DE3785312T2 - Substituierte tetrahydropyridinoxime und ihre verwendung als cholinergische heilmittel. - Google Patents

Substituierte tetrahydropyridinoxime und ihre verwendung als cholinergische heilmittel.

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DE3785312T2
DE3785312T2 DE8787118083T DE3785312T DE3785312T2 DE 3785312 T2 DE3785312 T2 DE 3785312T2 DE 8787118083 T DE8787118083 T DE 8787118083T DE 3785312 T DE3785312 T DE 3785312T DE 3785312 T2 DE3785312 T2 DE 3785312T2
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    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf chemische Verbindungen, pharmazeutische Zubereitungen und auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und von Arzneimittelzubereitungen. Die vorliegende Erfindung betrifft im Besonderen bestimmte O-substituierte 1,2,5,6-Tetrahydro-3- oder 1,2,3,6- Tetrahydro-4-pyridinoxime und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Störungen des Erkennungsvermögens (englisch: disorders of cognition) werden im allgemeinen durch Symptome von Vergesslichkeit, Verwirrung, Gedächtnisverlust, mangelnde Aufmerksamkeit und/oder, in einigen Fällen, Gemütsstörungen charakterisiert. Diese Symptome können als Ergebnis des allgemeinen Alterungsprozesses und/oder von organischen Erkrankungen des Gehirns, Erkrankungen der Gehirngefässe, Kopfverletzungen oder Entwicklungs- oder genetischen Schäden auftreten.
  • Die allgemeine Abnahme der Erkennungsfunktion, welche den Alterungsprozess begleitet, ist allgemein anerkannt. Das gleiche Phänomen wurde bei vielen niedrigen Säugetieren beobachtet und dokumentiert, einschliesslich solcher, welche routinemässig in pharmakologischen Testprogrammen für Auswahl und Vorhersage der Nützlichkeit bestimmter Arzneimittel für höhere Tiere und Menschen eingesetzt werden.
  • Obgleich Störungen des Erkennungsvermögens häufig den allgemeinen Alterungsprozess begleiten, sind präsenile und senile primäre degenerative Dementia die häufigsten Ursachen von geistigem Verfall bei älteren Menschen. Es wurde geschätzt, das wenigstens 10% von Personen über 60 Jahren schliesslich unter schwerem geistigem Verfall leiden. Eine wesentlich grössere Zahl wird eine Abnahme des Erkennungsvermögens erfahren, die ausreichend schwer ist, um ihre Aktivitäten zu behindern.
  • Viele der Symptome von Störungen des Erkennungsvermögens, insbesondere Beeinträchtigung des Gedächtnisses, sind mit einer Abnahme der Acetylcholinsynthese und der Schädigung von cholinrezeptiven Neuronen verbunden. Im Hippocampus und der Grosshirnrinde von Patienten, welche z.B. an primärer degenerativer Dementia leiden, kann der Spiegel des Enzyms Cholinacetyltransferase (CAT) um bis zu 90% verringert sein [vgl. Davies et al., The Lancet, 1976 (Bd. 2): 1403; Perry et al., J. Neurol. Sci., 34 (1977): 247-265; und White et al., The Lancet, 1977 (Bd. 1): 668-670].
  • Da CAT die Synthese von Acetylcholin aus seinen Vorläufern Cholin und Acetylcoenzym A katalysiert, spiegelt der Verlust von CAT den Verlust von cholinergischen oder Acetylcholin abgebenden Nervenendungen im Hippocampus und in der Grosshirnrinde wider. Es gibt überreiche Anhaltspunkte dafür, dass cholinergische Nervenendungen im Hippocampus von ausschlaggebender Bedeutung für die Gedächtnisbildung sind.
  • Die cholinergische Hypothese legt nahe, dass Arzneimittel, welche den Acetylcholinspiegel wiederherstellen oder die Wirkung von Acetylcholin nachahmen (d.h. cholinomimetisch sind), einen Ausgleich dieses Defizits an Neurotransmitter- Chemikalie bewirken und die Behandlung der Gedächtnisschwäche als Symptom von cerebraler Insuffizienz ermöglichen. Beträchtliche biochemische, pharmakologische und elektrophysiologische Beweismittel stützen die Hypothese, dass Mängel des cholinergischen Systems einer geriatrischen Fehlfunktion zugrundeliegen [vgl. C. Peterson, G.E. Gibson, Neurobiol. Aging, 4: 25-30 (1983)]. Aeltere Menschen und nicht-menschliche Primaten mit vermindertem Erkennungsvemögen zeigen eine Verbesserung des Gedächtnisses, wenn sie beispielsweise mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren, wie Physostigmin, behandelt werden. Diese Mittel erhöhen den verfügbaren Vorrat an synaptischem Acetylcholin, indem sie dessen Hydrolyse hemmen.
  • Aminopyridine, wie 3,4-Diaminopyridin, verbessern altersbedingte Defizite des Erkennungsvermögens durch Erhöhung der Freisetzung von Acetylcholin von den präsynaptischen Nervenenden und erhöhen so das synaptische Acetylcholin (vgl. H.P. Davies et al., Exp. Aging Res., 9: 211-214 (1983)].
  • Es ist seit einiger Zeit bekannt, dass das natürliche Alkaloid Muscarin die Fähigkeit besitzt, verhältnismässig selektiv auf autonome Effektorzellen einzuwirken und qualitativ die gleichen Wirkungen wie Acetylcholin zu entfalten. Zwei verwandte Alkaloide, Pilocarpin und Arecolin haben die gleichen hauptsächlichen Wirkstellen wie Muscarin und Acetylcholin und werden dementsprechend als Verbindungen mit "Muscarinwirkung" klassifiziert. Obgleich diese natürlich vorkommenden Alkaloide grossen Wert als pharmakologische Hilfsmittel besitzen, ist deren klinische Verwendung weitgehend auf die Verwendung von Pilocarpin als Mioticum beschränkt.
  • Arecolin (der Methylester von 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3- pyridincarbonsäure) ist das in Betelnüssen (Areca catechu) aufgefundene Hauptalkaloid. Betelnüsse wurden von Eingeborenen von Ostindien seit frühen Zeiten als Euphorie erzeugendes Mittel gekaut. Die gegenwärtige pharmazeutische Nutzanwendung von Arecolin wurde jedoch auf seine Verwendung als Wurmmittel in der Veterinärmedizin beschränkt.
  • Unlängst wurde gezeigt, dass Arecolin eine Verbesserung bei einigen Symptomen von Störungen des Erkennungsvermögens bei Patienten, bei denen klinisch eine präsenile primäre degenerative Dementia diagnostiziert worden war, bewirkt. Eine signifikante Verbesserung wurde bei einem Bilderkennungstest nach Verabreichung von Arecolin an Patienten in einer Doppelblindstudie beobachtet [vgl. Brit. J. Psychiatry, 138: 46-50 (1981)].
  • Bestimmte 3- oder 4-Ketoxime von 1-(Niederalkyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridinen, bei denen der Sauerstoff unsubstituiert ist, sind in der US-PS 3'004'979 und der GB-PS 889'074 als parasympathomimetische Mittel beschrieben, die auf die glatte Muskulatur einwirken.
  • Die japanische Patentanmeldung 49-74654 [Tamura et al.] beschreibt 1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridincarboxaldehydoxim und seine Verwendung als Mittel zur Regulierung des Pflanzenwachstums.
  • Hinsichtlich der Analgesie zeigt die Literatur, dass Acetylcholin- und Muscarin-Antagonisten eine antinoceptive Wirksamkeit besitzen [vgl. T.T. Chau et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 222: 612-666 (1982); W.L. Dewey et al., Life Sci., 17: 9-10 (1975); und N.W. Pedigo et al., Neurosci. Lett., 26: 85-90 (19819 und die darin aufgeführten Referenzen].
  • Durch die vorliegende Erfindung wird, in ihrem weitesten Sinne in chemischer Hinsicht, eine Verbindung der Formel I geschaffen:
  • worin die Gruppe
  • an die Tetrahydropyridingruppierung entweder an das Kohlenstoffatom in 3-Stellung oder an das Kohlenstoffatom in 4-Stellung des Tetrahydropyridinringsystems gebunden sein kann und die Bindung der OR&sub2;-Gruppe an das Stickstoffatom entweder in syn- oder anti-Konfiguration bezüglich des Tetrahydrofuranringes vorliegt und worin
  • R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • R&sub1; Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen;
  • -A- -OR&sub4;, worin A eine Bindung oder eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche, sofern sie 2 oder mehr Kohlenstoffatome enthält, eine Doppelbindung aufweisen kann; und R&sub4; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; oder
  • worin
  • n Null bis 4 bedeutet und
  • X und Y unabhängig voneinander aus der aus
  • Wasserstoff,
  • Fluor,
  • Chlor,
  • Brom,
  • Hydroxy,
  • Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; oder
  • Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
  • bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
  • R&sub2; gegebenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • gegebenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
  • worin
  • n Null bis 4 bedeutet, und
  • X und Y unabhängig voneinander aus der aus
  • Wasserstoff,
  • Fluor,
  • Chlor,
  • Brom,
  • Hydroxy,
  • geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
  • Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
  • Alkylcarbonyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomem;
  • Alkenylcarbonyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen;
  • Alkinylcarbonyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen;
  • wobei n, X und Y wie im Vorhergehenden definiert sind; oder
  • - -NR&sub5;R&sub6;, wobei R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellen,
  • bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
  • bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindung, mit der Massgabe, dass, wenn der Tetrahydropyridinring in 3-Stellung substituiert ist und R&sub1; für Wasserstoff steht, R&sub2; eine andere Bedeutung hat als gegebenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; gegebenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder Alkylcarbonyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatome; und mit der Massgabe, dass R&sub2; nicht für Acetyl stehen kann, wenn R Ethyl und R&sub1; Wasserstoff darstellen.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
  • R&sub2; für
  • steht, worin
  • n Null bis 4; und
  • X und Y unabhängig voneinander
  • Wasserstoff,
  • Fluor,
  • Chlor,
  • Brom,
  • Hydroxy,
  • geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; oder
  • Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
  • bedeuten.
  • Gemäss einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zubereitungen geschaffen und eine Methode zur Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, welche als Analgetika nützlich sind, angegeben.
  • Gemäss einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zubereitungen geschaffen und Methoden für die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen für die Behandlung der Symptome des altersbedingten Abbaus des Erkennungsvermögens angegeben.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen sind insbesondere zur Linderung von Schmerzen bei Säugetieren, die einer derartigen Behandlung bedürfen, verwendbar. Bei dieser Behandlung wird eine analgetisch wirksame Menge einer Verbindung, wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff an das betreffende Säugetier verabreicht.
  • Gemäss einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zubereitungen geschaffen, die für die Behandlung der Symptome von altersbedingtem Abbau des Erkennungsvermögens bei älteren Personen, der durch eine Herabsetzung der Acetylcholinerzeugung oder dessen Freisetzung charakterisiert ist, verwendbar sind. Bei dieser Behandlung wird Patienten, die einer derartigen Behandlung bedürfen, eine cholinergisch wirksame Menge einer Verbindung, wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff verabreicht.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen umfassen eine Klasse von O- substituierten 1,2,5,6-Tetrahydro-3- oder 1,2,3,6-Tetrahydro-4- pyridinoximen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen auf. Diese Verbindungen besitzen eine zentrale muscarin-artige Wirkung und sind dementsprechend als Analgetika, Schlafmittel oder therapeutische Mittel zur Behandlung der Symptome von seniler Dementia, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Chorea, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, manischen oder ähnlichen Zuständen cerebraler Insuffizienz, welche durch eine verminderte cerebrale Acetylcholinproduktion oder -freisetzung charakterisiert sind, verwendbar.
  • 1-Ethyl-1,2,5,6-Tetrahydro-3-pyridincarboxaldehyd-oxim ist von Wohl et al., Bei., 38:(4167) beschrieben worden. Einige andere in 3-Stellung substituierte Pyridinderivate sind in der EP-A-0 239 445, die ein intermediäres Dokument darstellt, offenbart und ebenfalls durch den Disclaimer ausgeschlossen.
  • Die Angabe "Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstofatomen" bezeichnet eine Substituentengruppe, die von einem gesättigten Kohlenwasserstoff durch Entfernung eines einzelnen Wasserstoffatones abgeleitet ist. Diese Angabe umfasst Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl und die verschiedenen isomeren Formen von Pentyl und Hexyl. In ähnlicher Weise bezeichnen die Angaben "Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen" und "Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen" Substituentengruppen, die von Alkenen bzw. Alkinen durch Entfernung eines einzelnen Wasserstoffatomes abgeleitet sind. Diese Angaben schliessen Ethenyl, Ethinyl, Propenyl, Propinyl und ähnliche geradkettige oder verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ein.
  • Die Angabe "Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen" bezeichnet gesättigte carbocyclische Ringe, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, ebenso wie alkylsubstituierte carbocyclische Ringe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Dimethyl- und Ethylcyclohexyl.
  • Die Angaben "Alkoxy" und "Alkoxyl" bezeichnen eine Substituentengruppe, die von einem gesättigten Alkohol durch Entfernung des an das Sauerstoffatom gebundenen Wasserstoffatomes abgeleitet und über das Sauerstoffatom an das Stammmolekül gebunden ist. Derartige Gruppen sind beispielsweise Methoxy, Ethoxy, 1- Propoxy, 2-Propoxy und ähnliche verzweigte oder geradkettige Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
  • Die Angaben "Alkylcarbonyl", Alkenylcarbonyl" und "Alkinylcarbonyl" bezeichnen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylsubstituenten, wie vorstehend definiert, die über eine Carbonylgruppe an das Stammmolekül gebunden sind.
  • Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung können in zwei isomeren Formen vorliegen, bei denen das Sauerstoffatom der Oximgruppe und des daran gebundenen Substituenten R&sub2; entweder in syn- oder anti-Konfiguration zum Tetrahydropyridinring angeordnet sein kann. Die vorliegende Erfindung umfasst sowohl beide Formen dieser Verbindungen als auch Mischungen der syn- und anti-Formen. Darüberhinaus umfasst die vorliegende Erfindung im Falle von Verbindungen, die eine Doppelbindung in der Kohlenstoffkette aufweisen, sowohl die Z- (d.h. cis-) als auch die E- (d.h. trans-)Formen. Die Angaben syn- und anti-, wie sie auf die Verbindungen der vorliegenden Erfindung angewandt werden, werden durch die Formeln 1a und 1b veranschaulicht:
  • Beispiele für Verbindungen, die als unter den Bereich der vorliegenden Erfindung angesehen werden, schliessen die Folgenden ein, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein:
  • 1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridincarboxaldehyd-O-methyloxim,
  • 1-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)ethanon-O-methyloxim,
  • 1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl-4-pyridincarboxaldehyd-O-methyloxim, und
  • 1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl-4-pyridincarboxaldehyd-O-acetyloxim
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden mit Hilfe der im nachfolgenden REAKTIONSSCHEMA 1 dargestellten Synthesemethode hergestellt. REAKTIONSSCHEMA 1
  • Wie aus dem Reaktionsschema ersichtlich, werden die als Ausgangsmaterial dienenden 3- oder 4-Ketopydridine oder 3- oder 4- Pyridincarboxaldehydel zunächst durch Einwirkenlassen von Hydroxylaminhydrochlorid oder O-substituiertem Hydroxylaminhydrochlorid in die entsprechenden Oxime oder O-substituierten Oxime 2 umgewandelt. Die Oxime oder O-substituierten Oxime 2 werden mit dem gewünschten Niederalkylhalogenid umgesetzt, um die N-Apkylpyridiniumoxime 3 zu erhalten. Diese Pyridiniumsalze werden werden durch Einwirkung eines Alkalimetallhydrids, z.B. Natriumborhydrid, in der Regel in einem gemischten wässrig/alkoholischen Medium bei Umgebungstemperatur, reduziert, um die substituierten 3- oder 4-Oximino-1,2,5,6-tetrahydroverbindungen 4 gemäss der vorliegenden Erfindung zu erzeugen. Sofern erwünscht, können diese Oxime 4 durch Umsetzung mit dem gewünschten Alkylhalogenid in herkömmlicher Weise weiter in die N,N-Dialkyltetrahydropyridiniumhalogenidsalze übergeführt werden.
  • Falls das gewünschte Produkt eine Verbindung ist, worin R für Wasserstoff steht, so kann das N-Alkyltetrahydropyridinoxim 4 mit 1-Chlorethylchlorformiat umgesetzt werden, um die Verbindung 5 zu erzeugen.
  • Dank des basischen Stickstoffatomes im Tetrahydropyridinring können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze mit organischen und anoragenischen Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen sind Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Benzoe-, Citronen-, Malon-, Salicyl-, Aepfel-, Fumar-, Oxal-, Bernstein-, Wein-, Milch-, Glucon-, Ascorbin-, Malein-, Asparagin-, Benzolsulfon-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Hydroxymethansulfon- und Hydroxyethansulfonsäure und dergleichen [vgl. z.B. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66 (1): 1-19 (1977)].
  • In ähnlicher Weise können die N,N-Diniederalkyltetrahydropyridiniumsalze für das pharmazeutische Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, so z.B. die N,N-Dimethyl-tetrahydropyridiniumhalogenidsalze.
  • Die Salze werden hergestellt, indem man die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form der freien Base mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure oder des gewünschten Alkylhalogenides in Berührung bringt, um das Salz in herkömmlicher Weise zu erzeugen. Die freien Basen können, falls erwünscht, wiederhergestellt werden, indem man das Salz mit einer Base behandelt. Derartige Basen sind z.B. verdünnte wässrige Lösungen solcher Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Natriumbicarbonat, welche für diesen Zweck verwendet werden können.
  • Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin
  • R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • R&sub1; Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen;
  • -A- -OR&sub4;, worin A eine Bindung oder eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche, sofern sie 2 oder mehr Kohlenstoffatome enthält, eine Doppelbindung aufweisen kann; und R&sub4; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; oder
  • worin
  • n Null bis 4 bedeutet und
  • X und Y unabhängig voneinander aus der aus
  • Wasserstoff,
  • Fluor,
  • Chlor,
  • Brom,
  • Hydroxy,
  • geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; oder
  • Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
  • R&sub2; gegebenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • gegebenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
  • Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
  • worin
  • n Null bis 4 bedeutet, und
  • X und Y unabhängig voneinander aus der aus
  • Wasserstoff,
  • Fluor,
  • Chlor,
  • Brom,
  • Hydroxy,
  • geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
  • Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
  • Alkylcarbonyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomem;
  • Alkenylcarbonyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen;
  • Alkinylcarbonyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen;
  • wobei n, X und Y wie im Vorhergehenden definiert sind; oder
  • - -NR&sub5;R&sub6;, wobei R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellen,
  • bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
  • bedeuten, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes dieser Verbindung, mit der Massgabe, dass, wenn der Tetrahydropyridinring in 3-Stellung substituiert ist und R&sub1; für Wasserstoff steht, R&sub2; eine andere Bedeutung hat als gegebenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; gegebenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder Alkylcarbonyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatome; und mit der Massgabe, dass R&sub2; nicht für Acetyl stehen kann, wenn R Ethyl und R&sub1; Wasserstoff darstellen,
  • welches die folgenden Verfahrensschritte aufweist:
  • a) Umsetzung einer Verbindung der Formel
  • worin R und R&sub1; wie oben definiert sind, mit einem Oxim der Formel H&sub2;NOR&sub2;, worin R&sub2; wie oben definiert ist, umsetzt, um ein Oxim der Formel
  • zu bilden;
  • b) Umsetzung des Produktes aus Stufe a) mit einem Niederalkyliodid, um eine Verbindung der Formel
  • worin R, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, zu bilden;
  • c) Reduktion des Produktes aus Stufe b) mit einem Alkalimetallborhydrid, um eine Verbindung der Formel
  • worin R, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, zu bilden;
  • d) sofern erwünscht, anschliessendes Entfernen des Substituenten R durch Umsetzung des Produktes aus Stufe c) mit 1-Chlorethylchlorformiat; und
  • e) Bildung, sofern erwünscht, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Produktes aus Stufe c) oder Stufe d) durch Umsetzung mit der gewünschten Säure oder einem entsprechenden Alkylhalogenid unter Anwendung herkömmlicher Methoden.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen in Form der freien Basen unterscheiden sich hinsichtlich solcher physikalischer Eigenschaften, wie Schmelzpunkt und Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, etwas von den entsprechenden Salzformen in anderer Hinsicht sind die Salze jedoch ihren entsprechenden freien Basenformen für die Zweckbestimmung der Erfindung äquivalent.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind muscarinartige Mittel mit zentraler Wirkung und als solche als Anagetika zur Behandlung von Schmerzen bei Menschen und Säugetieren, als Schlafmittel oder therapeutische Mittel zur Behandlung der Symptome von seniler Dementia, Alzheimer-Krankheit, Huntington- Chorea, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, manischen oder ähnlichen Zuständen cerebraler Insuffizienz, welche durch eine verminderte cerebrale Acetylcholinproduktion oder -freisetzung charakterisiert sind, verwendbar.
  • Die biologische Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde mittels einer Anzahl von Untersuchungen ermittelt. Die Aktivität von Verbindungen dieser Erfindung als zentral wirkende kompetitive Agonisten und Antagonisten für Muscarin wurde gemessen.
  • Für die Durchführung des RQNB-Auswahl-Tests, der eingehender von Mark Watson et al. [J. Pharmacol. and Exp. Ther., 237 (2): 411 (1986)] beschrieben ist, wurde Gewebe aus der Grosshirnrinde von Ratten mit radioaktiv markiertem Chinuclidinbenzilat, einem bekannten kompetitiven Antagonisten für Muscarin behandelt. Dann wurde die prozentuale Inhibierung bei einer vorgegebenen Konzentration oder vorgegebenen Konzentrationen von Testverbindungen bestimmt, die erforderlich ist bzw. sind, um eine 50%-ige Inhibierung dieses Muscarin-Antagonisten zu bewirken.
  • In ähnlicher Weise wurde bei der Durchführung des RCMD- Auswahltests, der eingehender von T.W. Vickeroy et al. [J. Pharmacol. and Exp.Ther., 229 (3): 747 (1984)] beschrieben ist, Gewebe aus der Grosshirnrinde von Ratten mit radioaktiv markiertem cis-Methyldioxolan, einem bekannten kompetitiven Agonisten für Muscarin behandelt. Dann wurde die prozentuale Inhibierung bei einer vorgegebenen Konzentration oder vorgegebenen Konzentrationen von Testverbindungen bestimmt, die erforderlich ist bzw. sind, um eine 50%-ige Inhibierung dieses Muscarin- Agonisten zu bewirken. Diese Werte sind in den TABELLEN 1 und 2 als IC&sub5;&sub0;-Konzentrationen aufgeführt und zeigen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine signifikante muscarinartige Aktivität besitzen. TABELLE 1 IC&sub5;&sub0; [mikromolar] Ethyl Methyl TABELLE 2 IC&sub5;&sub0; [nanomolar] Methyl
  • Bei der Durchführung eines zweiten mit SIS bezeichneten Auswahltestes, d.h. des Scopolamin-induzierten Schwimm-Tests wurde die Fähigkeit repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung das hyperaktive Schwimmverhalten von Labor-Ratten, denen Scopolamin verabreicht worden war, umzukehren, untersucht. Bei diesem Test schwimmen unbehandelte Ratten im allgemeinen 20 bis 30 Meter während einer Versuchsdauer von 5 Minuten. Ratten, denen eine Dosis von 0,1 mg/kg veerabreicht worden war, entwickelten eine stereotypische Hyperaktivität in ihrem Schwimmverhalten mit einer Steigerung der Schwimmdistanzen um 75 bis 125% oberhalb der Grundwerte. Diese Zunahme der Schwimm- Hyperaktivität kann durch Verabreichung von Physostigmin oder dem cholinergischen Agonisten Arecolin rückgängig gemacht werden. Die Wirkung von Scopolamin beruht auf einer Vermittlung durch das zentrale Nervensystem; die Fähigkeit einer Testverbindung, das durch Scopolamin induzierte hyperaktive Schwimmverhalten rückgängig zu machen, ist dementsprechend ein Mass für die zentrale cholinergische Aktivität der Verbindung.
  • Die minimale wirksame Dosis [MED] für einzelne repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die notwendig ist, um das durch Scopolamin induzierte hyperaktive Schwimmverhalten bei Laboratoriums-Ratten rückgängig zu machen, ist in TABELLEN 3 und 4 dargestellt. TABELLE 4 Minimale wirksame Dosis [mg/kg] (subkutan) für die Rückgängigmachung von Scopolamin induzierter Schwimmhyperaktivität Methyl
  • Für die therapeutische Verwendung als Schmerzmittel oder als Mittel zur Behandlung von cerebraler Insuffizienz werden die Verbindungen dem Patienten in Dosisierungen von 0,007 bis 7000 mg pro Tag verabreicht. Für einen normalen erwachsenen Menschen mit einem Körpergewicht von 70 kg entspricht dies einer Dosierung von 0,0001 bis 100mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die im Einzelfall anzuwendenden Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustandes und der Aktivität der eingesetzten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der optimalen Dosierung in einer bestimmten Situation liegt im Bereich fachmännischen Könnens.
  • Zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können inerte, pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe in fester oder flüssiger Form eingesetzt werden. In fester Form vorliegende Zubereitungen schliessen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Cachets und Suppositorien ein.
  • Ein fester Trägerstoff kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die ausserdem als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Zerfallsbeschleuniger im Falle von Tabletten, wirken können. Der Trägerstoff kann ausserdem ein Einkapselungsmaterial sein.
  • In Pulvern ist der Trägerstoff ein feinverteilter Feststoff, der im Gemisch mit der feinverteilten aktiven Komponente vorliegt. In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Trägerstoff, der das notwendige Bindungsvermögen aufweist, in einem geeigneten Mischungsverhältnis vermischt und in der gewünschten Gestalt und Grösse verdichtet.
  • Für die Herstellung von Suppositorien wird ein niedrig schmelzendes Wachs, beispielsweise ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zunächst geschmolzen, worauf der aktive Bestandteil in der Schmelze homogen verteilt wird, z.B. durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen, die eine geeignete Gestalt und Grösse aufweisen, gegossen und darin abkühlen gelassen, wobei eine Verfestigung eintritt.
  • Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise zwischen etwa 5 und etwa 70 Gew.-% an aktiver Komponente. Geeignete Trägerstoffe sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talcum, Lactose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrig schmelzende Wachse, Kakaobutter und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Zubereitung" soll auch die Formulierung der aktiven Komponente mit einem Einkapselungsmaterial als Trägerstoff einschliessen, wobei dieses Material eine Kapsel bildet, in der die aktive Komponente (mit oder ohne einem anderen Trägerstoff) von dem Trägerstoff umgeben ist und so mit diesem in Verbindung steht. In ähnlicher Weise sind Cachets eingeschlossen.
  • Tabletten, Pulver, Cachets und Kapseln können als in fester Form vorliegende Dosierungsformen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schliessen Lösungen, die für orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind, oder Suspensionen und Emulsionen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, ein. Lösungen der aktiven Komponente in sterilem Wasser oder in Lösungen, welche Wasser, Ethanol oder Propylenglykol enthalten, können als Beispiele für flüssige Zubereitungen, die für eine parenterale Verabreichung geeignet sind, genannt werden.
  • Sterile Lösungen können hergestellt werden, indem die aktive Komponente in dem gewünschten Lösungsmittelsystem gelöst wird, worauf die erhaltene Lösung zur Sterilisation durch ein Membranfilter passiert wird, oder alternativ, indem die sterile Verbindung in einem zuvor sterilisierten Lösungsmittel unter sterilen Bedingungen gelöst wird.
  • Für eine orale Verabreichung geeignete wässrige Lösungen können hergestellt werden, indem die aktive Komponente in Wasser gelöst wird und gewünschtenfalls geeignete Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisierungsmittel und Verdickungsmittel zugegeben werden. Für eine orale Verabreichung geeignete wässrige Suspensionen können hergestellt werden, indem man die feinverteilte aktive Komponente zusammen mit einem viskosen Material, z.B. natürliche oder synthetische Kautschuke, Harze, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder andere in der pharmazeutischen Konfektionierungstechnik bekannte Suspendiermittel, in Wasser dispergiert.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit vor. Bei dieser Form ist die Zubereitung in Einzeldosen unterteilt, welche geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Dosierungseinheiten können in abgepackter Form vorliegen, wobei die Packung getrennte Mengen der Zubereitung enthält, z.B. abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Ampullen oder Fläschchen. Die Dosierungseinheit kann auch selbst eine Kapsel, ein Cachet oder eine Tablette sein oder es kann eine geeignete Anzahl von ihnen in abgepackter Form vorliegen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch, sofern erwünscht, zusammen mit anticholinergischen Wirkstoffen, beispielsweise Atropin, Methylatropin, Glycopyrrolat, Scopolamin, Methylscopolamin, Pirenzepin und AF-DX-116, verabreicht werden, um cholinergische Nebenwirkungen zu vermindern.
  • Die nachfolgenden Herstellungsbeispiele sollen einen Fachmann in die Lage versetzen, die Erfindung auszuführen. Sie sollen die Erfindung erläutern und nicht als Einschränkung des Bereiches der Erfindung, wie sie in den beigefügten Ansprüchen definiert ist, aufgefasst werden.
    • BEISPIEL 1 *) Herstellung von 1,2,5 6-Tetrahydro-1-methyl-3-pyridincarboxaldehyd-oxim Stufe 1: Herstellung von 3-Pyridinaldoxim
  • 21,4 g (200 mMol) 3-Pyridincarboxaldehyd und 14,6 g (210 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid wurden in 125 ml CH&sub3;OH gelöst und während 12 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt. Danach wurde die Lösung unter Vakuum konzentriert, um einen weissen Feststoff zu ergeben. Zu diesem Feststoff wurde unter Rühren gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung bis zu einer schwach basischen Reaktion zugesetzt. Es wurde ein weisser Niederschlag erhalten, der filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde und 23,6 g 3-Pyridinaldoxim (97% Ausbeute) als weissen Feststoff ergab; Fp. 148 bis 150ºC.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(3-Pyridinyl)aldoxim-methyliodid
  • 23,6 g (194 mMol) 3-Pyridinaldoxim wurden in 300 ml EtOAc suspendiert und mit 23 ml (370 mMol) versetzt, worauf die Mischung während 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt, filtriert, mit EtO&sub2; gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurden 42,7 g 1-(3-Pyridinyl)aldoxim-methiodid *) ausgeschlossen durch Disclaimer(83% Ausbeute) als lohfarbener Feststoff erhalten; Fp. 178 bis 182ºC. Die Elementaranalyse lag im theoretischen Bereich (±0,4%) für C&sub7;H&sub9;N&sub2;OI.
    • Stufe 3: Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3- pyridincarboxaldehyd-oxim, Monohydrochlorid
  • 42,7 g (162 mMol) des in Stufe 2 erhaltenen Methiodids wurden in 250 ml CH&sub3;OH/H&sub2;O (1:1) gelöst und zu einer eiskalten Lösung von 11,2 g (296 mMol) NaBH&sub4; in 250 ml CH&sub3;OH/H&sub2;O (1:1) hinzugefügt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch im Laufe einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurden 400 ml Wasser hinzugefügt und das Reaktionsgemisch mit CHCl&sub3; (3 x 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert und ergaben ein dunkles Oel. Dieses wurde sofort über Silicagel chromatographiert und mit einer Mischung aus 10% CH&sub3;OH und 90% CHCl&sub3; eluiert. Dann wurde das HCl-Salz in EtO&sub2; hergestellt, wobei 1,9 g 1,2,5,6- Tetrahydro-1-methyl-3-pyridincarboxaldehyd-oxim, Monohydrochlorid (Ausbeute 6,7%); Fp. 249 bis 251ºC. Die Elementaranalyse lag im theoretischen Bereich (±0,4%) für C&sub7;H&sub1;&sub2;N&sub2;O HCL.
    • BEISPIEL 2 Herstellung von 1-(1,2,5,6-Tetrahydro-3-pyridinyl)-1-propanon-O-methyloxim
  • 8,8 g (48 mMol) 1-(1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-pyridinyl)propanon-O-methyloxim wurden unter N&sub2; in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 7,2 g (50 mMol) 1-Chlorethylchlorformiat hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und während 4 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei ein klebriges Oel erhalten wurde, das mit 100 ml CH&sub3;OH versetzt wurde. Die erhaltene Lösung wurde während einer Stunde auf Rückflusstemperatur erwärmt und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein brauner Feststoff erhalten. Zu diesem wurden 100 ml Aceton zugesetzt, wobei sich ein weisser Feststoff abschied, der filtriert, mit Et&sub2;O gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Dabei wurden 5,8 g 1-(1,2,5,6-Tetrahydro-3-pyridinyl)-1-propanon-O-methyloxim, Monohydrochlorid in Form eines weissen Feststoffes erhalten (Ausbeute 59%); Fp. 209 bis 210ºC. Die Elementaranalyse lag im theoretischen Bereich (±0,4%) für C&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub2;O HCL.
    • BEISPIEL 3 *) Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-pyridincarboxaldehyd-O-methyloxim Stufe 1: Herstellung von 3-Pyridincarboxaldehyd-O-methyloxim
  • 100 g (934 mMol) 3-Pyridincarboxaldehyd und 85,8 g (102,7 mMol) Methoxyaminhydrochlorid wurden in 700 ml CH&sub3;OH gelöst und über Nacht auf Rückflusstemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei eine weisser Feststoff erhalten wurde. Dann wurde 10%-ige wässrige Na&sub2;CO&sub3;-Lösung zugesetzt bis die Lösung eine basische Reaktion zeigte. Die erhaltene wässrige Lösung wurde mit EtOAc (3 x 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, worauf das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurde. Dabei wurden 123 g einer klaren gelben Flüssigkeit erhalten (97% Ausbeute). Die Elementaranalyse lag im theoretischen Bereich (±0,4%) für C&sub7;H&sub8;N&sub2;O *) ausgeschlossen durch Disclaimer
    • Stufe 2: Herstellung von 3-[(Methoxyimino)methyl]-1-methylpyridiniumiodid
  • 118,5 g (871 mMol) 3-Pyridincarboxaldehyd-O-methyloxim wurden in einem mit einem mechanischen Rührer ausgestatteten Kolben (3 l) in 1500 ml EtOAc gelöst. 108 ml (1741 mMol) CH&sub3;I wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch während 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1000 ml EtO&sub2; versetzt und der erhaltene gelbe Feststoff filtriert, mit 1000 ml EtO&sub2; gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Dabei wurden 210,6 g Pyridinium-3-[(methoxyimino)-methyl]-1-methyliodid als gelber Feststoff erhalten (87% Ausbeute); Fp. 159 bis 161ºC. Die Elementaranalyse lag im theoretischen Bereich (±0,4%) für C&sub8;H&sub1;&sub1;N&sub2;OI.
    • Stufe 3: Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3- pyridincarboxaldehyd-O-methyloxim
  • 100 g (360 mMol) Pyridinium-3-[(methoxyimino)methyl]-1-methyliodid wurden in 700 ml CH&sub3;OH/H&sub2;O (1 : 1) gelöst und langsam zu einer eisgekühlten Lösung von 27,3 g (720 mMol) NaB&sub4; in 300 ml CH&sub3;OH/H&sub2;O (1 : 1) hinzugefügt. Nachdem die Zugabe beendet war, liess man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen, worauf mit CHCl&sub3; (3 x 400 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei eine rote Flüssigkeit erhalten wurde, die destilliert wurde, wobei die Hauptfraktion bei 52 bis 55ºC/0,2 mbar (englisch: 52-55ºC/0,25 mm Hg) überging. Dabei wurden 36,4 g 3-Pyridincarboxaldehyd-1,2,5,6- tetrahydro-1-methyl-O-methyloxim in Form einer gelben Flüssigkeit erhalten (66% Ausbeute). Elementaranalyse für C&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;O. Behandeln mit Chlorwasserstoffgas in Et&sub2;O ergab das Monohydrochlorid als weissen Feststoff; Fp. 218 bis 219ºC. Die Elementaranalyse lag im theoretischen Bereich (±0,4%) für C&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;O HCl.
    • BEISPIEL 4 *) Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-3-pyridincarboxaldehyd-O- methyloxim
  • 10,8 g (70 mMol) 3-Pyridincarboxaldehyd-1,2,5,6-tetrahydro-1- methyl-O-methyloxim wurden unter N&sub2; in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 7,9 ml (73 mMol) 1-Chlorethylchlorformiat hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und während 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, worauf der verbleibende Rückstand mit 100 ml CH&sub2;OH versetzt wurde. Diese Lösung wurde während einer Stunde auf Rückflusstemperatur erwärmt und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, worauf ein brauner Feststoff erhalten wurde. Durch Zugabe von Aceton ( 100 ml) wurde ein weisser Feststoff erhalten, der filtriert, mit Et&sub2; gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Dabei wurden 8,1 g 3-Pyridincarboxaldehyd-1,2,5,6-tetrahydro- O-methyloxim, Monohydrochlorid in Form eines schmutzigweissen Feststoffes erhalten (66% Ausbeute); Fp. 205 bis 207ºC. Die Elementaranalyse lag im theoretischen Bereich (±0,4%) für C&sub7;H&sub1;&sub2;N&sub2;O HCl.
    • BEISPIEL 5 *) Herstllung von 1,2,5,6-Tetrahydro-1-ethyl-3-pyridincarboxaldehyd-O-methyloxim Stufe 1: Herstellung von 3-[(Oximino)methyl]-1-ethylpyridiniumiodid
  • 12,2 g (100 mMol) 3-Pyridinaldoxim (Aldrich) wurden in 200 ml *) ausgeschlossen durch DisclaimerEtOAc gelöst und mit 30 ml (375 mMol) EtI versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 18 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt und mit EtO&sub2; verdünnt. Der erhaltene gelbe Feststoff wurde filtriert, mit EtO&sub2; gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurden 19,9 g Pyridinium-3-[(oximino)methyl]-1-ethyliodid in Form eines blassgelben Pulvers erhalten (72% Ausbeute).
    • Stufe 2: Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-1-ethyl-3- pyridincarboxaldehydoxim
  • 19,9 g (72 mMol) Pyridinium-3-[(oximino)methyl]-1-ethyliodid wurden in 70 ml CH&sub3;OH/H&sub2;O (1 : 1) gelöst und zu einer eisgekühlten Lösung von 5,5 g (144 mMol) in 140 ml CH&sub3;OH/H&sub2;O (1:1) hinzugefügt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurden das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) gelöst und mit CHCl&sub3; extrahiert (3 x 100 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, worauf der verbleibende Rückstand chromatographiert wurde (Silcagel, Gradientenelution mit CHCl&sub3; ansteigend auf 10% CH&sub3;OH - 90% CHCl&sub3;). Das HCl-Salz wurde in EtOH hergestellt, wobei 5,6 g 3-Pyridincarboxaldehyd-1,2,5,6-tetrahydro-1- ethyl-oxim, Monohydrochlorid in Form weisser Nadeln erhalten wurden (41% Ausbeute); Fp. 232 bis 233ºC.Die Elementaranalyse lag im theoretischen Bereich (±0,4%) für C&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;O HCl.
    • Stufe 3: Herstellung von 3-[Methoxyimino)methyl]-1-ethylpyridiniumiodid
  • 10,0 g (73,5mMol) Pyridincarboxaldehyd-O-methyloxim wurden in 100 ml EtOAc gelöst und mit 33 g (210 mMol) Ethyliodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während 8 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt und danach 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gelbe Feststoff wurde filtriert, mit Et&sub2;O gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 17,8 g Pyridinium-3-[(methoxyimino)methyl]-1-ethyliodid erhalten wurden (83% Ausbeute; Fp. 113 bis 116ºC. Die Elementaranalyse lag im theoretischen Bereich (±0,4%) für C&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub2;OI.
    • Stufe 4: Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-1-ethyl-3- pyridincarboxaldehyd-O-methyloxim
  • 17,8 g (61mMol) Pyridinium-3-[(methoxyimino)methyl]-1-ethyliodid wurden in 60 ml CH&sub3;OH/H&sub2;O (1:1) gelöst und langsam zu einer eisgekühlten Lösung von 4,6 g (122 mMol) NaBH&sub4; in 10 ml CH&sub3;OH/H&sub2;O (1:1) hinzugefügt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch während 2 Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit CHCl&sub3; (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert und mit 5% CH&sub3;OH/95% CHCl&sub3; eluiert. Danach wurde das HCl-Salz in EtOH hergestellt, wobei 7,5 g 3-Pyridincarboxaldehyd-1,2,5,6-tetrahydro-1-ethyl-O-methyloxim in Form eines weissen Pulvers erhalten wurden (45% Ausbeute); Fp. 219 bis 220ºC. Die Elementaranalyse lag im theoretischen Bereich (±0,4%) für C&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub2;O HCl.
    • BEISPIEL 6 *) Herstellung von 1,2,5, 6-Tetrahydro-1-methyl-3-pyridincarboxaldehyd-O-ethyloxim Stufe 1: Herstellung von 3-Pyridincarboxaldehyd-O-ethyloxim
  • 10,7 g (100 mMol) 3-Pyridincarboxaldehyd und 10 g (102,5 mMol) Ethoxyaminhydrochlorid wurden in 100 ml CH&sub3;OH gelöst und während 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Zu dem verbleibenden *) ausgeschlossen durch DisclaimerRückstand wurde 10%-ige wässrige Na&sub2;CO&sub3;-Lösung zugesetzt bis die Lösung basisch blieb. Die erhaltene wässrige Lösung wurde mit EtOAc (3 x 100 ml) extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert, worauf das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurde. Dabei wurden 13,2 g 3-Pyridincarboxaldehyd-O-ethyloxim in Form einer klaren Flüssigkeit erhalten (88% Ausbeute).
    • Stufe 2: Herstellung von 3-[(Ethoxyimino)methyl]-1-methylpyridiniumiodid
  • 13,2 g (88 mMol) 3-Pyridincarboxaldehyd-O-ethyloxim wurden in 200 ml EtOAc gelöst. Nach Zugabe von 20 g (180 mMol) CH&sub3;I wurde das Reaktionsgemisch während 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt, mit EtO&sub2; verdünnt und im Vakuum getrocknet. Dabei wurden 25,4 g Pyridinium-3-[(ethoxyimino)-methyl]-1-methyliodid als gelbes Pulver erhalten (99% Ausbeute).
    • Stufe 3: Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3- pyridincarboxaldehyd-O-ethyloxim
  • 25,4 g (86,9 mMol) Pyridinium-3-[(ethoxyimino)methyl]-1-methyliodid wurden in 80 ml CH&sub3;OH/H&sub2;O (1:1) gelöst und langsam zu einer eisgekühlten Lösung von 6,6 g (174 mMol) NaB&sub4; in 80 ml CH&sub3;OH/H&sub2;O (1:1) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwarmt und mit CHCl&sub3; (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der verbleibende Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert und mit 4% CH&sub3;OH/96% CHCl&sub3; eluiert. Dabei wurden 9,5 g 3-Pyridincarboxaldehyd-1,2,5,6- tetrahydro-1-methyl-O-ethyloxim als klares Oel erhalten (65% Ausbeute). Dieses wurde in Et&sub2;O in das Monohydrochloridsalz übergeführt; Fp. 197 bis 198ºC. Die Elementaranalyse lag im theoretischen Bereich (±0,4%) für C&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub2;O HCl.
    • BEISPIEL 7 *) Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-3-pyridincarboxaldehyd-O- ethyloxim
  • 4,9 g (24 mMol) 3-Pyridincarboxaldehyd-1-1,2,5, 6-tetrahydro-1- methyl-O-ethyloxim wurden unter N&sub2; in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 3,5 g (32 mMol) 1-Chlorethylchlorformiat hinzugefügt, das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch während 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand in 50 ml CH&sub3;OH gelöst. Die erhaltene Lösung wurde während zwei Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein brauner Feststoff erhalten. Zu diesem wurden 100 ml Aceton zugesetzt, wobei sich ein weisses Pulver abschied, das filtriert, mit Et&sub2;O gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Dabei wurden 3,2 g 3-Pyridincarboxaldehyd-1,2,5,6-tetrahydro-O-ethyloxim, Monohydrochlorid in Form eines lohfarbenen Pulvers erhalten (Ausbeute 58%); Fp. 200 bis 201ºC. Die Elementaranalyse lag im theoretischen Bereich (±0,4%) für C&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;O HCL. *) ausgeschlossen durch Disclaimer
    • BEISPIEL 8 Herstellung von 1-(1,2,5,6-Tetrahydro-3-pyridinyl)-ethanon-O- methyloxim
  • Zu einer eiskalten Lösung von 9,3 g (0,06 Mol) N-Methylamin in 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 9,6 g (0,6 Mol) 1-Chlorethylformiat trpofenweise hinzugefügt. Nach Rühren bei 0ºC während 15 Minuten wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und während einer weiteren Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und durch 150 ml Methanol ersetzt. Die Lösung wurde während einer Stunde auf Rückflusstemperatur erwärmt und nach dem Abkühlen unter vermindertem Druck konzentriert. Der zurückbleibende harzartige Feststoff wurde mit Isopropyläther verrieben und ergab einen weissen Feststoff; Fp. 189 bis 191ºC.
  • Analyse:
  • Berechnet: C=50,39; H=7,93; N=14,69;
  • Gefunden: C=50,50; H=7,82; N=14,57
    • BEISPIEL 9 Herstellung von 1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl-4-pyridincarboxaldehyd-oxim Stufe 1: Herstellung von 4-Pyridincarboxaldehyd-oxim
  • Eine Lösung von 25,0 g (233 mMol) 4-Pyridincarboxaldehyd in 100 ml Methanol wurde mit 17,84 g (250 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid behandelt und während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene weisse Feststoff wurde durch filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet. Dabei wurden 27,0 g 4-Pyridincarboxaldehydoxim, Hydrochlorid erhalten; Fp. 246 bis 247ºC.
  • Analyse für C&sub6;H&sub6;N&sub2;O HCl (158,60):
  • Berechnet: C=45,44; H=4,45; N=17,67; Cl=22,35
  • Gefunden: C=45,41; H=4,39; N=17,59; Cl=22.04
    • Stufe 2: Herstellung von 4-Pyridincarboxaldehyd-oximmethyliodid
  • Eine Lösung von 24,5 g (154 mMol) 4-Pyridincarboxaldehydoxim, Hydrochlorid in 250 ml Wasser wurde mit 13 g (155 mMol) festem Natriumbicarbonat behandelt und das erhaltene Oel in 1,2 l Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Calciumsulfat getrocknet und die Lösung im Vakuum auf ein Volumen von 500 ml konzentriert. Dieses Konzentrat wurde mit 21,5 ml (344 mMol) Iodmethan behandelt und während 2 Stunden mit 100 ml Acetonitril unter Rückfluss erwärmt. Das erhaltene gelbe Salz, das sich abschied, wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Dabei wurden 38,5 g 4-Pyridincarboxaldehydoxim-methyliodid erhalten; Fp. 180 bis 182ºC.
    • Stufe 3: Herstellung von 1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl-4- pyridincarboxaldehyd-oxim
  • Eine Lösung von 35,5 g (134 mMol) 4-Pyridincarboxaldehyd-oximmethyliodid in 150 ml 50%-igem wässrigem Methanol wurde tropfenweise zu einer gekühlten Lösung von 8,84 g (234 mMol) Natriumborhydrid in 150 ml 50%-igem wässrigem Methanol derart hinzugefügt, dass die Reaktionstemperatur im Bereich von 0ºC bis ±5ºC aufrechterhalten wurde. Nachdem die Mischung während 3 Tagen bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde sie filtriert und das Filtrat auf ein Volumen von 150 ml im Vakuum konzentriert. Die freie Base, die wenige anorganische Salze enthielt, wurde durch Filtrieren gesammelt. Ein Teil der freien Base (3,15 g) wurde in 100 ml heissem Ethylacetat gelöst, filtriert, um eine klare Lösung zu erhalten, worauf das gekühlte Filtrat mit Chlorwasserstoffgas behandelt wurde und 2,6 g 1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl-4-pyridincarboxaldehyd-oxim, Hydrochlorid ergab; Fp. 246 bis 247ºC.
  • Analyse für C&sub7;H&sub1;&sub2;N&sub2;O HCl (176,55):
  • Berechnet: C=47.59; H=7,41; N=15,86; Cl&supmin;=20,07
  • Gefunden: C=47,63; H=7,37; N=15,57; Cl&supmin;=19,49
  • MS: Peak der Muttersubstanz = 140,1
  • IR: Uebereinstimmend mit der Struktur
  • ¹H NMR (DMSO): = 2,5 (m, 2 + DMSO), 2,8 (s, 3), 3,2 (m, 1) 3,4 (m, 1 + HDO), 3,6-4,0 (m, 2), 6,0 (s, 1), 7,8 (s, 1), 11,2 (s, 1), 11,3 (s(breit), 1) ppm ¹³C NMR (DMSO): = 20,8, 41,5, 48,8, 50,6, 124,2, 130,8, 148,7 ppm
    • BEISPIEL 10 Herstellung von 1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl-4-pyridincarboxaldehyd-O-acetyloxim
  • Eine Aufschlämmung von 2,25 g (17,55 mMol) 1,2,3,6,-Tetrahydro- 4-pyridincarboxaldehyd-oxim in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit 2,2 ml (23,27 mMol) Essigsäureanhydrid behandelt, während 18 Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Chlorwasserstoffgas behandelt, worauf der entstandene Feststoff durch Filtrieren gesammelt und mit Aceton verrieben wurde. Dabei wurden 2,7 g 1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl-4-pyridincarboxaldehyd-O-acetyloxim, Hydrochlorid erhalten wurden; Fp. 160 bis 161ºC.
  • Analyse für C&sub9;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2; HCl (218,69):
  • Berechnet: C=49.43; H=6,91; N=12,81; Cl&supmin;=16,21
  • Gefunden: C=49,23; H=7,01; N=12,63; Cl&supmin;=16,28
  • MS: Peak der Muttersubstanz = 183
  • IR: 1780 cm&supmin;¹
  • ¹H NMR (DMSO): = 2,15 (s, 3), 2,6 (m, 2), 2,8 (s, 3), 3,1-3,6 (m, 2 + HDO), 3,9 (m, 2), 6,45 (s, 1), 8,35 (s, 1), 11,5 (s, 1) ppm
  • ¹³C NMR (DMSO): = 19,3, 20,5, 41,5, 48,5, 50,8, 129,2, 132,2, 156,6 und 168,2 ppm
    • BEISPIEL 11 Herstellung von 1-(1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl-4-pyridinyl)ethanon-oxim Stufe 1: Herstellung von 1-(4-Pyridinyl)ethanon-oxim
  • Eine Lösung von 200 g (1,65 Mol) 1-(4-Pyridinyl)ethanon und 125 g (1,80 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 1 Liter Methanol wurde während 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 500 ml eingeengt, worauf die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt wurden und 226 g des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung ergaben. Dieses Material wurde in 500 ml Wasser gelöst und vorsichtig mit Natriumcarbonat basisch eingestellt. Der entstandene Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, wobei 134 g 1-(4-Pyridinyl)ethanonoxim erhalten wurden; Fp. 154 bis 155ºC.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(4-Pyridinyl)ethanonoxim, Methyliodid
  • Eine Aufschlämmung von 47,5 g (349 mMol) 1-(4-Pyridinyl)ethanon-oxim und 43,2 g (698 mMol) Iodmethan in 600 ml Acetonitril wurde während einer Stunde unter Rückfluss erwärmt und warm filtriert, um 89,69 g 1-(4-Pyridinyl)ethanonoxim, Methyliodid zu erhalten; Fp. 192 bis 193ºC.
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl-4- pyridinyl)ethanonoxim
  • Eine Lösung von 48,36 g (174 mMol) 1-(4-Pyridinyl)ethanonoxim, Methyliodid in 200 ml 50%-igem wässrigem Methanol wurde zu einer gekühlten (-5ºC) Aufschlämmung von 12,86 g (340 mMol) Natriumborhydrid in 200 ml 50%-igem wässrigein Methanol hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde während einer Stunde gerührt. Nachdem etwas anorganisches Material durch Filtrieren entfernt worden war, wurde das Methanol im Vakuum von dem Filtrat abdestilliert. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet und ergab 18 g 1-(1,2,3,6-Tetrahydro- 1-methyl-4-pyridinyl)ethanon-oxim; Fp. 166 bis 168ºC.
    • BEISPIEL 12 Herstellung von 1-(1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl-4-pyridinyl)ethanon-O-methyloxim Stufe 1: Herstellung von 1-(4-Pyridinyl)ethanon-O-methyloxim
  • Eine Mischung von 25 g (207 mMol) 1-(4-Pyridinyl)ethanon und 19 g (227 mMol) Methoxylaminhydrochlorid wurde während 3 Stunden in 100 ml Methanol unter Rückfluss erwärmt und dann im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat auf pH 7 eingestellt, worauf die abgeschiedene freie Base in 1 Liter Chloroform extrahiert wurde. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei das O-Methyloxim in Form eines Oeles erhalten wurde. Dieses Material (31 g, 207 mMol) wurde in 200 ml Ethylacetat gelöst, mit 26 ml (420 mMol) behandelt und während 18 Stunden gerührt. Der entstandene hellgelbe Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Ethylacetat und Ethyläther gewaschen, getrocknet und ergab 1-(4-Pyridinyl)ethanon-O- methyl-oxim, Methyliodid; Fp. 148 bis 152ºC.
  • ¹H NMR (DMSO): = 2,3 (s, 3), 3,2 (HDO), 4,05 (s, 3), 4,3 (s, 3), 8,2 (d, 2), 9,0 (d,) ppm
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl-4- pyridinyl)ethanon-O-methyloxim
  • Eine Lösung von 39,5 g (135 mMol) 1-(4-Pyridinyl)ethanon-O- methyloxim, Methyliodid in 200 ml 50%-igem wässrigem Methanol wurde tropfenweise zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von 10,22 g (270 mMol) Natriumborhydrid in 200 ml 50%-igem wässrigem Methanol derart hinzugefügt, dass die Temperatur nicht über 0ºC anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und während 18 Stunden gerührt. Nachdem eine kleine Menge an unlöslichen Salzen abfiltriert worden war, wurde das Methanol abdestilliert und das Produkt in 1 Liter Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 20,85 g der freien Base in Form eines Oels erhalten wurden.
  • Ein Lösung von 3 g der Base in Ethyläther wurde filtriert, worauf das Filtrat mit Chlorwasserstoffgas behandelt wurde. Dabei wurden 2,6 g 1-(1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl-4-pyridinyl)ethanon-O-methyloxim, Hydrochlorid erhalten wurden; Fp. 194 bis 196ºC.
  • Analyse für C&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub2;O HCl (204,71):
  • Berechnet: C=51,80; H=8,37; N=13,69; Cl&supmin;=17,32
  • Gefunden: C=52,16; H=8,38; N=13,33; Cl&supmin;=17,19
  • MS: Peak der Muttersubstanz = 169
  • ¹H NMR (DMSO): = 1,9 (s, 3), 2,8 (m, 1), 2,9 (25 + m, 3), 3,0-3,1 (m, 1), 3,5 (m, 1), 3,6 (m, 1), 3,9 (s, 3), 4,1 (m, 1), 5,9 (s, 1) ppm
  • ¹³C NMR (DMSO): = 10,0, 21, 41,0, 49,0, 50,7, 121,7, 131,8 153,25 ppm
    • BEISPIEL 13 Herstellung von 1-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)ethanon- O-methyloxim
  • Eine Lösung von 3 g (17,8 mMol) 1-(1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl- 4-pyridinyl)ethanon-O-methyloxim in 20 ml trockenem Dichlormethan wurde auf 0ºC gekühlt, tropfenweise mit 2,55 g (17,8 mMol) 1-Chlorethylchlorformiat behandelt und während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem Oel eingeengt, welches während 1 Stunde in 50 ml Methanol unter Rückfluss erwärmt wurde. Das Methanol wurde abdestilliert, worauf der Rückstand über Silicagel chromatographiert und mit 5% Methanol in Ethylacetat eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt und mit methanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Dabei wurden 1,75 g 1-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)ethanon-O-methyloxim, Hydrochlorid erhalten; Fp. 185 bis 186ºC.
  • Analyse für C&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;O HCl (190,68):
  • Berechnet: C=50,39; H=7,93; N=14,69; Cl&supmin;=18,59
  • Gefunden: C=50,45; H=8,03; N=14,75; Cl&supmin;=18,72
  • MS: Peak der Muttersubstanz = 155
  • ¹H NMR (DMSO): = 1,95 (s, 3), 2,5 (m, 2 + DMSO), 3,2 (t, 2), 3,3 (s, HDO), 3,75 (roh q, 2), 6,1 (roh t, 1), 9,3 (breit s, 2) ppm
    • BEISPIEL 14 Herstellung 1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl-4-pyridincarboxaldehyd- O-methyloxim Stufe 1: Herstellung von 4-Pyridincarboxaldhyd-O-methyloxim
  • Eine Lösung von 15 g (140 mMol) 4-Pyridincarboxaldehyd in 50 ml Methanol wurde mit 11,70 g (141 mMol) Methoxylaminhydrochlorid behandelt und während 3 Tagen gerührt. Das entstandene kristalline Salz wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet; Fp. 238 bis 239ºC. Das Salz wurde in 200 ml Wasser gelöst, mit Natriumbicarbonat basisch eingestellt, worauf das erhaltene Oel in Chloroform extrahiert wurde. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Oel konzentriert, welches ohne weitere Charakterisierung in der nächsten verfahrensstufe eingesetzt wurde.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-Pyridincarboxaldehyd-O-methyloxim, Methyliodid
  • Eine Mischung von 18,78 g (140 mMol) 4-Pyridincarboxaldehyd und 17,4 g (280 mMol) wurde in 200 ml Acetonitril während einer Stunde unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf die Hälfte seines Volumens eingeengt. Die entstandenen gelben Kristalle wurden gesammelt und getrocknet und ergaben 28,64 g 4-Pyridincarboxaldehyd-O-methyloxim, Methyliodid; Fp. 173 bis 175ºC.
  • Analyse für C&sub8;H&sub1;&sub1;N&sub2;I (278,10):
  • Berechnet: C=34,55 H=3,99 N=10,08
  • Gefunden: C=34,43 H=3,96 N= 9,97
    • Stufe 3: Herstellung von 1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl-4-pyridincarboxaldehyd-O-methyloxim
  • Eine Lösung von 32,78 g (118 mMol) 4-Pyridincarboxaldehyd-O- methyloxim, Methyliodid in 150 ml 50%-gem wässrigem Methanol wurde tropfenweise zu einer Lösung von 7,79 g (206 mMol) Natriumborhydrid in 150 ml 50%-igem wässrigem Methanol hinzugefügt, wobei eine Temperatur im Bereich von 0ºC bis ±5ºC aufrechterhalten wurde. Nachdem die Lösung während einer Stunde gerührt worden war, wurde eine kleine Menge anorganischer Salze durch Filtrieren entfernt und das Filtrat im Vakuum zu einer Masse von öligen Kristallen eingeengt. Ein Teil (4,5 g) dieses Materials wurde teilweise in siedendem Ethyläther gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde mit Chlorwasserstoff behandelt und ergab 2,35 g 1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl-4-pyridincarboxaldehyd-O-methyloxim, Hydrochlorid; Fp. 212 bis 214ºC.
  • Analyse für C&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;O HCl (194,28):
  • Berechnet: C=49,46; H=7,99; N=14,41; Cl&supmin;=18,25
  • Gefunden: C=49,62; H=8,10; N=14,02; Cl&supmin;=18,21
  • MS: Peak der Muttersubstanz = 155
  • ¹³C NMR (DMSO): = 20,7, 41,5, 48,7, 61,5, 126,4, 130,0, 149,1 ppm
  • ¹H NMR (DMSO): = 2,5 (m, 2 + DMSO), 2,8 (s, 3), 3,2 (breit s, 1), 3,5 (breit s + s, 1 + HDO), 3,8 (m + s, 5), 6,2 (s, 1), 7,9 (s, 1), 11,1 (s, 1) ppm
    • BEISPIEL 15 Herstellung von 1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridincarboxaldehyd- O-methyloxim
  • Eine Aufschlämmung von 1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl-4-pyridincarboxaldehyd-O-methyloxim, Hydrochlorid (4,93 g, Reinheit 60% nach Mikroanalyse, verunreinigt mit anorganischen Salzen, 16,6 mMol der Base) in 75 ml trockenem CH&sub2;Cl&sub2; wurde mit 2,3 ml (18 mMol) Triethylamin behandelt und während einer Stunde gerührt, worauf das erhaltene Reaktionsgemisch mit 2,2 ml (20 mMol) 1-Chlorethylchlorformiat behandelt wurde. Nachdem die Mischung während 18 Stunden unter Stickstoff gerührt worden war, wurde die Mischung im Vakuum zu einer öligen schlammartigen Masse konzentriert und mittels Flash-Chromatographie über Silicagel und Elution mit Ethylacetat gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und zu einem Oel konzentriert, welches während zwei Stunden in 100 ml Methanol unter Rückfluss erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Ethylacetat verdünnt, mit Chlorwasserstoffgas behandelt, langsam auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und gekühlt. Dabei wurden 1,2 g 1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridincarboxaldehyd-O-methyloxim, Hydrochlorid in Form von Nadeln, die durch Filtrieren gesammelt und getrocknet wurden, erhalten; Fp. 247ºC.
  • Analyse für C&sub7;H&sub1;&sub2;N&sub2;O HCl (176,65):
  • Berechnet: C=47,59; H=7,42; N=15,86; Cl&supmin;=20,07
  • Gefunden: C=47,65; H=7,29; N=15,81; Cl&supmin;=20,02
  • MS: Peak der Muttersubstanz = 139.1
  • ¹³C NMR (DMSO): = 20,0, 40,8, 41,1, 61,5, 127,0, 130,3, 149,5 ppm
  • ¹H NMR (DMSO): = 2,5 (m, unter DMSO, 2 ), 3,2 (t, 2), 3,4 (s, HDO), 3,75 (breit s, 3), 3,8 (s, 3), 7,9 (s, 1), 9,6 (breit s, 2) ppm

Claims (12)

1. Verbindung der Formel I
worin die Gruppe
an die Tetrahydropyridingruppierung entweder an das Kohlenstoffatom in 3-Stellung oder an das Kohlenstoffatom in 4-Stellung des Tetrahydropyridinringsystems gebunden sein kann und die Bindung der OR&sub2;-Gruppe an das Stickstoffatom entweder in syn- oder anti-Konfiguration bezüglich des Tetrahydrofuranringes vorliegt und worin
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R&sub1; Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen;
-A- -OR&sub4;, worin A eine Bindung oder eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche, sofern sie 2 oder mehr Kohlenstoffatome enthält, eine Doppelbindung aufweisen kann; und R&sub4; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; oder
worin
n Null bis 4 bedeutet und
X und Y unabhängig voneinander aus der aus
Wasserstoff,
Fluor,
Chlor,
Brom,
Hydroxy,
Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
R&sub2; gegebenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
gegebenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
worin
n Null bis 4 bedeutet, und
X und Y unabhängig voneinander aus der aus
Wasserstoff,
Fluor,
Chlor,
Brom,
Hydroxy,
geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
Alkylcarbonyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomem;
Alkenylcarbonyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen;
Alkinylcarbonyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen;
wobei n, X und Y wie im Vorhergehenden definiert sind; oder
- -NR&sub5;R&sub6;, wobei R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellen,
bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindung, mit der Massgabe, dass, wenn der Tetratrahydropyridinring in 3-Stellung substituiert ist und R&sub1; für Wasserstoff steht, R&sub2; eine andere Bedeutung hat als gegebenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; gegebenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder Alkylcarbonyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatome; und mit der Massgabe, dass R&sub2; nicht für Acetyl stehen kann, wenn R Ethyl und R&sub1; Wasserstoff darstellen.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin
R&sub1; gegebenenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
gegebenenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
gegebenenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
oder
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R&sub1; - -C-OR&sub4;, worin A eine Bindung oder eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche, sofern sie 2 oder mehr Kohlenstoffatome enthält, eine Doppelbindung aufweisen kann; und R&sub4; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen,
bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R&sub2; gegebenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
gegebenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
gegebenenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R&sub2; für
steht, worin
n Null bis 4; und
X und Y unabhängig voneinander
Wasserstoff,
Fluor,
Chlor,
Brom,
Hydroxy,
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; oder
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeuten.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R&sub2; Alkylcarbonyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomem;
Alkenylcarbonyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen;
oder
Alkinylcarbonyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R&sub2; für
worin n, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, steht.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R&sub2; für
- -NR&sub5;R&sub6;, wobei R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellen,
steht.
9. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der aus
1-(1,2,5,6-Tetrahydro-3-pyridinyl)ethanon-O-methyloxim,
1-(1,2,5,6-Tetrahydro-3-pyridinyl)-1-propanon-O-methyloxim,
1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridincarboxaldehyd-O-methyloxim,
1-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)ethanon-O-methyloxim,
1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl-4-pyridincarboxaldehyd-O-methyloxim, und
1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl-4-pyridincarboxaldehyd-O-acetyloxim
bestehenden Gruppe.
10. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung, wie in Anspruch 1 definiert, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 9, welche die Formel I aufweist,
worin
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R&sub1; Wasserstoff, gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen;
-A- -OR&sub4;, worin A eine Bindung oder eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche, sofern sie 2 oder mehr Kohlenstoffatome enthält, eine Doppelbindung aufweisen kann; und R&sub4; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; oder
worin
n Null bis 4 bedeutet und
X und Y unabhängig voneinander aus der aus
Wasserstoff,
Fluor,
Chlor,
Brom,
Hydroxy,
geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; oder
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bestehenden Gruppe ausgewählt sind;
R&sub2; gegebenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
gegebenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen;
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
worin
n Null bis 4 bedeutet, und
X und Y unabhängig voneinander aus der aus
Wasserstoff,
Fluor,
Chlor,
Brom,
Hydroxy,
geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
Alkylcarbonyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomem;
Alkenylcarbonyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen;
Alkinylcarbonyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen;
wobei n, X und Y wie im Vorhergehenden definiert sind; oder
- -NR&sub5;R&sub6;, wobei R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellen,
bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
bedeuten, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes dieser Verbindung, mit der Massgabe, dass, wenn der Tetratrahydropyridinring in 3-Stellung substituiert ist und R&sub1; für Wasserstoff steht, R&sub2; eine andere Bedeutung hat als gegebenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; gegebenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; gegebenenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Alklnyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder Alkylcarbonyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatome; und mit der Massgabe, dass R&sub2; nicht für Acetyl stehen kann, wenn R Ethyl und R&sub1; Wasserstoff darstellen, welches die folgenden Verfahrensschritte aufweist:
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R und R&sub1; wie oben definiert sind, mit einem Oxim der Formel H&sub2;NOR&sub2;, worin R&sub2; wie oben definiert ist, umsetzt, um ein Oxim der Formel
zu bilden;
b) Umsetzung des Produktes aus Stufe a) mit einem Niederalkyliodid, um eine Verbindung der Formel
worin R, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, zu bilden;
c) Reduktion des Produktes aus Stufe b) mit einem Alkalimetallborhydrid, um eine Verbindung der Formel
worin R, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, zu bilden;
d) sofern erwünscht, anschliessendes Entfernen des Substituenten R durch Umsetzung des Produktes aus Stufe c) mit 1-Chlorethylchlorformiat; und
e) Bildung, sofern erwünscht, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des Produktes aus Stufe c) oder Stufe d) durch Umsetzung mit der gewünschten Säure oder einem entsprechenden Alkylhalogenid unter Anwendung herkömmlicher Methoden.
12. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 9 oder hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung eines als Analgetikum oder für die Behandlung der Symptome von altersbedingtem kognitivem Abbau verwendbaren Arzneimittels.
DE8787118083T 1986-12-08 1987-12-07 Substituierte tetrahydropyridinoxime und ihre verwendung als cholinergische heilmittel. Expired - Fee Related DE3785312T2 (de)

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