JPH04217660A

JPH04217660A - アザビシクロおよびアザシクロオキシムおよびアミンコリン作働剤

Info

Publication number: JPH04217660A
Application number: JP3062398A
Authority: JP
Inventors: David J Lauffer; デイビツド・ジエフリー・ローフアー; Walter H Moos; ウオールター・ハミルトン・ムース; Michael R Pavia; マイクル・レイモンド・パビア; Haile Tecle; ハイレ・テクレ; Anthony J Thomas; アンソニー・ジエローム・トマス
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1990-03-06
Filing date: 1991-03-05
Publication date: 1992-08-07
Anticipated expiration: 2016-10-29
Also published as: IE70322B1; NO910860D0; JP3223192B2; NZ237300A; HU910712D0; KR910016728A; NO177711C; PT96946A; HUT57210A; FI95705C; IL97266A0; CN1054601A; ES2082024T3; DE69116185D1; IE910731A1; NO910860L; GR3019226T3; PT96946B; FI911083A; AU7260291A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【０００１】〔発明の分野〕本発明は、化合物を医薬と
して有用なものにするムスカリンアゴニストであるオキ
シムおよびアミンに関するものである。さらに詳しくは
、化合物は、アザビサイクリックおよびアザサイクリッ
クオキシムおよびアミンである。【０００２】〔他の出願との関係〕本出願は、１９９０年１０月２日付出願の特許出願第０
７／５９１，６４７号の部分継続出願でありそして後者
の出願は、１９９０年３月６日付出願の特許出願第０７
／４８８，９１６号の部分継続出願である。【０００３】〔背景〕認識の疾患は、一般に、忘却、錯乱、記憶喪失、注意不
足および（または）ある場合においては、情動障害によ
り特徴づけられる。これらの症候は、一般的な老化プロ
セスの結果としておよび（または）生物体の脳疾患、脳
血管疾患、頭部損傷または発育または遺伝欠損から生ず
る。【０００４】老化プロセスに付随する認識力機能の一般
的な減少は、よく認められている。同じ現像は、ヒトを
包含する高等動物における特定の薬剤の有用性をスクリ
ーニングおよび断定するための薬学的試験プログラムに
おいて慣用的に使用される動物を含む多くの下等動物に
おいて観察および証明される。【０００５】認識の疾患は、しばしば一般的な老化プロ
セスに付随するけれども、初老期および老年期の一次変
性痴呆が、初老における痴呆のもっとも普通の認められ
ている原因である。６０才以上のヒトの少なくとも１０
％が実際にひどい痴呆にかかっているであろうというこ
とが算定されている。非常に多くの人々がその活動を妨
げるのに十分な程度の認識力衰微を経験している。【０００６】認識疾患、特に損傷された記憶の症候の多
くは、減少されたアセチルコリン合成およびコリン受容
ニューロンの損傷に関連している。例えば、一次変性痴
呆にかかった患者の海馬および脳皮質において、酵素コ
リンアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）のレベルは
、９０％のように多量に減らされる。〔Ｄａｖｉｅｓ等
　ＴｈｅＬａｎｃｅｔ、１９７６（Ｖｏｌ．２）：１４
０３、Ｐｅｒｒｙ等、Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｌ．　Ｓｃｉ．
　３４：２４７〜２６５（１９７７）、およびＷｈｉｔ
ｅ等、Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、１９７７（Ｖｏｌ．１）
：６６８〜６７０を参照されたい〕。【０００７】ＣＡＴはそのプレカーサーコリンおよびア
セチルコエンザイムＡからのアセチルコリンの合成を接
触するので、ＣＡＴの損失は、海馬および脳皮質におけ
るコリン作働性またはアセチルコリン−放出神経末端の
損失を招く。海馬におけるコリン作働性末端が記憶形成
に対して非常に重要であるという沢山の証拠がある。【０００８】コリン作動仮説は、アセチルコリンレベル
を回復する薬剤またはアセチルコリンの作用を擬態する
薬剤（すなわち、コリン作働性薬剤）は、神経伝達物質
化学におけるこの不足を補正するのに有効でありそして
脳機能不全の記憶損傷症候の治療に使用し得ることを示
唆している。かなりな生化学的、薬理学的および電気生
理学的証拠が、コリン作働系における不足が老人医薬の
認識機能障害の基礎をなすということを支持している〔
Ｃ．　ＰｅｔｅｒｓｏｎおよびＧ．Ｅ．　Ｇｉｂｓｏｎ
，　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．　Ａｇｉｎｇ，　４：２５〜
３０（１９８３）〕。認識力の減少した老化したヒトお
よび非ヒト霊長類は、例えばフィソスチグミンのような
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤で処理した場合に、
改善された記憶を示す。これらの化合物は、アセチルコ
リンの加水分解を阻害することによって、シナプスアセ
チルコリンの利用可能な供給を増大する。【０００９】３，４−ジアミノピリジンのようなアミノ
ピリジンは、前シナプス神経末端からのアセチルコリン
の放出を増加し、それによってシナプスアセチルコリン
を増加することによって、年令−関連した認識力不足を
改善する。（Ｈ．Ｐ．　Ｄａｖｉｓ等、Ｅｘｐ．　Ａｇ
ｉｎｇ　Ｒｅｓ．、９：２１１〜２１４（１９８３）を
参照されたい）。【００１０】一時、天然アルカロイドであるムスカリン
が比較的選択的に自律奏効器細胞において作用して定性
的にアセチルコリンと同じ作用を与える能力を有すると
いうことが知られていた。２種の関連したアルカロイド
であるピロカルピンおよびアレコリン（１，２，５，６
−テトラヒドロ−１−メチル−３−ピリジンカルボン酸
のメチルエステル）は、ムスカリンおよびアセチルコリ
ンと同じ基本的な部位の作用を有しそしてしたがってム
スカリン作用を有するものとして分類されている。これ
らの天然に存在するアルカロイドは、薬理学的手段とし
て非常に価値あるものであるけれども、現在の臨床的使
用は、主に縮瞳剤としてのピロカルピンの使用に限定さ
れている。【００１１】最近、アレコリンが初老の一次変性痴呆を
有するものとして臨床的に診断された患者の認識疾患の
症候の若干を有効に改善するということが証明されてい
る。有意な改善は、二重盲検試験において患者にアレコ
リンを投与した後の絵画認識の試験で観察される。〔Ｃ
ｈｒｉｓｔｉｅ等、Ｂｒｉｔ．　Ｊ．　Ｐｓｙｃｈｉａ
ｔｒｙ、１３８：４６〜５０（１９８１）を参照された
い〕。【００１２】〔情報開示説明〕無線条筋に対して作用する副交感神経刺激剤として利用
性を有する酸素が置換されていない１−（低級アルキル
）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンのある３−
または４−ケトキシムが、米国特許第３，００４，９７
９号に開示されている。【００１３】米国特許第４，７１０，５０８号は、鎮痛
剤としてまたは減少された中枢アセチルコリン生産によ
り特徴づけられる脳機能不全の症候を治療する処理剤と
して有用であるＯ−置換１−（１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−１−メチル−３−ピリジニル）ケトンオキシム
およびＯ−置換１−（１，２，３，６−テトラヒドロ−
４−ピリジニル）ケトンオキシムを開示している。【００１４】学位論文アブストラクトＩｎｔ．　Ｂ　１
９８４，４５（７），２１２０；ＣＡ１０２：１１３４
４０ｍは、抗コリン作働性を有するものとして次式【化
７】（式中、Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＣＨ３、Ｃ
Ｆ３またはＣＨ３である）のオキシム−Ｏ−エーテルを
開示している。特に関係ある箇所は、１２８〜１３６、
１６６、１６７、１９８〜２０３頁である。【００１５】フランス特許第２，０８６，２９２号は、
殺虫および殺ダニ活性を有する式【化８】〔式中、Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキリデン
、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ハロアルケニル、
アルコキシなどであり、Ｒ１およびＲ２は水素、低級ア
ルキル、置換されていてもよいアシル、低級アルケニル
または基Ｒ−Ｏ−ＣＨ２−（式中、Ｒはメチル、エチル
、イソプロピル、プロピル−１，２−ジエン、アリル、
１−メチル−２−プロペニル、フェニルまたはベンジル
である）である〕の３−キヌクリジノンオキシムカルバ
メートを開示している。【００１６】〔発明の要約〕本発明は、次の一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化
合物およびその薬学的に許容し得る塩に関するものであ
る。【００１７】【化９】【００１８】上記式において、ｎは１または２であり、
ｐは０または１〜４であり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれ
は、水素または１〜４個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状の低級アルキルであり、Ｒ３は水素、１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アル
キル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、
ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状の低級アルコキシ基、アシル部分が２〜５個の
炭素原子を有するアシルオキシ基または基−（ＣＨ２）
ｑ−ＮＲ８Ｒ９（式中、ｑは０または１〜４でありそし
てＲ８およびＲ９のそれぞれは、同一または異なりてそ
して水素または１〜４個の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖状の低級アルキル基である）であり、Ｒは、水
素または基−Ｙ−Ｚ〔式中、Ｙは、単一結合または１〜
２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化
水素鎖でありそして場合によっては１〜４個の二重結合
および（または）三重結合を含有してもよくそしてＺは
、水素、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基
、フェニル、２−または３−チエニル、２−または３−
フラニル、２−または３−ピロリルから選択された芳香
族基（芳香族基は置換されていないかまたは塩素、臭素
、弗素、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、１〜４
個の炭素原子を有する１または２個の直鎖状または分枝
鎖状の低級アルキル基により置換されたアミノ、または
１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のア
ルコキシから選択された１または２個の置換分により置
換されている）、−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５
は、同一または異なりそして水素または１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルである）
、−ＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は上述した
意義を有す）、−ＣＯＲ６（式中、Ｒ６は１〜６個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基であ
る）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、１〜
６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級ア
ルキルまたはベンジルである）、または−ＸＲ１０（式
中、Ｘは酸素または硫黄でありそしてＲ１０は場合によ
っては１または２個の二重結合または三重結合を含有し
ていてもよい１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または
分枝鎖状の炭化水素鎖である）〕であり、但し、次の化
合物は除外される：【００１９】（ａ）　ｎが２でありそしてＲが、水素または基Ｙ−Ｚ
（Ｙは単一結合でありそしてＺは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ
５または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６である）である式Ｉの化合物
、および（ｂ）　Ｒが水素である式ＩＩＩおよびＩＶの化合物。【００２０】式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を
含有する薬学的組成物、ならびに鎮痛剤としておよび認
識力衰微の治療に化合物を使用する方法もまた、本発明
に包含される。【００２１】〔発明の詳細な説明〕一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶにより示される化合
物において、種々な置換分は、さらに次の通り説明され
る。１〜４個の炭素原子を有する直鎖状また分枝鎖状の
低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状の低級アルキルの例は、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第３ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルを包含する。【００２２】１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキ
シ基の例は、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロポキシ
である。【００２３】１〜８個の炭素原子を有する飽和の直鎖状
または分枝鎖状の炭化水素鎖の例は、ｎ−オクチル、ｎ
−ヘプチルおよび上述した１〜６個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基のすべての例を
包含する。【００２４】二重結合または三重結合である１〜３個の
不飽和を含有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水
素鎖の例は、エテニル、２，４−ペンタジエニル、１，
４−ペンタジエニル、２，４−ペンタジイニル、１，４
−ペンタジイニル、（ＥおよびＺ）２−ペンテン−４−
イニル、２−ペンチン−４−エニル、２−プロペニル、
３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−ペン
テニル、２−エチル−３−ブテニル、４−ヘキセニル、
エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニ
ル、１−エチル−２−プロピニル、１−メチル−３−ブ
チニル、３−ブチニルまたは４−ペンチニルである。３
〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基の例は、シ
クロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルであ
る。【００２５】式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物の
薬学的に許容し得る酸付加塩は、例えば塩酸塩、硫酸塩
、燐酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マロン酸
塩、サリチル酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩
、コハク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、アス
コルビン酸塩、マレイン酸塩、アスパルギン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩およびエタンス
ルホン酸塩、ヒドロキシメタン−およびヒドロキシエタ
ンスルホン酸塩である〔例えば、“薬学的塩”、Ｊ．　
Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃｉ．　６６（１）：１〜１９（１９
７７）を参照されたい〕。【００２６】本発明の好ましい化合物は、式ＩおよびＩ
ＩＩの化合物であって、式Ｉの化合物がより好ましい。本発明のもっとも好ましい化合物は、ｎが１である式Ｉ
の化合物、すなわち、次式Ｖの化合物である。【００２７】【化１０】一般式Ｖにおいて、ＲおよびＲ３は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ
ＩおよびＩＶに対して上述したと同じ意義を有す。Ｒ３
が水素でありそしてＲが水素以外の基またはＹ−Ｚ（Ｚ
はＮＲ４Ｒ５である）である式Ｖの化合物が、より好ま
しい。【００２８】ｎが２である式Ｉの化合物は、式ＶＩで以
下に示すように記載できる。【００２９】【化１１】（式中、ＲおよびＲ３は、上述した意義を有す）。【００３０】ｎが１である式ＩＩの化合物は、式ＶＩＩ
で以下に示すように記載できそしてｎが２である式ＩＩ
の化合物は式ＶＩＩＩで以下に示すように記載できる。【００３１】【化１２】式ＶＩＩおよびＶＩＩＩにおいて、Ｒ３、ＲおよびＲ１
により示される置換基は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩ
Ｖにおいて上述した意義を有す。【００３２】式ＩＩＩおよびＩＶの化合物において、＝
ＮＯＲ基は、環の２−、３−または４−位に（式ＩＩＩ
）または環の３−または４−位（式ＩＶ）に結合してい
る。【００３３】上記式Ｉ〜ＶＩＩＩにより示される本発明
の新規な化合物のほかに、本発明は新規な薬学的製剤を
提供する。【００３４】本発明は、薬学的に許容し得る担体と組み
合わせた上述したような化合物の鎮痛的に有効な量から
なる鎮痛剤として有用な薬学的組成物を提供する。他の
見地においては、本発明は、薬学的に許容し得る担体と
組み合わせた上述したような化合物の鎮痛的に有効な量
を治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる哺
乳動物の苦痛を軽減する方法を提供する。【００３５】他の見地においては、本発明は、薬学的に
許容し得る担体と組み合わせた上述したような化合物の
コリン作動的に有効な量からなる老年期の認識力衰微の
症候を治療するための薬学的組成物を提供する。さらに
他の見地においては、本発明は、薬学的に許容し得る担
体と組み合わせた上述したような化合物のコリン作動的
に有効な量を治療を必要とする患者に投与することから
なる減少した脳アセチルコリン生産または放出により特
徴づけられる初老にける老年期認識力衰微の症候の治療
方法を提供する。【００３６】本発明の化合物は、２種のＺおよびＥ異性
形態で存在することができる。本発明は、化合物のこれ
ら両者の形態ならびにＺおよびＥ形態の混合物を包含す
る。例えば、式ＩＸおよびＸは、式Ｉの化合物のＺおよ
びＥ形態を示す。さらに、炭素鎖中に二重結合がある化
合物において、オレフィンのＺおよびＥ形態が本発明に
包含される。【００３７】【化１３】式Ｉ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、次式ＸＩ、ＸＩＩ
およびＸＩＩＩのケトンを式ＮＨ２ＯＲ・ＨＣｌのアミ
ンと反応させることによって製造される。式中、Ｒおよ
びＲ３は、以下に示すような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよび
ＩＶにおいて定義した意義を有す。【００３８】【化１４】上述した反応のそれぞれにおいて、典型的には、メタノ
ールを溶剤として使用しそして反応を室温で実施する。【００３９】式ＩＩの化合物は、当該技術において公知
の操作によって、例えば調節されたｐＨ条件下において
シアノ硼水素化ナトリウムによる処理によって、式Ｉの
化合物を還元することにより製造される。それ故に、式
Ｉの化合物は、薬学的に有用であるのみでなく、この化
合物は、また、薬学的に有用な化合物を製造する出発物
質としても有用である。同様に、Ｒが水素である式Ｉの
化合物は、Ｒが基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６である式Ｉの化合物
を製造するために使用することができる。【００４０】塩は、遊離塩基形態の本発明の化合物を、
普通の方法で、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と
接触させることにより製造される。もし必要ならば、塩
形態を塩基で処理することによって遊離塩基形態を再生
することができる。例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カ
リウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムのような塩
基の稀水溶液を、この目的に対して使用することができ
る。【００４１】遊離塩基形態の本発明の化合物は、融点お
よび極性溶剤中における溶解度のような物理的性質にお
いてそれぞれの塩とは異なっているけれども、塩は、本
発明の目的に対してはそれぞれの遊離酸または塩基形態
と均等である。【００４２】式ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩにより示さ
れる出発物質は、当該技術において既知であるか、また
は、一般に当該技術において知られている操作によって
製造することができる。例えばＪ．　Ｓａｕｎｄｅｒｓ
等、Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍ
ｍ．　１９８８、１６１８およびＲ．Ｊ．　Ｓｎｏｗお
よびＬ．Ｊ．　Ｓｔｒｅｅｔ、Ｔｅｔ．　Ｌｅｔｔ．　
１９８９、３０、５７９５を参照されたい。また、ＮＨ
２ＯＲにより示されるアミンは、商業的に入手するか、
または、一般に当該技術において知られている操作によ
り製造することができる。【００４３】実施例１１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−３−オン、オ
キシム塩酸塩１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−
３−オンを、Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　Ｃｈｅｍ
．　Ｃｏｍｍ．　１９８８、１６１８に記載されている
操作により製造する。【００４４】１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−
３−オン（２ｇ、１８ミリモル）およびヒドロキシルア
ミン塩酸塩（１．２５ｇ、１８ミリモル）を、ＭｅＯＨ
　１０ｍ１に溶解しそして室温で１８時間撹拌する。反
応混合物を真空濃縮する。結晶性残留物をエタノールか
ら再結晶して、標記生成物２．０４ｇ（７０％）を得る
。ｍ．ｐ．２１１℃。【００４５】Ｃ６Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏに対する分析値：計算値：　　Ｃ
　　４４．３１　　　　Ｈ　　６．８２　　　　Ｎ　　
１７．２３実測値：　　Ｃ　　４４．２５　　　　Ｈ　　６．６４
　　　　Ｎ　　１７．１８質量スペクトル：ｍ／ｅ　１２６．１（遊離塩基に対す
るＭ＋）１Ｈ　ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）　０．８７　（１Ｈ，
　ｍ）、　１．３１〜１．４６　（１Ｈ，　ｍ）、　２
．３９〜２．５７　（５Ｈ，　ｍ）、　３．０１〜３．
２１　（２Ｈ，　ｍ）、　１０．１５　（１Ｈ，　ｓ）
、　１０．５８〜１０．８２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ）。　１３Ｃ　ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）　２５．２、　４
０、　５０．５、　５４．５、　５８．５、　１５３．
５。【００４６】実施例２１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−３−オン、Ｏ
−エチルオキシム塩酸塩１−アザビシクロ〔２．２．１
〕ヘプト−３−オン（２ｇ、１８ミリモル）を、メタノ
ール２５ｍ１に溶解する。エトキシアミン塩酸塩（１．
７６ｇ、１８ミリモル）を加えそして反応混合物を室温
で１８　１／２時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮し
て黄色の固体を得る。残留物を水に溶解し、飽和水性炭
酸カリウムで塩基性となしそしてジクロロメタン（３×
１５０ｍ１）で抽出する。合した抽出液を無水の硫酸ナ
トリウム上で乾燥しそして真空濃縮して透明な黄色の液
体を得る。この液体をジエチルエーテルに溶解しそして
セライトを通して濾過する。この濾液を、エーテル性塩
化水素で処理して標記生成物２．５ｇ（７５％）を得る
。ｍ．ｐ．　１５８〜１６０℃。【００４７】Ｃ８Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏに対する分析値：計算値：　　Ｃ
　　５０．３９　　　　Ｈ　　７．９３　　　　Ｎ　　
１４．６９実測値：　　Ｃ　　４９．９６　　　　Ｈ　　７．７６
　　　　Ｎ　　１４．５６質量スペクトル：ｍ／ｅ　１５４．１（遊離塩基に対す
るＭ＋）１Ｈ　ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）　１．２０〜１．２８
　（３Ｈ，　ｔ）、　１．９７〜２．０５　（１Ｈ，　
ｍ）、　２４０〜２５３　（１Ｈ，　ｍ）、　３．２９
〜３．４２　（２Ｈ，　ｍ）、　３．５２〜３．６２　
（２Ｈ，　ｍ）、　３．８３〜３．９５　（２Ｈ，　ｍ
）、　４．０６〜４．１４　（２Ｈ，　ｑ）、　４．２
０〜４．２７　（１Ｈ，　ｍ）。　１３Ｃ　ＮＭＲ：δ
（ＣＤＣｌ３）　１４．４、　２６．１、　４０、　５
１．７、　５５．８、　５９．６、　７０．３、　１５
３．１。【００４８】実施例３１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−３−オン、Ｏ
−メチルオキシム塩酸塩１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−３−オン（１
．９ｇ、１７．１ミリモル）を、メタノール１０ｍ１に
溶解する。メトキシアミン塩酸塩（１．４ｇ、１７．１
ミリモル）を加えそして反応混合物を室温で１８時間撹
拌する。反応混合物を真空濃縮して白色の固体を得る。残留物をエタノール−ジイソプロピルエーテルから再結
晶してシンおよびアンチ異性体の混合物として標記生成
物２．２７ｇ（７５％）を得る。ｍ．ｐ．　２１０〜２
１１℃。【００４９】Ｃ７Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏに対する分析値：計算値：　　Ｃ
　　４７．５９　　　　Ｈ　　７．４２　　　　Ｎ　　
１５．８６実測値：　　Ｃ　　４７．４６　　　　Ｈ　　７．５４
　　　　Ｎ　　１５．８４質量スペクトル：ｍ／ｅ　１４０．１（遊離塩基に対す
るＭ＋）１Ｈ　ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）　１．９９　（１Ｈ，
　ｍ）、　２．３６〜２．５２　（１Ｈ，　ｍ）、　３
．３７〜３．６５　（４Ｈ，　ｍ）、　３．８６、　３
．８８　（３Ｈ，　２ｓ）　（３Ｈ，　ｓ）、　３．８
９〜４．００　（２Ｈ，　ｍ）、　４．２１〜４．２９
　（１Ｈ，　ｍ）。　１３Ｃ　ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３
）　２５、　２６、　３７．２、　４０、　５１．５、
　５１．７、　５５．７、　５６．５、５９．０、　５
９．６、６２．３、　１５３、　１５３．５。【００５０】上記操作を利用して表１〜表５に示した生
成物を合成する。【００５１】【表１】【００５２】【表２】【００５３】【表３】【００５４】【表４】【００５５】【表５】【００５６】実施例３７１−アザビシクロ〔２．２．１〕オクタン−３−オン、
Ｏ−メチルオキシムメタノール（２５０ｍ１）中のケト
アミン・ＨＣｌ（５．５６ｇ、０．０３モル）、３−キ
ヌクリジノン（２．５１ｇ、０．０３モル）および炭酸
カリウム（１１．０ｇ、０．０８モル）の混合物を、２
時間還流する。減圧下でメタノールを除去した後、溶液
を水に懸濁させそしてエチルエーテル（３×１２５ｍ１
）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し次に濃縮し
てシンおよびアンチ異性体の混合物を得る。蓚酸塩をこ
の油から形成する。ｍ．ｐ．　１２５〜１２８℃。【００５７】ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）　９．０１　（
ｂｒ　ｓ，　２Ｈ）、　４．０３　（ｓ，　１Ｈ）、　
３．８９　（ｓ，　１Ｈ）、　３．８０、　３．７９（
ｔｗｏ　ｓ，　３Ｈ）、　３．２７〜３．１２　（ｂｒ
　ｍ，　５Ｈ）、　２．１０〜１．７９　（ｂｒ　ｍ，
　４Ｈ）。　１３Ｃ　ＮＭＲ：δ　１６４．７、　１５
５．１、　１５４．６、　６１．４、　５９．４、　５
０．７、　５０．１、　４５．６、　４５．５、　２６
．７、　２２．５、　２２．１、　２１．４、　２１．
２。ＩＲ　（ｃｍ−１）　２３６１、　１７４８、　１
６９３、　１６５２、　１４６３、　１４０３、　１３
２０、　１２２１、１１０３、　１０４８、　８６１、
　８３２、７８５、　７２１、　６７０。【００５８】質量スペクトル：１５４、１３７、１２３、１０８、９
７、８２、６７、５５Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ・１．２５Ｃ２
Ｈ２Ｏ４に対する分析値：計算値：　　Ｃ　　４７．２
８　　　　Ｈ　　６．２３　　　　Ｎ　　１０．５０実測値：　　Ｃ　　４７．５７　　　　Ｈ　　６．３２
　　　　Ｎ　　１０．２７【００５９】実施例３８（Ｅ）−および（Ｚ）−１−アザビシクロ〔２．２．２
〕オクタン−３−オン、Ｏ−（２−プロピニル）オキシ
ム３−キヌクリジノン（１．５ｇ、１２ミリモル）およ
び２−プロピニル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２
９ｇ、１２ミリモル）を、メタノール２０ｍ１に溶解し
そして室温で１６時間撹拌する。反応混合物を真空蒸発
して暗褐色の半−固体を得る。粗製の半−固体を水性Ｋ
２ＣＯ３で塩基性となしそしてクロロホルムで抽出する
。このクロロホルム抽出液を蒸発してＥ−およびＺ−異
性体の混合物として粗製のオキシムを得る。クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−アセトン−メ
タノール（１５０：１０：５））による異性体の分離に
よって、それぞれ異性体Ａ　１．０ｇ（ｍ．ｐ．　８１
〜８３℃）および異性体Ｂ　０．４２ｇ（ｍ．ｐ．　１
００〜１０１℃）を得る。【００６０】異性体Ａ：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏに対する分析値：計算値：　　Ｃ　　６７．３９　　　　Ｈ　　７．９２
　　　　Ｎ　　１５．７２実測値：　　Ｃ　　６７．２６　　　　Ｈ　　７．９４
　　　　Ｎ　　１５．５９質量スペクトル：ｍ／ｅ　　１７８１Ｈ　ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）　１．７〜１．８５　
（４Ｈ，　ｍ）、　２．４０〜２．５５　（１Ｈ，　ｍ
）、　２．５８〜２．６５　（１Ｈ，　ｍ）、　２．７
５〜３．０５　（４Ｈ，　ｍ）、　３．６３　（＠Ｈ，
　ｓ）、　４．６２　（２Ｈ，　ｓ）。　１３Ｃ　ＮＭ
Ｒ：δ（ＣＤＣｌ３）　２６．３、　２８．６、４７．
２、　５２．３、　６０．９、　７４．２、　８１．０
、　１６６．０。【００６１】異性体Ｂ：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏに対する分析値：計算値：　　Ｃ　　６７．３９　　　　Ｈ　　７．９２
　　　　Ｎ　　１５．７２実測値：　　Ｃ　　６６．９５　　　　Ｈ　　８．０２
　　　　Ｎ　　１５．５９質量スペクトル：ｍ／ｅ　　１７８１Ｈ　ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）　１．６〜１．８　（
４Ｈ，　ｍ）、　２．４５〜２．５０　（１Ｈ，　ｍ）
、　２．７８〜３．０　（４Ｈ，ｍ）、　３．３５〜３
．４４　（１Ｈ，　ｍ）、　３．４５　（２Ｈ，　ｓ）
、　４．６　（２Ｈ，　ｓ）。　１３Ｃ　ＮＭＲ：δ（
ＣＤＣｌ３）　２３．５、　２４．８、　４７．２、　
５３．６、　６０．８、　７０．１、　８１．０、　１
６５．０。【００６２】実施例３９４−ピペリジノンＯ−メチルエキシム塩酸塩４−ピペリ
ジノン塩酸塩一水和物（５ｇ、３２．５ミリモル）、メ
トキシアミン塩酸塩（４．１８ｇ、５０ミリモル）およ
び炭酸カリウム（１３．８２ｇ、１００ミリモル）を、
エタノール１００ｍ１中にとりそして室温で１６時間撹
拌する。反応混合物を濾過しそして濾液を蒸発して白色
の固体を得る。この粗製の固体を水に溶解し、固体の炭
酸カリウムで塩基性にしそしてジクロロメタン（３×１
００ｍ１）で抽出する。合した抽出液を無水の硫酸ナト
リウム上で乾燥し次に真空蒸発して透明な無色の液体を
得る。これを、エーテル性塩化水素による処理によって
その塩酸塩に変換して標記化合物２３３ｇを得る。ｍ．
ｐ．　１４０〜１４１℃。【００６３】Ｃ６Ｈ１２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌに対する分析値：計算値：　
　Ｃ　　４３．７７　　　　Ｈ　　７．９６　　　　Ｎ
　　１７．０２実測値：　　Ｃ　　４３．７８　　　　Ｈ　　７．９６
　　　　Ｎ　　１７．０８１Ｈ　ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）　２．６８〜２．７３
　（ｔ，　２Ｈ）、　２．９２〜２．９７　（ｔ，　２
Ｈ）、　３．２７〜３．３４　（ｍ，　４Ｈ）、　３．
８４　（ｓ，　３Ｈ）、　９．９３　（ｂｒ．ｓ，　１
Ｈ）。　１３Ｃ　ＮＭＲ：δ　（ＣＤＣｌ３）　２１．
７６、　２８．０５、４２．９２、　４４．２９、　６
１．６１、　１５０．０７。【００６４】質量スペクトル：ｍ／ｅ　１２８．０８（
遊離塩基に対するＭ＋）【００６５】実施例４０１−メチル−４−ピペリジノンＯ−メチルオキシム塩酸
塩１−メチル−４−ピペリドン（５ｇ、４４．２ミリモル
）およびメトキシアミン塩酸塩（３．６９ｇ、４４．２
ミリモル）を、メタノール２５ｍ１中にとりそして室温
で２日撹拌する。この反応混合物を真空蒸発して固体の
残留物を得る。この残留物を水に溶解し、固体の炭酸カ
リウムで塩基性となしそしてジクロロメタン（３×１０
０ｍ１）で抽出する。合した抽出液を、無水の硫酸ナト
リウム上で乾燥しそして蒸発して透明な黄色の液体を得
、これを、溶離剤としてジクロロメタン−メタノール（
９５：５）を使用してシリカゲル上で精製して所望の生
成物２．５５ｇを得る。エーテル性塩化水素で処理して
塩酸塩２．９９ｇを得る。ｍ．ｐ．　１４５〜１４７℃
。【００６６】Ｃ７Ｈ１４Ｎ２Ｏ・ＨＣｌに対する分析値：計算値：　
　Ｃ　　４７．０６　　　　Ｈ　　８．４６　　　　Ｎ
　　１５．６８実測値：　　Ｃ　　４６．９４　　　　Ｈ　　８．４１
　　　　Ｎ　　１５．６０１Ｈ　ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）　２．５３〜２．５８
　（ｍ，　１Ｈ）、　２．６９〜３．２０　（ｍ，　４
Ｈ）、　２．８７〜２．８９　（ｄ，　３Ｈ）、　３．
３６〜３．４９　（ｍ，　１Ｈ）、　３．５５〜３．７
６　（ｍ，　２Ｈ）、　３．８４　（ｓ，　３Ｈ）、　
１２．９０　（ｂｒ．ｓ，　１Ｈ）。　１３Ｃ　ＮＭＲ
：δ　（ＣＤＣｌ３）　２１．９７、　２８．２５、　
４３．４６、　５３．０９、　５４．３６、　６１．６
４、１４６．１７。【００６７】質量スペクトル：ｍ／ｅ　１４２．１７（遊離塩基に対
するＭ＋）【００６８】実施例４１Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
−３−オンＯ−２−プロペニルオキシムオキザレートお
よびＥ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
タン−３−オンＯ−２−プロペニルオキシムオキザレー
ト１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン
（２ｇ、１８ミリモル）およびＯ−アリルヒドロキシル
アミン塩酸塩水和物（１．９７ｇ、１８ミリモル）を、
メタノール２５ｍ１に溶解しそして室温で１８時間撹拌
する。反応混合物を真空蒸発して粘稠な油を得る。この
粗製油を水５０ｍ１に溶解し、炭酸カリウムの飽和溶液
で塩基性となし次にエーテル（３×１００ｍ１）で抽出
する。合した抽出液を、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥
し次に蒸発して透明な黄色の液体を得、これを、溶離剤
としてジクロロメタン−メタノール（１０：１）を使用
してシリカゲル上で精製する。小なる極性異性体である
異性体Ａを単離しそしてオキザレート塩に変換して標記
生成物１．３６５ｇを得る。ｍ．ｐ．　１３０〜１３２
℃。【００６９】Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４に対する分析値：計算
値：　　Ｃ　　５１．５５　　　　Ｈ　　６．２９　　
　　Ｎ　　１０．９３実測値：　　Ｃ　　５１．５２　　　　Ｈ　　６．３７
　　　　Ｎ　　１０．８８１Ｈ　ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ）　１２．０　（ｂｒ．ｓ
，　２Ｈ）、　５．８６〜６．０２　（ｍ，　１Ｈ）、
　５．１７〜５．３１　（ｍ，　２Ｈ）、　４．５〜４
．５２　（ｄ，　２Ｈ）、　３．８５〜４．０６　（ｑ
，　２Ｈ）、　３．１６〜３．４２　（ｍ，　５Ｈ）、
　２．１４〜２．２７　（ｍ，　１Ｈ）、　１．７０〜
１．７５　（ｍ，　１Ｈ）。　【００７０】質量スペクトル：ｍ／ｅ　１６６．１（遊離塩基に対す
るＭ＋）より大なる極性異性体である異性体Ｂをオキザレート塩
に変換して標記化合物０．８２９ｇを得る。ｍ．ｐ．　
１０２〜１０４℃。【００７１】Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４に対する分析値：計算
値：　　Ｃ　　５１．５５　　　　Ｈ　　６．２９　　
　　Ｎ　　１０．９３実測値：　　Ｃ　　５１．０２　　　　Ｈ　　６．２２
　　　　Ｎ　　１０．６３１Ｈ　ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ）　１１．２　（ｂｒ．ｓ
，　２Ｈ）、　５．８８〜６．０４　（ｍ，　１Ｈ）、
　５．１７〜５．３３　（ｍ，　２Ｈ）、　４．５０〜
４．５５　（ｄ，　２Ｈ）、　３．７３〜４．００　（
ｍ，　３Ｈ）、　３．１１〜３．４２　（ｍ，　４Ｈ）
、　２．０８〜２．２１　（ｍ，　１Ｈ）、　１．６２
〜１．６６　（ｍ，　１Ｈ）。　【００７２】質量スペクトル：ｍ／ｅ　１６６．１（遊離塩基に対す
るＭ＋）上記操作を利用して、次のＥおよびＺ異性体を合成する
。【００７３】【表６】【００７４】【表７】【００７５】【表８】【００７６】【表９】【００７７】実施例６６Ｎ−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
−３−オンメチルオキシム塩酸塩メタノール中のメトキシアミン塩酸塩（４．１８ｇ、０
．０５モル）の溶液を、氷浴で冷却しながら、メタノー
ル中のＮ−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オ
クタン−３−オン（商業的に入手できる）（６．９６ｇ
、０．０５モル）の急速に撹拌せる溶液に加える。反応
混合物を室温まで加温し、室温で１６時間撹拌しそして
次に溶剤を除去する。得られた固体の残留物を、ＣＨ２
Ｃｌ２と濃Ｋ２ＣＯ３水溶液との間に分配する。有機層
を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）しそして濃縮して油を得る。この
油をエーテルに溶解しそしてエーテル性−ＨＣｌで処理
する。得られた白色の固体の沈殿を濾過により分離しそ
してイソプロパノール−イソプロピルエーテルから再結
晶して白色の固体としてオキシム塩酸塩４．８８ｇ（４
５％）を得る。１９７℃〜２００℃で褐色に変化しそし
て２１７〜２２０℃で融解（分解）する。【００７８】１Ｈ　ＮＭＲ　（Ｄ２Ｏ）　δ　４．７１
０　（ｓ，　４Ｈ）、　４．０１３〜３．９３９　（ｂ
ｄ　１Ｈ）、　３．７６５（ｓ，　３Ｈ）、　３．２５
９〜３．１９４　（ｂｄ，　１Ｈ）、　２．７４５　（
ｓ，　３Ｈ）、　２．４７６〜２．２３２　（ｍ，　３
Ｈ）、　１．９０９〜１．７２２　（ｍ，　１Ｈ）；　
１３Ｃ　ＮＭＲ　（Ｄ２Ｏ）　δ　１５４．４１１、　
６６．３０６、　６５．５２０、　６４．２５７、　４
１．７５６、　３８．９３０、　３３．９２５、　２７
．４６１、　２６．６５７；　ＭＳ，　ｍ／ｅ（相対強
度）１８２　（０．１５）、　１７０　（８）、　１６
９　（７１）、　１６８　（６４）、　１６７　（９）
、　１５３　（２）、　１３８　（１３）、　１３７　
（９７）、　１３６（４）、　１２２　（７）、　１０
９　（７）、　１０８　（１１）、　９８　（３）、　
９７　（１６）、　９６　（７１）、　９５　（１２）
、　９４　（２６）、　９３　（３）、　８８（４）、
　８７　（７２）、　８５　（２）、　９２　（１００
）、　８１　（２４）、　８０　（７）。【００７９】Ｃ９Ｈ１６Ｎ２Ｏ・ＨＣｌに対する分析値：計算値：　
　Ｃ　　５２．８０　　　　Ｈ　　８．３７　　　　Ｎ
　　１３．６９実測値：　　Ｃ　　５２．８７　　　　Ｈ　　８．３１
　　　　Ｎ　　１３．４５【００８０】実施例６７Ｎ−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン
−３−オンメチルオキシム塩酸塩この化合物の製造は、
以下に記載するフローチャートに示される。【００８１】【化１５】【００８２】（ａ）　　エチル１，３，５−シクロヘプタトリエン−
１−カルボキシレート（２）の製造エチルジアゾアセテート（４３．４ｇ、０．３８モル）
を、ベンゼン（５９４．３２ｇ、７．６１モル）および
テトラキス（パーフルオロベンゾエート）ジロジウム（
ＩＩ）（０．８４ｇ、０．０１６モル）の混合物に７時
間にわたって徐々に（注入ポンプ）加える。室温で１６
時間撹拌した後に、溶剤を除去しそして油状残留物を真
空蒸留してエチル１，３，５−シクロヘプタトリエン−
１−カルボキシレート５０．４４ｇ（８１％）を得る。ｂｐ　９０〜９６℃（２．４〜３．０ｍｍＨｇ）。１Ｈ
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　６．６　（ｍ，　２Ｈ）
、　６．２　（ｍ，　２Ｈ）、　５．３　（ｍ，　２Ｈ
）、　４．２　（ｑ，　２ＨＯＣＨ２ＣＨ３）、　２．
５　（ｔ，　１Ｈ）、　１．３　（ｔ，　３Ｈ　ＣＨ２
ＣＨ３）。【００８３】（ｂ）　　Ｎ−メチルエチル８−アザビシクロ〔３．２
．１〕オクト−２−エン−２−カルボキシレート（３）
の製造ＭｅＯＨ（６０ｍ１）中のエチル１，３，５−シ
クロヘプタトリエン−１−カルボキシレート（２１．７
２ｇ、０．０７７モル）、メチルアミン（２３．１３ｇ
、０．７４モル）およびＮａＯＨ（３．１ｇ、０．０７
８モル）の混合物を、１２５℃で２６時間オートクレー
ブ処理する。反応混合物を濾過しそして濾液を濃縮して
油を得る。この油をＭｅＯＨ（４００ｍ１）に溶解しそ
してＨＣｌガスで飽和する。濃硫酸（８ｍ１）を加えそ
して混合物を１２時間還流する。ＭｅＯＨの蒸発後に得
られた油状残留物を水性濃Ｎａ２ＣＯ３とＥＴ２Ｏとの
間に分配する。エーテル層を蒸発して褐色の油を得る。ＩＲ（ニート）１７２０（ＣＯＯＣＨ３）；１Ｈ　（Ｃ
ＤＣｌ３）　δ　６．８（ｂｔ，　１Ｈ）、　３．７　
（ｓ，　３Ｈ　ＯＣＨ３）、　２．３５　（ｓ，　３Ｈ
　ＮＣＨ３）、　３．４〜２．４　（ｍ，　３Ｈ）、　
２．３〜１．４　（ｍ，　６Ｈ）。【００８４】（ｃ）　　Ｎ−メチル−２−アセチル−８−アザビシク
ロ〔３．２．１〕オクト−２−エン（４）の製造−１０
０℃に冷却したＴＨＦ（７０ｍ１）中のエチルトロプ−
２−エン−２−カルボキシレート（３．４３ｇ、０．０
１９モル）およびＭｅ３ＳｉＣｌ（１０．３２ｇ、０．
０９５モル）の混合物に、ＭｅＬｉ（１．４Ｍ、１７．
０７ｍ１、０．０２３９モル）を滴加する。室温に加温
した後、反応混合物を１６時間撹拌する。過剰のＭｅ３
ＳｉＣｌおよびＴＨＦを蒸発除去しそして得られた残留
物をＥｔＯＨ（６ｍ１）次いで水（６ｍ１）とともに撹
拌する。混合物を、次に、酸性（６Ｎ　ＨＣｌ）にしそしてエー
テルで抽出する。水性層を塩基性（固体のＫ２ＣＯ３）
にしそしてクロロホルムで抽出し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）
し次に濃縮して油として２−アセチルトロプ−２−エン
３．１４ｇ（８１％）を得る。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣ
ｌ３）　δ　６．７　（ｂｔ，　１Ｈ）、　２．３　（
ｓ，　ＮＣＨ３）、　２．２　（ｓ，　Ｃ（≡Ｏ）ＣＨ
３）。【００８５】（ｄ）　　化合物（４）の接触還元（Ｈ２／ＲａＮｉ）
によりＮ−メチル−２−アセチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン〔化合
物（５）〕を得そして次に当該技術において知られてい
る操作〔Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　５５，　５０２
５　（１９９０）を参照されたい〕によってＮ−メチル
−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−２−オン
〔化合物（７）〕に変換する。化合物（６）において、
ＴＢＤＭＳＯは、試験ブチルジメチルシリルオキシを示
す。ケトン〔化合物（７）〕は、一般に実施例６６に上
述したようにしてメチルオキシムに変換する。【００８６】同様に、Ｎ−メチル−２−アセチル−８−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン〔化合物（５）〕
の代りにＮ−メチル−２−アセチル−９−アザビシクロ
〔４．２．１〕ノナン〔この化合物は、商業的に入手で
きる２−アセチル−９−〕アザビシクロ〔４．２．１〕
ノン−２−エンから製造することができる〕を使用して
、Ｎ−メチル−８−アザビシクロ〔４．２．１〕ノナン
−２−オンメチルオキシムが得られる。【００８７】本発明の化合物は、中枢的に作用するムス
カリン剤であり、そして、したがって、ヒトを包含する
哺乳動物における苦痛を治療する鎮痛剤として、睡眠助
剤としておよび老年期痴呆、アルツハイマー病、ハンチ
ングトン舞踏病、晩発性運動異常症、運動過剰症、躁病
または減少した脳アセチルコリン生産または放出により
特徴づけられる脳機能不全の同様な病気の症候を治療す
る治療剤として有用である。【００８８】本発明の化合物の生物学的活性度を、多数
の試験を使用して評価した。中枢ムスカリン結合部位ア
ゴニストおよびアンタゴニストとしての本発明の化合物
の活性度を測定した。Ｍａｒｋ　Ｗａｔｓｏｎ等により
Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　ａｎｄ　Ｅｘｐ．　Ｔｈ
ｅｒ．，　２３７（２）：４１１（１９８６）に詳細に
記載されているＲＱＮＢスクリーニング検査において、
ラットの脳皮質組織を、既知のムスカリン結合部位アン
タゴニストである放射線標識したキヌクリジニルベンジ
レートで処理する。次に、このムスカリンアンタゴニス
トの結合の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃
度を測定した。【００８９】同様に、Ｔ．Ｗ．　Ｖｉｃｋｅｒｏｙ等に
よって２２９（３）：７４７（１９８４）に詳細に記載
されているＲＣＭＯスクリーニング検査において、ラッ
トの脳皮質組織を、既知のムスカリン結合部位アゴニス
トである放射線標識したシス−メチルジオキソランで処
理する。次に、このムスカリンアゴニストの結合の５０
％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度を測定した。これらの値は、表１０にＩＣ５０濃度として記録される
通りであってそして本発明の化合物が有意なムスカリン
活性度を有していることを証明する。【００９０】【表１０】【００９１】苦痛を治療するまたは脳機能不全を治療す
る治療剤としての治療的使用において、本発明の薬学的
方法に使用される化合物は、１日当り０．０７〜７００
ｍｇの投与量で患者に投与される。体重約７０ｋｇの正
常の成人に対して、これは１日につき体重１ｋｇ当り０
．０１〜１００ｍｇの投与量に相当する。しかしながら
、使用される具体的な投与量は、患者の必要性、治療さ
れる病気の程度および使用される化合物の活性度に依存
する。特定の患者に対する最適の投与量は、当該技術に
おける熟練の範囲にある。【００９２】本発明の化合物から薬学的組成物を製造す
るに当たって、不活性の薬学的に許容し得る担体は、固
体であっても液体であってもよい。固体形態の製剤は、
粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシエーおよび坐
剤を包含する。【００９３】固体の担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤
、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用
し得る１種または２種以上の物質であることができる。【００９４】粉剤においては、担体は、微細な活性成分
と混合される微細な固体である。錠剤においては、活性
化合物を適当な割合で必要な結合性を有する担体と混合
しそして所望の形状および大きさに圧搾する。【００９５】坐剤の製造に当たっては、脂肪酸グリセリ
ドおよびココアバターの混合物のような低融点ワックス
を、はじめに融解しそして活性成分を、例えば撹拌によ
り、その中に分散する。次に、融解した均質な混合物を
、普通の大きさの型に注加しそして冷却および固化させ
る。【００９６】粉剤および錠剤は、好ましくは、活性成分
約５〜７０重量％を含有する。適当な担体は、炭酸マグ
ネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクト
ース、糖、ペクチン、デキストリン、殿粉、トラガント
ゴム、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシメチル
セルローズ、低融点ワックス、ココアバターなどである
。【００９７】“製剤”なる用語は、活性成分（他の担体
を有しているかまたは有していない）が担体により囲ま
れそしてその結果担体が活性成分と一緒になったカプセ
ルを与える担体としての封入物質と活性化合物との処方
を包含するように企図される。同様に、カシエーもまた
包含される。【００９８】錠剤、粉剤、カシエーおよびカプセルを、
経口投与に適した固体の投与形態として使用することが
できる。【００９９】液状形態の製剤は、経口または非経口投与
に適した溶液、または懸濁液および経口投与に適した乳
濁液を包含する。活性成分の滅菌水溶液または水、エタ
ノールまたはプロピレングリコールからなる溶剤中の活
性成分の滅菌溶液を、非経口投与に適した液状製剤の例
としてあげることができる。【０１００】滅菌溶液は、活性成分を所望の溶剤系に溶
解しそしてそれから得られた溶液をそれを滅菌する濾過
膜を通して通過させることにより、または、滅菌した化
合物を、滅菌条件下で、予め滅菌した溶剤に溶解するこ
とにより製造することができる。【０１０１】経口投与用の水溶液は、活性化合物を水に
溶解しそして必要に応じて適当な風味料、着色剤、安定
剤および濃化剤を加えることにより製造することができ
る。経口投与用の水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘
稠物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセル
ローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズおよび
製薬処方技術において知られている他の懸濁剤と一緒に
、水に分散することにより製造することができる。【０１０２】好ましくは、薬学的製剤は、単位使用形態
にある。このような形態においては、製剤は、活性成分
の適当な量を含有する単位投与量に細分される。この単
位使用形態は、例えば包装した錠剤、カプセルおよびバ
イアルまたはアンプル中の粉末のような不連続の量の製
剤を含有する包装された製剤であることができる。単位
使用形態は、また、カプセル、カシエーまたは錠剤それ
自体であってもよく、また、それはこれらの包装された
形態のいずれかの適当な数であってもよい。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　次式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化
合物、またはそのＺまたはＥ形態またはその薬学的に許
容し得る塩。【化１】上記式において、ｎは、１または２であり、ｐは、０または１〜４であり、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、水素または１〜４個の炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルで
あり、Ｒ３は、水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状の低級アルキル基、ヒドロキシ、１〜
４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級ア
ルコキシ、アシル部分が２〜５個の炭素原子を有するア
シルオキシ基または基−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ８Ｒ９（式
中、ｑは０または１〜４でありそしてＲ８およびＲ９の
それぞれは、同一または異なりてそして水素または１〜
４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の低級ア
ルキル基である）または３〜６個の炭素原子を有するシ
クロアルキルであり、Ｒは、水素または基−Ｙ−Ｚ〔式
中、Ｙは、単一結合または１〜２０個の炭素原子を有す
る直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖でありそして場合
によっては１〜４個の二重結合および（または）三重結
合を含有してもよくそしてＺは、水素、３〜６個の炭素
原子を有するしシクロアルキル基、フェニル、２−また
は３−チエニル、２−または３−フラニル、２−または
３−ピロリルから選択された芳香族基（芳香族基は置換
されていないかまたは塩素、臭素、弗素、トリフルオロ
メチル、ニトロ、アミノ、１〜４個の炭素原子を有する
１または２個の直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基
により置換されたアミノ、または１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシから選択され
た１または２個の置換分により置換されている）、−Ｎ
Ｒ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり
てそして水素または１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状のアルキルである）、−ＣＯＮＲ４Ｒ５
（式中、Ｒ４およびＲ５は上述した意義を有す）、−Ｃ
ＯＲ６（式中、Ｒ６は１〜６個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基である）、−ＣＮ、−Ｃ
Ｏ２Ｒ７（式中、Ｒ７は水素、１〜６個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルまたはベンジ
ルである）、または−ＸＲ１０（式中、Ｘは酸素または
硫黄でありそしてＲ１０は場合によっては１または２個
の二重結合または三重結合を含有していてもよい１〜６
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素
鎖である）〕であり、但し、次の化合物は除外される：（ａ）　ｎが２でありそしてＲが、水素または基Ｙ−Ｚ
（Ｙは単一結合でありそしてＺは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ
５または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６である）である式Ｉの化合物
、および（ｂ）　Ｒが水素である式ＩＩＩおよびＩＶの化合物。
【請求項２】　　式【化２】（式中、ｎ、Ｒ３およびＲは請求項１において定義した
意義を有す）を有する請求項１記載の化合物。
【請求項３】　　ｎが１である請求項２記載の化合物。
【請求項４】　　Ｒ３が水素でありそしてＲが水素以外
の基である請求項３記載の化合物。
【請求項５】　　化合物が、１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、
Ｏ−エチルオキシム塩酸塩；１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、
Ｏ−メチルオキシム塩酸塩；１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、
Ｏ−２−プロピニルオキシム塩酸塩；１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、
Ｏ−（フェニルメチル）オキシム塩酸塩；１−アザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、Ｏ−プロピル
オキシム塩酸塩；１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、
Ｏ−（１−メチルエチル）オキシム塩酸塩；１−アザビ
シクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、Ｏ−（２−
プロペニル）オキシムオキザレート；１−アザビシクロ
〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、Ｏ−（２−アミノ
メチル）オキシム塩酸塩；１−アザビシクロ〔２．２．
１〕ヘプタン−３−オン、Ｏ−（シクロプロピルメチル
）オキシム塩酸塩；１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘ
プタン−３−オン、Ｏ−（２−メトキシエチル）オキシ
ム塩酸塩；１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−
３−オン、Ｏ−フェニルオキシム塩酸塩；１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、
Ｏ−（２−チエニルメチル）オキシム塩酸塩；１−アザ
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、Ｏ−（２
−フリルメチル）オキシムオキザレート；１−アザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、Ｏ−（３−フ
リルメチル）オキシム塩酸塩；１−アザビシクロ〔２．
２．１〕ヘプタン−３−オン、Ｏ−（１−メチル−２−
プロペニル）オキシムオキザレート；１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、
Ｏ−（３−ブテニル）オキシムオキザレート；１−アザ
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、Ｏ−（第
３ブチル）オキシム塩酸塩；１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、
Ｏ−（２−ブチニル）オキシムオキザレート；１−アザ
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、Ｏ−（１
−メチル−２−ブチニル）オキシムオキザレート；１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、
Ｏ−（１−メチル−２−プロピニル）オキシムオキザレ
ート；１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、
Ｏ−（Ｅ−２−ペンテン−４−イニル）オキシム塩酸塩
；１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン
、Ｏ−（Ｚ−２−ペンテン−４−イニル）オキシム塩酸
塩；１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オ
ン、Ｏ−（２−ペンチル−４−エニル）オキシム塩酸塩
；１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン
、Ｏ−（２，４−ペンタジイニル）オキシム塩酸塩；１
−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、Ｏ
−（１−エチニルプロピニル）オキシム塩酸塩；〔１−
アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−イリジン）
−アミノ〕オキシアセトニトリル塩酸塩；１−アザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、Ｏ−（２，４
−ペンタジエニル）オキシム塩酸塩；１−アザビシクロ
〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、Ｏ−（２，４−ヘ
キサジエニル）オキシム塩酸塩；１−アザビシクロ〔２
．２．１〕ヘプタン−３−オン、Ｏ−（Ｚ−２−ブテニ
ル）オキシムオキザレート；１−アザビシクロ〔２．２
．１〕ヘプタン−３−オン、Ｏ−（Ｅ−２−ブテニル）
オキシム塩酸塩；１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
タン−３−オン、Ｏ−（２，５−ヘキサジイニル）オキ
シムオキザレート；１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘ
プタン−３−オン、Ｏ−（２−ペンテン−４−イニル）
オキシムオキザレート；１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、
Ｏ−（４−メトキシ−２−ブチニル）オキシム塩酸塩；
〔〔（１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−
イリデン）アミノ〕オキシ〕酢酸メチルエステル塩酸塩
；１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン
、Ｏ−（２−ペンチニル）オキシム塩酸塩；Ｚ−（±）
−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン
、Ｏ−２−プロペニルオキシムオキザレート；Ｅ−（±
）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オ
ン、Ｏ−２−プロペニルオキシムオキザレート；Ｚ−（
±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−
オン、Ｏ−２−プロピニルオキシム塩酸塩；Ｚ−（±）
−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン
、Ｏ−（３−チエニルメチル）オキシムオキザレート；Ｅ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
−３−オン、Ｏ−（３−チエニルメチル）オキシムオキ
ザレート；Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
−３−オン、Ｏ−（２−メチル−２−プロペニル）オキ
シムオキザレート；Ｅ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
−３−オン、Ｏ−（２−メチル−２−プロペニル）オキ
シムオキザレート；Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
−３−オン、Ｏ−シクロブチルオキシム塩酸塩；Ｅ−（
±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−
オン、Ｏ−シクロブチルオキシム塩酸塩；Ｚ−（±）−
１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン、
Ｏ−４−ペンチニルオキシムオキザレート；Ｅ−（±）
−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン
、Ｏ−４−ペンチニルオキシムオキザレート；Ｚ−（±
）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オ
ン、Ｏ−３−ペンチニルオキシムオキザレート；Ｅ−（
±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−
オン、Ｏ−３−ペンチニルオキシムオキザレート；Ｚ−
（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３
−オン、Ｏ−（２，５−ヘプタジイニル）オキシムオキ
ザレート；Ｅ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
−３−オン、Ｏ−（２，５−ヘプタジイニル）オキシム
オキザレート；Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
−３−オン、Ｏ−（２−ヘキシン−５−エニル）オキシ
ムオキザレート；Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
−３−オン、Ｏ−（３−フェニル−２−プロピニル）オ
キシムオキザレート；Ｅ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
−３−オン、Ｏ−（３−フェニル−２−プロピニル）オ
キシムオキザレート；Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
−３−オン、Ｏ−（４−メチル−２−ペンチル−４−エ
ニル）オキシムオキザレート；Ｅ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
−３−オン、Ｏ−（４−メチルペンチン−４−エニル）
オキシムオキザレート；Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
−３−オン、Ｏ−（２−ヘキシニル）オキシムオキザレ
ート；Ｅ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
−３−オン、Ｏ−（２−ヘキシニル）オキシムオキザレ
ート；Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
−３−オン、Ｏ−（２−ヘプチニル）オキシムオキザレ
ート；Ｅ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
−３−オン、Ｏ−（２−ヘプチニル）オキシムオキザレ
ート；Ｚ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
−３−オン、Ｏ−（２−（２−プロピニルチオ）エチル
）オキシムオキザレート；およびＥ−（±）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
−３−オン、Ｏ−（２−２−プロピニルチオ）エチル）
オキシムオキザレートである請求項４記載の化合物。
【請求項６】　　ｎが２である請求項２記載の化合物。
【請求項７】　　Ｒ３が水素でありそしてＲが水素以外
の基である請求項６記載の化合物。
【請求項８】　　化合物が、１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン、
Ｏ−エチルオキシム塩酸塩；１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン、
Ｏ−メチルオキシム；１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン、
Ｏ−２−（プロピニル）オキシム；１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン、
Ｏ−（フェニルメチル）オキシム塩酸塩；１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン、Ｏ−プロピル
オキシム塩酸塩；１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン、
Ｏ−（１−メチルエチル）オキシム塩酸塩；１−アザビ
シクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン、Ｏ−（２−
プロペニル）オキシムオキザレート；１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−オン、Ｏ−（２−アミノ
エチル）オキシム塩酸塩；１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−オン、Ｏ−（シクロプロピルメチル
）オキシム塩酸塩；１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−オン、Ｏ−（２−メトキシエチル）オキシ
ム塩酸塩；１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−
３−オン、Ｏ−フェニルオキシム塩酸塩；１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン、
Ｏ−（２−チエニルメチル）オキシム塩酸塩；１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン、Ｏ−（２
−フリルメチル）オキシムオキザレート；１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン、Ｏ−（３−フ
リルメチル）オキシム塩酸塩；１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン−３−オン、Ｏ−（１−メチル−２−
プロペニル）オキシムオキザレート；１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン、
Ｏ−（３−ブテニル）オキシムオキザレート；１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン、Ｏ−（第
３−ブチル）オキシム塩酸塩；１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン、
Ｏ−（２−ブチニル）オキシムオキザレート；１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン、Ｏ−（１
−メチル−２−プロピニル）オキシムオキザレート；１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン、
Ｏ−（１−メチル−２−ブチニル）オキシムオキザレー
ト；１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン、
Ｏ−（Ｅ−２−ペンテン−４−イニル）オキシム塩酸塩
；１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン
、Ｏ−（Ｚ−２−ペンテン−４−イニル）オキシム塩酸
塩；１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オ
ン、Ｏ−（２−ペンチル−４−エニル）オキシム塩酸塩
；１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン
、Ｏ−（２，４−ペンタジイニル）オキシム塩酸塩；お
よび１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オ
ン、Ｏ−（１−エチニルプロピニル）オキシム塩酸塩で
ある請求項４記載の化合物。
【請求項９】【化３】（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ１およびＲは請求項１に定義した
意義を有す）である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】【化４】（式中、ｎ、Ｒ、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義した
意義を有す）である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】　　ｎが１である請求項１０記載の化合
物。
【請求項１２】　　化合物がＮ−メチル−８−アザビシ
クロ〔３．２．１〕オクタ−３−オンメチルオキシム塩
酸塩またはＮ−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１
〕オクタ−２−オンメチルオキシム塩酸塩である請求項
１１記載の化合物。
【請求項１３】　　式【化５】（式中、ｐ、Ｒ、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義した
意義を有す）である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】　　ｐが２である請求項１３記載の化合
物。
【請求項１５】　　化合物が、４−ピペリジノンＯ−メ
チルオキシム塩酸、または１−メチル−４−ピペリジノ
ンＯ−メチルオキシム塩酸塩である請求項１４記載の化
合物。
【請求項１６】　　薬学的に許容し得る担体と一緒にし
た請求項１記載の化合物の鎮痛的に有効な量からなる哺
乳動物の苦痛を軽減するのに有用な薬学的組成物。
【請求項１７】　　薬学的に許容し得る担体と一緒にし
た請求項１記載の化合物の有効量を投与することからな
る患者の認識力衰微の症候を治療するのに有用な薬学的
組成物。
【請求項１８】　　請求項１６記載の組成物を治療を必
要とする哺乳動物に投与することからなる哺乳動物にお
ける苦痛を軽減する方法。
【請求項１９】　　請求項１７記載の組成物の有効量を
患者に投与することからなる患者の認識力衰微の症候を
治療する方法。
【請求項２０】　　それぞれ式Ｉ、ＩＩＩまたはＩＶの
化合物を得るために室温でメタノール中において式【化
６】（式中、ｎ、ｐ、Ｒ３およびＲ２は請求項１に定義した
意義を有す）から選択されたケトンを式ＮＨ２ＯＲ・Ｈ
Ｃｌ（式中、Ｒは請求項１に定義した意義を有す）のア
ミン塩酸塩と反応させそして式ＩＩの化合物を得るため
に式Ｉの化合物を還元することからなる請求項１記載の
化合物の製法。