PT86311B

PT86311B - Processo para a preparacao de agentes colinergicos de tetra-hidro-piridina-oxima 0 substituida e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT86311B
Application number: PT86311A
Authority: PT
Inventors: Walter Hamilton Moos; Stephen Clark Bergmeier; Haile Tecle; David Winslow Moreland; David Alexis Downs
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1986-12-08
Filing date: 1987-12-07
Publication date: 1990-11-07
Also published as: PH23404A; DE3785312D1; DE3785312T2; FI85467C; NO172045C; KR880007466A; NO172045B; NO875082L; FI875363A; AU607442B2; AU8110287A; EP0271798B1; DK638487A; NO875082D0; DK638487D0; NZ222756A; EP0271798A3; EP0271798A2; PT86311A; US4786648A

Description

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos químicos e de composições farmacêuticas que os contem.

Mais particularmente, a presente invenção está relacionada com diversas 1, 2, 5, 6-tetra-hidro-3- ou 1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridina-oximas 0- substituídas, com composições farmacêuticas que contém estes compostos.

A_s doenças do conhecimento caracterizam-se geralmente pelos sintomas de esquecimento, confusão, perda de memória, deficiência de atenção e/ou perturbações afectivas em alguns casos. E_stes sintomas podem surgir como resultado do processo geral de envelhecimento e/ou a partir de doenças orgânicas do cérebro, doenças cerebrovasculares, ferimentos da cabeça ou defeitos genéticos ou de desenvolvi mento.

A diminuição geral da função cognitiva associada ao processo de envelhecimento é bem aceite. 0 mesmo fenómeno foi observado e documentado para diversos mamíferos inferiores, incluindo aqueles normalmente utilizados nos programas de ensaio farmacológicos para rastreio e avaliação da utilidade de farmaaos particulares em mamíferos superiores, incluindo o homem.

Embora as doenças do conhecimento estejam presentemente associadas ao processo geral de envelhecimento, a demência degenerativa pré-senil e senil primária são as causas mais usuais aceites para a deterioração mental na idade adulta. E_stá avaliado que pelo menos dez por cento das pessoas com mais de sessenta anos de idade sofrem eventualmente de graves perturbações mentais. Um número muito maior estará sujeito a um declínio do conhecimento com gravidade suficiente para impedir as suas actividades.

Muitos dos sintomas das doenças do conhecimento, especialmente a deterioração da memória, estão associados com a diminuição da síntese de acetil-colina e com a deterioração dos neurónios colino-receptores. No hipocampos e no córtex cerebral de pacientes que sofrem de demência degenerativa primária, por exemplo, o nível do enzima colina acetil-transferase (GAT) pode reduzir-se em cerca de 90%. (Ver Davies, e outros, The Lancet, 1976 (Vol. 2)s 1403;

Perry, e outros, J. Neurol. Sei., 34: 247-265 (1977); e White e outros., The Lancet, 1977 (Volume 1): 668-670).

U_ma vez que o CAT cataliza a síntese de acetil-colina a partir dos seus pecursores colina e acetil coenzima A, a perda de CAT reflecte a perda de terminais nervosos colinérgicos, ou de libertação de acetil-colina, no hipocampus e no córtex cerebral. Existem provas abundantes de que os terminais colinérgicos no hipocampus são de uma importância critica para a formação da memória.

As hipóteses colinergicas sugerem que os fármacos que restabelecem os níveis de acetil-colina ou que imitem a acção da acetil-colina (isto é, são colino-miméticos) são eficazes para corrigir esta insuficiência no neurotransmissor químico e para proporcionar tratamento para o sintoma de deterioração da memória por insuficiência cerebral. Existem provas consideráveis bioquímicas, farmacológicas e electrofisiológicas que suportam a hipótese de que a insuficiência do sistema colinergico está subjacente à disfunção cognitiva geriátrica. (See C. Peterson e G. E. Gibson, Neurobiol. Aging, 4í 25-30 (1983)), A_s pessoas de idade avançada e os primatas não humanos com um conhecimento diminuído, apresentam uma memória melhorada, quando são tratados, por exemplo, com inibidores de acetil-colinesterase tais como a fisostigmina. E_stes agentes aumentam o fornecimento disponível de acetil-colina sináptica inibindo a sua hidrólise.

Ag amino-piridinas tais como 3,4-diamino-piridina melhoram as deficiências cognitivas relacionadas com a idade aumentando a libertação de acetil-colina a partir dos terminais nervosos pré-sinápticos, aumentando desse modo a acetil-colina sináptica. (Ver Η. P. Davis, e outros, Exp. Aging Res... 9í 211-214 (1983)).

Há muito tempo que se sabe que o alcaloide natural, muscarina, possui a capacidade de actuar de um modo relativamente selectivo nas células efectoras autonômicas para proporcionar qualitativamente os mesmos efeitos da acetil-colina. Existem dois alcaloides relacionados, a pilocarpina e a arecolina, que possuem os mesmos locais principais - 3 -

da acção da muscarina e da acetil-colina e por isso se classificam como possuidores de acção muscarínica. Embora estes alcaloides de ocorrência natural sejam de grande valor como instrumentos farmacológicos, a utilização clínica presente está bastante restringida à utilização de pilocarpina como agente miótico.

A arecolina (ester metílico de ácido 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-piridina-carboxílico) é o alcaloide principal encontrado nas nozes de betle (Areca catechu). A_s nozes de betle tem sido mascadas pelos indígenas das índias O_rientais desde os tempos primitivos como um euforético. Contudo, a presente utilidade farmacêutica da arecolina está limitada à sua utilização como agente veterinário antelmíntico.

Recentemente demonstrou-se que a arecolina é eficaz para melhorar alguns dos sintomas das doenças cognitivas nos pacientes clinicamente diagnosticados como possuidores de demências degenerativas primária pré-senil. Verificou-se uma melhoria signifitativa num ensaio de reconhecimento de fotografias após administração de arecolina a pacientes num estudo de dupla expectativa. (Ver Christie, e outros, Brit. J. Psychiatry, 138s 46-50 (1981)).

Algumas 3- ou 4-cetoximas de 1-(alquil inferior)-1,2,5,6-tetra-hidro-piridinas em que o átomo de oxigénio é insubstituido estão descritas na Patente dos Estados U_nidos número 3004979 e na Memória Descritiva da P_atente Inglesa 889074, como possuidores de utilidade como agentes para-simpatomiméticos que actuam sobre o músculo não estriado.

Pedido de P_atente Japonês 49-74654 de Tamura e outros, descreve 1-metil-l, 2, 5, 6-tetra-hidro-3-piridina-carboxaldeido-oxima e a sua utilização como reguladora do crescimento das plantas.

pr

Relativamente à analgesia, a literatura indica que os agonistas de acetil-colina e de muscarina possuem actividade anti-nociceptiva (ver T. T. Chau, e outros, J. Pharmacol. Exp. Iher», 222: 612-666 (1982), W. L. Dewey, e outros, Life Sei., 17:9-10 (1975); e N. W. Pedigo, e outros, Neurosci. Lett., 26: 85-90 (1981) e referências aqui indicadas) .

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção proporciona, no seu âmbito químico mais alargado, compostos de fórmula I:

0R_

N

C

X ^Ri em que ,^x o radical -C=NOR₂ pode estar ligado à parte tetra-hidro-piridina quer pelo átomo de carbono número 3 quer pelo átomo de carbono número quatro do sistema do anel da tetra-hidro-piridina, e em que a ligação do grupo 0R₂ ao átomo de azoto possui a configuração sin- ou anti- relativamente ao anel da tetra-h idro-pirid ina.

mos de carbono com as hidrogénio e quando R pode ser acetilo.

R é hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átQrcondições de quando R for metilo, ser for etilo e Rj for hidrogénio, R₂ não grupo substituinte R^ é hidrogénio; alquilo de um a seis átomos de c arbono opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxilo, de um a quatro átomos de carbono alquenilo de um a seis átomos de carbono opcionalmente tituido com hidroxi ou alcoxilo de um a quatro átomos de alquinilo de um a seis átomos de carbono opcionalmente tuido com hidroxi ou alcoxilo de um a quatro átomos de ciclo-alguilo de três a oito átomos de carbono; θ subscarbono; substicarbono;

„a-c-o-r₄em que A é uma ligação ou uma cadeia de hidrocarboneto de um a quatro átomos de carbono e que contendo dois ou mais átomos de carbono pode conter uma ligação dupla em que R^ é alquilo de um a seis átomos de carbono;

ou

em que n está compreendido entre zero e quatro e X e Y seleccionam-se independentemente entre hidrogénio, fluor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo de cadeia linear ou ramificada de um a três átomos de carbono, ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono.

R₂ selecciona-se de entre alquilo de um a seis átomos de carbono opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono; alquenilo de um a seis átomos de carbono opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono; alquenilo de um a seis átomos de carbono opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono; ciclo-alquilo de três a seis átomos de carbono; ou

X em que n está compreendido entre 0 e quatro e X e Y seleccionam-se independentemente entre hidrogénio, fluor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo de um a três átomos de carbono, ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono; alquil-carbonilo de dois a doze átomos de carbono; alquenil -carbonilo de três a doze átomos de carbono; alquinil-carbonilo de três a doze átomos de carbono;

Y

Y 0

II

II ou -a-CH=CH~

em que η, X e Y possuem as significações anteriores; ou 0 em que Rg e Rg se seleccionam independentemente

II

entre hidrogénio, alquilo de um a quatro átomos de carbono ou fenilo; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Num outro aspecto a presente invenção proporciona composições farmacêuticas úteis como agentes analgésicos constituídos por uma quantidade analgésicamente eficaz de um composto conforme atrás definido em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

N_outro aspecto, a presente invenção pro porciona composições farmacêuticas para o tratamento de sintomas de declínio cognitivo senil ., constituídas por uma quantidade colinergicamente eficaz de um composto conforme atrás definido em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

N_outro aspecto# a presente invenção proporciona um método para aliviar a dor nos mamíferos, que consiste em administrar-se a um mamífero com necessidade de tal tratamento# uma quantidade analgesicamente eficaz de um composto conforme atrás definido em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Considerando ainda outro aspecto# a presente invenção proporciona um método para o tratamento de sintomas de declínio cognitivo senil em pessoas de idade madura# caracterizado pela diminuição_3a produção ou libertação cerebral de acetil-colina caracterizado por se administrar a um paciente que tenha necessidade de tal tratamento de uma quantidade colinergicamente eficaz de um composto conforme atrás definido em combinação com um sreículo farmaceuticamente aceitável.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA

Os compostos da presente invenção englobam uma classe de 1# 2,5# 6-tetra-hidro-3-ou 1# 2# 3# 6-tetra-hidro-4-piridina-oximas e os seus sais farmeceuticamente aceitáveis que são fundamentalmente agentes de acção muscarínica e que por isso são úteis como agentes analgésicos, auxiliares soporíferos# ou agentes terapêuticos para o tratamento de sintomas de demência senil., doença de Alzheimer# coreia de Huntington# discinesia tardia# hiperquinesia# mania ou estado semelhante de insuficiência cerebral caracterizado pela diminuição de produção ou de libertação de acetil-colina cerebral.

substituinte R nos compostos desta invenção é hidrogénio ou alquilo de um a seis átomos de carbono# com as condições de quando R for metilo# R₁ é hidrogénio e quando R for etilo e R^ for hidrogénio# R₂ não poder ser acetilo. 0 1-etil-l# 2# 5# 6-tetra-hidro-3-piridina-carboxaldeído# 0 acetil-oxima foi descrito por Wohl e outros# Ber#

38: (4167). Os compostos em que R e metilo e é diferente

de hidrogénio estão descritos na Patente que antecedeu esta Memória Descritiva Numero USSN 939507 depositada em 8 de Dezembro de 1986.

grupo substituinte na anterior fór mula I estrutural selecciona-se entre hidrogénio; alquilo de um a seis átomos de carbono opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxi de um a quatro átomos de carbono; alquenilo de um a seis átomos de carbono opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono; alquinilo de um a seis átomos de carbono opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono; ciclo-alquilo de três a oito átomos de carbono; θ _a-c-o-r₄ em que A é uma ligação ou uma cadeia de zero a quatro átomos de carbono e quando contiver dois ou vários átomos d.e carbono pode conter uma ligação dupla e é alquilo de 1 a seis átomos de carbono# ou átomos de carbono; ou

em que n está compreendido entre 0 e quatro e X e Y seleccionam-se independentemente entre hidrogénio, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo de cadeia linear ou ramificada de um a três átomos de carbono, ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono.

Nos compostos da presente invenção, o grupo R₂ substituinte, selecciona-se entre alquilo de um a seis átomos de carbono opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxi de um a quatro átomos de carbono; alquenilo de um a seis átomos de carbono opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono; alquinilo de um a seis átomos de carbono opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono; cicloalquilo de três a seis átomos de carbono; ou

em que n está compreendido entre zero e X e Y seleccionam-se independentemente entre hidrogénio/ fluor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo de um a três átomos de carbono, ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono; alquil-carbonilo de dois a doze átomos de carbono; alquenil-carbonilo de três a doze átomos de carbono; alquinil-carbonilo de três a doze átomos de carbono;

O

II

OU

II

em que η, X e Y possuem as significações anteriores; ou 0

II

-C-NR₅R₆

alquilo de um a quatro átomos de carbono e fenilo.

termo alquilo de um a seis átomos de carbono significa um grupo substituinte derivado de um hidrocarboneto saturado por remoção de um uaico átomo de hidro génio. 0 termo engloba metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terç-butilo, e as diversas formas isoméricas do pentilo e do hexilo. De modo semelhante,

os termos alquinelo de um a seis átomos de carbono e alquinilo de um a seis átomos de carbono significam grupos substituintes derivados respectivamente de hidrocarbonetos alqueno ou alquiho por remoção de um único átomo de hidrogénio. Estès termos englobam o etenilo, etinilo, propenilo, propinilo, e grupos hidrocarbonetos ramificados e não ramificados insaturados indo até seis átomos de carbono.

termo ciclo-alquilo de três a oito átomos de carbono significa anéis carboxílicos saturados tais como ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, assim como anéis carboxílicos substituidos por alquilo contendo até oito átomos de carbono, tais como, metil-, dimetil-, e etil-ciclo-hexilo.

Os termos alcoxi ou alcoxilo signifi· cam um grupo substituinte derivado por remoção do hidrogénio a partir do átomo de oxigénio de um álcool saturado e ligado à parte molecular original através do átomo de oxigénio. Tais grupos englobam o metoxilo, etoxilo, 1- e 2-propoxilo, e grupos alcoxilo idênticos ramificados e não ramificados possuindo até guatro átomos de carbono.

Os termos alquil-carbonilo, alquenil-carbonil e alquinil-carbonilo significam grupos substituintes alquilo, alquenilo ou alquinilo conforme anteriormente definido, ligados à parte molecular original através de um grupo carbonilo.

Os compostos da presente invenção podem existir em qualguer das duas formas isoméricas em que o átomo de oxigénio do grupo oxima e o seu substituinte ligado, R₂, podem estar quer na posição sin- ou anti- relativamentd ao anel da tetra-hidro-piridina. A presente invenção engloba as duas formas dos compostos e também as misturas de formas sine anti-. Além disso, nos compostos em que exista uma ligação dupla numa cadeia de carbono, a presente invenção engloba as formas Z (isto é, cis-) e Ξ (isto é, trans-). Os termos sin- 11 -

e anti- tal como se aplica aos compostos na presente invenção, ilustram-se pelas fórmula Ia e Ib:

sin-

Os exemplos de compostos contemplados no âmbito da presente invenção, sem contudo serem limitativos, são os seguintes:

1, 2, 5, 6-tetra-hidro-3-piridina-carboxal~ deoido, O-metiloxima.

1, 2,5, 6-tetra-bidro-3-piridina-carboxaldeído, O-etiloxima.

1-(1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil) etanona, O-metiloxima.

1-(1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridinil)-l-propanona, O-metiloxima.

1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-piridina-carboxaldeído, O-metiloxiftfâ.

1, 2, 5, 6-tetra-hidro-l-metil-3-piridina·

-carboxaldeído, O-etiloxima.

1,2, 5,6-tetra-hidro-l-etil-3-piridina-carboxaldeído, O-metiloxima.

1,2,3, 6-tetra-hidro-4-piridina-carboxaldeído, O-metiloxima.

1- (1, 2, 3, 6-tetra-hidro-4-piridinil) etanona, O-metiloxima.

1,2,3,6-tetra-hidro-l-metil-4-piridina-carboxaldeído, O-metiloxima.

1,2,3,6-tetra-hidro-l-metil-4-piridina-carboxaldeído, O-acetiloxima.

Os compostos da presente invenção preparam-se pelo método de síntese geral pormenorizada na seguin te S_equência 1 de reacção.

T_omando como referência a S_equência 1 de reacção, converte-se primeiro o desejado 3- ou 4-cetopiridina ou 3- ou 4-piridina-carboxaldeído de partida, 1_, na oxima correspondente ou na oxima 0-substituída, 2_t por , acção de cloridrato de hidroxilamina ou cloridrato de hidroxilamina 0-substituída. Faz-se reagir a oxima ou a oxima substituída, 2_t com o desejado halogeneto de alquilo inferior para proporcionar as oximas de N-alquil-piridinio, 3. Estes sais de piridinio reduzem-se por acção de boro-hidreto de sódio, geralmente num meio que é mistura de água/álcool à temperatura ambiente, para proporcionar compostos 3- ou 4-oximino-l, 2,5, 6-tetra· -hidro-piridina substituídos, £, da presente invenção. Se desejado, estas oximas, 4, ainda se podem converter em halogenetos de Ν,Ν-dialquil-tetra-hidro-piridino por reacção com o desejado halogeneto de alquilo, por meios convencionais.

S_e o produto desejado for um composto em que R seja hidrogénio, faz-se reagir a N-alquil-tetra-hidro-piridina oxima, 4, com cloroformato de 1-cloro-etil para proporcionar o composto 5.

Em virtude do átomo de azoto básico do anel de tetra-hidropiridina, os compostos da presente invenção formam sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis com os ácidos orgânicos e inorgânicos. Os exemplos de ácidos adequados para a formação de sais farmaceuticamente aceitáveis são o ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, benzóico, cítrico, malónico, salicílico, málico, fumárico, oxálico, succínico, tartárico, láctico, glucónico, ascórbico, maleico, aspártico, benzeno-sulfónico, metano- e etano-sulfónico, hidroxi-metano- e hidroxi-etano-sulfónico, e semelhantes (ver por exemplo Pharmaceutical Salts, J.Pharm. Sci.> 66 (1): 1-19 (1977)).

De modo idêntico podem utilizar-se os sais de N, N-(dialguil inferior)-tetra-hidro-piridinio no método farmacêutico da presente invenção, tais como, por exemplo, os halògenetos de N, N-dimetil-tetra-hidro-piridinio.

Os sais preparam-se fazendo contactar a forma de base livre dos compostos da presente invenção com uma quantidade suficiente do ácido ou halogeneto de alquilo desejados para proporcionar o sal por um processo convencional. As formas de base livre podem regenerar-se, se desejado, tratando a forma de sal com uma base. P_or exemplo, podem utilizar-se soluções aquosas diluídas de tais bases, tais como hidróxido de sódio, carbonato de potássio, amónio, e bicarbonato de sódio, para conseguir este objectivo.

As formas de base livre dos compostos da presente invenção diferem de algum modo das suas respectivas formas de sal, pelas suas propriedades físicas, tais como o ponto de fusão e a solubilidade em solvente polar, mas os

sais são equivalentes às suas respectivas formas de base livre para os objectivos da presente invenção.

Os compostos da presente invenção sao agentes muscarínicos e por isso são úteis como agentes analgésicos para o tratamento d.a dor nos mamíferos, incluindo o homem, como auxiliares soporíferos, e como agentes para o tratamento de sintomas de demência senil, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, discinésia tardia, hipercinésia, mania ou estados semelhantes de insuficiência cerebral caracterizados pela diminuição de produção ou libertação de acetil-colina cerebral.

A actividade biológica dos compostos da presente invenção avaliou-se utilizando diverssos ensaios. Mediu-se a actividade dos compostos da presente invenção como agonistas e antagonistas do sítio de ligação muscarínico central. No ensaio de rastreio RQNB, que foi mais completamente descrito por Mark Watson e outros, em J. Pharmacol. Exp.Ther., 237 (2)í 411 (1986), tratou-se tecido do córtex cerebral de ratazana com benzilato de quinuclidinilo marcado radioactivamente, um conhecido antagonista do sítio de ligação muscarínico. D_epois determinaram-se as concentrações do composto ensaiado necessário para inibir 50% da ligação desta antagonista muscarínico.

De modo semelhante, no ensaio de rastreio RCMD,descrito mais completamente por T. W. Vickeroy e outros, J. Pharmacol Exp. Ther., 229 (3)í 747 (1984), tratou-se tecido do córtex cerebral d.a ratazana cis-metil-dioxolano marcado radioactivamente, um conhecido agonista do sítio de ligação muscarínico. D_epois determinaram-se as concentrações dos compostos ensaiados necessárias para inibir 50% da ligação deste agonista muscarínico. E_stes valores são registados como concentrações IC_5o nas Tabelas 1 e 2 e demostram que os compostos da presente invenção possuem uma actividade muscarínica significativa.

Num segundo ensaio de rastreio designado por SIS, (ensaio de natação induzida por escopolamina)_tavaliou-se a capacidade dos compostos representativos da presente invenção para invertir os comportamentos hiperactivos de natação de ratazanas de laboratório tratadas com escopolamina. N_este ensaio, as ratazanas não tratadas, nadarão geralmente entre 20 a 30 metros durante um período de ensaio de cinco minutos. A_s ratazanas'>tratadas com escopolamina dom doses de 0,1 mg/kg desenvolvem uma hiperactividade de natação estereotípicas com distâncias de natação geralmente acrescidas de 75-125% acima dos valores correntes. E_sta hiperactividade natatória pode inverter-se por administração de fisostigmina ou do agonista colinérgico arecolina, O efeito da escopolamina é ponderado para valores médios; deste modo, a capacidade do composto ensaiado para inverter o comportamento natatório induzido pela escopolamina é uma medida da actividade colinérgica central do composto.

A dose mínima eficaz (DMS) para diversos compostos representativos da presente invenção, necessária para demonstrar inversão da actividade natatória hiperactiva induzida pela escopolamina em ratazanas de laboraório, apresenta-se nas tabelas 3 e 4.

Tabela 1 z°\

P ^R2 ^R1

I

R ^R1 ^R2 (Micromolar)

RQNB RCMD

Hidrogénio	Etilo	Metilo	9,5	0,29
Metilo	Hidrogénio	Metilo	1,8	0,002
Hidrogénio	Hidrogénio	Metilo	7,1	0,01
Metilo	Hidrogénio	Etilo	10,0	0,028
Hidrogénio	Hidrogénio	Etilo	1,0	0,042
Hidrogénio	Metilo	Metilo	5,8	0,028

- 18 Tabela 2

R


R	^R2	(Nanomolar)
RQKFB	RCMD
Metilo Hidrogénio	Metilo	>1.0	>0.1
Hidrogénio Hidrogénio	Metilo	>1.0	>0.1

Tabela 3

Dose MÍnimá Eficaz (mg/kg) (subcutânea) para inversão z da Hiperactividade natatória Induzida por escopolamina.

Metilo Hidrogénio Metilo

3, 2

Hidrogénio Hidrogénio Metilo

3. 2

R-, . N R„ ^v\ X / ²

R _R1

Dose Mínima Eficaz (mg/kg (subcutânea) para inversão da Hiperactividade natatória Induzida por escopolamina

Hidrogénio Metilo Metilo

Metilo Hidrogénio Metilo

N_a utilização terapêutica como agentes para o tratamento da dor ou para o tratamento de insuficiências cerebral, os compostos utilizados no método farmacêutico da presente invenção administram-se ao paciente em níveis de dosagem compreendidos entre 0,007 e 7.000 mg por dia. Para um adulto humano normal de aproximadamente 70 kg de peso do corpo, isto traduz-se numa dosagem compreendida entre 0,0001 e 100 mg/kg de peso do corpo por dia. C_ontudo, as dosagens específicas utilizadas podem variar segundo as necessidades do paciente, a gravidade do estado que se pretende tratar e a actividade do composto que se está a utilizar. A determinação das dosagens óptimas para uma situação particular é da competência de um especialista na matéria.

Para a preparação de composições farmacêuticas a partir de compostos da presente invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis e inertes podem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma.sólida englobam os pós, pastilhas, grânulos dispensáveis, cápsulas, comprimidos e supositórios.

Um veículo sólido pode ser constituído por uma ou várias substâncias que também podem actuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizaâores, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, ou agentes de desintegração das pastilhas, também pode ser um material de encapsular.

Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está misturado com o componente activo finamente dividido. Nas pastilhas, mistura-se o composto activo com o veículo que possua as necessárias propriedades ligantes, em proporções adequadas, e faz-se a sua compactação com a forma e dimensões desejadas.

Para a preparação de supositórios, funde-se primeiro uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos e de manteiga de cacau'/ e ali se faz a dispersão do ingrediente activo, por exemplo, por agitação. Depois verte-se a mistura homogénea fundida em moldes de dimensões convenientes e deixa-se arrefecer e solidificar.

Os pós e pastilhas contém de preferência entre 5 e 70% em peso do ingrediente activo.

Os veículos adequados são o carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, goma alcantira, metil-celulose, carboxi-metil-celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga ds cacau e semelhantes.

termo preparação” pretende englobar a formulação do composto activo oom um material de encapsular como veículo que proporcione uma cápsula em que o componente activo (com ou sem outro veículo) fica rodeado por um veículo, estando deste modo em associação com ele. De modo semelhante também se englobam os comprimidos.

As pastilhas, pós, comprimidos e cápsulas podem utilizar-se como formas de dosagem sólida adequada para administração oral.

As preparações líquidas englobam soluções adequadas para administração oral ou parenteral, ou as suspensões e emulsões adequadas para administração oral. Podem referir-se como exemplo de administração líquidas adequadas para administração parenteral as soluções do componente activo em água esterilizada ou as soluções esterilizadas do componente activo em solventes constituídos por água, etanol, ou propileno-glicol.

As soluções esterilizadas podem preparar-se dissolvendo o componente activo no sistema solvente desejado, e fazendo depois passar a solução resultante através de um filtro de membrana para a esterilização ou em alternativa, dissolvendo o composto esterilizado num solvente previamente esterilizado sob condições de esterilização.

As soluções aquosas para administração oral podem preparar-se dissolvendo o composto activo em água e adicionando adequados aromatizantes, agentes corantes, estabilizadores e agentes espessadores, conforme desejado. As suspensões aquosas para utilização oral podem preparar-se dispersando o componente activ® finamente dividido em água, em conjunto com o material viscoso tal oomo as gomas naturais ou sintéticas, resinas, metil-celulose, carboxi-metil-celulose de èódio, e outros agentes de suspensão conhecidos na especialidade da formulação farmacêutica.

De preferência, a preparação farmacêutica apresenta-se na forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação divide-se em doses unitárias contendo quantidades apropriadas de componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da preparação, por exemplo, pastilhas embaladas, cápsulas, e pós em frascos ou ampelas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma cápsula, comprimido ou a própria pastilha, ou pode ser o número apropriado de qualquer destas formas embaladas.

Quando desejado, os compostos da presente invenção também podem ser co-administrados com agentes anti-colinérgicos, por exemplo, atropina, metil-atropina, glicopirrolato, escopolamina, metil-escopolamina, pirenzepina, e AE-DX-116 para diminuir os efeitos secundários colinérgicos.

Apresentam-se os exemplos de preparação seguintes para familiarizar um especialista na matéria com a prática da presente invenção. Constituem uma ilustração da presente invenção e não devem ser entendidos como limitativos do âmbito da invenção tal como definido nas reivinâfcaçSes anexas.

EXEMPLO 1

Preparação de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-piridina-carb oxaldeído, oxima

Passo 1 - Preparação de Õ-pi^idina-aldoxitna

Dissolveu-se 3-piridina-carboxaldeído (21,4 g; 200 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (14,6 g; 210 mmol) em CH^OH (125 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 12 horas. Depois concentrou-se a solução no vácuo para proporcionar um sólido branco. Adieionou-se a este sólido uma solução de NaHCO^ saturada, com agitação até ficar ligeira- 23 -

mente alcalina. Obteve-se um precipitado branco que se filtrou, lavou-se com água,e secou-se no vácuo para proporcionar 3-piridina-aldoxima na forma de um sólido branco, 23,6 g, 97$ de rendimento, p.f. 148 - 150°C.

Passo 2 - Preparação de metiodeto de l-(3-piridinil)aldoxima

Fez-se uma suspensão de 3-piridina-aldoxima (23.6 g; 194 mmol) em ETOAc (300 ml), adicionuu-se iodeto de metilo (23 ml; 370 mmol) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Depois arrefeceu-se a reacção em banho de gelo, filtrou-se, lavou-se com Et₂0 e secou-se no vácuo para proporcionar 42,7 g de metiodeto de l-(3-piridinil)-aldoxima na forma de um sólido bronzeado, 83% de rendimento, p.f. 178-182°C, análise elementar de acordo com a teoria (- 0,4%) para CyH^NgOI.

Passo 3 - Preparação de mono-oloridrato de 1,2,5,6-tetra -hidro-l-metil-3-piridina-carboxaldeído, oxima.

Dissolveu-se o metiodeto (42,7 g; 162 mmol) em ΟΗ^ΟΗ-ΕΜ,Ο (250 ml; 1:1) e adicionou-se a uma solução de NaBH^ arrefecida com gelo (11,2 g; 296 mmol) em OH^OH-HgO (250 ml; 1:1). Depois da adição ficar completa, aqueceu-se a reacção à temperatura ambiente durante uma hora. Adicionou-se água (400 ml) e extraiu-se a reacção com OHOl^ (3 x 250 ml). Os extractos orgânicos combinados secaram-se sobre MgSO^, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para proporcionar um óleo eseuro. Fez-se imediatamente a sua cromatografia em gel de sílica eluindo com 10% de OH^OH, 90% de ΟΗΟΙ^. Depois preparou-se o sal de H01 em EtgO para proporcionar 1,9 g de mono-cloridrato de 1,2,5,6-tetra-hidro~l

-metil-3-pi^idina-calboxaldeído, oxima, na forma de um sólido branco sujo, 6,7% de rendimento, p.f. 249-251°C, anális elementar de acordo com a teoria (i 0,4%) para CyH^NgO, .H01.

EXEMPLO 2

Preparação de 1-(1,2,5,6-tetra-hidro-5-piridinil)-1-propanona, O-metiloxima

Dissolveu-se 1-(1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-5-piridinil)-propanona, O-metiloxima (8,8 g; 48 mmol) em CHgC^ÍSO ml) sob uma atmosfera de U₂ e arrefeceu-se em banho de gelo. A esta solução adicionou-se cloroformato de 1-cloro-etilo (7,2 g; 50 mmol). Aqueceu-se a mistura de reaoção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas. Depois removeu-se o solvente no vácuo para proporcionar um óleo viscoso ao qual se adicionou CH^OH (100 ml) e aqueoeu-se a solução ao refluxo durante uma hora, e depois agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o solvente no vácuo para proporcionar um óleo castanho. Adicionou-se acetona (100 ml) e separou-se o sólido branco e filtrou-se, lavou-se com EtgO, e secou-se no vácuo. Obteve-se

5,8 g de mono-cloridrato de 1-(1,2,5,6-tetra-hidro-5-piridinil)-l-propanona, O-metiloxima na forma de um sólido branco, 59% de rendimento, p.f. 209-210°0, análise elementar de acordo com a teoria (+ 0,4%) para Ο^Η-^Ι^Ο.ΗΟΙ.

EXEMPLO 5

Preparação de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-5-piridina-oarboxaldeído, 0-metiloxima

Passo 1 - Preparação de 3-piridina-carboxaldeído, 0-metiloxima.

Dissolveu-se 5-piridina-carboxaldeído (100 g; 954 mmol) e cloridrato de metoxi-amina (85,8 g; 102,7 mmol) em OH^OH (700 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante a noite, removeu-se o solvente no vácuo para proporcionar um sólido branco^ Adicionou-se dez por cento de NagCO^ aquoso até a solução ficar alcalina. Agitou-se a solução aquosa com EtOAc (5 x 500 ml). Os extractos orgânicos combinados seca- 25 rata-se sobre MgSO^, filtrou-se e removeu-se o solvente no vácuo para proporcionar 123,5 g de um líquido amarelo claro, 97% de rendimento,análise elementar de acordo com a teoria (+0,4 %) para ΟγΗθ^Ο.

Passo 2 - Preparação de iodeto de 3-/”(metoxi-imino)metil7-1-metil-piridinio.

Dissolveu-se 3-piridina-carboxaldeído, 0-metiloxima (118,5 g; 871 mmol) em EtOAc (1500 ml) num balão de 3 1 adaptado com um agitador mecânico. Adioionou-se CH^I (108 ml; 1741 mmol) e aqueceu-se a reacção ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a reacção até à temperatura ambiente, adicionou-se Et₂0 (1000 ml) e filtrou-se o sólido amarelo e lavou-se com Et₂0 (100 ml) e depois secou-se no vácuo para proporcionar 210,6 g de iodeto de 3-Z~(metoxi-imino)-metil7-1-metil-piridinio na forma de um sólido amarelo, 87% de rendimento, p.f. 159-161°C, análise elementar de acordo com a teoria (+ 0,4%) para ΟθΗ-^^ΟΙ.

Passo 3 - Preparação de l,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-piridina-carboxaldeído, 0-metiloxima

Dissolveu-se iodeto de 3-^~(metoxi-imino)metil7-l-metil-piridinio (100 g; 360 mmol) em CH^OH-H₂0 (700 ml; 1;1) e adioionou-se lentamente a uma solução arrefecida em gelo de NaBH^ (27,3 g; 720 mmol) de CH^OH-HgO (300 ml; 1;1). Depois de se completar a adição deixou-se a reacção aquecer até à temperatura ambiente e depois extraíu-se oom OHOl^ (3 x 400 ml). Os extractos orgânicos combinados secaram-se sobre MgSO^, filtrou-se, e removeíi-se o solvente no vácuo para proporcionar um líquido vermelho que se destilou apresentando a fracção principal um ponto de ebulição à temperatura de 52-55°C/0,25 mmHg para proporcionar 36,4 g de l,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-piridina-oarboxaldeído-O-metiloxi&a na forma de um líquido amarelo, 66% de rendimento, análise elementar para OgH^NgO.

de acordo com a teoria (+ 0,4$) para

Preparou-se o mono-cloridrato em Et₂0 com HC1 em gaz para proporcionar um sólido branco, p.f. 218-219°C,análise elementar de acordo com a teoria (+ 0,4$ para ΟθΗ-^^Ο-ΗΟΙ.

EXEMPLO 4

Preparação de 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridina-carboxaldeído, 0-metiloxima

Dissolveu-se 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-piridina-carboxaldeído, 0-metiloxima (10,8 g; 70 mmol) em CH₂01₂ (70 ml) sob uma atmosfera de N₂ e arrefeceu -se num banho de gelo. Adicionou-se a esta solução cloroformato de 1-cloro-etilo (7,9 ml; 73 mmol) e aqueceu-se a reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas. Removeu-se o solvente no vácuo e adicionou-se CH^OH (100 ml) ao resíduo. Aqueceu-se esta solução ao refluxo durante 1 hora e depois agitou-se à temperatura ambiente durante a noite, removeu-se o solvente no vácuo para proporcionar um sólido castanho. A adição de acetona (aproximadamente 100 ml) proporcionou um sólido branco que se filtrou, lavou-se com Et₂0 e secou-se no vác uo para proporcionar 8,1 g de mono-cloridrato de 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridina-carboxaldeído, 0-metiloxima na forma de um sólido branco sujo, 66$ de rendimento, p.f. 205-207°C, análise elementar ^G7^H12^N2^O,H01·

EXEMP10 5

Preparação de l,2,5.6-tetra-h.idro-l-etil-3-piridina-carboxaldeído, 0-metiloxima

Passo 1 - Preparação de iodeto de 3-^(oximino)metilo-Ι-etil-piridinio

Dissolveu-se 3-piridina-aldoxima (12,2 g; 100 mmol; Aldrich) em EtOAc (200 ml) e adicionou-se Eti

(30 ml; 375 mmol). Aqueceu-se a reacção ao refluxo durante 18 horas, arrefeeeu-se até à temperatura ambiente, diluiu-se com Et₂0 e filtrou-se o sólido amarelo, lavou-se com Et₂0 e secou-se no vácuo. Obteve-se 19,9 g de iodeto de 3-/~(oximin^-metil7-l-etil-piridínio na forma de um pó amarelo ténue, 73$ de rendimento.

Passo 2 - Preparação de l,2,5,6-tetra-hidro-l-etil-3-piridina-carboxaldeído, oxima

Dissolveu-se iodeto de 3 -c (oximino) metil7-l-etil-piridinio (19,9 g; 72 mmol) em OH^OH-HgO (70 ml; 1:1) e adicionou-se a uma solução arrefecida com gelo de NaBH^ (5,5 g; 144 mmol) em CH^0H-H₂0 (140 ml; 1:1). Depois de se completar a adição aqueceu-se a reacção até à temperatura ambiente e removeu-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água (aproximadamente 100 ml) e extraíu-se com OHCl^ (3 x 100 ml).

Os extractos orgânicos combinados secaram-se sobre MgSO^, filtrou-se, removeu-se o solvente em vácuo e fez-se a cromatografia do resíduo (gel de sílica, gradiente de eluição com CHCl^ crescente até 10$ de OH^OH/ /90$ de CHCl^). Preparou-se 0 sal de HC1 em EtOH para proporcionar 5,6 g de mon® cloridrato de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-etil-3-piridina-carboxaldeído, oxima, na forma de agulhas brancas, 41$ de rendimento, p.f. 232-233°C, análise elementar de acordo com a teoria (+ 0,4$) para CgHpjN₂0.HCl_e

Passo 3 - Preparação de iodeto de 3-/”(metoxi-imino)metil/-1-etil-piridinio

Dissolveu-se piridina-carboxaldeído-0-metiloxima (10,0 g; 73,5 mmol) em EtOAc (100 ml) e adicionou-se iodeto de etilo (33 g; 210 mmol), Aqueceu-se a reacção ao refluxo durante oito horas e depois agitou-se à temperatura ambiente durante dois dias. Filtrou-se 0 sólido amarelo, lavou-se com Et₂O, e secou-se no vácuo para proporcionar

17,8 g de iodeto de 5“/*(metoxi-imino)metil/-l-etil-piridinio na fornia de um pó amarelo, 83% de rendimento, p.f. 113-116°C, análise elementar de acordo com a teoria (+ 0,4%) para CgH^^NgOI.

Passo 4 - Preparação de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-etil-3-piridina - calboxaldeído, 0-metiloxima

Dissolveu-se iodeto de 3-/“(metoxi-imino)metil7-l-etil-piridinio (17,8 g; 61 mmol) em OH^OH-H₂0 (60 ml; 1:1), e adicionou-se lentamente a uma solução arrefecida com gelo de NaBH^ (4,6 g; 122 mmol) em CH^OH-l^O (10 ml; 1:1/* Depois de se completar a adição removeu-se o banho de gelo e agitou-se a reacção durante duas horas e depois extraíu-se com CHOl^ (3 x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados seoaram-se sobre MgSO^, filtrou-se, e dissolveu-se o solvente. Fez-se a cromatografia do resíduo com gel de sílica e eluiu-se com 5% de CH^OH/95% de CHOl^. Depois preparou-se o sal de H01 em EtOH para proporcionar

5,7 g de mono-cloridrato de l,2,5,6-tetra-hidro-l-etil-3

-piridina-carboxaldeído, 0-metiloxima na forma de um pó branco, 45% de rendimento, p.f. 219-220°0, análise elementar de acordo com a teoria (+ 0,4% ) para ΟθΗ-^θ^Ο.ΗΟΙ.

EXEMPLO 6

Preparação de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-piridina-oarbo xaldeído, O-etiloxima

Passo 1 - Preparação de 3-piridina-carboxaldeído, 0-etiloxima

Dissolveu-se 3-piridina-carboxaldeído (10,7 g; 100 mmol) e cloridrato de etoxi-amina (10 g; 102,5 mmol) em OH^OH (100 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante três horas. Removéú-se o solvente no vácuo a adicionou-se ao resíduo uma solução de Na₂CO^ aquosa a 10% até a solução permanecer alcalina. Extraíu-se a solução aquosa eom EtOAc (3 x

100 ml), secou-se sobre EIgSO^, filtrou-se a removeu-se o solvente no vácuo. Obteve-se 15,2 g de 5-piridina-carboxaldeído-O-etiloxima na forma de um líquido claro com um rendimento de 88%.

Passo 2 - Preparação de iodeto de 3-/“(etoxi-imino)metil7-1-metil-piridinio

Dissolveu-se 5- piridina-carboxaldeído-0-etiloxima (15,2 g; 88 mmol) em EtOAc (200 ml). Após a adição do iodeto de metilo (20 g; 180 mmol), aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante duas horas e depois arrefeceu-se à temperatura ambiente, diluiu-se com EtgO e filtrou-se. 0 sólido amarelo resultante lavou-se com Et₂0 e secou-se no vácuo para proporcionar 25,4 g de iodeto de 5-/(etoxi-imino)metil7-l-metil-piridinio na forma de um pó amarelo com um rendimento de 99%·

Passo 5 - Preparação de l,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-5-piridina-carboxaldeído, 0-etiloxima.

Dissolveu-se iodeto de 5-/~(etoxi-imino)metil7-l-metil-piridinio (25,4 g; 89,9 mmol) em CH^0H-H₂0 (80 ml; 1:1) e adicionou-se lentamente a uma solução arrefecida em gelo de NaBH^ (6,6 g; 174 mmol) em OH^OH-H₂0 (80 ml; 1:1). Depois aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e extraíu-se com OHOl^ (5 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas secaram-se sobre MgSO^, filtrou-se e removeu-se o solvente no vácuo. Pez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica e eluiu-se com 4% de CH^OH/96% de CHCl^. Obteve-se 9,5 g de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-5-piridina-carboxaldeído, 0-etiloxima na forma de um óleo claro com um rendimento de 65%.

Este converteu-se no sal mono-cloridrato em EtgO, p'.f. 197-198°C, análise elementar de acordo com a teoria (+ 0,4%) para OgH^gNgO.HCl.

EXEMPLO 7

Preparação de l,2.5.6-tetra-hidro-3-piridina-carboxaldeído, O-etiloxima

Dissolveu-se 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-piridina-carboxaldeído, O-etiloxima (4,9 g; 24 mmol) em CH₂G1₂(5O ml) sob uma atmosfera de N₂ ^e a^refeceu-se com banho de gelo.

Adicionou-se cloroformato de 1-cloro-etilo (3,5 ml; 32 mmol), removeu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura de reacção durante quatro horas. Removeu-se o solvente no vácuo e dissolveu-se o resíduo com CH^OH (50 ml). Aqueceu-se esta solução ao refluxo durante duas horas e depois agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o solvente no vácuo para proporcionar um sólido castanho, adicionou-se acetona (aproximadamente 100 ml), e o pó branco resultante filtrou-se, lavou-se com Et₂0 e secou-se no vácuo para proporcionar 3,2 g de mono-cloridrato de

1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridina-carboxaldeído, O-etiloxima na forma de um pó bronzeado, 58$ de rendimento, p.f. 200201°C, análise elementar de acordo com a teoria (+ 0,4$) para 0gH^N₂0.H01.

EXEMPLO 8

Preparação de 1-(1.2.5.6-tetra-hidro-3-piridinil)-etanona. O-metiloxima

A uma solução arrefecida com gelo de N-metil-amina (9,3 g; 0,06 mmol) em CHgClgílSO ml) adicionou-se gota a gota cloroformato de 1-cloro-etilo (9,6 g; 0,6 mol). Depois de se agitar durante 15 minutos a 0°0 deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais uma hora<i Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e • substituiu-se por metanol (150 ml). Aqueceu-se a solução ao . refluxo durante uma hora e depois de arrefecer concentrou-se

sob pressão reduzida. 0 sólido gomoso resultante triturou-se com éter isopropílico para proporcionar um sólido bran· co, p.f. 189-191°C.

Cale: C, 50,39: H, 7,93; N, 14,69

Encontrado: C, 50,50; H, 7,82; N, 14,57

EXEMPLO 9

Preparação de 1.2,3,6-tetra-h.idro-l--metil-4-piridina-oarboxaldeídp, oxima

Passo 1 - Preparação de 4-piridina-carboxaldeído, oxima

Tratou-se uma solução de 4-piridina-car boxalàeido (25,0 g; 233 mmol) em 100 ml de metanol com cloridrato de hidroxil-amina (17,84 g; 250 mmol) e agitou-se durante 15 minutos à temperatura ambiente. 0 sólido branco resultante recolheu-se por filtração e secou-se no vácuo para proporcionar 27,0 g de cloridrato de 4-piridina-carboxaldeído, oxima, p.f. 246-247°C. Análise calculada para CgHgNgO.HCl (158,60):

C, 45,44; H, 4,45; N, 17,67; 01, 22,36

Encontrado: C, 45,41: H, 4,39; H, 17,59; Cl, 22,04

Passo 2 - Preparação de metiodeto de 4-piriddna- carboxaldeído, oxima

Tratou-se uma solução de cloridrato de 4-piridina-carboxaldeido oxima (24,5 g; 154 mmol) em 250 ml de água com bicarbonato de sódio sólido (13 g; 155 mmol) e extraíu-se 0 óleo resultante com 1,2 litros de acetato de etilo. 0 extracto lavou-se com uma solução de cloreto de sódio saturada, secou-se sobre sulfato de cálcio e sulfato de magnésio anidro e conoentrou-se no vácuo para prcporcionar com 500 ml de solução. Tratou-se este concentrado com iodo-metano (21,5 ml; 344 mmol) e aqueceu-se com 100 ml de acetonitrilo, ao refluxo durante duas horas. 0 sal amarelo

- 32 resultante que se separou recolheu-se por filtração e secou-se para proporcionar 35,8 g de metiodeto de 4-piridina-carboxaldeído oxima, p.f. 180-182°C.

Passo 3 - Preparação de 1,2,3,6-tetra-hidro-l-metil-4-piridina-carboxaldeído, oxima

Adicionou-se gota a gota uma solução de metiodeto de 4-piridina-carboxaldeído, oxima (35,5 g; 134 mmol) em 150 ml de metanol aquoso a 50$ a uma solução arrefecida de boro-hidreto de sódio (8,84 g; 234 mmol) em 150 ml de metanol aquoso a 50$ de tal modo que a temperatura ficou compreendida entre 0°C i 5°C. Depois de se ter agitado a mistura durante três dias à temperatura ambiente, filtrou-se e concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar 150 ml. A base livre contendo alguns sais inorgânicos recolheu-se por filtração. Dissolveu-se uma porção de base livre (3,15 g) θ® 100 ml de acetato de etilo quente, filtrou-se para purificar e tratou-se o filtrado arrefecido com ácido clorídrico gasoso para proporcionar cloridrato de 1,2,3,6-tetra-hidro-l-metil-4-piridina-carboxaldeído oxima, p.f. 246-247°C· Análise calculada para ΟγΗ-^^Ο.ΗΟΙ (176,65)*.

C, 47,59; H, 7,42; N, 15,86; 01“, 20,07 Encontrado C, 47,63; H, 7,37; N, 15,57; 01, 19,49

EM: pico original « 140.1

IV: consistente com a estrutura 4 RMN (DMSO): 5= 2,5 (m, 2 + DMSO), 2.8 (s, 3), 3,2 (m,

1), 3,4 (m, 1 + HDO), 3.6-4.0 (m, 2), 6.0 (s, 1), 7.8 (s, 1), 11,2 (s, 1), 11.3 s largo, 1) ppm ¹⁵C RMN (DMSO) S= 20.8, 41,5, 48,8, 50,6, 124,2, 130,8,

148.7 ppni

EXEMPLO 10

Preparação de ^?l,2.3.6-tetra-hidro-l-metil-4-PÍridina-carboxaldeído, 0-acetiloxima

^— Tratou-se uma massa de 1,2,3,6-tetra-hidro-l-metil-4-piridina-carboxaldeído oxima (2,25 g;

17,55 mmol) em 50 ml de tetra-hidrofurano seco com anidrido acético (2,2 ml; 23,27 mmol), agitou-se durante 18 horas e filtrou-se, Tratou', se o filtrado com ácido clorídrico gasoso e o sólido resultante recolhido por filtração tratou-se com acetona para proporcionar 2,7 g de cloridrato de 1,2,3,6-tetra-hidro-l-metil-4-piridina-carboxaldeído, 0-acetiloxima, p.f. 160-161°C. Análise calculada para CgH^NgOg.HOl (²¹⁸>69) !

0, 49,43; H, 6,91; N, 12,81; 01, 16,21 Encontrado C, 49,23; H, 7,01; N, 12,63; 01, 16,28

EM: pico original = 183

IVj 1780 cm¹ •hi RMN (DMSO): g> = 2,15 (s, 3), 2,6 (m, 2), 2,8 (s, 3),

3.1-3,6 (m, 2 + HDO), 3,9 (m, 2), 6,45 (s, 1), 8,35 (s, 1), 11,5 (s, 1) ppm ¹⁵C RMN (DMSO): S= 19,5, 20,5, 41,5, 48,5, 50,8, 129,2, 132,2, 156,6, e 168,2 ppm

EXEMPLO 11

Preparação de 1-(1,2,3,6-tetra-hidro-l-meti1-4-piridinil)etanona oxima

Passo 1 - Preparação de l-(4-piridinil)etanona oxima

Aqueceu-se a refluxo durante 24 horas uma solução de l-(4-piridinil)etanona (200 g; 1,65 mmol) e de cloridrato de hidroxi-amina (125 g; 1,80 mmol) em 1 litro de metanol. Ooncentrou-se a mistura de reacção para proporcionar 5θ0 ml â os cristais resultantes recolheram-se por filtração para proporcionar 226 g de sal cloridrato do composto em epígrafe. Dissolveu-se este material em 500 ml de água, alcalinizou-se cuidadosamente com carbonato de potássio, e recolheu-se o; sólido resultante e secou-se para proporcionar • l-(4-piridinil)etanona oxima (134 g), p.f. 154-155°G.

- 54 Passo 2 - Preparação de metiodeto de l-(4-piridinil)etanona oxi ma

Durante uma hora aqueceu-se ao refluxo uma massa de l-(4-piridinil)etanona oxima (47,5 g; 349 mmol) e de iodo-metano (43,2 ml; 698 mmol) em 600 ml de acetonitrilo e filtrou-se ainda quente para recolher 89,69 g de metiodeto de l-(4~piridinil)-etanona oxima, p.f. 192-193°C.

Passo 3 - Preparação de 1-(1,2,3,6-tetra-hidro-l-metil-4-piridinil)etanona oxima

Adicionou-se uma solução de metiodeto de l-(4-piridinil)etanona oxima (48,36 g; 174 mmol) em 200 ml de metanol aquoso a 50$, a uma massa arrefecida (-5°C) de boro-hidreto de sódio (12,86 g; 340 mmol) em 200 ml de metanol aquoso a 50$ e agitou-se a mistura de reacção durante uma hora. Depois de se remover algum material inorgânico por filtração, destilou-se o metanol no váouo a partir do filtrado, o sólido resultante recolheu-se por filtração para proporcionar 1-(1,2,3,6-tetra-hidro-l-metil-4-piridinil)etanona oxima (18 g), p.f. 166-168°C.

EXEMPLO 12

Preparação de 1-(1,2,3,6-tetra-hidro-l-metil-4-piridinil) etanona, 0-metiloxima

Passo 1 - Preparação de l-(4-piridinil)etanona, 0-metil oxima

Durande 3 horas aqueceu-se ao refluxo uma mistura de l-(4-piridinil)etanona (25 g; 207 mmol) e de cloridrato de metoxil-amina (19 g; 227 mmol) em 100 ml de metanol e depois concentrou-se no vácuo para proporcionar um sólido. Tratou-se o sólido com bicarbonato de sódio aquoso até se obter £H7 e a base livre separada extraíu-se com um litro de clorofórmio. 0 extracto secou-se sobre sulfato de mag nésio e concentrou·, se no vácuo para proporcionar a 0-meti-

loxima na forma de um óleo. Dissolveu-se este material (31 g; 207 mmol) em 200 ml de acetato de etilo, tratou-se ooni iodo-metano (26 ml; 420 mrâol( e agitou-se durante 18 horas. 0 sólido amarelo claro resultante recolheu-se por filtração, lavou-se com acetato de etilo e com éter etílico e secoí;· -se para proporcionar metiodeto de l-(4-piridinil)-etanona, 0-metiloxima, p.f. 148-152°C.

^XH RMN (BMSO)l , 2,5 (s, 5), 3,2 (HDO), 4,05 (s, 3), 4,3 (s, 3), 8,2 (d, 2), 9,0 (d, 2) ppm

Passo 2 - Preparação de 1-(1,2,3,6-tetra-l-tnetil-4-piridinil)· -etanona, 0-metiloxima

Adicionou-se gota a gota uma solução de metiodeto de l-(4-piridinil)etanona, 0-metiloxima (39,5 g; 135 mmol) em 200 ml de metanol aquoso a 50$, a uma solução arrefecida (0°C) de boro-hidreto de sódio (10,22 g; 270 mmol) em 200 ml de metanol aquoso a 50$ de tal modo que a temperatura foi inferior a 0°C. A mistura de reacção aqueceu gradualmente até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Depois de se terem filtrado alguns sais insolúveis destilou-se o metanol e extraíu-se o produto com um litro de acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se no vácuo para proporcionar 20,85 g de base livre na forma de um óleo.

Filtrou-se uma solução da base (3 g) em éter etílico etratou-se o filtrado oom ácido clorídrico gasoso para proporcionar 2,6 g de l-(l,2,3,6-tetra-hidro-l-metil-4-piridinil)etanona, 0-metiloxima, p.f. 194-196°C. Análise calculada para CgH^NgO.HCl (204,71)í

C, 52,80; H, 8,37; N, 13,69; 01“,17,32 Encontrado C, 52,16; H, 8,38; N, 13,33; 01“, 17,19 EM: pioo original = 169

’ή RMN (CDC1₅): % = 1.9 (s, 3), 2,8 (m, 1), 2,9 (25 + m,

3), 3.0-3.1 (m, D, 3,5 (m, 1), 3,6 (m, 1), 3,9 (s, 3),

4.1 (m, 1), 5,9 (s, 1), 12,6 (s, 1) ppm ¹⁵C RMN (DMSO): 10,0, 21, 41.0, 49,0. 50,7, 121,7, 131.8,

143.25 ppm

EXEMPLO 13

Preparação de 1-(1,2,3_t6-tetra-hidro-4-piridinil)etanona, O-metiloxima

Arrefeceu-se para 0°C uma solução de 1-(1,2,3,β-tetra-hidro-l-meti1-4-piridinil)etano na, 0-metiloxima (3 g; 17,8 mmol) em 20 ml de dioloro-metano seco, tratou-se gota a gota oom cloroformato de 1-cloro-etilo (2,55 g; 17,8 mmol) e agitou-se durante 18 horas à temperatura ambiente. Depois concentrou-se a mistura de reacção no vácuo para proporcionar um óleo que se aqueceu ao refluxo duran te uma hora em 50 ml de metanol. Destilou-se o metanol e fez-se a cromatografia do resíduo sobre gel de sílica eluindo com 5$ de metanol em acetato de etilo. Combinaram-se as fracçóes desejadas, concentraram-se no vácuo e tratou-se com ácido clorídrico metanólico para proporcionar 1,75 g de cloridrato de 1-(1,2,3,6-tetra-hidro-4-pi:ridinil)etanona 0-metilamina, p.f. 185 - 186°C. Análise calculada para ^C8^H14^N2^0<hg1 (¹⁹°’ ⁶⁸)^:

C, 50,39; H, 7,93; N, 14,69; Cl,18,59 Encontrado 0, 50,45; H, 8,03; N, 14,75; Cl,18,72 EM: pico original = 155

RMN (DMSO); S = 1,95 (s, 3), 2,5 (m, 2 + DMSO), 3,2 (t, 2), 3,3 (s, HDO), 3,75 (q bruto, 2), 6,1 (t bruto, 1),

9.3 (s largo, 2) ppm í EXEMPLO 14

Preparação de l,2,3,6-tetra-hidro-l-metil-4-piridina-carboxaldeído, 0-metiloxima

Passo 1 - Preparação de 4-piridina-carboxaldeído, 0-metiloxima

Tratou-se uma solução de 4-piridina-car· boxaldeído (15 g; 140 mmol) em 50 ml de metanol com cloridrato de metoxil-amina (11,70 g; 141 mmol) e agitou-se durante dias. 0 sal cristalino resultante recolheu-se por filtração e secou-se, p.f. 238-239°C. Dissolveu-se o sal em 200 ml de água, alcalinizou-se com bicarbonato de sódio e ex trauiu-se o óleo resultante com clorofórmio.

Secou-se o extra o— to sobre MgSO^ e conoentrou-se para proporcionar um óleo que utilizou sem caracterização adicional no passo seguinte.

Passo 2 - Preparação de metiodeto de 4-piridina-carboxal deído, 0-metiloxima

Durante uma hora aqueceu-se a refluxo em 200 ml de acetonitrilo uma mistura de 4-piridina-carboxaldeído, 0-metiloxima (18,78 g; 140 mmol) e de iodo-metano (17,4 ml; 280 mmol.

Conoentrou-se a mistura de reacção no vácuo para proporcionar metade do volume e os cristais amarelos resultantes recolheram-se e secaram-se para proporcionar 28,64 g de metiodeto de 4-piridina-carboxaldeído, 0-metiloxima, p.f. 173-175°C.

Análise calculada para ΟθΗ^Ν^ΟΙ (278,10):

C, 34,55, H, 3,99, N, 10,08 Encontrado C, 34,43, H, 5,96, N, 9,97

Passo 3 - Preparação de 1,2,3,6-tetra-hidro-l-metil-4-piridina-carboxaldeído, 0-metiloxima

Uma s olução de metiodeto de 4-piridina-carboxaldeído, 0-metiloxima (32,78 g; 118 mmol) em 150 ml de metanol aquoso a 50$ adicionou-se gota a gota a uma solução de boro-hidreto de sódio (7,79 g; 206 mmol) em 150 ml de

metanol aquoso a 50% mantendo-se a temperatura a 0°C i 5°C_ODepois de se agitar a solução durante uma hora removeram-se por filtração a solução durante uma hora removeram-se por filtração alguns dos sais inorgânicos e ooncentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar uma massa de cristais oleosos. Dissolveu-se paroialmente uma porção (4,5 g) deste material em éter etílico em ebulição, filtrou-se e tratou-se o filtrado com ácido clorídrico para proporcionar cloridrato de l,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-4-piridina-carboxaldeído, 0-metiloxima (2,55 g), p.f. 212-214°C.

Análise calculada para GgH^NgO.HCl (194,28):

C, 49,46; H, 7,99; N, 14,41; 01“, 18,25 Encontrado C', 49,62; H, 8,10; N, 14,02; Cl”, 18,21 EM: pico original = 155 ¹⁵C RMN (DMSO); è = 20,7, 41,5, 48,7, 61,5, 126,4, 130,0,

149,1 ppm

RMN (DMSO): S 2,5 (m, 2 + DMSO), 2,8 (s, 5), 3,2 (s largo, 1), 3,5 (s largo + s, 1 + HD0), 5,8 (m + s, 5), 6.2 (s, 1), 7,9 (s, 1), 11,1 (s, 1) ppm

EXEMPLO 15

Preparação de 1,2,5,6-tetra-hidro-4-piridina-carboxaldeído, 0-metiloxima

Tratou-se uma massa de cloridrato de

1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-4-piridina-carboxaldeído, 0-metiloxima (4,93 g; 60% pura por micro análise, contaminada com sais inorgânicos, 16,6 mmol de base) em 75 ml de CHgClg seco, com 2,5 ml de trietil-amina (18 mmol) agitou-se durante uma hora e depois tratou-se com 2,2 ml (20 mmol) de cloroformato de 1-cloro-etilo. Depois de se agitar a mistura durante 18 horas sob uma atmosfera de azoto concentrou-se a mistura no vácuo para proporcionar um sedimento oleoso e fez-se a cromatografia intermitente sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo. Combinaram-se as fracçães desejadas e concentraram-se para proporcionar um óleo

que se aqueceu ao refluxo em 100 ml de metanol durante duas horas. Diluiu-se a mistura de reacção com 100 ml de acetato de etilo, tratou-se com ácido clorídrico gasoso e concentrou-se lentamente para proporcionar metade do volume e arrefeceu-se. As agulhas de cloridrato de 1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridina-carboxaldeído, O-metiloxima (1,2 g), p.f. 247°C, recolheram-se por filtração e secaram-se. Análise calculada para ΟγΗ-^^Ο.ΗΟΙ (176,65):

0, 47,59; H, 7,42; N, 15,86; 01, 20,07 Encontrado 0, 47,65; H, 7,29; N, 15,81; 01, 20,02

EM: pico original = 139.1 ¹⁵C RMN (DMSO): 20,0, 40,8, 41,1, 61,5, 127,0, 130,3,

149,5 ppm

RMN (DMSO): $ = 2,5 (m, sob DMSO, 2), 3,2 (t, 3,4 (s, HDO), 3,75 (s largo, 2), 3,8 (s, 3), 6.1 (s, 1), 7,9 (s, 1), 9,6 (s largo, 2) ppm.

REIVINPI0A0ÕES

- 1* Processo para a preparação de um composto de fórmula or₂ í

N .

^Xri \N / l

em que

R representa hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono:

Rj- representa hidrogénio; alquilo de um a seis átomos de carbono opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono; alquenilo de um a seis átomos de carbono opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono; alquinilo de um a seis átomos de carbono opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono;

ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono;

H

-A-C-O-R^ em que

A é uma ligação ou é uma cadeia de hidrocarbonetos de um a quatro átomos de carbono e quando contiver dois ou vários átomos de carbono pode conter uma ligação dupla e em que R^ representa alquilo de um a seis átomos de carbono;

em que n está compreendido entre 0 e 4 e X e Y seleccionam-se independentemente entre hidrogénio, fluor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo, de um a três átomos de carbono, ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono;

Rg representa alquilo de um a seis átomos de carbono opcio nalmente substituído com hidroxi ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono; alquenilo de um a seis átomos de carbono opcionalmente substituído comhidroxi ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono; alquinilo de um a seis átomos de carbono opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxilo de um a quatro átomos de

carbono; ciclo-alquilo de três a seis átomos de carbono ou

em que n está compreendido entre zero e quatro e X e Y selecoionam-se independentemente entre hidrogénio, fluor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo de um a três átomos de carbono, ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono; alquil-carbonilo de dois a doze átomos de oarbono; alquenil carbonilo de três a doze átomos de carbono; alquinil-carbonilo de três a doze átomos de carbono;

em que η, X e Y possuem as significações anteriores ou ti

-c-im₅R₆ em que

Rç e Rg se seleocionam independentemente entre hidrogénio, alquilo de um a quatro átomos de carbono ou fenilo; ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável;

caracterizado por:

a) fazer-se reagir um composto da fórmula

em que R e possuem as significações anteriores, com uma oxima da fórmula EyíORg ^em Q.^ue P^0SSU“Í· ^a significação anterior para proporcionar uma oxima da fórmula

b) fazer-se reagir o produto do passo a) com um iodeto de alquilo inferior para proporcionar um composto da fórmula

em que

R, Rj_ e R₂ possuem as significações anteriores;

c) fazer-se a redução do produto do passo b) com um boro-hidreto de metal alcalino para proporcionar um composto da fórmula

em que

R, R^ e Rg possuem as significações anteriores;

d) e depois, se desejado, remover-se o grupo R substituinte por reacção do produto do passo o) com oloroformato de 1-eloro-etilo; e;

e) se desejado formar-se um sal farmaceuticamente aceitável do produto do passo c) ou d) por reacção com o pretendido ácido ou halogeneto de alquilo.

Claims

Processo de acordo com a reivindicação

1 caracterizado por se obter um composto da fórmula

0R₉ ξ

N

II /X\ ^E1

R em que Rj_ e Rg possuem as significações anteriores.

3® 1 caracterizado

Processo de acordo com a reivindicação por se obter um composto da fórmula

R₉0 g

N

R

X em que

R^ e Rg possuem as significações anteriores.

- 4a Processo de acordo com a reivindicação

1 caracterizado por se obter um composto em que R representa hidrogénio.

- 53 Processo de acordo com a reivindicação

1 caracterizado por se obter um composto em que R representa alquilo de um a seis átomos de carbono.

P_rocesso de acordo com a reivindicação

1 caracterizado por R^ se seleccionar de entre alquilo linear - 45 - ou ramificado de 1 a seis átomos de carbono opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono? alquenilo linear ou ramificado de um a seis átomos de carbono opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono? alquinil linear ou ramificado de um a seis átomos de carbono opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono; ou ciclo-alquilo de três a oito átomos de carbono,

- 7â -

P_rocesso de acordo com a reivindicação

1 caracterizado por representar

II

-A-C-OR^ em que A é uma ligação ou uma cadeia de hidrocarboneto de um a quatro átomos de carbono e quando contiver dois ou vários átomos de carbono pode conter uma ligação dupla e R^ representa alquilo de um a seis átomos de carbono.

- Qâ «

P_rocesso de acordo com a reivindicação

1 caracterizado por R₂ se seleccionar de entre alquilo linear ou ramificado de um a seis átomos de carbono opcionalmente substituído com hidroxi ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbonos alquenilo linear ou ramificado de um a seis átomos de carbono opcionalmente substituído com hidroxilo ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono;

alquinilo linear ou ramificado de um a seis átomos de carbono opcionalmente substituído com hidroxi e alcoxilo de um a quatro átomos de carbono;

ou ciclo-alquilo de três a oito átomos de carbono.

P_rocesso d® acordo com a reivindicação

1 caracterizado por R₂ se seleccionar entre em que n está compreendida entre 0 e 4 e X e Y seleccionam-se independentemente de entre hidcogénio, fluor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo linear ou ramificado de um a três átomos de carbono, ou alcoxilo de um a quatro átomos de carbono.

_ 10© Processo de acordo com a reivindicação

1 caracterizado por R₂ se seleccionar de entre alquil-carbonilo de 2 a 12 átomos de carbono;

alguenil-carbonilo de três a doze átomos de carbono; ou alquenil-carbonilo de três a doze átomos de c arbono.

Processo de acordo com a reivindicação

1 caracterizado por R₂ se seleccionar de entre em que η, X e Ϊ possuem as significações anteriores.

- 12â -

Processo de acordo com a reivindicação

1 caracterizado por Rg representar

II

-C-NRgRg em que R^ e R^ se seleccionam independentemente entre hidrogénio e alquilo de um a quatro átomos de carbono ou fenilo.

-13â -

P_rocesso de acordo com a reivindicação
2 caracterizado por se obter 1,2,5,6-tetra-hidro-3-piridina-carboxaldeído. O-metiloxima.

-14â -

Processo dè acordo com a reivindicação

2 caracterizado por se obter 1.2.5.6-tetra-hidro-3-piridina-carboxaldeído, O-etiloxima,

-15- -

P_rocesso de acordo com a reivindicação

2 caracterizado por se obter 1-(1, 2, 5, 6-tetra-hidro-3-piridinil etanona. O-metiloxima.

- 16^ P_rocesso de acordo com a reivindicação

2 caracterizado por se obter 1-(1,2,5,6-tetra-hidro-3~piridinil)-1-propanona, O-metiloxima.

- 17® P_rocesso de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por se obter 1, 2, 5, 6-tetra-hidro-l-metil-3-piridina-carboxaldeído, O-metiloxima.

- 18® Processo de acordo com a reivindicação

2 caracterizado por se obter 1,2,5,6-tetra-l-metil-3-piridina-carboxaldeído, O-etiloxima.

- 19® „

Processo <3e acordo com a reivindicação

2 caracterizado por se obter 1,2,5,6-tetra-hidro-l-etil-3-piridina-carboxaldeído, O-metiloxima.

- 20§ P_ro^G®sso de acordo com a reivindicação
3 caracterizado por se obter 1,2, 3, 6-tetra-hidro-4-piridina-carboxaldeído, O-metiloxima.

212

Processo de acordo com a reivindicação

3 caracterizado por se obter 1-(1#2#3,6-tetra-hidro-4-piridinil)etanona# O-metiloxima.

- 22â -

Processo d e acordo com a reivindicação 3 caracterizado por se obter 1# 2, 3# 6-tetra-hidro-l-metil-4-piridina-carboxaldeído# O-metiloxima.

- 23- -

Processo de acordo com a reivindicação

3 caracterizado por se obter 1,2# 3,6-tetra-hidro-l-metil-4-piridina-carboxaldeído, O-acetiloxima.

| - 24·® „

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caractêrizada por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula 1 quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados nos E_stados Unidos da América em 8 de Dezembro de 1986 e em 4 de S_etembro de 1987, sob os números de série 939.507 e 091.893, respectivamente.

Lisboa, 7 de Dezembro de 1987

51 RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AGENTES COLINÉRGICOS DE TETRA-HIDRO-PIRIDINA-OXIMA O SUBSTITUÍDA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula /χ\ ^R1 \ N/

I

R I e de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente acei tável; que compreende:

a) fazer-se reagir um composto da fórmula com uma oxima da fórmula H₂NOR₂ para proporcionar uma oxima da fórmula z °\

N R.

í

b) fazer-se reagir o produto do passo a) com um iodeto de alquilo inferior para proporcionar um composto da fórmu- fazer-se a redução do produto do passo b) com um boro

-hidreto de metal alcalino para proporcionar um composto da fórmula

R.

\ n/

R

d) e depois, se desejado, remover-se o grupo R substituinte por reacção do produto do passo c) com cloroformato de 1-cloro-etilo, e:

e) se desejado formar-se um sal farmaceuticamente aceitável do produto do passo c) ou d) por reacção com o pretendido ácido ou halogeneto de alquilo por processos convencionais.