NO177711B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk aktive azabicyklo- og azacyklo- oksimer og -aminer - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk aktive azabicyklo- og azacyklo- oksimer og -aminer Download PDF

Info

Publication number
NO177711B
NO177711B NO910860A NO910860A NO177711B NO 177711 B NO177711 B NO 177711B NO 910860 A NO910860 A NO 910860A NO 910860 A NO910860 A NO 910860A NO 177711 B NO177711 B NO 177711B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
azabicyclo
hydrochloride
heptan
carbon atoms
formula
Prior art date
Application number
NO910860A
Other languages
English (en)
Other versions
NO910860L (no
NO177711C (no
NO910860D0 (no
Inventor
David Jeffrey Lauffer
Walter Hamilton Moos
Michael Raymond Pavia
Haile Tecle
Anthony Jerome Thomas
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO910860D0 publication Critical patent/NO910860D0/no
Publication of NO910860L publication Critical patent/NO910860L/no
Publication of NO177711B publication Critical patent/NO177711B/no
Publication of NO177711C publication Critical patent/NO177711C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en analogi-fremgangsmåte for fremstilling av en gruppe av oksimer og aminer som er muskarin agonister, hvilket gjør dem nyttige som farmasøytiske midler. Nærmere bestemt er forbindelsene azabicykliske og azacykliske oksimer og aminer.
Kognisjonssykdommer er genereltkarakterisert vedsymptomer på glemsomhet, forvirring, hukommelsestap, oppmerksomhetssvikt og/eller i noen tilfeller emosjonelle forstyrrelser. Disse symptomer kan oppstå som et resultat av den almindelige aldringsprosess og/eller fra organisk hjerne-sykdom, cerebrovaskulær sykdom, hodelesjon eller utviklingsmessige eller genetiske defekter.
Den generelle svekkelse av kognitive funksjoner som følger aldringsprosessen, er anerkjent. Det samme fenomen er observert og dokumentert hos mange lavere pattedyr, inklusive slike som rutinemessig anvendes i farmakologiske testprogrammer for screening og forutsigelse av egnethet for særlige legemidler hos høyere dyr, herunder mennesker.
Selv om kognisjonssykdommer ofte følger den generelle aldringsprosess, er presenilitet og primær degenerativ alderdomssløvsinn de mest almindelig aksepterte årsaker til mental svekkelse hos eldre. Det er beregnet at minst ti prosent av personer over 60 år før eller siden vil lide av stor mental svekkelse. Et meget større antall vil oppleve kognitiv nedbrytning tilstrekkelig alvorlig til å hemme deres aktiviteter.
Mange av symptomene på kognitive sykdommer, særlig svekket hukommelse, er forbundet med nedsatt
acetylcholinsyntese og svekkelse av cholinreceptive neuroner.
I hippokampen og den cerebrale cortex hos pasienter som lider av primær degenerativ dementia, kan f.eks nivået av enzymet cholinacetyltransferase (CAT) reduseres med opptil 90%. (Se Davies et al, The Lancet, 1976 (vol. 2):1403; Perry et al, J. Neurol. Sei., 34:247-265 (1977); og White et al, The Lancet, 1977 (vol. 1):668- 670).
Eftersom CAT katalyserer syntesen av acetylcholin fra dets prekursorer cholin og acetylcoenzym A, avspeiler tapet av CAT tapet av cholinerge eller acetylcholin-frigivende nerve-spisser i hippokampen og den cerebrale cortex. Det er over- veidende beviser for at cholinerge terminaler i hippokampen er kritisk viktige for hukommelsesdannelse.
Den cholinerge hypotese foreslår at legemidler som gjenoppretter acetylcholin-nivåer eller som efterligner virkningen av acetylcholin (dvs. er cholinmimetiske), er effektive ved korrigering av denne mangel på neurotransmitter-kjemikalier og tilveiebringer behandling av hukommel-sessvekkelsesymptomet på cerebral utilstrekkelighet. Overveiende biokjemisk, farmakologisk og elektrofysiologisk bevis understøtter den hypotese at mangler i det cholinerge system ligger til grunn for geriatrisk kognitiv dysfunksjon.
(Se C. Peterson og G.E. Gibson, Neurobiol. Aging, 4:25-3 0
(1983)). Gamle mennesker og ikke-humane primater med svekket kognisjon viser forbedret hukommelse når de behandles med f.eks. acetylcholinesteraseinhibitorer, så som physostigmin. Disse midler øker den tilgjengelige forsyning av synaptisk acetylcholin ved inhibering av dets hydrolyse.
Aminopyridiner så som 3,4-diaminopyridin forbedrer aldersrelaterte kognitive mangler ved å øke frigivelsen av acetylcholin fra presynaptiske nerveterminaler, og således øke synaptisk acetylcholin. (Se H.P. Davies et al, Exp. Aging Res., 9:211-214 (1983)).
Det har i noen tid vært kjent at det naturlige alkaloid, muskarin, har evnen til å virke relativt selektivt ved autonome effektorceller for å produsere de kvalitativt samme virkninger som acetylcholin. To beslektede alkaloider, pilocarpin og arecolin (metylesteren av 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyl-3-pyridinkarboksylsyre), har prinsipielt det samme virkningssted som muskarin og acetylcholin og klassifiseres således å ha "muskarin"-virkning. Selv om disse naturlig forekommende alkaloider har stor betydning som farmakologisk verktøy, er nuværende klinisk anvendelse stort sett begrenset til anvendelsen av pilocarpin som miotisk middel.
Det er nylig demonstrert at arecolin er virksomt ved forbedring av noen av symptomene på kognitive sykdommer hos pasienter som klinisk har fått stilt diagnosen presenil primær degenerativ dementia. Signifikant forbedring ble observert i et forsøk med bildegjenkjennelse efter administrering av arecolin til pasienter i en dobbel-blindundersøkelse. (Se Christie et al, Brit. J. Psychiatry, 138:46-50 (1981)).
Visse 3- eller 4-ketoksimer av l-(lavere alkyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridiner i hvilke oksygen er usubstituert, er beskrevet i US patentskrift nr. 3.004.979 med anvendelighet som parasympatomimetiske midler som virker på ikke-tverrstripet muskel.
I US 4.710.508 beskrives O-substituert 1-(1,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-3-pyridinyl)-ketonoksimer og O-substituert 1-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-ketonoksimer, som er nyttige som analgetiske midler eller midler til behandling av symptomene på cerebral utilstrekkelighet som erkarakterisertved nedsatt sentral acetylcholin produksjon.
I Dissertation Abstracts Int. B 1984, 45(7), 2120; CA102:113440 m beskrives oksim-O-etere med den nedenfor angitte formel å ha anticholinerge egenskaper
hvor R er F, Cl, Br, N02, 0CH3, CF3 eller CH3. Særlig relevante er sidene 128-136, 166, 167, 198-203. I fransk patentskrift nr. 2.086.292 beskrives 3-kinuklidinonoksimkarbamater med nedenstående formel med insekticid og akaricid aktivitet
hvor R3er alkyl, alkenyl, alkyliden, halogen, cyano, haloalkyl, haloalkenyl, alkoksy etc, R^og R2er-hydrogen, lavere alkyl, acyl som kan være substituert, lavere alkenyl
eller gruppen R-0-CH2~hvor R er metyl, etyl eller isopropyl, propyl-l,2-dien, allyl, l-metyl-2-propenyl, fenyl eller benzyl.
Den foreliggende oppfinnelse angår en analogi-fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med følgende generelle formler I, III og IV og farmasøytisk akseptable
salter derav
hvor n er én eller to, R2er hydrogen eller uforgrenet eller forgrenet lavere alkyl med 1 til 4 karbonatomer,
R er (a) hydrogen,
(b) en uforgrenet eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1-8 karbonatomer, som er mettet, eller er umettet og eventuelt inneholder 1-4 dobbelt- og/eller trippelbindinger,
(c) fenyl
(d) cykloalkyl med 3-6 karbonatomer,
(e) en uforgrenet eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1-8 karbonatomer, som er mettet eller umettet og eventuelt inneholder 1-4 dobbelt- og/eller trippelbindinger, og det terminale karbonatom i hydrokarbonkjeden er substituert med en gruppe valgt blandt:
i) cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, ~
ii) en aromatisk gruppe valgt blant fenyl, 2-
eller 3-tienyl, eller 2- eller 3-furanyl, iii) -NH2,
iv) -CN,
v) -C02R7hvor R? er uforgrenet eller forgrenet
lavere alkyl med 1-6 karbonatomer eller
vi)~X<R>10nvor x er oksygen eller svovel og R1Qer en uforgrenet eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1-4 karbonatomer som eventuelt inneholder 1 eller 2 dobbelt- eller trippelbindinger,
med det forbehold at følgende forbindelser er utelukket:
(a) forbindelser med formel I, hvor n er 2 og R er hydrogen
og
(b) forbindelser med formel III og IV hvor R er hydrogen; eller en Z- eller E-form derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I forbindelsene vist med de generelle formler I, III og IV beskrives de forskjellige substituenter ytterligere som følger.
Illustrative eksempler på uforgrenet eller forgrenet lavere alkyl med 1-4 karbonatomer eller 1-6 karbonatomer omfatter metyl, etyl, n- propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl.
Illustrative eksempler på lavere alkoksy med 1-4 karbonatomer er metoksy, etoksy og n-propoksy.
Illustrative eksempler på en mettet uforgrenet eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1-8 karbonatomer omfatter n-oktyl, n-heptyl, samt alle de illustrative eksempler på uforgrenet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer angitt ovenfor.
Illustrative eksempler på en umettet uforgrenet eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1-3 umettetheter, som er dobbel-eller trippelbindinger, er etenyl, 2,4-pentadienyl, 1,4-pentadienyl, 2,4-pentadiynyl, 1,4-pentadiynyl, (E & Z)-2-penten-4-ynyl, 2-pentyn-4-enyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 1-metyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 2-etyl-3-butenyl, 4-heksenyl, etynyl, 2-propynyl, l-metyl-2-propynyl, l-etyl-2-propynyl, 1-metyl-3-butynyl,3-butynyl eller4-pentynyl. Illustrative eksempler på cykloalkyl med 3-6 karbonatomer er cyklopropyl, cyklobutyl og cykloheksyl.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I, III og IV er f.eks. saltsyre-, svovelsyre-, fosforsyre-, eddiksyre-, benzoesyre-, sitronsyre-, malonsyre-, salicylsyre-, eplesyre-, fumarsyre-, oksalsyre-, ravsyre-, vinsyre-, melkesyre-, glukonsyre-, ascorbinsyre-, maleinsyre-, asparaginsyre-, benzensulfonsyre-, metan- og etansulfonsyre-, hydroksymetan- og hydroksyetansulfonsyre-saltet. (Se f.eks. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei. 66(1):1-19 (1977)).
Foretrukne forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er forbindelser med formel I og III, hvor forbindelsene med formel I er de mest foretrukne. De mest foretrukne forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er forbindelser med formel I hvor n er 1, dvs. forbindelser med den følgende formel V
Generelt i formel V har R de samme betydninger som angitt ovenfor for formel I, III og IV. Forbindelser med formel V, hvor R er forskjellig fra hydrogen eller NH2foretrekkes.
Forbindelser med formel I, hvor n er 2, kan angis som vist nedenfor i formel VI
hvor R har de ovenfor angitte betydninger.
I forbindelsene med formel III og IV er =NOR-gruppen bundet til enten 2-, 3- eller 4-stillingen (formel III) eller 3- eller 4-stillingen (formel IV) i ringen.
Utover de hittil ukjente forbindelser med formel I-VIII ovenfor, fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, tilveiebringes hittil ukjente farmasøytiske preparater.
De farmasøytiske preparater er nyttige som analgetiske midler og omfatter en analgetisk effektiv mengde av en forbindelse definert ovenfor i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
De farmasøytiske preparater er også nyttige ved behandling av symptomer på senil kognitiv nedbrytning og omfatter en cholinerg virksom mengde av en forbindelse definert ovenfor i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan opptre i begge de to Z- eller E- isomere former. Den foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling av begge former av forbindelsene samt blandinger av Z- og E-former. Formlene IX og X illustrerer Z- og E-formene av forbindelsene med formel I. I de forbindelser, hvor det er en dobbeltbinding i karbonkjeden, er videre begge Z- og E-former av olefinene omfattet av den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel I, III og IV fremstilles ved at man omsetter et keton med de etterfølgende formler XI, XII og XIII med et amin med formel NH20R<*>HC1, hvor R og ~R3 har de i formel I, II, III og IV angitte betydninger, som vist nedenfor:
I hver av de ovenfor viste reaksjoner anvendes typisk metanol som oppløsningsmiddel, og omsetningen utføres ved romtemperatur.
Saltene fremstilles ved å bringe den frie baseform av forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for å danne saltet på konvensjonell måte. De frie baseformer kan regenereres, om ønsket, ved å behandle saltformen med en base. F.eks. kan fortynnede vandige oppløs-ninger av baser så som natriumhydroksyd, kaliumkårbonat, ammoniakk og natriumbikarbonat, anvendes til dette formål.
De frie baseformer av forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, avviker noe fra deres respektive saltformer med hensyn til slike fysiske egenskaper som smeltepunkt og oppløslighet i polare oppløsningsmidler, men ellers er saltene ekvivalente med deres respektive frie syre- eller baseformer, hva angår formål ifølge oppfinnelsen.
Utgangsmaterialene med formel XI, XII og XIII er kjente eller kan fremstilles ved i teknikken kjente metoder. Se f.eks. J. Saunders, et al, J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1988, 1618 og R.J. Snow og L.J. Street, Tet. Lett. 1989, 30, 5795. Aminene med formel NH20R er også kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved i teknikken kjente metoder.
Eksempel 1
1- azabicyklo[ 2, 2, 11hept- 3- on- oksim, hvdroklorid l-azabicyklo[2,2,l]hept-3-on-oksim ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1988, 1618.
1-azabicyklo[2,2,1]hept-3-on-oksim (2 g, 18 mmol) og hydroksylamin,hydroklorid (1,25 g, 18 mmol) ble oppløst i 10 ml MeOH og ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Det krystallinske residuum ble omkrystallisert fra etanol for å oppnå 2,04 g (70%) av tittelproduktet, smp. 211°C.
C6HllClN20:
Beregnet: C 44,31, H 6,82, N 17,23.
Funnet : C 44,25, H 6,64, N 17,18.
Massespek.: m/e 126,1 (M<+>for fri base)
■"-H-NMR (CDC13), U: 0,87 (1H, m) , 1,31-1,46 (1H, m) , 2,39-2,57 (5H, m), 3,01-3,21 (2H, m), 10,15 (1H, s), 10,58-10,82 (1H, br s).<13>C-NMR (CDC13), U: 25,2, 40, 50,5, 54,5, 58,5, 153,5.
Eksempel 2
1- azabicyklor 2, 2. 11hept- 3- on- O- etyloksim. hydroklorid
l-azabicyklo[2,2,l]hept-3-on (2 g, 18 mmol) ble oppløst i 25 ml metanol. Etoksyamin,hydroklorid (1,76 g, 18 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum for å
oppnå et gult faststoff. Residuet ble oppløst i vann, gjort basisk med mettet vandig kaliumkårbonat og ble ekstrahert med
diklormetan (3x150 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørret over vannfritt natriumsulfat og ble konsentrert i vakuum for å oppnå en klar gul væske. Væsken ble oppløst i dietyleter og filtrert gjennom Celite. Filtratet ble behandlet med eterisk saltsyre for å oppnå 2,5 g (75%) av tittelproduktet,
smp. 158-160°C.
C8H15C1N20:
Beregnet: C 50,39, H 7,93, N 14,69.
Funnet : C 49,96, H 7,76, N 14,56.
Massespek.: m/e 154,1 (M for fri base)
■"-H-NMR (CDC13), U: 1,20-1,28 (3H, t) , 1,97-2,05 (1H, m) , 2,40-2,53 (1H, m), 3,29-3,42 (2H, m), 3,52-3,62 (2H, m), 3,83-3,95 (2H, m), 4,06-4,14 (2H, g), 4,20-4,27 (1H, m).<13>C-NMR (CDC13), U: 14,4, 26,1, 40, 51,7, 55,8, 59,6, 70,3, 153,1.
Eksempel 3
1- azabicyklof 2, 2, 11hept- 3- on- O- metyloksim, hydroklorid
1-azabicyklo[2,2,l]hept-3-on (1,9 g, 17,1 mmol) ble oppløst i 10 ml metanol. Metoksyamin,hydroklorid (1,4 g, 17,1 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum for å oppnå et hvitt faststoff. Omkrystallisasjon av residuet fra etanol-diisopropyleter ga 2,27 g (75%) av tittelproduktet som en blanding av syn- og antiisomerer, smp. 210-211°C.
C7H13C1N20:
Beregnet: C 47,59, H 7,42, N 15,86.
Funnet : C 47,46, H 7,54, N 15,84.
Massespek.: m/e 140,1 (M for fri base)
"^H-NMR (CDC13) , U: 1,99 (1H, m) , 2,36-2,52 (1H, m) , 3,37-3,65 (4H, m), 3,86, 3,88 (3H, 2s), (3H, s), 3,89-4,00 (2H, m), 4,21-4,29 (1H, m).<13>C- NMR (CDC13), U: 25, 26, 37,2, 40, 51,5, 51,7, 55,7, 56,5, 59,0, 59,6, 62,3, 153, 153,5.
Ovennevnte fremgangsmåte ble anvendt for fremstilling av produktene angitt i tabell l.
Eksempel 37
1- azabicvklo[ 2, 2. 21oktan- 3- on- O- metvloksim
En blanding av ketoamin,HCl (5,56 g, 0,03 mol), 3-kinuklidinon (2,51 g, 0,03 mol) og kaliumkårbonat (11,0 g, 0,08 mol) i metanol (250 ml) ble tilbakeløpskjølt i 2 timer. Efter fjernelse av metanol under redusert trykk, ble oppløsningen suspendert i vann og ble ekstrahert med etyleter (3x125 ml), tørret over MgS04, filtrert og konsentrert for å oppnå en blanding av syn- og antiisomerer. Oksalatsaltet ble dannet fra oljen, smp. 125-128°C.
NMR (CDC13), U: 9,01 (br s, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,80, 3,79 (2s, 3H), 3,27-3,12 (br i, 5H), 2,10-1,79 (br m, 4H).<13>C-NMR U: 164,7, 155,1, 154,6, 61,4, 59,4, 50,7, 50,1, 45,6, 45,5, 26,7, 22,5, 22,1, 21,4, 21,2. IR (cm"<1>): 2361, 1748, 1693, 1652, 1463, 1403, 1320, 1221, 1103, 1048, 861, 832, 785, 721, 670.
Massespek.: 154, 137, 123, 108, 97, 82, 67, 55.
C8H14N20<->1,25C2H204
Beregnet: C 47,28, H 6,23, N 10,50.
Funnet : C 47,57, H 6,32, N 10,27.
Eksempel 38
( E)- og ( Z)- 1- azabicyklo[ 2, 2, 21oktan- 3- on- O-( 2- propynyl) oksim
3-kinuklidinon (1,5 g, 12 mmol) og 2-propynyl-hydroksyl-amin,hydroklorid (1,29 g, 12 mmol) ble oppløst i 20 ml metanol og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å oppnå et mørkebrunt halvfast stoff. Det rå halvfaste stoff ble gjort basisk med vandig K2C03og ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstrakten ble inndampet for å oppnå det rå oksim som en blanding av E-og Z-isomerer. Separering av isomerene ved kromatografi (silikagel, diklormetan-aceton-metanol (150:10:5)), ga henholdsvis isomer A, 1,0 g (smp. 81-83°C) og isomer B, 0,42 g (smp. 100-101°C).
Isomer A:
C10H14N2O: Bere<?net: c 67,39, H 7,92, N 15,72.
TTnnnot f- fi7.9fi. H 7 QA W RQ .
Massespek.: m/e 178
<1>H-NMR (CDC13), U: 1,7-1,85 (4H, m), 2,40-2,55 (1H, m), 2,58-2,65 (1H, m), 2,75-3,05 (4H, m), 3,63 (2H, s), 4,62 (2H, s).<13>C-NMR (CDC13), U: 26,3, 28,6, 47,2, 52,3, 60,9, 74,2, 81,0, 166,0.
Isomer B:
<C>10<H>14N2O: Bere9net: c 67/39/H 7,92, N 15,72.
Funnet : C 66,95, H 8,02, N 15,59.
Massespek.: m/e 178
^"H-NMR (CDC13) , U: 1,6-1,8 (4H, m) , 2,45-2,50 (1H, m) , 2,78-3,0 (4H, m), 3,35-3,44 (1H, m), 3,45 (2H, s), 4,6 (2H, s).<13>C-NMR (CDC13), U: 23,5, 24,8, 47,2, 53,6, 60,8, 70,1, 81,0, 165,0.
Eksempel 39
4- piperidinon- O- metyloksim, hydroklorid
4-piperidinon,hydroklorid,monohydrat (5 g, 32,5 mmol), metoksyamin,hydroklorid (4,18 g, 50 mmol) og kaliumkårbonat (13,82 g, 100 mmol) ble tatt opp i 100 ml etanol og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet for å oppnå et hvitt fast stoff. Det rå faste stoff ble oppløst i vann, gjort basisk med fast kaliumkårbonat og ekstrahert med diklormetan (3x100 ml) . De kombinerte ekstrakter ble tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet i vakuum for å oppnå en klar, farveløs væske. Det ble omdannet til hydrokloridsaltet ved behandling med eterisk saltsyre for å oppnå 233 g, smp. 140-141°C. C£H._N_0<*>HC1: Beregnet: C 43,77, H 7,96, N 17,02.
Funnet : C 43,78, H 7,96, N 17,08.
<1>H-NMR (CDC13), U: 2,68-2,73 (t, 2H), 2,92-2,97 (t, 2H), 3,27-3,34 (m, 4H), 3,84 (S, 3H), 9,93 (br S, 1H).<13>C-NMR (CDC13), U: 21,76, 28,05, 42,92, 44,29, 61,61, 150,07.
Massespek.: m/e 128,08 (M<+>for fri base).
Eksempel 40
l- metyl- 4- piperidinon- O- metvloksim, hydroklorid
l-metyl-4-piperidinon (5 g, 44,2 mmol) og metoksyamin-hydroklorid (3,69 g, 44,2 mmol) ble tatt opp i 25 ml metanol og omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å oppnå et fast residuum. Residuet ble oppløst i vann, gjort basisk med fast kaliumkårbonat og ekstrahert med diklormetan (3x100 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet for å oppnå en klar gul væske, som ble renset på silikagel under eluering med diklormetan-metanol (95:5) for å oppnå 2,55 g av det ønskede produkt. Behandling med eterisk saltsyre ga hydrokloridsaltet, 2,99 g, smp. 145-147°C. C7H14N20<*>HC1: Beregnet: C 47,06, H 8,46, N 15,68.
Funnet : C 4 6,94, H 8,41, N 15,60.
^H-NMR (CDC13), U: 2,53-2,58 (m, 1H) , 2,69-3,20 (m, 4H) , 2,87-2,89 (d, 3H), 3,36-3,49 (m, 1H), 3,55-3,76 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 12,90 (br s, 1H).<13>C-NMR (CDC13), U: 21,97, 28,25, 43,46, 53,09, 54,36, 61,64, 149,17.
Massespek.: m/e 142,17 (M<+>for fri base).
Eksempel 41
Z- f ±^- 1- azabicyklo[ 2. 2. l") heptan- 3- on- Q- 2- propenyloksimi oksalat og E-( ±)- l- azabicyklof2. 2. 11heptan- 3- on- 0- 2- properiyloksim.-oksalat
1-azabicyklo[2,2,l]heptan-3-on (2 g, 18 mmol) og O-allylhydroksylamin,hydroklorid,hydrat (1,97 g, 18 mmol) ble oppløst i 25 ml metanol og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å oppnå en viskøs olje. Den rå olje ble oppløst i 50 ml vann, gjort basisk med en mettet oppløsning av kaliumkårbonat og ekstrahert med eter (3x100 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet for å oppnå en klar, gul væske, som ble renset på silikagel under eluering med diklormetan-metanol (10:1). Isomer A, den mindre polare isomer, ble isolert og omdannet til oksalatsaltet-, hvilket ga 1,365 g, smp. 130-132°C.
<C>9<H>14<N>2°'C2H204: Beregnet: C 51,55, H 6,29, N 10,93.
Funnet : C 51,52, H 6,37, N 10,88.
■Si-NMR (DMSO), U: 12,0 (br s, 2H), 5,86-6,02 (m, 1H), 5,17-5,31 (m, 2H), 4,5-4,52 (d, 2H), 3,85-4,06 (q, 2H), 3,16-3,42 (m, 5H), 2,14-2,27 (m, 1H), 1,70-1,75 (m, 1H).
Massespek.: m/e 166,1 (M<+>for fri base).
Isomer B, den mer polare isomer, ble omdannet til oksalatet, hvilket ga 0,829 g, smp. 102-104°C. C9H14N2°"<C>2H2°4: Bere9net: c 51,55, H 6,29, N 10,93.
Funnet : C 51,02, H 6,22, N 10,63.
^H-NMR (DMSO), U: 11,2 (br s, 2H), 5,88-6,04 (m, 1H), 5,17-5,33 (m, 2H), 4,50-4,55 (d, 2H), 3,73-4,00 (m, 3H), 3,11-3,42 (m, 4H), 2,08-2,21 (m, 1H), 1,62-1,66 (m, 1H).
Massespek.: m/e 166,1 (M<+>for fri base).
Ovennevnte fremgangsmåte ble anvendt for fremstilling av følgende E- og Z-isomerer:
Eksempel 66
N- metyl- 8- azabicYklof 3. 2, 1] okta- 3- on- metvloksim, hydroklorid
En oppløsning av metoksyamin,hydroklorid (4,18 g, 0,05 mol) i metanol ble satt til en hurtig omrørt oppløsning av N-metyl-8-azabicyklo[3,2,1]okta-3-on (kommersielt tilgjengelig)
(6,96 g, 0,05 mol) i metanol under avkjøling i isbad. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt ved romtemperatur i 16 timer og derefter ble oppløsningsmidlet fjernet. Det resulterende faste residuum ble fordelt mellom CH2C12og kons. vandig K2C03oppløsning. Den organiske fase
ble tørret (K2C03) og konsentrert for å oppnå en olje. Oljen ble oppløst i eter og behandlet med eterisk HCl. Det resulterende hvite faste stoff ppt ble separert ved filtrering og omkrystallisert fra isopropanol-isopropyleter, hvilket ga 4,88 g (45%) oksim,hydroklorid som et hvitt fast stoff, smp. blir brunt ved 197°C til 200°C og smelter med dekomponering ved 217°C-220°C.
^"H-NMR (D20) , U: 4,710 (s, 4H) , 4,013-3,939 (bd, 1H) , 3,765 (s, 3H), 3,259-3,194 (bd, 1H), 2,745 (s, 3H), 2,476-2,232 (m, 3H), 1,909-1,722 (m, 1H),<13>C-NMR (D20), U: 154,411, 66,306, 65,520, 64,257, 41,756, 38,930, 33,925, 27,461, 26,657, MS m/e (relativ intensitet) 182 (0,15), 170 (8), 169 (71), 168 (64), 167 (9), 153 (2), 138 (13), 137 (97), 136 (4), 122 (7), 109 (7), 108 (11), 98 (3), 97 (16), 96 (71), 95 (12), 94 (26), 93 (3), 88 (4), 87 (72), 85 (2), 82 (100), 81 (24), 80 (7).
Analyse for CgH16N20<*>HCl
Beregnet: C 52,80, H 8,37, N 13,69.
Funnet : C 52,87, H 8,31, N 13,45.
Eksempel 67
N- metvl- 8- azabicyklo[ 3. 2, lloktan- 3- on- metyloksim, hydroklorid
Fremstilling av denne forbindelse er vist i det følgende reaksjonsskjerna, og er beskrevet nedenfor. (a) Fremstilling av etyl- 1, 3. 5- cykloheptatrien- l- karboksvlat ( 2) . Etyldiazoacetat (43,4 g, 0,38 mol) ble satt langsomt (sprøytepumpe) i løpet av 7 timer til en blanding av benzen (594,32 g, 7,61 mol) og tetrakis(perfluorbenzoat)dirhodium(II) (0,84 g, 0,016 mol). Efter omrøring ved romtemperatur i 16 timer, ble oppløsningsmidlet fjernet, og det oljeaktige residuum ble destillert i vakuum for å oppnå 50,44 g (81%) etyl-1,3,5-cykloheptatrien-l-karboksylat, kp. 90-96°C (2,4-3,0 mmHg) , ^"H-NMR (CDC13) , U: 6,6 (m, 2H) , 6,2 (m, 2H) , 5,3 (m, 2H), 4,2 (q, 2H OCH2CH3), 2,5 (t, 1H), 1,3 (t, 3H CH2CH3). (b) Fremstillin<g>av N- metyletyl- 8- azabicyklof3. 2. llokt- 2- en-2- karboksylat ( 3).
En blanding av etyl-1,3,5-cykloheptatrien-l-karboksylat
(12,72 g, 0,077 mol), metylamin (23,13 g, 0,74 mol) og NaOH (3,1 g, 0,078 mol) i MeOH (60 ml) ble behandlet i autoklav ved 125°C i 26 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert for å oppnå en olje. Oljen ble oppløst i MeOH (400 ml) og mettet med HCl-gass, kons. svovelsyre (8 ml) ble tilsatt, og blandingen ble tilbakeløpskjølt i 12 timer. Det oljeaktige residuum som ble oppnådd efter avdampning av MeOH, ble fordelt mellom vandig kons. Na2C03og Et20. Eterlaget ble inndampet til en brun olje: IR (ren) 1720 (COOCH3), ^"H NMR (CDC13), U: 6,8 (bt, 1H) , 3,7 (s, 3HOCH3), 2,35 (s, 3HNCH3), 3,4-2,4 (m, 3H) , 2,3-1,4 (m, 6H). (c) Fremstilling av N- metyl- 2- acetyl- 8- azabicvklor3. 2, llokt-2- en ( 4 ).
Til en blanding av etyltrop-2-en-2-karboksylat (3,43 g, 0,019 mol) og Me3SiCl.(10,32 g, 0,095 mol) i THF (70 ml) avkjølt til -100°C, ble satt dråpevis MeLi (1,4 M, 17,07 ml, 0,0239 mol). Efter oppvarmning til romtemperatur ble reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer. Overskudd av Me3SiCl og THF ble avdampet, og det resulterende residuum ble omrørt med EtOH (6 ml) efterfulgt av vann (6 ml). Blandingen ble derefter gjort sur (6 N HC1) og ble ekstrahert med eter. Det vandige lag ble gjort basisk (fast K2C03) og ble ekstrahert med kloroform, tørret (K2C03) og konsentrert, hvilket ga 3,14 g (81%) 2-acetyltrop-2-en som en olje: IR (ren) 1670 (C0CH3), "<*>"H-NMR (CDC13), U: 6,7 (bt, 1H) , 2,3 (s, NCH3) , 2,2 (s, C(_0)CH3).
(d) N- metyl- 2- acetyl- 8- azabicyklor3. 2. l] oktan. forbindelse
151
oppnås ved katalytisk reduksjon (H2/RaNi) av forbindelse (4) og omdannes til N-metyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-2-on, forbindelse (7) ved i teknikken kjente fremgangsmåter, se J. Org. Chem. 55, 5025 (1990). I forbindelse (6) står TBDMSO for prøvning-butyldimetylsilyloksy. Ketonet, forbindelse (7) omdannes til metyloksimen som generelt beskrevet ovenfor i eksempel 66.
Når N-metyl-2-acetyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan, forbindelse (5) erstattes med N-metyl-2-acetyl-9-azabicyklo[4,2,l]nonan, hvilket kan fremstilles fra 2-acetyl-9-azabicyklo[4,2,l]non-2-en, som er kommersielt tilgjengelig, oppnås på lignende måte N-metyl-8-azabicyklo[4,2,l]nonan-2-on-metyloksim.
Forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er sentraltvirkende muskarinmidler og er således nyttige som analgetiske midler ved behandling av smerter hos pattedyr herunder mennesker, som sovemidler, og som midler ved behandling av symptomene på senil demens, Alzheimer's sykdom, Huntington's korea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, mania eller lignende tilstander av cerebral utilstrekkelighet karaterisert ved nedsatt cerebral acetylcholin- produksjon eller frigivelse.
Den biologiske aktivitet av forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, ble vurdert under anvendelse av en rekke tester. Aktiviteten av forbindelsene som sentral-muskarin-bindingssted-agonister og - antagonister ble målt. Ved RQNB screeningsassayet som er beskrevet nærmere av Mark Watson, et al, J. Pharmacol. and Exp. Ther., 237(2):411 (1986), ble cerebral cortex vev fra rotter behandlet med radiomerket kinuklidinylbenzilat, en kjent muskarin-bindingssted-antagonist. Den konsentrasjon av testforbindelse som er nødvendig for å inhibere 50% av bindingen av denne muskarinantagonist, ble derefter bestemt.
Ved RCMD screeningsassayet som er beskrevet nærmere av T.W. Vickeroy, et al, 229(3):747 (1984), ble cerebral cortex vev fra rotter behandlet på lignende måte med radiomerket cis-metyldioksolan, en kjent muskarin-bindingssted-agonist. Den konsentrasjon av testforbindelse som er nødvendig for å inhibere 50% av bindingen av denne muskarinagonist, ble derefter bestemt. Disse verdier er angitt som IC5Q-konsen-trasjoner i tabell 2 og viser at forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, har signifikant muskarin-aktivitet.
Ved terapeutisk anvendelse som midler til behandling av smerte eller behandling av cerebral utilstrekkelighet admini-streres forbindelsene ved en farmasøytisk metode til pasienten i dosenivåer fra 0,07 til 700 mg pr. dag. For et normalt voksent menneske på ca. 70 kg betyr dette en dose på 0,01 til100mg/kg legemsvekt pr. dag. De spesifikke doser som anvendes kan imidlertid varieres avhengig av pasientens behov, alvorlighetsgraden av den tilstand som behandles og aktiviteten av den forbindelse som anvendes. Bestemmelse av den optimale dose for en bestemt situasjon ligger innenfor fagmannens kompetanse.
Ved fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan inerte, farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Fastformspreparater omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granulater, kapsler, oblatkapsler og suppositorier.
En fast bærer kan være én eller flere substanser som også kan virke som diluenter, smaksstoffer, oppløsningsmidler, smøremidler, suspensjonsmidler, bindemidler eller tablett desintegrasjonsmidler. Den kan også være et innkapslende materiale.
I pulvere er bæreren et findelt faststoff som er i blanding med den findelte aktive komponent. I tabletter blandes den aktive komponent med bæreren som har de nødvendige bindingsegenskaper i passende proporsjoner og forarbeides i den ønskede form og størrelse.
Ved fremstilling av suppositorier smeltes først en lavt-smeltende voks så som en blanding av fettsyreglycerider og kakaosmør, og den aktive ingrediens dispergeres deri f.eks. ved omrøring. Den smeltede homogene blanding helles derefter i former av passende størrelse og står til avkjøling og størkning.
Pulvere og tabletter inneholder fortrinnsvis mellom ca. 5% og ca. 70 vekt% av den aktive ingrediens. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, laktose, sukker, pektin, dextrin, stivelse, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavt-smeltende voks, kakaosmør eller lignende.
Uttrykket "preparat" skal omfatte formuleringen av den aktive forbindelse med innkapslende materiale som en bærer, hvilket tilveiebringer en kapsel, hvor den aktive komponent (med eller uten andre bærere) er omgitt av en bærer, hvilken således er i assosiasjon med denne. På lignende måte omfattes oblatkapsler.
Tabletter, pulvere, oblatkapsler og kapsler kan anvendes som faste doseformer egnet for oral administrering.
Preparater i flytende form omfatter oppløsninger som er egnet for oral eller parenteral administrering, eller suspensjoner og emulsjoner som er egnet for oral administrering. Sterile vannoppløsninger av den aktive komponent eller sterile oppløsninger av den aktive komponent i oppløsningsmidler omfattende vann, etanol eller propylenglykol kan nevnes som eksempler på flytende preparater som er egnede for parenteral administrering.
Sterile oppløsninger kan fremstilles ved å oppløse den aktive komponent i det ønskede oppløsningsmiddelsystem, og derefter lede den resulterende oppløsning gjennom et membran-filter for å sterilisere den, eller alternativt, ved å oppløse den sterile forbindelse i et tidligere sterilisert oppløsningsmiddel under sterile betingelser.
Vandige oppløsninger for oral administrering kan fremstilles ved å oppløse den aktive forbindelse i vann og tilsette passende smaksstoffer, farvestoffer, stabilisatorer og fortykningsmidler efter ønske. Vandige suspensjoner for oral anvendelse kan lages ved å dispergere den findelte aktive komponent i vann sammen med et viskøst materiale så som naturlig eller syntetisk gummi, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre suspensjonsmidler kjent i teknikken.
Det farmasøytiske preparat er fortrinnsvis i enhetsdose-form. I denne form oppdeles preparatet i enhetsdoser inne-holdende passende mengder av den aktive komponent. Enhetsdoseformen kan være et emballert preparat, hvor emballagen inneholder adskilte mengder av preparatet, f.eks. emballerte tabletter, kapsler og pulvere i hetteglas eller ampuller. Enhetsdoseformen kan også være en kapsel, oblatkapsel eller tablett i seg selv eller den kan være det passende antall av enhver av disse i emballert form.

Claims (9)

1. Analogi fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formlene I, III eller IV
hvor n er 1 eller 2, R2er hydrogen eller uforgrenet eller forgrenet lavere alkyl med 1 til4karbonatomer, R er (a) hydrogen, (b) en uforgrenet eller forgrenet hydrokarbonkjede med1-8karbonatomer, som er mettet, eller er umettet og eventuelt inneholder 1-4 dobbelt- og/eller trippelbindinger, (c) fenyl (d) cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, (e) en uforgrenet eller forgrenet hydrokarbonkjede med1-8 karbonatomer, som er mettet eller umettet og eventuelt inneholder 1-4 dobbelt- og/eller trippelbindinger, og det terminale karbonatom i hydrokarbonkjeden er substituert med en gruppe valgt blandt: i) cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, ii) en aromatisk gruppe valgt blant fenyl, 2-eller 3-tienyl, eller 2- eller 3-furanyl, iii) -NH2, iv) -CN, v) -C02R7hvor R7er uforgrenet eller forgrenet lavere alkyl med 1-6 karbonatomer eller vi)~<XR>ionvor x er oksygen eller svovel og R1Qer en uforgrenet eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1-4 karbonatomer som eventuelt inneholder 1 eller 2 dobbelt- eller trippelbindinger, med det forbehold at følgende forbindelser er utelukket: (a) forbindelser med formel I, hvor n er 2 og R er hydrogen og (b) forbindelser med formel III og IV hvor R er hydrogen; eller en Z- eller E-form derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat man for å oppnå en forbindelse med henholdsvis formel I, III eller IV, omsetter et keton valgt blant forbindelsene med formlene
hvor n, R2og R har de ovenfor angitte betydninger, med et amin-hydroklorid med formel NH20R<*>HC1 i metanol ved romtemperatur .
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstillingen av en forbindelse med formelen
hvor n og R har de i krav 1 angitte betydninger,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmatrialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av en forbindelse hvor nerl,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmatrialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, for fremstilling av en forbindelse hvor R er forskjellig fra hydrogen,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmatrialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, for fremstilling av en forbindelse valgt fra 1-azabicyklo[2,2,l]heptan-3-on-0-etyloksim,hydroklorid, 1-azabicyklo[2,2,1]heptan-3-on-0-metyloksim,hydroklorid, 1-azabicyklo[2,2,1]heptan-3-on-0-2-propynyloksim,hydroklorid, 1-azabicyklo[2,2,l]heptan-3-on-0- (fenylmetyl)oksim,hydroklorid, 1-azabicyklo[2,2,l]heptan-3-on-0- propyloksim,hydroklorid, 1-azabicyklo[2,2,l]heptan-3-on-0-(1- metyletyl)oksim,hydroklorid, 1-azabicyklo[2,2,l]heptan-3-on-0-(2- propenyl)oksim,oksalat, [(1-azabicyklo[2,2,1]heptan-3-y1iden)amino]-oksyaceto-nitril,hydroklorid, 1-azabicyklo[2,2,1]heptan-3-on-0-(2,4-pentadienyl)-oksim,hydroklorid, karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmatrialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av en forbindelse hvor n er 2,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmatrialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, for fremstilling av en forbindelse hvor R er forskjellig fra hydrogen,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmatrialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor R og R2har de i krav 1 angitte betydninger,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmatrialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, for fremstilling av en forbindelse valgt fra N-metyl-8-azabicyklo[3,2,1]okta-3-on-metyloksim,hydroklorid og N-metyl-8-azabicyklo[3,2,1]okta-2-on-metyloksim,hydroklorid,karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsmatrialer.
NO910860A 1990-03-06 1991-03-05 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk aktive azabicyklo- og azacyklo- oksimer og -aminer NO177711C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48891690A 1990-03-06 1990-03-06
US59164790A 1990-10-02 1990-10-02
US64147891A 1991-01-22 1991-01-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO910860D0 NO910860D0 (no) 1991-03-05
NO910860L NO910860L (no) 1991-09-09
NO177711B true NO177711B (no) 1995-07-31
NO177711C NO177711C (no) 1995-11-08

Family

ID=27413829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO910860A NO177711C (no) 1990-03-06 1991-03-05 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk aktive azabicyklo- og azacyklo- oksimer og -aminer

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0445731B1 (no)
JP (3) JP3223192B2 (no)
KR (1) KR0182268B1 (no)
CN (1) CN1054601A (no)
AT (1) ATE132868T1 (no)
AU (1) AU630542B2 (no)
CA (1) CA2037541C (no)
DE (1) DE69116185T2 (no)
DK (1) DK0445731T3 (no)
ES (1) ES2082024T3 (no)
FI (1) FI95705C (no)
GR (1) GR3019226T3 (no)
HK (1) HK1005025A1 (no)
HU (1) HUT57210A (no)
IE (1) IE70322B1 (no)
IL (1) IL97266A0 (no)
NO (1) NO177711C (no)
NZ (1) NZ237300A (no)
PT (1) PT96946B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5306718A (en) * 1990-03-06 1994-04-26 Warner-Lambert Company Oxime and amine substituted azabicyclo and azocyclo muscarinic agonists and methods of treatment
US5276184A (en) * 1990-08-03 1994-01-04 The Dow Chemical Company Sulfonamide compounds containing mesogenic moieties
US5262509A (en) * 1990-08-03 1993-11-16 The Dow Chemical Company Mesogenic glycidyl amines
US5268434A (en) * 1990-08-03 1993-12-07 The Dow Chemical Company Diamino-alpha-alkylstilbenes as epoxy resin curing agents
US5296570A (en) * 1990-08-03 1994-03-22 The Dow Chemical Company Curable mixtures of mesogenic epoxy resins and mesogenic polyamines and cured compositions
US5391651A (en) * 1990-08-03 1995-02-21 The Dow Chemical Company Curable mixtures of mesogenic epoxy resins and mesogenic polyamines and cured compositions
US5414125A (en) * 1990-08-03 1995-05-09 The Dow Chemical Company Diamino-alpha-alkylstilbenes
US5264502A (en) * 1990-08-03 1993-11-23 The Dow Chemical Company Diamino-alpha-alkylstilbene curing agents for epoxy resins
GB2258652A (en) * 1991-08-15 1993-02-17 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutically useful azabicyclic oxime ethers
WO1993008191A1 (en) * 1991-10-15 1993-04-29 Warner-Lambert Company Azabicyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
ZA931109B (en) * 1992-03-04 1993-09-22 Akzo Nv Tetrahydropyrimidine derivatives.
US5298575A (en) * 1992-11-30 1994-03-29 The Dow Chemical Company Nitro group terminated mesogenic epoxy resin adducts
US5552407A (en) * 1993-06-11 1996-09-03 New York University Medical Center Anhydroecgonine compounds and their use as anticholinergic agents
US5514812A (en) * 1994-06-10 1996-05-07 Warner-Lambert Company Preparation of stereochemically pure oximes with muscarinic activity
US5897875A (en) * 1995-12-20 1999-04-27 Pein; Eckhart Use of α,α-diphenylacetic acid-4-(N-methyl-piperidyl) ester as a spasmolytic analgesic
NZ335784A (en) * 1997-01-27 2000-12-22 Warner Lambert Co Process for isolation of (z)-azabicyclo oxime ethers by reacting an O-substituted hydroxylamine with an azabicycloketone
US5733912A (en) * 1997-02-19 1998-03-31 Abbott Laboratories 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
AU2206599A (en) * 1997-12-23 1999-07-12 Alcon Laboratories, Inc. Oximino-piperidine, -pyrrolidine and -azepine derivatives, their preparation andtheir use as muscarinic receptor (ant-)agonists
JP2003508412A (ja) * 1999-08-27 2003-03-04 アベンティス・クロップサイエンス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 農薬としてのアザビシクロおよびアザシクロオキシム、並びにアミン化合物
KR100465277B1 (ko) * 2002-01-24 2005-01-13 한국과학기술연구원 신규한 옥심계 아자 두 고리 화합물 및 그 제조방법
DE10302912A1 (de) * 2003-01-24 2004-08-12 Bayer Faser Gmbh Chlorbeständige Elastanfasern

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2019536A1 (de) * 1970-04-23 1971-11-11 Basf Ag Oximcarbamate
DE2552176A1 (de) * 1975-11-21 1977-06-02 Hoechst Ag Neue piperidin-derivate, ihre herstellung und verwendung
US4353922A (en) * 1981-03-13 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Anticholinergic bronchodilators

Also Published As

Publication number Publication date
EP0445731B1 (en) 1996-01-10
KR0182268B1 (ko) 1999-05-01
HU910712D0 (en) 1991-09-30
ES2082024T3 (es) 1996-03-16
KR910016728A (ko) 1991-11-05
CA2037541A1 (en) 1992-08-11
JP2000239166A (ja) 2000-09-05
CA2037541C (en) 2001-10-02
FI911083A0 (fi) 1991-03-04
FI911083A (fi) 1991-09-07
AU630542B2 (en) 1992-10-29
FI95705C (fi) 1996-03-11
IL97266A0 (en) 1992-05-25
NO910860L (no) 1991-09-09
NO177711C (no) 1995-11-08
JPH04217660A (ja) 1992-08-07
JP3223192B2 (ja) 2001-10-29
DE69116185T2 (de) 1996-05-15
JP2000212163A (ja) 2000-08-02
FI95705B (fi) 1995-11-30
NZ237300A (en) 1993-12-23
PT96946A (pt) 1991-10-31
IE910731A1 (en) 1991-09-11
NO910860D0 (no) 1991-03-05
CN1054601A (zh) 1991-09-18
PT96946B (pt) 1998-07-31
IE70322B1 (en) 1996-11-13
ATE132868T1 (de) 1996-01-15
HK1005025A1 (en) 1998-12-18
GR3019226T3 (en) 1996-06-30
DK0445731T3 (da) 1996-04-29
DE69116185D1 (de) 1996-02-22
EP0445731A1 (en) 1991-09-11
AU7260291A (en) 1991-09-12
HUT57210A (en) 1991-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO177711B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk aktive azabicyklo- og azacyklo- oksimer og -aminer
Orlek et al. Comparison of azabicyclic esters and oxadiazoles as ligands for the muscarinic receptor
US4710508A (en) O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
US4786648A (en) O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
US5073560A (en) Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents
EP0291673B1 (en) Tetrahydropyridine oximes, a process for their preparation and use thereof as cholinergic agents
US6552015B2 (en) Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof
US5482938A (en) Azabicyclo and azacyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
US4937239A (en) Azabicycloalkane oxime &amp; azabicycloalkene oxime muscarinic agents
US5346911A (en) Azabicyclo and azacyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
US5464842A (en) Azabicyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
IL97726A (en) Pharmaceutical preparations containing compounds with bridged and unbridged heterocyclic groups connected via spiro-atop with oxazoline and thiazoline groups, and sharp compounds
EP1178047B1 (en) Diazabicyclooctane derivatives and therapeutic uses thereof
JP2009542596A (ja) 部分的ニコチン性アセチルコリン受容体活性化作用およびドパミン再取り込み阻害の組合せをもつアザインドール誘導体
US5514812A (en) Preparation of stereochemically pure oximes with muscarinic activity
FI114472B (fi) Menetelmä kolinergisina aineina käyttökelpoisten atsabisyklo- ja atsasyklo-oksiimien valmistamiseksi
NO304522B1 (no) AnologifremgangsmÕte for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees