SI9300331A - Azaciklicni in azabiciklicni alkiliden hidroksilamini - Google Patents

Azaciklicni in azabiciklicni alkiliden hidroksilamini Download PDF

Info

Publication number
SI9300331A
SI9300331A SI9300331A SI9300331A SI9300331A SI 9300331 A SI9300331 A SI 9300331A SI 9300331 A SI9300331 A SI 9300331A SI 9300331 A SI9300331 A SI 9300331A SI 9300331 A SI9300331 A SI 9300331A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
azabicyclo
oct
hydroxylamine
compounds
compound
Prior art date
Application number
SI9300331A
Other languages
English (en)
Inventor
Enzo Cereda
Carlomaria Pellegrini
Angelo Sagrada
Battista Giovanni Schiavi
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Italia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Italia filed Critical Boehringer Ingelheim Italia
Publication of SI9300331A publication Critical patent/SI9300331A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Description

Azaciklični in azabiciklični alkiliden hidroksilamini
Pričujoči izum se nanaša na razred farmakološko aktivnih azacikličnih in azabicikličnih alkiliden hidroksilaminov, na postopek za njihovo pripravo in na farmacevtske pripravke, ki jih vsebujejo. Nove spojine stimulirajo kortikalno holinergijsko nevrotransmisijo in so zato uporabne pri zdravljenju nevroloških in duševnih bolezni, katerih klinične manifestacije so posledica poslabšane holinergijske transmisije.
Za kognitivne motnje so značilni simptomi pozabljivosti, zmedenosti, izgube spomina in čustvenih motenj. Nastanejo lahko kot posledica procesa normalnega staranja ali v patoloških pogojih iz organske bolezni možganov. Etiologija in patogeneza teh duševnih bolezni sta še vedno neznani. Pride do poškodbe več sistemov nevrotransmiterjev (acetilholin, noradrenalin, dopamin, serotonin, GABA itd.), ki so udeleženi pri prenosu sporočil preko sinaps od ene celice do druge v področjih možganov, ki so v zvezi s kognitivnimi funkcijami, vendar je očitnost osrednje vloge holinergijskega sistema nadvse prepričljiva [Coyle, J.J. et al., Science, 219, 1184 (1983); Briley M. et al., Pharmacopsych. 23, 75 (1990)], Bolezni, ki jih pripisujejo holinergijski pomanjkljivosti, vključujejo predstarostno in starostno demenco (znano tudi kot Alzheimerjeva bolezen), Huntingtonovo horejo, tardivno diskinezo, hiperkinezo, manijo in Tourettov sindrom. Mnogi simptomi teh motenj so povezani z opaženim zmanjšanjem sinteze acetilholina in poslabšanjem ali izgubo holinergijskih nevronov prav v specifičnih področjih možganov, kot je možganska skorja in hipokampus [Davies et al., The Lancet 2,1403 (1976); Perry et al., J. Neurol. Sci. 32, 247 (1977)].
Pri zdravljenju zgoraj opisanih bolezni so v skladu s to holinergijsko hipotezo skušali z različnimi strategijami obnoviti nivoje acetilholina ali posnemati delovanje naravnega transmiterja samega [Kuman V. et al., Int. J. Ciin. Pharmacol. 29, 23 (1991)]. Predlagali so inhibitorje acetilholinesteraze, kot fizostigmin ali takrin, ki povečajo razpoložljivo množino acetilholina v sinaptični reži s tem, da blokirajo inaktivirajoči encim [Drachnan D.A. et al., Arch. Neurol. 37, 674 (1980); Summers W.K. et al., New Engl. J. Med. 315, 1241 (1986)]. Testirali so tudi spojine, ki pospešujejo sintezo acetilholina ali njegovo sproščanje iz mehurčkov, v katerih se nahaja [Etienne P. Treatment of Alzheimer’s disease with lecithin v Alzheimer’s disease, Reisberg B. Editor, Free Press New York, 1983; Davis H. P. et al., Exp. Aging Res. 9, 211 (1983)]. Vendar pa se zdi, da je najbolj direktni način za izboljšanje funkcij osrednega živčevja, ki so povezane s holinergijsko potjo, direktna stimulacija samih holinergijskih muskarinskih receptorjev. V prisotnosti teh bolezni lahko pride do izgube ali poškodbe teh receptorjev, vendar je vse več dokazov, da kažejo bolniki, ki trpe zaradi demence, različno izgubo mest muskarinskih receptorjev. Izrazitega upadanja presinaptičnih holinergijskih terminalov v možganski skorji in hipokampusu ne spremljajo signifikantne spremembe ali izgube postsinaptičnega muskarinskega receptorja [Quirion R., J. of Neuroch. 1914 (1988); Caulfield M.P. et al., The Lancet, 1277 (1982)].
Uporaba zdravil, ki aktivirajo centralna muskarinska mesta, je bila doslej omejena ali nerazveseljiva zaradi neugodnih okoliščin. Večina znanih muskarinskih agonistov ima kvaternarne amonijeve skupine (npr. karbahol) in zato ni pričakovati, da bi po perifernem dajanju lahko prečkali možgansko krvno bariero. Arekolin, aceklidin in RS86, ki imajo terciarno aminsko skupino, lahko prodro v možgane. Vendar pa so opazili pojav stranskih učinkov (mioza, solzenje, motilitetne motnje in kardialni učinki), ki izvirajo iz aktivacije perifernih muskarinskih receptorjev; poleg tega imata prvi dve spojini zelo omejeno trajanje delovanja zaradi prisotnosti estrske skupine, ki se jo da zlahka hidrolizirati [Davidson M. et al., Current Research in Alzheimer Therapy, Giacobini E. and Becker R. Editors; Taylor-Francis, New York 333 (1988)].
Nedavno odkritje vsaj petih strukturno razločnih podtipov muskarinskih receptorjev [Bonner J.J. et al., Science 237, 527 (1987); Bonner J.J. et al., Neurochem. 1, 403 (1988)] in klasifikacija v tri podtipe (Mp M2 in M3) v skladu s funkcionalnimi testi (Birdsall N.N. et al. Nomenclature for muscarinic receptor subtypes v Subtypes of Muscarinic Receptors IV; Levine R.R. Editor, Trends Pharmac. Sci. VII), pa sta znova vzbudili zanimanje za holinomimetični pristop.
V skladu s tem je cilj najnovejšega raziskovanja na holinomimetičnem področju selektivno aktiviranje podtipa M1 muskarinskih receptorjev, ki je postsinaptično umeščen v holinergijske nevrone in ki je, kot smo že rekli, še vedno prisoten v poškodovanih možganskih področjih. Nesposobnost za aktiviranje podtipov M2 in M3 je zelo zaželena, saj so le-ti odgovorni za nezaželene učinke, ki so posledica periferne holinergijske stimulacije. Ta vidik je posebno pomemben, če upoštevamo, da je velika množina zdravila, ki prodre v osrednje živčevje, vseeno prisotna na periferiji. Poleg tega lahko pomanjkanje agonističnega učinka na podtipih M2 koristno spremlja šibak antagonističen učinek na istih podtipih receptorjev. Domnevajo, da sproščanje acetilholina negativno uravnava mehanizem povratne informacije, ki jo posreduje endogeni agonist, ki deluje kot presinaptičen muskarinski receptor podtipa Tako bo povečana množina sproščenega acetilholina okrepila ugodni učinek, ki izvira iz direktne stimulacije receptorjev Mr
Sedaj pa smo našli, in to je predmet pričujočega izuma, nov razred spojin, ki imajo dobro afiniteto za muskarinske receptorje in ki so sposobne, da stimulirajo teiste receptorje. Dodatna ugodna značilnost spojin, ki so vključene v pričujočem izumu, je njihova sposobnost, da po zaslugi različne svojske učinkovitosti diferencialno aktivirajo podtipe Mp M2 in M3 muskarinskih receptorjev. Posledica tega je, da imajo nekatere od spojin, ki jih dajemo tukaj na razpolago, selektivno stimulativno delovanje na mestih receptorjev Μχ v primerjavi z M2 in M3. Pri drugih posebnih spojinah je selektivni stimulativni učinek podtipa Μχ celo povečan z antagonističnim učinkom na podtipu
Te nove spojine so lahko koristne pri zdravljenju ali preprečevanju motenj, ki so v zvezi s centralnim holinergijskim pomanjkanjem. Njihova uporaba je lahko zlasti ugodna pri zdravljenju kognitivnih motenj, kot s starostjo zvezano poslabšanje spomina, različne oblike demence, Alzheimerjeva bolezen, Huntingtonova horeja, tardivna diskineza, hiperkineza in Tourettov sindrom. Poleg tega lahko kot centralno delujoča muskarinska sredstva spojine, ki so vključene v pričujočem izumu, uporabimo tudi kot analgetike pri zdravljenju bolečine.
V skladu s pričujočim izumom dajemo na razpolago spojine s splošno formulo (I) ZR’
A ( C H 2 ) n “ 0 - N = (|) v kateri
A pomeni ostanek 4- do 8-členskega azacikloalkana ali 7- do 9-členskega azabicikloalkana, kije v danem primeru N-substituiran s C13 alkilom;
n pomeni 0 ali 1;
R1 in R2 pomenita neodvisno vodik; nerazvejen ali razvejen Cw alkil, ki je v danem primeru substituiran z alkoksi skupinami, alkilmerkapto, CN ali s halogenom; C2^ alkenil; C26 alkinil; halogen; aril, ki je v danem primeru substituiran s halogenom, C13 alkilom, C13 alkoksi; C612 aralkil; heteroaril; ali skupaj z atomom ogljika, na katerega sta vezana, predstavljata 4- do 7-členski obroč; pri čemer je veriga -(CH2)n-O-N=CR1R2 vezana na atome ogljika, ki niso ob atomu dušika azacikloalkana ali azabicikloalkana.
Neomejujoči primeri azacikloalkanskega ostanka A so l-azaciklobut-3-ilna, l-azaciklopent-3-ilna, l-azacikloheks-3-ilna, l-azacikloheks-4-ilna in 1-azaciklopent3-ilna skupina, ki je v danem primeru N-substituirana s C13 alkilom.
Neomejujoči primeri za azabicikloalkanski ostanek A so l-azabiciklo[2.2.1]-hept-3ilna, l-azabiciklo[2.2.2]-okt-3-ilna, l-azabiciklo[3.2.1]-okt-3-ilna, l-azabiciklo[3.2.1]-okt-6-ilna, l-azabiciklo[3.3.1]-non-3-ilna in
8-azabiciklo[3.2.1]-okt-3-ilna skupina, ki je v danem primeru N-substituirana s C13 alkilom.
Če v spojinah s formulo (I) R7 in R2 pomenita nerazvejeno ali razvejeno C16 alkilno skupino, je lahko npr. metil, etil, n-propil, i-propil, butil, pentil, heksil, 2-metilpentil ipd. Če Rx in R2 pomenita alkilne skupine, ki vsebujejo v danem primeru substituent, so lahko metoksietil, metiltioetil, etiltioetil ali cianoetil. Izraz halogen pomeni fluoro, kloro, bromo in jodo. Prednostni halogeni so fluoro, kloro in bromo, zlasti fluoro in kloro. Če Rx in R2 pomenita C2 6 alkenilno skupino, je lahko npr. alil ali 3-metilbuten-2-il. Če R1 in R2 pomenita C2 6 alkinilno skupino, je lahko npr. propargil. Če Rj in R2 pomenita arilno skupino, je lahko npr. fenil, ki je v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, izbranimi izmed metila, etila, metoksi, etoksi, fluoro, kloro ali bromo. Če Rx in R2 pomenita C612 aralkilno skupino, je lahko npr. benzil. Če sta Rj in R2 heteroaril, je lahko npr. 5- do 6-členski obroč, ki vsebuje 1-3 heteroatome, kot furan, piridin, piridazin ali oksadiazol. Če pomenita R} in R2 skupaj z atomom ogljika, na katerega sta vezana, 4- do 7-členski obroč, je lahko ciklobutan ali ciklopentan. Spojine v skladu s pričujočim izumom, ki imajo enega ali več asimetričnih atomov ogljika, lahko obstojajo kot optično aktivni enantiomeri z določeno konfiguracijo ali pa lahko obstojajo kot poseben diastereoizomer ali diastereoizomerna zmes in tudi kot popolnoma racemična zmes. Poleg tega lahko nekatere od spojin v smislu pričujočega izuma obstojajo kot endo in ekso izomeri. Izraz endo se tukaj nanaša na tistega, ki ima hidroksilaminsko stransko verigo na nasprotni strani kot metilenski most -(CH2)n> Razen tega je lahko v skladu s posebnimi značilnostmi oksimske skupine, ki je del spojin v smislu pričujočega izuma, prisotna dodatna izomerija geometrijskega tipa. Spojine, ki imajo E ali Z konfiguracijo, izvirajo iz izomerije oksimske skupine. Spojine, ki imajo tovrsto izomerijo, lahko dobimo v eni sami obliki ali kot zmes; v določenih primerih lahko en izomer pretvorimo v drugega. Razumljivo je, da zajema izum vse take izomere tako optične kot geometrijske vrste in njihove zmesi.
Prednostna skupina spojin v skladu s pričujočim izumom je skupina, ki jo tvorijo spojine s splošno formulo (I), v kateri je A ostanek azabicikloalkana, n je 0, R1 je vodik, nižja C12 alkilna skupina ali halogeni in R2 je vodik ali nižja C13 alkilna skupina, ki je v danem primeru substituirana z alkoksilom ali halogenom, alkinil ali halogen.
Posebno prednostne spojine v skladu s pričujočim izumom so tele:
R(-)-O-(l-azabiciklo[222]okt-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin, hidroklorid (Spojina 2) (±)-ekso-0-(l-azabiciklo[321]okt-6-il)-N-etilidenhidroksilamin, hidroklorid (Spojina 22) (±)-ekso-O-(l-azabiciklo[221]hept-3-il)-N-etilidenhidroksilamin, fumarat (Spojina 20) (±)-ekso-O-(l-azabiciklo[321]okt-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin, fumarat (Spojina 24)
S(±)-O-(l-azabiciklo[222]okt-3-il)-N-(2.2.2-trifluoroetiliden)-hidroksilamin, fumarat (Spojina 7)
Spojine s splošno formulo (I) lahko pripravimo npr. po naslednjem postopku, ki predstavlja nadaljnjo značilnost pričujočega izuma.
Spojine s formulo (I) dobimo tako, da presnovimo azaciklo ali azabiciklo O-substituiran hidroksilamin s formulo (II)
A-(CH,)n-O-NH2 (II) s karbomlmm derivatom s formulo (III)
Λ
0= C \
(III) v katerih so A, n, Rx in R2 definirani kot spredaj. Presnovo lahko prikladno izvedemo v hidroksilnem topilu, izbranem izmed metanola, etanola, izopropanola ali v tetrahidrofuranu ali v toluenu, prednostno v metanolu. Reakcijsko temperaturo držimo na splošno med 0°C in vreliščem izbranega topila, prednostno pri sobni temperaturi. Intermediate s formulo (II), ki jih uporabljamo kot izhodni material, lahko uporabimo kot proste baze ali, če želimo, kot derivate adicijskih soli.
Intermediate s formulo (II) iz prej opisanega postopka pa lahko pripravimo tako, da reduciramo O-substituirane hidroksi-ftaloilne derivate s splošno formulo (IV)
v kateri sta A in n definirana kot prej.
Postopek izvedemo s primernim reducimim sredstvom, kot hidrazin hidratom ali etanolaminom, prednostno hidrazin hidratom v alkoholnem topilu, kot metanolu, etanolu in izopropanolu, prednostno metanolu. Temperaturo pri presnovi vzdržujemo med 10°C in 80°C, prednostno pri sobni temperaturi.
Ftaloilne derivate s splošno formulo (IV) dobimo prikladno iz primernega azacikličnega ali azabicikličnega hidroksiderivata s formulo (V) in hidroksiftalimida (VI) v skladu z načinom dela, znanim kot Mitsunobujeva reakcija [Mitsunobu O., Synthesis 1 (1981)]
A-(CH2)n-0H + (V)
kjer sta A in n definirana kot spredaj.
Kondenzacijsko-dehidratizacijski postopek izvedemo v brezvodnem aprotičnem topilu, kot dietil etru ali tetrahidrofuranu, pri sobni temperaturi ali pod njo v prisotnosti trifenil fosfina kot dehidratacijskega sredstva in ob uporabi DEAD (dietilazodikarboksilata) kot aktivacijskega sredstva.
Ključni intermediati s formulo (III) in (V) (hidroksilni derivati), ki jih uporabljamo v stopnjah opisanega postopka, so komercialno dosegljivi ali jih dobimo v skladu z že znanimi načini dela, opisanimi v literaturi.
V skladu z drugačno možnostjo lahko spojine s splošno formulo (I) pripravimo tako, da presnovimo spojino s formulo (VII) z oksimom s formulo (VIII)
ZR'
A-(CH2)n-X + HO-N=C\ -> (,) (VII) (VIII) kjer so Rx in R2, A, n definirani kot spredaj in je X primerna odhodna skupina, kot mezil ali tožil ali halogen, prednostno klor.
Presnovo izvedemo v protičnem ah aprotičnem topilu, kot metanolu, etanolu ali dimetilformamidu, prednostno metanolu, v prisotnosti natrija ali NaH, da aktiviramo oksimsko funkcijo. Temperaturo vzdržujemo med 30°C in 100°C, prednostno pri 60°C. Oksime s formulo (VIII) dobimo tako, da presnovimo karbonilno spojino s formulo (III), ki smo jo opisali že prej, s hidroksilamin hidrokloridom v metanolu pri sobni temperaturi v skladu z znanim načinom dela (Organic Functional Groups Preparation, Vol. III Sec. Edition by Sadler and Karo, Academic Press S. Diego, 1989). Spojine s splošno formulo (I) lahko, če želimo, pretvorimo v ustrezne soli fiziološko sprejemljivih anorganskih ali organskih kislin po običajnih metodah, npr. tako, da spojine presnovimo kot baze z raztopino ustrezne kisline v primernem topilu.
Primeri soli fiziološko sprejemljivih kislin so tiste, ki nastanejo s klorovodikovo, fumarno, maleinsko, jantarno, citronsko, vinsko, fosforjevo, žveplovo, salicilno, mlečno, glukonsko, asparaginsko ali metansulfonsko kislino [ glej npr. Berg S.M. et al. Pharmaceutical Salts v J. Pharm. Sci. 66.1 (1977)].
Posebno prednostne kisline vključujejo npr. klorovodikovo, vinsko in fumarno kislino. Kot smo že omenili, imajo nove spojine s formulo (I) zanimive farmakološke lastnosti zaradi njihove sposobnosti, da stimulirajo različne podtipe muskarinskih receptorjev Mr in M3 s svojsko učinkovitostjo, ki je značilna za vsak podtip. Zato so nove spojine terapevtsko uporabne pri zdravljenju ali preprečevanju motenj, ki so v zvezi s centralnim holinergijskim pomanjkanjem. Posebej je lahko njihova uporaba ugodna pri zdravljenju kognitivnih motenj, poslabšanju spomina, povezanim s starostjo, pri različnih oblikah demence, pri Alzheimerjevi bolezni, pri Huntingtonovi horeji, pri tardivni diskinezi, pri hiperkinezi, pri Tourettovem sindromu. Poleg tega so lahko spojine, ki so vključene v pričujoči izum, kot centralno delujoča muskarinska sredstva uporabne tudi kot analgetiki pri zdravljenju bolečine.
Spojine v smislu pričujočega izuma lahko dajemo oralno, parenteralno ali rektalno v dnevni dozi 0,01 do 100 mg/kg telesne mase, prednostno okoli 0,5 do 10 mg/kg, in lahko jih dajemo 1 do 4 krat dnevno.
Farmacevtski pripravki, ki predstavljajo nadaljnjo značilnost pričujočega izuma, obsegajo tablete, pilule, kapsule, praške, granule, sterilne parenteralne raztopine ali supozitorije.
V trdnih farmacevtskih pripravkih uporabimo skupaj z učinkovino primeren farmacevtski nosilec, kot koruzni škrob, laktozo, sorbitol, magnezijev stearat itd. Tekoče oblike, v katere so lahko vdelane nove spojine za oralno dajanje ali injekcijo, vključujejo vodne raztopine, aromatizirane sirupe in emulzije z olji ali drugimi nosilci. Uporabna so tudi dispergirna ali suspendima sredstva.
Za preprečitev perifernih stranskih učinkov je lahko ugodno vključiti v farmacevtski pripravek periferno delujoč holinergijski antagonist, kot N-metilskopolamin ali glikopirolat ali propantelin.
Farmakologija
Afiniteto spojin (I) za podtipe muskarinskih receptorjev Mp M2 in M3 smo določili in vitro z raziskavami vezave na receptorje v treh tkivih, ki vsebujejo podtipe Mp M2 in M3 receptorjev (možganska skorja, srce oz. submandibulame žleze podgane). Učinkovitost in svojsko aktivnost spojin s formulo (I) pri podtipih Mr M2 in M3 receptorjev smo preskusili v treh funkcionalnih modelih: podganin zgornji cervikalni ganglion (Μχ), budrin arij (M2) in budrin ileum (M3).
Raziskave vezave na receptorje
Priprava tkiva. Podganja tkiva smo odstranili, očistili, homogenizirali (m/v: možganska skorja, 1:100; celo srce, 1:200; submandibulame slinske žleze, 1:200) z Ultra-Turraxom pri maksimalni hitrosti 30 s, nato z uporabo Potter-Elvehjemovega homogenizatorja (30 taktov) v Na+-Mg2+-HEPES puferju, pH 7,4 (nM: NaCl, 100; MgCl2,10; HEPES, 20) in filtrirali skozi dva sloja gaze.
Poskusi vezave. Krivulje vezave za različne spojine smo izvedli indirektno iz kompeticijskih poskusov proti radiaktivnem markiranju za muskarinske receptorje možganske skoije z 0,5 nM [3H]pirenzepinom in 0,3 nM [3H]NMS za muskarinske receptorje srca in submandibulamih žlez. 1 ml del homogenizata smo inkubirali 45 min pri 30°C v prisotnosti markiranega liganda in različnih koncentracij nemarkiranega liganda. Inkubacijo smo zaključili s centrifugiranjem (3 min pri 12000 vrt./min) pri sobni temperaturi z Eppendorfovo mikrocentrifugo. Dobljeni pelet smo dvakrat sprali z 1,5 ml fiziološke raztopine, da smo odstranili prosto radioaktivnost, in končni pelet pustili, da se je posušil. Konce epruvet, ki so vsebovale pelet, smo odrezali, dodali 200 μΐ tkivnega topila (Lumasolve, Lumac) in pustili stati preko noči. Nato smo po dodatku 4 ml tekoče scintilacijske raztopine (Lipoluma, Lumac) radioaktivnost izmerili v števcu. Analize smo izvedli v trojniku in nespecifično vezavo definirali kot radioaktivnost, vezano ali ujeto v peletu, če je inkubacijski medij vseboval 1 μΜ racemične zmesi 3-kinuklidinil benzilata (QNB). Nespecifična vezava je znašala manj kot 30% oz. 10%. Inhibicijske konstante (Ki) smo izračunali po korekturi za pomik zasedenosti (occupancy) z radioligandom z enačbo Chenga in Prusoffa(glej Cheng Y. et al., Biochem. Pharmacol. 22, 3099, 1973). Rezultati so navedeni v tabeli 1.
TABELA 1
Raziskave vezave na receptorje in vitro (Ki χ 10-6 M)
Spojina Možganska skorja podgane Srce podgane Submandibularna žleza podgane (M3)
2 5,0 7,4 19,4
4 1,0 4,4 4,3
6 0,43 3,2 1,9
7 1,7 5,2 11,8
8 0,50 2,4 3,3
11 3,3 7,4 11,9
13 2,0 6,6 11,8
15 0,51 6,7 18,2
17 0,90 4,4 5,9
20 9,0 2,2 31,0
22 3,0 2,2 6,2
24 2,2 2,2 8,8
25 3,1 3,1 21,3
26 0,51 0,50 2,5
28 1,0 1,5 5,0
42 0,29 2,1 1,3
46 6,0 14,8 17,6
Funkcionalne raziskave
Zgornji cervikalni ganglion podgane
Zgornje cervikalne ganglije smo izrezali podganjim samcem Sprague-Dawley, ki so tehtali 150-200 g, ki smo jih anestetizirali z uretanom (1,2 g/kg i.p.). Vsak ganglion smo pod mikroskopom izluščili iz ovojnice in ga nato potopili v kopel s tremi razdelki. Telo gangliona smo namestili v centralni razdelek, preganglionski (cervikalni simpatetični) in postganglionski (interni karotidni) del pa sta segala skozi omaščeni reži v obe zunanji komori. Osrednji razdelek (volumen okoli 0,5 ml) smo kontinuirno perfundirali s Krebs-Henseleitovo raztopino s 25°C (2 do 2,5 ml min'1), ki smo jo predhodno uravnotežili s 5% ogljikovega dioksida v kisiku; ista raztopina v zunanjih razdelkih je mirovala. Medij je bila vodna raztopina, ki je vsebovala (mM): NaCl 124,1, KC1 4,8, NaHCO3 24,8, CaCl2 2,5, MgSO4 1,2, KH2PO4 1,2, glukozo 10. Spremembe potenciala ganglionov, inducirane s perfuzijo učinkovine, smo zabeležili ob uporabi elektrod Ag/AgCl med komorama, ki sta vsebovali telo gangliona (vzemljeno) in postganglionski del. Potenciale smo amplificirali in nanesli na potenciometrični diagramski registrator. Po času stabilizranja 30 min smo superfundirali po 75 sek v 15 min presledkih 1 μΜ muskarin, dokler nismo opazili dveh zaporednih enako močnih depolarizirnih odzivov (običajno 3-4 aplikacije). Zadnjega od teh odzivov, izmerjenega v vsakem poskusu, smo smatrali kot standardni maksimalni odziv. Po ponovni vzpostavitvi ničelne vrednosti smo en agonist superfundirali po 75 sekund v naraščajočih semilogaritmičnih enotah molske koncentracije (npr. 1, 3, 10 μΜ), dokler nismo izzvali maksimalnega odziva. Te aplikacije smo običajno izvajali v presledkih po 10 do 15 min, vendar smo v primeru počasnejše vzpostavitve ničelne vrednosti uporabili daljše presledke. Potem ko smo dobili maksimalni odziv, smo superfundirali 60 min pirenzepin v koncentraciji 0,1 μΜ, nato pa smo ponovno določili krivuljo koncentracija agonista-odziv v prisotnosti pirenzepina v superfuzijskem mediju. Koncentracijo agonista, ki da 50% svojega maksimalnega odziva (EC50), smo izračunali z linearno regresijsko analizo na osnovi najmanjših kvadratov, ki smo jo uporabili pri prvi krivulji koncentracija-odziv. Relativni maksimum (RM) smo dobili s primerjavo maksimalnega odziva agonista s standardnim maksimalnim odzivom na 1 μΜ muskarin, ki smo ga vzeli kot 1. Da bi preverili muskarinski značaj odziva na agonist, smo iz pomika krivulje koncentracija-odziv na agonist v desno, ki ga povzroči pirenzepin, potem ko smo preverili vzporednost krivulj, izračunali pri nivoju ECS0 dozno razmerje. Vrednost afinitete za pirenzepin (pAj) smo izračunali tako, kot opisuje Furchgott (Handbook of Experimental Phar13 macology, vol. 33, H. Blaschko & E. Muschall (Eds.), 283-335, Springer-Verlag, Berlin, 1972): = -log ([antagonist]/dozno razmerje-1).
Rezultati so navedeni v tabeli II.
TABELAH
Funkcionalne raziskave in vitro
Zgornji cervikalni ganglion podgane
Spojina ec50 GuM) RM*
2 14,4 1
7 0,4 1,1
20 0,8 1
22 2 1
24 1,1 0,8
*RM = relativni maksimum v primerjavi z učinkom 1 μΜ muskarina, vzetim kot 1.
Sledeči primeri ilustrirajo nekatere od spojin v skladu s pričujočim izumom, vendar jih na noben način ne smemo smatrati kot omejevalne za obseg izuma samega.
Primer 1
R (-)N-[(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-oksi]-ftalimid
Zmes S(+) l-azabiciklo[222]-oktan-3-ola (37,5 g) [Eur. J. Med. Chem. 14, 111 (1979)], trifenilfosfina (77,3 g), N-hidroksi-ftalimida (48,1 g) in molekulskega sita (70 g) v suhem THF (750 ml) smo mešali 2 uri pri sobni temperaturi in nato ohladili z ledno kopeljo. Po kapljicah smo dodali dietilazodikarboksilat (DEAD) (51,4 g) in nastalo raztopino mešali preko noči. Dodali smo vodo (300 ml) in molekulsko sito odfiltrirali. THF smo odstranili v vakuumu in preostanek, nakisan z 10%-no vodno raztopino HCl, sprali dvakrat z etil acetatom. Vodni sloj smo naalkalili s Κ^Ο3 in izčrpno ekstrahirali z etil acetatom. Združene organske sloje smo sušili in uparili do suhega, da smo dobili želeni produkt kot belo trdno snov (33,5 g).
Tal. > 280°C (etanol, kot hidrikloridna sol)
MS (C.I.) = 273 m/e [M + Η] [a]D = -36,34° (c = 1% v IN HCl)
Po zgoraj opisanem načinu dela smo pripravili tele spojine:
S(+)N-[(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)oksil ftalimid iz R(-)l-azabiciklo[222]-oktan3-ola [Eur. J. Med. Chem. 14,111 (1979)]
Tal. > 280°C (etanol, kot hidrikloridna sol)
MS (C.I.) = 273 m/e [M + Η] [a]D = +36,15° (c = 1% v IN HCl) (± )-endo-N-[(l-azabiciklo[221]hept-3-il)oksi]-ftalimid iz (± )-ekso-l-azabiciklo[221]-heptan-3-ola [J. Org. Chem. 34,3674 (1969)]
Tal. > 220-225°C, razkr. (kot hidrikloridna sol).
MS (C.I.) = 259 m/e [M + Η] (±)-ekso-N-[(l-azabiciklo[221]hept-3-il)oksi]-ftalimid iz (±)-endo-l-azabiciklo[221]-heptan-3-ola [EP 427390]
Tal. 145-150°C
MS (C.I.) = 259 m/e [M + Η] (±)-endo-N-[(l-azabiciklo[321]okt-6-il)oksi]-ftalimidiz (±)-ekso-l-azabiciklo[321]-oktan-6-ola [J. Org. Chem. 33,4376 (1968)]
Tal. > 250°C (kot hidrokloridna sol).
MS (C.I.) = 273 m/e [M + Η] (±)-ekso-N-[(l-azabiciklo[321]okt-6-il)oksi]-ftalimidiz (±)-endo-l-azabiciklo[321]-oktan-6-ola [J. Org. Chem. 33, 4376 (1968)]
Tal. 148-152°C
MS (C.I.) = 273 m/e [M + Η] (±)-endo-N-[(l-azabiciklo[321]okt-3-il)oksi]-ftalimidiz (±)-ekso-N-[(l-azabiciklo[321]-oktan-3-ola [J. Org. Chem. 33,4376 (1968), EP 257741]
Tal. 110-118°C, razkr.
MS (C.I.) = 273 m/e [M + Η] (±)-ekso-N-[(l-azabiciklo[321]okt-3-il)oksi]-ftalimid iz (±)-endo-l-azabiciklo[321]-oktan-3-ola [J. Org. Chem. 33,4376 (1968)]
Tal. 108-lll°C
MS (C.I.) = 273 m/e [M + Η] (±)-endo-N-[l-azabiciklo[331]non-3-il)oksi]-ftalimid, iz (±)-ekso-l-azabiciklo[331]-nonan-3-ola [J. Amer. Chem. Soc. 89.1431 (1967), EP 257741]
Tal. 135-140°C
MS (C.I.) = 287 m/e [M + Η] (±)-ekso-N-[l-azabiciklo[331]non-3-il)oksi]-ftalimidiz (±)-endo-l-azabiciklo[331]-nonan-3-ola [J. Amer. Chem. Soc. 89,1431 (1967)
Tal. 160°C, razkr.
MS(C.I.) = 287m/e[M + H]
R(-)-N-[l-azabiciklo[222]okt-3-il)metoksi]-ftalimid iz R(-)-l-aza-3-hidroksimetil-biciklo[222]-oktana [EP 458214]
Tal. 85-95°C (izopropil eter)
MS (C.I.) = 287 m/e [M + Η] [a]D = -27,49° (c = 1% v IN HCI)
S(+)-N-[l-azabiciklo[222]okt-3-il)-metoksi]-ftalimid iz S(+)-l-aza-3-hidroksimetil-biciklo[222]-oktana [EP 458214]
Tal. 90-95°C (izopropil eter)
MS (C.I.) = 287 m/e [M + Η] [a]D = +25,93°(c= 1% v IN HCI)
N-[(l-etil-l-azaciklobut-3-il)oksi]-ftalimid iz l-etil-l-azaciklobutan-3-ola [glej primer 2]
N-[(l-azaciklobut-3-il)oksi]-ftalimid iz l-azaciklobutan-3-ola [Synth. Comm. 20, 407 (1990)]
N-[(l-metil-l-azacikloheks-4-il)oksi]-ftalimid
Tal: 95°C
MS (C.I.) = 261 m/e [M + Η] (±)-N-[(l-metil-l-azaciklohept-3-iloksi]-ftalimidiz l-metil-l-azacikloheptan-3-ola (glej primer 3)
Tal. 70-72°C
MS (C.I.) = 275 m/e [M + Η] ekso-N-[(8-metil-8-azabiciklo[321]-okt-3-il)-oksi]-ftalimid
Tal.: 255°C (razkr.) (izopropanol, kot hidrokloridna sol)
MS (C.I.) = 287 m/e [M + Η] (±)N-[(l-metil-l-azaciklopent-3-il)-oksi]-ftalimid
Tal.: 87-91°C
MS (C.I.) = 247 m/e [M + Η]
Primer 2 l-etil-l-azaciklobutan-3-ol
Primer 3
a) N-metil-N-(etoksi karbonilmetil)-5-aminopentanojska kislina, etil ester
Med dobrim mešanjem smo k suspenziji sarkozin hidroklorida (22 g) in trietilamina (29 g) v toluenu (220 ml) dodali po obrokih etil ester 5-bromo-pentanojske kisline (30 g). Reakcijsko zmes smo refluktirali 20 ur in jo nato ohladili na 5°C. Dodali smo raztopino 5%-ne vodne klorovodikove kisline (200 ml), organski sloj ločili in zavrgli. Vodno raztopino smo naalkalili s 17%-no raztopino Na2CO3 in olje, ki se je ločilo, prevzeli z dietil etrom. Organsko raztopino smo sprali z vodo, sušili in uparili do suhega, da smo dobili neprečiščeno naslovno spojino. To smo očistili z destilacijo in dobili 17,5 g produkta z vrel. 120-125°C (0,66 mbar).
b) l-metil-l-aza-2-etoksikarbonil-cikloheptan-3-on
Raztopino prej opisanega intermediata (8 g) v toluenu (65 ml) smo med refluktiranjem in mešanjem dokapali k raztopini kalijevega terc.-butilata (11 g) v brezvodnem toluenu (400 ml).
Reakcijsko zmes smo mešali še 10 minut in jo ohladili na sobno temperaturo. Kontinuimo smo uvajali raztopino 5%-ne klorovodikove kisline (50 ml) in nastalo organsko raztopino ločili in zavrgli. Vodni sloj smo naalkalili s 17%-no raztopino natrijevega karbonata in oljnati produkt, ki se je izločil, ekstrahirali v etil acetat. Iz te raztopine smo po uparjenju do suhega dobili (5,78 g) neprečiščenega intermediata, ki je bil dovolj čist, da smo ga uporabili v naslednji stopnji. I.R. (nujol) = karbonilna absorpcijska trakova 1710 in 1740 cm'1.
c) l-metil-l-azacikloheptan-3-on
Raztopino etoksikarbonilnega intermediata (5,68 g) v koncentrirani vodni klorovodikovi kislini (56 ml) smo refluktirali 7 ur in nato ohladili na sobno temperaturo. Dodajali smo 15%-vodno raztopino natrijevega hidroksida, dokler nismo dosegli pH 9. Izločeno olje smo ekstrahirali v etil acetat in iz sušene in uparjene raztopine dobili kot rumeno olje dekarboksilirani keto derivat (2,8 g).
1H-NMR in M.S. sta se ujemala s predlagano strukturo;
d) l-metil-l-azacikloheptan-3-ol
K ohlajeni raztopini (5°C) gornjega intermediata (3,5 g) v brezvodnem tetrahidrofuranu smo po obrokih dodali LiAlH4 (1,04 g). Reakcijsko zmes smo mešali še 1 uro in nato dokapali raztopino tetrahidrofurana (30 ml), ki je vseboval vodo (0,5 ml).
Izločene soli smo filtrirali in iz uparjene organske raztopine dobili kot rumenkasto olje naslovno spojino (3,5 g). 1H-NMR in M.S. sta se ujemala s predlagano strukturo.
Primer 4
R(-)-O-( 1 -azabiciklo [222] okt-3-il)hidroksilamin dihidroklorid
V absolutnem etanolu (300 ml) smo raztopili R(-)-N-[(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)oksij-ftalimid (31,5 g) in 85%-ni hidrazin hidrat (13,3 ml). Zmes smo mešali preko noči pri sobni temperaturi, trdno snov smo filtrirali in filtrat uparili do suhega. Preostanek smo raztopili v vodi in ga po hlajenju z ledeno kopeljo nakisali z 10%-no raztopino HCl; po 4 urah mešanja smo trdno snov odfiltrirali. Raztopino smo uparili do suhega in naslovno spojino dobili s kristalizacijo iz etanola kot belo trdno snov.
Tal. 195-200°C
MS (C.I.) = 143 m/e [M + Η] [a]D = -39,53°(c= 1% v IN HCl)
Po zgoraj opisanem načinu dela in iz primernih intermediatov smo pripravili tele spojine:
S(+)-O-(l-azabiciklo[222]okt-3-il)hidroksilamin dihidroklorid
Tal. 200-205°C (razkr.)
MS (C.I.) = 143 m/e [M + Η] [a]D = +40°(c= 1% v IN HCI) (±)-endo-0-(l-azabiciklo[221]-hept-3-il)-hidroksilamin dihidroklorid
Tal. 210-215°C (razkr.)
MS (C.I.) = 129 m/e [M + Η] (± )-ekso-0-(l-azabiciklo[221]-hept-3-il)-hidroksilamin dihidroklorid
Tal. 165-170°C
MS (C.I.) = 129 m/e [M + Η] (±)-endo-O-(l-azabiciklo[321]-okt-6-il)-hidroksilamin dihidroklorid
Tal. 210-215°C (razkr.)
MS(C.I.) = 142 m/e [M+ Η] (± )-ekso-O-(l-azabiciklo[321]-okt-6-il)-hidroksilamin
Gosto olje
MS (C.I.) = 143 m/e [M + Η] (± )-endo-O-(l-azabiciklo[321]-okt-3-il)-hidroksilamin dihidroklorid
Tal. 205-210°C (razkr.)
MS (C.I.) = 143 m/e [M + Η] (±)-ekso-O-(l-azabiciklo[321]-okt-3-il)-hidroksilamin dihidroklorid
Tal. 183-185°C (razkr.)
MS (C.I.) = 143 m/e [M + Η] (±)-endo-0-(l-azabiciklo[331]-non-3-il)-hidroksilamin dihidroklorid
Tal. 185-189°C (razkr.)
MS (C.I.) = 157 m/e [M + Η] (±)-ekso-O-(l-azabiciklo[331]-non-3-il)-hidroksilamin dihidroklorid
Tal. 200-205°C (razkr.)
MS (C.I.) = 157 m/e [M+ Η]
R(-)-O-[(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-metil]-hidroksilamin dihidroklorid Tal. 110-120°C (razkr.)
MS (C.I.) = 157 m/e [M+ Η] [a]D = - 21,59 (c = 1% v IN HCl)
S(+)-O-[(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-metil]-hidroksilamin dihidroklorid Higroskopna trdna snov MS (C.I.) = 157 m/e [M + Η] [a]D = + 21,22 (c = 1% v IN HCl)
O-(etil-l-azaciklobut-3-il)-hidroksilamin dihidroklorid
O-l-azaciklobut-3-il)-hidroksilamin dihidroklorid
O-(l-metil-l-azacikloheks-4-il)-hidroksilamin dihidroklorid Tal.: 195 (razkr.)
MS (C.I.) = 131 m/e [M + Hj (±)-O-(l-metil-l-azaciklohept-3-il)-hidroksilamin dihidroklorid Gosto olje
MS (C.I.) = 145 m/e [M + Η] (±)-O-(l-metil-l-azacikloheks-3-il)-hidroksilamin dihidroklorid Tal. = 205-210°C (razkr.)
MS (C.I.) = 131 m/e [M + Η]
Ekso-O-(8-metil-8-azabiciklo[321]-okt-3-il)-hidroksilamin dihidroklorid Tal. 185°C (razkr.)
MS (C.I.) = 157 m/e [M + Η] (±)-O-(l-metil-l-azaciklopent-3-il)-hidroksilamin dihidroklorid
Tal. = 162-6°C
MS (C.I.) = 117 m/e [M + Η]
Primer 5
S(+)-O-(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 1)
Suspenzijo S(+)-O-(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-hidroksilamin dihidroklorida (0,6 g), metanola (10 ml) in natrija (64 mg) smo mešali pri sobni temperaturi, dokler natrij ni izginil. K ohlajeni raztopini smo po kapljicah dodali acetaldehid (0,16 ml). Reakcijsko zmes smo mešali preko noči pri 0-5°C. Metanol smo uparili, preostanek raztopili v vodi in sprali z etil acetatom. Vodno fazo smo naalkalili z Na2CO3 in ekstrahirah v CHC13. Organske sloje smo združili, sušili in uparili do suhega. Preostanek smo raztopili v etil acetatu in z dodatkom brezvodne raztopine HCl v dietil etru dobili naslovno spojino kot hidrokloridno sol. Trdno snov smo filtrirali in sušili v vakuumu.
Čisto naslovno spojino smo dobili kot belo trdno snov (0,31 g).
Tal. 165-170°C
MS (C.I.) = 169 m/e [M+ Η] [a]D = + 37,80 (c = 1% v IN HCl)
Ή-NMR (CDC13): 1,7-2,3 (4H, m); 1,85 (3H, d); 2,52 (IH, m); 3,1-3,7 (6H, m); 4,51 (IH, m); 6,84 in 7,46 (IH, 2q); 12,27 (IH, b)
Analiza: C9H1?C1N2O
C H N Cl
Ugot.:% 52,54 8,40 13,65 17,24
Izrač.:% 52,81 8,37 13,69 17,32
Po zgoraj opisanem načinu dela smo pripravili tele spojine
R(-)-O-(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 2)
Tal. 158-161°C (razkr.)
MS (C.I.) = 169 m/e [M+ Η] [a]D = + 40,128 (c = 1% v IN HCl)
Ή-NMR (CDC13): 1,7-2,3 (4H, m); 1,85 (3H, d); 2,51 (IH, m); 3,1-3,7 (6H, m); 4,54 (IH, m); 6,84 in 7,46 (IH, 2q); 12,20 (IH, b)
Analiza: C9H17C1N2O
C H N Cl
Ugot.:% 52,31 8,42 13,57 17,27
Izrač.:% 52,81 8,37 13,69 17,32
S(+)-O-(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-propiliden-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 3)
Tal. 147°C
MS (C.I.) = 183 m/e [M + Η] [a]D = + 40,9 (c = 1% v IN HCI)
Ή-NMR (CDC13): 1,08 (3H, t); 1,7-2,6 (7H, m); 3,1-3,5 (6H, m); 4,53 (IH, m); 6,72 in 7,45 (IH, 2t); 12,18 (IH, b)
Analiza: C10H19ClN2O
C H N Cl
Ugot.:% 54,39 8,81 12,70 16,12
Izrač.:% 54,91 8,76 12,81 16,21
R(-)-O-(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-propiliden-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 4)
Tal. 150°C
MS (C.I.) = 183 m/e [M + Η] [a]D = - 42,33 (c = 1% v IN HCI)
Ή-NMR (CDC13): 1,08 (3H, t); 1,7-2,6 (7H, m); 3,1-3,7 (6H, m); 4,53 (IH, m); 6,72 in 7,45 (IH, 2t); 12,31 (IH, b)
Analiza: C10H19ClN2O
C H N Cl
Ugot.:% 54,40 8,76 12,77 16,15
Izrač.:% 54,91 8,76 12,81 16,21
S-0-(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-izobutiliden-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 5)
Tal. 160-162°C, razkr.
MS (C.I.) = 197 m/e [M + Η] [a]D = + 35,1 (c = 1% v Et ΟΗ]
Ή-NMR (DMSO + CDC13): 10,86 (b, IH); 7,41 (d, IH); 4,48 (m, IH); 2,9 - 3,7 (6H); 2,3 - 2,6 (2H); 1,89 (m, 4H); 1,05 (d, 6H).
Analiza: CnH21ClN2O
C H N Cl
Ugot.:% 55,18 8,35 11,91 15,12
Izrač.:% 56,76 9,09 12,04 15,23
R-(-)-O-(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-izobutiliden-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 6)
Tal. 165°C, razkr.
MS(C.I.) = 197 m/e [M+ Η] [a]D = - 33,4 (c = 1% v Et ΟΗ]
Ή-NMR [DMSO]: 10,92 (b, IH); 7,47 (d, IH); 4,45 (m, IH); 3,0 - 3,8 (6H); 2,50 (m, IH); 2,29 (m, IH); 1,6 - 2,2 (4H); 1,03 (d, 6H).
Analiza: C11H21C1N2O
C H N Cl
Ugot.:% 55,21 9,07 11,71 15,17
Izrač.: % 56,76 9,09 12,04 15,23
S(+)-O-(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-(2,2,2-trifluoroetiliden)-hidroksilamin fumarat (Spoiina 7)
Tal. 128-132°C, razkr.
MS (C.I.) = 223 m/e [M + Η] [a]D = + 31,3 (c = 1% v Et ΟΗ]
Ή-NMR [DMSO]: 8,25 (q, IH); ~ 7,3 (b, 2H); 6,51 (s, 2H); 4,60 (m, IH); 3,40 (m, IH); 2,8 - 3,1 (5H); 2,23 (m, IH); 1,05 -1,9 (4H).
Analiza: C13H1?N2O5
Ugot.:% Izrač.:%
C H N
46,01 5,12 8,10
46,16 5,07 8,28
R-(-)-O-(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-(2,2,2-trifluoroetiliden)-hidroksilamin fumarat (Spojina 8)
Tal. 138-140°C, razkr.
MS (C.I.) = 223 m/e [M + Η] [a]D = - 31,5 (c = 1% v EtOH]
Ή-NMR [DMSO]: ~8,8 (b, 2H); ~ 8,26 (q, IH); 6,51 (s, 2H); 4,63 (m, IH); 3,41 (m, IH); 2,8 - 3,2 (5H); 2,25 (m, IH); 1,05 - 2,0 (4H).
Analiza: C13H17F3N2O5
Ugot.:% Izrač.:%
C H N
46,22 5,11 8,19
46,16 5,07 8,28 (±)-0-(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-(benziliden)-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 9)
Tal. 207-209°C
MS (C.I.) = 231 m/e [M + Η]
Ή-NMR [CDCIJ 12,42 (b, IH); 8,12 (s, IH); 7,2 - 7,6 (5H); 4,68 (m, IH); 3,0 - 3,7 (6H); 2,62 (m, IH); 1,6 - 2,4 (4H).
Analiza: C14H19C1N2O
C H N Cl
Ugot.:% 62,81 7,27 10,43 13,23
Izrač.: % 63,02 7,19 10,50 13,29
(±)-O-[(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-metil]-N-(benziliden)-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 10)
Tal. 200°C
MS (C.I.) = 245 m/e [M + Η]
Ή-NMR [CDCIJ 12,12 (b, IH); 8,03 (s, IH); 7,2 - 7,7 (5H); 4,20 (d, 2H); 1,8 - 3,7 (12H).
Analiza: C15H21C1N2O
C H N Cl
Ugot.:% 63,98 7,61 9,88 12,58
Izrač.:% 64,16 7,54 9,98 12,63
Primer 6
R(-)-O-(l-azabiciklo[222]okt-3-il)-N-izopropiliden-hidroksilamin dihidroklorid (Spojina 11)
V ohlajeno (10°C) raztopino R(-)-O-(l-azabiciklo[222]okt-3-il)-hidroksilamin dihidroklorida (0,7 g) v metanolu (15 ml) smo dokapali aceton (0,24 ml). Raztopino smo mešali 2 h pri 10°C in nato 36 h pri sobni temperaturi. Metanol smo uparili, preostanek raztopili v etil acetatu in nato uparili do suhega. Preostanek smo kristalizirali iz etil acetata, da smo dobili naslovno spojino kot belo trdno snov (0,58 g). Tal. 130-132°C
MS (C.I.) = 183 m/e [M + Η] [a]D = . 41,65 (c = 1% v IN HCl)
Ή-NMR (DMSO + CDC13): 1,6 - 2,1 (4H, m); 1,84 (3H, s); 1,85 (3H, s); 2,35 (IH, m); 2,9 - 3,7 (6H, m); 4,47 (IH, m); 6,40 (IH + HDO, b); 10,82 (IH, b)
Analiza: C10H20Cl2N2O
C H N Cl
Ugot.:% 46,53 7,97 10,81 27,55
Izrač.:% 47,07 7,90 10,98 27,79
Po zgoraj opisanem načinu dela in iz primernih intermediatov lahko pripravimo tele spojine
S(+)-O-(l-azabicildo[222]-okt-3-il)-N-izopropiliden-hidroksilamin dihidroklorid (Spojina 12)
Tal. 135-140°C
MS (C.I.) = 183 m/e [M + Η] [a]D = + 41,4 (c = 1% v IN HCl)
Ή-NMR [DMSO + CDC13) 1,6 - 2,1 (4H, m); 1,84 (3H, s); 1,85 (3H, s); 2,35 (IH, m); 2,9 - 3,7 (6H, m); 4,47 (IH, m); 6,26 (IH + HDO, b); 10,73 (IH, b).
Analiza: C1()H20Cl2N2O
C H N Cl
Ugot.:% 47,11 7,95 11,17 27,49
Izrač.: % 47,07 7,90 10,98 27,79
R(-)-0-(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-(2,2-difluoroetiliden)-hidroksilamin fumarat (Spojina 13)
Tal. 130-135°C, razkr.
MS (C.I.) = 205 m/e [M + Η] [a]D = + 41,4 (c = 1% v IN HCl)
Ή-NMR [DMSO] 9,20 (b, 2H); 7,91 (m, IH; 6,53 (s, 2H); 6,56 (m, IH); 4,59 (m, IH); 3,47 (m, IH); 2,9 - 3,3 (5H); 2,27 (m, IH); 1,5 - 2,0 (4H).
Analiza: C13HlgF2N2O5
Ugot.:% Izrač.: %
C H N
48,60 5,70 8,68
48,75 5,66 8,75
S(+)-0-(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-(2,2-difluoroetiliden)-hidroksilamin fumarat (Spojina 14)
Tal. 110°C, razkr.
MS (C.I.) = 205 m/e [M + Η]
Ή-NMR [CDC13] 7,51 (m, IH); 6,11 (m, IH); 4,65 (m, IH); 3,58 (m, IH); 3,2 - 3,5 (5H); 2,56 (m, IH); 1,7 - 2,3 (4H).
Analiza: C9H15C1F2N2O
C H N Cl
Ugot.:% 44,80 6,35 11,55 14,62
Izrač.:% 44,91 6,28 11,64 14,73
R(-)-O-(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-(2-fluoroetiliden)-hidroksilamin fumarat (Spojina 15)
Tal. 118°C, razkr.
MS (C.I.) = 187 m/e [M + Η]
Ή-NMR [DMSO] 7,75 in 7,26 (2m, IH); 6,50 (s, 2H); ~ 6,4 (b, 2H); 5,30 in 4,99 (2m, 2H); 4,50 (m, IH); 3,41 (m, IH); 2,9 - 3,2 (5H); 2,25 (b, IH); 1,5 - 2,0 (4H). Analiza: C13H19FN2O5
Ugot:%
Izrač.:%
C
51,83
51,65
H
6,25
6,34
N
9,31
9,27
S(+)-O-(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-(2-fluoroetiliden)-hidroksilaminfumarat (Spojina 16)
Tal. 118°C, razkr.
MS (C.I.) = 187 m/e [M + Η]
Ή-NMR [DMSO] 8,56 (b, 2H); 7,69 in 7,15 (2m, IH); 6,54 (s, 2H); 5,25 in 4,95 (2m, 2H); 4,41 (m, IH); 3,36 (m, IH); 2,7 - 3,2 (5H); 2,23 (m, IH); 1,4 - 2,1 (4H).
Analiza: C13H19FN2O5 C H
Ugot.:% 51,40 6,40
Izrač.: % 51,65 6,34
N
9,17
9,27
R(-)-O-(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-ciklobutiliden-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 17)
Tal. 185-190°C
MS (C.I.) = 195 m/e [M + Η] [a]D = - 36,35 (c = 1% v EtOH)
Ή-NMR [DMS + CDCIJ: 10,62 (b, IH); 4,69 (m, IH); 3,1 - 3,9 (6H); 0,7 - 2,7 (11H)
Analiza: CnH19ClN2O
C H N Cl
Ugot.:% 57,11 8,32 12,17 15,01
Izrač.:% 57,26 8,30 12,14 15,36
S(+)-O-(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-ciklobutiliden-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 18)
Tal. 190-195°C
MS (C.I.) = 195 m/e [M + Η] [a]D = . 34,79 (c = 1% v EtOH)
Ή-NMR [DMSO + CDC13] 10,79 (b, IH); 4,44 (m, IH); 2,7 - 3,7 (10H); 2,32 (m, IH); 1,6 - 2,2 (6H)
Analiza: CUH19C1N2O
C H N Cl
Ugot.:% 55,60 8,32 12,08 15,23
Izrač.:% 57,26 8,30 12,14 15,36
(± )-endo-O-( 1-azabiciklo [221] -hept-3 -il)-N-etiliden-hidroksilamin fumarat (Spojina 19)
Tal. 160°C
MS (C.I.) = 155 m/e [M + Η]
Ή-NMR [DMSO]: ~ 8,8 (širok, 2H); 6,99 (s, 2H); 7,51 in 6,94 (2q, IH); 4,79 (m, IH); 3,43 (m, IH); 3,17 (m, IH); 2,8 - 3,1 (4H); 2,60 (m, IH); 1,6 - 2,0 (2H); 1,79 in 1,80 (2d, 3H).
Analiza: C12HlgN2O5
C H N
Ugot.:% 53,47 6,80 10,35
Izrač.:% 53,32 6,71 10,37
(±)-ekso-0-(l-azabiciklo[221]-hept-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin fumarat (Spojina 20)
Tal. 175°C
MS (C.I.) = 155 m/e [M + Η]
Ή-NMR [DMSO + CDC13] 9,40 (b, 2H); 6,57 (s, 2H); 6,84 in 7,41 (2q, IH); 4,25 (m, IH); 2,4 - 3,3 (7H); 1,81 (m, IH); 1,78 (d, 3H); 1,24 (m, IH).
Analiza: C12HlgN2O5
C H N
Ugot.:% 52,98 6,71 10,18
Izrač.:% 53,32 6,71 10,37
(± )-endo-0-(l-azabicikIo[321]-okt-6-il)-N-etiliden-hidroksilamin fumarat (Spojina 21)
Tal. 135-140°C, razkr.
MS(C.I.) = 169 m/e [M+ Η]
Ή-NMR [CDC13] 10,6 (b, 2H); 7,48 in 6,85 (2q, IH); 6,81 (s, 2H); 5,09 (m, IH); 4,04 (m, IH); 3,3 - 3,6 (3H); 3,0 - 3,3 (2H); 2,73 (b, IH); 2,21 (m, IH); 1,7 - 2,1 (3H); 1,86 in 1,88 (2d, 3H).
Analiza: Ο13Η2θΝ2Ο5
C H N
Ugot.:% 54,84 7,25 9,74
Izrač.:% 54,92 7,09 9,85
(± )-ekso-O-( 1 -azabiciklo [321] -okt-6-il)-N-etiliden-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 22)
Tal. 170-173°C
MS (C.I.) = 169 m/e [M + Η]
Ή-NMR [CDCIJ 12,84 (b, IH); 8,03 (s, IH); 7,2 - 7,7 (5H); 4,20 (d, 2H); 1,8 - 3,7 (12H).
Analiza: C9H17C1N2O
C H N Cl
Ugot.:% 52,15 8,40 13,59 17,9
Izrač.:% 52,80 8,37 13,69 17,2
(±)-endo-O-(l-azabiciklo[321]-okt-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin fumarat (Spojina 23)
Tal. 125-127°C, razkr.
MS (C.I.) = 169 m/e [M+ Η]
Ή-NMR [DMSO] 9,2 (b, 2H); 6,94 (q, IH); 6,47 (s, 2H), 4,31 (b, IH); 3,41 in 3,50 (d, m, 2H); 3,23 (m, 2H); 3,01 in 3,12 (m, d, 2H); 2,50 (m, IH); 1,9 - 2,2 (4H); 1,81 (d, 3H).
Analiza: C^H^N^
H N
7,11 9,75
7,09 9,85
C
Ugot.:% 54,43
Izrač.:% 54,92 (±)-ekso-O-(l-azabiciklo[321]-okt-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin fumarat (Spojina 24)
Tal. 119-121°C, razkr.
MS (C.I.) = 169 m/e [M + Η]
Ή-NMR [DMSO + CDCy 9,46 (b, 2H); 7,39 in 6,82 (2q, IH); 6,53 (s, 2H), 4,46 (m, IH); 2,5 - 3,6 (7H); 1,4 - 2,3 (4H); 1,75 in 1,77 (2d, 3H).
Analiza: C13H2QN2O5 C H
Ugot.:% 53,60 6,93
Izrač.:% 53,73 6,87
N
9,42
9,53 (±)-endo-O-(l-azabiciklo[331]-non-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin fumarat (Spojina 25)
Tal. - higroskopna trdna snov
MS (C.I.) = 183 m/e [M + Η]
Ή-NMR [DMSO] 8,3 (b, 2H); 7,51 in 6,93 (2q, IH); 6,50 (s, 2H), 4,37 (m, IH);
3,60 (m, IH); 3,0 - 3,3 (5H); 2,51 (m, IH); 2,23 (m, IH); 2,04 (b, IH); 1,4 -1,9 (4H) 1,81 in 1,82 (2d, 3H).
Analiza: C14H22N2O5
Ugot.:% Izrač.:%
C H N
56,04 7,34 9,19
56,36 7,43 9,39 (±)-ekso-0-(l-azabiciklo[331]-non-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 26)
Tal. = 155-160°C, razkr.
MS (CJ.) = 183 m/e [M + Η]
Ή-NMR [CDCIJ 12,68 (b, IH); 7,41 in 6,80 (2q, IH); 4,98 (m, IH), 3,60 (m, IH);
3,60 (m, IH); 3,2 - 3,5 (5H); 1,8 - 2,5 (7H); 1,82 in 1,83 (2d, 3H).
Analiza: ClffH19ClN2O
C H N Cl
Ugot.:% 54,00 8,61 12,57 16,10
Izrač.:% 54,91 8,76 12,81 16,21
Ekso-O-(8-metil-8-azabiciklo[321]-okt-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin fumarat (Spojina 27)
Tal. = 145°C, razkr.
MS (C.I.) = 183 m/e [M + Η]
Ή-NMR [CDC13] 11,40 (b, 2H); 6,82 (s, 2H); 7,40 in 6,75 (2q, IH); 4,44 (m, IH), 3,98 (b, 2H); 2,78 (s, 3H); 2,1 - 2,4 (6H); 1,95 (d, 2H); 1,81 in 1,82 (2d, 3H). Analiza: C14H22N2O5
Ugot.:%
Izrač.:%
C H N
56,28 7,49 9,36
56,36 7,43 9,39
R(-)-O-[l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-metil-N-metiliden-hidroksilamin (Spojina 50)
S(+)-O-[l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-metil-N-metiliden-hidroksilamin (Spojina 51)
Primer 7
R(-)-O-[(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-metil-N-etiliden-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 28)
Zmes R(-)-O-[(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-metil]-hidroksilamin dihidroklorida (1,5 g), metanola (25 ml) in natrija (300 mg) smo mešali pri sobni temperaturi, dokler natrij ni izgibnil, jo nato ohladili v ledeni kopeli in po kapljicah dodali acetaldehid (0,37 ml). Raztopino smo mešali pri sobni temperaturi 2 h in nato reakcijsko zmes uparili do suhega. Preostanek smo raztopili v vodi in sprali z etil acetatom. Vodni sloj smo naalkalili z Na2CO3 in ekstrahirali v CHC13. Organske sloje smo združili, sušili in uparili do suhega. Neprečiščeni preostanek smo raztopili v etil acetatu in z dodatkom brezvodne raztopine HCl v dietil etru dobili želeno spojino kot hidrokloridno sol. Trdno snov smo filtrirali in posušili v vakuumu. Čisto naslovno spojino smo dobili kot belo trdno snov (0,34 g).
Tal. = 135-140°C
MS (C.I.) = 183 m/e [M + Η] [a]D = - 39,46 (c = 1% v IN HCl)
Ή-NMR [CDCy 1,7 - 2,8 (6H, m), 1,81 in 1,84 (3H, 2d), 2,9 - 3,7 (6H, m), 4,03 in 4,13 (2H, 2d), 6,76 in 7,39 (IH, 2q), 12,05 (IH, b)
Analiza: C1()H19C1N2O
C H N Cl
Ugot.:% 54,18 8,82 12,63 16,15
Izrač.:% 54,91 8,76 12,81 16,24
Po zgoraj opisanem načinu dela in iz primernih intermediatov smo pripravili tele spojine
S(+)-O-(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-metil]-N-etiliden-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 29)
Tal. 145-150°C
MS (C.I.) = 183 m/e [M + Η] [a]D = + 41,63 (c = 1% v IN HCl)
Ή-NMR (CDC13) 1,7 - 2,7 (6H, m); 1,80 in 1,84 (3H, 2d), 2,9 - 3,7 (6H, m), 4,04 in 4,12 (2H, 2d), 6,76 in 7,39 (IH, 2q), 12,08 (IH, b)
Analiza: C10H19ClN2O
C H N Cl
Ugot.:% 54,42 8,79 12,66 16,18
Izrač.:% 54,91 8,76 12,81 16,24
O-(l-etil-l-azaciklobut-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin (Spojina 31) (±)-O-(l-metil-l-azaciklopent-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin oksalat (Spojina 33)
Tal. 105-109°C, razkr.
MS (C.I.) = 143 m/e [M + Η]
Ή-NMR [DMSO] 10,24 (b, 2H); 7,47 in 6,95 (2q, IH); 4,81 (m, IH); 3,2 - 3,6 (4H), 2,80 (s, 3H); 2,30 (m, IH); 2,07 (m, IH); 1,78 in 1,80 (2d, 3H).
Analiza: C9H16N2O5
H N
7,04 11,80
6,94 12,06
C
Ugot.:% 46,39
Izrač.:% 46,55 (±)-O-(l-metil-l-azaciklohept-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin maleat (Spojina 35)
Tal. 95-100°C, razkr.
MS (C.I.) = 171 m/e [M + Η]
Ή-NMR [CDC13] 7,48 in 6,85 (2q, IH); 6,29 (s, 2H); 4,53 (b, IH); 3,1 - 3,7 (b, 4H),
2,92 (s, 3H); 1,6 - 2,2 (6H); 1,87 (d, 3H).
Analiza: C^H^N^ C H
Ugot.:% 54,12 7,75
Izrač.:% 54,53 7,74
N
9,59
9,78
O-(l-metil-l-azacikloheks-4-il)-N-etiliden-hidroksilamin fumarat (Spojina 37)
Tal. 90-95°C, razkr.
MS (C.I.) = 157 m/e [M + Η]
Ή-NMR [DMSO + CDC13] 10,64 (b, 2H); 6,80 in 7,42 (2q, IH); 6,57 (s, 2H); 4,12 (m, IH); 2,4 - 3,1 (4H), 2,46 (s, 3H); 1,79 (d, 3H); 1,7 - 2,2 (4H).
Analiza: C^N^
C H N
Ugot.:% 52,67 7,59 10,22
Izrač.: % 53,93 7,40 10,29
(±)-O-(l-metil-l-azacikloheks-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 39)
Tal. 150-157°C, razkr.
MS (C.I.) = 157 m/e [M+ Η]
Ή-NMR [CDCIJ 12,7 in 11,7 (2b, IH); 7,80, 7,36 in 6,83 (3m, IH); 4,48 (m, IH); 3,58 (m, 2H); 2,84 (s, 3H); 2,6 - 3,2 (2H); 1,5 - 2,4 (4H); 1,82 in 1,83 (2d, 3H). Analiza: C8H1?C1N2O
C H N Cl
Ugot.:% 49,56 8,99 14,44 18,32
Izrač.:% 49,87 8,89 14,54 18,40
R-O-[(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-(2,2,2-trikloro-etiliden)-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 40)
Tal. 225°C, razkr.
MS (C.I.) = 272 m/e [M+ Η] [a]D = - 30,0 (c = 1% v EtOH)
Ή-NMR [CDCIJ 12,24 (b, IH); 7,90 (s, IH); 4,73 (m, IH); 3,70 (m, IH); 3,2 - 3,6
(5H); 2,61 (b, IH); 1,8 - 2,3 (4H). Analiza: C9H14C14N2O
C H N Cl
Ugot:% 34,80 4,65 8,99 46,18
Izrač.: % 35,09 4,58 9,09 46,05
S-O-[(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-(2,2,2-trikloro-etiliden)-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 41)
Tal. 225°C, razkr.
MS (C.I.) = 272 m/e [M + Η] [a]D = + 31,3 (c = 1% v EtOH)
Ή-NMR [CDCIJ 12,55 (b, IH); 7,84 (s, IH); 4,70 (m, IH); 3,62 (m, IH); 3,2 - 3,5 (5H); 2,62 (b, IH); 1,7 - 2,3 (4H).
Analiza: C9H14C14N2O
C H N Cl
Ugot.:% 34,47 4,50 8,84 46,11
Izrač.:% 35,09 4,58 9,09 46,05
R-O-[(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-(2,2-dikloro-etiliden)-hidroksilamin fumarat (Spojina 42)
Tal. 170-172°C, razkr.
MS (C.I.) = 238 m/e [M + Η] [a]D = - 30,73 (c = 1% v EtOH)
Ή-NMR [DMSO + CDC13] 8,18 (b, 2H); 7,81 in 7,32 (2d, IH); 7,16 in 6,79 (2d, IH); 6,56 (s, 2H); 4,49 (m, IH); 3,42 (m, IH); 2,8 - 3,2 (5H); 2,26 (m, IH); 1,5 - 2,0 (4H).
Analiza: C13HlgCl2N2O5
C H N Cl
Ugot.:% 44,04 5,20 8,01 19,95
Izrač.:% 44,21 5,14 7,93 20,08
S-O-[(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-(2,2-dikloro-etiliden)-hidroksilamin fumarat (Spoiina 43)
Tal. 172-174°C, razkr.
MS (C.I.) = 238 m/e [M + Η] [a]D = - 31,61 (c = 1% v EtOH)
Ή-NMR [DMSO + CDC13] 9,75 (b, 2H); 7,81 in 7,34 (2d, IH); 7,16 in 6,80 (2d, IH); 6,56 (s, 2H); 4,47 (m, IH); 3,44 (m, IH); 2,8 - 3,2 (5H); 2,24 (m, IH); 1,5 - 2,0 (4H).
Analiza: C13HlgCl2N2O5
C H N Cl
Ugot.:% 44,04 5,22 7,85 20,19
Izrač.:% 44,21 5,14 7,93 20,08
R-0-[(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-(l-fluoro-etiliden)-hidroksilamin fumarat (Spoiina 46)
Tal. 118-121°C, razkr.
MS (C.I.) = 187 m/e [M + Η] [a]D = - 29,7 (c — 1% v EtOH)
Ή-NMR [DMSO] 6,52 (s, 2H); 4,34 (m, IH); 3,42 (m, IH); 2,9 - 3,2 (5H); 2,27 (m, IH); 2,19 in 2,04 (2d, 3H); 1,5 - 2,0 (4H).
Analiza: C13H19FN2O5
Ugot.:% Izrač.:%
C
51,35
51,65
H
6,40
6,34
N
9,18
9,27
S-O-[(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-(l-fluoro-etiliden)-hidroksilamin fumarat (Spojina 47)
Tal. 140°C, razkr.
MS (C.I.) = 187 m/e [M + Η] [a]D = + 28,87 (c = 1% v EtOH)
Ή-NMR [DMSOj 8,2 (b, 2H); 6,53 (s, 2H); 4,35 (m, IH); 3,42 (m, IH); (5H); 2,18 in 2,04 (2d, 3H); 1,5 - 2,0 (4H); 2,28 (m, IH).
2,9 - 3,2
Analiza: C13H19FN2O5 C H
Ugot.:% 51,13 6,45
Izrač.:% 51,65 6,34
N
9,12
9,27
S-0-[(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-metilen-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 48)
Tal. 80-90°C, razkr. (higroskopna trdna snov)
MS (C.I.) = 155 m/e [M + Η] [a]D = + 25,78 (c = 1% v MetOH)
Ή-NMR [DMSO] 10,86 (b, IH); 7,16 (d, IH); 6,75 (d, IH); 4,56 (m, IH); 3,0 - 3,6 (6H); 1,5-2,4 (5H).
Analiza: CgH16Cl2N2O
C H N Cl
Ugot.:% 41,94 7,19 12,20 31,32
Izrač.:% 42,30 7,10 12,33 31,22
R-O-[(l-azabiciklo[222]-okt-3-il)-N-metilen-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 49)
Tal. 145-150°C, razkr.
MS (C.I.) = 155 m/e [M + Η] [a]D = - 26,32 (c = 1% v MetOH)
Ή-NMR [DMSO] 7,16 (d, IH); 6,74 (d, IH); 4,56 (m, IH); 3,56 (m, IH); ~ 3,6 (b, IH); 3,0 - 3,3 (5H); 2,30 (m, IH); 1,6 - 2,0 (4H).
Analiza: CgH^Cl^O
C H N Cl
Ugot.:% 41,96 7,21 12,30 31,04
Izrač.:% 42,30 7,10 12,33 31,22
Primer 8
Endo-0-(8-metil-8-azabiciklo[321]-okt-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 44)
K raztopini natrija (0,237 g) v etanolu (10 ml) smo po obrokih dodali acetaldehid oksim (1,97 ml). Raztopino smo mešali 15 min in nato dodali endo-8-metil-3-kloro8-azabiciklo[321]-oktan (5,16 g) [J. Am. Chem. Soc. 80, 4677 (1958)]. Raztopino smo refluktirali 15 ur, jo nato ohladili na ledeni kopeli in z raztopino HCl v etanolu naravnali pH na 9. Anorganske soli smo odfiltrirali in raztopino uparili do suhega. Neprečiščeni preostanek smo očistili z bliskovito kolonsko kromatografijo na silikagelu (eluent: 95:5:0,5: CH2Cl2:CH3OH:30-%ni NH4OH). Dobljeni neprečiščeni produkt smo raztopili v etil acetatu, dodali brezvodno raztopino HCl v dietil etru in raztopino uparili do suhega. Po kristalizaciji iz dietil etra smo dobili naslovno spojino kot trdno snov (0,13 g).
Tal. 160°C
MS (C.I.) = 183 m/e [M + Η]
Ή-NMR [DMSO + CDC13] 1,81 (3H, d), 2,0 - 3,4 (8H, m), 2,68 (3H, d), 3,82 (2H, b), 4,26 (IH, m), 6,86 in 7,44 (IH, 2q), 11,36 (IH, b)
Analiza: C10H19ClN2O
C H N Cl
Ugot.:% 53,55 8,83 12,49 15,98
Izrač.: % 54,91 8,76 12,81 16,21
Po zgoraj opisanem načinu dela smo pripravili tole spojino:
O-(l-metil-l-azacikloheks-4-il)-N-izopropiliden-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 45)
Tal. 140°C
MS (C.I.) = 171 m/e [M + Η]
Ή-NMR [DMSO + CDC13] 1,8 - 2,4 (10H, m), 2,73 (3H, d), 2,7 - 3,6 (4H, m), 4,26 (IH, m), 10,92 (lH,b)
Analiza: C9H19C1N2O
C H N Cl
Ugot.:% 51,54 9,30 13,25 16,88
Izrač.: % 52,29 9,26 13,53 17,15
Primer 9
a) (±)N-[(l-azacikloheks-3-il)-oksi]-ftalimid
Raztopino N-[(l-metil-l-azacikloheks-3-il)oksi] ftalimida (1,1 g) in 1,8-bisdimetilamino-naftalena (protonska goba) (0,9 g) v 1,2-dikloroetanu (50 ml) smo ohladili na 5°C in dokapali 1-kloro-etildikloroformiat (0,6 ml). Reakcijsko zmes smo mešali preko noči pri sobni temperaturi in jo nato sprali najprej z razredčeno vodno raztopino Na2CO3 in nato z razredčeno vodno raztopino HCI. Organski sloj smo sušili in uparili do suhega. Neprečiščeni preostanek smo raztopili v metanolu (50 ml) in nastalo raztopino refluktirali 2 uri in nato uparili do suhega. Dobljeni neprečiščeni intermediat (0,9 g, po kristalizaciji iz zmesi etil acetata in dietil etra, tal. 233-236) je bil dovolj čist, da smo ga uporabili v naslednji stopnji.
b) (±)O-(l-azacikloheks-3-il)-hidroksilamin dihidroklorid
Prej opisani intermediat (0,87 g) smo raztopili v absolutnem etanolu (35 ml) in med mešanjem dokapali vodni 85%-ni hidrazin. Reakcijsko zmes smo mešali še 3 ure pri sobni temperaturi in filtrirali. Bistro raztopino smo nakisali z vodno 10%-no raztopino HCI in nato uparili do suhega. Po kristalizaciji iz etanola smo dobili 0,45 g naslovne spojine kot belo trdno snov, tal. 158-161°C.
Primer 10
O-(l-azacikloheks-4-il)-N-etiliden-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 36)
Raztopino O-(l-metil-l-azacikloheks-4-il)-N-etiliden hidroksilamina (0,4 g) in 1,8bis-dimetilamino-naftalena (protonska goba) (0,55 g) v 1,2-dikloroetanu smo ohladili na 5°C. Med mešanjem smo v reakcijsko zmes dokapali 1-kloroetil-kloroformiat (0,34 ml) in mešali pri sobni temperaturi preko noči. Dodali smo vodno raztopino Na2CO3, organski sloj ločili, sprali s 5%-no vodno raztopino klorovodikove kisline in uparili do suhega. Preostanek smo raztopili v metanolu in nastalo raztopino refluktirali 1 uro. Iz raztopine smo po upaijenju do suhega dobili neprečiščeni hidroklorid naslovne spojine. Po kristalizaciji iz etil acetata 0,180 g.
Tal. 130-140°C, razkr.
MS (C.I.) = 143 m/e [M + Η]
Ή-NMR [DMSO + CDC13] 9,16 (b, 2H); 7,45 in 6,85 (2q, IH); 4,25 (m, IH); 3,07 (m, 4H); 1,97 (m, 4H); 1,80 (d, 3H).
Analiza: C7H15C1N2O
C H N Cl
Ugot.:% 46,81 8,56 15,48 19,70
Izrač.: % 47,06 8,46 15,60 19,84
Po zgoraj opisanem načinu dela in iz primernih intermediatov lahko pripravimo tele spojine:
O-(l-azaciklobut-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin (Spojina 30) (± )O-(l-azaciklopent-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin, oksalat (Spojina 32)
Tal. 150°C, razkr.
MS (C.I.) = 129 m/e [M + Η]
Ή-NMR [DMSO] 9,27 (b, 3H); 7,46 in 6,96 (2q, IH); 4,78 (m, IH); 3,1 - 3,4 (4H); 2,08 (m, 2H); 1,77 in 1,80 (2d, 3H).
Analiza: CgH14N2O5
C H N
Ugot.:% 42,98 6,31 12,62
Izrač.:% 44,03 6,47 12,84
(±)O-(l-azaciklohept-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin, hidroklorid (Spojina 34)
Tal. 110°C, razkr.
MS(C.I.) = 157 m/e [M+ Η]
Ή-NMR [DMSO] 9,89 (b, IH); 9,36 (b, IH); 7,57 in 6,83 (2q, IH); 4,58 (m, IH); 3,2 - 3,6 (4H); 1,6 - 2,3 (6H); 1,86 in 1,91 (2d, 3H).
Analiza: CgH17ClN2O
Ugot.:%
C
50,10
H
8,99
N
14,27
Cl
18,25
Izrač.:% 49,87 8,89 14,54 18,40 (±)O-(l-azacikloheks-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin hidroklorid (Spojina 38)
Tal. 98-100°C, razkr.
MS (C.I.) = 143 m/e [M + Η]
Ή-NMR [CDCIJ 9,84 (b, IH); 9,22 (b, IH); 7,60 in 6,84 (2q, IH); 4,45 (m, IH); 3,0 - 3,4 (4H); 1,7 - 2,2 (4H); 1,85 in 1,96 (2d, 3H).
Analiza: C?H15C1N2O
C H N Cl
Ugot.:% 46,45 8,52 15,58 19,78
Izrač.:% 47,06 8,46 15,60 19,84
Primer 11
Tablete
- učinkovina 50 mg 100 mg
- laktoza 100 mg 200 mg
- koruzni škrob 4 mg 8 mg
- magnezijev stearat 0,95 mg 1,80 mg
Postopek priprave: učinkovino, laktozo in del koruznega škroba smo zmešali in granulirali do 10%-ne paste koruznega škroba. Nastali granulat presejemo, sušimo in pomešamo s preostankom koruznega škroba in magnezijevim stearatom. Nastali granulat smo nato stisnili v tablete, ki vsebujejo 50 mg in 100 mg učinkovine na tableto.

Claims (11)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojine s splošno formulo (I)
    A-(CH2)n-O-N=
    R2 v kateri
    A pomeni ostanek 4- do 8-členskega azacikloalkana ali 7- do 9-členskega azabicikloalkana, kije v danem primeru N-substituiran s Cx 3 alkilom;
    n pomeni 0 ali 1;
    in R^ pomenita neodvisno vodik; nerazvejen ali razvejen alkil, ki je v danem primeru substituiran z alkoksi skupinami, alkilmerkapto, CN ali s halogenom; C2^ alkenil; C2^ alkinil; halogen; aril, ki je v danem primeru substituiran s halogenom, Cx 3 alkilom, C13 alkoksi; C612 aralkil; heteroaril; ali skupaj z atomom ogljika, na katerega sta vezana, predstavljata 4- do 7-členski obroč; pri čemer je veriga -(CH2)n-O-N=CR1R2 vezana na atome ogljika, ki niso ob atomu dušika azacikloalkana ali azabicikloalkana in njihove kislinske adicijske soli, njihovi optični in geometrijski izomeri in njihovi diastereoizomeri in njihove zmesi.
  2. 2. Spojine po zahtevku 1, označene s tem, da so azacikloalkanski ostanki A l-azaciklobut-3-ilna, l-azaciklopent-3-ilna, l-azacikloheks-3-ilna, l-azacikloheks-4ilna in l-azaciklopent-3-ilna skupina, ki je v danem primeru N-substituirana s C13 alkilom.
  3. 3. Spojine po zahtevku 1, označene s tem, da so azabicikloalkanski ostanki A l-azabiciklo[2.2.1]-hept-3-il, l-azabiciklo[2.2.2]-okt-3-il, l-azabiciklo[3.2.1]-okt3-il, l-azabiciklo[3.2.1]-okt-6-il, l-azabiciklo[3.3.1]-non-3-il in 8-azabiciklo[3.2.1]-okt-3-il, kije v danem primeru N-substituiran s alkilom.
  4. 4. Spojine s splošno formulo (I) po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označene s tem, da je A azabicikloalkanski ostanek, nje 0, Rj je vodik, nižji C12 alkil ali halogen in je vodik ali nižja C13 alkilna skupina, ki vsebuje v danem primeru alkoksi skupino ali halogen, C2^ alkinil ali halogen.
  5. 5. Spojina po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označena s tem, da je izbrana izmed
    R(-)-(O)-(l-azabiciklo[222]okt-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin hidroklorida, (±)-ekso-O-(l-azabiciklo[321]okt-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin hidroklorida, (±)-ekso-O-(l-azabiciklo[321]okt-3-il)-N-etiliden-hidroksilamm fumarata, ( ± )-ekso-O-(l-azabiciklo[321]okt-3-il)-N-etiliden-hidroksilamin fumarata,
    S( + )-O-(l-azabiciklo[222]okt-3-il)-N-(2.2.2-trifluoroetiliden-hidroksilamin fumarata.
  6. 6. Fiziološko sprejemljive kislinske adicijske soli spojin s splošno formulo (I) po zahtevkih 1 do 5.
  7. 7. Soli po zahtevku 6, označene s tem, da so fiziološko sprejemljive kisline klorovodikova, vinska ali fumarna kislina.
  8. 8. Postopek za pripravo spojin s splošno formulo (I) po zahtevku 1, označen s tem, da azaciklo ali azabiciklo O-substituiran hidroksilamin s formulo II
    A-tCH^-O-NH, (II) presnovimo s karbonilnim derivatom s formulo III
    Λ o - cx (III) r2 kjer so A, n, R3 in R2 definirani kot v zahtevku 1, v hidroksilnem topilu pri temperaturi od 0°C do vrelišča izbranega topila.
  9. 9. Postopek po zahtevku 8, označen s tem, da je hidroksilno topilo izbrano izmed metanola, etanola in izopropanola.
  10. 10. Farmacevtski pripravki, označeni s tem, da vsebujejo kot učinkovino učinkovito množino spojine s formulo (I), kot je definirana v zahtevku 1, ali njene fiziološko sprejemljive kislinske adicijske soli skupaj s farmakološko sprejemljivimi nosilci, razredčili ali ekscipienti.
  11. 11. Farmacevtski pripravki po zahtevku 10 za uporabio pri zdravljenju bolnikov, ki trpe zaradi nevroloških in duševnih motenj, zlasti kognitivnih motenj, poslabšanja spomina, ki je v zvezi s starostjo, pri različnih oblikah demence, pri Alzheimerjevi bolezni, pri Huntingtonovi horeji, pri tardivni diskinezi, pri hiperkinezi in Tourettovem sindromu.
SI9300331A 1992-06-26 1993-06-23 Azaciklicni in azabiciklicni alkiliden hidroksilamini SI9300331A (sl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI921571A IT1255179B (it) 1992-06-26 1992-06-26 Azaciclo e azabiciclo alchiliden idrossilamine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9300331A true SI9300331A (sl) 1993-12-31

Family

ID=11363581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300331A SI9300331A (sl) 1992-06-26 1993-06-23 Azaciklicni in azabiciklicni alkiliden hidroksilamini

Country Status (7)

Country Link
CN (1) CN1084516A (sl)
AU (1) AU4325393A (sl)
IT (1) IT1255179B (sl)
MX (1) MX9303443A (sl)
SI (1) SI9300331A (sl)
TW (1) TW225523B (sl)
WO (1) WO1994000448A1 (sl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19547759A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Basf Ag Stabilisierte Hydroxylaminlösungen
PT805153E (pt) * 1996-04-30 2002-03-28 Pfizer Novos agonistas do receptor muscarinico
WO2009125434A2 (en) * 2008-04-07 2009-10-15 Cadila Healthcare Limited Oxime derivatives
UA121503C2 (uk) 2015-06-26 2020-06-10 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед 2,3-дигідро-4h-1,3-бензоксазин-4-онові похідні як модулятори холінергічного мускаринового рецептора m1
US10548899B2 (en) 2015-10-20 2020-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Quinazolinone and benzotriazinone compounds with cholinergic muscarinin M1 receptor positive allosteric modulator activity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0338723B1 (en) * 1988-04-15 1993-08-04 Beecham Group Plc Novel compounds
YU84791A (sh) * 1990-05-19 1994-06-10 Boehringer Ingelheim Kg. Biciklicni 1-aza-cikloalkalni

Also Published As

Publication number Publication date
AU4325393A (en) 1994-01-24
IT1255179B (it) 1995-10-20
MX9303443A (es) 1994-01-31
ITMI921571A0 (it) 1992-06-26
CN1084516A (zh) 1994-03-30
WO1994000448A1 (en) 1994-01-06
TW225523B (sl) 1994-06-21
ITMI921571A1 (it) 1993-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5859029A (en) Heterocyclic compounds method of preparing them and pharmeutical compositions in which they are present
JP2018522032A (ja) ムスカリンアゴニスト
CZ287272B6 (en) Quaternary basic amide, process of its preparation and pharmaceutical composition in which the amide is comprised
US5874438A (en) 2,2&#39;-bridged bis-2,4-diaminoquinazolines
DE60309057T2 (de) Azabicycloderivate als antagonisten des muscarinischen rezeptors
EP0445731B1 (en) Azabicyclo and azacyclo oxime and amine cholinergic agents and pharmaceutically acceptable salts thereof
DE69433148T2 (de) Tricyclische kondensierte heterocyclische Verbindungen zur Behandlung von seniler Demenz
EP3891143B1 (en) Quinolinone and benzoxazine derivatives as muscarinic m1 and/or m4 receptor agonists
CA2354606C (en) Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof
US5276156A (en) N-(halopyridin-4-yl)-N-substituted compounds as intermediates in the preparation of 1-(pyrido[3,4-b]-1,4-oxazinyl-4-yl-1H-indoles
US4935511A (en) Benzoxazine and benzoxazepine carboxamide 5-HT3 antagonists
US20120178738A1 (en) Dibenzo [b,f] [1,4]oxazapine compounds
US5053412A (en) Spiro nitrogen-bridged heterocyclic compounds
US7501443B2 (en) Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists
CZ284591B6 (cs) /(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl/-2a,3,4,5 -tetrahydro-1(2H)-acenaftylen-1-ony a sloučeniny příbuzné, způsob jejich přípravy a použití
AU2783592A (en) Azabicyclo arylacetylene and arylenyne oximes as cholinergic agents
JP3193717B2 (ja) チアフィゾベニンのカルバミン酸類縁化合物、医薬品用組成物、ならびにコリンエステラーゼ阻害方法
MXPA99003106A (es) Compuestos azaheterociclicos n-sustituidos.
SI9300331A (sl) Azaciklicni in azabiciklicni alkiliden hidroksilamini
WO1994022843A1 (en) 2-substituted morpholine and thiomorpholine derivatives as gaba-b antagonists
EP0449195B1 (en) Aminobenzene compounds, their production and use
US5334594A (en) Amphoteric tricyclic compound
KR100196969B1 (ko) 축합 디아제피논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US5675007A (en) Derivatives of quinuclidine n-oxide as muscarinic receptor ligands
EP0440145A1 (en) Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole carbamates,-ureas,-amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments