NO172045B

NO172045B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydropyridinoksimer

Info

Publication number: NO172045B
Application number: NO875082A
Authority: NO
Inventors: Stephen Clark Bergmeier; David Alexis Downs; Walter Hamilton Moos; David Winslow Moreland; Haile Tecle
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1986-12-08
Filing date: 1987-12-07
Publication date: 1993-02-22
Also published as: PH23404A; DE3785312D1; DE3785312T2; FI85467C; NO172045C; KR880007466A; NO875082L; PT86311B; FI875363A; AU607442B2; AU8110287A; EP0271798B1; DK638487A; NO875082D0; DK638487D0; NZ222756A; EP0271798A3; EP0271798A2; PT86311A; US4786648A

Description

Den foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av kjemiske forbindelser, særlig visse O-substituerte- 1,2,5,6-tetrahydro-3- eller 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinoksimer, som er nyttige i farmasøytiske preparater.

Kognitive forstyrrelser karakteriseres generelt ved symptomer som glemsomhet, forvirring, svekket hukommelse, manglende oppmerksomhet og/eller, i noen tilfeller, følelses-messige forstyrrelser. Disse symptomer kan oppstå som resul-

tat av den generelle aldringsprosess og/eller fra organisk hjernesykdom, cerebrovaskulær sykdom, hodeskade eller ut-viklings- eller genetiske feil.

Den generelle nedsettelse av erkjennelsesfunksjonen som ledsager aldringsprosessen er ålment akseptert. Det samme fenomen er observert og dokumentert hos mange lavere pattedyr, inkludert de som rutinemessig benyttes ved farmakologiske testprogram for å undersøke og forutsi nytte av spesielle medikamenter på høyere dyr, inkludert mennesker.

Selv om erkjennelsesforstyrrelser ofte følger den gene-

relle aldringsprosess, er presenil og senil primær degenerativ demens den mest vanlig aksepterte årsak til mental svekkelse hos eldre. Det er anslått at minst 10 % av personer over 60

år til slutt vil lide av alvorlig mental svekkelse. Et mye større antall vil oppleve erkjennelsessvikt av tilstrekkelig stor grad til å hemme deres aktiviteter.

Mange av symptomene på erkjennelsesforstyrrelser, særlig dårlig hukommelse, forbindes med minkende acetylkolinsyntese og svekkelse av kolinreseptive neuroner. I hippocampus og hjernebarken til pasienter som lider av primær degenerativ demens for eksempel, kan nivået av enzymet kolin acetyl-transferase (CAT) reduseres med så mye som 90 %. (Se Davies, et el. The Lancet, 1976 (Vol. 2): 1403; Perry, et al, J. Neurol. Sei., 34: 247-265 (1977); og White et al., The Lancet, 1977 (Volume 1): 668-670).

Ettersom CAT katalyserer syntese av acetylkolin fra dens forløpere kolin og acetyl-koenzym A, gir tap av CAT seg utrykk i tap av-ko-linerge eller acetylkolin-frigj ørende nerveender i hippocampus på hjernebarken. Det er rikelig bevis for at kolinerge terminaler i hippocampus er meget vesentlige for minnedannelse.

Den kolinerge hypotese antyder at medikamenter som gjen-oppretter acetylkolin-nivåer eller som etterligner virkningen av acetylkolin (dvs. er kolinmimetiske) er virksomme når det gjelder å korrigere denne mangel på neurotransmitter-kjemi-kalium og gir behandling av hukommelsessvekkelse^symptomet ved hjerneinsuffisiens. Betraktelige biokjemiske, farmakologiske og elektrofysiologiske bevis støtter hypotesen at mangler i det kolinerge system ligger under geriatrisk dårlig kognitiv funksjon. (Se C. Peterson and G. E. Gibson, Neurobiol. Aging, 4: 25-30 (1983)). Eldre mennesker og ikke-menneskelige prima-ter med svekket kognitiv funksjon viser forbedret minne når de behandles med for eksempel acetylkolinesterase-hemmere såsom fysostigmin. Disse midler øker det tilgjengelige lager av synaptisk acetylkolin ved å hemme hydrolyse av dette.

Aminopyridiner såsom 3,4-diaminopyridin bedrer dårlig kognitiv funksjon forbundet med alder ved å øke frigjørelse av acetylkolin fira presynaptiske nerveender, og øker således synaptisk acetylkolin. (Se H. P. Davis, et al, Exp. Aging Res., 9: 211-214 (1983)).

Det har vært kjent i noen tid at den naturlige alkaloid, muskarin, har evnen til å virke relativt selektivt på autonome effektor-celler for å gi kvalitativt samme virkning som acetylkolin. To beslektede alkaloider, pilokarpin og arekolin, har de samme prinsippielle fungerende posisjoner som muskarin og acetylkolin og klassifiseres således til å ha "muskarin" virkning. Selv om disse naturlig forekommende alkaloider er av stor betydning som farmakologiske redskaper, er nåværende klinisk bruk vesentlig begrenset til bruk av pilokarpin som et miotikum.

Arekolin (metylester av 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyl-3-pyridinkarboksylsyre) er det vesentlige alkaloid som finnes i betelnøtter (Areca catechu). Betelnøtter er blitt tygget av innfødte i Øst-India siden de tidligste tider som et euforetikuitr. Den nåværende farmasøytiske utnyttelse av arekolin, har imidlertid blitt begrenset til dets bruk som et anthelmintikum til veterinær bruk.

Nylig er det vist at arekolin er virksom ved å lindre noen av symptomene på kognitive forstyrrelser hos pasienter som klinisk har fått diagnosen presenil primær degenererende demens. Signifikant forbedring ble observert i en test med bildegjenkjennelse etter administrering av arekolin til pasienter i en dobbelt blind undersøkelse. (Se Christie, et al, Brit. J. JPsychiatry, 138: 46-50 (1981)).

Visse 3- eller 4-ketoksimer av 1-(lavere-alkyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridiner hvori oksygenet ikke er substituert, er omtalt i US-patent 3 004 979 og GB-patent beskrivelse 889 074 for å ha nytte som parasympathomimetiske midler som virker på ikke-stripet muskulatur.

Japansk patentsøknad 49-74654 til Tamura, et al. omtaler 1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksaldehydoksim og dets bruk som en plantevekstregulator.

Når det gjelder analgesi, indikerer litteraturen at acetylkolin og muskarin-agonister har anti-nociceptiv virkning (se T. T. Chau, et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 222: 612-666

(1982); W. L. Dewey, et al, Life Sei., 17: 9-10 (1975); og N. W. Pedigo, et al, Neurosci. Lett., 26: 85-90 (1981) og refe-ranser gitt disse).

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Den foreliggende oppfinnelse gir i sitt videste omfang av kjemiske forbindelser, forbindelser med formel I: hvori

kan knyttes til tetrahydropyridinenheten ved

enten karbonatom nr. 3 eller 4 i tetrahydropyridin-ring-systemet og tilknytningen av OR2-gruppen til nitrogenatomet er i konfigurasjon enten syn- eller anti- til tetrahydropyridin-ringen.

R er hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer, med det forbehold at når R er etyl og Rx er hydrogen,- kan R2 ikke være acetyl.

Substituent-gruppe Ri er hydrogen; alkyl med 1 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer; alkenyl med 2 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer; alkynyl med 2 til é- karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer; cykloalkyl

med 3 til 8 karbonatomer;

, hvor A er en binding eller er en hydrokarbon-kjede med 1 til 4 karbonatomer og som når det inneholder to eller flere karbonatomer, kan inneholde en dobbeltbinding, og hvor RA er alkyl med 1 til 6 karbonatomer; eller

hvor n er 0 til 4 og X og Y uavhengig

velges fra hydrogen, fluor, klor, brom, hydroksy, rett eller forgrenet alkyl med 1 til 3 karbonatomer eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer.

R2 velges fra alkyl med 1 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer; alkenyl med 2 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer; alkynyl med 2 til 6 karbonatomer eventuelt susbtituert med hydroksy eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer; cykloalkyl med 3 til

6 karbonatomer; eller

hvor n er 0 til 4 og X og Y uavhengig velges fra hydrogen, fluor, klor, brom, hydroksy, alkyl med 1 til 3 karbonatomer eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer; alkylkarbonyl med 2 til 12 karbonatomer; alkenylkarbonyl med 3 til 12 karbonatomer; alkynylkarbonyl med 3 til 12 karbonatomer; hvor n, X og Y er som tidligere definert; eller

hvor

R5 og R6 uavhengig velges fra hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller fenyl; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav,

med det forbehold at når pyridinringen er substituert i 3-stillingen og R^^ er hydrogen, da er R2 forskjellig fra alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med fra 1 til 4 karbonatomer; alkenyl med fra 2 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med fra 1 til 4 karbonatomer;

alkynyl med fra 2 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med fra 1 til 4 karbonatomer; eller alkylkarbonyl med fra 2 til 12 karbonatomer.

DETALJERT BESKRIVELSE

Forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter en klasse O-substituerte 1,2,5,6-tetrahydro-3-eller 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinoksimer og deres farmasøy-tisk godtagbare salter som er sentral-virkende muskarin-midler og som således er nyttige som smertestillende midler, sovemidler eller terapeutiske midler til behandling av symptomene på senil demens, Alzheimers lidelse, Huntingtons chorea, tardiv dyskinesi^, hyperkinesi, mani eller lignende tilstander av hjerneinsuffisiens karakterisert ved nedsatt dannelse eller frigjøring av acetylkolin-hjernen.

Substituenten R i forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, er hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer, med det forbehold at når R er etyl og Rx er hydrogen, kan R2 ikke være acetyl, l-etyl-1-2,5,6-tetrahydro-3-pyridin-karboksaldehyd, O-acetyloksim er omtalt i Wohl, et al, Ber., 38: (4167).

Substituentgruppen Rx i strukturformel I ovenfor velges fra hydrogen; alkyl med 1 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer; alkenyl med 2 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer; alkynyl med 2 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer; cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer;

hvor A er en binding eller en hydrokarbonkjede med 0 til 4 karbonatomer og som når det inneholder to eller flere karbonatomer, kan inneholde en dobbel binding, og R4 er alkyl med 1 til 6 karbonatomer; eller karbonatomer; eller

hvor n er 0 til 4 og X og Y uavhengig velges fra hydrogen, fluor, klor, brom, hydroksy, rett eller forgrenet alkyl med 1 til 3 karbonatomer eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer.

I forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, velges substituentgruppe R2 fra alkyl med 1 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer; alkenyl med 2 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer; alkenyl med 2 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer; cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer; eller hvor n er 0 til 4 og X og Y uavhengig velges fra hydrogen, fluor, klor, borm, hydroksy, alkyl med 1 til 3 karbonatomer eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer; alkylkarbonyl med 2 til 12 karbonatomer; alkenylkarbonyl med 3 til 12-karbonatomer; alkynylkarabonyl med 3 til 12 karbonatomer;

hvor n, X og Y er som tidligere definert; eller

0

ti

-C-NR5R6 hvor R5 og R6 uavhengig velges fra hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, og fenyl, idet de ovenfor angitte forbehold tas i betraktning.

Uttrykket "alkyl med 1 til 6 karbonatomer" betyr en substituentgruppe avledet fra et mettet hydrokarbon med fjerning av et enkelt hydrogenatom. Uttrykket omfatter metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sek-butyl, iso-butyl, tert-butyl og de forskjellige isomere former av pentyl og heksyl. Likeledes, betyr uttrykkene "alkenyl med 1 til 6 karbonatomer" og "alkynyl med 1 til 6 karbonatomer" substi-tuentgrupper avledet henholdsvis fra alken- eller alkyn-hydro-karboner ved fjerning av et enkelt hydrogenatom. Disse ut-trykk omfatter etenyl, etynyl, propenyl, propynyl og lignende forgrenede og ikke-forgrenede umettede hydrokarbon-grupper på opp til 6 karbonatomer.

Uttrykket "cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer" betyr mettede Rarbocykliske ringer såsom cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl samt alkylsubstituerte karboksyl-ringer som inneholder opp til 8 karbonatomer såsom metyl-, dimetyl- og etylcykloheksyl.

Uttrykkene "alkoksy" eller "alkoksyl" betyr en substituentgruppe avledet ved fjerning av hydrogen fra oksygenatomet på en mettet alkohol og knyttet til hovedmolekyl-enheten med oksygenatomet. Slike grupper omfatter metoksyl, etoksyl, 1-og 2-propoksyl, og lignende forgrenede og ikke-forgrenede alkoksylgrupper på opp til 4 karbonatomer.

Uttrykkene "alkylkarbonyl", "alkenylkarbonyl" og "alkynylkarbonyl" betyr alkyl, alkenyl eller alkynyl-substi-tuentgrupper som tidligere definert, knyttet til hovedmolekyl-enheteri ved en karbonylgruppe.

Forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eksistere i begge de to isomere former hvori oksygenatomet på oksimgruppen og dens tilknyttede substituent R2 kan være enten syn- eller anti- i forhold til tetrahydro-pyridin-ringen. Den foreliggende oppfinnelse omfatter begge former av forbindelsene samt blandinger av syn- og anti-forme-ne. Dessuten, i de forbindelser hvori det er en dobbelt binding i en karbonkjede, er både Z (dvs. cis-) og E (dvs. trans-)formene omfattet i den foreliggende oppfinnelse. Uttrykkene syn- og anti- anvendt på forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er illustrert ved formlene Ia og Ib:

Eksempler på forbindelser som anses å falle innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse omfatter de følgende: 1, 2 ,~5_,^-tetrahydro-3-pyridinkarboksaldehyd, O-metyloksim.

1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinkarboksaldehyd, O-etyloksim. 1-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl)etanon, 0-metyloksim.

1-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl)-1-propanon, O-metyloksim.

1,2,5,6-tetrahydro-l-metyl-3-pyridinkarboksaldehyd, 0-metyloksim.

1,2,5,6-tetrahydro-l-metyl-3-pyridinkarboksaldehyd, 0-etyloksim.

1,2 ,J5, 6-tetrahydro-l-etyl-3-pyridinkarboksaldehyd, O-metyloksim.

1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinkarboksaldehyd, O-metyloksim. 1-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)etanon, O-metyloksim.

1,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinkarboksaldehyd, 0-metyloksim.

1,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinkarboksaldehyd, 0-acetyloksim.

Forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles ved den generelle syntesefremgangsmåte detaljert beskrevet i reaksjonssekvens 1 som følger.

Når det gjelder reaksjonssekvens 1, overføres det ønskede 3- eller 4-ketopyridin eller 3- eller 4-pyridinkarboksaldehyd, 1, som det startes med først til det tilsvarende oksim eller O-substituerte oksim, 2, ved innvirkning av hydroksylaminhydroklorid eller O-substituert hydroksylaminhydroklorid. Oksimet eller substituert oksim, 2, omsettes med det ønskede lavere-alkylhalogenid for å danne N-alkylpyridiniumoksim, 3. Disse pyridiniumsalter reduseres ved innvirkning av natriumborhydrid, vanligvis i et blandet vann/alkohol-medium ved omgivelsenes temperatur, for å gi de substituerte 3- eller 4-oksimino-1,2,5,6-tetrahydropyridin-forbindelser, 4, fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse. Om ønsket, kan disse oksimer, 4, videre overføres til N,N-dialkyltetrahydropyri-dinium-halogenidsalter ved omsetning med det ønskede alkylhalogenid ved vanlige fremgangsmåter.

Hvis det ønskede produkt er en forbindelse der R er hydrogen, omsettes N-alkyltetrahydropyridinoksim, 4, med en kloretylklorformiat for å danne forbindelse 5.

I kraft av det basiske nitrogenatom i tetrahydropyridin-ringen, danner forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter med organiske og uorganiske syrer. Eksempler på egnede syrer for dannelse av farmasøytiske godtagbare salter, er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, benzosyre, sitronsyre, malonsyre, salicylsyre, eplesyre, fumarsyre, oksalsyre,

ravsyre, tartarsyre, melkesyre, glukonsyre, askorbinsyre, maleinsyre, aspartinsyre, benzensulfonsyre, metan- og etan-sulfonsyre, hydroksymetan- og hydroksyetansulfonsyre og lignende. (Se for eksempel "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei., 66 (1): 1-18 (1977)).

På tilsvarende måte kan N,N-lavere dialkyltetrahydro-pyridiniumsalter benyttes ved de farmasøytiske fremgansmåter ifølge denne oppfinnelsen, for eksempel N,N-dimetyl-tetrahydro-pyridiniumhalogenidsalter.

Saltene fremstilles ved å bringe i kontakt den frie baseform av forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre eller alkylhalogenid slik at det dannes et salt på vanlig måte. De frie baseformer kan regenereres om ønsket, ved å behandle saltformen med en base. For eksempel kan fortynnede vandige oppløsninger av slike baser som natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, ammoniakk og natriumbikarbonat benyttes til dette formål.

De frie baseformer av forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen avviker noe fra sine respektive saltformer i slike fysiske egenskaper som smeltepunkt og oppløselighet i polare opp-løsningsmidler, men saltene er ellers ekvivalente med sine respektive frie baseformer når det gjelder oppfinnelsens formål. Forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er muskarinmidler og er således nyttige som smertestillende midler til behandling av smerte hos pattedyr inkludert menneske, som sovemidler og som midler for å behandle symptomene på senil demens, Alzheimer's sykdom, Huntington's chorea, tardiv dyskinesi, hyperkinesi, mani eller lignende tilstander av hjerneinsuffisiens karakterisert ved nedsatt dannelse eller frigjøring av acetylkolin i hjernen.

Den biologiske aktivitet for forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse ble vurdert ved å bruke en rekke tester. Aktiviteten til forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen som sentrale muskarin-bindingssted-agonister og antagonister ble målt. I RQNB undersøkelsesanalyse, som er beskrevet mer fullstendig av Mark Watson, et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 237 (2): 411 (1986), hjernebarkvev-fra rotte ble behandlet med radioaktivt merket guinuclidinylbenzilat, en kjent muskarin-bindingsstedsantagonist. Konsentrasjonen av testforbindelse som kreves for å hemme 50 % av bindingen til denne muskarinantagonister ble så bestemt.

Tilsvarende, i RCMD undersøkelsesanalysen, beskrevet mer fullstendig av T. W. Vickeroy et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 229 (3): 747 (1984), ble hjernebarkvev fra rotte behandlet med radioaktivt merket cis-metyldioksolan, en kjent muskarin-bindingsstedsagonist. Konsentrasjonene av testforbindelsene som krevdes for å hindre 50 % av bindingen av denne muskarin-agonisten ble deretter bestemt. Verdiene er rapportert som IC50 konsentrasjoner i tabellene 1 og 2 og viser at forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse har signifikant muskarin-aktivitet.

I en annen undersøkelsesanalyse, betegnet SIS, ble den skopolamin-induserte svømmetest, evnen representative forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse har når det gjelder å reversere den hyperaktive svømmeadferd til laboratorierotter som har fått skopolamin, anslått. I denne testen, vil ikke behandlede rotter vanligvis svømme mellom 20 og 30 meter i løpet av en 5 minutters testperiode. Rotter som har fått skopolamin i doser på 0,1 mg/kg utvikler en stereotyp svømme-hyperaktivitet med svømmedistanser som generelt øker med 75-

125 % over basisverdier. Denne svømme-hyperaktivitet kan reverseres ved administrering av fysostigmin eller den kolinerge agonist, arekolin. Effekten av skopolamin er sentralvirkende; evnen til en testforbindelse når det gjelder å reversere den hyperaktive svømmeadferd gitt ved skopolamin er således et mål på den sentrale kolinerge virkning av forbindelsen.

Den minimale virksomme dose (MED) av en rekke representative forbindelser fremstilt ifølge denne oppfinnelsen som kreves for å vise reversering av den skopolamin-induserte hyperaktive svømme-adferd hos laboratorierotter, er gitt i tabellene 3 og 4.

I terapeutisk bruk som midler for å behandle smerte eller for å behandle hjerneinsuffisiens, administreres forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som benyttes i denne farmasøytiske fremgangsmåte, til pasienten i doseringsnivåer fra 0,007 til 7000 mg pr. dag. For et normalt voksent menneske på ca. 70 kg kroppsvekt, vil dette bety en dose fra 0,0001 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Den spesifikke dose som benyttes, kan imidlertid varieres avhengig av pasientens behov, graden av alvor ved tilstanden som behandles og aktiviteten til forbindelsen som benyttes. Bestemmelsen av den optimale dose til et spesielt tilfelle er innen fagets kunnskap.

For tillaging av farmasøytiske preparater ut fra forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, kan inerte farma-søytiske godtagbare bærestoffer være enten faste eller flytende.

Preparater i fast form omfatter pulvere, tabletter, disperger-bare granulater, kapsler av forskjellige type og stikkpiller.

Et fast bærestoff kan være en eller flere substanser som også kan tjene som fortynningsmiddel, smaksstoff, oppløsnings-hjelpestoff, smøremiddel, suspensjonshjelpestoff, bindemiddel eller tablettsprengemiddel; det kan også være et innkapslingsmateriale.

I pulvere, er bærestoffet et finfordelt fast stoff som er

i blanding med den finfordelte aktive komponent. I tabletter, blandes den aktive komponent med bærestoffet som har de nødvendige bindeegenskaper i passende forhold og presses i form og størrelse etter ønske.

For å fremstille stikkpiller, smeltes først en lavtsmeltende voks såsom en blanding av fettsyreglycerider og kakaosmør, og den aktive ingrediens dispergeres i dette for eksempel ved røring. Den smeltede homogene blanding helles deretter^i former av hensiktsmessig størrelse å får avkjøles og stivne.

Pulvere og tabletter inneholder fortrinnsvis mellom 5 og

70 vekt% av den aktive ingrediens. Egnede bærestoffer er

magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, laktose, sukker, pektin, dekstrin, stivelse, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende.

Uttrykket "tillaging" er ment å omfatte tillaging av den aktive forbindelse med innkapslingsmateriale som et bærestoff som gir en kapsel hvori den aktive komponent (med eller uten andre bærestoff) er omgitt av et bærestoff, som således er i kontakt med det. På tilsvarende måte er andre kapsler også omfattet.

Tabletter, pulvere og kapsler av forskjellige type kan

benyttes som faste doseringsformer egnet til oral administrering.

Preparater i flytende form omfatter oppløsninger egnet til oral eller parenteral administrering, eller suspensjoner og emulsjoner egnet til oral administrering. Sterile vannopp-løsninger av den aktive komponent eller sterile oppløsninger av

den aktive komponent i oppløsningsmidler som omfatter vann, etanol eller propylenglykol kan nevnes som eksempler på flytende preparater egnet til parenteral administrering.

Sterile oppløsninger kan fremstilles ved å løse opp den aktive komponent i det ønskede system av oppløsningsmidler og deretter sende den resulterende oppløsning gjennom et membram-filter for å sterilisere den eller, alternativt, ved å løse opp den sterile forbindelse i et på forhånd sterilisert oppløsnings-middel under sterile forhold.

Vandige oppløsninger til oral administrering kan fremstilles ved å løse opp den aktive forbindelse i vann og tilsette egnede smaksstoffer, fargestoffer, stabiliseringsmidler og fortylcningsmidler etter ønske. Vandige suspensjoner til oralt bruk kan lages ved å dispergere den finfordelte aktive komponent i vann sammen med et viskøst materiale såsom naturlige eller syntetiske gummier, resiner, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre suspensjonsmidler som er kjent innen farmasøytisk tillaging.

Fortrinnsvis er de farmasøytiske preparater i endoseform. I en slik-form er preparatet delt opp i endoser som inneholder passende mengder av den aktive komponent. Endose-formen kan være et pakket preparat, der pakken inneholder adskilte mengder av preparat, for eksempel pakkede tabletter, kapsler og pulvere i rør eller ampuller. Endose-formen kan også selv være en kapsel av forskjellig type eller tablett eller den kan være det passende antall av noen av disse pakkede former.

Forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også om ønsket administreres sammen med antikolinerge midler, for eksempel atropin, metylatropin, glykopyrrolat, skopolamin, metylskopolamin, pirenzepin og AF-DX-116, for å redusere kolinerge bivirkninger.

De følgende preparative eksempler er gitt for å gjøre det mulig for en som har fagkunnskap å benytte oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av 1. 2, 5, 6- tetrahvdro- l- metvl- 3- pyridinkarboks-a1dehvd, oksim

Trinn 1 - Fremstilling av 3-pyridinaldoksim

3-pyridin-karboksaldehyd (21,4 g, 200 mmol) og hydroksy1-amin-hydroklorid (14,6 g, 210 mmol) ble løst opp i CH30H (125 ml) og varmet med tilbakeløp i 12 timer. Oppløsningen ble deretter konsentrert i vakuum og ga et hvitt fast stoff. Til dette faste stoff ble tilsatt mettet NaHC03-oppløsning under røring inntil svakt basisk reaksjon. Et hvitt bunnfall fremkom og ble filtrert, vasket med vann og tørret i vakuum og ga 3-pyridinaldoksim som et hvitt fast stoff, 23,6 g, 97 % utbytte, smp.p. 148-150°C.

Trinn 2 - Fremstilling av l-(3-pyridinyl)aldoksim-metjodid

3-pyridin-aldoksim (23,6 g, 194 mmol) ble suspendert i EtOAc (300 ml), metyljodid (23 ml, 370 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet med tilbakeløp i 3 timer. Reaskjonsblandingen ble deretter avkjølt i isbad, filtrert, vasket med Et20 og tørret i vakuum og ga 42,7 g l-(3-pyridinyl)-aldoksim-metjodid som et gulbrunt fast stoff, 83 % utbytte, sm.p. 178-182°C, elementanalyse innenfor det teoretiske (±0,4 %) for C7H9N2OI.

Trinn 3 - Fremstilling av l,2,5,6-tetrahydro-l-metyl-3-pyridin karboksaldehyd, oksim, monohydroklorid

Metjodidet (42,7 g, 162 mmol) ble løst opp i CH3OH-H20 (250 ml, 1:1) og tilsatt til en isavkjølt'oppløsning av NaBH4 (11,2 g, 296 mmol) i CH3OH-H20 (250 ml, 1:1). Etter at tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonen varmet til romtemperatur i løpet av 1 time. Vann (400 ml) ble tilsatt og reaksjonsblåndingen ble ekstrahert med CHC13 (3 x 250 ml) . De samlede organiske ekstrakter ble tørret over MgS04/ filtrert og konsentrert i vakuum og ga en mørk olje. Denne ble umiddelbart kromatografert på silikagel, vasket ut med 10 % CH30H, 90 % CHC13. HCl-saltet ble deretter fremstilt i Et20 og ga 1,9 g 3-pyridinkarboksaldehyd, 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyl-, oksim, monohydroklorid som et hvitaktig fast stoff, 6,7 % utbytte, sm.p. 249-251°C, elementanalyse innenfor det teoretiske (±0,4 %) for C7H12N20»HC1.

EKSEMPEL 2

Fremstilling av 1-( 1, 2, 5, 6- tetrahydro- 3- pyridinyl)- 1- propanon, O- metvloksim

1-(1,2,5,6-tetrahydro-l-metyl-3-pyridinyl)-propanon, 0-metyloksim (8,8 g, 48 mmol) ble løst opp i CH2C12 (50 ml) under N2 og avkjølt i et isbad. Til denne oppløsning ble tilsatt 1-kloretylklorformiat (7,2 g, 50 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet under vakuum og det ga en klebrig olje hvortil det ble tilsatt CH30H (100 ml) og oppløsningen ble

vannet med tilbakeløp i 1 time, deretter rørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og det ga et brunt fast stoff. Aceton (100 ml) ble tilsatt og et hvitt fast stoff ble skilt ut og ble filtrert fra, vasket med Et20 og tørret i vakuum. 5,8 g 1-propanon, 1-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl)O-metyloksim, monohydroklorid fremkom som et hvitt fast stoff, 59 % utbytte, sm.p. 209-210°C, elementanalyse innen det teoretiske (±0,4 %) for C9H16N20«HC1.

EKSEMPEL 3

Fremstilling av 1. 2, 5. 6- tetrahvdro- l- metvl- 3- pyridinkarboks-a1dehyd- O- metvioksim

Trinn 1 - Fremstilling av 3-pyridinkarboksaldehyd, 0-metyloksim

3-pyridinkarboksaldehyd (100 g, 934 mmol) og metoksyamin-hydroklorid (85,8 g, 102,7 mmol) ble løst i CH3OH (700 ml) og varmet med tilbakeløp over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og det ga et hvitt fast stoff. 10 % vandig Na2C03 ble tilsatt inntil oppløsningen var basisk. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med EtOAc (3 x 500 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og det ga en klart gul væske 123,5 g, 97 % utbytte, elementanalyse innen det teoretiske (±0,4 %) for C7H8N20.

Trinn 2 - Fremstilling av 3-[(metoksyimino)metyl]-1-metyl-pyridiniumj odid

3-pyridinkarboksaldehyd, O-metyloksim (118,5 g, 871 mmol) ble løst opp i EtOAc (1500 ml) i en 3 liters kolbe utstyrt med en mekanisk rører. CH3I (108 ml, 1741 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblåndingen varmet med tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblåndingen ble avkjølt til romtemperatur, Et20

(1000 ml) ble tilsatt og det gule faste stoff ble filtrert fra og vasket med Et20 (1000 ml) , deretter tørret i vakuum og ga pyridinium-3-[(metoksyimino)metyl]-1-metyljodid som et gult fast stoff", 210,6 g, 87 % utbytte, sm.p. 159-161°C,

elementanalyse innen det teoretiske (±0,4 %) for C8HnN2OI.

Trinn 3 - Fremstilling av l,2,5,6-tetrahydro-l-metyl-3-pyridin karboksaldehyd, O-metyloksim

Pyridinium-3-[ (metoksyimino)metyl]-1-metyljodid (100 g, 360 mmol) ble løst opp i CH3OH-H20 (700 ml, 1:1) og sakte tilsatt til en isavkjølt oppløsning av NaBH4 (27,3 g, 720 mmol) i CH3OH-H20 (300 ml, 1:1). Etter at tilsetningen var fullstendig, fikk reaksjonsblandingen varmes til romtemperatur og ble deretter ekstrahert med CHC13 (3 x 400 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet fjernes under vakuum og det ga en rød væske som ble destillert med hovedfraksjonen som kokte ved 52-55°C/0,25 mmHg og ga 36,4 g 3-pyridinkarboksaldehyd-l,2,5,6-tetrahydro-l-metyl-O-metyloksim som en gul væske, 66 % utbytte, elementanalyse for C8H14N20. Monohydrokloridet ble fremstilt i Et20 med HC1 gass og ga et hvitt fast stoff, sm.p. 218-219°C, elementanalyse innen det teoretiske (±0,4 %) for C8HUN20<«>HC1.

EKSEMPEL 4

Fremstilling av 1. 2, 5, 6- tetrahydro- 3- pyridinkarboksaldehyd, O-metvloksim

3-pyridinkarboksaldehyd-l,2,5,6-tetrahydro-l-metyl-O-metyloksim (10,8 g, 70 mmol) ble løst opp i CH2C12 (70 ml) under N2 og avkjølt i et isbad. 1-kloretylklorformiat (7,9 ml, 73 mmol) ble tilsatt til denne oppløsningen og reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og CH3OH (100 ml) ble tilsatt til resten. Denne oppløsningen ble varmet med tilbakeløp i 1 time og deretter rørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og det ga et brunt fast stoff. Tilsetning av aceton (ca. 100 ml) ga et hvitt fast stoff som ble filtrert fra, vasket med Et20 og tørret i vakuum og ga 8,1 g 3-pyridin-karboksaldehyd-l ,2,5,6-tetrahydro-O-metyloksimmonohydroklorid som et hvitaktig fast stoff, 66 % utbytte, sm.p. 205-207°C,

elementanalyse innen det teoretiske (±0,4 %) for C7H12N20»HC1.

EKSEMPEL 5

Fremstilling av 1, 2, 5, 6- tetrahydro- l- etyl- 3- pyridinkarboksaldehyd. O- metyloksim

Trinn 1 - Fremstilling av 3-[(oksimino)metyl]-1-etylpyridinium jodid

3-pyridinaldoksim (12,2 g, 100 mmol, Aldrich) ble løst opp i EtOAc (200 ml) og Etl (30 ml, 375 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp i 18 timer,

avkjølt til romtemperatur, fortynnet med Et20 og det gule faste stoff filtrert fra, renset med Et20 og tørret i vakuum. 19,9 g pyridinium-3-[(oksimino)metyl]-1-etyljodid fremkom som et blek gult pulver, 72 % utbytte.

Trinn 2 - Fremstilling av 1,2,5,6-tetrahydro-l-etyl-3-pyridinkarboksaldehydoksim

Pyridinium-3-[(oksimino)metyl]-1-etylj odid (19,9 g,

72 mmol) ble løst opp i CH3OH-H20 (70 ml, 1:1) og tilsatt til en isavkjølt oppløsning av NaBH4 (5,5 g, 144 mmol) i CH3OH-H20 (140 ml, 1:1). Etter at tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsoppløsningen varmet til romtemperatur og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble løst opp i vann (ca. 100 ml) og ekstrahert med CHC13 (3 x 100 ml) .

De samlede organiske ekstrakter ble tørret over MgS04, filtrert, oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og resten krornatografert (silikagel, gradert utvasking med CHC13 som øket til 10 % CH3OH 90 % CHC13) . HCl-saltet ble fremstilt i EtOH og ga 5,6 g 3-pyridinkarboksaldehyd-l,2,5,6-tetrahydro-l-etyloksim, monohydroklorid som hvite nåler, 41 % utbytte, sm.p. 232-233°C, elementanalyse innen det teoretiske (±0,4 %) for C8HUN20»HC1.

Trinn 3 - Fremstilling av 3-[(metoksyimino)metyl]-l-etyl-pyridiniumjodid

Pyridinkarboksaldehyd-O-metyloksiiti (10,0 g, 73,5 mmol) ble løst opp i EtOAc (100 ml) og etyljodid (33 g, 210 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp i 8 timer, deretter rørt ved romtemperatur i 2 dager. Det gule faste stoff ble filtrert fra, vasket med Et20 og tørret i vakuum og ga 17,8 g pyridinium-3-[(metoksyimino)metyl]-1-etyljodid som et gult pulver, 83 % utbytte, sm.p. 113-116°C, elementanalyse innen det teoretiske (±0,4 %) for C9H13N2OI.

Trinn 4 - Fremstilling av 1,2,5,6-tetrahydro-l-etyl-3-pyridin-karboksaldehyd, O-metyloksim

Pyridinium-3-[(metoksyimino)metyl]-1-etyljodid (17,8 g, 61 mmol) ble løst opp i CH3OH-H20 (60 ml, 1:1) og sakte tilsatt til en isavkjølt oppløsning av NaBH4 (4,6 g, 122 mmol) i CH3OH-H20 (10 ml, 1:1). Etter at tilsetningen var fullstendig, ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen rørt i 2 timer og deretter ekstrahert med CHC13 (3 x 100 ml) . De samlede organiske ekstrakter ble tørret over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet. Resten ble kr ornatografert på silikagel og vasket ut med 5 % CH3OH 95 % CHC13. HCl-saltet ble deretter fremstilt i EtOH og ga 5,7 g 3-pyridinkarboksaldehyd-1,2,5,6-tetrahydro-l-etyl-O-metyloksim, monohydroklorid som et hvitt pulver, 45 % utbytte, sm.p. 219-220°C, elementanalyse innen det teoretiske (±0,4 %) for C9H16N20<«>HC1.

EKSEMPEL 6

Fremstilling av 1. 2, 5. 6- tetrahydro- l- metyl- 3- pyridinkarboks-aldehvd, O- etyloksim

Trinn 1 - Fremstilling av 3-pyridinkarboksaldehyd, O-etyloksim

3-pyridinkarboksaldehyd (10.7 g, 100 mmol) og etoksyamin, hydroklorid (10 g, 102,5 mmol) ble løst opp i CH30H (100 ml) og varmet med tilbakeløp i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og 10 % vandig Na2C03-oppløsning ble tilsatt til resten inntil oppløsningen forble basisk. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml), tørret over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under

vakuum. 13,2 g 3-pyridinkarboksaldehyd-O-etyloksim som en klar væske fremkom i 88 % utbytte.

Trinn 2 - Fremstilling av 3-[(etoksyimino)metyl]-1-metyl-pyridiniumj odid

3-pyridinkarboksaldehyd-0-etyloksim (13,2 g, 88 mmol) ble løst opp i EtOAc (200 ml). Etter tilsetning av metyljodid (20 g, 180 mmol), ble reaksjonsblandingen varmet med tilbakeløp i 2 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, fortynnet med Et20 og filtrert. Det resulterende gule faste stoff ble vasket med Et20 og tørret i vakuum og ga pyridinium-3-[(etoksyimino)metyl]-l-metyljodid som et gult pulver,

25,4 g, 99 % utbytte.

Trinn 3 - Fremstilling av 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyl-3-pyridin karboksaldehyd, O-etyloksim

Pyridinium-3-[(etoksyimino)metyl]-1-metyljodid (25,4 g, 86,9 mmol) ble løst opp i CH3OH-H20 (80 ml, 1:1) og sakte tilsatt til en isavkjølt oppløsning av NaBH4 (6,6 g, 174 mmol) i CH3OH-H20 (80 ml, 1:1). Reaksjonsblandingen ble deretter varmet til romtemperatur og ekstrahert med CHC13 (3 x 100 ml) . De samlede organiske lag ble tørret over MgSOA, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble krornatografert på silikagel og vasket ut med 4 % CH30H 96 % CHC13. 9,5 g 3-pyridinkarboksaldehyd-l,2,5,6-tetrahydro-l-metyl-O-etyloksim fremkom som en klar olje, 65 % utbytte. Denne ble overført til monohydrokloridsaltet i Et20, sm.p. 197-198°C, elementanalyse innen det teoretiske (±0,4 %) for C9H16N20<»>HC1.

EKSEMPEL 7

Fremstilling av 1. 2, 5. 6- tetrahydro- 3- pvridinkarboksaldehvd, O-etyloksim

3-pyridinkarboksaldehyd-l,2,5,6-tetrahydro-l-metyl-0-etyloksim (4,9 g, 24 mmol) ble løst opp i CH2C12 (50 ml) under N2 og avkjølt i et isbad. 1-kloretylklorformiat (3,5 ml,

32 mmol) ble tilsatt, isbadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten løst opp i CH3OH (50 ml) . Denne oppløsningen ble varmet med tilbakeløp i 2 timer og deretter rørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og ga et brunt fast stoff, aceton (ca. 100 ml) ble tilsatt og det resulterende hvite pulver ble filtrert, renset med Et20 og tørret i vakuum og ga- 3,2 g 3-pyridinkarboksaldehyd-1,2,5,6-tetrahydro-0-etyloksim, monohydroklorid som et gulbrunt pulver, 58 % utbytte, sm.p. 200-201°C, elementanalyse innen det teoretiske (±0,4 %) for C8H14N20»HC1.

EKSEMPEL 8

Fremstilling av 1-( 1. 2. 5. 6- tetrahvdro- 3- pyrdidinyl) etanon, 0-metvloksim

Til en iskald oppløsning av N-metylamin (9,3 g, 0,06 mol) i CH2C12 (150 ml) ble tilsatt dråpevis 1-kloretylklorformiat (9,6 g, 0,6 mol). Etter røring i 15 minutter ved 0°C, fikk oppløsningen varmes til romtemperatur og ble rørt ytterligere 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og erstattet med metanol (150 ml). Oppløsningen ble varmet med tilbakeløp i 1 time og etter avkjøling konsentrert under redusert trykk. Det resulterende gummiaktige faste stoff ble triturert med isopropyleter og ga et hvitt fast stoff, sm.p. 189-191°C.

Beregnet: C, 50,39; H, 7,93; N, 14,69.

Funnet : C, 50,50; H, 7,82; N, 14,57.

EKSEMPEL 9

Fremstilling av 1, 2, 3, 6- tetrahydro- l- metvl- 4- pyridinkarboks-a1dehyd. oks im

Trinn 1 - Fremstilling av 4-pyridinkarboksaldehydoksim

En oppløsning av 4-pyridinkarboksaldehyd (25,0 g,

233 mmol) i 100 ml metanol ble behandlet med hydroksylaminhydroklorid (17,84 g, 250 mmol) og rørt 15 minutter ved romtemperatur. Det resulterende hvite faste stoff ble samlet ved filtrering og tørret i vakuum og ga 27,0 g 4-

pyridinkarboksaldehydoksim-hydroklorid, sm.p. 246-247°C. Analyse beregnet for C6H6N20«HC1 (158,60): C, 45,44; H, 4,45; N, 17,67; Cl, 22,36

Funnet : C, 45,41; H, 4,39; N, 17,59; Cl, 22,04.

Trinn 2 - Fremstilling av 4-pyridinkarboksaldehydoksim, metj odid

En oppløsning av 4-pyridinkarboksaldehydoksim, hydroklorid (24,5 g, 154 mol) i 250 ml vann ble behandlet med fast natriumbikarbonat (13 g, 155 mmol) og den resulterende olje ble ekstrahert i 1,2 liter etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet natriumklorid-oppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og kalsiumsulfat og konsentrert til 500 ml oppløsning i vakuum. Dette konsentrat ble behandlet med jodmetan (21,5 ml, 344 mmol) og varmet med 100 ml acetonitril med tilbakeløp i 2 timer. Det resultende gule salt som skiltes ut ble samlet opp ved filtrering og tørret og ga 35,8 g 4-pyridinkarbokaldehydoksim, metjodid, sm.p. 180-182°C.

Trinn 3 - Fremstilling av 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridin karboksaldehyd, oksim

En oppløsning av 4-pyridinkarboksaldehyd, oksim, metjodid (35,5 g, 134 mmol) i 150 ml 50 % vandig metanol ble tilsatt dråpevis til en avkjølt oppløsning av natriumborhydrid (8,84 g, 234 mmol) i 150 ml 50 % vandig metanol slik at temperaturen var 0°C +5°C. Etter at blandingen var rørt i 3 dager ved romtemperatur, ble den filtrert og filtratet ble konsentrert til 150 ml i vakuum. Den frie base som inneholdt noen uorganiske salter, ble samlet ved filtrering. En porsjon av den frie base (3,15 g) ble løst opp i 100 ml varm etylacetat, filtrert for å bli klar og det avkjølte filtrat ble behandlet med gassformet hydrogenklorid og ga 2,6 g 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridin-karboksaldehydoksim-hydroklorid, sm.p. 246-247°C. Analyse beregnet for C7H12N20»HC1 (176,65): ~ C, 47,59; H, 7,42; N, 15,86; Cl"' 20,7.

Funnet : C, 47,63; H, 7,37; N, 15,57; Cl"' 19,49.

MS: Hovedtopp = 140,1

IR: I samsvar med struktur

<X>H NMR (DMSO): S = 2,5 (m, 2 + DMSO), 2,8 (s, 3), 3,2 (m, 1), 3,4 (m, 1 + HDO), 3,6-4,0 (m, 2), 6,0 (s, 1), 7,8 (s, 1), 11,2 (s, 1), 11,3 (bred s, 1) ppm

<13>C NMR (DMSO): S = 20,8, 41,5, 48,8, 50,6, 124,2, 130,8, 148,7 ppm..

EKSEMPEL 10

Fremstilling av 1, 2, 3. 6- tetrahydro- l- metyl- 4- pvridinkarboksaldehvd, O- acetyloksim

En oppslemming av 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridin, karboksaldehydoksim (2,25 g, 17,55 mmol) i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble behandlet med eddiksyreanhydrid (2,2 ml, 23,27 mmol), rørt i 18 timer og filtrert. Filtratet ble behandlet med gassformig hydrogenklorid og det resulterende faste stoff som ble samlet ved filtrering ble triturert med aceton og ga 2,7 g 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinkarboksaldehyd, O-acetyloksim, hydroklorid, sm.p. 160-161°C. Analyse beregnet for C9H14N202»HC1 (218, 69): C, 49,43; H, 6,91; N, 12,81; Cl"' 16,21

Funnet: C, 49,23; H, 7,01; N, 12,63; Cl"' 16,28

MS: Hovedtopp = 183

IR: 1780 cm"<1>

<X>H NMR (DMSO): S = 2,15 (s, 3), 2,6 (m, 2), 2,8 (s, 3), 3,1-3,6 (m, 2 + HDO), 3,9 (m, 2), 6,45 (s, 1), 8,35 (s, 1), 11,5 (s, 1) ppm

<13>C NMR (DMSO): S = 19,3, 20,5, 41,5, 48,5, 50,8, 129,2, 132,2, 156,6 og.168,2 ppm.

EKSEMPEL 11

Fremstilling av 1-( 1, 2, 3. 6- tetrahydro- l- metyl- 4-pyridinyl) etanon- oksim

Trinn 1 - Fremstilling av 1-(4-pyridinyl)etanonoksim

En oppløsning av 1-(4-pyridinyl)etanon (200 g, 1,65 mol) og hydroksylaminhydroklorid (125 g, 1,80 mol) i 1 liter metanol ble varmet med tilbakeløp i 24 timer.

Reaksjonsblandingen ble konsentrert til 500 ml og de resulterende krystaller ble samlet ved filtrering og ga 226 g av hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen. Dette materiale ble løst opp i 500 ml vann, gjort forsiktig basisk med kaliumkarbonat og det resulterende faste stoff samlet og tørret og ga 1-(4-pyridinyl)etanonoksim (134 g) , sm.p. 154-155°C.

Trinn 2 - Fremstilling av 1-(4-pyridinyl)etanonoksim, metjodid

En oppslemming av 1-(4-pyridinyl)etanonoksim (47,5 g,

349 mmol) og jodmetan (43,2 ml, 698 mmol) i 600 ml acetonitril ble varmet med tilbakeløp i 1 time og filtrert varm for å samle opp 89,69 g 1-(4-pyridinyl)etanon, oksim, metjodid, sm.p. 192-193°C.

Trinn 3 - Fremstilling av l-(1,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinyl)etanonoksim

En oppløsning av 1-(4-pyridinyl)etanonoksim, metjodid (48,36 g, 174 mmol) i 200 ml 50 % vandig metanol ble tilsatt til en avkjølt (-5°C) oppslemming av natriumborhydrid (12,86 g, 340 mmol) i 200 ml 50 % vandig metanol og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Etter at noe uorganisk materiale var fjernet ved filtrering, ble metanolen destillert av filtratet i vakuum. Det resulterende faste stoff ble samlet ved filtrering og tørret og ga 1-(1,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinyl)etanonoksim (18 g), sm.p. 166-168°C.

EKSEMPEL 12

Fremstilling av 1-( 1, 2, 3. 6- tetrahydro- l- metvl- 4-pyridinvl) etanon, O- metyloksim

Trinn 1 - Fremstilling av 1-(4-pyridinyl)etanon, O-metyloksim

En blanding av 1-(4-pyridinyl)etanon (25 g, 207 mmol) og metoksylaminhydroklorid (19 g, 227 mmol) ble varmet med tilbakeløp i 3 timer i 100 ml metanol og deretter konsentrert i vakuum"til et fast stoff. Det faste stoff ble behandlet med vandig natriumbikarbonat inntil pH 7 og den fraskilte frie base ble ekstrahert i 1 liter kloroform. Ekstraktet ble tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum og ga 0-metyloksimet som en olje. Dette materiale (31 g, 207 mmol) ble løst opp i 200 ml etylacetat, behandlet med jodmetan (26 ml, 420 mmol) og rørt i 18 timer. Det resulterende sterkt gult faste stoff ble samlet ved filtrering, vasket med etylacetat og etyleter og tørret og ga 1-(4-pyridinyl)-etanon, O-metyloksim, metjodid, sm.p. 148-152°C.

<X>H NMR (DMSO): S, 2,3 (s, 3), 3,2 (HDO), 4,05 (s, 3), 4,3 (s, 3), 8,2 (d, 2), 9,0 (d, 2) ppm.

Trinn 2 - Fremstilling av 1-(1,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinyl)etanon, O-metyloksim

En oppløsning av 1-(4-pyridinyl)etanon, O-metyloksim, metjodid (39,5 g, 135 mmol) i 200 ml 50 % vandig metanol blir tilsatt dråpevis til en avkjølt (0°C) oppløsning av natriumborhydrid (10,22 g, 270 mmol) i 200 ml 50 % vandig metanol slik at temperaturen var mindre enn 0°C. Reaksjonsblandingen ble gradvis varmet til romtemperatur og ble rørt i 18 timer. Etter at noen uoppløselige salter var filtrert fra, ble metanolen destillert av og produktet ble ekstrahert i 1 liter etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum og ga 20,85 g av den frie base som en olje.

En oppløsning av basen (3 g) i etyleter ble filtrert og filtratet behandlet med hydrogenkloridgass og ga 2,6 g 1-(1,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinyl)etanon, O-metyloksim-hydroklorid, sm.p. 194-196°C. Analyse beregnet for C9H16N20»HC1 (204,71): C, 52,80; H, 8,37; N, 13,69; Cl"' 17,32

Funnet: C, 52,16; H, 8,38; N, 13,33; Cl"- 17,19

MS: Hovedtopp =169

<X>H NMR (CDC13) : S = 1,9 (s, 3), 2,8 (m, 1), 2,9 (25 + m, 3), 3,0-3,1 (m, 1), 3,5 (m, 1), 3,6 (m, 1), 3,9 (s, 3), 4,1 (m, 1), 5,9 (s, 1), 12,6 (s, 1) ppm <13>C NMR (DMSO): 10,0, 21, 41,0, 49,0, 50,7, 121,7, 131,8, 153,25 ppm

EKSEMPEL 13

Fremstilling av l-( 1. 2. 3. 6- tetrahvdro- 4- pyridinyl) etanon. O-metyloksim

En oppløsning av 1-(1,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinyl)etanon, O-metyloksim (3 g, 17,8 mmol) i 20 ml tørr diklormetan ble avkjølt til 0°C, behandlet dråpevis med 1-kloretylklorformiat (2,55 g, 17,8 mmol) og rørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum til en olje som ble varmet med tilbakeløp i 1 time i 50 ml metanol. Metanolen ble destillert av og resten ble kromatografert på silikagel og vasket ut med 5 % metanol i etylacetat. De ønskede fraksjoner ble forent, konsentrert i vakuum og behandlet med metanolisk hydrogenklorid og ga 1,75 g 1-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)etanon, O-metyloksim-hydroklorid, sm.p. 185-186°C. Analyse beregnet for C8H14N20»HC1 (190,68): C, 50,39; H, 7,93; N, 14,69; Cl"- 18,59

Funnet: C, 50,45; H, 8,03; N, 14,75; Cl"- 18,72

MS: Hovedtopp = 155

<X>H NMR (DMSO): S = 1,95 (s, 3), 2,5 (m, 2 + DMSO), 3,2 (t, 2), 3,3 (s, HDO), 3,75 (grov q, 2), 6,1 (grov t, 1), 9,3 (bred s, 2) ppm.

EKSEMPEL 14

Fremstilling av l. 2. 3, 6- tetrahvdro- l- metyl- 4- pyridinkarboksaldehyd. O- metvloksim

Trinn 1 - Fremstilling av 4-pyridinkarboksaldehyd, O-metyloksim

En oppløsning av 4-pyridinkarboksaldehyd (15 g, 140 mmol) i 50 ml metanol ble behandlet med metoksylaminhydroklorid (11,70 g, 141 mmol) og ble rørt i 3 dager. Det resulterende krystallinske salt ble samlet ved filtrering og tørret, sm.p. 238-239°C. Saltet ble løst opp i 200 ml vann, gjort basisk med natriumbikarbonat og den resulterende olje ekstrahert i kloroform." Ekstraktet ble tørret over MgSOA og konsentrert til en olje som ble brukt uten videre karakterisering i neste trinn.

Trinn 2 - Fremstilling av 4-pyridinkarboksaldehyd, 0-metyloksim, metjodid

En blanding av 4-pyridinkarboksaldehyd, O-metyloksim (18,78 g, 140 mmol) og jodmetan (17,4 ml, 280 mmol) ble varmet med tilbakeløp i 200 ml acetonitril i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til det halve volum i vakumm og de resulterende gule krystaller ble samlet og tørret og ga 28,64 g 4-pyridinkarboksaldehyd, O-metyloksim, metjodid, sm.p. 173-175°C. Analyse beregnet for C8HuN2OI (278,10): C, 34,55; H, 3,99; N, 10,08

Funnet: C, 34,43; H> 3,96; N, 9,97

Trinn 3 - Fremstilling av 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridin karboksaldehyd, O-metyloksim

En oppløsning av 4-pyridinkarboksaldehyd, O-metyloksim-metjodid (32,78 g, 118 mmol) i 150 ml 50 % vandig metanol ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av natriumborhydrid (7,79 g, 206 mmol) i 150 ml vandig 50 % metanol mens temperaturen ble holdt på 0°C +5°C. Etter at oppløsningen var rørt i 1 time, ble noe av de uorganiske salter fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til en masse oljeaktig krystaller i vakuum. En porsjon (4,5 g) av dette materiale ble delvis løst opp i kokende etyleter, filtrert og filtratet ble behandlet med hydrogenklorid og ga 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinkarboksaldehyd, O-metyloksim, hydroklorid (2,35 g) , sm.p. 212-214°C. Analyse beregnet for C8HUN20«HC1 (194,28) : C, 49,46; H, 7,99; N, 14,41; CL"' 18,25

Funnet: C, 49,62; H, 8,10; N, 14,02; Cl"' 18,21

MS: Hovedtopp = 155

<13>C NMR (DMSO): S = 20,7, 41,5, 48,7, 61,5, 126, 4, 130,0, 149,1 ppm

<l>H NMR (DMSO): S = 2,5 (m, 2 + DMSO), 2,8 (s, 3), 3,2 (bred s, 1), 3,5 (bred s + s, 1 + HDO), 3,8 (m + s, 5), 6,2 (s, 1), 7,9

(s, 1), 11,1 (s, 1) ppm

EKSEMPEL 15

Fremstilling av 1. 2, 3, 6- tetrahvdro- 4- pyridinkarboksaldehyd. O-metyloksim

En oppslemming av 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridin-karboksaldehyd, O-metyloksim-hydroklorid (4,93 g, 60 % rent ved mikroanalyse, forurenset med uorganiske salter, 16,6 mmol base) i 7.5 ml tørr CH2C12 ble behandlet med 2,3 ml, trietylamin (18 mmol), rørt 1 time og deretter behandlet med 2,2 ml (20 mmol) 1-kloretylklorformiat. Etter at blandingen var rørt 18 timer under nitrogen, ble blandingen konsentrert i vakuum til en oljeaktig oppslemming og "flash" kromatografert over silikagel utvasket med etylacetat. De ønskede fraksjoner ble forent og konsentrert til en olje som ble varmet med tilbakeløp i 100 ml metanol i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml etylacetat, behandlet med hydrogenkloridgass og sakte konsentrert til det halve volum og avkjølt. Nåler av 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinkarboksaldehyd, O-metyloksim, hydroklorid (1,2 g) , smp.p. 247°C, ble samlet ved filtrering og tørret. Analyse beregnet for C7H12N20»HC1 (176,65): C, 47,59; H, 7,42; N, 15,86; Cl"- 20,07

Funnet: C, 47,65; H, 7,29; N, 15,81; Cl"' 20,02

MS: Hovedtopp = 139,1

<13>C NMR (DMSO): 20,0, 40,8, 41,1, 61,5, 127,0, 130,3,

149,5 ppm

<X>H NMR (DMSO): S = 2,5 (m, under DMSO, 2), 3,2 (t, 2), 3,4 (s, HDO), 3,75 (bred s, 2), 3,8 (s, 3), 6,1 (s, 1), 7,9 (s, 1), 9,6 (bred s, 2) ppm.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel hvori R er hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer; Rx er hydrogen; alkyl med 1 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer; alkenyl med 2 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer; alkynyl med 2 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer; cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer; 0 ti -A-C-O-R^ hvor A er en binding eller en hydrokarbonkjede med 1 til 4 karbonatomer og som når det inneholder 2 eller flere karbonatomer kan inneholde en dobbel-binding og hvor R4 er alkyl med 1 til 6 karbonatomer; hvor n er 0 til 4 og X og Y uavhengig velges fra hydrogen, fluor, klor, " "brom, hydroksy, alkyl med 1 til 3 karbonatomer, eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer; R2 er alkyl med 1 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med ..-hydroksy eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer; alkenyl med 2 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer ; alkynyl med 2 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer; cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer; hvor n er 0 til 4 og X og Y uavhengig velges fra hydrogen, fluor, klor, brom, hydroksy, alkyl med 1 til 3 karbonatomer, eller alkoksyl med 1 til 4 karbonatomer; alkylkarbonyl med 2 til 12 karbonatomer; alkenylkarbonyl med 3 til 12 karbonatomer; alkynylkarbonyl med 3 til 12 karbonatomer; hvor n, X og Y er som tidligere definert; eller hvor R5 og R6 uavhengig velges fra hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller fenyl; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav; med det forbehold at når pyridinringen er substituert i 3-stillingen og R1 er hydrogen, da er R2 forskjellig fra alkyl med fra 1- til 6 karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med fra 1 til 4 karbonatomer; alkenyl med fra 2 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med fra 1 til 4 karbonatomer; alkynyl med fra 2 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med hydroksy eller alkoksyl med fra 1 til 4 karbonatomer; eller alkylkarbonyl med fra 2 til 12 karbonatomer; og med det forbehold at når R er etyl og R1 er hydrogen, da kan R2 ikke være acetyl, karakterisert ved trinnene: a) omsetning av forbindelse med formel hvor R og Rx er som definert ovenfor med et oksim med formel H2NOR2 hvor R2 er som tidligere definert, slik at det dannes et oksim med formel b) omsetning av produktet fra trinn a) med et lavere alkyl-jodid slik at det dannes en forbindelse med formel hvor R, Ri og R2 er som definert ovenfor; c) reduksjon av produktet fra trinn b) med et alkalimetall- borhydrid slik at det dannes en forbindelse med formel hvor R, Ri og R2 er som definert ovenfor; d) og deretter fjernelse, om ønsket, av substituentgruppen R ved omsetning av produktet fra trinn c) med 1-kloretylklorformiat og; e) dannelse, om ønsket, av et farmasøytisk godtagbart salt av produktet fra trinn c) eller d) ved omsetning med det ønskede syre eller alkylhalogenid på vanlig måte.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av 1-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl)etanon, O-metyloksim, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av 1-(1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl)-1-propanon, O-metyloksim, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinkarboksaldehyd, O-metyloksim kara k '""t~ erisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av 1-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)etanon, O-metyloksim, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinkarboksaldehyd, 0-metyloksim, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.

7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av 1,2,3,6-tetrahydro-l-metyl-4-pyridinkarboksaldehyd, 0-acetyloksim, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.