KR960000072B1 - 콜린작동제로서의o-치환된테트라하이드로피리딘옥심 - Google Patents

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Description

콜린작동체로서의 O-치환된 테트라하이드로피리딘 옥심
본 발명은 화학적 화합물, 제약학적 조성물 및 이 화합물과 조성물을 사용하는 치료방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 혹종의 0-치환된-1,2,5,6-테트라하이드로-3- 또는 1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리딘 옥심류, 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물, 및 제약학적 치료방법에 관한 것이다.
본 출원은 1986년 12월 8일에 출원되엇고 미합중국 특허 제4
Figure kpo00001
호가 될 USSN 제 939,507호의 CIP출원이다.
인식(cognition) 장해는 일반적으로, 건망증, 착란상태, 기억상실, 주의력 부족 및/또는 어떤 경우에는 정서적 장해의 증상으로 특정된다. 이들 증상은 일반적인 노화과정의 결과로서 및/또는 기질성 뇌질환, 뇌혈관성 질환, 머리의 상처 또는 발육이나 유전적 결합으로부터 발생한다.
노화과정에 수반되는 인식 기능의 일반적인 감소를 받아들인다. 동일한 현상이 사람을 포함하는 고등 동물내 특별한 약제에 대한 유용성을 예상하고 스크리닝(screening)하는 약리학적 시험 계획에 일상적으로 사용된 것을 포함하는 많은 하등 포유동물에서 관찰되고 증명되었다.
비록 인식 장래가 종종 일반적인 노화과정에 수반될지라도, 초로(初老) 및 노인성 초기변성 치매(dementia)는 초로에 있어 가장 일반적으로 받아들여지는 정신적 감퇴의 원인이다. 60세 이상의 사람중 최소한 10퍼센트가 언젠가는 심한 치매에 걸릴 것임을 추정되었다. 더 많은 수의 사람이 그들의 활동을 방해하기에 충분히 심한 인식 쇠퇴를 경험할 것이다.
인식 장해, 특히 손상된 기억의 여러 증상이 감소된 아세틸 콜린 합성 및 콜린 수용 뉴런(cholinoreceptive neurons)의 손상과 관계가 있다. 초기 변성 치매에 걸린 환자의 해마(hippocampus) 및 뇌피질에서 예를들어, 콜린 아세틸전이효소(CAT)의 수준이 90퍼센트 정도로 감소될 수 있다. (Davies와 그의 동료, The Lancet, 1976(Vol.21) : 1403 ; Perry와 그의 동료, J.Neurol. Sci., 34 : 347-265(1977) ; 및 White와 그의 동료, The Lancet, 1977(Volume 1) : 668-670 참조)
CAT가 전구체인 콜린 및 아세틸 코엔자임 A로부터 아세틸 콜린의 합성을 촉매하기 때문에, CAT의 손실은 콜린작동성, 또는 아세틸콜린-방출, 해마 및 뇌피질내 신경종말의 손실을 나타낸다. 해마내 콜린작동성 말단이 기억형성에 결정적으로 중요하다는 많은 증거가 있다.
콜린작동 가설은 아세틸콜린 수준을 회복시키거나 아세틸콜린 작동을 모사하는(즉, 콜린모사(cholinomimetic)인) 약제가 신경전달 물질내 이것의 결핍을 고치는데 효과적이고 뇌기능 부전의 기억장애 증상을 치료함을 제안한다. 생화학적, 약리학적, 및 전기생리학적인 많은 증거는 콜린작동 시스템내 결핍이 노인병 인식기능 장애에 기초한다는 가설을 뒷받침한다(C. Peterson 및 G. E. Gibson, Neurobiol. Aging, 4 : 25-30(1983) 참조). 감소된 인식을 갖는 사람이 아닌 영상동물 및 노인이 피소스티그민같은 아세틸콜린에스테라제 억제제로 치료될 때 기억이 향상된다. 이들 시약은 시냅스성 아세틸콜린의 이용가능한 공급을 그것의 가수분해를 억제함에 의해 증가시킨다.
3,4-디아미노피리딘같은 아미노피리딘류는 전시냅스성 신경 말단으로부터 아세틸콜린의 방출을 증가시킴으로써 시냅스성 아세틸콜린을 증가시키는 것에 의해 노년에 관련된 인식 부족을 좋아지게 한다(H. P. Davis와 그의 동료, Exp. Aging Res., 9:211-214(1983)).
때때로 천연 알카로이드, 무스카린이 아세틸콜린과 질적으로 동일한 효과를 생성하는 자율 주효채(effector)에서 비교적 선택적으로 작용하는 능력을 가짐이 공지되었다. 두개의 관계된 알카로이드, 필로카핀(pilocarpine) 및 아레콜린 (arecoline)이 무스카린 및 아세틸콜린과 동일한 중요 작용부위를 가지므로 "무스카린적" 작용을 갖는 것으로 분류된다. 비록 천연적으로 생기는 이들 알카로이드류가 약리학적 도구로서 매우 가지가 있을지라도, 현재의 임상적 사용은 축동제로서 필로카핀을 사용하는 것에 매우 제한된다.
아레콜린(1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-3-피리딘카르복실산의 매틸 에스테르)은 빈랑나무의 열매(아레카 카레추(Arecacatechu))에서 발견된 주요 알카로이드이다. 빈랑나무의 열매는 일찌기부터 유포레틱(euphoretic)으로서 동인도의 토착민에 의해 소비되었다. 그러나, 현재 아레콜린의 제약학적 이용이 가축 구충제로서 그것의 사용에 제한된다.
최근에 아레콜린이 초로의 초기 변성 치매를 갖는 것으로 진단된 환자의 약간의 인식장해 증상을 호전시키는데 효과적임이 증명되었다. 이중 맹검으로 아레콜린을 환자에 투여한 후 중요한 향상을 그림 인지(Picture recognition) 테스트로 관찰하였다.(Christie와 그의 동료, Brit. J. Psychiatry, 138:45-50(1981) 참조).
산소가 비치환된 혹종의 1-(저급 알킬)1,2,5,6-테트라하이드로피리딘류의 3-또는 4-케톡심류가 비횡문근 상의 부교감 신경 자극 충분제 작용으로 유용성을 갖는 것이므로 미합중국 특허 제 3,004,979호 및 영국 특허 명세서 제889,074호에 기재되어 있다.
Tamura와 그의 동료의 일본국 특허 출원 제 49-74654호에 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-3-피리딘카르복스알데히드 옥심 및 식물생장 조절제로서 그것의 사용이 개재되어 있다.
무통각증에 관하여, 본 문헌은 아세틸콜린 및 무스카린 작동제(agonist)가 항통각수용 활성을 지님을 표시한다(T. T. Chau와 그의 동료 J. Pharmacol. Exp. Ther., 222 : 612-666(1982) : W. L. Dewey와 그의 동료, Life SCi., 17 : 9-10(1975) ; 및 N. W. Pedigo와 그의 동료, Neurosci, Lett., 26:85-90(1981) 및 거기에 인용된 참고문 참조).
본 발명은 그것의 가장 광범위한 화학 화합물 특징에서 다음 구조식 I 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제공한다.
Figure kpo00002
식중,
Figure kpo00003
OR2는 테트라하이드로피리딘 환 시스템의 탄소 원자 번호 3 또는 4 둘중 하나에서 테트라하이드로피리딘 부분에 부착될 수 있고, 질소 원자에 OR2그룹의 부착은 테트라하이드로피리딘 환에 대해 신(syn)-또는 엔티(anti)-둘중 하나로 배열된다.
R이 메틸이고 R1이 수소일 때 및 R이 에틸이고 R1이 수소일 때, R2가 아세틸이 아닐 수 있는 것을 조건으로, R은 수소 또는 C1-6알킬이다.
치환체 그룹 R1은 수소 ; 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 C1-6알킬 ; 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 C1-6알케닐 ; 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 C1-6알키닐 ; C3-8사이클로알킬 ; A가 단일결합이거나 C1-4의 탄화수소 쇄이고 두개 이상의 탄소원자를 포함할 때 하나의 이중결합을 포함할 수 있고 R4가 C1-6알킬인
Figure kpo00004
; n이 0-4이고, X 및 Y가 수소, 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-4의 알콕실로부터 독립적으로 선택된
Figure kpo00005
; 또는
Figure kpo00006
이다.
R2는 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 C1-6알킬 ; 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 C1-6알케닐 ; 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 C1-6알키닐 ; C3-6사이클로알킬 ; 또는 n이 0-4이고 X 및 Y가 수소, 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3알킬 또는 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된
Figure kpo00007
; C2-12알키닐카르보닐 ; C3-12알케닐카르보닐 ; C3-12알키닐카르보닐 ; n, X 및 Y가 상기 정의한 바와 같은
Figure kpo00008
또는
Figure kpo00009
; R5및 R6가 수소, C1-4알킬 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된
Figure kpo00010
로부터 선택된다.
또 다른 특징에서, 본 발명은 제약학적으로 허용가능한 담체와 결합한 상기 정의한 바와같은 화합물의 콜린작동적 효과량으로 구성되는 진동제로서 유용한 제약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 특징에서, 본 발명은 제약학적으로 허용가능한 담체와, 결합한 상기 정의한 바와같은 화합물의 콜린작동적 효과량으로 구성되는 노인성 인식 쇠퇴 증상을 치료하는 제약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 특징에서, 본 발명은 제약학적으로 허용 가능한 담체와 결합한 상기 정의한 바와같은 화합물의 콜린작동적 효과량을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에 투여하는 것으로 구성되는, 감소된 뇌 아세틸콜린의 생산 또는 방출을 특징으로 하는 초로의 노인성 인식 쇠퇴 증상의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 무스카린 시약으로 주요하게 작동하여 진통제, 수면제 또는 감소된 뇌 아세틸콜린 생산 또는 방출을 특징으로 하는 노인성 치매, 알쯔하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea), 만발성 운동이상증, 과운동증, 조병(mania) 또는 뇌기능 부전의 유사한 질환을 치료하는 치료제로서 유용한 0-치환된 1,2,5,6-테트라하이드로-3- 또는 1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리딘 옥심류 및 그것의 제약학적으로 허용가능한 염의 부류로 구성된다.
R이 메틸이고 R1이 수소일 때 R이 엘틸이고 R1이 수소일 때, R2가 아세틸이 아닌 것을 조건으로, 본 발명 화합물의 치환체 R은 수소 또는 C1-6알킬이다. 1-에틸-1,2,5,6-테트라하이드로-3-피리딘카르복스 알데하이드, 0-아세틸 오심이 Wohl와 그의 동료, Ber., 38 : (4167)에 기재되어 있다. R이 메틸이고 R1이 수소 이외의 것인 화합물이 1986년 12월 8일에 출원된 USSN 제 939,507호의 본 출원에 기재되어 있다.
상기 구조식 I의 치환체 그룹 R1은 수소 ; 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 C1-6알키닐;3-8사이클로알킬 ; A가 단일결합이거나 C1-4탄화수소 쇄이고 두개 이상의 탄소원자를 포함할 때 하나의 이중결합을 포함할 수 있고 R4가 C1-6알킬인
Figure kpo00011
; 또는 탄소원자 ; 또는 n이 0-4이고 X 및 Y가 수소, 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된
Figure kpo00012
또는
Figure kpo00013
로부터 선택된다.
본 발명의 화합물에서, 치환체 그룹 R2는 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 C1-6알킬 ; 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 C1-6; 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 C1-6알키닐 ; C3-6 사이클로알킬 ; 또는 n이 0-4이고 X 및 Y가 수소, 불소, 브롬, 하이드록시, C1-3알킬 또는 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된
Figure kpo00014
; C2-12알킬카르보닐 ; C3-12알케닐카르보닐 ; C3-12알키닐카르보닐 ; n, x 및 y가 상기 정의한 바와같은
Figure kpo00015
또는
Figure kpo00016
; R5및 R6가 수소, C1-4알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된
Figure kpo00017
로부터 선택된다.
"C1-6알킬"은 단일 수소원자의 제거로 포화 탄화수소로부터 유도된 치환체 그룹을 표시한다.
이것은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소-부틸, 3차-부틸 및 펜틸과 헥실의 여러 이성형태를 포함한다. 또한, "C1-6알케닐" 및 "C1-6알키닐"은 단일 수소원자의 제거로 알켄 또는 알킨 탄화수소로부터 각각 유도된 치환체 그룹을 표시한다. 이것들은 에테닐, 에티닐, 프로페닐, 프로피닐, 및 C6까지의 유사한 분지 및 비분지 불포화 탄화수소 그룹을 포함한다.
“C3-8사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실같은 카르보환식 환뿐 아니라 메틸-, 디메틸-, 및 에틸사이클로헥실같은 알킬 치환된 C8까지 포함하는 카르보환식 환을 표시한다.
“알콕시" 또는 “알콕실"은 포화 알콜의 산소원자로부터 수소의 제거로 유도되고 산소원자를 통해 모분자 부분에 부착된 치환체 그룹을 표시한다. 이러한 그룹은 메톡실, 에톡시, 1- 및 2-프로폭실, 및 C4까지의 유사한 분지 및 비분지 알콕실그룹을 포함한다.
“알킬카르보닐", “알케닐카르보닐" 및 “알키닐카르보닐"은 카르보닐 그룹을 통해 모분자 부분에 부착되고 상기 정의한 바와같은 치환체 알킬, 알케닐 또는 아키닐 그룹을 표시한다.
본 발명의 화합물은 옥심 그룹의 산소원자 및 그것의 부착된 치환체, R2가 테트라하이드로피리딘 환에 관하여 신-또는 엔티- 둘 중 하나일 수 있는 두개의 디성체 형태중 하나로 존재한다. 본 발명은 본 화합물의 두 형태뿐 아니라 신- 및 앤티- 형태의 혼합물을 포함한다. 더구나, 탄소쇄내 이중결합이 있는 화합물에서, Z(즉 시스-) 및 E(즉 트랜스) 형태 둘다가 본 발명에 포함된다. 본 발명 화합물에 사용한 신- 및 앤티-는 다음 구조식 Ia 및 Ib로 설명된다.
Figure kpo00018
본 발명 범위내에서 고려되는 화합물의 예가 다음을 포함하지만 거기에 제한되지 않는다 :
1,2,5,6-테트라하이드로-3-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심.
1,2,5,6-테트라하이드로-3-피리딘카르복스알데하이드, 0-에틸옥심.
1-(1,2,5,6-테트라하이드로-3-피리디닐)에탄온, 0-메틸옥심.
1-(1,2,5,6-테트라하이드로-3-피리디닐)-1-프로판온, 0-메틸옥심.
1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-3-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심.
1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-3-피리딘카르복스알데하이드, 0-에틸옥심.
1,2,5,6-테트라하이드로-1-에틸-3-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심.
1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심.
1-(1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리디닐)에탄온, 0-메틸옥심.
1,2,3,6-테트라하이드로-1-메틸-4-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심.
1,2,3,6-테트라하이드로-1-메틸-4-피리딘카르복스알데하이드, 0-아세틸 옥심.
본 발명의 화합물은 다음의 반응 순서 1에 열거한 일반적인 합성방법으로 제조된다.
반응순서 1에 관하여, 원하는 출발 3- 또는 4-케토피리딘 또는 3-, 또는 4-피리딘카르복스알데하이드로, 1이 하이드록실아민 하이드로클로라이드 또는 0-치환된 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 작용에 의해 당해 옥심 도는 0-치환된 옥심, 2로 우선 전환된다. 옥심 또는 치환된 옥심, 2는 원하는 저급 할로겐화 알킬과 반응하여 N-알킬피리디늄 옥심류, 3을 생성한다. 이들 피리디늄 염은 일반적으로 혼합된 물/알콜 매체내 주변온도에서 소듐 보로하이드라이드의 작용으로 환원되어 본 발명의 치환된 3- 또는 4-옥시미노-1,2,5,6-테트라하이드로 피리딘 화합물, 4를 생성한다. 원한다면, 이들 옥심류, 4는 통상적인 방법으로 원하는 할로겐화 알킬과 반응하여 N,N-디알킬테트라하이드로피리디늄 할라이드 염으로 더 전환될 수 있다.
Figure kpo00019
만약 원하는 생성물이 R이 수소인 화합물이라면, N-알킬 테트라하이드로피리딘 옥심, 4가 1-클로로에틸 클로로포르메이트와 반응하여 화합물 5를 생성한다.
테트라하이드로피리딘 환내 염기성 질소원자에 의해, 본 발명 화합물은 유기산 및 무기산과 함께 제약학적으로 허용 가능한 산부가염을 형성한다. 제약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는데 적당한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 말론산, 살리실산, 말린산, 푸마르산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 젖산, 글루콘산, 아스코르빈산, 말레인산, 아스파라긴산, 벤젠설폰산, 메탈- 및 에탄설폰산, 하이드록시메탄- 및 하이드록시에탄 설폰산 등이다(예를들어, “Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66(1) : 1-19(1977) 참조).
유사한 방법에서, N,N-저급 디알킬 테트라하이드로피리디놈염이 예를들어, N,N-디메틸-테트라하이드로피리디늄 할라이드염으로서 본 발명의 제약학적 방법에 사용될 수 있다.
본 염은 통상적인 방법으로 본 발명 화합물의 유리 염기 형태를 충분량의 원하는 산 또는 할로겐화 알킬과 접촉시켜 염을 생성함에 의해 제조된다. 원한다면, 유리염기 형태는 염을 염기로 처리함에 의해 재생될 수 있다. 예를들어, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨 같은 염기류의 묽은 수성 용액이 본 목적에 사용될 수 있다.
본 발명 화합물의 유리염기 형태는 극성 용매내 용해도 및 융점같은 물리적 성질에 있어 그것의 각기 형태와 어느정도 차이가 있지만 본 발명은 달리 본 발명의 목적에 대해 그것의 각기 유리염기 형태와 동등하다.
본 발명의 화합물은 무스카린 시약이므로 사람을 포함하는 포유동물의진통을 치료하는 진통제로서, 수면제로서, 및 감소된 뇌 아세틸콜린 생산 또는 방출을 특징으로 하는 노인성 치매, 알쯔하이머병, 헌팅톤 무도병, 만발성 운동이상증, 과운동증, 조병 또는 뇌기능 부전의 유사한 질환을 치료하는 치료제로서 유용하다.
본 발명 화합물의 생물학적 활성이 여러 테스트를 사용해 평가되었다. 본 발명 화합물의 활성을 주요 무스카린 결합부위 작동제 및 길항제로서 측정하였다. Mark Watson과 그의 동료. J. Pharmacol. Exp. Ther., 237(2) : 411(1986)에 의해 더 완전하게 기술된 RONB 스크리닝 검정에서, 쥐의 뇌피질 조직을 방사성 동위원소로 라벨한 퀴누클리디닐 벤질에이드, 공지된 무스카린 결합부위 길항제로 처리하였다. 그 다음에 이 무스크린 길항제의 결합을 50% 억제하는데 필요한 테스트 화합물의 농도를 측정하였다.
유사하게, T. W. Vickeroy와 그의 동료, J. Pharmacol. Exp. Ther., 229(3) : 747(1984)에 의해 더 완전하게 기술된 RCMD 스크리닝 검정에서, 쥐의 뇌피질 조직을 방사성 동위원소로 라벨한 시스-메틸디옥소란, 공지된 무스카린 결합부위 작동제로 처리하였다. 이들 값이 표1 및 2의 IC50농도로서 표시되며 본 발명 화합물이 중요한 무스카린 활성을 가짐이 증명된다.
스코폴라민 유발된 수영 테스트, 즉 SIS로 표시된 두번째 스크리닝 검정에서, 스코플라민이 투여된 실험쥐의 극히 활동적인 수영 행동을 전환하는 본 발명의 특징적인 화합물의 활성을 평가하였다. 이 테스트에서, 비처리된 쥐가 일반적으로 5분의 테스트 기간동안 20-30미터를 수영할 것이다. 0.1mg/kg의 투여량으로 스코폴라민이 투여된 쥐는 일반적으로 75-125% 이상의 베이스라인값으로 증가하는 수영 거리로써 상동증적(stereotypical) 수영의 과활동성을 진전시킨다. 이러한 수영 과활동성은 피소스티그민 또는 콜린작동성 작동제, 아레콜린의 투여로 전환될 수 있다. 스코폴라민의 효과는 주요하게 조정되므로 스코폴라민에 의해 유발된 과운동적 수영 행동을 전환하는 테스트 화합물의 능력은 본 화합물의 주요한 클린작동적 활성의 측정이다.
스코폴라민으로 유발된 실험쥐의 과활동적 수영 행동의 전환을 증명하는데 필요한 본 발명의 여러 특징적인 화합물의 최소의 효과적인 투여량(MED)이 표3 및 표 4에 표시된다.
[표 1]
Figure kpo00020
[표 2]
Figure kpo00021
[표 3]
Figure kpo00022
[표 4]
Figure kpo00023
진통을 치료하거나 뇌기능 부전을 치료하는 시약으로서의 치료적 사용에서, 본 발명의 제약학적 방법에 사용된 화합물이 일일당 0.007-7000mg의 투약 수준으로 환자에게 투여된다. 약 70kg 체중의 보통 성인에 대해, 이것은 하루에 체중 kg당 0.0001-100mg의 투약량을 의미한다. 그러나, 사용된 측정 투약량은 환자의 요구량, 치료되는 질환의 중한정도, 및 사용되는 화합물의 활성에 따라 변할 수 있다. 특별한 상태에 대한 최적 투약량을 결정하는 것은 당 업계의 숙련자에 의한다.
본 발명의 화합물로부터 제약학적 조성물을 제조하는데 대해 불활성이고 제약학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산가능한 과립, 캡슐, 카세, 좌약을 포함한다.
고체 담체는 희석제, 향미제, 안정제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 또는 정제 붕해제로서 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있으며, 또한 캡슐에 넣는 물질일 수 도 있다.
산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합한 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 화합물은 적당한 부분에 필요한 결합특성을 갖는 담체와 혼합되어 원하는 크기 및 형태로 만들어진다.
좌약을 제조하는데 대해, 지방산 글리세라이드 및 코코아 버터의 혼합물같은 저용해 왁스가 우선 용해되고 활성 성분이 예를들어 교반에 의해 거기에 분산된다. 그 다음에 용해된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 부어 냉각하고 고체화한다.
산제 및 정제는 바람직하게 약 5-70중량%의 활성 성분을 포함한다. 적당한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 텍스트린, 전분, 트리가칸트, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 저 융해 왁스, 코코아 버터, 및 이와 같은 것이다.
“제제"라는 말은 활성 성분(다른 담체의 부재 또는 존재)이 담체로 둘러싸여 그것과 결합하여 캡슐을 제공하는 담체로서 캡술에 넣는 물질과 함께 활성 화합물의 제제를 포함하는 것을 의미한다. 유사한 방법으로 카세가 포함된다.
정제, 산제, 카세, 및 캡슈리 경구적 투여에 적당한 고체 복용 형태로서 사용될 수 있다.
액체형 제제는 경구적 또는 비경구적 투여에 적당한 용액, 또는 현탁액 및 경구 투여에 적당한 유제를 포함한다. 물, 에탄올, 또는 프로필렌 글리콜로 구성되는 용매내 활성 성분의 무균 용액 또는 활성 성분의 무균 수용액이 비경구적 투여에 적당한 액체 제제의 예로서 언급될 수 있다.
무균 용액은 활성 성분을 원하는 용매계에 용해하고 다음에 결과의 용액을 막 여과기에 통과시켜 무균화하는 것에 의해, 또는 대신하여 무균 화합물을 무균 조건하에서 미리 무균화된 용매에 용해시킴에 의해 제조될 수 있다. 경구적 투여에 대한 수성 용액은 활성 화합물을 물에 용해하고 원하는 것으로 적당한 착색제, 향미제, 안정제 및 농후제를 부가하여 제조될 수 있다. 경구적 사용에 대한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 검(gum), 수지, 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 제약학적 제제화 업개에 공지된 기타 현탁제 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시켜 제조될 수 있다.
바람직하게, 제약학적 제제는 단위 투약 형태이다.
이러한 형태에서, 제제는 적당한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 투여량으로 재분된다. 단위 투약 형태는 포장된 제제, 별개량의 제제, 예를들어 유리병 또는 앰플(ampoule)내 포장된 정제, 캡슐, 산제를 포함하는 포장물일 수 있다. 단위 투약 형태는 또한 캡슐, 카세, 또는 정제 그 자체일 수 있거나 적당한 수의 이들 포장된 형태일 수 있다.
본 발명 화합물은 원할 때 예를들어, 아트로핀, 메틸아트로핀, 글리코피롤레이트, 스코폴라민, 메틸스코폴라민, 피렌제핀, 및 AF-DX-116 같은 콜린작동 억제제와 함께 공투여되어 콜린작동 부작용을 감소시킬 수 있다.
다음의 제조 실시예는 당 업계의 숙련자가 본 발명을 실행할 수 있도록 제공된다. 그것들은 본 발명은 설명하며 특허청구범위에 정의된 것으로서 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
[실시예 1]
1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-3-피리딘카르복스알데하이드, 옥심의 제조
단계 1 : 3-피리딘 알독심의 제조
3-피리딘카르복스알데하이드(21.4g,200mmol) 및 하이드로실아민 하이드로클로라이드(14.6g,210mmol)를 CH3OH(125ml)에 용해하고 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 그 다음에 용액을 진공하 농축하여 흰색 고체를 얻었다. 이 고체에다 포화 NAHCO3용액을 교반하면서 약간 염기성이 될 때까지 부가하였다. 흰색 침전물을 얻어 여과하며 물로 세척하고 진공내 건조하여 23.6g, 97% 수율의 mp 148-150℃인 흰색 고체로서 3-피리딘 알독심을 얻었다.
단계 2 : 1-(3-피리디닐)알독심 메티오다이드의 제조
3-피리딘 알독시(23.6g, 194mmol)을 EtOAc(300ml)에 현탁하고, 메틸아이오다이드(23ml,370mmol)을 부가하며 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 얼음욕에서 냉각하고, 여과하며, Et2O로 세척하고 진공내 건조하여 83% 수율, mp 178-182℃, C7H9N2OI에 대한 이론치(±0.4%)내 원소분석의 황갈색 고체로서 1-(3-피리디닐)알독심 메티오다이드 42.7g을 얻었다.
단계 3 : 1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-3-피리딘카르복스알데하이드, 옥심, 모노하이드로클로라이드
메티오다이드(42.7g,162mmol)를 CH3OH-H2O(250ml, 1:1)에 용해하고 CH3OH-H2O(250ml,1:1)내 NaBH4(11.2g,296mmol)의 얼음 냉각된 용액에 부가하였다. 부가하는 것을 완결한 후에, 반응물을 1시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 물(400ml)을 부가하고 반응물을 CHCl3(3×250ml)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO4에서 건조하고, 여과시키며, 진공내 농축하여 검은색 오일을 얻었다. 이것을 즉시 10% CH3OH, 90% CHCl3로 용리하는 실리카 겔상의 크로마토그래피하였다. 그 다음에 HCL 염을 Et2O 내에서 제조하여 6.7% 수율, mp 249-251℃, C7H12N2OHCl에 대한 이론치 (±0.4%)내 원소분석의 회색을 띤 흰색 고체로서 3-피리딘카르복스알데하이드, 1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-1, 옥심, 모노하이드로클로라이드 1.9g을 얻었다.
[실시예 2]
1-(1,2,5,6-테트라하이드로-3-피리디닐)-1-프로판은, 0-메틸옥심의 제조
1-(1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-3-피리디닐)프로판은, 0-메틸옥심(8.8g, 48mmol)을 N2하에서 CH2Cl2(50ml)에 용해하고 얼음욕에서 냉각하였다. 이 용액에 1-클로로에틸 크롤로포르메이트(7.2g, 50mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하 제거하여 점성의 오일을 얻었으며 여기에다 CH3OH(100ml)를 부가하고 용액을 가열하여 1시간동안 환류한 다음 실온에서 밤새교반하였다. 용매를 진공하 제거하여 갈색 고체를 얻었다. 아세톤 (100ml)을 부가하고 흰색 고체를 분리하여 여과하며 Et2O로 세척하여 진공내 건조시켰다. 59% 수율, mp 209-210℃, C9H16N2OHCl에 대한 이론치(±0.4%)내 원소분석의 흰색 고체로서 1-프로판온, 1-(1,2,5,6-테트라하이드로-3-피리디닐)-, 0-메틸옥심, 모노하이드로클로라이드를 5.8g 얻었다.
[실시예 3]
1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-3-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심의 제조
단계 1 ; 3-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심의 제조
3-피리딘카르복스알데하이드(100g,934mmol) 및 메톡시 아민 하이드로클로라이드(85.8g,102.7mmol)를 CH3OH(700ml)에 용해하고 환류에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공하 제거하여 흰색 고체를 얻었다. 용액이 염기성이 될 때까지 10% 수성 Na2CO3를 부가하였다. 수성 용액을 EtOAc(3×500ml)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO4에서 건조하고, 여과하며 진공하에서 용매를 제거하여 97% 수율, C7H8N2O에 대한 이론치(±0.4%)내 원소분석의 밝은 황색 액체 123.5g을 얻었다.
단계 2 : 3-[(메톡시이미노)메틸]-1-메틸피리디늄 아이오다이드의 제조
3-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심(118.5g,871mmol)를 부가하고 반응물을 환류하면서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, Et2O(1000ml)를 부가하며 황색 고체를 여과하고 Et2O(1000ml)로 세척한 다음 진공내 건조하여 C8H11N2OI에 대한 이론치(±0.4%)내 원소분석의 210.6g, 87% 수율, mp 159-161℃인 황색 고체로서 피리디늄-3-[(메톡시이미노)메틸]-1-메틸아이오다이드를 얻었다.
단계 3 : 1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-3-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심의 제조
피리디늄-3-[(메톡시이미노)메틸]-1-메틸아이오다이드(100g,360mmol)를 CH3OH-H2O(700ml, 1:1)에 용해하고 CH3OH-H2O(300ml,1:1)내 NaBH4(27.3g,720mmol)의 얼음 냉각된 용액에 천천히 부가하였다. 부가를 끈낸 후에, 반응물을 실온까지 가온한 다음 CHCl3(3×400ml)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO4에서 건조하고, 여과하며 용매를 진공하 제거하여 붉은색 액체를 얻으며 이것을 52-55℃/0.25mmHg 에서 비등하는 주요 분급물로 증류하여 66% 수율, C8H4N2O에 대한 원소분석의 황색 액체로서 3-피리딘카르복스알데하이드-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-0-메틸옥심 36.4g을 얻었다. 모노하이드로클로라이드를 HCl 기체로 Et2O에서 제조하여 mp 218-219℃, C8H14N2OHCl에 대한 이론치(±0.4%)내 원소분석의 흰색 고체를 얻었다.
[실시예 4]
1,2,5,6-테트라하이드로-3-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심의 제조
N2하에서 CH2Cl2(70ml)에 용해하고 얼음욕에서 냉각하였다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트(7.9ml,73mmol)를 이 용액에 부가하고 반응물을 실온까지 가온하여 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하 제거하고 CH3OH(100ml)를 잔류물에 부가하였다. 이 용액을 환류하면서 1시간 동안 가열한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하 제거하여 갈색 고체를 얻었다. 아세톤(-100ml)의 부가로 흰색 고체를 얻어 여과하고 Et2O로 세척하며 진공내 건조하여 66% 수율, mp 205-207℃, C7H12N2OHCl에 대한 이론치(±0.4%)내 원소분석의 회색을 띤 흰색 고체로서 3-피리딘카르복스알데하이드-1,2,5,6-테트라하이드로-0-메틸옥심 모노하이드로클로라이드 8.1g을 얻었다.
[실시예 5]
1,2,5,6-테트라하이드로-1-에틸-3-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심
단계 1 : 3-[(옥시미노)메틸]-1-에틸-피리디늄 아이오다이드의 제조
3-피리딘 알독심(12.2g,100mmol,Aldrich)를 EtOAc(200ml)에 용해하고 EtI(30ml,375mmol)을 부가하였다. 반응물을 환류하면서 18시간 가열하고 실온까지 냉각하며 Et2O로 희석하고 황색 고체를 여과하여 Et2O로 헹구고 진공내 건조하였다. 72% 수율의 담황색 분말로서 19.9g의 피리디늄-3-[(옥시미노)메틸]-1-에틸 아이오다이드를 얻었다.
단계 2 : 1,2,5,6-테트라하이드로-1-에틸-3-피리딘카르복스알데하이드 옥심의 제조
피리디늄-3-[(옥시미노)메틸]-1-에틸 아이오다이드(19.9g,72mmol)를 CH3OH-H2O(70ml,1:1)에 용해하여 CH3OH-H1O(140ml,1:1)내 NaBH4(5.5g, 144mmol)의 얼음 냉각된 용액에 부가하였다. 부가를 완결한 후에, 반응물을 실온까지 가온하여 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물(-100ml)에 용해하고 CHCl3(3×100ml)로 추출하였다.
결합된 유기 추출물을 MgSO4에서 건조하고, 용매를 진공하 제거하며 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 10% CH3OH-90% CHCl3로 증가하는 CHCl3로 경사용리)하였다. HCl 염을 EtOH에서 제조하여 41% 수율, mp 232-233℃, C8H14N1OHCl에 대한 이론치(±0.4%)내 원소 분석의 흰색 침상 결정체로서 3-피리딘카르복스알데하이드-1,2,5,6-테트라하이드로-1-에틸옥심 5.6g을 얻었다.
단계 3 : 3-[(메톡시이미노)메틸]-1-에틸피리디늄 아이오다이드
피리딘카르복스알데하이드-0-메틸옥심(10.0g,73.5mmol)을 EtOAc(100ml)에 용해하고 에틸아이오다이드(33g,210mmol)를 부가하였다. 반응물을 환류하면서 8시간 동안 가열한 다음 실온에서 2일 동안 교반하였다. 황색 고체를 여과하고 Et2O로 세촉하며 진공내 건조하여 83% 수율, mp 113-116℃, C9H13N2OI에 대한 이론치(±0.4%)내 원소분석의 황색 분말로서 피리디늄-3-[(메톡시이미노)메틸]-1-에틸아이오다이드 17.8g을 얻었다.
단계 4 : 1,2,5,6-테트라하이드로-1-에틸-3-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심
피리디늄-3-[(메톡시이미노)메틸]-1-에틸아이오다이드(17.8g,61mmol)를 CH3OH-H2O(60ml,1:1)에 용해하고 CH3OH-H2O(10ml,1:1)내 NaBH4(4.6g, 122mol)의 얼음 냉각된 용액에 천천히 부가하였다. 부가를 완결한 후에, 얼음욕을 제거하고 반응물을 2시간 동안 교반한 다음 CHCl3(3×100ml)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 MgSO4에서 건조하고, 여과하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 5% CH3OH-95% CHCl3로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피하였다. HCl 염을 EtOH에서 제조하여 45% 수율, mp 219-220℃, C9H16N2OHCl에 대한 이론치(±0.4%)내 원소분석의 흰색 분말로서 3-피리딘카르복스알데하이드-1,2,5,6-테트라하이드로-1-에틸-0-메틸옥심, 모노하이드로클로라이드 5.7g을 얻었다.
[실시예 6]
1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-3-피리딘카르복스알데하이드, 0-에틸옥심의 제조
단계 1 : 3-피리딘카르복스알데하이드, 0-에틸옥심의 제조
3-피리딘카르복스알데하이드(10.7g,100mmol) 및 에톡시아민, 하이드로클로라이드(10g,102.5mmol)를 CH3OH(100ml)에 용해하고, 3시간 동안 환류하면서 가열하였다. 용매를 진공하 제거하고 10% 수성 Na2CO3용액을 용액이 염기성으로 될 때까지 잔류물에 부가하였다. 수성 용액을 EtOAc(3×100ml)로 추출하고 MgSO4에서 건조하여 여과하여 용매를 진공하에서 제거하였다. 13.2g의 3-피리딘카르복스알데하이드-0-에틸옥심을 88% 수율의 맑은 액체로서 얻었다.
단계 2 : 3-[(에폭시이미노)메틸]-1-에틸피리디늄 아이오다이드의 제조
3-피리딘카르복스알데하이드-0-에틸옥시(13.2g,88mmol)을 EtOAc(200ml)에 용해하였다. 에틸아이오다이드(20g,180mmol)를 부가한 후에, 반응 혼합물을 환류하면서 2시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각하고 Et2O로 희석하여 여과하였다. 결과의 황색 고체를 Et2O로 세척하고 진공내 건조하여 25.4g, 99% 수율의 황색 분말로서 피리디늄-3-[(에톡시이미노)메틸]-1-메틸아이오다이드를 얻었다.
단계 3 : 1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-3-피리딘카르복스알데하이드, 0-에틸옥심의 제조
피리디늄-3-[(에톡시이미노)메틸]-1-메틸아이오다이드(25.4g,86.9mmol)를 CH3OH-H2O(80ml,1:1)에 용해하여 CH3OH-H2O(80ml,1:1)내 NaBH4(6.6g,174mmol)의 얼음 냉각된 용액에 천천히 부가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 CHCl3(3×100ml)로 추출하였다. 결합된 유기층을 MgSO4에서 건조하고, 여과하며 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 4% CH3OH-96% CHCl3로 용리하는 실리카겔 상의크로마토그래피하였다. 9.5g의 3-피리딘카르복스알데하이드-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-0-에틸옥심을 65% 수율의 맑은 오일로서 얻었다. 이것을 mp 197-198℃, C9H16N2OHCl에 대한 이론치(±0.4%)내 원소분석의 Et2O내 모노하이드로클로라이드 염으로 전환하였다.
[실시예 7]
1,2,5,6-테트라하이드로-3-피리딘카르복스알데하이드, 0-에틸옥심의 제조
3-피리딘카르복스알데하이드-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-0-에틸옥심(4.9g, 24mmol)을 N2하에서 CH2Cl2(50ml)에 용해하고 얼음욕에서 냉각하였다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트(3.5ml,32mmol)를 부가하고 얼음욕을 제거하며 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하 제거하고 잔류물을 CH3OH(50ml)에 용해하였다. 이 용액을 환류하면서 2시간 동안 가열한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하 제거하여 갈색 고체를 얻으며, 아세톤(∼100ml)을 부가하고 결과의 흰색 분말을 여과하며 Et2O로 헹구고 진공내 건조하여 58% 수율, mp 200-210℃, C8H14N2OHCl에 대한 이론치(±0.4%)내 원소분석의 황갈색 분말로서 3-피리딘카르복스알데하이드-1,2,5,6-테트라하이드로-0-에틸옥심 3.2g을 얻었다.
[실시예 8]
1-(1,2,5,6-테트라하이드로-3-피리디닐)에탄온, 0-메틸옥심
CH2Cl2(150ml)내 N-메틸아민(9.3g,0.06mol)의 얼음 냉각된 용액에 1-클로로에틸클로로포르메이트(9.6g,0.6mol)를 적가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후에, 용액을 실온까지 가온하고 부가적인 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 에탄올(150ml)로 대체하였다. 용액을 환류하면서 1시간 동안 가열하고 냉각한 후에 감압하에서 농축하였다. 결과의 점착성 고체를 이소프로필 에테르로 분쇄하여 mp 189-191℃인 흰색 고체를 얻었다.
이론치(%) : C;50.39, H;7.93, N;14.69.
실험치(%) : C;50.50, H;7.82, N;14.57.
[실시예 9]
1,2,3,6-테트라하이드로-1-메틸-4-피리딘카르복스알데하이드, 옥심
단계 1 ; 4-피리딘카르복스알데하이드 옥심의 제조
100ml 에탄올내 4-피리딘카르복스알데하이드(25.0g,233mmol)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(17.84g,250mmol)로 처리하고 실온에서 15분 동안 교반하였다.
결과의 흰색 고체를 여과로 수집하고 진공내 건조하여 mp 246-247℃인 4-피리딘카르복스알데하이드 옥심, 하이드로클로라이드 27.0g을 얻었다.
C6H6N2OHCl(158.6)에 대한 분석 :
이론치(%) : C;45.44, H;4.45, N;17.67, C1,22,36.
실험치(%) : C;45.41, H;4.39, N;17.59, C1,22.40
단계 2 ; 4-피리딘카르복스알데하이드 옥심, 메티오다이드의 제조
250ml물내 4-피리딘카르복스알데하이드 옥심, 하이드로클로라이드(24.5,154mmol)의 용액을 중단산 나트륨(13g,155mmol) 고체로 처리하고 결과의 오일을 1.21의 에틸 아세테이트내로 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 및 황산칼슘에서 건조하며 진공내에서 500ml 용액까지 농축하였다. 이 농축물을 요오드메탄(21.5ml,344mmol)으로 처리하고 환류하에서 2시간 동안 100ml 아세토니트릴로 가열하였다. 분리된 결과의 황색 염을 여과로 수집하고 건조하여 mp 180-182℃인 4-피리딘 카르복스알데하이드 옥심, 메티오다이드 35.8g을 얻었다.
단계 3 : 1,2,3,6-테트라하이드로-1-메틸-4-피리딘카르복스알데하이드, 옥심의 제조
150ml의 50% 수성 메탄올내 4-피리딘카르복스알데하이드 옥심, 메티오다이드 (35.5g,134mmol)의 용액을 150ml의 50% 수성 메탄올내 소듐 보로하이드라이드 (8.84g,234mmol)의 냉각된 용액에 적가하여 온도는 0℃±5℃가 되었다. 혼합물을 신온에서 3일 동안 교반한 후에, 이것을 여과하고 여과물을 진공내에서 150ml까지 농축하였다. 약간의 무기염을 함유하는 유리염기를 여과로 수집하였다. 유리염기 (3.15g) 일부분을 100ml의 고온 에틸 아세테이트에 용해하고, 여과로 맑게하여 냉각된 여과율을 염화수소 기체로 처리하여 mp 246-247℃인 1,2,3,6-테트라하이드로-1-메틸-4-피리딘카르복스알데하이드 옥심 하이드로클로라이드 2.6g을 얻었다.
C7H12N2OHCl(176.65)에 대한 분석 :
이론치(%) : C;47.59, H;7.42, N;15.86, Cl-;20.07.
실험치(%) : C;47.63, H;7.37, N;15.57, Cl-;19.49.
MS : 페어런트 피크(Parent peak)=140.1
IR : 구조와 일치함
1H NMR(DMSO) : δ=2.5(m,2+DMSO), 2.8(s,3), 3.2(m,1).
3.4(m,1+HDO), 3.6-4.0(m,2), 6.0(s,1), 7.8(s,1), 11.2(s,1)
11.3(광폭 s,1)ppm
13C NMR(DMSO) : δ=20.8, 41.5, 48.8, 50.6, 124.2,
130.8, 148.7ppm
[실시예 10]
1,2,3,6-테트라하이드로-1-에틸-4-피리딘카르복스알데하이드, 0-아세틸옥심의 제조
50ml의 순수 테트라하이드로푸란내 1,2,3,6-테트라하이드로-1-메틸-4-피리딘, 카르복스알데하이드 옥심(2.25g,17.55mmol)의 슬러리(slurry)를 무수 아세트산 (2.2ml,23.27mmol)으로 처리하고 18시간 교반하여 여과하였다. 여과물을 염화수소 기체로 처리하고 여과로 수집한 결과의 고체를 아세톤으로 분쇄하여 mp 160-161℃인 1,2,3,6-테트라하이드로-1-메틸-4-피리딘카르복스알데하이드, 0-아세틸옥심, 하이드로클로라이드 2.7g을 얻었다.
C9H14N2O2HCl(218.69)에 대한 분석 :
이론치(%) : C;49.43, H;6.91, N;12.81, Cl-;16.21.
실험치(%) : C;49.23, H;7.01, N;12.63, Cl-;16.28.
MS : 페어런트 피크
IR : 1780cm-1
1H NMR(DMSO) : δ=2.15(s,3), 2.6(m,2), 2.8(s,3), 3-13.6(m,2+HDO), 3.9(m,2), 6.45(s,1), 8.35(s,1), 11.5(S,1)ppm
13C NMR(DMSO) : δ=19.3, 20.5, 41.5, 48.5, 50.8, 129.2, 132.2, 156.6 및 168.2ppm
[실시예 11]
1-(1,2.3.6-테트라하이드로-1-메틸-4-피리디닐)에탄온 옥심의 제조
단계 1 : 1-(4-피리디닐)에탄온 옥심의 제조
1ℓ 메탄올내 1-(4-피리디닐)에탄온 (200g,1.65mol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(125g,1.80mol)의 용액을 환류에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 500ml까지 농축하고 결과의 결정을 여과로 수집하여 본 제목 화합물의 하이드로클로라이드염 226g을 얻었다. 이 물질을 500ml 물에 용해하고 탄산칼륨으로 조심스럽게 염기성화하며 결과의 고체를 수집하고 건조하여 mp 154-155℃인 1-(4-피리디닐)에탄온 옥심(134g)을 얻었다.
단계 2 : 1-(4-피리디닐)에탄온 옥심, 메티오다이드의 제조
600ml 아세토니트릴내 1-(4-피리디닐)에탄온 옥심(47.5g,349mmol) 및 요오도메탄(43.2ml,698mmol)의 슬러리를 환류하에서 1시간 동안 가열하고 가온 여과하여 mp 192-193℃인 1-(4-피리디닐)에탄온, 옥심, 메티오다이드 89.69g를 수집하였다.
단계 3 : 1-(1,2,3,6-테트라하이드로-1-메틸-4-피리디닐)에탄온 옥심의 제조
200ml의 50% 수성 메탄올내 1-(4-피리디닐)에탄온 옥심 메티오다이드 (48.36g,174mmol)의 용액을 200ml의 50% 수성 메탄올내 소듐 보로하이드라이드 (12.86g,340mmol)의 냉각된(-5℃) 슬러리에 부가하고 반응 혼합물을 1시간 교반하였다.
약간의 무기물질을 여과로 제거한 후, 진공내에서 여과물로부터 메탄올을 증류시켰다. 결과의 고체를 여과로 수집하고 건조하여 mp 166-168℃인 1-(1,2,3,6-테트라하이드로-1-메틸-4-피리디닐)에탄온 옥심(18g)을 얻었다.
[실시예 12]
1-(1,2,3,6-테트라하이드로-1-메틸-4-피리디닐)에탄온, 0-메틸옥심의 제조
단계 1 : 1-(4-피리디닐)에탄온, 0-메틸옥심의 제조
1-(4-피리디닐)에탄온(25g,207mmol) 및 메톡실아민 하이드로클로라이드 (19g,227mmol)의 혼합물을 100ml 메탄올내 환류하에서 3시간 가열한 다음 진공내에서 고체로 농축하였다. 고체를 수성 중탄산나트륨으로 pH 7이 될 때까지 처리하고 분리된 유리 염기를 1ℓ의 클로로포름내로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘에서 건조하고 진공내 농축하여 오일로서 0-메틸옥심을 얻었다. 이 물질(31g,207mmol)을 200ml 에틸 아세테이트에 용해하고 요오도메탄(26ml,420mmol)으로 처리하여 18시간 교반하였다. 결과의 밝은 황색 고체를 여과로 수집하고 에틸 아세테이트 및 에틸 에테르로 세척하며 건조하여 mp 148-153℃인 1-(4-피리디닐)에탄올, 0-메틸옥심, 메티오다이드를 얻었다.
1H NMR(DMSO) : δ, 2.3(s,3), 3.2(HDO), 4.05(s,3), 4.3(s,3), 8.2(d,2), 9.0(d,2)ppm
단계 2 : 1-(1,2,3,6-테트라하이드로-1-메틸-4-피리디닐)에탄온, 0-메틸옥심의 제조
200ml의 50% 수성 메탄올내 1-(4-피리디닐)에탄온, 0-메틸옥심, 메티오다이드(39.5g,135mmol)의 용액을 200ml의 50% 수성 메탄올내 소듐 보로하이드라이드(10.22g,270mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 적가하여 온도는 0℃ 미만이 되었다.
반응 혼합물을 실온까지 점진적으로 가온하여 18시간 동안 교반하였다. 약간의 불용성염을 여과한 후, 메탄올을 증류하고 생성물을 1ℓ의 에틸 아세테이트내로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨의 포화수성 용액으로 세척하고 황사마그네슘에서 건조하며 농축하며 오일로서 20.85g의 유리염기를 얻었다.
에틸 에테르내 여기(3g) 용액을 여과하고 여과물을 염화수소 기체로 처리하여 mp 194-196℃인 1-(1,2,3,6-테트라하이드로-1-메틸-4-피리디닐(에탄온, 0-메틸옥심 하이드로클로라이드 2.6g을 얻었다.
C9H16N2OHCl(204.71)에 대한 분석 :
이론치(%) : C;52.80, H;8.37, N;13.69, Cl-;17.32.
실험치(%) : C;52.16, H;8.38, N;13.33, Cl-;17.19.
MS : 페어런트 피크=169
1H NMR(CDCl3) : δ=1.9(s,3), 2.8(m,1), 2.9(25+m,3), 3.0-3.1(m,1), 3.5(m,1), 3.6(m,1), 3.9(s,3), 4.1(m,1), 5.9(s,1), 12.6(s,1)ppm
13C NMR(DMSO) : 10.0, 21, 41.0, 49.0, 50.7, 121.7, 131.8, 153.25ppm
[실시예 13]
1-(1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리디닐)에탄온, 0-메틸옥심.
20ml의 순수한 디클로메탄내 1-(1,2,3,6-테트라하이드로-1-메틸-4-피리디닐)에탄온, 0-메탄옥심(3g,17.8mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 1-클로로에틸클로로포르메이트(2.55g,17.8mmol)로 적가 처리하여 실온에서 18시간 교반하였다.
다음에 반응 혼합물을 진공내에서 오일로 농축하고 50ml 메탄올내 환류하에서 1시간 가열하였다. 메탄올을 증류시키고 잔류물을 에틸 아세테이트내 5% 에탄올로 용리하는 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 원하는 분급물이 결합되며 이것을 진공내 농축하고 메탄올성 염화수소로 처리하여 mp 185-186℃인 1-(1,2,3,6-테트라하이드로-1-피리디닐)에탄온, 0-메틸옥심 하이드로클로라이드 1.75g을 얻었다.
C8H14N2OHCl(190.68)에 대한 분석 :
이론치(%) : C;50.39, H;7.93, N;14.69, Cl2;18.59.
실험치(%) : C;50.45, H;8.03, N;14.75, Cl-:18.72.
MS : 페어런트 피크=155
1H NMR(DMSO) : δ=1.95(s,3), 2.5(m,2+DMSO), 3.2(t,2), 3.3(s,HDO), 3.75)크루드(crude) q,2), 6.1(크루드 t,1), 9.3(광폭 s,2)ppm
[실시예 14]
1,2,3,6-테트라하이드로-1-메틸-4-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심의 제조
단계 1 : 4-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심의 제조
50ml 메탄올내 4-피리딘카르복스알데하이드(15g,140mmol)의 용액을 에톡실아민 하이드로클로라이드(11.70g,141mmol)로 처리하고 3일간 교반하였다. 결과의 결정염을 여과로 수집하고 건조하여 mp 238-239℃가 되었다. 염을 200ml물에 용해하고 중탄산나트륨으로 염기성화하며 결과의 오일을 클로로포름내로 추출하엿다. 추출물을 MgSO4에서 건조하고 오일로 농축하여 이것을 더 특성화함 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : 4-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심, 메티오다이드의 제조
4-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심(18.78g,140mmol 및 요오도메탄(17.4ml,280mmol)의 혼합물을 200ml 아세토니트릴내 환류하에서 1시간 가열하였다. 반응 혼합물을 진공내에서 반의 부피로 농축하고 결과의 황색 결정을 수집하여 건조시켜 mp 173-175℃인 4-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심, 메타오다이드 28.64g을 얻었다.
C8H1N1OI(278.10)에 대한 분석 :
이론치(%) : C;34.55, H;3.99, N;10.08.
실험치(%) : C;34.43, H;3.96, N;9.97.
단계 3 : 1,2,3,6-테트라하이드로-1-에틸-4-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심의 제조
150ml의 50% 수성 메탄올내 4-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심 메티오다이드(32.78g,118mmol)의 용액을 0℃±5℃ 온도를 유지하면서 50ml의 수성 50% 메탄올내 소듐 보로하이드라이드의 용액에 적가하였다.용액을 1시간 교반한 후에, 약간의 무기염을 여과로 제거하고 여과물을 진공내에서 오일성 결정의 덩어리로 농축하였다. 이 물질 일부분(4.5g)을 비등하는 에틸에테르에 부분적으로 용해하고 여과하여 여과물을 염화수소로 처리하여 mp 212-214℃인 1,2,3,6-테트라하이드로-1-메틸-4-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심, 하이드로클로라이드(2.35g)을 얻었다.
C8H14N2OHCl(194.28)에 대한 분석 :
이론치(%) : C;49.46, H;7.99, N;14.41, Cl+;18.25.
실험치(%) : C;49.62, H;8.10, N;14.02, Cl+;18.21.
MS : 페어런트 피크=155
13C NMR(DMSO) : δ=20.7, 41.5, 48.7, 61.5, 126.4, 130.0, 149.1ppm
1H NMR(DMSO) : δ=2.5(m,2+DMSO), 2.8(s,3), 3.2(광폭 s,1), 3.5(광폭 s+s,1+HDO), 3.8(m+s,5), 6.2(s,1), 7.6(s,1), 11.1(s,1)ppm
[실시예 15]
1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심의 제조
75ml의 순수한 CH2Cl2내 1,2,3,6-테트라하이드로-1-메틸-4-피리딘카르복스아데하이드, 0-메틸옥심 하이드로클로라이드(4.93g 미량분석으로 60% 순수, 무기염으로 오염, 16.6mmol의 염기)의 슬러리를 2.3ml 트리에틸아민(18mmol)으로 처리하고 1시간 교반한 다음 2.2ml(20mmol) 1-클로로에틸 클로로포르메이트로 처리하였다. 혼합물을 질소하에 18시간 교반한 후에, 혼합물을 진공내에서 오일성 슬러지(sludge)로 농축하고 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔에서 플래쉬(flash) 크로마토그래피하였다. 원하는 분급물이 결합되며 이것을 오일로 농축하여 100ml 메탄올내 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 100ml 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화수소 기체로 처리하며 반의 부피로 농축하여 냉각하였다. mp 247℃인 1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심, 하이드로클로라이드(1.2g)의 칠상 결정체를 여과로 수집하여 건조하였다.
C7H12N2OHCl(176.65)에 대한 분석.
이론치(%) : C;47.59, H;7.42, N;15.86, Cl+;20.07.
실험치(%) : C;47.65, H;7.29, N;15.81, Cl+;20.02.
MS : 페어런트 피크=139.1
13C NMR(DMSO) : 20.01, 40.8, 41.1, 61.5, 127.0, 130.3, 149.5ppm
1H NMR(DMSO) : δ=2.5(m,DMSO하, 2), 3.2(t,2), 3.4(s,HDO), 3.75(광폭 s,2), 3.8(s,3), 6.1(s,1), 7.9(s,1), 9.6(광폭 s,2)ppm.

Claims (29)

  1. 다음 구조식을 갖는 화합물 도는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염.
    Figure kpo00024
    식중, R은 수소 또는 C1-6알키드; R1은 수소; 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 C1-6알킬; 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 C1-6알케닐; 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 C1-6알키닐; C3-8사이클로알킬; A가 단일 결합이거나 C1-4탄화수소쇄이고 두개 이상의 탄소원자를 포함할 때 하나의 이중결합을 포함할 수 있고 R4가 C1-6알킬인
    Figure kpo00025
    ; n이 0-4이고 X 및 Y가 수소, 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3알킬 또는 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된
    Figure kpo00026
    또는
    Figure kpo00027
    ; R2는 C1-4알콕실 또는 하이드록시로 임의 치환된 C1-6알킬 ; 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 C1-6알케닐 ; 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 C1-6알키닐 ; C3-6사이클로알킬 ; 또는 n이 0-4이고 X 및 Y가 수소, 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3알킬, 또는 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된
    Figure kpo00028
    ; C2-12알킬카르보닐 ; C3-12알케닐카르보닐 ; C3-12알키닐카르보닐 ; n,X 및 Y가 상기 정의한 바와같은
    Figure kpo00029
    또는
    Figure kpo00030
    ; 또는 R5및 R6가 수소 C1-4알킬 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된
    Figure kpo00031
    ; 단, R이 메틸이고 R1이 수소일 때 및 R이 에틸이고 R1이 수소일 때, R2가 아세틸이 아닐 수 있다.
  2. 다음 구조식을 갖는 화합물
    Figure kpo00032
    식중 R1및 R2는 제1항에 정의된 바와같음.
  3. 다음 구조식을 갖는 화합물
    Figure kpo00033
    식중, R1및 R2는 제1항에 정의된 바와같음.
  4. 제1항에 있어서, R이 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R이 C1-6알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐; 또는 C3-8사이클로알킬로부터 선택된 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1은 A가 단일결합이거나 C1-4탄화수소쇄이고 두개 이상의 탄소원자를 포함할 때 하나의 이중결합을 포함할 수 있고 R4가 C1-6알킬인
    Figure kpo00034
    인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2가 하이드록시 또는 C1-4알콕실로부터 임의 치환된 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐; 하이드록시 또는 C1-4알콕실로부터 임의 치환된 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 ; 또는 C3-8의 사이클로알킬로부터 선택된 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R2가 n이 0-4이고 X 및 Y가 수소, 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C1-4의 알콕실로부터 독립적으로 선택된 것인
    Figure kpo00035
    로부터 선택된 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R2가 C2-12알킬카르보닐 ; C3-12알케닐카르보닐 ; 또는 C3-12알키닐카르보닐로부터 선택된 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R2는 n,X 및 Y가 제1항에 정의된 바와 같은
    Figure kpo00036
    및
    Figure kpo00037
    로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2는 R5및 R6가 수소 및 C1-4알킬 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된
    Figure kpo00038
    NR5R6인 화합물.
  13. 제2항에 있어서, 1,2,5,6-테트라하이드로-3-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심.
  14. 제2항에 있어서, 1,2,5,6-테트라하이드로-3-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심.
  15. 제2항에 있어서, 1-(1,2,5,6-테트라하이드로-3-피리디닐)에탄온, 0-메틸옥심.
  16. 제2항에 있어서, 1-(1,2,5,6-테트라하이드로-3-피리디닐)-1-프로판온, 0-메틸옥심.
  17. 제2항에 있어서, 1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-3-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심.
  18. 제2항에 있어서, 1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-3-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심.
  19. 제2항에 있어서, 1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸-3-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심.
  20. 제3항에 있어서, 1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리딘카르복스알데하이드, 0-메틸옥심.
  21. 제3항에 있어서, 1-(1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리디닐)에탄온, 0-메틸옥심.
  22. 제3항에 있어서, 1,2,3,6-테트라하이드로-1-메틸-4-피리딘카르복스알데하이드, 0-메티옥심.
  23. 제3항에 있어서, 1,2,3,6-테트라하이드로-1-메틸-4-피리딘카르복스알데하이드, 0-아세틸옥심.
  24. 제약학적으로 허영가능한 담체와 함께 제1항에 정의된 화합물의 진통적 효과량으로 구성되는, 포유동물의 진통을 경감하는데 유용한 제약학적 조성물.
  25. 제약학적으로 허용가능한 담체와 결합하는 제1항에 정의된 화합물의 콜린작동적 효과량으로 구성되는, 초로 화나자의인식 쇠퇴 증상을 치료하는데 유용한 제약학적 조성물.
  26. 다음 구조식의 화합물이
    Figure kpo00039
    구조식 H2NOR2의 옥심과 반응하여 다음 구조식의 옥심을 형성하는 단계
    Figure kpo00040
    식중, R1은 수소 ; 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의치환된 C1-6알킬 ; 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 C1-6알케닐 ; 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 알키닐 ; C3-8사이클로알킬 ; A가 단일 결합이거나 C1-4의 탄화수소쇄이고 두개 이상의 탄소원자를 포함할 때 이중 결합을 포함할 수 있으며 R4가 C1-6알킬인
    Figure kpo00041
    ; n이 0-4이고 X 및 Y가 수소, 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3알킬 또는 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된
    Figure kpo00042
    ; 또는
    Figure kpo00043
    ; R2는 C1-4알콕실 또는 하이드록시로 임의치환된 C1-6알킬; 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 C1-6알케닐 ; 하이드록시 또는 C1-4알콕실로 임의 치환된 C1-6알키닐 ; C3-6사이클로알킬; n이 0-4이고 X 및 Y가 수소, 불소, 염소, 브롬, 하이드록시, C1-3알킬 또는 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된
    Figure kpo00044
    C2-12알킬카르보닐 ; C3-12알케닐카르보닐 ; C3-12알키닐카르보닐; n,X Y가 상기 정의한 바와같은
    Figure kpo00045
    또는
    Figure kpo00046
    ; 또는 R5및 R6가 수소 C1-4알킬 또는 페닐로부터 독립적으로 선택된
    Figure kpo00047
    NR5R6b) 단계 a)의 생성물이 저급 알킬 아이오다이드와 반응하여 다음 구조식의 화합물을 형성하는 단계
    Figure kpo00048
    식중, R은 수소 또는 C1-6알킬 R1및 R2는 상기에 정의한 바와같음.
    c)단계 b)의 생성물이 알칼리금속 보로하이드라이드와 반응하여 다음 구조식의 화합물을 형성하는 단계
    Figure kpo00049
    식중, R,R1및 R2는 상기 정의한 바와같음.
    로 구성되는, 다음 구조식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00050
    식중, R,R1및 R2는 상기 정의한 바와같음.
  27. 제26항에 있어서, 단계 c)의 생성물을 1-클로로에틸 크로로포르메이트와 반응시켜, 단계 c)의 생성물의 치환체 그룹 R을 제거하는 단계를 더 포함하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 단계 c)의 생성물을 산 또는 알킬 할라이드와 반응시켜, 단계 c) 생성물의 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 치환그룹 R이 제거된 생성물을 산 또는 알칼리 금속과 반응시켜, 치환체 그룹 R이 제거된 생성물의 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
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