancia magnética nuclear de ^{13}C se miden usando técnicas patrón. Las formas de los picos se indican como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete, an., ancho.
Ejemplo 1 3-(4-Clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano A. (1-Bencil-5-hidroximetil-pirrolidina-2-il)-metanol
Una solución de 96,4 g del éster 2-etílico, éster 5-metílico del ácido 1-bencil-pirrolidina-2,5-dicarboxílico en 380 ml de tetrahidrofurano anhidro, se añade gota a gota rápidamente a una solución de hidruro de litio y aluminio (437 mmoles) en tetrahidrofurano (1,4 litros) a 0ºC. Después de completar la adición, la mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y después se hidroliza cuidadosamente con 57,8 ml de agua, seguido de 38,6 ml de hidróxido sódico al 10%. La mezcla se agita toda la noche, se filtra a través de celita, la celita se lava con CH_{2}Cl_{2} y el filtrado combinado se evapora para proporcionar 67,11 gramos de (1-bencil-5-hidroximetil-pirrolidina-2-il)-metanol bruto.
B. 1-Bencil-2,5-bis(clorometil)-pirrolidina
A una solución helada de 5,0 gramos de (1-bencil-5-hidroximetil-pirrolidina-2-il)-metanol bruto en 50 ml de dioxano seco se añaden 8,12 gramos de SO_{2}Cl_{2}. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y los disolventes se separan hasta sequedad, proporcionando 5,83 gramos de 1-bencil-2,5-bis(clorometil)-pirrolidina bruta.
C. 8-Bencil-3-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano
A una suspensión de 5,83 gramos de 1-bencil-2,5-bis(clorometil)-pirrolidina en 15 ml de diglima, se añaden 2,88 gramos de 4-cloroanilina y 3,12 gramos de K_{2}CO_{3}. La mezcla se calienta a reflujo durante 5,5 horas y después se lleva a temperatura ambiente. Después de añadir 400 ml de agua, el pH de la mezcla se ajusta a 12 por adición de hidróxido sódico 2 N. La capa acuosa se extrae con 3 x 200 ml de acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavan con 2 x 400 ml de agua, 1 x 400 ml de salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y después se concentran a sequedad proporcionando 6,8 gramos de un aceite. El producto bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida en 300 gramos de SiO_{2} usando como fase móvil acetato de etilo en hexano al 20%. Las fracciones que contienen producto se combinan y concentran hasta sequedad proporcionando 1,8 gramos de 8-bencil-3-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano, en forma de un sólido blanco. P.f. 115-117ºC.
D. 3-(4-Clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano
Se combinaron 8-bencil-3-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (8,5 g, 27,17 mmoles) y paladio sobre carbón al 10% (8,5 g) en ácido clorhídrico/metanol 1 N (600 ml). La mezcla se hidrogenó a presión atmosférica durante 4 horas en atmósfera de hidrógeno gaseoso. La reacción se filtró a través de celita, y el filtrado se concentró para dar el hidrocloruro del 3-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (7,0 g, 100%) en forma de un sólido de color hueso. Una parte recristalizó en agua dando copos cristalinos blancos que tenían las siguientes propiedades: P.f. 270-275ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,70 (s ancho, 2H), 7,22 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,06 (s ancho, 2H), 3,55 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,12 (d, J = 12 Hz, 2H), 2,01-1,79 (m, 4H); IR (KBr): 3969, 3913, 3862, 3739, 3670, 3194, 3094, 2990, 2972, 2947, 2867, 2778, 2748, 2696, 2657, 2609, 2574, 2537, 2500, 2431, 2396, 2384, 2252, 2133, 2092, 2078, 2033, 1991, 1951, 1922, 1903, 1873, 1799, 1750, 1688, 1600, 1570. 1500, 1460, 1421, 1383, 1367, 1344, 1323, 1269, 1252, 1220, 1207, 1165, 1155, 1120, 1099, 1079, 1059, 1012, 1001, 978, 937, 922, 904, 872, 828, 817, 808, 783, 749, 700, 651, 632, 534, 520, 468, 415, 403 (cm^{-1}); Análisis elemental, calculado para C_{12}H_{15}CIN_{2}: C, 55,61; H, 6,23; N, 10,81; Encontrado: C, 55,35, H, 6,21, N, 10,79.
Ejemplo 2 8-Bencil-3-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano y 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano
Se combinaron 1-bencil-2,5-bis-clorometil-pirrolidina (10 g, 38,73 mmoles), 4-fluoroanilina (4,30 g, 38,73 mmoles) y carbonato potásico (3,53 g, 38,73 mmoles) en diglima (26 ml) y se calentaron a reflujo durante 15 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 600 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3 x 100 ml a pH 12, ajustado con hidróxido potásico), se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron hasta un aceite marrón claro. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 5% como eluyente dio el componente menos polar que era el 8-bencil-3-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (2,9 g, 25,2%) en forma de un sólido de color hueso que tenía las siguientes propiedades: P.f. 100-102ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 6,92 (t, J 8,3 Hz, 2H), 6,74-6,68 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,33-3,26 (m, 2H), 3,25-3,22 (m, 2H), 2,98 (dd, J = 1,7 y 8,7 Hz, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,84-1,77 (m, 2H). Análisis calculado para C_{19}H_{21}FN_{2}: C, 77,00; H, 7,14; N, 9,45. Encontrado: C, 77,26; H, 7,40; N, 9,44.
El componente más polar de la cromatografía dio el 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano en forma de un sólido tostado que tenía las siguientes propiedades: P.f. 74-76ºC; ^{1}H RMN CDCl_{3} \delta: 7,38-7,27 (m, 4H), 6,92 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 6,57-6,51 (m, 2H), 3,81-3,68 (m, 4H), 3,16 (dd, J = 2,0 y 7,9 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 2,90-2,85 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 1H), 1,65-1,56 (m, 1H). Análisis calculado para C_{19}H_{21}FN_{2}: C, 77,00; H, 7,14; N, 9,45. Encontrado: C, 77,22; H, 7,45; N, 9,58.
Ejemplo 3 3-(4-Fluorofenil)-3,8-diazabicico[3.2.1]octano
Se disolvió el 8-bencil-3-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (2,7 g, 9,11 mmoles) en ácido clorhídrico/metanol 1 N (150 ml); y después se añadió paladio sobre carbón al 10% (1,4 g) en atmósfera de hidrógeno. Después se llevó a cabo una hidrogenación a 1 atmósfera durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se concentró para dar la sal de hidrocloruro del 3-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (2,2 g, 100%) en forma de un sólido blanco, que tenía las siguientes propiedades: P.f. 129-131ºC; ^{1}H RMN CDCl_{3} \delta: 9,69 (s ancho, 1H), 7,07-6,95 (m, 2H), 6,90-6,80 (m, 2H), 4,05 (s ancho, 2H), 3,49 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,00-1,84 (m, 2H).
Ejemplo 4 2-(4-Fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano
Se disolvió el 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2,2,2]octano (1,1g, 3,71 mmoles) en ácido clorhídrico/metanol 1 N (60 ml); y después se añadió paladio sobre carbón al 10% (0,50 g) en atmósfera de nitrógeno. Después se llevó a cabo una hidrogenación a 1 atmósfera durante 2 horas. Después la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se concentró para dar la sal de hidrocloruro del 2-(4-fluorofenil)2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano (0,90 g, 100%) en forma de un sólido de color hueso que tenía las siguientes propiedades: P.f. 154-156ºC; ^{1}H RMN CDCl_{3} \delta: 9,74 (s ancho, 1H), 9,67 (s ancho, 1H), 7,00 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 6,68-6,61 (m, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,70 (s ancho, 1H), 3,63 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,23 (s ancho, 2H), 2,19-2,04 (m, 1H), 1,95-1,83 (m, 1H), 1,81-1,64 (m,2H).
Ejemplo 5 8-(4-Clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano A. Éster dietílico del ácido 1-(4-clorofenil)-pirrolidina-2,5-dicarboxílico
Se combinaron meso-2,5-dibromo-adipato de dietilo (5,0 g, 13,89 mmoles), 4-cloroanilina (6,2 g, 48,60 mmoles), yoduro potásico (0,032 g, 0,193 mmoles) y se calentaron a 80ºC durante 3 h, y después a 90ºC durante 1/2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con ácido clorhídrico 6 N (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 x 200 ml), salmuera (200 ml), se secaron con sulfato magnésico y se concentraron para dar una mezcla cis y trans del éster dietílico del ácido 1-(4-clorofenil)-pirrolidina-2,5-dicarboxílico (4,53 g, 100%) en forma de un aceite marrón. El aceite se uso sin purificación adicional.
B. [1-(4-Clorofenil)-5-hidroximetil-pirrolidin-2-il]-metanol
Se añadió hidruro de litio y aluminio (1,0 M en tetrahidrofurano, 20,7 ml) a tetrahidrofurano (68 ml) a 0ºC. Se añadió gota a gota rápidamente el éster dietílico del ácido 1-(4-clorofenil)-pirrolidina-2,5-dicarboxílico (4,50 g, 13,81 mmoles) en tetrahidrofurano (17 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se hidrolizó por adición cuidadosa de agua (2,5 ml) seguido de hidróxido sódico al 10% (1,7 ml) y se agitó durante 15 h, y después se filtró a través de celita y la torta de filtración se lavó con acetato de etilo (2 x 100 ml). El filtrado se secó con sulfato magnésico y se concentró para dar una mezcla de cis y trans [1-(4-clorofenil) -5-hidroximetil-pirrolidin-2-il]-metanol (3,34 g, 100%) en forma de un aceite dorado. El aceite se usó sin purificación adicional.
C. 2,5-Bis-clorometil-1-(4-clorofenil)-pirrolidina
Se enfrió el [1-(4-clorofenil)-5-hidroximetil-pirrolidin-2-il]-metanol (3,28 g, 13,57 mmoles) en dioxano (30 ml) a 0ºC, y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (2,99 ml, 40,98 mmoles) que hizo que la reacción formara una goma en la solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, lo cual dio una solución marrón. La reacción se evaporó a sequedad, lo cual dio la cis y trans 2,5-bis-clorometil-1-(4-clorofenil)-pirrolidina en forma de un aceite marrón (3,73 g, 100%). El aceite se usó sin purificación adicional.
D. 3-Bencil-8-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano
Se calentaron a reflujo 2,5-bis-clorometil-1-(4-clorofenil)-pirrolidina (3,73 g, 13,57 mmoles), carbonato potásico (3,75 g, 27,14 mmoles) y bencilamina (4,45 ml, 40,71 mmoles) en diglima (25 ml) durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico (600 ml) y se lavó con agua (6 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato magnésico y se concentraron hasta un aceite marrón. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando cloroformo/hexanos al 50% como eluyente, dio el 3-bencil-8-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (1,0 g, 23,5%) en forma de un sólido dorado, que tenía las siguientes propiedades: P.f. 115-117ºC; ^{1}H RMN CDCl_{3} \delta: 7,29 (s, 5H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,08 (s ancho, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,54-2,42 (m, 4H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,95-1,86 (m, 2H).
E. 8-(4-Clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano
El 3-bencil-8-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano se sometió a condiciones de hidrogenación como en el Ejemplo 1D anterior para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 6 8-Metil-3-(3-trifluorometilfenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano
Se combinaron 8-metil-3,8-diazabiclco[3.2.1]octano (0,25 g, 1,98 mmoles) (véase la patente de EE.UU. nº
3.951.980), 1-bromo-3-trifluorometilbenceno (0,22 ml, 1,80 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,016 g,
0,018 mmoles), (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1-1''-binaftilo (0,011 g, 0,014 mmoles), terbutóxido sódico (0,24 g, 2,52 mmoles) y tolueno (5 ml), en un tubo sellado y se calentaron a 80ºC durante 15 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 100 ml), se secaron con sulfato magnésico y se evaporaron hasta un aceite marrón. La cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando metanol/cloroformo al 5% como eluyente, dio el 8-metil-3-(3-trifluorometilfenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (0,15 g, 30,8% de rendimiento) en forma de un aceite dorado. El aceite se disolvió en ácido clorhídrico/metanol 1 N (30 ml) y se concentró para dar la sal de hidrocloruro en forma de una espuma amarillo claro. ^{1}H RMN DMSO-d_{6} \delta: 11,30 (s, 1H), 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20-7,03 (m, 3H), 4,02 (s ancho, 2H), 3,75 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,69 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,22-2,09 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 2H).
Ejemplo 7
Los siguientes compuestos se pueden preparar de una forma similar a la usada en los Ejemplos 1-6 usando el compuesto de arilo adecuadamente sustituido como materia prima en lugar de 4-cloroanilina o 4-fluoroanilina:
3-(3,4-diclorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-(2,4-dimetilfenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-(4-trifluorometilfenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-(3-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
8-bencil-3-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
2-bencil-5-(4-clorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
8-etil-3-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
2-etil-5-(4-clorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
8-metil-3-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
2-metil-5-(4-clorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
8-etil-3-(3,4-diclorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
2-etil-5-(3,4-clorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
8-metil-3-(3,4-diclorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
2-metil-5-(3,4-diclorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
8-etil-3-(4-metilfenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
2-etil-5-(4-metilfenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
8-metil-3-(4-metilfenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
2-metil-5-(4-metilfenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
3-bencil-8-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-metil-8-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-(2-naftil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-(1-naftil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano; y
3-(2-isoquinolil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula (I):
20
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el grupo
21
representa
22
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), ciano, nitro, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-fluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), -NHC(O)R^{4} y -OR^{5}, donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), y un anillo de arilo o heteroarilo de 5 a 7 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y
R^{3} se selecciona del grupo que consta de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{m}-arilo o (CH_{2})_{m}-heteroarilo, en los que m es un número entero de 1 a 4, cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con Cl, Br, CN, CF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), sulfonilalquilo (C_{1}-C_{6}), -CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), -CONH_{2}, -CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CON(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, o CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{6});
con la condición de que ni R^{1} ni R^{2} pueden ser H o metilo, cuando R^{3} es H, fenilo o -(CH_{2})_{m}-fenilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
23
R^{3} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}); y
R^{1} y R^{2} se eligen independientemente del grupo que consta de H, halógeno, -CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), -OCH_{3} y OCF_{3}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} es H, y R^{1} y R^{2} se eligen independientemente del grupo que consta de Cl, -CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), -OCH_{3}, y OCF_{3}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consta de:
3-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-(3,4-diclorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-(2,4-dimetilfenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-(4-trifluorometilfenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-(3-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
8-bencil-3-(4-fluorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
2-bencil-5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
8-bencil-3-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
2-bencil-5-(4-clorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
8-etil-3-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano;
2-etil-5-(4-clorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
8-metil-3-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
2-metil-5-(4-clorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
8-etil-3-(3,4-diclorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
2-etil-5-(3,4-diclorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
8-metil-3-(3,4-diclorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
2-metil-5-(3,4-diclorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
8-etil-3-(4-metilfenil)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano;
2-etil-5-(4-metilfenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
8-metil-3-(4-metilfenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
2-metil-5-(4-metilfenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano;
3-bencil-8-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-metil-8-(4-clorofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-(2-naftil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-(1-naftil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano;
3-(2-isoquinolil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. El uso de una cantidad eficaz inhibidora de la reabsorción de serotonina de un compuesto de fórmula (I)
24
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o estado en un mamífero, que se puede tratar por inhibición de la reabsorción de serotonina en el sistema nervioso central de un mamífero, en la que el grupo
25
representa
26
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), ciano, nitro, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-fluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), -NHC(O)R^{4} y -OR^{5}, donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), y un anillo de arilo o heteroarilo de 5 a 7 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y
R^{3} se selecciona del grupo que consta de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{m}-arilo o (CH_{2})_{m}-heteroarilo, en los que m es un número entero de 1 a 4, cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con Cl, Br, CN, CF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), sulfonilalquilo (C_{1}-C_{6}), -CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), -CONH_{2}, -CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CON(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, o CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{6}).
6. Un uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la enfermedad, trastorno o estado se selecciona del grupo que consta de:
trastornos de agresión;
trastornos de ansiedad seleccionados del grupo que consta de ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo;
trastornos cognitivos seleccionados del grupo que consta de
trastornos amnésicos, trastornos amnésicos debidos a un estado médico general, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias,
delirios, delirios debidos a un estado médico general, delirio inducido por sustancias, y
demencias, demencia de tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debida a un estado médico general tal como demencias inducidas por SIDA, Parkinson, traumatismo craneal, y Huntington, demencia persistente inducida por sustancias, demencia debida a múltiples etiologías;
trastornos de depresión;
emesis;
epilepsia;
trastornos de conducta relacionados con la alimentación, anorexia nerviosa y bulimia;
trastornos de cefaleas, migraña, grupos de cefaleas y cefaleas vasculares;
trastornos de aprendizaje, trastorno por déficit de atención y trastorno por déficit de atención/hiperactividad;
obesidad;
trastornos oculares;
trastornos de agregación de plaquetas;
estados psicóticos seleccionados del grupo que consta de
esquizofrenia seleccionada de esquizofrenia de tipo paranoide, esquizofrenia de tipo desorganizada, esquizofrenia de tipo catatónica, esquizofrenia de tipo indiferenciada y esquizofrenia de tipo residual; y
trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno de delirios, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastornos psicóticos debido a un estado médico general;
trastornos del sueño seleccionados del grupo que consta de trastornos primarios del sueño, parasomnias, disomnias, trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental, un trastorno del estado de ánimo, o un trastorno de ansiedad, y trastornos del sueño debidos a un estado médico general;
trastornos de la conducta sexual;
trastornos de abuso de sustancias seleccionados del grupo que consta de
trastornos relacionados con el alcohol, trastornos por uso de alcohol, trastornos de dependencia y abuso, trastornos inducidos por el alcohol, intoxicación inducida por el alcohol, síndrome de abstinencia inducido por el alcohol, delirio por intoxicación inducido por el alcohol, delirio por abstinencia inducido por el alcohol, demencia persistente inducida por el alcohol, amnesia persistente inducida por el alcohol, trastorno del estado de ánimo inducido por el alcohol, trastorno de ansiedad inducido por el alcohol, disfunción sexual inducida por el alcohol, trastorno del sueño inducido por el alcohol,
trastornos relacionados con anfetaminas, trastornos por uso de anfetaminas, trastornos de dependencia de anfetaminas y abuso de anfetaminas, trastornos inducidos por anfetaminas, intoxicación inducida por anfetaminas, síndrome de abstinencia inducido por anfetaminas, delirio por intoxicación inducido por anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, trastorno del estado de ánimo inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas,
trastornos relacionados con la cafeína, intoxicación por cafeína, trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína;
trastornos relacionados con el cannabis, trastornos por uso de cannabis, abuso de cannabis, dependencia del cannabis, trastornos inducidos por cannabis, intoxicación inducida por cannabis, delirio por intoxicación inducido por cannabis, trastorno psicótico inducido por cannabis, trastorno de ansiedad inducido por cannabis;
trastornos relacionados con la cocaína, trastornos por uso de cocaína, dependencia de cocaína, abuso de cocaína, trastornos inducidos por cocaína, intoxicación inducida por cocaína, síndrome de abstinencia inducido por cocaína, delirio por intoxicación inducido por cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína, trastorno del estado de ánimo inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína;
trastornos relacionados con alucinógenos, trastornos por uso de alucinógenos, dependencia de alucinógenos, abuso de alucinógenos, trastornos inducidos por alucinógenos, intoxicación inducida por alucinógenos, trastorno de percepción persistente inducido por alucinógenos, delirio por intoxicación inducido por alucinógenos, trastorno psicótico inducido por alucinógenos, trastorno del estado de ánimo inducido por alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos;
trastornos relacionados con inhalantes, trastornos por uso de inhalantes, dependencia de inhalantes, abuso de inhalantes, trastornos inducidos por inhalantes, intoxicación inducida por inhalantes, delirio por intoxicación inducido por inhalantes, demencia persistente inducida por inhalantes, trastorno psicótico inducido por inhalantes, trastorno del estado de ánimo inducido por inhalantes, trastorno de ansiedad inducido por inhalantes;
trastornos relacionados con la nicotina, dependencia de la nicotina, síndrome de abstinencia de nicotina;
trastornos relacionados con los opiáceos trastornos por uso de opiáceos, dependencia de opiáceos, abuso de opiáceos, trastornos inducidos por opiáceos, intoxicación inducida por opiáceos, síndrome de abstinencia inducido por opiáceos, delirio por intoxicación inducido por opiáceos, trastorno psicótico inducido por opiáceos, trastorno del estado de ánimo inducido por opiáceos, disfunción sexual inducida por opiáceos, trastorno del sueño inducido por opiáceos;
trastornos relacionados con la fenciclidina, trastornos por uso de fenciclidina, dependencia de fenciclidina, abuso de fenciclidina, trastornos inducidos por fenciclidina, intoxicación inducida por fenciclidina, delirio por intoxicación inducido por fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno del estado de ánimo inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina;
trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos, y ansiolíticos, dependencia de sedantes, abuso de sedantes, trastornos inducidos por sedantes, intoxicación inducida por sedantes, síndrome de abstinencia inducido por sedantes, delirio por intoxicación inducido por sedantes, delirio por abstinencia inducido por sedantes, demencia persistente inducida por sedantes, trastorno amnésico persistente inducido por sedantes, trastorno psicótico inducido por sedantes, trastorno del estado de ánimo inducido por sedantes, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, disfunción sexual inducida por sedantes, trastorno del sueño inducido por sedantes; y
trastorno relacionado con varias sustancias;
trastornos de la visión y glaucoma.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I)
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27 
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en la que el grupo
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28 
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representa
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), ciano, nitro, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-fluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), -NHC(O)R^{4} y -OR^{5}, donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), y un anillo de arilo o heteroarilo de 5 a 7 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y
R^{3} se selecciona del grupo que consta de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{m}-arilo o (CH_{2})_{m}-heteroarilo, en los que m es un número entero de 1 a 4, cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con Cl, Br, CN, CF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), sulfonilalquilo (C_{1}-C_{6}), -CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CONH_{2}, -CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CON(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, o CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{6});
que comprende las etapas de
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI)
30 
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en la que R^{7} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), o alcoxi (C_{1}-C_{6}); X es halógeno y n es 2; con un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I), ciano, nitro, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-fluoroalquilo (C_{1}-C_{6}), -NHC(O)R^{4} y -OR^{5}, donde R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1}-C_{6}), y un anillo de arilo o heteroarilo de 5 a 7 miembros, o R^{1} y R^{2} junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; en presencia de una base para proporcionar una mezcla de compuestos de fórmula (XII-A) y (XII-B)
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que n, R^{1} y R^{2} son como se han definido antes;
(ii) separar cromatográficamente los compuestos de fórmulas (XII-A) y (XII-B); y
(iii) someter cada uno de los compuestos de fórmulas (XII-A) y (XII-B) independientemente a condiciones de hidrogenación.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la base en la etapa (i) es trietilamina o carbonato potásico.
10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8 o reivindicación 9, en el que la separación cromatográfica de la etapa (ii) se lleva a cabo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, usando un gradiente polar de
disolventes.
11. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que la etapa de hidrogenación (iii) se lleva a cabo en presencia de un catalizador seleccionado del grupo que consta de paladio sobre carbón y óxido de platino.
12. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, que además comprende la etapa de hacer reaccionar el producto de la etapa (iii) con un compuesto de fórmula R^{3},Y, en la que R^{3}, se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{m}-arilo o (CH_{2})_{m}-heteroarilo, en los que m es un número entero de 1 a 4, cada grupo arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con Cl, Br, CN, CF_{3}, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), sulfonilalquilo (C_{1}-C_{6}), -CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CONH_{2}, -CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CON(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, o CH(OH)-alquilo(C_{1}-C_{6}); e Y es un grupo lábil adecuado.
13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el grupo lábil se selecciona de haluro, tosilato y mesilato.
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