FI85467B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-substituerade tetrahydropyridiner. - Google Patents

Description

85467

Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 4-substituoitujen tetrahydropyridiinien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää arvokkaiden 4-substituoitujen tetrahydropyridiinien valmistamiseksi.

Havaintokyvyssä havaittaville häiriöille on tavallisesti luonteenomaisia muistamattomuudesta, sekavuudesta, muistinmenetyksestä, huomiokyvyn heikentymisestä ja/tai eräissä tapauksissa tunnehäiriöistä johtuvat oireet. Nämä oireet voivat syntyä yleisestä ikääntymisestä ja/tai orgaanisesta aivosairaudesta, aivoverisuonisairaudesta, päävammasta tai kehitys- tai perinnöllisyysvajavaisuuksista.

Ikääntymisen mukanaan tuoma yleinen havaintokyvyn väheneminen on hyvin hyväksyttyä. Sama ilmiö on havaittu ja todettu monilla alemmilla imettäväisillä, mukaan lukien eläimet, joita tavallisesti käytetään farmakologisissa testiohjelmissa testattaessa ja ennustettaessa tiettyjen lääkeaineiden käyttökelpoisuutta korkeammilla eläimillä, mukaan lukien ihmiset.

Vaikka havaintokyvyn häiriöihin usein liittyy yleinen ikään- ·1·’: tyminen, ennenaikaisen vanhuuden ja vanhuuden primäärinen • · : degeneratiivinen dementia ovat kaikkein yleisimmin hyväksyt- ty syy vanhuksilla esiintyvään henkiseen jälkeenjäänneisyy- : teen. On arvioitu, että ainakin 10 % yli 60-vuotiaista ih- II1 1 misistä tulee myöhemmin kärsimään vakavasta henkisestä jäl- . keenjäänneisyydestä. Paljon useammat kokevat niin vakavan ha- • · · *·"** vaintokyvyn huononemisen, että se estää heidän toimintaansa.

m

Havaintokyvyssä havaittavien häiriöiden monet oireet, eri- • · « : tyisesti huonontunut muisti, on liitetty alentuneeseen ase- .···. tyylikoliinisynteesiin ja kolinoherkkien hermosolujen hei- kentymiseen. Esimerkiksi potilaan, joka kärsii primäärises- • · . tä, degeneratiivisesta dementiasta, aivotursossa (hippocam- • · • m • · · • ψ1 • ♦ · 1 2 85467 pus) ja aivokuoressa koliiniasetyylitransferaasi-entsyymin (CAT) pitoisuus voi olla alentunut jopa 90 %:lla. (Katso Davies et ai., The Lancet, 1976 (Voi. 2): 1403; Perry et ai., J Neurol.Sei., 34: 247-265 (1977); ja White et ai.,

The Lancet, 1977 (Voi. 1): 668-670.)

Koska CAT katalysoi asetyylikoliinin synteesiä sen prekurso-reista, koliinista ja asetyyli-koentsyymi A:sta, CAT:n väheneminen heijastaa kolinergisten tai asetyylikoliinia vapauttavien hermopäiden vähenemistä aivotursossa ja aivokuoressa. On runsaasti todisteita siitä, että kolinergiset päätteet aivotursossa ovat kriittisen tärkeät muistin muodostumiselle.

Kolinergisessa hypoteesissa ehdotetaan, että lääkeaineet, jotka palauttavat asetyylikoliinipitoisuudet tai jotka jäljittelevät asetyylikoliinin vaikutusta (t.s. ovat koliini-jäljittelijöitä) ovat tehokkaita korjaten tämän puutteen neurosiirtäjäkemiassa ja mahdollistavat aivojen vajaatoiminnasta oireena olevan heikentyneen muistin hoidon. Monet biokemialliset, farmakologiset ja elektrofysiologiset todisteet tukevat hypoteesia, että vajavuudet kolinergisessä systeemissä ovat geriatrisen havaintokykyhäiriön takana.

• · · • ·1 (Katso C. Peterson ja G.E. Gibson, Neurobiol.Aging, 4: 25-30 (1983 )). Ikääntyneillä ihmisillä ja kädellisillä (ei-ihmi- • · · : V sillä), joilla on alentunut havaintokyky, havaitaan muistin • · ·.· 1 paranemista, kun ne käsitellään esimerkiksi asetyylikoliini- ;1·.. esteraasi-inhibiittoreilla, kuten fysostigmiinilla. Nämä ai- neet lisäävät synaptisen asetyylikoliinin käytettävissä ole- • · vaa määrää inhiboimalla sen hydrolyysiä.

t · ...% Aminopyridiinit, kuten 3,4-diaminopyriini parantavat iästä • » · ’. johtuvaa havaintokyvyn heikkenemistä, lisäämällä asetyyliko- ··· liinin vapautumista presynaptisista hermopäistä ja siten *:2: lisäävät synaptista asetyylikoliinia. (katso H.P. Davis et ;·1 ai., Exp.Aging res., 9: 21-214 (1983).) • · · » · 2 • · • » 3 85467

On tiedetty jo jonkin aikaa, että luonnon alkaloidi muska-riini vaikuttaa suhteellisen selektiivisesti autonomisissa efektorisoluissa, tuottaen kvalitatiivisesti samat vaikutu-set kuin asetyylikoliini. Kahdella sukua olevalla alkaloidilla, pilokarpiinilla ja arekoliinilla, on samat pääasialliset vaikutuskohdat kuin muskariinilla ja asetyylikoliinil-la ja tämän vuoksi niillä katsotaan olevan "muskariininen" vaikutus. Vaikka näillä luonnossa esiintyvillä alkaloideilla on suuri merkitys farmakologisina työvälineinä, nykyinen kliininen käyttö on suuresti rajoittunut pilokarpiinin käyttöön mioottisena aineena.

Arekoliini (1,2,5,6-tetrahydro-l-metyyli-3-pyridiinikarbok-syylihapon metyyliesteri) on pääalkaloidi, joka löytyy are-kapähkinöistä (Areca catechu). Arekapähkinöitä ovat pureskelleet Itä-lntian kansat jo varhaisista ajoista lähtien hyvän voinnin tuovana aineena (euforeettisena aineena). Areko-liinin nykyinen farmaseuttinen käyttö on kuitenkin rajoittunut sen käyttöön eläinlääketieteessä matolääkkeenä.

Viime aikoina on todettu, että arekoliini on tehokas vähentäen eräitä havaintokyvyn häiriöiden oireita potilailla, joiden kliinisesti on todettu sairastavan varhaisvanhuuden pri- • · · • ·' määristä, degeneratiivista dementiaa. Kaksoissokkotutkimuk- • · · sessa potilailla todettiin merkittävä paraneminen kuvan : V uudeellenhavaitsemistestissä arekoliini-annostuksen jälkeen.

·.: · (Katso Christie et ai., Brit.J.Psychiatry, 138: 46-50 (1981)).

:Y: l-(alempialkyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiinien tiettyjä 3- tai 4-ketoksiimeja, joissa happi on substituoimaton, on ku-vattu US-patentissa 3,004,979 ja GB-patenttijulkaisussa 889,074, joissa on esitetty niistä olevan hyötyä parasympa- • * · tomimeettisinä aineina, jotka vaikuttavat juovattomassa li- • · · haksessa.

• ·

Japanilainen patenttihakemus 49-74654, Tamura et ai., käsit- • · · *.···. telee l-metyyli-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiinikarboksalde- • « • * · 4 85467 hydioksiimia ja sen käyttöä kasvin kasvua säätelevänä aineena .

Analgeesian suhteen, kirjallisuus osoittaa, että asetyylikoliini- ja muskariiniagonisteilla on antinosiseptiivinen aktiivisuus (katso T.T. Chau et ai., J.Pharmacol. Exp.Ther., 222: 612-666 (1982); W.L. Dewey et ai., Life Sei, 17: 9-10 (1975); ja N.W. Pedigo et ai., Neurosci.Lett., 26: 85-90 (1981) ja näissä esitetyt viitteet).

Tämä keksintö koskee siten menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I

OR- f 2

N

C-.R, I

0

R

jossa R on vety tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli;

Ri on vety tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; ja • · ^ l V R2 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai alkyylikarbonyy- ί.ί.ί li, jossa alkyyli sisältää 1-6 hiiliatomia, edellyttäen, että :***: kun R on metyyli, Rj^ on vety, ja kun R on etyyli ja Rj on • vety, R2 ei ole asetyyli.

♦ · · · " • · • · · .·.·. Keksinnön mukainen menetelmä tunnetaan siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on • · • · · • · ♦ • i » • · · • · « · « « · • « • · • · • ·« 5 85467

O

ft C-R1 Ö jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan H2NOR2 mukaisen oksiimin kanssa, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, oksiimin muodostamiseksi, jonka kaava on O-R-, 5 2

N

II

C-R1 0 b) vaiheen a) tuote saatetaan reagoimaan alempialkyylijodi-din kanssa yhdisteen muodostamiseksi, jonka kaava on 0-Ro :'v I 2

N

! I 1 2 3 h C-R-

Li Ö V.: R® I® ' jossa R, R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä; • · • •4 Φ · · ·1 1 c) vaiheen b) tuote pelkistetään alkalimetalliboorihydridil- : lä yhdisteen muodostamiseksi, jonka kaava on • » « · • · • · · · · • · 2 • · 3 6 85467 OR, f 2

N

M

C- R« 0

R

jossa R, Rj ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä; d) ja tämän jälkeen poistetaan haluttaessa substituenttiryh-mä R, saattamalla vaiheen c) tuote reagoimaan l-kloorietyyli-klooriformiaatin kanssa, ja e) muodostetaan haluttaessa vaiheiden c) tai d) mukaisen tuotteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola reaktiolla halutun hapon tai alkyylihalogenidin kanssa tavanomaiseen tapaan.

Keksintö mahdollistaa farmaseuttisten koostumusten valmistamisen, jotka ovat käyttökelpoisia analgeettisina aineina ja jotka sisältävät analgeettisesti tehokkaan määrän edellä • ♦ * määriteltyä yhdistettä yhdessä farmaseuttiset! hyväksyttävän : kantoaineen kanssa.

• · · • * * • · • ♦ : Erityisesti tämä keksintö mahdollistaa sellaisten farmaseut- ··« ♦ ;·. tisten koostumusten valmistamisen, joita käytetään vanhuu- * · · desta johtuvan heikentyneen havaintokyvyn hoitamiseksi ja • · · jotka sisältävät kolinergisesti tehokkaan määrän edellä mää-. riteltyä yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa.

• · · • · * Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet kuuluvat O-substituoitu- • · · jen 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridiinioksiimien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen luokkaan, jotka keskei- • · • · * » ·· • · • · • · · 7 85467 sesti vaikuttavat muskariinisina aineina ja jotka siten ovat käyttökelpoisia analgeettisina aineina, unilääkkeinä tai terapeuttisina aineina vanhuuden dementian, Alzheimerin taudin, Huntingtonin tanssitaudin, hitaan (tardive) liikunta-häiriön, hyperkinesian ja manian oireiden tai vastaavien aivojen vajaatoiminnasta johtuvien olotilojen hoitamiseksi, joille on tyypillistä alentunut aivojen asetyylikoliinituo-tanto tai -vapautuminen.

Tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä substituentti R on vety tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli sillä edellytyksellä, että kun R on metyyli, on vety ja kun R on etyyli ja R1 on vety, R2 ei voi olla asetyyli. 1-etyyli-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiinikarboksaldehydin O-asetyylioksiimi on esitetty julkaisussa Wohl et ai., Ber., 38: (4167). Yhdisteet, joissa R on metyyli ja R^ on muu kuin vety, on esitetty tämän hakemuksen kantahakemuksessa USSN 939,507, joka on jätetty joulukuun 8. päivänä 1986.

Käsite "1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli" tarkoittaa subs-tituenttiryhmää, joka johdetaan tyydytetystä hiilivedystä poistamalla yksi vetyatomi. Käsite tarkoittaa metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, iso-propyyliä, n-butyyliä, sek.-bu-. V tyyliä, iso-butyyliä, tert.-butyyliä ja pentyylin ja heksyy-

Iin erilaisia, isomeerisia muotoja.

* · · • · : Käsite "alkyylikarbonyyli" tarkoittaa alkyyliryhmiä, jotka edellä määriteltiin ja jotka ovat liittyneet kantamolekyyli-.V. osaan karbonyyliryhmän välityksellä.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla joko kahtena ... isomeerisena muotona, joissa oksiimiryhmän happiatomi ja • · · * siihen liittynyt substituentti R2 voivat olla joko syn- tai anti-asemassa tetrahydropyridiinirenkaaseen nähden. Tämä ·:··: keksintö koskee yhdisteiden molempia muotoja sekä syn- ja ./ anti-muotojen seoksia. Lisäksi niissä yhdisteissä, joissa * * m • · · *► · · 8 B 5 467 hiiliketjussa on kaksoissidos, sekä Z- (t.s. cis-) ja E-(t.s. trans-) muodot kuuluvat tähän keksintöön. Käsitteitä syn- ja anti-, kun niitä käytetään tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä, kuvaavat kaavat Ia ja Ib: R2°^n 11 " c Λ Λ R la E Ιί> ivn- ssaz

Esimerkkeinä yhdisteistä, jotka kuuluvat tämän keksinnön piiriin, voidaan tarkastella seuraavia, keksintö ei kuitenkaan rajoitu näihin yhdisteisiin: 1.2.3.6- tetrahydro-4-pyridiinikarboksaldehydin O-metyyli-oksiimi; 1-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)etanonin O-metyyli-oksiimi; 1.2.3.6- tetrahydro-l-metyyli-4-pyridiinikarboksaldehydin 0-metyylioksiimi; 1.2.3.6- tetrahydro-l-metyyli-4-pyridiinikarboksaldehydin . O-asetyylioksiimi.

« i i · • · · • · · • · · | \i Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan yleisellä : synteettisellä menetelmällä, joka on yksityiskohtaisesti esitetty seuraavassa reaktiokaaviossa 1.

Reaktiokaavion 1 mukaisesti haluttu, lähtöaineena käytetty >>>>; 4-ketopyridiini tai 4-pyridiinikarboksaldehydi 1 muutetaan • · ... ensin vastaavaksi oksiimiksi tai O-substituoiduksi oksiimik- • · » — si 2 hydroksyyliamiinihydrokloridin tai O-substituoidun hyd- • · · roksyyliamiinin vaikutuksella. Oksiimi tai substituoitu ok-·:**: siimi 2 saatetaan reagoimaan halutun alempialkyylihalogeni- din kanssa N-alkyylipyridiniumoksiimien 3 valmistamiseksi.

• · · • · · • m • · 9 85467 Nämä pyridiniumsuolat pelkistetään natriumboorihydridin vaikutuksella tavallisesti veden ja alkoholin seoksessa, ympäröivässä lämpötilassa tämän keksinnön mukaisten substituoi-tujen 4-oksimino-l,2,3,6-tetrahydropyridiiniyhdisteiden 4 valmistamiseksi. Nämä oksiimit 4 voidaan haluttaessa edelleen muuttaa Ν,Ν-dialkyylitetrahydropyridiniumhaloqenidi-suoloiksi reaktiolla halutun alkyylihalogenidin kanssa tavanomaisin menetelmin.

· • ♦ • · · » · « • · · • ♦ · • · • · • 1 ♦ 1 · ♦ 1 1 • · · · • · • · · • · · φ · * • · • 1 · » » « • 1 « • « · • · • « • · · • · • · • · » · · · · ♦ · 10 85467

Reaktiosarja 1 O U *2

M " Z

c\ f'-'R, 6" _. 6 1 2 ▼

^°\ ^0\R

XR~ N R? n Z xx L· C\ C\ cS" _ *" R i®l9 4 3 • · - • · · • · • « · * · * • · · • * · • * · • » • · ▼ • · · :Y: s> \r2

*:**: '“X

s 6” ....: «

* * H

5 • · — Λ · · I»· • · • · n 85467

Jos haluttu tuote on yhdiste, jossa R on vety, N-alkyyli-tetrahydropyridiinioksiimi 4 saatetaan reagoimaan 1-kloori-etyyliklooriformiaatin kanssa yhdisteen 5 tuottamiseksi.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, koska niillä on tetra-hydropyridiinirenkaassa emäksinen typpiatomi, muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, sopivista hapoista ovat kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, bentsoe-, sitruuna-, maloni-, salisyyli-, omena-, fumarii-ni-, oksaali-, meripihka-, viini-, maito-, glukoni-, askor-biini-, maleiini-, aspartiini-, bentseenisulfoni-, metaani-ja etaanisulfoni-, hydroksimetaani- ja hydroksietaanisulfo-nihappo ja vastaavat. (Katso esimerkiksi "Pharmaceutical Salts", J.Pharm.Sci., 66 (1): 1-19 (1977)).

Samalla tavalla N,N-dialempialkyylitetrahydropyridiniumsuo-loja, kuten esimerkiksi N,N-dimetyyli-tetrahydropyridinium-halogenidisuoloja voidaan käyttää tämän keksinnön farmaseuttisessa menetelmässä.

Suolat valmistetaan saattamalla tämän keksinnön mukaiset yh-• ♦ J

. .* disteet vapaassa emäsmuodossa kosketukseen riittävän määrän kanssa haluttua happoa tai alkyylihalogenidia suolan valmis- • *.i tamiseksi tavanomaisella tavalla, vapaat emäsmuodot voidaan : saada haluttaessa uudestaan, käsittelemällä suola emäksellä.

**·.. Esimerkiksi sellaisten emästen, kuten natriumhydroksidin, kaliumkarbonaatin, ammoniakin ja natriumbikarbonaatin laimeita, vesipitoisia liuoksia voidaan käyttää tähän tarkoi- ..... tukseen.

• · • · ·* • * · *. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vapaat emäsmuodot eroa- • · » \..· vat jonkin verran vastaavista suolamuodoistaan sellaisissa *:·*: fysikaalisissa ominaisuuksissa, kuten sulamispisteessä ja .·* liukoisuudessa polaarisiin liuottimiin, mutta muutoin suolat • · · • » · • · • · ·· · i2 85467 ovat ekivalentteja vastaaviin, vapaisiin emäsmuotoihin nähden tämän keksinnön tarkoituksiin.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat muskariniiniaineita ja siten käyttökelpoisia analgeettisina aineina kivun hoitamiseksi imettäväisillä, mukaan lukien ihminen, unilääkkeinä ja aineina vanhuuden dementian, Alzheimerin taudin, Hunting-tonin tanssitaudin, hitaan liikuntahäiriön, hyperkinesian, manian ja aivojen vaajaatoiminnasta johtuvien vastaavien olotilojen oireiden hoitamiseksi, joille on tunnusomaista alentunut aivojen asetyylikoliinituotanto tai -vapautuminen.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden biologinen aktiivisuus arvioitiin käyttäen useita testejä. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus keskeisinä, muskariinisitoutu-miskohdan agonisteina ja antagonisteina mitattiin. RQNB-seulontatestissä, jonka on täydellisemmin kuvannut Mark Watson et ai., J.Pharmacol.Exp.Ther., 237 (2): 411 (1986), rotan aivokuoren kudos käsiteltiin radio-leimatulla kinuklidi-nyylibentsilaatilla, joka on tunnettu muskariinisitoutumis-kohdan antagonisti. Sen jälkeen määritettiin testattavan yhdisteen konsentraatiot, jotka vaaditaan estämään 50%:sesti tämän muskariini-antagonistin sitoutuminen.

• · • · · • ·* Samalla tavalla RCMD-seulontatestissä, jonka on kuvannut täy- *·*..* dellisemmin T.W. Vickeroy et ai., J. Pharmacol. Exp.Ther. , 229 : V (3): 747 (1984), rotan aivokuoren kudos käsiteltiin radio- • · ·.: · leimatulla cis-metyylidioksolaanilla, joka on tunnettu mus- : kariinisitoutumiskohdan agonisti. Sen jälkeen määritettiin :Y: testattavien yhdisteiden konsentraatiot, jotka vaaditaan es- • · tämään 50%:sesti tämän muskariini-agonistin sitoutuminen.

Nämä arvot on esitetty IC50-konsentraatioina taulukossa 1 ja osoittavat, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat • ♦ · huomattavan muskariiniaktiivisuuden.

• · · • · • · • · ·

Toisessa seulontatestissä, joka on skopolamiinilla indusoitu :·. uintitesti, merkitään SIS (scopolamine induced swimming), • · • · ·»« 13 85467 testattiin tämän keksinnön mukaisten tyypillisten yhdisteiden kykyä muuttaa laboratoriorottien, joille oli annettu skopolamiinia, hyperaktiivista uintikäyttäytymistä. Tässä testissä käsittelemättömät rotat uivat tavallisesti 20-30 metriä viiden minuutin testijakson kuluessa. Rotat, joille on annettu skopolamiinia, annoksen ollessa 0,1 mg/kg, kehittävät sterotyyppisen uintihyperaktiivisuuden, jolloin uinti-matkat tavallisesti pitenevät 75-125 %:lla edellä esitetyistä perusarvoista. Tätä uintihyperaktiivisuutta voidaan muuttaa annostamalla fysostigmiinia tai kolinergista agonistia, arekoliinia. Skopolamiinin vaikutus on keskeisesti välillinen; testattavan yhdisteen kyky muuttaa skopolamiinilla indusoitua hyperaktiivista uintikäyttäytymistä, on tällöin yhdisteen keskeisen kolinergisen aktiivisuuden mitta.

Useiden, tämän keksinnön mukaisten tyypillisten yhdisteiden pienin tehokas annos (the minimal effective dose = MED), joka vaaditaan laboratoriorottien skopolamiinilla indusoidun uintiaktiivisuuden muuttamiseksi, on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 1 ri-c^N\0/R2 S *

N

·* ·· I

: .·. R

:Y: R Rx R2 IC50 <nM>

RQNB RCMD

metyyli vety metyyli >1,0 >0,1 • · · vety vety metyyli <1,0 >0,1 • · · • · • « • m • • · · « · • · 14 85467

Taulukko 2

Rl^ ^N\ /R2 1 C ^0 6

R

R R2 pienin tehokas annos (mg/kg, subkutaanises-ti) skopolamiinilla indusoidun uintihyperak-tiivisuuden muuttamiseksi vety metyyli metyyli 10 metyyli vety metyyli 32

Terapeuttisessa käytössä aineina, kivun hoitamiseksi tai aivojen vajaatoiminnan hoitamiseksi, yhdisteitä käytetään tämän keksinnön mukaisessa farmaseuttisessa menetelmässä an-.. nostaen niitä potilaalle annospitoisuuksina, jotka ovat • ·1 0,007-7000 mg päivää kohti. Normaalille, noin 70 kg paina- valle aikaihmiselle tämä merkitsee annosta, joka on 0,0001-: V 100 mg/kg päivää kohti. Kuitenkin käytetyt, spesifiset an- :.· 1 nokset voivat vaihdella riippuen potilaan vaatimuksista, • 1 : hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytetyn yhdisteen aktii- visuudesta. Optimiannosten määrittäminen tiettyyn tilanteeseen on alan ammattimiehen suoritettavissa.

.··· Farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi tässä keksin- • · · • ♦ 1 nössä kuvatuista yhdisteistä inertit, farmaseuttisesti hy- • · 1 väksyttävät kantoaineet voivat olla joko kiinteitä tai nes-temäisiä. Kiinteämuotoisia valmisteita ovat jauheet, table- • · • · • · · · · • · • m • · m 15 Ö 5 4 6 7 tit, hajoavat rakeet, kapselit, tärkkelyskapselit ja suppo-sitoriot.

Kiinteä kantoaine voi olla yksi tai useampi aine, jotka voivat toimia myös laimennusaineina, makuaineina, liukoiseksi tekevinä aineina, voiteluaineina, suspendoivina aineina, sideaineina tai tablettia hajottavina aineina; se voi olla myös kapseloiva aine.

Jauheissa kantoaine on hienojakoinen, kiinteä aine, joka on sekoitettu hienojakoisen aktiiviyhdisteen kanssa. Tableteissa aktiiviyhdiste on sekoitettu tarvittavat sitovat ominaisuudet omaavan kantoaineen kanssa sopivissa suhteissa ja puristettu haluttuun muotoon ja kokoon.

Suppositorioiden valmistamiseksi sulatetaan ensin alhaalla sulava vaha, kuten rasvahappoglyseridien ja kaakaovoin seos, ja aktiiviaine dispergoidaan siihen, esimerkiksi sekoittamalla. Sula, homogeeninen seos kaadetaan sitten sopivan kokoisiin muotteihin ja annetaan jäähtyä ja muuttua kiinteäksi .

Jauheet ja tabletit sisältävät mieluimmin 5-10 %:sta noin 70 %:iin painostaan aktiiviainetta. Sopivia kiinteitä kanto- • ** aineita ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, laktoosi, sokeri, pektiini, dekstriini, tärkkelys, : tragantti, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyylisellu- ·.* · loosa, alhaalla sulava vaha, kaakaovoi ja vastaavat.

Käsite "valmiste” sisältää aktiivisen aineosan ja kantoai-neena käytetyn kapselointiaineen yhdistelmän kapselin muo-dostamiseksi, jossa aktiiviaine (muiden kantoaineiden kanssa tai ilman) on ympäröity kantoaineella, joka on siten yhtey- • · » dessä aktiiviaineeseen. Sama koskee myös tärkkelyskapselei- • · « ta.

• * • · • · i6 8 5 467

Tabletteja, jauheita, tärkkelyskapseleita ja kapseleita voidaan käyttää oraaliseen annostukseen sopivina, kiinteinä an-nosmuotoina.

Nestemäisiä valmisteita ovat liuokset, jotka sopivat oraaliseen tai parenteraaliseen annostukseen, tai suspensiot ja emulsiot, jotka sopivat oraaliseen annostukseen. Aktiiviai-neen steriilit vesiliuokset tai aktiiviaineen steriilit liuokset liuottimissa, jotka sisältävät vettä, etanolia tai propyleeniglykolia, voidaan mainita esimerkkeinä parenteraaliseen annostukseen sopivista, nestemäisistä valmisteista.

Steriilit liuokset voidaan valmistaa liuottamalla aktiiviai-ne haluttuun liuotinsysteemiin, jonka jälkeen muodostunut liuos suodatetaan membraanisuodattimen läpi sen steriloimiseksi, tai vaihtoehtoisesti liuottamalla aktiiviyhdiste etukäteen steriloituun liuottimeen steriileissä olosuhteissa.

Oraaliseen annostukseen sopivat, vesipitoiset liuokset voidaan valmistaa liuottamalla aktiiviaine veteen ja lisäämällä haluttaessa sopivia makuaineita, väriaineita, stabiloimisai-neita ja sakeuttamisaineita. Oraaliseen käyttöön sopivat, vesipitoiset suspensiot voidaan valmistaa dispergoimalla hienojakoinen aktiiviaine veteen yhdessä viskoosisen aineen, • ·' t.s. luonnollisten tai synteettisten kumien, hartsien, me- tyyliselluloosan, natriumkarboksimetyyliselluloosan ja mui- : den, hyvin tunnettujen, suspendoivien aineiden kanssa, joita • · *.· · käytetään farmaseuttisten valmisteiden yhteydessä.

:Y: Mieluimmin farmaseuttinen valmiste on yksikköannosmuodossa.

Sellaisessa muodossa valmiste on edelleen jaettu yksikköan-noksiin, jotka sisältävät sopivat määrät aktiiviainetta. Yk- • · sikköannosmuoto voi olla pakattu valmiste, pakkauksen sisäl- • · · täessä erilaiset määrät valmistetta, esimerkiksi pakattuja tabletteja, kapseleita ja jauheita pienpulloissa tai ampui-"**: leissa. Yksikköannosmuoto voi olla myös itse kapseli, tärk- • · • · • ·.

« « · · • « ·»· i7 8 5 4 6 7 kelyskapseli tai tabletti tai se voi olla sopiva määrä mitä tahansa näitä pakattuja muotoja.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan annostaa myös haluttaessa yhdessä antikolinergisten aineiden, esimerkiksi atropiinin, metyyliatropiinin, glykolipyrrolaatin, skopol-amiinin, metyyliskopolamiinin, pirentsepiinin ja AF-DX-116: ta kanssa kolinergisten sivuvaikutusten vähentämiseksi.

Seuraavat valmistusesimerkit on tarkoitettu alan ammattimiehelle keksinnön toteuttamiseksi. Ne kuvaavat tätä keksintöä eikä niiden katsota rajoittavan keksinnön piiriä siitä miten se on määritelty liitteenä olevissa vaatimuksissa.

Esimerkki 1 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-pyridiinikarboksaldehydin oksiimin valmistus

Vaihe 1 - 4-pyridiinikarboksaldehydin oksiimin valmistus

Liuos, jossa oli 4-pyridiinikarboksaldehydiä (25,0 g, 233 mmoolia) 100 ml:ssa metanolia, käsiteltiin hydroksyyliamii-nihydrokloridilla (17,84 g, 250 mmoolia) ja sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Muodostunut, valkoinen, kiin- • · · • ·1 teä aine kerättiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä, saa- tiin 27,0 g 4-pyridiinikarboksaldehydin oksiimin hydroklori- • · : V dia, sul.p. 246-247°C. Analyysi laskettu kaavalle CgHg^O.HCl !.Γ·: (158,60): :1·.. C 45,44; H 4,45; N 17,67; Cl 22,36 :1:1· saatu: C 45,41; H 4,39; N 17,59; Cl 22,04.

• » ....: Vaihe 2 - 4-pyridiinikarboksaldehydin oksiimin metjodidin valmistus *...1 Liuos, jossa oli 4-pyridiinikarboksaldehydin oksiimin hyd- rokloridi (24,5 g, 154 mmoolia) 250 mlrssa vettä, käsitel- m • · • · • · · φ · » • · is 85467 tiin kiinteällä natriumbikarbonaatilla (13 g, 155 mmoolia) ja muodostunut öljy uutettiin 1,2 litraan etyyliasetaattia. Uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja kalsiumsulfaatilla ja konsentroitiin tyhjössä 500 ml:ksi liuosta. Tämä konsent-raatti käsiteltiin jodimetaanilla (21,5 ml, 344 mmoolia) ja kuumennettiin 100 ml:n kanssa asetonitriiliä, keittäen palautus jäähdyttäen kaksi tuntia. Muodostunut, keltainen suola, joka erottui, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, saatiin 35,8 g 4-pyridiinikarboksaldehydin oksiimin metjodi-dia, sul.p. 180-182°C.

Vaihe 3 - 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-pyridiinikarboksal-dehydin oksiimin valmistus

Liuos, jossa oli 4-pyridiinikarboksaldehydin oksiimin metjo-didia (35,5 g, 134 moolia) 150 ml:ssa 50%:ista vesipitoista metanolia, lisättiin tipoittain jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli natriumboorihydridiä (8,84 g, 234 mmoolia) 150 ml: ssa 50%:ista vesipitoista metanolia, siten että lämpötila oli 0°C ± 5°C. Seosta sekoitettiin kolme päivää huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se suodatettiin ja suodos konsentroitiin tyhjössä 150 ml:ksi. Vapaa emäs, joka sisälsi jonkin verran epäorgaanisia suoloja, kerättiin suodattamalla. Pieni * erä vapaata emästä (3,15 g) liuotettiin 100 ml:aan kuumaa etyyliasetaattia, suodatettiin liuoksen kirkastamiseksi ja • · · : V jäähdytetty suodos käsiteltiin kaasumaisella kloorivedyllä, • · ·„· : saatiin 2,6 g 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-pyridiinikar- boksaldehydin oksiimin hydrokloridi, sul.p. 246-247eC. Ana-lyysi laskettu kaavalle 07Η12Ν20,Η^ (176/65): C 47,59; H 7,42; N 15,86; Cl" 20,07 saatu: C 47,63; H 7,37; N 15,57; Cl" 19,49 • · • · · • · · • i · MS: varsinainen huippu (parent peak) = 140,1 *·· IR: yhdenmukainen rakenteen kanssa *:··: 1HNMR (DMSO): δ = 2,5 (m,2+DMS0), 2,8 (S,3), 3,2 (m,l), 3,4 • · • · • · · » 1 « · • · • · i9 85467 (m,1+HDO), 3,6-4,0 (m,2), 6,0 (s,l), 7,8 (s,l), 11,2 (s,l), 11,3 (leveä s,l) ppm.

13CNMR (DMSO): 6 = 20,8, 41,5, 48,8, 50,6, 124,2, 130,8, 148,7 ppm.

Esimerkki 2 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-pyridiinlkarboksaldehydin O-asetyylioksiimin valmistus

Liete, jossa oli l,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-pyridiini-karboksaldehydin oksiimia (2,25 g, 17,55 mmoolia) 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, käsiteltiin asetanhydridillä (2,2 ml, 23,27 mmoolia), sekoitettiin 18 tuntia ja suodatettiin. Suodos käsiteltiin kaasumaisella kloorivedyllä ja muodostunut, kiinteä aine kerättiin suodattamalla, hierrettiin asetonin kanssa, saatiin 2,7 g 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-pyridiinikarboksaldehydin O-asetyylioksiimin hydrokloridia, sul.p. 160-161eC. Analyysi laskettu kaavalle £9Η14Ν202.HCl (218,69): C 49,43; H 6,91; N 12,81; Cl“ 16,21 saatu: C 49,23; H 7,01; N 12,63; Cl- 16,28 MS: varsinainen huippu = 183 IR: 1780 cm-1 ; V 1HNMR (DMSO): δ = 2,15 (s,3), 2,6 (m,2), 2,8 (S,3), 3,1-3,6 (m,2+HD0), 3,9 (m,2), 6,45 (s, 1), 8,35 (s,l), 11,5 (s,l) ppm 13CNMR (DMSO): 6 = 19,3, 20,5, 41,5, 48,5, 50,8, 129,2, ; 132,2, 156,6 ja 168,2 ppm.

• * · • · · • · · • · • · • · m » » · • # • · • · · # · · 20 8 5 4 6 7

Esimerkki 3 1-(1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-pyridinyyli)etanonin O-metyyli-oksiimin valmistus

Vaihe 1 - 1-(4-pyridinyyli)etanonin O-metyylioksiimin valmistus

Seosta, jossa oli l-(4-pyridinyyli)etanonia (25 g, 207 mmoo-lia) ja metoksyyliamiinihydrokloridia (19 g, 227 mmoolia), kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia 100 ml:ssa metanolia, jonka jälkeen konsentroitiin tyhjössä kiinteäksi aineeksi. Kiinteätä ainetta käsiteltiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, kunnes pH oli 7, ja vapaa emäs erotettiin uuttamalla 1 litraan kloroformia. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin tyhjössä, saatiin 0-metyylioksiimi öljynä. Tämä aine (31 g, 207 mmoolia) liuotettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia, käsiteltiin jodimetaa-nilla (26 ml, 420 mmoolia) ja sekoitettiin 18 tuntia. Muodostunut, kirkkaankeltainen, kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja etyylieetterillä ja kuivattiin, saatiin 1-(4-pyridinyyli)etanonin O-metyylioksiimin metjodidi, sul.p. 148-152eC.

1HNMR (DMSO): δ = 2,3 (S,3), 3,2 (HDO), 4,05 (s,3), 4,3 IV (s,3), 8,2 (d,2), 9,0 (d,2) ppm.

: Vaihe 2 - 1-(1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-pyridinyyli)eta- : nonin O-metyylioksiimin valmistus

Liuos, jossa oli 1-( 4-pyridinyyli)etanonin O-metyylioksiimin metjodidia (39,5 g, 135 mmoolia) 200 mlrssa 50%:ista vesipi- . toista metanolisa, lisättiin tipoittain jäähdytettyyn (0°C) ... liuokseen, jossa oli natriumboorihydridiä (10,22 g, 270 • · * mmoolia) 200 ml:ssa 50%:ista vesipitoista metanolia, siten :*V että lämpötila oli alle 0eC. Reaktioseos lämmitettiin vähi- ·:*·· telien huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 18 tuntia. Sen • · • · • · · m 2i 85467 jälkeen kun epäorgaaniset suolat oli suodatettu pois, meta-noli tislattiin ja tuote uutettiin 1 litraan etyyliasetaattia. Uute pestiin natriumkloridin kyllästyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin tyhjössä, saatiin 20,85 g vapaata emästä öljynä. Liuos, jossa oli emästä (3 g) etyylieetterissä, suodatettiin ja suodos käsiteltiin kloorivetykaasulla, saatiin 2,6 g 1-(1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-pyridinyyli)etanonin O-metyylioksii-min hydrokloridi, sul.p. 194-196°C. Analyysi laskettu kaavalle c9h16n2o.hci C 52,80; H 8,37; N 13,69; Cl" 17,32 saatu: C 52,16; H 8,38; N 13,33; Cl" 17,19 MS: kantapiikki = 169 1HNMR (CDCI3): 5 = 1,9 (s,3), 2,8 (m,l), 2,9 (25+m,3), 3,0-3,1 (m,1), 3,5 (m,l), 3,6 (m,l), 3,9 (s,3), 4,1 (m,l), 5,9 (S,1), 12,6 (S,l) ppm 13CNMR (DMSO): 10,0, 21, 41,0, 49,0, 50,7, 121,7, 131,8, 153,25 ppm.

Esimerkki 4 1-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyyli)etanonin O-metyyli-oksiimin valmistus • 1 • 1' Liuos, jossa oli 1-(1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-pyridi- nyyli)etanonin O-metyylioksiimia (3 g, 17,8 mmoolia) 20 ml: ; ssa kuivaa dikloorimetaania, jäähdytettiin 0°C:seen, käsi- : : ; teltiin tipoittain 1-kloorietyyliklooriformiaatilla (2,55 g, 17,8 mmoolia) ja sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilas-sa. Sen jälkeen reaktioseos konsentroitiin tyhjössä öljyksi, jota kuumennettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti 50 ml:ssa metanolia. Metanoli tislattiin pois ja jäännös kromatogra- • · ... foitiin piihappogeelillä, eluointiaineena 5%:inen metanoli • · · ** 1 etyyliasetaatissa. Halutut fraktiot yhdistettiin, konsent- roitiin tyhjössä ja käsiteltiin metanolisella kloorivedyllä, ·:·· saatiin 1,75 g l-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyyli )etanonin • m • · » · 1 * φ « · • · · 22 8 5 467 O-metyylioksiimin hydrokloridia, sul.p. 185-186°C. Analyysi laskettu kaavalle CqH14N2O.HC1 (190,68): C 50,39; H 7,93; N 14,69; Cl" 18,59 saatu: C 50,45; H 8,03; N 14,75; Cl“ 18,72.

MS: kantapiikki = 155 ^•HNMR (DMSO) : 6 = 1,95 (S,3), 2,5 (m,2+DMS0), 3,2 (t, 2) , 3,3 (s,HDO); 3,75 (epäselvä q,2), 6,1 (epäselvä t,l), 9,3 (leveä s,2) ppm.

Esimerkki 5 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-pyridiinikarboksaldehydin O-metyylioksiimin valmistus

Vaihe l - 4-pyridiinikarboksaldehydin O-metyylioksiimin valmistus

Liuos, jossa oli 4-pyridiinikarboksaldehydi (15 g, 140 mmoo-lia) 50 ml:ssa metanolia, käsiteltiin metoksyyliamiinihyd-rokloridilla (11,70 g, 141 mmoolia) ja sekoitettiin kolme päivää. Muodostunut, kiteinen suola kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, sul.p. 238-239eC. Suola liuotettiin 200 ml: aan vettä, tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatilla ja muodostunut öljy uutettiin kloroformiin. Uute kuivattiin • · IV MgS04:llä ja konsentroitiin öljyksi, joka käytettiin karaksi/ terisoimattomana edelleen seuraavassa vaiheessa.

· · • · * • · m » • Vaihe 2 - 4-pyridiinikarboksaldehydin O-metyylioksiimin met- “· jodidin valmistus • » Ψ m » » · ·

Seosta, jossa oli 4-pyridiinikarboksaldehydin O-metyyliok- ^ . siimi (18,78 g, 140 mmoolia) ja jodimetaani (17,4 ml, 280 ... mmooli), kuumennettiin palautus jäähdyttäen 200 ml:ssa ase- » · · *·* * tonitriiliä yksi tunti. Reaktioseos konsentroitiin tyhjössä puoleen tilavuuteen ja muodostuneet, keltaiset kiteet kerät-·;··· tiin ja kuivattiin, saatiin 28,64 g 4-pyridiinikarboksalde- • · • · # • · · m » • m 23 8 5 4 6 7 hydin O-metyylioksiimin metjodidia, sul.p. 173-175°C. Analyysi laskettu kaavalle CgH11N2OI (278,10): C 34,55; H 3,99; N 10,08 saatu: C 34,43; H 3,96; N 9,97.

Vaihe 3 - 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-pyridiinikarboks-aldehydin O-metyylioksiimin valmistus

Liuos, jossa oli 4-pyridiinikarboksaldehydin O-metyylioksiimin metjodidia (32,78 g, 118 mmoolia) 150 ml:ssa 50%:ista vesipitoista metanolia, lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli natriumboorihydridiä (7,79 g, 206 mmoolia) 150 ml:ssa 50%:ista vesipitoista metanolia, jota pidettiin 0eC ± 5°C:n lämpötilassa. Liuosta sekoitettiin tunti, jonka jälkeen epäorgaaniset suolat poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin tyhjössä öljymäisten kiteiden massaksi. Erä tästä aineesta (4,5 g) liuotettiin osittain kiehuvaan etyyli-eetteriin, suodatettiin ja suodos käsiteltiin kloorivedyllä, saatiin 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-pyridiinikarboksal-dehydin O-metyylioksiimin hydrokloridi (2,35 g), sul.p. 212-214°C. Analyysi laskettu kaavalle CgH14N2O.HCl (194,28): C 49,46; H 7,99; N 14,41; Cl" 18,25 • · ! V saatu: C 49,62; H 8,10; N 14,02; Cl" 18,21 • · · • · · : MS: varsinainen huippu = 155 : 13CNMR (DMSO): δ = 20,7, 41,5, 48,7, 61,5, 126,4, 130,0, 149,1 ppm ;y; 1HNMR (DMSO): 6 = 2,5 (m,2+DMS0), 2,8 (s,3), 3,2 (leveä s, 1), 3,5 (leveä s+s,l+HD0), 3,8 (m+s,5), 6,2 (s,l), 7,9 (s, . . 1), 11,1 (s,l) ppm.

• · · * · 1 • · · φ · • · · • · • · • · • <f · · « · • · • · · 24 85467

Esimerkki 6 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridiinikarboksaldehydin O-metyyliok-siimin valmistus

Liete, jossa oli 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-pyridiini-karboksaldehydin O-metyylioksiimin hydrokloridi (4,93 g, mikroanalyyttisesti 60%risen puhdasta, epäorgaanisten suolojen kontaminoima, emästä 16,6 mmoolia) 75 mlrssa kuivaa CH2Cl2:ta, käsiteltiin 2,3 ml:11a trietyyliamiinia (18 mmoolia), sekoittaen yksi tunti, jonka jälkeen käsiteltiin 2,2 ml:lla (20 mmoolia) 1-kloorietyyliklooriformiaattia. Seosta sekoitettiin 18 tuntia typpiatmosfäärissä, jonka jälkeen seos konsentroitiin tyhjössä öljymäiseksi lietteeksi ja pika-kromatografoitiin piihappogeelillä, eluointiaineena etyyliasetaatti. Halutut fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin öljyksi, jota kuumennettiin palautusjäähdyttäen 100 ml:ssa metanolia kahden tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia, käsiteltiin kloorivetykaasulla ja konsentroitiin hitaasti puoleen tilavuuteen ja jäähdytettiin. 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridiinikarboksaldehydin 0-metyylioksiimin hydrokloridin neulaset (1,2 g) kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, sul.p. 247°C. Analyysi laskettu • · IV kaavalle C7H12N2O.HCl (176,65): C 47,59; H 7,42; N 15,86; Cl" 20,07 :1: saatu: C 47,65; H 7,29; N 15,81; Cl" 20,02 • · # ♦ · • · « MS: varsinainen huippu = 139,1 .*·.·. 13CNMR (DMSO) : 20,0, 40,8, 41,1, 61,5, 127,0, 130,3, 149,5 ppm . 1HNMR (DMSO): 6 = 2,5 (m,DMSO:n alla,2), 3,2 (t,2), 3,4 (S, > · · · · HDO), 3,75 (leveä s,2), 3,8 (s,3), 6,1 (s,l), 7,9 (s,l) 9,6 • · · "*! * (leveä s , 2 ) ppm.

• · · • · » · · • · • · • ·» • » • · • · «

Claims (5)

1. 25 85467 l. Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 4-substituoitujen tetrahydropyridiinien valmistamiseksi, joiden kaava I on 0Ro f 2 N η C--R- I ό i R jossa R on vety tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; R^ on vety tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; ja R2 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai alkyylikarbonyy-li, jossa alkyyli sisältää 1-6 hiiliatomia, edellyttäen, että kun R on metyyli, R^ on vety, ja kun R on etyyli ja R^ on vety, R2 ei ole asetyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on • « • · -\:V o • · · H : ‘ : c-R1 I 6 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan H2NOR2 mukaisen oksiimin kanssa, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, oksiimin muodostamiseksi, jonka kaava on m m · • · • · « • · • * * · • · 26 8 5 467 Ο-R-, 5 2 N M C-R-. 0 b) vaiheen a) tuote saatetaan reagoimaan alempialkyylijodi-din kanssa yhdisteen muodostamiseksi, jonka kaava on

   0-R9 N tl C-R, Ö φ Θ R I jossa R, ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä; • · ‘ c) vaiheen b) tuote pelkistetään alkalimetalliboorihydridil- lä yhdisteen muodostamiseksi, jonka kaava on • · · • · : OR., f 2 : '* N * * M C-R, Ö R a a a • a a a • · · ·:··! jossa R, Rj^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä; a a d) ja tämän jälkeen poistetaan haluttaessa substituenttiryh- • · *···* mä R, saattamalla vaiheen c) tuote reagoimaan 1-kloorietyyli- klooriformiaatin kanssa, ja 27 8 5 4 6 7 e) muodostetaan haluttaessa vaiheiden c) tai d) mukaisen tuotteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola reaktiolla halutun hapon tai alkyylihalogenidin kanssa tavanomaiseen tapaan.
2. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridiinikar-boksaldehydin O-metyylioksiimi.
3. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyy- li)etanonin O-metyylioksiimi.
4. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-py-ridiinikarboksaldehydin O-metyylioksiimi.
5. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyyli-4-py-ridiinikarboksaldehydin O-asetyylioksiimi. ' Patentkrav: