KR0182268B1 - 아자비시클로 옥심, 아자비시클로 아민, 아자시클로 옥심, 아자시클로 아민콜린작동제 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

아자비시클로 옥심, 아자비시클로 아민, 아자시클로 옥심, 아자시클로 아민콜린작동제 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR0182268B1
KR0182268B1 KR1019910003542A KR910003542A KR0182268B1 KR 0182268 B1 KR0182268 B1 KR 0182268B1 KR 1019910003542 A KR1019910003542 A KR 1019910003542A KR 910003542 A KR910003542 A KR 910003542A KR 0182268 B1 KR0182268 B1 KR 0182268B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
hydrogen
carbon atoms
straight
branched chain
Prior art date
Application number
KR1019910003542A
Other languages
English (en)
Other versions
KR910016728A (ko
Inventor
제프리 로퍼 데이비드
해밀톤 무스 왈터
레이몬드 파비아 마이클
테클 헤일
제롬 토마스 안토니
Original Assignee
로널드 에이. 다이놀트
위너-램버트 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 로널드 에이. 다이놀트, 위너-램버트 캄파니 filed Critical 로널드 에이. 다이놀트
Publication of KR910016728A publication Critical patent/KR910016728A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0182268B1 publication Critical patent/KR0182268B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

아자비시클로 옥심, 아자비시클로 아민, 아자시클로 옥심, 아자시클로 아민 콜린작동제 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 약제로서 사용되는 무스카린 작동제인 옥심 및 아민군에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 이 화합물들은 아자비시클릭 및 아자시클릭 옥심 및 아민이다.
이 출원은 1990년 10월 2일자 출원된 동시 계류중인 미합중국 특허 출원 제07/591,647호의 부분 계속 출원이며, 상기 건은 1990년 3월 6일자 출원된 동시 계류중인 미합중국 특허 출원 제07/488,916호의 부분 계속 출원이다.
인식력 장애는 일반적으로 망각증상, 혼란, 기억상실, 주의력 결핍 및(또는) 어떤 경우에는 감정 장애에 의해 특징지워진다. 이러한 증후군은 일반적인 노화 과정의 결과로서 발생되고(되거나) 유기적인 뇌 질병, 뇌혈관성 질병, 두부 손상, 발육 결함 또는 유전적 결함에 의해 발생할 수도 있다.
노화 과정에 수반되는 인식 기능의 일반적인 저하는 잘 알려져 있다. 이와같은 현상은 인간을 포함한 고등 동물들에서 특정 약에 대한 유용성의 스크리닝 및 예측을 위하여, 약리 실험 프로그램에 일상적으로 채택되는 동물들을 포함하는 많은 하등 동물들에서 관찰되고 증명되었다.
인식력 장애가 일반적인 노화 과정에 수반되는 일이 흔하지만, 초로 및 노년의 원발성 퇴행성 치매증은 중년 후반에 정신적 퇴화의 원인으로 가장 일반적인 것으로 인정된다. 60세 이상인 사람들 중 최소한 10퍼센트는 심한 정신적 퇴화를 겪는다는 것으로 측정되었지만, 이보다 더 많은 사람들이 그들의 활동을 방해하기에 충분히 심한 인식기능 저하를 경험할 것이다.
많은 인식력 장애 증상, 특히 기억 손상은 아세틸콜린 합성의 저하와 콜린수용성 신경의 손상과 관련이 있다. 원발형 퇴행성 치매증을 겪고있는 환자의 해마 및 대뇌피질에서, 예를 들면, 콜린 아세틸트랜스퍼라제(CAT) 효소의 수준은 90%까지 감소될 수 있더[문헌(Davies 등, The Lancet, 1976년판 제2권 1403페이지; Perry 등, J. Neurol. Sci., 1977년판 제34권 247-265페이지; 및 White 등, The Lancet, 1977년판 제1권 668-670페이지) 참조].
CAT가 아세틸콜린의 전구체인 콜린 및 아세틸 조효소 A로부터 아세틸콜린으로의 합성을 촉매화하기 때문에, CAT의 손실은 해마와 대뇌 피질 중 콜린작동성 또는 아세틸 콜린 방출성 신경 말단의 손실을 초래한다. 해마의 콜린작동성 말단이 기억형성에 아주 중요하다는 많은 증거가 있다.
콜린작동성에 관한 가설은 아세틸콜린 수준을 회복시키거나 아세틸콜린과 유사한 작용을 하는(측, 콜린유사성) 약물들은 신경전달물질 화학에서 이러한 장해를 치료하는데 효과적이며 또한 대뇌부전증의 기억 손상 증상의 치료를 제공한다. 생화학적, 약리학적 및 전기생리학적인 상당한 증거에 의해, 콜린작동성 계에서의 장해는 노인성 인식기능장해의 기저가 된다는 가설이 지지되고 있다[문헌(C. 페터슨(Peterson)과 G. E. 깁슨(Gibson)의 Neurobiol. Aging, 1983년판 제4권 25-30페이지) 참조]. 인식력이 저하된 노인 및 인간이 아닌 영장류들을 예컨데 피조스티그민과 같은 아세틸콜린에스테라제 억제제로 치료하면 기억력이 좋아진다. 이러한 약제들은 시냅스 아세틸콜린의 가수분해를 억제하여 시냅스 아세틸콜린의 유효한 공급을 증가시킨다.
3,4-디아미노피리딘과 같은 아미노피리딘은 프리시냅스(presynaptic) 신경 말단으로부터 아세틸콜린 방출을 증가시켜, 시냅스 아세틸콜린을 증가시킴으로써 노화에 의한 인식력 장해를 개선한다[문헌(H.P. 데이비스(Davis)의 Exp. Aging Res., 9:211-214(1983)) 참조].
천연 알카로이드인 무스카린은 아세틸콜린과 질적으로 같은 효과를 내도록, 자율 효과 세포에 비교적 선택적으로 작용하는 능력을 가지고 있다고 얼마간 알려져 있었다. 관련된 두 알카로이드인 필로카르핀 및 아레콜린(1,2,5,6-테트라히드로-1-메틸-3-피리딘카르복실산의 메틸 에스테르)은 무스카린 및 아세틸콜린과 동일한 주작용 부위를 가지므로, 이들을 무스카린성 작용을 가지는 것으로 분류한다. 천연 알카로이드는 약리학적 도구로서 아주 중요하지만, 현재 그의 임상학적 용도는 축동약(縮瞳藥)으로서 필로카르핀의 사용에 한하여 크게 제한되고 있다.
최근, 초로 원발성 퇴행성 치매라고 임상학적으로 진단된 환자에게 나타나는 인식력 장해 증상을 아레콜린이 어느 정도 효과적으로 개선한다는 것이 증명되었다. 이중 맹검 시험법으로 환자들에게 아레콜린을 투여한 후 그림 인식력 시험을 행한 결과 현저한 개선이 있음을 알 수 있었다[문헌(크리스티(Christie) 등의 Brit. J. Psychiatry, 138:46-50(1981)) 참고].
미합중국 특허 제3,004,979호에는 산소가 치환되지 않은 1-(저급 알킬)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘의 3- 또는 4-케톡심 중 일부가 종문근에 작용하는 부교감신경 자극흥분제로서 유용하다는 것이 기재되어 있다.
미합중국 특허 제4,710,508호에는, O- 치환된 1-(1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸-3-피리디닐)케톤 옥심 및 O- 치환된 1-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)케톤 옥심이 진통제, 또는 대뇌 아세틸콜린의 생성 감소를 특징으로 하는 대뇌 부전증 치료제로 유용하다고 기재되어 있다.
문헌[Dissertation Abstracts Int. B 1984년 제45(7)호 제2120페이지 CA102;113440m]에는 아래 일반식을 갖는 항콜린성 옥심-O-에테르가 기재되어 있다.
Figure kpo00001
상기 식 중, R은 F, Cl, Br, NO2, OCH3, CF3, 또는 CH3이다.
특히 관련있는 페이지는 p128-p136, p166, p167, p198-p203이다.
프랑스 특허 제2,086,292호에는 다음 일반식을 갖는 살충력 및 진드기살충력이 있는 3-퀴누클리디논 옥심 카르바메이트가 기재되어 있다.
Figure kpo00002
상기 식 중, R3는 알킬, 알케닐, 알킬리덴, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시 등이고, R1및 R2는 수소, 저급 알킬, 치환가능한 아실, 저급 알케닐, 또는 R-O-CH2-기(여기서, R은 메틸, 에틸, 이소프로필임), 프로필-1,2-디엔, 알릴, 1-메틸-2-프로페닐, 페닐 또는 벤질이다.
본 발명은 다음 일반식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물 및 그들의 약물학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기 식 중, n은 1 또는 2이고, p는 0 또는 1-4이고, R1및 R2는 각각 수소 또는 탄소 원자수 1-4개인 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬이고, R3는 수소, 탄소 원자수 1-6개인 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기, 또는 탄소 원자수 3-6개인 시클로알킬기, 히드록시기, 탄소 원자수 1-4개인 직쇄 또는 분지쇄 저급 알콕시기, 아실 잔기가 탄소 원자수 2-5개인 아실옥시기, 또는 -(CH2)q-NR8R9기[여기서, q는 0 또는 1-4이고, 각 R8및 R9는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 수소 또는 탄소 원자수 1-4개인 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기임]이며, R은 수소 또는 -Y-Z기
[여기서, Y는 단일 결합이거나, 또는 탄소 원자수 1-20개의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소로서 임의로 1-4개의 이중 결합 및(또는) 삼중 결합을 가지며, Z는 수소; 탄소 원자수 3-6개인 시클로알킬기; 페닐, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-피롤릴로부터 선택된 방향족기(여기서, 방향족기는 비치환되거나, 또는 염소, 브롬, 불소, 트리플로오로메틸, 니트로, 아미노 또는 탄소 원자수 1-4개인 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기 1 또는 2개로 치환된 아미노, 또는 탄소 원자수 1-4개인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환됨); -NR4R5(여기서, R4와 R5는 서로 동일하거나 상이한 것으로서 수소 또는 탄소 원자수 1-4개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬임);
Figure kpo00007
(여기서, R4와 R5는 상기 의미와 같음);
Figure kpo00008
(여기서, R6은 탄소 원자수 1-6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임); -CN; -CO2R7(여기서, R7은 수소, 탄소 원자수 1-6개인 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬, 또는 벤질임); 또는 XR10(여기서, X는 산소 또는 황이고, R10은 탄소 원자수가 1-6개이고 1 또는 2개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소임)로부터 선택된 기로 치환됨]이며,
단, (a) 일반식 (I)에서, n이 2이고, R이 수소이거나 또는 Y-Z기(여기서, Y는 단일 결합이고, Z는 -C(=O)NR4R5또는 -C(=O)R6임)인 화합물, 및 (b) 일반식 (III) 및 일반식 (IV)에서 R이 수소인 화합물은 제외한다.
일반식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 함유하는 제약 조성물이 본 발명에 포함됨은 물론이고, 진통제로서의 상기 화합물의 사용 방법 및 인식력 감소 치료도 포함한다.
일반식 (I), (II), (III) 및 (IV)로 표현되는 화합물에서 여러 가지 치환체들을 다음에 설명한다. 탄소 원자수 1-4개 또는 1-6개인 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실이 있다. 탄소 원자수 1-4개인 저급 알콕시기의 예에는 메톡시, 에톡시 및 n-프로폭시기가 있다.
탄소 원자수 1-8개인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소의 예로는 n-옥틸, n-헵틸이 있으며 또한, 위에서 설명한 탄소 원자수 1-6개의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기도 모두 포함한다.
이중 결합이나 삼중 결합과 같은 불포화 결합을 1-3개 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소의 예로는 에테닐, 2,4-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 2,4-펜타디이닐, 1,4-펜타디이닐, (E 및 Z) 2-펜텐-4-이닐, 2-펜틴-4-에닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 2-에틸-3-부테닐, 4-헥세닐, 에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 1-메틸-3-부티닐, 3-부티닐 또는 4-펜티닐이 있다. 탄소 원자수 3-6개인 시클로알킬기에 관한 예에서는 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실을 포함한다.
일반식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염에는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시메탄술폰산, 히드록시에탄술폰산과의 염이다[문헌(Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66(1): 1-19(1977)) 참고].
본 발명에서 바람직한 화합물은 일반식 (I)과 (III)의 화합물이며, 더 바람직한 것은 일반식(I)의 화합물이다. 본 발명에서 가장 바람직한 화합물은 일반식(I)에서 n=1인 다음 일반식 (V)의 화합물이다.
Figure kpo00009
일반적으로, 일반식 (V)에서 R과 R3는 일반식 (I), (II), (III) 및 (IV)에 관해 위에서 설정한 정의와 같다. 일반식(V)의 화합물에서 R3는 수소이고, R은 수소이외의 것이거나, 또는 Y-Z(여기서 Z는 NR4R5임)인 화합물이 더 바람직하다.
일반식 (I)의 화합물 중 n=2인 것은 아래 일반식 (VI)으로 표현된다.
Figure kpo00010
상기 식 중, R과 R3는 상기 정의한 바와 같다.
일반식 (II)의 화합물에서 n=1인 것은 아래 일반식(VII)로, n=2인 것은 일반식(VIII)으로 표현될 수 있다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
일반식 (VII)과 (VIII)에서 R3, R 및 R1으로 표현된 치환기들은 일반식 (I), (II), (III) 및 (IV)에서 정의한 바와 같다.
일반식 (III) 및 (IV)의 화합물에서 =NOR기는 고리의 제2, 3 또는 4위치기 결합되어 있거나(일반식(III)) 또는 제3 또는 4 위치에 결합된다(일반식(IV)).
위의 일반식(I)-(VIII)으로 표현된 본 발명의 신규 화합물들 뿐만 아니라, 본 발명은 신규 약제학적 제제도 제공한다.
본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합된 상기 정의한 화합물의 진통 유효량으로 이루어진 진통제로서 유용한 제약 조성물을 제공한다. 또다른 일면에서, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합된 상기에서 정의한 바 있는 화합물을 진통 유효량으로 통증이 있는 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어진, 포유동물의 진통을 경감시키는 방법을 제공한다.
다른 일면으로, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합된 상기 정의한 화합물의 콜린작동 유효량으로 이루어진 노년기 인식력 저하 증상 치료용 제약 조성물을 제공한다. 다른 일면으로는, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합된 상기 정의한 화합물을 콜린작동 유효량으로 인식력 저하증 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 대뇌 아세틸콜린 생성 또는 방출 저하를 특징으로 하는 초로 노인의 인식 쇠퇴 증상의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 Z 및 E의 두 이성질체 중 어느 하나로 존재한다. 본 발명은 Z형 또는 E형 각각의 화합물은 물론이고, Z형과 E형의 혼합물도 포함한다. 예컨데, 일반식(IX) 및 (X)는 일반식(I)의 화합물의 Z 및 E 형태를 말한다. 또한, 탄소연쇄 골격에 이중결합이 한개 있는 화합물들에 있어서, 올레핀의 두 이성질체 Z 및 E도 둘다 본 발명에 포함된다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
일반식 (I), (III) 및 (IV)의 화합물들은 다음에 도시된 바와 같이 다음 일반식 (XI), (XII) 및 (XIII)의 케톤을 일반식 NH2OR·HCl의 아민과 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
상기 식들 중, R 및 R3는 일반식 (I), (II), (III) 및 (IV)에 정의한 바와 같다.
위에 명기한 각각의 반응에서, 통상 메탄올이 용매로서 사용되며 반응은 실온에서 진행시킨다.
일반식(II)의 화합물은 당업계에서 공지된 방법, 예컨데, 알맞게 조정한 pH 조건하에서 나트륨 시아노보로히드라이드로 처리하여 일반식(I) 화합물을 환원시킴으로써 제조한다. 그러므로, 일반식(I)의 화합물들은 제약적으로 유용할 뿐만 아니라, 제약적으로 유용한 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서도 유용하다. 유사하게 일반식(I)에서 R이 수소인 화합물은, 일반식(I)에서 R이 -C(=O)R6인 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
염의 제조는 본 발명의 화합물의 유리 염기 형태를 충분량의 바람직한 산과 종래 방법으로 접촉시켜 염을 생성시킴으로써 행한다. 필요에 따라, 이러한 유리 염기 형태는 염기와의 염형태를 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 예컨대, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아, 및 중탄산나트륨과 같은 염기의 묽은 수용액이 이러한 목적에 사용될 수 있다.
본 발명의 유리 염기 형태의 화합물들은 극성 용매에서의 융점 및 용해도와 같은 물성에 있어서 그들 각각의 염 형태와 어느 정도 다르지만, 염들은 본 발명의 목적상 그들 각각의 유리산 및 유리 염기 형태와 대등하다.
일반식(XI), (XII) 및 (XIII)로 표시된 출발 물질들은 당업계에 공지되었거나, 당업계에 일반적으로 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면 문헌[J. 선더스(Saunders) 등, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1988년판, 1618페이지] 및 [R. J. 스노우(Snow) 및 L. J. 스트리트(Street)의 Tet. Lett. 1989년판 제30권, 제5795페이지]를 참고한다. 또한 NH2OR로 표시 아민은 시판되고 있거나, 당업계에서 일반적으로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
[실시예 1]
[1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-온 옥심 히드로클로라이드]
1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-온은 문헌[J. Chem. Soc., Chem. Comm. 제1988년판 제1618페이지]에 기재된 방법으로 제조하였다.
1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-온 2g(18 밀리몰) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 1.25g(18 밀리몰)을 메탄올 10㎖에 용해하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 그 결정성 잔류물을 에탄올로 재결정하여 융점이 211℃인 표제 생성물 2.04g(70%)을 얻었다.
Figure kpo00018
[실시예 2]
[1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-온, O-에틸옥심 히드로클로라이드]
1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-온 2g(18 밀리몰)을 메탄올 25㎖에 용해시켰다. 에톡시아민 히드로클로라이드 1.76g(18 밀리몰)을 첨가하고 실온에서 18.5시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 진공하에서 농축하여 황색 고체를 얻었다. 잔류물을 물에 용해시켜 탄산칼륨 포화 수용액으로 염기성화하고, 디클로로메탄 150㎖씩으로 3회 추출하였다. 그 추출물을 한데 합하고 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여, 맑은 황색 액체를 얻었다. 그 액체를 디에틸에테르에 용해시켜 셀라이트(Celite)를 통과시켜 여과하였다. 그 여액을 에테르성 염화수소로 처리하여, 융점이 158-160℃인 표제 생성물 2.5g(75%)을 얻었다.
Figure kpo00019
[실시예 3]
[1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-온, O-메틸옥심 히드로클로라이드]
1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-온 1.9g(17.1 밀리몰)을 메탄올 10㎖에 용해시켰다. 여기에 메톡시아민 히드로클로라이드 1.4g(17.1 밀리몰)을 첨가하고 이 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 반응물을 진공 중에서 농축하여 백색 고체를 얻었다. 이 잔류물을 에탄올-디이소프로필 에테르로 재결정하여 융점이 210-211℃인 표제 화합물을 신(syn) 이성질체와 안티(anti) 이성질체의 혼합물로서 2.27g(75%) 얻었다.
Figure kpo00020
위 방법을 사용하여 다음의 표 1에 기재한 생성물들을 합성하였다.
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
[실시예 37]
[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온, O-메틸옥심]
케토아민·HCl 5.56g(0.03 몰), 3-퀴누클리디논 2.51g(0.03 밀리몰), 및 탄산칼륨 11.0g(0.08 몰)을 메탄올 250㎖에서 혼합한 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 메탄올을 제거한 후, 용액을 물에 현탁시키고, 에틸에테르 125㎖씩으로 3회 추출하고 MgSO상에서 건조시키고 여과·농축하여, 신 이성질체와 안티 이성질체의 혼합물을 얻었다. 이 오일상으로부터 옥살레이트염을 얻었다. 융점:125-128℃.
Figure kpo00024
[실시예 38]
[(E)- 및 (Z)-1-아자비시클로[2.2.2옥탄]-3-온, O-(2-프로피닐)옥심]
3-퀴누클리디논 1.5g(12 밀리몰) 및 2-프로피닐-히드록실아민 히드로클로라이드 1.29g(12 밀리몰)을 메탄올 20㎖에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반했다. 그 반응물을 진공하에서 증발시켜 암갈색의 반고체 물질을 얻었다. 이러한 반고상의 조생성물을 K2CO3수용액으로 염기성화하고 클로로포름으로 추출하였다. 그 클로로포름 추출물을 증발시켜 E 및 Z 이성질체 혼합물로서 조질의 옥심을 얻었다. 이성질체들을 크로마토그래피로 각각 분리하여 (실리카겔;디클로로메탄-아세톤-메탄올 150:10:5를 사용), 이성질체 A를 1.0g(융점:81-83℃) 및 이성질체 B를 0.42g(융점:100-101℃)을 얻었다.
Figure kpo00025
[실시예 39]
[4-피페리디논 O-메틸옥심 히드로클로라이드]
4-피페리디논 히드로클로라이드 일수화물 5g(32.5 밀리몰), 메톡시아민 히드로클로라이드 4.18g(50 밀리몰) 및 탄산칼륨 13.82g(100 밀리몰)을 에탄올 100㎖에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 백색 고체 물질을 얻었다. 이 고체 조물질을 물에 용해시키고 고체 탄산칼륨을 사용하여 염기성화시킨 후, 디클로로메탄 100㎖씩으로 3회 추출하였다. 추출 물질을 한데 합하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공 중에서 증발시켜 맑은 무색 액체를 얻었다. 이것을 에테르성 염화수소로 처리하여 그의 염산염으로 전환시켜 233g(융점 140-141℃)을 얻었다.
Figure kpo00026
[실시예 40]
[1-메틸-4-피페리디논 O-메틸옥심 히드로클로라이드]
1-메틸-4-피페리돈 5g(44.2 밀리몰) 및 메톡시아민 히드로클로라이드 3.69g(44.2 밀리몰)을 에탄올 25㎖에 첨가하고 실온에서 2일 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켜 고체 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 물에 용해하여 고체 탄산칼륨으로 염기성화시킨 후, 디클로로메탄 100㎖씩으로 3회 추출하였다. 이 추출물을 한데 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜서 맑은 황색 액체를 얻고, 이것을 실리카겔 상에서 디클로로메탄-메탄올 95:5로 용출시켜서 정제하여 목적 생성물 2.55g을 얻었다. 이를 에테르성 염화수소로 처리하여 염산염 2.99g을 얻었다. 융점:145-147℃
Figure kpo00027
[실시예 41]
[Z-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 O-2-프로페닐옥심 옥살레이트 및 E-(±)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 O-2-프로페닐옥심 옥살레이트]
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 2g(18 밀리몰) 및 O-알릴 히드록실아민 히드로클로라이드 수화물 1.97g(18 밀리몰)을 메탄올 25㎖에 용해시키고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중에서 건조시켜 점성 오일을 얻었다. 조오일을 물 50㎖에 용해시키고 탄산칼륨 포화 용액으로 염기성화하고, 에테르 100㎖씩으로 3회 추출하였다. 한데 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜서 맑은 황색 액체 물질을 얻고, 이 물질을 실리카겔상에서 디클로로메탄-메탄올 10:1로 용출시켜 정제하였다. 이성질체 A(이성질체 B보다 극성이 덜함)를 단리시켜 옥살레이트염으로 전환시켜 1.365g을 얻었다. 융점:130-132℃
Figure kpo00028
상기 방법을 사용하여 다음의 E 및 Z 이성질체를 합성하였다.
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
[실시예 66]
[N-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥타-3-온 메틸 옥심 히드로클로라이드]
메톡시아민 히드로클로라이드 4.18g(0.05 밀리몰)의 메탄올 용액을 N-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥타-3-온(시판됨) 6.96g(0.05 밀리몰)의 메탄올 용액에 얼음조에서 냉각시키면서 빠른 속도로 교반시키면서 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온까지 가온시킨 다음 그 실온에서 16시간 교반하고 용매는 제거시켰다. 생성된 고체 잔류물을 CHCl과 진한 KCO수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 KCO로 건조시키고 농축시켜서 오일을 얻었다. 이 오일을 에테르에 용해시키고 에테르성 HCl로 처리하였다. 생성된 백색 침전물을 여과기로 분리하고 이소프로판올-이소프로필 에테르로 재결정하여 백색 고체인 옥심 히드로클로라이드 4.88g(45%)을 얻었다. 이 물질은 197-200℃에서 갈색으로 되었고 217℃ 및 220℃에서 분해되면서 용융하였다.
Figure kpo00032
[실시예 67]
[N-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 메틸 옥심 히드로클로라이드]
이 화합물의 제조 방법은 아래에 플로우-챠트로 도시하였다.
(a) 에틸 1,3,4,5-시클로헵타트리엔-1-카르복실레이트(2)의 제조.
에틸 디아조아세테이트 43.4g(0.38 몰)을 벤젠 594.32g(7.61 몰)과 테트라키스(퍼플루오로벤조에이토)디로듐(II) 0.84g(0.16 몰)의 혼합물에 7시간 동안 천천히 첨가했다(주사기 펌프 사용). 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고 유성 잔류물을 진공하에 증류시켜 에틸 1,3,5-시클로헵타트리엔-1-카르복실레이트 50.44g(81%)을 얻었다. 비점:90-96℃(2.4-3.0mmHg).
Figure kpo00033
(b) N-메틸 에틸 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-2-카르복실레이트(3)의 제조
메탄올 60㎖ 중의 에틸 1,3,5-시클로헵타트리엔-1-카르복실레이트 12.72g(0.077 몰), 메틸아민23.13g(0.74 몰) 및 NaOH 3.1g(0.078 몰)을 125℃에서 26시간 동안 가압멸균시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 메탄올 400㎖에 용해시키고 HCl 가스로 포화시켰다. 여기에 진한 황산 8㎖를 첨가하고 그 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 증발시켜 얻은 유상 잔류물을 진한 Na2CO3수용액과 ET2O 사이에 분배시켰다. 에테르층을 갈색 오일로 될 때까지 증발시켰다.
Figure kpo00034
(c) N-메틸-2-아세틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔(4)의 제조
-100℃까지 냉각시킨 THF 70㎖중에 있는 에틸 트로프-2-엔-2-카르복실레이트 3.43g(0.019 몰) 및 Me3SiCl 10.32g(0.095 몰)의 혼합물에 1.4M MeLi 17.07㎖(0.0239 몰)을 적가하였다. 실온까지 가온시킨 후, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 과량의 Me3SiCl 및 THF를 증발시켜 없애고, 그 잔류물을 에탄올 6㎖·물 6㎖ 순서로 교반하였다. 이 혼합물을 산성화하고(6N HCl 사용), 에테르로 추출하였다. 수성층을 염기성화하고(고체 K2CO3사용), 클로로포름으로 추출한 후, K2CO3로 건조시키고 후 농축시켜 2-아세틸트로프-2-엔 3.14g(81%)을 오일로서 얻었다.
Figure kpo00035
(d) N-메틸-2-아세틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄, 화합물(5)의 제조
상기 화합물은 화합물(4)을 촉매적 환원 반응(H2/RaNi)을 행하여 얻고, 당 업계에 공지된 방법에 의하여 화합물(7)인 N-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-온으로 전환시켰다[문헌(J. Org. Chem., 제55권 제5025페이지 (1990)년 참조]. 화합물 (6)에서 TBDMSO는, 시험하는 부틸디메틸실릴옥시를 나타낸다. 케톤 화합물 (7)은 실시예 66에 일반적으로 기재된 바와 같이 메틸옥심으로 전환시켰다.
마찬가지로, 시판되는 2-아세틸-9-아자비시클로[4.2.1]논-2-엔으로부터 얻을 수 있는 N-메틸-2-아세틸-9-아자비시클로[4.2.1]노난을 N-메틸-2-아세틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로 치환하면, N-메틸-8-아자비시클로[4.2.1]노난-2-온 메틸 옥심인 화합물(5)가 얻어진다.
본 발명의 화합물은 무스카린 작동제로서 주로 작용하므로, 인간을 포함한 포유 동물의 통증 치료용 진통제, 수면제로 유용하며 또한 노인성 치매증, 알츠하이머(Alzheimer)병, 헌팅톤(Huntington) 무도병, 만발성 운동장해, 운동 과잉증, 조병 또는 대뇌 아세틸콜린 생성 또는 방출의 감소에 의한 대뇌 부전과 유사한 증상에 대한 치료제로도 유용하다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 여러가지 시험에 의하여 평가하였다. 본 발명의 화합물이 중추 무스카린 결합 부위의 작동제 및 길항제로서 작용하는 활성을 측정하였다. RQNB 선별 시험에서, 쥐의 대뇌 피질 조직을 공지된 무스카린 결합 부위의 길항제인 방사성 동위 원소 표식된 퀴누클리디닐 벤질레이트로 처리하였다[문헌(마크 왓슨(Mark Watson), J. Pharmacol. and Exp. Ther., 제237(2)권, 411페이지(1986))에 더 자세히 기재되어 있음]. 이러한 무스카린 길항제의 결합의 50%를 방해하는데에 필요한 시험 화합물의 농도를 측정하였다.
비슷하게, 상기 문헌[T. W. 비커로이(Vickeroy), 제229(3)권 747페이지(1984)]에 더 자세하게 기재되어 있는 RCMD 선별 시험에서는 쥐의 대뇌 피질 조직을 공지된 무스카린 결합 부위 작동제인 방사성 동위 원소 표식된 씨스-메틸디옥솔란으로 처리하였다. 다음에 이러한 무스카린 작동제 결합의 50%를 억제하기 위한 시험 화합물의 농도를 측정하였다. 이 값을 표 2에서 IC50농도라고 표기하였고, 본 발명의 화합물이 중요한 무스카린 작동을 포함한다는 것이 입증되었다.
Figure kpo00036
독성 연구 시험 결과, 본 발명의 화합물은 콜린작동제와 관련한 표준 독성 모델로 시험하였을 때, 1일 체중 1㎏당 0.01-100㎎ 투여시 어떠한 독성도 나타내지 않았다.
통증이나 대뇌 부전증 치료용 약제로서의 치료 용도에서, 본 발명의 제약학적 방법에 유용한 화합물을 환자에게 하루에 0.07-700㎎의 용량으로 투여하였다. 이는 체중 약 70㎏인 정상 성인에게는 1일 체중 1㎏당 0.01-100㎎을 투여한다는 것을 뜻한다. 그러나, 환자의 요구, 치료하고자 하는 환자 증상의 심도 및 사용되는 화합물의 활성에 따라 1회 용량을 변경시킬 수 있다. 특별한 증상에 대한 최적 용량의 결정은 당 업계의 기술 범위내에 있다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는 데에 있어서, 제약학적으로 허용되는 불활성 담체는 고상이거나 액상일 수 있다. 고체 제제는 분말제, 정제,분상 가능 입제, 캡슐제, 카세(cachets) 및 좌약을 포함한다.
고상 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 또는 정제 봉해제 작용을 할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있으며, 또한 캡슐화 재료일 수도 있다.
분말제에서, 담체는 미세하게 분쇄된 활성 성분과 혼합된 상태인 미세 분말 고체이다. 정제에서, 활성 화합물은 적절한 비율로 필요한 결합성을 가지는 담체와 혼합하고, 원하는 형상과 원하는 크기로 제조한다.
좌약 제조에서, 지방산 글리세라이드 및 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 일단 녹이고, 활성 성분을 교반하에 그 안에 분산시킨다. 그 균일한 용융 혼합물을 편리한 크기의 성형기에 넣고 냉각시켜서 고체화하였다.
분말제와 정제는 활성 성분을 약 5-70 중량% 포함하는 것이 바람직하다. 적당한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 활석, 락토오스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다.
제제라는 용어는 활성 성분이 다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이 하나의 담체로 둘러싸여 그와 회합된 형태로 되어 있는, 활성 화합물과 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화제로 이루어진 제형을 포함하는 것이다. 비슷한 방법으로, 카세도 포함된다.
정제, 분말제, 카세 및 캡슐은 경구 투여에 적당한 고상 투여형으로서 사용될 수 있다.
액상 형태 제제는 경구 또는 비경구 투여용으로 적당한 용액제, 또는 현탁액제 및 경구 투여에 적당한 유제를 포함한다. 물, 에탄올, 또는 프로필렌 글리콜로 이루어지는 용매 중의 활성 성분의 무균 용액, 및 활성 성분의 멸균 수용액은 비경구 투여용으로 적절한 액상 제제에 대한 실시예로서 들 수 있다.
무균 용액은 활성 성분을 적절한 용매계에서 용해시킨 다음, 생성된 용액을 살균용 여과막을 통과시키거나, 또는 살균 조건하에서 미리 살균된 용매에 살균 화합물을 용해시킴으로써 제조할 수 있다.
경구 투여용 수용액은 활성 성분을 물에 용해한 후, 적절한 향미제, 착색제, 안정화제 및 중점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구용 현탁액제는, 천연 고무 또는 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복실메틸 셀룰로오스와 같은 점성 물질, 및 제약학적 제제 업계에 알려진 다른 현탁제와 함께 물속에서 미분화된 활성 성분을 분산시켜서 제조할 수 있다.
바람직하게는, 제약학적 제제는 단위 용량 형태이다. 그러한 형태에서, 제제는 활성 물질을 적당량 포함하는 단위 용량형으로 분할할 수 있다. 단위 용량 형태는, 포장 정제, 캡슐, 및 바이알이나 앰플에 담긴 분말제와 같이, 제제를 개개 용량으로 포함하는 포장된 제제일 수 있다. 단위 용량형은 또한, 캡슐, 카세, 또는 정제 자체일 수도 있으며, 또는 이러한 임의의 포장 형태를 적당한 수로 제조할 수 있다.
Figure kpo00037

Claims (17)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 Z 또는 E 형태 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00038
    상기 식 중, n은 1 또는 2이고, R3는 수소이며, R은 (a) 수소; (b) 포화되거나 불포화이고, 1-4개의 이중 결합 및(또는) 삼중 결합을 함유하는, 탄소 원자수 1-20개인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄; (c) 페닐; (d) 탄소 원자수 3-6개인 시클로알킬; (e) 포화되거나 불포화이고, 1-4개의 이중 결합 및(또는) 삼중 결합을 함유하는, 탄소 원자수 1-20개인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄로서, 이 탄화수소쇄의 말단 탄소는 (i) 탄소 원자수 3-6개인 시클로알킬기; (ii) 페닐, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸리닐로부터 선택된 방향족기; (iii) -NR4R5(여기서, R4와 R5는 수소임); (iv) -CN; (v) -CO2R7(여기서, R7은 수소, 탄소 원자수 1-6개인 저급 알킬); 또는 (vi) -XR10(여기서, X는 산소 또는 황이고, R10은 탄소 원자수가 1-6개이고 1 또는 2개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄임)로부터 선택된 기로 치환되며; 단, n이 2이고, R이 수소인 화합물은 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R이 수소 이외의 기인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 화합물이,
    Figure kpo00039
    Figure kpo00040
    Figure kpo00041
    Figure kpo00042
  5. 제1항에 있어서, n이 2인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R이 수소 이외의 기인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 화합물이,
    Figure kpo00043
    Figure kpo00044
    Figure kpo00045
  8. 하기 일반식(II)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00046
    상기 식 중, n은 1 또는 2이고, R1은 수소 또는 탄소 원자수 1-4개인 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬이고, R3는 수소이며, R은 (a) 수소; (b) 포화되거나 불포화이고, 1-4개의 이중 결합 및(또는) 삼중 결합을 함유하는, 탄소 원자수 1-20개인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄; (c) 페닐; (d) 탄소 원자수 3-6개인 시클로알킬; (e) 포화되거나 불포화이고, 1-4개의 이중 결합 및(또는) 삼중 결합을 함유하는, 탄소 원자수 1-20개인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄로서, 이 탄화수소쇄의 말단 탄소는 (i) 탄소 원자수 3-6개인 시클로알킬기; (ii) 페닐, 2- 또는 3-티에닐, 2-또는 3-푸라닐로부터 선택된 방향족기; (iii) -NR4R5(여기서, R4와 R5는 수소임); (iv) -CN; (v) -CO2R7(여기서, R7은 수소, 탄소 원자수 1-6개인 저급 알킬); 또는 (vi) -XR10(여기서, X는 산소 또는 황이고, R10은 탄소 원자수가 1-6개이고 1 또는 2개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄임)로부터 선택된 기로 치환된다.
  9. 하기 일반식(III)의 화합물, 그의 Z 또는 E 형태 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00047
    상기 식 중, n은 1 또는 2이고, R2은 수소 또는 탄소 원자수 1-4개인 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬이고, R3는 수소이며, R은 (a) 수소; (b) 포화되거나 불포화이고, 1-4개의 이중 결합 및(또는) 삼중 결합을 함유하는, 탄소 원자수 1-20개인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄; (c) 페닐; (d) 탄소 원자수 3-6개인 시클로알킬; (e) 포화되거나 불포화이고, 1-4개의 이중 결합 및(또는) 삼중 결합을 함유하는, 탄소 원자수 1-20개인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄로서, 이 탄화수소쇄의 말단 탄소는 (i) 탄소 원자수 3-6개인 시클로알킬기; (ii) 페닐, 2- 또는 3-티에닐, 2-또는 3-푸라닐로부터 선택된 방향족기; (iii) -NR4R5(여기서, R4와 R5는 수소임); (iv) -CN; (v) -CO2R7(여기서, R7은 수소, 탄소 원자수 1-6개인 저급 알킬); 또는 (vi) -XR10(여기서, X는 산소 또는 황이고, R10은 탄소 원자수가 1-6개이고 1 또는 2개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄임)로부터 선택된 기로 치환되며; 단, R이 수소인 화합물은 제외한다.
  10. 제9항에 있어서, n이 1인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 화합물이 N-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥타-3-온 메틸 옥심 히드로클로라이드 또는 N-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥타-2-온 메틸옥심 히드로클로라이드인 화합물.
  12. 하기 일반식(IV)의 화합물 그의 Z 또는 E 형태 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00048
    상기 식 중, p은 1 또는 1-4이고, R2은 수소 또는 탄소 원자수 1-4개인 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬이고, R3는 수소이며, R은 (a) 수소; (b) 포화되거나 불포화이고, 1-4개의 이중 결합 및(또는) 삼중 결합을 함유하는, 탄소 원자수 1-20개인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄; (c) 페닐; (d) 탄소 원자수 3-6개인 시클로알킬; (e) 포화되거나 불포화이고, 1-4개의 이중 결합 및(또는) 삼중 결합을 함유하는, 탄소 원자수 1-20개인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄로서, 이 탄화수소쇄의 말단 탄소는 (i) 탄소 원자수 3-6개인 시클로알킬기; (ii) 페닐, 2- 또는 3-티에닐, 2-또는 3-푸라닐로부터 선택된 방향족기; (iii) -NR4R5(여기서, R4와 R5는 수소임); (iv) -CN; (v) -CO2R7(여기서, R7은 수소, 탄소 원자수 1-6개인 저급 알킬); 또는 (vi) -XR10(여기서, X는 산소 또는 황이고, R10은 탄소 원자수가 1-6개이고 1 또는 2개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 임의로 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄임)로부터 선택된 기로 치환되며; 단, R이 수소인 화합물은 제외한다.
  13. 제12항에 있어서, p가 2인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 화합물이 4-피페리디논 O-메틸옥심 히드로클로라이드 또는 1-메틸-4-피페리디논 O-메틸옥심 히드로클로라이드인 화합물.
  15. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제1,8,9 및 12항 중 어느 한 항의 화합물의 진통 유효량으로 이루어짐이 특징인, 포유 동물의 통증을 완화시키는데 유용한 약제학적 조성물.
  16. .약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제1,8,9 및 12항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량으로 이루어짐이 특정인, 인식 저하 증상의 환자의 치료에 유용한 약제학적 조성물.
  17. 하기 일반식 (XI),(XII) 또는 (XIII)의 케톤 화합물로부터 선택된 화합물을 실온에서 메탄올 중 일반식 NH2OR·HCl의 아민 히드로클로라이드와 반응시켜, 각기 일반식 (I), (III) 또는 (IV)의 화합물을 얻고, 일반식 (II)의 화합물을 얻기 위해서는 일반식 (I)의 화합물을 환원시키는 것으로 이루어진 제1,8,9 및 12항의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00049
    상기 식 중, n, p, R, R2및 R3는 제1,8,9 및 12항에서 정의한 바와 같다.
KR1019910003542A 1990-03-06 1991-03-05 아자비시클로 옥심, 아자비시클로 아민, 아자시클로 옥심, 아자시클로 아민콜린작동제 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 KR0182268B1 (ko)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48891690A 1990-03-06 1990-03-06
US488,916 1990-03-06
US59164790A 1990-10-02 1990-10-02
US591,647 1990-10-02
US64147891A 1991-01-22 1991-01-22
US641478 1991-01-22
US591647 1991-01-22
US641,478 1991-01-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR910016728A KR910016728A (ko) 1991-11-05
KR0182268B1 true KR0182268B1 (ko) 1999-05-01

Family

ID=27413829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019910003542A KR0182268B1 (ko) 1990-03-06 1991-03-05 아자비시클로 옥심, 아자비시클로 아민, 아자시클로 옥심, 아자시클로 아민콜린작동제 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0445731B1 (ko)
JP (3) JP3223192B2 (ko)
KR (1) KR0182268B1 (ko)
CN (1) CN1054601A (ko)
AT (1) ATE132868T1 (ko)
AU (1) AU630542B2 (ko)
CA (1) CA2037541C (ko)
DE (1) DE69116185T2 (ko)
DK (1) DK0445731T3 (ko)
ES (1) ES2082024T3 (ko)
FI (1) FI95705C (ko)
GR (1) GR3019226T3 (ko)
HK (1) HK1005025A1 (ko)
HU (1) HUT57210A (ko)
IE (1) IE70322B1 (ko)
IL (1) IL97266A0 (ko)
NO (1) NO177711C (ko)
NZ (1) NZ237300A (ko)
PT (1) PT96946B (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5306718A (en) * 1990-03-06 1994-04-26 Warner-Lambert Company Oxime and amine substituted azabicyclo and azocyclo muscarinic agonists and methods of treatment
US5391651A (en) * 1990-08-03 1995-02-21 The Dow Chemical Company Curable mixtures of mesogenic epoxy resins and mesogenic polyamines and cured compositions
US5296570A (en) * 1990-08-03 1994-03-22 The Dow Chemical Company Curable mixtures of mesogenic epoxy resins and mesogenic polyamines and cured compositions
US5276184A (en) * 1990-08-03 1994-01-04 The Dow Chemical Company Sulfonamide compounds containing mesogenic moieties
US5262509A (en) * 1990-08-03 1993-11-16 The Dow Chemical Company Mesogenic glycidyl amines
US5264502A (en) * 1990-08-03 1993-11-23 The Dow Chemical Company Diamino-alpha-alkylstilbene curing agents for epoxy resins
US5268434A (en) * 1990-08-03 1993-12-07 The Dow Chemical Company Diamino-alpha-alkylstilbenes as epoxy resin curing agents
US5414125A (en) * 1990-08-03 1995-05-09 The Dow Chemical Company Diamino-alpha-alkylstilbenes
GB2258652A (en) * 1991-08-15 1993-02-17 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutically useful azabicyclic oxime ethers
AU2782792A (en) * 1991-10-15 1993-05-21 Warner-Lambert Company Azabicyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
ZA931109B (en) * 1992-03-04 1993-09-22 Akzo Nv Tetrahydropyrimidine derivatives.
US5298575A (en) * 1992-11-30 1994-03-29 The Dow Chemical Company Nitro group terminated mesogenic epoxy resin adducts
US5552407A (en) * 1993-06-11 1996-09-03 New York University Medical Center Anhydroecgonine compounds and their use as anticholinergic agents
US5514812A (en) * 1994-06-10 1996-05-07 Warner-Lambert Company Preparation of stereochemically pure oximes with muscarinic activity
ES2148828T3 (es) * 1995-12-20 2000-10-16 Eckhart Pein Utilizacion de acido alfa,alfa-difenilacetico-4-(n-metil-piperidil)ester como antiespasmodico.
AU741566B2 (en) * 1997-01-27 2001-12-06 Warner-Lambert Company Single pot process for producing (Z)-azabicyclo oxime ethers
US5733912A (en) * 1997-02-19 1998-03-31 Abbott Laboratories 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
AU2206599A (en) * 1997-12-23 1999-07-12 Alcon Laboratories, Inc. Oximino-piperidine, -pyrrolidine and -azepine derivatives, their preparation andtheir use as muscarinic receptor (ant-)agonists
CN1370048A (zh) * 1999-08-27 2002-09-18 阿温提斯作物科学有限公司 用作农药的氮杂二环－和氮杂环肟及胺化合物
KR100465277B1 (ko) * 2002-01-24 2005-01-13 한국과학기술연구원 신규한 옥심계 아자 두 고리 화합물 및 그 제조방법
DE10302912A1 (de) * 2003-01-24 2004-08-12 Bayer Faser Gmbh Chlorbeständige Elastanfasern

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2019536A1 (de) * 1970-04-23 1971-11-11 Basf Ag Oximcarbamate
DE2552176A1 (de) * 1975-11-21 1977-06-02 Hoechst Ag Neue piperidin-derivate, ihre herstellung und verwendung
US4353922A (en) * 1981-03-13 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Anticholinergic bronchodilators

Also Published As

Publication number Publication date
DE69116185T2 (de) 1996-05-15
FI911083A (fi) 1991-09-07
HUT57210A (en) 1991-11-28
PT96946B (pt) 1998-07-31
CA2037541A1 (en) 1992-08-11
ES2082024T3 (es) 1996-03-16
NO910860D0 (no) 1991-03-05
JP2000212163A (ja) 2000-08-02
JPH04217660A (ja) 1992-08-07
GR3019226T3 (en) 1996-06-30
DE69116185D1 (de) 1996-02-22
IE910731A1 (en) 1991-09-11
FI95705B (fi) 1995-11-30
AU630542B2 (en) 1992-10-29
FI95705C (fi) 1996-03-11
IL97266A0 (en) 1992-05-25
AU7260291A (en) 1991-09-12
NO177711C (no) 1995-11-08
EP0445731B1 (en) 1996-01-10
CN1054601A (zh) 1991-09-18
EP0445731A1 (en) 1991-09-11
KR910016728A (ko) 1991-11-05
JP3223192B2 (ja) 2001-10-29
PT96946A (pt) 1991-10-31
ATE132868T1 (de) 1996-01-15
HK1005025A1 (en) 1998-12-18
FI911083A0 (fi) 1991-03-04
NO910860L (no) 1991-09-09
HU910712D0 (en) 1991-09-30
NO177711B (no) 1995-07-31
NZ237300A (en) 1993-12-23
JP2000239166A (ja) 2000-09-05
IE70322B1 (en) 1996-11-13
CA2037541C (en) 2001-10-02
DK0445731T3 (da) 1996-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0182268B1 (ko) 아자비시클로 옥심, 아자비시클로 아민, 아자시클로 옥심, 아자시클로 아민콜린작동제 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
AU748991B2 (en) Novel substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
KR960000072B1 (ko) 콜린작동제로서의o-치환된테트라하이드로피리딘옥심
PT98390A (pt) Processo de preparacao de compostos de espiro-isoxazolidina e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP2714391B2 (ja) テトラヒドロピリジンオキシムコリン作動剤
US5306718A (en) Oxime and amine substituted azabicyclo and azocyclo muscarinic agonists and methods of treatment
JP2917224B2 (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JPH01151576A (ja) 老人性痴呆症の治療用オキサゾール及びチアゾール
PT85173B (pt) Processo para a preparacao de compostos azabiciclicos
US4937239A (en) Azabicycloalkane oxime &amp; azabicycloalkene oxime muscarinic agents
US6316490B1 (en) Substituted aryl compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
US5346911A (en) Azabicyclo and azacyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
US5318978A (en) Azabicyclo oxime and amine cholinergic agents and methods of treatment
Martin-Smith et al. Relationships between the chemical structure and pharmacological activity in a series of synthetic quinuclidine derivatives
EP0764165B1 (en) Preparation of stereochemically pure oximes with muscarinic activity
JP2719063B2 (ja) 置換３−アミノキヌクリジンｐ物質拮抗剤
FI114472B (fi) Menetelmä kolinergisina aineina käyttökelpoisten atsabisyklo- ja atsasyklo-oksiimien valmistamiseksi

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20021031

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee