DE60102106T2 - Diazacyclooctanverbindungen und ihre therapeutische Verwendung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Diazabicyclooctanderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, pharmazeutische Zusammensetzungen davon und deren Verwendung zum selektiven Blockieren der Serotonin-Wiederaufnahme im zentralen Nervensystem eines Säugers. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Diazabicyclooctanderivate in einem Verfahren zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen, Störungen und Zuständen des zentralen Nervensystems. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von Diazabicyclooctanderivaten und darin verwendbaren Zwischenprodukten.
  • Serotonin (5-Hydroxytryptamin, „5-HT") ist ein Monoamin-Neurotransmitter-Wirkstoff im zentralen Nervensystem von Säugern, einschließlich Menschen. Die Zellkörper von Serotoninzellen sind im Hirnstamm lokalisiert und die Axons ragen daraus in eine Vielzahl von anderen Bereichen; z. B. dem Amygdala, Hippocampus, Hypothalamus, Nucleus accumbens und dem Striatum. Serotonin-erzeugende Zellen speichern den Neurotransmitter in intrazellulären Vesikeln, wo er entweder mit Monoaminoxidase („MAO" EC 1.4.3.4) zu 5-Hydroxyindolessigsäure („5-HIAA") umgewandelt wird oder in Synapsen freigesetzt wird. In den Synapsen wird das Serotonin entweder in den präsynaptischen Neuronen resorbiert und innerhalb intrazellulärer Vesikel der präsynaptischen Neuronen gespeichert oder bleibt für die Wechselwirkung mit Serotoninrezeptoren, z. B. dem 5-HT2A-Rezeptor, in post-synaptischen Membranen verfügbar.
  • Eine veränderte Funktion dieses, auf Serotonin basierenden Neurotransmissionssystems ist (siehe z. B. Lancet, 2: 717–719 (1989)) in eine Vielzahl von Störungen, sowohl psychiatrisch als auch nicht-psychiatrisch, die mit dem zentralen Nervensystem in Beziehung stehen, verwickelt. Diese Störungen schließen, ohne Begrenzung, Schizophrenie, Psychose, Depression, Aggression, Schlafstörungen, Angststörungen, Migräne, kompulsive Störungen, bipolare Störungen, Sehstörungen, Emesis, Essstörungen, Lernstörungen, sexuelle Verhaltensstörungen, Phobien und Substanzmissbrauchstörungen ein. Verbindungen, die entweder die Serotonin-Wiederaufnahme in präsynaptische Neuronen blockieren oder ihrer Wechselwirkung mit postsynaptischen Membranrezeptoren entgegenwirken, haben eine große Vielzahl von potenziellen Anwendungen bei der Behandlung von Säugern, einschließlich Menschen, die unter das zentrale Nervensystem betreffenden Erkrankungen leiden stehen. Solche Verbindungen wirken, indem sie einen gewissen Anschein einer normalen Neurotransmitter-Funktion wiederherstellen. Darüber hinaus können Verbindungen, die diese Aufgaben selektiv erfüllen, mit einem geringeren Risiko von begleitenden und unerwünschten Nebenwirkungen, z. B. sexuelle Dysfunktion, usw., verwendet werden.
  • Die französische Patentanmeldung Nr. 2 531 709 A1 betrifft Pyrimidinyldiazabicyclo[3.2.1]octanderivate mit angstlösender, hypnotischer und sedativer Wirkung und erörtert die Synthese von Benzyl-, Phenyl- und Tolylderivaten von Diazabicyclo[3.2.1]octan. Occelli et al., Farmaco Ed. Sci, 32(4), Seiten 237–47 (1977) erörtert die Anti-Parkinson-Wirksamkeit von 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octanen. Fontanella et al., Farmaco Ed. Sci, 27(1), Seiten 68–78 (1972) hat die pharmakologische Wirksamkeit von 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dionen angeführt. Ghelardini et al. haben die antiamnesische Wirksamkeit eines Diazabicyclo[3.2.1]octan-Nikotinagonisten, DBO-83, bei Mäusen in Drug Dev. Res., 45(2), Seiten 45–51 (1998), erörtert.
  • WO 99/11647 erörtert die Herstellung von kondensierten Thiophenverbindungen als Antipsychotika. WO 96/13503 betrifft bestimmte tricyclische, substituierte Diazabicyc lo[3.2.1]octanderivate, die als Dopamin-Rezeptorliganden und insbesondere als atypische Antipsychotika verwendbar sind. US-Patent Nr. 3 905 979 betrifft eine Vielzahl von auf Diazabicyclooctan basierenden Diethylcarbamazinderivaten, die als Bronchodilatatoren und als antifiliaröse Mittel verwendbar sind und deren synthetische Herstellung aus meso-α,α'-Dibromadipinsäurediethylester. Das deutsche Patent Nr. 63-1595893 zeigt eine Reihe von als Analgetika verwendbaren 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octanderivaten. Die tschechische Patentanmeldung Nr. CS 70-5352 betrifft die neuroleptische Wirksamkeit von 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octan-Enaminderivaten der Dibenzo[b.f]thiepin-Reihen. Die tschechische Patentanmeldung Nr. 70-5354 betrifft neuroleptische Piperazinenamine, die von tricyclischen Gerüsten abgeleitet sind. Jilek et al., Czech. Chem. Commun., 36(12), 4074 (1971), erörtert die neurotropische und psychotropische Wirksamkeit von 3,8-Diazabicyclo- [3.2.1]octylderivaten von Dibenzo[b.f]thiepin. Die Synthese und pharmakologischen Eigenschaften von Phenothiazin und 10,11-Dihydrodibenzocycloheptenderivaten von 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octanen werden in Cignarella et al., J. Med. Chem, 12(5), 836-9 (1969), erörtert. Die Synthese von disubstituierten 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octanderivaten und die Verwendung von diesen Verbindungen als Lokalanästhetika und Spasmolytika wird in US-Patent 3 328 396 erörtert. WO 93/25527 betrifft Piperidin-, Tetrahydropyridin- und Piperazinderivate als Mittel für das zentrale Nervensystem.
  • Die japanische Kokai Nr. 63-098662 betrifft die Verwendung von substituierten 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octanderivaten als photographisch lichtempfindliche Materialien. US-Patente 4 018 895, 4 194 009, 4 314 081 und 5 026 707 erörtern starke Inhibitoren der Aufnahme von verschiedenen physiologisch wirksamen Monoaminen, einschließlich Serotonin, Norepinephrin und Dopamin. Von bestimmten 8-Methyl-3-aryl-8-azabicyclo[3.2.1]-2-enen wurde in der Internationalen Patentveröffentlichung Nr. WO 97/13770 mitgeteilt, dass sie brauchbare Monoamin-Neurotransmitter-Wiederaufnahme-Inhibierungs wirkung besitzen. Die Monoamin-Wiederaufnahme-Inhibierungswirkung von Tropanderivaten: 8-Azabicyclo[3.2.1]-2-enen und 8-Azabicyclo[3.2.1]-2-anen wurde in den Europäischen Patentanmeldungen EP 0 969 005 , EP 0 859 777 , EP 0 944 626 , EP 0 929 319 und EP 0 604 354 ; US-Patente 5 922 732 und 5 980 860 und Internationalen Patentveröffentlichungen WO 92/22554 und WO 94/04146 erörtert.
  • Die europäische Patentanmeldung Nr. 0 952 154 erörtert Diazabicyclo[2.2.1]heptanderivate als 5HT1-Agonisten oder -Antagonist. Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/50030 erörtert Diazabicyclo[2.2.1]heptanderivate als Inhibitoren von Proteinisoprenyltransferasen. Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 97/40049 erörtert Diazabicyclo[2.2.1]heptanderivate als Acetylcholinesterasen Inhibitoren, die für die Behandlung von Demenz und Alzheimer-Krankheit verwendbar sind. US-Patent Nr. 5 478 939 erörtert (R,R)- und (S,S)-2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptanderivate als Muscarinagonisten. Die Europäische Patentanmeldung Nr. 0 324 543 erörtert überbrückte Diazabicyclo[2.2.1]heptanderivate als antiarrhythmische Mittel. Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 97/26258 erörtert Angiogenese-inhibierende Pyridazinamine, die überbrückte Diazabicyclo[2.2.2]octanderivate enthalten. Die japanische Veröffentlichung Kokai Nr. 09-020758 erörtert Piperazinylbutyronitrilderivate, die ein überbrücktes Diazabicyclo[2.2.2]octan-Strukturelement als Muscarinantagonisten enthalten.
  • US-Patent Nr. 5 382 584 und die europäische Patentanmeldung Nr. 0 582 164 erörtern Adenosin-Wiederaufnahmeinhibierende Diphenyloxazol-, -thiazol- und -imidazol-Derivate, die ein überbrücktes Diazabicyclo[2.2.2]octan-Strukturelement enthalten. US-Patente 3 951 980 und 3 947 445 und J.
  • Med. Chem., 17(5), Seiten 481–7 (1974), erörtern als Bronchodilatatoren und antifiliaröse Mittel verwendbare Carbamazinderivate, die Diazabicyclooctan- und Diazabicycloheptanstrukturen enthalten. J. Org. Chem., 36(22), Seiten 3361–5 (1971), berichten über die Synthese von 2,5-Diphenyl-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan.
  • Jedoch keines von diesen Dokumenten lehrt oder schlägt entweder die Serotonin-, Dopamin- und Norepinephrin-Wiederaufnahme-Inhibitorwirkung von Diazabicyclo[3.2.1]- und Diazabicyclo[2.2.2]-Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder die erfindungsgemäßen therapeutischen Anwendungen vor.
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00050001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereit, worin die Gruppe
    Figure 00050002
    oder
    Figure 00050003
    wiedergibt;
    R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Fluoralkyl, Halogen (z. B. F, Cl, Br, I), Cyano, Nitro, O-(C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Fluoralkyl, -NHC(O)R4 und -OR5, worin R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C6)Alkyl und einem 5- bis 7-gliedrigen Aryl- oder Heteroarylring, oder R1 und R2, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen carbocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring oder einen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; und
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, (C1-C6) Alkyl, (CH2)m-Aryl oder (CH2)m-Heteroaryl, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, jede Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls mit Cl, Br, CN, CF3, O-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl, Sulfonyl(C1-C6)alkyl, -CO(C1-C6)Alkyl, -CONH2, -CONH-(C1-C6)Alkyl, -CON((C1-C6)Alkyl)2 oder CH(OH)(C1-C6)Alkyl substituiert ist;
    mit der Maßgabe, dass weder R1 noch R2 H oder Methyl sein dürfen, wenn R3 H, Phenyl oder -(CH2)m-Phenyl darstellt.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene der Formel (I), worin
    Figure 00060001
    darstellt,
    R3 H oder (C1-C6)Alkyl darstellt; und
    R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, Halogen, -CF3, (C1-C6)Alkyl, -OCH3 und OCF3.
  • Die besonders bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind jene Verbindungen der Formel (I), worin R3 H darstellt und R1 und R2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Cl, -CF3, (C1-C6)Alkyl, -OCH3 und OCF3, ausgewählt sind.
  • Besonders bevorzugte, erfindungsgemäße Ausführungsformen sind:
    3-(4-Chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan;
    3-(3,4-Dichlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan;
    3-(2,4-Dimethylphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan;
    3-(4-Fluorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan;
    3-(4-Trifluormethylphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan;
    3-(3-Fluorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan;
    8-Benzyl-3-(4-fluorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan;
    2-Benzyl-5-(4-fluorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan;
    8-Benzyl-3-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan;
    2-Benzyl-5-(4-chlorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan;
    8-Ethyl-3-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan;
    2-Ethyl-5-(4-chlorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan;
    8-Methyl-3-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan;
    2-Methyl-5-(4-chlorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan;
    8-Ethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3,8-diazabicyclo-[3.2.1]octan;
    2-Ethyl-5-(3,4-dichlorphenyl)-2,5-diazabicyclo-[2.2.2]octan;
    8-Methyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3,8-diazabicyclo-[3.2.1]octan;
    2-Methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)-2,5-diazabicyclo-[2.2.2]octan;
    8-Ethyl-3-(4-methylphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]-octan;
    2-Ethyl-5-(4-methylphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]-octan;
    8-Methyl-3-(4-methylphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan;
    2-Methyl-5-(4-methylphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan;
    3-Benzyl-8-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan;
    3-Methyl-8-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan;
    3-(2-Naphthyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan;
    3-(1-Naphthyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan;
    3-(2-Isochinolyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Behandeln einer Erkrankung, Störung oder eines Zustands bei einem Säuger, der durch Inhibieren der Serotonin-Wiederaufnahme im zentralen Nervensystem eines Säugers behandelt werden kann, bereit, umfassend die Verabreichung an den Säuger einer die Serotonin-Wiederaufnahme inhibierenden, wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00080001
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon; worin die Gruppe
    Figure 00080002
    Figure 00080003
    wiedergibt;
    R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Fluoralkyl, Halogen (z. B. F, Cl, Br, I), Cyano, Nitro, O-(C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Fluoralkyl, -NHC(O)R4 und -OR5, worin R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C6)Alkyl und einem 5- bis 7-gliedrigen Aryl- oder Heteroarylring, oder R1 und R2, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen carbocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring oder einen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; und
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, (CH2)m-Aryl oder (CH2)m-Heteroaryl, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, jede Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls mit Cl, Br, CN, CF3, O-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl, Sulfonyl(C1-C6)alkyl, -CO(C1-C6)Alkyl, -CONH2, -CONH-(C1-C6)Alkyl, -CON((C1-C6)Alkyl)2 oder CH(OH)(C1-C6)Alkyl substituiert ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zum Behandeln einer Erkrankung, Störung oder eines Zustands bei einem Säuger, die/der durch Inhibieren der Serotonin-Wiederaufnahme im zentralen Nervensystem eines Säugers behandelt werden kann, bereit, umfassend die Verabreichung an den Säuger einer Menge einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00090001
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon; worin die Gruppe
    Figure 00090002
    Figure 00090003
    wiedergibt;
    R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Fluoralkyl, Halogen (z. B. F, Cl, Br, I), Cyano, Nitro, O-(C1-C6) Alkyl, O-(C1-C6)Fluoralkyl, -NHC(O)R4 und -OR5, worin R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C6)Alkyl und einem 5- bis 7-gliedrigen Aryl- oder Heteroarylring, oder R1 und R2, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen carbocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring oder einen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; und
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, (CH2)m-Aryl oder (CH2)m-Heteroaryl, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, jede Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls mit Cl, Br, CN, CF3, O-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl, Sulfonyl(C1-C6)alkyl, -CO(C1-C6)Alkyl, -CONH2, -CONH-(C1-C6)Alkyl, -CON((C1-C6)Alkyl)2 oder CH(OH)(C1-C6)Alkyl substituiert ist, die zum Behandeln der Krankheit, Störung oder des Zustands wirksam ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zum Behandeln einer Krankheit, Störung oder eines Zustands bei einem Säuger bereit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aggressionsstörungen; Angststörungen (z. B. Panikattacke, Agoraphobie, panische Störung mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Geschichte von panischer Störung, spezifische Phobie, Soziophobie, obsessiv-kompulsive Störung, post-traumatischer Stressstörung, akute Stressstörung); kognitiven Störungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus amnestischen Störungen (z. B. amnestische Störungen aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, Substanz-induzierte persistierende amnestische Störung und amnestische Störung, die ansonsten nicht anders spezifiziert sind); Delirien (z. B. Delirien aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, Substanz-induziertes Delirium und ein Delirium, das ansonsten nicht anders spezifiziert ist), Demenzen (z. B. Demenz vom Alzheimer-Typ, vaskuläre Demenz, Demenz aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands (z. B. AIDS-, Parkinson-, Schädeltrauma- und Huntington-induzierte Demenzen), Substanzinduzierte persistierende Demenzen, Demenz aufgrund multipler Ätiologien und Demenzen, die ansonsten nicht anders spezifiziert sind); und kognitive Störungen, die ansonsten nicht anders spezifiziert sind; Depressionsstörungen; Emesis; Epilepsie; Nahrungs-bedingten Verhaltensstörungen, einschließlich Anorexia nervosa, Bulimie; Kopfschmerzstörungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Migräne, Cluster- und vaskulären Kopfschmerzen; Lernstörungen, einschließlich Aufmerksamkeitsmangelsyndrom und Aufmerksamkeitsmangel/Hyperaktivitätsstörung; Fettsucht; Okularen Störungen; Thrombozytenaggregationsstörungen; psychotischen Störungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schizophrenie (z. B. vom paranoiden Typ, vom desorganisierten Typ, vom catatonischen Typ, vom undifferenzierten Typ und vom residualen Typ); schizophreniformer Störung, schizoaffektiver Störung, delusionaler Störung, kurzer psychotischer Störung, geteilter psychotischer Störung, psychotischen Störungen aufgrund eines allgemeinen medizini schen Zustands; und psychotischen Störungen, die ansonsten nicht anders spezifiziert sind; Schlafstörungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus primären Schlafstörungen (z. B. Parasomnien und Dyssomnien), Schlafstörungen, die zu einer anderen mentalen Störung in Beziehung stehen (einschließlich ohne Einschränkung, einer Stimmungsstörung bzw. Gemütsstörung oder einer Angststörung), Schlafstörungen aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands und Schlafstörungen, die ansonsten nicht anders spezifiziert sind; sexuellen Verhaltensstörungen; Substanz-Missbrauchsstörungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkohol-abhängigen Störungen, einschließlich Alkoholgebrauchsstörungen (z. B. Abhängigkeitsund Missbrauchsstörungen) und Alkohol-induzierten Störungen (z. B. Intoxikation, Entzug, Intoxikationsdelirium, Entzugsdelirium, persistierende Demenz, persistierende Amnesie, Stimmungsstörung, Angststörung, Sexualdysfunktion, Schlafstörung und ansonsten nicht anders spezifizierte Krankheit); Amphetamin-bedingten Störungen, einschließlich Amphetamin-Gebrauchsstörungen (z. B. Abhängigkeit und Missbrauchsstörungen) und Amphetamin-induzierten Störungen (z. B. Intoxikation, Entzug, Intoxikationsdelirium, psychotische Störung, Stimmungsstörung, Angststörung, sexueller Dysfunktion, Schlafstörung und ansonsten nicht anders spezifizierte Krankheit); Coffeinbedingten Störungen, wie Intoxikation, Angststörung, Schlafstörung und ansonsten nicht anders spezifizierte Krankheit; Cannabis-bedingten Störungen, einschließlich Cannabis-Gebrauchsstörungen (z. B. Missbrauch und Abhängigkeit) und Cannabis-induzierten Störungen (z. B. Intoxikation, Intoxikationsdelirium, psychotische Störung, Angststörung und ansonsten nicht anders spezifizierte Störung), Kokain-bedingten Störungen, einschließlich Kokain-Gebrauchsstörungen (z. B. Abhängigkeit und Missbrauch) und Kokain-induzierten Störungen (z. B. Intoxikation, Entzug, Intoxikationsdelirium, psychotische Störung, Stimmungsstörung, Angststörung, sexuelle Dysfunktion, Schlafstörung und ansonsten nicht anders spezifizierte Krankheit); Halluzinogen-bedingten Störungen, einschließlich Halluzinogen-Gebrauchsstörungen (z. B. Abhängigkeit und Missbrauch) und Halluzinogen-induzierten Störungen (z. B. Intoxikation, persistierende Wahrnehmungsstörung, Intoxikationsdelirium, psychotische Störung, Stimmungsstörung, Angststörung und ansonsten nicht anders spezifizierte Krankheit); Inhalationsmittel-bedingten Störungen, Inhalationsmittel-Gebrauchsstörungen (z. B. Missbrauch und Suchtstörungen), Inhalationsmittel-induzierten Störungen (z. B. Intoxikation, Intoxikationsdelirium, persistierende Demenz, psychotische Störung, Stimmungsstörung, Angststörung und ansonsten nicht anders spezifizierte Krankheit); Nikotin-bedingten Störungen, wie Abhängigkeit, Entzug und ansonsten nicht anders spezifizierten Krankheiten; Opioid-bedingten Störungen, einschließlich Opioid-Gebrauchsstörungen (z. B. Abhängigkeit und Missbrauch), und Opioid-induzierten Störungen (z. B. Intoxikation, Entzug, Intoxikationsdelirium, psychotische Störung, Stimmungsstörung, sexuelle Dysfunktion, Schlafstörung und ansonsten nicht anders spezifizierte Krankheit); Phencyclidin-bedingten Störungen, einschließlich Phencyclidin-Gebrauchsstörungen (z. B. Abhängigkeit und Missbrauch) und Phencyclidin-induzierten Störungen (z. B. Intoxikation, Intoxikationsdelirium, psychotische Störung, Stimmungsstörung, Angststörung und ansonsten nicht anders spezifizierte Krankheit); Sedativum, Hypnotikum oder Anxiolytikum-bedingten Störungen, einschließlich Sedativum-Gebrauchsstörungen (z. B. Abhängigkeit und Missbraucherkrankungen) und Sedativum-induzierten Störungen (z. B. Intoxikation, Entzug, Intoxikationsdelirium, Entzugsdelirium, persistierende Demenz, persistierende amnetische Störung, psychotische Störung, Stimmungsstörung, Angststörung; sexuelle Dysfunktion, Schlafstörung und ansonsten nicht anders spezifizierte Krankheiten); und Polysubstanz-bedingter Störung; andere Substanzabhängigkeiten und Missbrauchserkrankungen und anderen Substanz-induzierten Erkrankungen (z. B. Intoxikation, Entzug, Delirium, persistierende Demenz, persistierende amnetische Störung, psychotische Störung, Stimmungsstörung, Angststörung; sexuelle Dysfunktion, Schlafstörung und ansons ten nicht anders spezifizierte Krankheiten) Sehstörungen, einschließlich Glaukom, umfassend Verabreichen an den Säuger einer die Serotonin-Wiederaufnahme inhibierenden, wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00130001
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, worin die Gruppe
    Figure 00130002
    oder
    Figure 00130003

    R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Fluoralkyl, Halogen (z. B. F, Cl, Br, I), Cyano, Nitro, O-(C1-C6) Alkyl, O-(C1-C6)Fluoralkyl, -NHC(O) R4 und -OR5, worin R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C6)Alkyl und einem 5- bis 7-gliedrigen Aryl- oder Heteroarylring, oder R1 und R2, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen carbocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring oder einen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; und
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, (CH2)m-Aryl oder (CH2)m-Heteroaryl, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, jede Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls mit Cl, Br, CN, CF3, O-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl, Sulfonyl(C1-C6)alkyl, -CO(C1-C6)Alkyl, -CONH2, -CONH-(C1-C6)Alkyl, -CON((C1-C6)Alkyl)2 oder CH(OH)(C1-C6)Alkyl substituiert ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zum Behandeln einer Krankheit, Störung oder eines Zu stands, wie in dem vorangehenden Absatz angeführt, bei einem Säuger bereit, umfassend Verabreichen an den Säuger einer zur Behandlung der Krankheit, Störung oder des Zustands wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), die ebenfalls im vorangehenden Absatz angegeben wurde, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Weiterhin wird hierin eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst. Außerdem wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zum selektiven Inhibieren der Serotonin-Wiederaufnahme im zentralen Nervensystem eines Säugers bereitgestellt, wobei die Zusammensetzung einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine die Serotonin-Wiederaufnahme inhibierende, wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), umfassend die Schritte von
    • (i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI)
      Figure 00140001
      worin R7 H, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy darstellt; X Halogen darstellt und n 2 ist; mit einer Verbindung der Formel (IV)
      Figure 00140002
      worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind; in Gegenwart einer Base, unter Bereitstellung eines Gemisches von Verbindungen der Formeln (XII-A) und (XII-B),
      Figure 00150001
      worin n, R1 und R2 wie vorstehend definiert sind;
    • (ii) Trennen der Verbindungen der Formeln (XII-A) und (XII-B); und
    • (iii) Unterziehen jeder der Verbindungen der Formeln (XII-A) und (XII-B) unabhängig Hydrierungsbedingungen.
  • Ein bevorzugtes Verfahren der Erfindung ist jenes, worin die Base in Schritt (i) Triethylamin oder Kaliumcarbonat, bevorzugter Kaliumcarbonat, darstellt. Schritt (i) wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich von Umgebungstemperatur (25°C) bis zu der Rückflusstemperatur eines Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Glym, Diglym, Dimethylformamid, Acetonitril, Chloroform, Dioxan, Aceton, Wasser oder niederen Alkoholen (z. B. Propanol, Ethanol, Methanol, usw.), durchgeführt, bevorzugter wird Schritt (i) in Diglym unter Rückfluss durchgeführt.
  • Bevorzugt ist das Verfahren, worin die Trennung in Schritt (ii) durch chromatographische Mittel, bevorzugter über Kieselgel-Flashchromatographie, unter Verwendung eines polaren Lösungsmittelgradienten, bevorzugter Kieselgel-Flashchromatographie, unter Anwendung eines polaren Gradienten von Essigsäureethylester/Hexanen, durchgeführt wird.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist, worin der Hydrierungsschritt (iii) in Gegenwart eines Katalysators, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Palladium-auf-Kohlenstoff und Platinoxid, bevorzugter 10% Palladium-auf-Kohlenstoff, durchgeführt wird.
  • Ein bevorzugteres Verfahren der Erfindung umfasst weiterhin den Schritt des Umsetzens des Produkts von Schritt (iii) mit einer Verbindung der Formel R3'Y, worin R3' ausge wählt ist aus (C1-C6)Alkyl, (CH2)m-Aryl oder (CH2)m-Heteroaryl, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, jede Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit Cl, Br, CN, CF3, -O-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl, Sulfonyl(C1-C6)alkyl, -CO(C1-C6)Alkyl , -CONH2, -CONH(C1-C6)Alkyl, -CON((C1-C6)Alkyl)2 oder CH(OH)(C1-C6)Alkyl; und Y eine geeignete Abgangsgruppe darstellt. Bevorzugte Abgangsgruppen sind ausgewählt aus z. B. einem Halogenid (Cl, Br oder I), Tosylat und Mesylat.
  • Verbindungen der Formel (I) können chirale Zentren enthalten und können deshalb in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen vorliegen; diese Erfindung ist auf alle solche optischen und Stereoisomeren von Verbindungen der Formel (I) sowie Gemische davon und auf alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und Behandlungsverfahren, die dieselben enthalten oder einsetzen, gerichtet.
  • Diese Erfindung ist auch auf isotopisch markierte Verbindungen, die mit den in Formel (I) angeführten, oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon identisch sind, gerichtet, allerdings sind ein oder mehrere Atome darin gegen ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl ersetzt, die sich in der Atommasse oder Massenzahl unterscheidet, die man gewöhnlich in der Natur findet. Beispiele für Isotope, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingebaut werden können, schließen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl, ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, Prodrugs davon und pharmazeutisch verträgliche Salze solcher Verbindungen, oder die Prodrugs, die die vorstehend erwähnten Isotope und/oder andere Isotope von anderen Atomen enthalten, liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Bestimmte isotopisch markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise jene, in die radioaktive Isotopen, wie 3H und 14C, eingearbeitet sind, sind beispielsweise in Arzneimitteln und/oder Substratgewebs-Verteilungsassays verwendbar. Tritiierte; d. h. 3H- und Kohlenstoff-14-; d. h. 14C-Isotope, sind aufgrund ihrer Leichtigkeit von Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Weiterhin kann Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d. h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile liefern, die sich aus stärkerer metabolischer Stabilität, beispielsweise erhöhter In-vivo-Halbwertszeit oder verminderten Dosierungserfordernissen, ergeben, und kann folglich in einigen Fällen bevorzugt sein.
  • Isotopisch markierte Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung und Prodrugs davon können im Allgemeinen durch Ausführen der nachstehend angeführten Verfahren, durch Austauschen eines leicht zugänglichen, isotopisch markierten Reagenz gegen ein nicht isotopisch markiertes Reagenz, hergestellt werden.
  • In der nachstehenden Beschreibung der Erfindung und durch diese Anmeldung haben die nachstehenden Begriffe die ausgewiesenen Bedeutungen, sofern nicht anders ausgewiesen: „Alkyl" bedeutet gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Einheiten oder Kombinationen davon; „Halo" und „Halogen" bedeutet Chlor, Fluor, Brom oder Jod; „Behandeln" bezieht sich auf Umkehren, Lindern, Inhibieren des Fortschritts oder Vorbeugen einer Erkrankung, Störung oder eines Zustands, oder eines oder mehrerer Symptome davon und umfasst diese; und „Behandlung" und „therapeutisch" beziehen sich auf den Vorgang des Behandelns, wie vorstehend definiert.
  • Der Begriff „carbocyclischer 5- bis 7-gliedriger Ring" bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, jedes Mitglied von dem monocyclischen Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylringsystem, mit oder ohne mindestens einen Punkt an Ungesättigtheit. Der Begriff „heterocyclischer 5- bis 7-gliedriger Ring" bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, ein monocyclisches Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylringsystem, worin ein bis drei der Kohlenstoffatome durch ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, mit oder ohne einen Punkt von Ungesättigtheit, ersetzt ist/sind.
  • Der Begriff „5- bis 7-gliedriger Arylring" bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, ein ungesättigtes 5- bis 7-gliedriges carbocyclisches monocyclisches Ringsystem, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf Phenyl. Der Begriff „5- bis 7-gliedriger Heteroarylring" bedeutet, sofern nicht anders ausgewiesen, ein ungesättigtes 5- bis 7-gliedriges monocyclisches Ringsystem, worin ein bis drei der Ringglieder ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ist/sind und die übrigen Ringglieder Kohlenstoffatome darstellen, einschließlich Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl und Pyridinyl, jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Die verschiedenen „Erkrankungen, Störungen und Zustände", auf die die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren gerichtet sind, schließen ohne Begrenzung ein: Aggressionsstörungen; Angststörungen (z. B. Panikattacke, Agoraphobie, panische Störung mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Geschichte von panischer Störung, spezifische Phobie, Soziophobie, obsessiv-kompulsive Störung, posttraumatische Stressstörung, akute Stressstörung); kognitive Störungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus amnestischen Störungen (z. B. amnestische Störungen aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, Substanz-induzierte persistierende amnestische Störung und amnestische Störung, die ansonsten nicht anders spezifiziert sind); Delirien (z. B. Delirien aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, Substanz-induziertes Delirium und ein Delirium, das ansonsten nicht anders spezifiziert ist), Demenzen (z. B. Demenz vom Alzheimer-Typ, vaskuläre Demenz, Demenz aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands (z. B. AIDS-, Parkinson-, Schädeltrauma- und Huntington-induzierte Demenzen), Substanzinduzierte persistierende Demenzen, Demenz aufgrund multipler Ätiologien und Demenzen, die ansonsten nicht anders spezifiziert sind); und kognitive Störungen, die ansonsten nicht anders spezifiziert sind; Depressionsstörungen; Emesis; Epilepsie; Nahrungs-bedingte Verhaltensstörungen, einschließlich Anorexia nervosa, Bulimie; Kopfschmerzstörungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Migräne, Cluster- und vaskulären Kopfschmerzen; Lernstörungen, einschließlich Aufmerksamkeitsmangelsyndrom und Aufmerksamkeitsmangel/Hyperaktivitätsstörung; Fettsucht; okulare Störungen; Thrombozytenaggregationsstörungen; psychotische Störungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schizophrenie (z. B. vom paranoiden Typ, vom desorganisierten Typ, vom catatonischen Typ, vom undifferenzierten Typ und vom residualen Typ); schizophreniforme Störung, schizoaffektive Störung, delusionale Störung, kurze psychotische Störung, geteilte psychotische Störung, psychotische Störungen aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands; und psychotische Störungen, die ansonsten nicht anders spezifiziert sind; Schlafstörungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus primären Schlafstörungen (z. B. Parasomnien und Dyssomnien), Schlafstörungen, die zu einer anderen mentalen Störung in Beziehung stehen (einschließlich ohne Einschränkung, einer Stimmungsstörung bzw. Gemütsstörung oder einer Angststörung), Schlafstörungen aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands und Schlafstörungen, die ansonsten nicht anders spezifiziert sind; sexuelle Verhaltensstörungen; Substanz-Missbrauchsstörungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkohol-abhängigen Störungen, einschließlich Alkoholgebrauchsstörungen (z. B. Abhängigkeits- und Missbrauchsstörungen) und Alkohol-induzierten Störungen (z. B. Intoxikation, Entzug, Intoxikationsdelirium, Entzugsdelirium, persistierende Demenz, persistierende Amnesie, Stimmungsstörung, Angststörung, Sexualdysfunktion, Schlafstörung und ansonsten nicht anders spezifizierte Krankheit); Amphetamin-bedingten Störungen, einschließlich Amphetamin-Gebrauchs-störungen (z. B. Abhängigkeit und Missbrauchsstörungen) und Amphetamininduzierten Störungen (z. B. Intoxikation, Entzug, Intoxikationsdelirium, psychotische Störung, Stimmungsstörung, Angststörung, sexuelle Dysfunktion, Schlafstörung und ansonsten nicht anders spezifizierte Krankheit); Coffein-bedingten Störungen, wie Intoxikation, Angststörung, Schlafstörung und an sonsten nicht anders spezifizierte Krankheit; Cannabis-bedingten Störungen, einschließlich Cannabis-Gebrauchsstörungen (z. B. Missbrauch und Abhängigkeit) und Cannabis-induzierten Störungen (z. B. Intoxikation, Intoxikationsdelirium, psychotische Störung, Angststörung und ansonsten nicht anders spezifizierte Störung), Kokain-bedingten Störungen, einschließlich Kokain-Gebrauchsstörungen (z. B. Abhängigkeit und Missbrauch) und Kokain-induzierten Störungen (z. B. Intoxikation, Entzug, Intoxikationsdelirium, psychotische Störung, Stimmungsstörung, Angststörung, sexuelle Dysfunktion, Schlafstörung und ansonsten nicht anders spezifizierte Krankheit); Halluzinogen-bedingten Störungen, einschließlich Halluzinogen-Gebrauchsstörungen (z. B. Abhängigkeit und Missbrauch) und Halluzinogen-induzierten Störungen (z. B. Intoxikation, persistierende Wahrnehmungsstörung, Intoxikationsdelirium, psychotische Störung, Stimmungsstörung, Angststörung und ansonsten nicht anders spezifizierte Krankheit); Inhalationsmittel-bedingten Störungen, Inhalationsmittel-Gebrauchsstörungen (z. B. Missbrauch und Suchtstörungen), Inhalationsmittel-induzierten Störungen (z. B. Intoxikation, Intoxikationsdelirium, persistierende Demenz, psychotische Störung, Stimmungsstörung, Angststörung und ansonsten nicht anders spezifizierte Krankheit); Nikotin-bedingten Störungen, wie Abhängigkeit, Entzug und ansonsten nicht anders spezifizierte Krankheiten; Opioid-bedingten Störungen, einschließlich Opioid-Gebrauchsstörungen (z. B. Abhängigkeit und Missbrauch), und Opioid-induzierten Störungen (z. B. Intoxikation, Entzug, Intoxikationsdelirium, psychotische Störung, Stimmungsstörung, sexuelle Dysfunktion, Schlafstörung und ansonsten nicht anders spezifizierte Krankheit); Phencyclidin-bedingten Störungen, einschließlich Phencyclidin-Gebrauchsstörungen (z. B. Abhängigkeit und Missbrauch) und Phencyclidin-induzierten Störungen (z. B. Intoxikation, Intoxikationsdelirium, psychotische Störung, Stimmungsstörung, Angststörung und ansonsten nicht anders spezifizierte Krankheit); Sedativum, Hypnotikum oder Anxiolytikum-bedingten Störungen, einschließlich Sedati vum-Gebrauchsstörungen (z. B. Abhängigkeit und Missbraucherkrankungen) und Sedativum-induzierten Störungen (z. B. Intoxikation, Entzug, Intoxikationsdelirium, Entzugsdelirium, persistierende Demenz, persistierende amnetische Störung, psychotische Störung, Stimmungsstörung, Angststörung; sexuelle Dysfunktion, Schlafstörung und ansonsten nicht anders spezifizierte Krankheiten); und Polysubstanz-bedingter Störung; anderen Substanzabhängigkeiten und Missbrauchserkrankungen und anderen Substanz-induzierten Erkrankungen (z. B. Intoxikation, Entzug, Delirium, persistierende Demenz, persistierende amnetische Störung, psychotische Störung, Stimmungsstörung, Angststörung; sexuelle Dysfunktion, Schlafstörung und ansonsten nicht anders spezifizierte Krankheiten) Sehstörungen, einschließlich Glaukom, und ebenfalls verschiedene Suchtkrankheiten, Störungen und Zustände.
  • „Pharmazeutisch verträgliche Salze" oder „pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" der erfindungsgemäßen Verbindungen können aus jenen Säuren hergestellt werden, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden; d. h. Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen bilden, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- (d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat-))-Salze.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
  • Verbindungen der Formel (I) können wie nachstehend beschrieben hergestellt werden, worin, sofern nicht anders ausgewiesen, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und n in der nachstehenden Erörterung wie vorstehend definiert sind. Verbindungen der Formel (I) können durch Verfahren, die gemäß dem nachstehenden Schema ausgewiesen sind, hergestellt werden.
  • Schema I
    Figure 00220001
  • Bezugnehmend auf Schema I, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I I) , worin R6 H oder (C1-C6) Alkyl darstellt, X Halogen (d. h. Br, Cl oder I) darstellt und n 2 ist, mit Benzylamin (oder beliebigem anderem geeigneten substituierten Benzylamin; d. h. durch eine Gruppe R7, worin R7 wie vorstehend definiert ist) in Gegenwart einer Base, z. B. Triethylamin, Kaliumcarbonat usw., unter Bereitstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V), bei einem Temperaturbereich von Umgebungstemperatur bis zu der Rückflusstemperatur eines Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dimethylformamid, Acetonitril, Chloroform, Dioxan, Aceton, Wasser oder Niederalkoholen (z. B. Propanol, Ethanol, Methanol, usw.) umgesetzt. Die in dem ersten Schritt gebildete Verbindung der allgemeinen Formel (V) wird dann in Gegenwart von Reduktionsmitteln, wie beispielsweise einem Aluminiumhydrid oder einem Borhydrid, bei einem Temperaturbereich von Umgebungstemperatur bis zu der Rückflusstemperatur eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkylalkoholen, niederen cyclischen oder acyclischen Alkylethern oder Dioxan, vorzugsweise in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid in THF bei Umgebungstemperatur (25°C), in die Diol/Dialkoxyverbindung der Formel (VI) überführt. Die Verbindung der Formel (VI) wird dann ihrerseits über Behandlung mit einem Reagenz, wie z. B. SO2Cl2, POCl3, oder ähnlichen Chlorierungsreagenzien, in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem halogenierten Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von Umgebungstemperatur bis zu der Rückflusstemperatur von einem beliebigen der halogenierten Lösungsmittel oder Gemischen davon in die Dichloridverbindung der Formel (VII) umgewandelt; vorzugsweise geschieht dies mit SO2Cl2 in Dioxan bei 25°C. Die Verbindung der Formel (VII) wird über die Reaktion der Verbindung der Formel (VII) mit einem Überschuss eines Arylamins der Formel:
    Figure 00230001
    worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, oder in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, ausgewählt aus Diglym, Dimethylformamid, Dioxan, N,N-Dimethylacetamid und Pyrrolidinon, bei einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zu der Rückflusstemperatur von einem beliebigen jener Lösungsmittel oder Gemischen davon, vorzugsweise in Diglym unter Rückfluss, in eine Verbindung der Formel (VIII) umgewandelt. Schließlich wird dann die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) durch Entfernen der Benzylgruppierung, unter Verwendung von Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Palladium-auf-Kohlenstoff, Platinoxid oder ähnlichen Reagenzien, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederen cyclischen oder acyclischen Alkylalkoholen, niederen cyclischen oder acyclischen Alkylethern, Wasser, Essigsäure, Ameisensäure, Chlorwasserstoffsäure oder Dimethylformamid, bei einem Temperaturbereich von Umgebungstemperatur bis zu den Rückflusstemperaturen des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, bei einem Wasserstoffgasdruck im Bereich von 0 bis 5 Atmosphären zu einer Verbindung der Formel (IX) umgesetzt, vorzugsweise erfolgt dies mit 10%igem Palladium/Kohlenstoff in 1N HCl/Methanol bei 1 Atmosphäre H2.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 von H verschieden ist, können durch Umsetzen des Produkts der vorstehenden Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel R3'Y, worin R3' aus (C1-C6)Alkyl, (CH2)m-Aryl oder (CH2)m-Heteroaryl ausgewählt ist, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, jede Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls mit Cl, Br, CN, CF3, -O-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl, Sulfonyl(C1-C6)alkyl, -CO(C1-C6)Alkyl, -CONH2, -CONH(C1-C6)Alkyl, -CON((C1-C6)Alkyl)2 oder CH (OH) (C1-C6)Alkyl substituiert ist; und Y eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, gebildet werden. Geeignete Abgangsgruppen X sind jene Abgangsgruppen, die dem Fachmann gut bekannt sein werden, z. B. ein Halogenid, eine Tosylatgruppe, Mesylatgruppe, usw..
  • Ein alternatives Mittel zum Gewinnen von Verbindungen der Formel (I), worin R3 von H verschieden ist, ist durch Verwenden einer Verbindung der Formel R3'NH2, anstelle des Benzylamins der Formel (III) in Schema I. Die Verwendung einer Verbindung der Formel R3'NH2 vermeidet die Notwendigkeit, die Benzylschutzgruppe in Schema I abzuspalten und dieselbe mit einer Gruppe R3' zu ersetzen. Weitere Varianten nach dem allgemeinen Syntheseweg von Schema I zur Gewinnung von Verbindungen der Formel (I) werden durch den Fachmann erkannt.
  • In Schema I wird die Substitution von Verbindungen der Formel (IV) gegen jene der Formel (III), und umgekehrt, Verbindungen mit der Substitution an den 3- und 8-Positionen der umgewandelten 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octanverbindungen ergeben; d. h. Verbindungen, worin der R3-Substituent an der 3-Position ist und die R1/R2-substituierte Phenylgruppe an der 8-Position ist.
  • Schema II
    Figure 00250001
  • Eine weitere alternative Maßnahme zum Herstellen einer 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octanverbindung der Formel (I) ist in Schema II dargestellt. Ein bereits R3-substituiertes 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octan (solche Verbindungen können über Vorschrifften, analog zu jenen in US-Patent Nr. 3 951 980 hergestellt werden) wird mit einer Halogenarylverbindung in Gegenwart einer Dipalladium(0)-, einer Phosphinverbindung und einer Base, vorzugsweise einem Alkalimetallalkoxid, unter Herstellung des 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octans, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmittel, wie Toluol, bevorzugter in einem verschlossenen Rohr bei 50– 100°C, bevorzugter in einem verschlossenen Rohr bei 80°C, ausgeführt.
  • Nachstehendes Schema III erläutert ein Verfahren zur Gewinnung von Verbindungen der Formel (I) mit einem 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]octanring und/oder einem Diazabicyclo[3.2.1]octanring. Bezugnehmend auf Schema III, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI), worin X Halogen (Cl, Br oder I) darstellt und R7 wie vorstehend definiert ist, mit einem Arylamin der Formel (IV) , worin n 2 ist und R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Kaliumcarbonat, usw., vorzugsweise Kaliumcarbonat, bei einem Temperaturbereich von Umgebungs- bis zu der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels oder einem Lösungsmit telgemisch, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Glym, Diglym, Dimethylformamid, Acetonitril, Chloroform, Dioxan, Aceton, Wasser oder Niederalkoholen (z. B. Propanol, Ethanol, Methanol, usw.), vorzugsweise Diglym unter Rückfluss, umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII-A) bzw. (XII-B) zu ergeben. Dieses Isomerengemisch kann über chromatographische Techniken, vorzugsweise Kieselgel-Flashchromatographie, unter Verwendung eines polaren Lösungsmittelgradienten, vorzugsweise Kieselgel-Flashchromatographie, unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexanen als Lösungsmittel, zur Bildung des Gradienten, getrennt werden.
  • Schema III
    Figure 00260001
  • Die Verbindungen der Formeln (XII-A) und (XII-B) können, unabhängig nach Abtrennung, durch Entfernen der Ben zylgruppe unter Verwendung von Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Palladium-auf-Kohlenstoff, Platinoxid oder ähnlichen Reagenzien, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederen cyclischen oder acyclischen Alkylalkoholen, cyclischen oder acyclischen Niederalkylethern, Wasser, Essigsäure, Ameisensäure, Salzsäure oder Dimethylformamid, bei einem Temperaturbereich von Umgebungstemperatur bis zu den Rückflusstemperaturen des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, bei einem Wasserstoffgasdruck im Bereich von 0 bis 5 Atmosphären zu deren freien Basenverbindungen überführt werden, vorzugsweise erfolgt dies mit 10%igem Palladium/Kohlenstoff in 1N HCl/Methanol bei 1 Atmosphäre H2. Verbindungen der Formel (XIII-A) und (XIII-B) können mit den vorstehend beschriebenen Maßnahmen in andere Verbindungen der Formel (I), worin R3 von Wasserstoff verschieden ist, überführt werden.
  • Die Herstellung von anderen Verbindungen der Formel (I), die in dem vorangehenden Abschnitt nicht speziell beschrieben wurde, kann unter Verwendung von Kombinationen der vorstehend beschriebenen Reaktionen, die dem Fachmann bekannt sein werden, ausgeführt werden. Weiterhin ist in jeder der vorstehend erörterten oder erläuterten Reaktionen der Druck nicht kritisch, sofern nicht anders ausgewiesen. Drücke von etwa 0,5 Atmosphären bis etwa 5 Atmosphären sind im Allgemeinen annehmbar und Umgebungsdruck (d. h. etwa 1 Atmosphäre) ist der Einfachheit halber bevorzugt.
  • Jene erfindungsgemäßen Verbindungen, die in der Beschaffenheit basisch sind, sind in der Lage, eine breite Vielzahl von verschiedenen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es häufig in der Praxis erwünscht, anfänglich die Verbindung der Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren und dann einfach die Letztere zurück zu der freien Basenver bindung durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz umzuwandeln und anschließend die freie Base zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen werden durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, leicht hergestellt. Nach vorsichtiger Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
  • Die zum Herstellen der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen verwendeten Säuren sind jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden; d. h. Salze, die pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat-(d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat-))-Salze.
  • Jene erfindungsgemäßen Verbindungen, die in der Beschaffenheit sauer sind, können Basensalze mit verschiedenen pharmakologisch verträglichen Kationen bilden. Beispiele für solche Salze schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Calcium-, Magnesium-, Natrium- und Kaliumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen ein.
  • Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es in der Praxis häufig erwünscht, anfänglich eine Verbindung der Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren, das Letztere durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz zurück zu der freien Basenverbindung umzuwandeln und anschließend die letztere freie Base zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz umzuwandeln. Solche Salze werden durch Behandeln der Basenver bindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, leicht hergestellt. Nach vorsichtiger Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz leicht erhalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind als selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren verwendbar. Deshalb können die Verbindungen als therapeutische Mittel bei Säugern, einschließlich Menschen, wirken, die von verschiedenen Krankheiten, Störungen und Zuständen befallen sind, wie jene, die vorstehend angeführt wurden, die durch anormales Verhalten des Serotonin-Neurotransmissionssystems gekennzeichnet sind.
  • Serotonin-Rezeptorbindungsaffinitäten der Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung von in der Literatur beschriebenen Standard-Radioliganden-Bindungsassays bestimmt werden. Beispielsweise können 5-HT1A-Rezeptorbindungsaffinitäten unter Verwendung des Verfahrens von Hoyer et al., Brain Res., 376: 85 (1986) gemessen werden und 5-HT1D-Bindungsaffinitäten können unter Verwendung des Verfahrens von Heuring und Peroutka (J. Neurosci., 7, 894 (1987)) gemessen werden, wobei die Inhalte von diesen Dokumenten hierin durch Hinweis einbezogen sind.
  • Die In-vitro-Bindungsaktivität an die 5-HT1D-Rezeptorbindungsstelle wird beispielsweise gemäß dem nachstehenden Verfahren bestimmt. Rinderschwanzgewebe wird homogenisiert und in 20 Volumen eines Puffers, enthaltend 50 mM TRIS-HCl (Tris[hydroxymethyl]aminomethanhydrochlorid), bei einem pH-Wert von 7,7 suspendiert, gefolgt davon, dass das Homogenisat bei 45 000 G 10 Minuten zentrifugiert wird. Der erhaltene Überstand wird verworfen und das Pellet wird in ungefähr 20 Volumen 50 MM TRIS-HCl-Puffer bei pH 7,7 resuspendiert, wobei die Suspension 15 Minuten bei 37°C vorinkubiert wird, wonach es erneut bei 45 000 G 10 Minuten zentrifugiert wird. Der erhaltene Überstand wird verworfen und das Pellet (ungefähr 1 Gramm) wird in 150 ml eines Puffers von 15 mM TRIS-HCl, enthaltend 0,01 Prozent Ascorbinsäure, resuspendiert, End-pH-Wert 7,7, 10 μM Pargyline und 4 mM Calciumchlorid (CaCl2) – wobei die Suspension für mindestens 30 Minuten vor der Verwendung auf Eis gehalten wird.
  • Der Inhibitor, Kontrolle und Träger werden gemäß dem nachstehenden Verfahren inkubiert: zu 50 μl einer 2O-prozentigen Dimethylsulfoxid-(DMSO)/8O-prozentigen destilliertes Wasser-Lösung werden 200 μl tritiiertes 5-Hydroxytryptamin (2 nM) in einem Puffer von 50 mM TRIS-HCl, enthaltend 0,01 Prozent Ascorbinsäure bei pH 7,7, 10 μM Paragyline, 4 mM Calciumchlorid, 100 nM 8-Hydroxy-DPAT (Dipropylaminotetralin) und 100 nM Mesulergine, gegeben. Zu diesem Gemisch werden 750 μl Rinderschwanzgewebe gegeben und die erhaltene Suspension wird Vortex-behandelt, um eine homogene Suspension zu sichern; die Suspension wird dann in einem Schüttel-Wasserbad für 30 Minuten bei 25°C inkubiert; nach vollständiger Inkubation wird die Suspension unter Verwendung von Glasfaserfiltern (z. B. Whatman GF/8-Filter) filtriert. Das Pellet wird dreimal mit 4 ml eines Puffers von 50 mM TRIS-HCl (pH 7,7) gewaschen und dann in ein Szintillationsfläschchen mit 5 ml Szintillationsflüssigkeit (Aquasol 2) gegeben und über Nacht absetzen lassen. Die Prozent Inhibierung werden für jede Dosis der Verbindung berechnet und ein IC50-Wert wird dann aus den Prozent Inhibierungswerten berechnet.
  • Bindungsaffinitäten an dem 5-HT1A-Rezeptor werden beispielsweise gemäß dem nachstehenden Verfahren bestimmt. Rattenhirn-Cortexgewebe wird homogenisiert und in Proben von 1-g-Mengen geteilt und mit 10 Volumen einer 0,32M-Saccharoselösung verdünnt. Die Suspension wird dann bei 900 G für 10 Minuten zentrifugiert, der Überstand abgetrennt und bei 70 000 G für 15 Minuten erneut zentrifugiert und die Pellets werden dann gesammelt und in 10 Volumen von 15 mM TRIS-HCl (pH 7,5) resuspendiert, wobei der verbleibende Überstand verworfen wird. Die erhaltene Suspension wird 15 Minuten bei 37°C inkubieren lassen, wonach sie dann bei 70 000 G für 15 Minuten zentrifugiert und der Überstand verworfen wird. Das erhaltene Gewebspellet wird in einem Puffer von 50 mM TRIS-HCl (pH 7,7), enthaltend 4 mM Calciumchlorid und 0,01 Prozent Ascorbinsäure, resuspendiert – diese Gewebssuspension wird bei –70°C gelagert, bis sie für einen Versuch bereit ist.
  • Das Gewebe kann sofort vor der Verwendung aufgetaut, mit 10 μM Pargyline verdünnt und auf Eis gehalten werden; die Gewebsinkubation erfolgt gemäß dem nachstehenden Verfahren. Fünfzig Mikroliter Kontrolle, Inhibitor und Träger (1 Prozent DMSO Endkonzentration) werden bei verschiedenen Dosierungen hergestellt. Zu dieser Lösung werden 200 μl tritiiertes 8-Hydroxy-DPAT bei einer Konzentration von 1,5 nM in einem Puffer von 50 mM TRIS-HCl bei pH 7, 7, enthaltend 4 mM Calciumchlorid, 0,01 Prozent Ascorbinsäure und Pargyline, gegeben. 750 μl Gewebe werden zugegeben, die erhaltene Suspension wird Vortex-behandelt, um Homogenität zu sichern, und wird dann in einem Schüttel-Wasserbad für 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Lösung wird filtriert und dann zweimal mit 4 ml 10 mM TRIS-HCl bei pH 7,5, enthaltend 154 mM Natriumchlorid, gewaschen.
  • Agonisten- und Antagonisten-Aktivitäten der Verbindungen der Formel (I) bei den 5-HTA1A- und 5-HT1D-Rezeptoren werden beispielsweise unter Verwendung einer einzigen Sättigungskonzentration gemäß dem nachstehenden Verfahren bestimmt. Männliche Hartley-Meerschweinchen werden decapitiert und 5-HT1A-Rezeptoren werden aus dem Hippocampus herausseziert, während 5-HT1D-Rezeptoren durch Schneiden in Scheiben bei 350 mm an einem McIlwain-Gewebsschneider und Heraussezieren aus der Substantia nigra aus den geeigneten Scheiben erhalten werden. Die einzelnen Gewebe werden in einem 5 mM HEPES-Puffer, enthaltend 1 mM EGTA (pH 7,5), unter Verwendung eines in der Hand gehaltenen Glas-Teflon®-Homogenisators und zentrifugiert bei 35 000 G für 10 Minuten bei 4°C, homogenisiert. Die erhaltenen Pellets werden in einem 100 mM HEPES-Puffer, enthaltend 1 mM EGTA (pH 7,5), zu einer Endproteinkonzentration von 20 mg (Hippocampus) oder 5 mg (Substantia nigra) für Protein pro Röhrchen resuspendiert. Die nachstehenden Mittel werden zugegeben, sodass das Reaktionsgemisch in jedem Röhrchen 2,0 mM MgCl2, 0,5 mM ATP, 1,0 mM cAMP, 0,5 mM IBMX, 10 mM Phosphocreatin, 0,31 mg/ml Creatinphosphokinase, 100 μM GTP und 0,5–1 Mikrocuries [32P]-ATP (30 Ci/mMol: NEG-003 – New England Nuclear) enthielt. Die Inkubation wird durch Zugabe von Gewebe zu siliconisierten Mikrofugenröhrchen (in dreifacher Ausführung) bei 30°C für 15 Minuten gestartet. Jedes Röhrchen empfängt 20 μl Gewebe, 10 μl Arzneimittel oder Puffer (bei 10-facher Endkonzentration), 10 μl 32 nM Agonist oder Puffer (bei 10-facher Endkonzentration), 20 μl Forskolin (3 μM Endkonzentration) und 40 μl des vorangehenden Reaktionsgemisches. Die Inkubation wird durch die Zugabe von 100 μl 2%iger SDS, 1,3 mM cAMP, 45 mM ATP-Lösung, enthaltend 40 000 dpm [3H]-cAMP (30 Ci/mMol: NET-275 – New England Nuclear) zum Verfolgen der Rückgewinnung von cAMP aus den Säulen (die Trennung von [32P]-ATP und [3H]-cAMP wird unter Verwendung des Verfahrens von Salomon et al., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541–548, ausgeführt, wobei der Inhalt davon hierin durch Hinweis einbezogen ist), beendet. Die Radioaktivität wird durch Flüssigszintillationszählen quantifiziert. Die maximale Inhibierung wird durch 10 μM (R)-8-OH-DPAT für 5-HT1A-Rezeptoren und 320 nM 5-HT für 5-HT1D-Rezeptoren definiert. Die Prozentsätze der Inhibierungen der Testverbindungen werden dann in Beziehung zu der Inhibitorwirkung von (R)-8-OH-DPAT für 5-HT1A-Rezeptoren oder 5-HT für 5-HT1D-Rezeptoren berechnet. Die Umkehrung von Agonisten-induzierter Inhibierung der Forskolin-stimulierten Adenylatcyclaseaktivität wird in Beziehung zu der 32 nM Agonistenwirkung berechnet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden beispielsweise auf die In-vivo-Wirkung auf Antagonismus von 5-HT1D-Agonist-induzierter Hypothermie in Meerschweinchen gemäß dem nachstehenden Verfahren getestet. Männliche Hartley-Meerschweinchen von Charles River, mit einem Gewicht von 250–275 Gramm bei Ankunft und 300–600 Gramm beim Test, dienen als Versuchstiere. Die Meerschweinchen werden unter Standardla borbedingungen bei einem Belichtungszyklus von 7 Uhr morgens bis 7 Uhr abends für mindestens sieben Tage vor der Versuchsdurchführung gehalten. Nahrung und Wasser sind nach Belieben bis zur Testzeit verfügbar. Verbindungen der Formel (I) werden beispielsweise als Lösungen in einem Volumen von 1 ml/kg verabreicht, wobei der verwendete Träger in Abhängigkeit von der Verbindungslöslichkeit variierte. Die Testverbindungen werden typischerweise entweder sechzig Minuten oral (p. o.) oder 0 Minuten subkutan (s. c.) vor der Verabreichung eines 5-HT1D-Agonisten, wie [3-(1-Methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indol-5-yl]-(3-nitropyridin-3-yl)-amin hergestellt, wie in der PCT-Veröffentlichung WO 93/11106 beschrieben, veröffentlicht am 10. Juni 1993 (deren Inhalt durch diesen Hinweis hierin einbezogen ist), und der bei einer Dosis von 5,6 mg/kg s. c. verabreicht wird, verabreicht.
  • Bevor eine Temperaturablesung genommen wird, wird jedes Meerschweinchen in einen durchsichtigen Kunststoffschuhkarton, enthaltend Sägespäne und einen Metallgitterboden, gegeben und belassen, um sich für 30 Minuten an die Umgebung zu akklimatisieren. Die Tiere werden dann zu dem gleichen Schuhkarton nach jeder Temperaturablesung zurückgeführt. Vor jeder Temperaturmessung wird jedes Tier mit einer Hand für einen 3O-Sekunden-Zeitraum festgehalten. Ein Digitalthermometer mit einer Kleintiersonde wird für Temperaturmessungen verwendet. Die Sonde ist aus halb-biegsamem Nylon mit einer Epoxidspitze hergestellt. Die Temperatursonde wird 6 cm in das Rektum eingeschoben und 30 Sekunden dort gehalten oder bis ein stabiles Aufzeichnen erhalten wird. Die Temperaturen werden dann verfolgt.
  • Bei p. o.-Screeningversuchen wird eine „Pre-Drug" Grundlinientemperaturablesung bei –90 Minuten gemacht, wobei die Testverbindung bei –60 Minuten gegeben wird und bei einem weiteren –30-Minuten-Ablesen genommen wird. Der 5-HT1D-Agonist wird dann bei 0 Minuten verabreicht und die Temperaturen werden 30, 60, 120 und 240 Minuten später genommen. Bei subkutanen Screeningsversuchen erfolgt eine Pre-Drug- Grundlinientemperaturablesung bei –30 Minuten. Die Testverbindung und 5-HT1D-Agonisten werden gleichzeitig gegeben und die Temperaturen werden bei 30, 60, 120 und 240 Minuten später genommen. Die Daten werden durch Zwei-Wege-Analyse von Varianten bei wiederholten Messungen in einer Newman-Keulspost-hoc-Analyse analysiert.
  • Die Serotonin-5-HT1-Agonistenwirksamkeit kann durch In-vitro-Rezeptorbindungsassay, wie für den 5-HT1A-Rezeptor unter Verwendung von Rattencortex als der Rezeptorquelle und [3H]-8-OH-DPAT als den Radioliganden [D. Hoyer et al. Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)] und wie beschrieben für den 5-HT1D-Rezeptor unter Verwendung von Rinderschwanz als der Rezeptorquelle und [3H]Serotonin als den Radioliganden [R. E. Heuring und S. J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894 (1987)]; wobei der Inhalt dieser Dokumente hierin durch Hinweis einbezogen ist, bestimmt werden.
  • Die Bindungswirksamkeit an dem 5-HT2A-Rezeptor wird beispielsweise gemäß dem nachstehenden Verfahren bestimmt. Männliche Sprague-Dawley-Ratten werden decapitiert und deren Hirne entfernt. Die Vordercortices werden herausgeschnitten und in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4 bei 4°C), enthaltend 2 mM MgCl2, unter Verwendung eines Polytron-Homogenisators (Einstellung 15 000 U/min), homogenisiert. Das Homogenisat wird zehn Minuten bei 40 000 × G (20 000 U/min in einem Sorvall SS34 Rotor) zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet mit dem Polytron-Homogenisator in frischem, eiskaltem 50 mM TRIS-HCl- (pH 7,4 bei 4°C)-Puffer, enthaltend 2 mM MgCl2, resuspendiert und erneut zentrifugiert. Das Endpellet wurde in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,7 bei 22°C) für eine Endgewebskonzentration von 9 mg Feuchtgewicht Gewebe pro ml Puffer resuspendiert. Inkubation wird durch die Zugabe von Gewebe zu V-Boden-Polypropylen-96-Vertiefungs-Platten (in dreifacher Ausführung) gestartet. Die Inkubation wird bei 37°C für 15 Minuten in einem Wasserbad durchgeführt. Jedes Röhrchen empfängt 200 μl Gewebesuspension, 25 μl 3H-Ketanserin (0,4 nM Endkonzentration) und 25 μl Arzneimittel oder Puffer. Nichtspezifisches Binden wird unter Verwendung von 10 μM Cinanserin bestimmt. Inkubation endet durch schnelle Filtration unter Vakuum durch feuerbehandelte Whatman-GF/B-Glasfaserfilter (vorgesogen in 0,5%igem Polyethenylenimin (PEI) und getrocknet) und mit eiskaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,7 bei 4°C), Einstellung 555 an einem Skatron-96-Vertiefungs-Ernter, gespült. Die Filter werden in Probenbeuteln mit 10 ml Betaplatten-Szintillationsfluid gegeben und 10 Minuten vor dem Zählen an einem Betaplatten-Szintillationszähler (Wallac) absetzen lassen.
  • Die Bindungsaktivität an dem α1-Rezeptor wird beispielsweise gemäß dem nachstehenden Verfahren bestimmt. Männliche Sprague-Dawley-Ratten werden decapitiert und deren Hirne entfernt. Cortices werden herausgeschnitten und in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4 bei 4°C) , enthaltend 2 mM MgCl2, unter Verwendung eines Polytron-Homogenisators (Einstellung 15 000 U/min), homogenisiert. Das Homogenisat wird zehn Minuten bei 40 000 × G (20 000 U/min in Sorvall SS34 Rotor) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und das Pellet mit dem Polytron-Homogenisator in frischem, eiskaltem 50 mM TRIS-HCl-(pH 7,4 bei 4°C)-Puffer, enthaltend 2 mM MgCl2, resuspendiert und erneut zentrifugiert. Das Endpellet wurde in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 8,0 bei 22°C) für eine Endgewebskonzentration von 12,5 mg Feuchtgewicht Gewebe pro ml Puffer resuspendiert. Die Inkubation wird durch die Zugabe von Gewebe zu V-Boden-Polypropylen-96-Vertiefungs-Platten (in dreifacher Ausführung) gestartet. Die Inkubation erfolgt bei 25°C für 30 Minuten an einem Schüttler. Jedes Röhrchen empfängt 200 μl Gewebesuspension, 25 μl 3H-Prazosin (0,2 nM Endkonzentration) und 25 μl Arzneimittel oder Puffer. Nichtspezifisches Binden wird unter Verwendung von 10 μM Phentolamin bestimmt. Die Inkubation wird durch schnelle Filtration unter Vakuum durch ein feuerbehandeltes Whatman-GF/B-Glasfaserfilter (vorgesogen in 0,5%igem PEI und getrocknet) beendet und mit eiskaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,7 bei 4°C), Einstellung 555 an einem Skatron-96-Vertiefungs-Ernter, gespült.
  • Die Filter werden in Probenbeutel mit 10 ml Betaplatten-Szintillationsfluid gegeben und 10 Minuten vor dem Zählen an einem Betaplatten-Szintillationszähler (Wallac) absetzen lassen.
  • Die Bindungsaktivität an dem Dopamin-D2-Rezeptor wird beispielsweise gemäß dem nachstehenden Verfahren bestimmt. Männliche Sprague-Dawley-Ratten werden decapitiert und deren Hirne entfernt. Striata wird seziert und bei 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4 bei 4°C), enthaltend 2 mM MgCl2, unter Verwendung eines Polytron-Homogenisators (Einstellung 15000 U/min), homogenisiert. Das Homogenisat wird zehn Minuten bei 40 000 × G (20 000 U/min in einem Sorvall SS34 Rotor) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und das Pellet mit dem Polytron in frischem, eiskaltem 50 mM Tris-HCl (pH 7,4 bei 4°C), enthaltend 2 mM MgCl2-Puffer, resuspendiert und erneut zentrifugiert. Das Endpellet wurde in 50 mM Tris-HCl-Puffer, enthaltend 100 mM NaCl, 1 mM MgCl2 (pH 7,4 bei 37°C) für eine Gewebsendkonzentration von 3 mg Feuchtgewicht Gewebe pro ml Puffer resuspendiert. Die Inkubation wird durch die Zugabe von Gewebe zu V-Boden-Polypropylen-96-Vertiefungs-Platten (in zweifacher oder dreifacher Ausführung) gestartet. Die Inkubation ist bei 37°C für 15 Minuten in einem erhitzten Wasserbad. Jedes Röhrchen empfängt 200 μl Gewebesuspension, 25 μl 3H-Siperone 0,2 nM Endkonzentration) und 25 μl Arzneimittel oder Puffer. Nichtspezifisches Binden wird unter Verwendung von 10 μM (+)-Butaclarnol bestimmt. Inkubation endet durch schnelle Filtration unter Vakuum durch feuerbehandelte Whatman-GF/B-Glasfaserfilter (vorgelogen in 0,5%igem PEI und getrocknet) und mit eiskaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,7 bei 4°C), Einstellung 555 an einem Skatron-96-Vertiefungs-Ernter (15 s Waschung) gespült. Die Filter werden getrocknet, in Probenbeutel mit 10 ml Betaplatten-Szintillationsfluid gegeben und an einem Betaplatten-Szintillationszähler (EG & G/Wallac) gezählt.
  • Die Neurotransmitter-Wiederaufnahmeaktivität in Ratten-Synaptosomen oder HEK-293-Zellen, transfiziert mit Human serotonin, Dopamin oder Norepinephrin-Transporter, wird beispielsweise gemäß dem nachstehenden Verfahren bestimmt. Für die Ratten-Synaptosomen-Zubereitung werden männliche Sprague-Dawley-Ratten decapitiert und die Hirne entfernt. Der Cortex, Hippocampi und Corpus striata werden herausseziert und in eiskaltem Saccharosepuffer, 1 Gramm in 20 ml (320 mM Saccharose, enthaltend 1 mg/ml Glucose, 0,1 mM EDTA und gebracht auf bis zu pH 7,4 mit Tris-Base), angeordnet. Die Gewebe werden in einem homogenisierenden Glasröhrchen mit einem Teflonpestill bei 350 U/min, unter Verwendung eines Potters-Homogenisators, homogenisiert. Das Homogenisat wird bei 1000 × G 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der erhaltene Überstand wird bei 17 000 × G 20 Minuten bei 4°C re-zentrifugiert. Das fertige Pellet wird dann in einem geeigneten Volumen von Saccharosepuffer resuspendiert, der weniger als 10% Aufnahme ergab.
  • Für die Zellzubereitung wurden HEK-293-Zellen, transfiziert mit dem Humanserotonin (5-HT)-, Norepinephrin (NE)- oder Dopamin (DA)-Transporter, in DMEM (Gibco), ergänzt mit 10%igem dialysiertem FBS (Gibco), 2 mM L-Glutamin und 250 μg/ml G418, für den 5-HT- und NE-Transporter, oder 2 μg/ml Puromycin für den DA-Transporter, zur Auswahl von Druck wachsen lassen. Die Zellen wurden in Gibco-Dreifachkolben wachsen lassen, mit PBS geerntet und auf eine geeignete Menge verdünnt, unter Gewinnung von weniger als 10% Aufnahme.
  • Für das Neurotransmitter-Aufnahmeassay wurden die Aufnahmeassays in Glasröhrchen, enthaltend 50 μl Lösungsmittel, Inhibitor oder 10 μM Sertralin, Despiramin oder Nornifensin, für die 5-HT, NE- oder DA-Assay nichtspezifische Aufnahme durchgeführt. Jedes Röhrchen enthielt 400 μl [3H]5-HT (5 nM Ende) , [3H] NE (20 nM Ende) oder [3H] DA (5 nM Ende) , aufgefüllt in modifiziertem Krebs, enthaltend 100 μM Pargyline und Glucose (1 mg/ml). Die Röhrchen werden auf Eis gegeben, 50 μl Synaptosomen oder Zellen werden zu jedem Röhrchen gegeben. Die Röhrchen werden dann bei 37°C für 7 Minuten (5-HT, DA) oder 10 Minuten (NE) inkubiert. Die Inkubation wurde durch Filtration (GF/B-Filter) beendet, unter Verwendung eines 96-Vertiefungs-Brandel-Zellernters, die Filter wurden mit modifiziertem Krebs-Puffer gewaschen und entweder in einem Flüssig-Szintillationszähler oder in einem LKB Beta-Plattenzähler gezählt.
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung als Arbeitsbeispiele hergestellten und gemäß den vorangehenden Verfahren getesteten Verbindungen zeigten gute Bindungsaktivität im Bereich von mehr als 50% Inhibierung bei < 1000 (ein Tausend) nM Konzentration in den Serotoninwiederaufnahme-, Dopaminwiederaufnahme- und Norepinephrinwiederaufnahmeassays.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können entweder über die oralen, parenteralen oder örtlichen Wege verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen am wünschenswertesten in Dosierungsbereichen von etwa 0,01 bis etwa 250 mg pro Tag, in einzelnen oder verteilten Dosen (z. B. 1 bis 4 Dosen pro Tag), verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise in Abhängigkeit von der Art, dem Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten sowie dem jeweiligen ausgewählten Verabreichungsweg auftreten werden. Jedoch wird ein Dosierungsspiegel, der im Bereich von etwa 0,07 mg bis etwa 21 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, am wünschenswertesten angewendet. Variationen können trotzdem in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten und seiner individuellen Reaktion auf das Arzneimittel sowie auf die Art der ausgewählten pharmazeutischen Formulierung und dem Zeitraum und Intervall, bei dem solche Verabreichung ausgeführt wird, vorkommen. In einigen Fällen können Dosierungsspiegel unterhalb der unteren Grenze des vorstehenden Bereichs mehr als hinreichend sein, während in anderen Fällen noch größere Dosierungen ohne Verursachen schädlicher Nebenwirkung angewendet werden können, vorausgesetzt, dass solche größeren Dosen zuerst zur Verabreichung über den Tag in verschiedene kleine Dosen eingeteilt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch einen der drei vorher ausgewiesenen Wege verabreicht werden und solche Verabreichung kann in Einfach- oder Mehrfachdosen ausgeführt werden. Insbesondere können die neuen therapeutischen Mittel dieser Erfindung in einer breiten Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden; d. h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen (lozenges), Pastillen (troches), Hartzuckern, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben (ointments), wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel, usw. ein. Darüber hinaus können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden. Im Allgemeinen liegen die therapeutisch wirksamen, erfindungsgemäßen Verbindungen in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von etwa 5,0% bis etwa 70 Gewichtsprozent vor.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten Komplexsilicaten, und Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia, enthalten. Zusätzlich sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke sehr verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden; wobei in diesem Zusammenhang bevorzugte Materialien auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkbestandteil mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen und, falls so gewünscht, emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, ebenso zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen eines Wirkstoffs der Formel (I) in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten, falls erforderlich, geeignet gepuffert sein (vorzugsweise bei einem pH-Wert von größer als 8) und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Zubereitung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, leicht ausgeführt.
  • Außerdem ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen Wirkstoffe örtlich für die Behandlung von Zuständen der Haut zu verabreichen; dies kann mit Hilfe von Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Pflastern, Salben und dergleichen gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis erfolgen.
  • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Es ist jedoch selbstverständlich, dass die Erfindung nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Kernmagnetische Resonanzspektren (1H NMR) und 13C kernmagnetische Resonanzspektren (13C NMR) werden unter Verwendung von Standardtechniken gemessen. Die Peakformen werden wie nachstehend bezeichnet: s, Singulett, d, Duplett, t, Triplett, q, Quartett, m, Multiplett, b, breit.
  • BEISPIEL 1
  • 3-(4-CHLORPHENYL)-3,8-DIAZABICYCLO[3.2.1]OCTAN
  • A. (1-Benzyl-5-hydroxymethyl-pyrrolidin-2-yl)methanol
  • Eine Lösung von 96,4 g 1-Benzyl-pyrrolidin-2,5-dicarbonsäure-2-ethylester-5-methylester in 380 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird schnell in eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (437 mMol) in Tetrahydrofuran (1,4 Liter) bei 0°C getropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann vorsichtig mit 57,8 ml Wasser, gefolgt von 38,6 ml 10%igem Natriumhydroxid, gestoppt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, durch Celite filtriert, das Celite mit CH2Cl2 gewaschen und das vereinigte Filtrat eingedampft, unter Bereitstellung von 67,11 g rohem (1-Benzyl-5-hydroxymethyl-pyrrolidin-2-yl)-methanol.
  • B. 1-Benzyl-2,5-bis(chlormethyl)-pyrrolidin
  • Zu einer eiskalten Lösung von 5,0 g rohem (1-Benzyl-5-hydroxymethyl-pyrrolidin-2-yl)-methanol in 50 ml trockenem Dioxan werden 8,12 g SO2Cl2 gegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur 24 Stunden gerührt und die Lösungsmittel zur Trockne entfernt, unter Bereitstellen von 5,83 g rohem 1-Benzyl-2,5-bis(chlormethyl)-pyrrolidin.
  • C. 8-Benzyl-3-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo-[3.2.1]octan
  • Zu einer Suspension von 5,83 g 1-Benzyl-2,5-bis(chlormethyl)-pyrrolidin in 15 ml Diglym werden 2,88 g 4-Chloranilin und 3,12 g K2CO3 gegeben. Das Gemisch wird 5,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gebracht. Nach Zugabe von 400 ml Wasser wird der pH-Wert des Gemisches durch Zugabe von 2N Natriumhydroxid auf 12 eingestellt. Die wässrige Schicht wird mit 3 × 200 ml Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Schichten werden mit 2 × 400 ml Wasser, 1 × 400 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und dann zur Trockne aufkonzentriert, unter Bereitstellung von 6,8 g eines Öls. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie an 300 g SiO2, unter Verwendung als der mobilen Phase von 20% Essigsäureethylester in Hexan, gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne auf konzentriert, unter Bereitstellung von 1,8 g 8-Benzyl-3-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan als einen weißen Feststoff. Fp. 115– 117°C.
  • D. 3-(4-Chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan
  • 8-Benzyl-3-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan (8,5 g, 27,17 mMol) und 10%iges Palladium-auf-Kohlenstoff (8,5 g) wurden in 1N Chlorwasserstoffsäure/Methanol (600 ml) vereinigt. Das Gemisch wurde bei Atmosphärendruck 4 Stunden unter Wasserstoffgas hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde auf konzentriert, unter Gewinnung von 3-(4-Chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo-[3.2.1]octanhydrochlorid (7,0 g, 100%) als einen weißlichen Feststoff. Eine aus Wasser umkristallisierte Portion ergab weiße kristalline Flocken, die die nachstehenden Eigenschaften hatten: Fp. 270–275°C; 1H NMR (CDCl3) δ 9,70 (brd s, 2H) , 7, 22 (d, J = 9, 1 Hz, 2H) , 6, 87 (d, J = 8, 7 Hz, 2H) , 4, 06 (brd s, 2H), 3,55 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,12 (d, J = 12 Hz, 2H), 2,01–1,79 (m, 4H); IR (KBr): 3969, 3913, 3862, 3739, 3670, 3194, 3094, 2990, 2972, 2947, 2867, 2778, 2748, 2696, 2657, 2609, 2574, 2537, 2500, 2431, 2396, 2384, 2252, 2133, 2092, 2078, 2033, 1991, 1951, 1922, 1903, 1873, 1799, 1750, 1688, 1600, 1570, 1500, 1460, 1421, 1383, 1367, 1344, 1323, 1269, 1252, 1220, 1207, 1165, 1155, 1120, 1099, 1079, 1059, 1012, 1001, 978, 937, 922, 904, 872, 828, 817, 808, 783, 749, 700, 651, 632, 534, 520, 468, 415, 403 (cm–1); Elementaranalyse, berechnet für C12H15ClN2: C 55, 61; H 6, 23; N 10, 81; gefunden: C 55,35; H 6,21; N 10,79.
  • BEISPIEL 2
  • 8-BENZYL-3-(4-FLUORPHENYL)-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCTAN UND 2-BENZYL-5-(4-FLUORPHENYL)-2,5-DIAZA-BICYCLO[2.2.2]OCTAN
  • 1-Benzyl-2,5-bis-chlormethyl-pyrrolidin (10 g, 38,73 mMol), 4-Fluoranilin (4,30 g, 38,73 mMol) und Kaliumcarbonat (5,35 g, 38,73 mMol) wurden in Diglym (26 ml) vereinigt und 15 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit H2O (200 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (5 × 600 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O (3 × 100 ml bei pH 12, eingestellt mit Kaliumhydroxid) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem hellbraunen Öl aufkonzentriert. Kieselgel-Flashchromatographie, unter Verwendung von 5% Essigsäureethylester/Hexanen als Elutionsmittel, ergab die weniger polare Komponente als 8-Benzyl-3-(4-fluor-phenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan (2,9 g, 25,2%) als einen weißlichen Feststoff, der die nachstehenden Eigenschaften aufwies: Fp. 100– 102°C; 1H NMR CDCl3 δ: 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27–7,22 (m, 1H), 6,92 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 6,74–6,68 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,33–3,26 (m, 2H), 3,25–3,22 (m, 2H), 2,98 (dd, J = 1,7 u. 8,7 Hz, 2H), 2,08–2,00 (m, 2H), 1,84–1,77 (m, 2H). Analyse berechnet für C19H21FN2: C 77, 00; H 7,14; N 9,45. Gefunden: C 77,26; H 7,40; N 9,44.
  • Polarere Komponente aus der Chromatographie ergab 2-Benzyl-5-(4-fluor-phenyl)-2,5-diaza-bicyclo[2.2.2]octan als einen lederfarbenen Feststoff, der die nachstehenden Eigenschaften aufwies: Fp. 74–76°C; 1H NMR CDCl3 δ: 7,38–7,27 (m, 4H), 6,92 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 6,57–6,51 (m, 2H), 3,81–3,68 (m, 4H), 3,16 (dd, J = 2,0 u. 7,9 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 2,90– 2,85 (m, 1H), 2,14–2,05 (m, 1H), 2,00–1,90 (m, 1H), 1,87–1,78 (m, 1H), 1,65–1,56 (m, 1H). Analyse berechnet für C19H21FN2: C 77,00; H 7,14; N 9,45. Gefunden: C 77,22; H 7,45; N 9,58.
  • BEISPIEL 3
  • 3-(4-FLUORPHENYL)-3,8-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]OCTAN
  • 8-Benzyl-3-(4-fluor-phenyl)-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]-octan (2,7 g, 9,11 mMol) wurde in 1N Chlorwasserstoffsäure/Methanol (150 ml) gelöst; 10%iges Palladium-auf-Kohlenstoff (1,4 g) wurde dann unter Stickstoff zugegeben. Eine Hydrierung wurde dann bei 1 Atmosphäre für 2 Stunden ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Celite filtriert und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 3-(4-Fluorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-hydrochloridsalz (2,2 g, 100%) als einen weißen Feststoff, der die nachstehenden Eigenschaften aufwies: Fp. 129–131°C; 1H NMR CDCl3 δ: 9,69 (brd s, 1H), 7,07–6,95 (m, 2H), 6,90–6,80 (m, 2H), 4,05 (brd s, 2H) , 3, 49 (d, J = 10, 4 Hz, 2H) , 3, 08 (d, J = 11, 2 Hz, 2H), 2,00–1,84 (m, 2H).
  • BEISPIEL 4
  • 2-(4-FLUORPHENYL)-2,5-DIAZABICYCLO[2.2.2]OCTAN
  • 2-Benzyl-5-(4-fluorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan (1,1 g, 3,71 mMol) wurde in 1N Chlorwasserstoffsäure/Methanol (60 ml) gelöst; 10%iges Palladium-auf-Kohlenstoff (0,50 g) wurde dann unter Stickstoff zugegeben. Eine Hydrierung wurde anschließend bei 1 Atmosphäre für 2 Stunden ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Celite filtriert und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 2-(4-Fluorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-hydrochloridsalz (0,90 g, 100%) als einen weißlichen Feststoff, der die nachstehenden Eigenschaften aufwies: Fp. 154–156°C; 1H NMR CDCl3 δ: 9,74 (brd s, 1H), 9,67 (brd s, 1H), 7,00 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 6,68–6,61 (m, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,70 (brd s, 1H), 3,63 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,23 (brd s, 2H), 2,19–2,04 (m, 1H), 1,95–1,83 (m, 1H), 1,81–1,64 (m, 2H).
  • BEISPIEL 5
  • 8-(4-CHLORPHENYL)-3,8-DIAZABICYCLO[3.2.1]OCTAN
  • A. 1-(4-Chlorphenyl)-pyrrolidin-2,5-dicarbonsäurediethylester
  • meso-2,5-Dibromadipinsäurediethylester (5,0 g, 13,89 mMol), 4-Chloranilin (6,2 g, 48,60 mMol), Kaliumjodid (0,032 g, 0,193 mMol) wurden vereinigt und 3 h auf 80°C, dann ½ h auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit 6N Chlorwasserstoffsäure (400 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (5 × 200 ml), Salzlösung (200 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, unter Gewinnung eines Gemisches von cis- und trans-1-(4-Chlor-phenyl)-pyrrolidin-2,5-dicarbonsäurediethylester (4,53 g, 100%) als ein braunes Öl. Das Öl wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • B. [1-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxymethyl-pyrrolidin-2-yl]-methanol
  • Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 20,7 ml) wurde zu Tetrahydrofuran (68 ml) bei 0°C gegeben. 1-(4-Chlor-phenyl)-pyrrolidin-2,5-dicarbonsäurediethylester (4,50 g, 13,81 mMol) in Tetrahydrofuran (17 ml) wurde tropfenweise schnell zugegeben und das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch vorsichtige Zugabe von Wasser (2,5 ml), gefolgt von 10%igem Natriumhydroxid (1,7 ml) gestoppt und 15 h gerührt, dann durch Celite filtriert, und der Kuchen wurde mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, unter Gewinnung eines Gemisches von cis- und traps-[1-(4-Chlor-phenyl)-5-hydroxymethylpyrrolidin-2-yl]-methanol (3,34 g, 100%) als ein goldenes Öl. Das Öl wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • C. 2,5-Bis-chlormethyl-1-(4-chlorphenyl)-pyrrolidin
  • [1-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxymethyl-pyrrolidin-2-yl]-methanol (3,28 g, 13,57 mMol) in Dioxan (30 ml) wurde auf 0°C gekühlt und Thionylchlorid (2,99 ml, 40,98 mMol) wurde tropfenweise zugegeben, was die Reaktion veranlasste, aus der Lösung als Gummi auszutreten. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, was eine braune Lösung ergab. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft, was cis- und trans-2,5-Bis-chlormethyl-1-(4-chlorphenyl)-pyrrolidin als ein braunes Öl (3,73 g, 100%) ergab. Das Öl wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • D. 3-Benzyl-8-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo-[3.2.1] octan
  • 2,5-Bis-chlormethyl-1-(4-chlorphenyl)-pyrrolidin (3,73 9, 13,57 mMol), Kaliumcarbonat (3,75 g, 27,14 mMol) und Benzylamin (4,45 ml, 40,71 mMol) in Diglym (25 ml) wurden 15 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Diethylether (600 ml) verdünnt und mit Wasser (6 × 300 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl aufkonzentriert. Kieselgel-Flashchromatographie, unter Verwendung von 50% Chloroform/Hexanen als Elutionsmittel, ergab 3-Benzyl-8-(4-chlorphenyl)-3,8-diaza-bicyclo-[3.2.1]octan (1,0 g, 23,5%) als einen goldenen Feststoff, der die nachstehenden Eigenschaften aufwies: Fp. 115–117°C; 1H NMR CDCl3 δ: 7,29 (s, 5H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,08 (brd s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,54–2,42 (m, 4H), 2,08–2,00 (m, 2H), 1,95–1,86 (m, 2H).
  • E. 8-(4-Chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan
  • 3-Benzyl-8-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan wurde Hydrierungsbedingungen, wie vorstehend in Beispiel 1D, unterzogen, unter Gewinnung der Titelverbindung.
  • BEISPIEL 6
  • 8-METHYL-3-(3-TRIFLUORMETHYLPHENYL)-3,8-DIAZABICYCLO[3.2.1]OCTAN
  • 8-Methyl-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]octan (0,25 g, 1,98 mMol) (siehe US-Patent Nr. 3 951 980), 1-Brom-3-trifluormethylbenzol (0,22 ml, 1,80 mMol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,016 g, 0,018 mMol), (S)-(-)-2,2'-Bis-(diphenylphosphin)-1,1''-binaphthyl (0,011 g, 0,014 mMol), Natrium-tert-butoxid (0,24 g, 2,52 mMol) und Toluol (5 ml) wurden in einem verschlossenen Rohr vereinigt und 15 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser (1 × 100 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl eingedampft. Kieselgel-Flashchromatographie, unter Verwendung von 5% Methanol/Chloroform als Elutionsmittel, ergab 8-Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan (0,15 g, 30,8% Ausbeute) als ein goldenes Öl. Das Öl wurde in 1N Chlorwasserstoffsäure/Methanol (30 ml) gelöst und aufkonzentriert, unter Gewinnung des Hydrochloridsalzes als einen schwach gelben Schaum. 1H NMR DMSO-d6 δ: 11,30 (s, 1H), 7,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20–7,03 (m, 3H), 4,02 (brd s, 2H), 3,75 (d, J = 12, 9 Hz, 2H) , 3, 37 (d, J = 12, 0 Hz, 2H) , 2, 69 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,22–2,09 (m, 2H), 1,99–1,89 (m, 2H).
  • BEISPIEL 7
  • Die nachstehenden Verbindungen können in einer ähnlichen Weise zu jener, die in Beispiel 1–6 verwendet wurde, unter Verwendung der geeignet substituierten Arylverbindung als Ausgangsmaterial, anstelle von 4-Chloranilin oder 4-Fluoranilin, hergestellt werden:
    3-(3,4-Dichlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan;
    3-(2,4-Dimethylphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan;
    3-(4-Trifluormethylphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]-octan;
    3-(3-Fllorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan;
    8-Benzyl-3-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]-octan;
    2-Benzyl-5-(4-chlorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]-octan;
    8-Ethyl-3-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]-octan;
    2-Ethyl-5-(4-chlorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]-octan;
    8-Methyl-3-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]-octan;
    2-Methyl-5-(4-chlorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]-octan;
    8-Ethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3,8-diazabicyclo-[3.2.1.]octan;
    2-Ethyl-5-(3,4-dichlorphenyl)-2,5-diazabicyclo-[2.2.2]octan;
    8-Methyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3,8-diazabicyclo-[3.2.1]octan;
    2-Methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)-2,5-diazabicyclo-[2.2.2]octan;
    8-Ethyl-3-(4-methylphenyl)-3,8-diazabicyclo-[3.2.1]octan;
    2-Ethyl-5-(4-methylphenyl)-2,5-diazabicyclo-[2.2.2]octan;
    8-Methyl-3-(4-methylphenyl)-3,8-diazabicyclo-[3.2.1]octan;
    2-Methyl-5-(4-methylphenyl)-2,5-diazabicyclo-[2.2.2]octan;
    3-Benzyl-8-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo-[3.2.1]octan;
    3-Methyl-8-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo-[3.2.1]octan;
    3-(2-Naphthyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan;
    3-(1-Naphthyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan; und
    3-(2-Isochinolyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan.

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00490001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin die Gruppe
    Figure 00490002
    oder
    Figure 00490003
    wiedergibt; R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Fluoralkyl, Halogen (z. B. F, Cl, Br, I), Cyano, Nitro, O-(C1-C6) Alkyl, O-(C1-C6)Fluoralkyl, -NHC(O) R4 und -OR5, worin R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C6)Alkyl und einem 5- bis 7-gliedrigen Aryl- oder Heteroarylring, oder R1 und R2, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen carbocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring oder einen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; und R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, (CH2)m-Aryl oder (CH2)m-Heteroaryl, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, jede Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls mit Cl, Br, CN, CF3, O-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl, Sulfonyl(C1-C6)alkyl, -CO(C1-C6)Alkyl, -CONH2, -CONH-(C1-C6)Alkyl, -CON((C1-C6)Alkyl)2 oder CH(OH)(C1-C6)Alkyl substituiert ist; mit der Maßgabe, dass weder R1 noch R2 H oder Methyl sein dürfen, wenn R3 H, Phenyl oder -(CH2)m-Phenyl darstellt.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
    Figure 00500001
    darstellt, R3 H oder (C1-C6)Alkyl darstellt; und R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, Halogen, -CF3, (C1-C6)Alkyl, -OCH3 und OCF3.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 H darstellt und R1 und R2 unabhängig aus der Gruppe, bestehend aus Cl, -CF3, (C1-C6)Alkyl, -OCH3 und OCF3, ausgewählt sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 3-(4-Chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo [3.2.1]octan; 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan; 3-(2,4-Dimethylphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan; 3-(4-Fluorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan; 3-(4-Trifluormethylphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan; 3-(3-Fluorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan; 8-Benzyl-3-(4-fluorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan; 2-Benzyl-5-(4-fluorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan; 8-Benzyl-3-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan; 2-Benzyl-5-(4-chlorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan; 8-Ethyl-3-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan; 2-Ethyl-5-(4-chlorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan; 8-Methyl-3-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan; 2-Methyl-5-(4-chlorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan; 8-Ethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]-octan; 2-Ethyl-5-(3,4-dichlorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]-octan; 8-Methyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]-octan; 2-Methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]-octan; 8-Ethyl-3-(4-methylphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]-octan; 2-Ethyl-5-(4-methylphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]-octan; 8-Methyl-3-(4-methylphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan; 2-Methyl-5-(4-methylphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan; 3-Benzyl-8-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan; 3-Methyl-8-(4-chlorphenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan; 3-(2-Naphthyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan; 3-(1-Naphthyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan; 3-(2-Isochinolyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  5. Verwendung einer Serotonin-Wiederaufnahme-inhibierenden, wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00520001
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Erkrankung, Störung oder eines Zustands bei einem Säuger, die/der durch Inhibieren der Serotonin-Wiederaufnahme im zentralen Nervensystem eines Säugers behandelt werden kann; worin die Gruppe
    Figure 00520002
    oder
    Figure 00520003
    wiedergibt; R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Fluoralkyl, Halogen (z. B. F, Cl, Br, I), Cyano, Nitro, O-(C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Fluoralkyl, -NHC(O)R4 und -OR5, worin R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C6)Alkyl und einem 5- bis 7-gliedrigen Aryl- oder Heteroarylring, oder R1 und R2, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen carbocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring oder einen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; und R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, (CH2)m-Aryl oder (CH2)m-Heteroaryl, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, jede Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls mit Cl, Br, CN, CF3, O-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl, Sulfonyl(C1-C6)alkyl, -CO(C1-C6)Alkyl, -CONH2, -CONH-(C1-C6)Alkyl, -CON((C1-C6) Alkyl)2 oder CH(OH)(C1-C6) Alkyl substituiert ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, worin die Erkrankung, Störung oder der Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Aggressionsstörungen; Angststörungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Panikattacke, Agoraphobie, panischer Störung mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Geschichte von panischer Störung, spezifischer Phobie, Soziophobie, obsessiv-kompulsiver Störung, post-traumatischer Stressstörung, akuter Stressstörung; kognitiven Störungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus amnestischen Störungen, amnestischen Störungen aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, Substanz-induzierter persistierender amnestischer Störung; Delirien, Delirien aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, Substanz-induziertem Delirium und Demenzen, Demenz vom Alzheimer-Typ, vaskulärer Demenz, Demenz aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, wie AIDS-, Parkinson-, Schädeltrauma- und Huntington-induzierten Demenzen, Substanz-induzierten persistierenden Demenzen, Demenz aufgrund multipler Ätiologien; Depressionsstörungen; Emesis; Epilepsie; Nahrungs-bedingten Verhaltensstörungen, Anorexia nervosa, Bulimie; Kopfschmerzstörungen, Migräne, Cluster- und vaskulären Kopfschmerzen; Lernstörungen, Aufmerksamkeitsmangelsyndrom, Aufmerksamkeitsmangel/Hyperaktivitätsstörung; Fettsucht; Okularen Störungen; Thrombozytenaggregationsstörungen; psychotischen Störungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schizophrenie, ausgewählt aus Schizophrenie vom paranoiden Typ, Schizophrenie vom desorganisierten Typ, Schizo phrenie vom catatonischen Typ, Schizophrenie vom undifferenzierten Typ und Schizophrenie vom residualen Typ; und schizophreniformer Störung, schizoaffektiver Störung, delusionaler Störung, kurzer psychotischer Störung, geteilter psychotischer Störung, psychotischen Störungen aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands; Schlafstörungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus primären Schlafstörungen, Parasomnien, Dyssomnien, Schlafstörungen, die durch eine weitere mentale Störung, eine Stimmungsstörung oder eine Angststörung bedingt sind, und Schlafstörungen aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands; sexuellen Verhaltensstörungen; Substanz-Missbrauchsstörungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkohol-abhängigen Störungen, Alkoholgebrauchsstörungen, Alkoholabhängigkeits- und Missbrauchsstörungen, Alkoholinduzierten Störungen, Alkohol-induzierter Intoxikation, Alkohol-induziertem Entzug, Alkohol-induziertem Intoxikationsdelirium, Alkohol-induziertem Entzugsdelirium, persistierender Alkohol-induzierter Demenz, persistierender Alkoholinduzierter Amnesie, Alkohol-induzierter Stimmungsstörung, Alkoholinduzierter Angststörung, Alkohol-induzierter Sexualdysfunktion, Alkohol-induzierter Schlafstörung; Amphetamin-bedingten Störungen, Amphetamin-Gebrauchsstörungen, Amphetamin-Abhängigkeit und Amphetamin-Missbrauchsstörungen, Amphetamin-induzierten Störungen, Amphetamin-induzierter Intoxikation, Amphetamin-induziertem Entzug, Amphetamin-induziertem Intoxikationsdelirium, Amphetamin-induzierter psychotischer Störung, Amphetamin-induzierter Stimmungsstörung, Amphetamin-induzierter Angststörung, Amphetamin-induzierter sexueller Dysfunktion, Amphetamin-induzierter Schlafstörung; Coffein-bedingten Störungen, Coffein-Intoxikation, Coffein-induzierter Angststörung, Coffein-induzierter Schlafstörung; Cannabis-bedingten Störungen, Cannabis-Gebrauchsstörungen, Cannabis-Missbrauch, Cannabis-Abhängigkeit, Cannabis-induzierten Störungen, Cannabis-induzierter Intoxikation, Cannabis-induziertem Intoxikationsdelirium, Cannabis-induzierter psychotischer Störung, Cannabis-induzierter Angststörung; Kokain-bedingten Störungen, Kokain-Gebrauchsstörungen, Kokain-Abhängigkeit, Kokain-Missbrauch, Kokain-induzierten Störungen, Kokain-induzierter Intoxikation, Kokain-induziertem Entzug, Kokain-induziertem Intoxikationsdelirium, Kokain-induzierter psychotischer Störung, Kokain-induzierter Stimmungsstörung, Kokain-induzierter Angststörung, Kokain-induzierter sexueller Dysfunktion, Kokain-induzierter Schlafstörung; Halluzinogen-bedingten Störungen, Halluzinogen-Gebrauchsstörungen, Halluzinogen-Abhängigkeit, Halluzinogen-Missbrauch, Halluzinogen-induzierten Störungen, Halluzinogen-induzierter Intoxikation, persistierender Halluzinogen-induzierter Wahrnehmungsstörung, Halluzinogen-induziertem Intoxikationsdelirium, Halluzinogen-induzierter psychotischer Störung, Halluzinogen-induzierter Stimmungsstörung, Halluzinogeninduzierter Angststörung; Inhalationsmittel-bedingten Störungen, Inhalationsmittel-Gebrauchsstörungen, Inhalationsmittel-Missbrauch, Inhalationsmittelsuchtstörungen, Inhalationsmittel-induzierten Störungen, Inhalationsmittel-induzierter Intoxikation, Inhalationsmittel-induziertem Intoxikationsdelirium, persistierender Inhalationsmittel-induzierter Demenz, Inhalationsmittel-induzierter psychotischer Störung, Inhalationsmittel-induzierter Stimmungsstörung, Inhalationsmittel-induzierter Angststörung; Nikotin-bedingten Störungen, Nikotinabhängigkeit, Nikotinentzug; Opioid-bedingten Störungen, Opioid-Gebrauchsstörungen, Opioid-Abhängigkeit, Opioidmissbrauch, Opioid-induzierten Störungen, Opioid-induzierter Intoxikation, Opioid-induziertem Entzug, Opioid-induziertem Intoxikationsdelirium, Opioid-induzierter psychotischer Störung, Opioid-induzierter Stim mungsstörung, Opioid-induzierter sexueller Dysfunktion, Opioid-induzierter Schlafstörung; Phencyclidin-bedingten Störungen, Phencyclidin-Gebrauchsstörungen, Phencyclidin-Abhängigkeit, Phencyclidin-Missbrauch, Phencyclidin-induzierten Störungen, Phencyclidin-induzierter Intoxikation, Phencyclidin-induziertem Intoxikationsdelirium, Phencyclidin-induzierter psychotischer Störung, Phencyclidin-induzierter Stimmungsstörung, Phencyclidin-induzierter Angststörung; Sedativum, Hypnotikum oder Anxiolytikum-bedingten Störungen, Sedativum-Gebrauchsstörungen, Sedativumabhängigkeiten, Sedativummissbrauch, Sedativum-induzierten Störungen, Sedativum-induzierter Intoxikation, Sedativum-induziertem Entzug, Sedativum-induziertem Intoxikationsdelirium, Sedativum-induziertem Entzugsdelirium, persistierender Sedativum-induzierter Demenz, persistierender Sedativum-induzierter amnetischer Störung, Sedativum-induzierter psychotischer Störung, Sedativuminduzierter Stimmungsstörung, Sedativum-induzierter Angststörung; Sedativum-induzierter sexueller Dysfunktion, Sedativuminduzierter Schlafstörung; und Polysubstanz-bedingter Störung; Sehstörungen und Glaukom.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00560001
    worin die Gruppe
    Figure 00570001
    Figure 00570002
    wiedergibt, R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Fluoralkyl, Halogen (z. B. F, Cl, Br, I), Cyano, Nitro, O-(C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Fluoralkyl, -NHC(O)R4 und -OR5, worin R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C6)Alkyl und einem 5- bis 7-gliedrigen Aryl- oder Heteroarylring, oder R1 und R2, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen carbocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring oder einen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; und R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, (C1-C6)Alkyl, (CH2)m-Aryl oder (CH2)m-Heteroaryl, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, jede Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls mit Cl, Br, CN, CF3, O-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl, Sulfonyl(C1-C6)alkyl, -CO(C1-C6)Alkyl, -CONH2, -CONH-(C1-C6)Alkyl, -CON((C1-C6) Alkyl)2 oder CH(OH)(C1-C6) Alkyl substituiert ist; umfassend die Schritte von (i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI)
    Figure 00570003
    worin R7 H, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkoxy darstellt; X Halogen darstellt und n 2 ist; mit einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00570004
    worin R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C6) Alkyl, (C1-C6)Fluoralkyl , Halogen (z. B. F, Cl, Br, I), Cyano, Nitro, O-(C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Fluoralkyl, -NHC(O)R4 und -OR5, worin R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus H, (C1-C6)Alkyl und einem 5- bis 7-gliedrigen Aryl- oder Heteroarylring, oder R1 und R2, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen carbocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring oder einen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden; in Gegenwart einer Base, unter Bereitstellung eines Gemisches von Verbindungen der Formeln (XII-A) und (XII-B),
    Figure 00580001
    worin n, R1 und R2 wie vorstehend definiert sind; (ii) chromatographisches Abtrennen der Verbindungen der Formeln (XII-A) und (XII-B); und (iii) Unterziehen jeder der Verbindungen der Formeln (XII-A) und (XII-B) unabhängig Hydrierungsbedingungen.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Base in Schritt (i) Triethylamin oder Kaliumcarbonat darstellt.
  10. Verfahren nach Anspruch 8 oder Anspruch 9, wobei die chromatographische Trennung von Schritt (ii) unter Verwendung eines polaren Gradienten von Lösungsmitteln über Kieselgel-Flashchromatographie durchgeführt wird.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei der Hydrierungsschritt (iii) in Gegenwart eines Katalysators, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Palladium-auf-Kohlenstoff und Platinoxid, durchgeführt wird.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, das ferner den Schritt des Umsetzens des Produkts von Schritt (iii) mit einer Verbindung der Formel R3Y, worin R3 ausgewählt ist aus (C1-C6)Alkyl, (CH2)m-Aryl oder (CH2)m-Heteroaryl, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, jede Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit Cl, Br, CN, CF3, -O-(C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkyl, Sulfonyl(C1-C6)alkyl, -CO(C1-C6)Alkyl, -CONH2, -CONH(C1-C6)Alkyl, -CON((C1-C6)Alkyl)2 oder CH(OH)(C1-C6)Alkyl; und Y eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umfasst.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Abgangsgruppe aus einem Halogenid, Tosylat und Mesylat ausgewählt ist.
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