PT805153E - Novos agonistas do receptor muscarinico - Google Patents

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PT805153E
PT805153E PT97302558T PT97302558T PT805153E PT 805153 E PT805153 E PT 805153E PT 97302558 T PT97302558 T PT 97302558T PT 97302558 T PT97302558 T PT 97302558T PT 805153 E PT805153 E PT 805153E
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methyl
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alkyl
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Anabella Villalobos
Dane R Liston
Jolanta Nowakowski
Daniel Yohannes
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Pfizer
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Description

- 1 - b*.yk~' ( <~ϊ DESCRIÇÃO "NOVOS AGONISTAS DO RECEPTOR MUSCARÍNICO”
Antecedentes do Invento
Este invento relata uma nova classe de agonistas parciais ou totais do receptor muscarínico, intermediários para a sua preparação, e composições farmacêuticas e métodos de uso para o tratamento ou prevenção de doenças o tratamento ou prevenção das quais é mediado por agonismo do receptor muscarínico. Alguns compostos descritos apresentam actividade antagonista muscarínica ou actividade agonista/antagonista mista e portanto são úteis no tratamento ou prevenção de doenças ou síndromas caracterizados por actividade colinérgica excessiva.
Receptores muscarínicos são receptores pré- e pós-sinápticos no sistema neurotransmissor colinérgico. A rotura do sistema neurotransmissor colinérgico tem sido implicada na disfunção do sistema nervoso central (SNC) relacionado com a idade. Os especialistas ordinários no tema acreditam que os agonistas de receptor muscarínico, são úteis no tratamento ou prevenção de disfunções do SNC relacionadas com a idade, tais como declínio cognitivo e doença de Alzheimer que resulta numa rotura do sistema neurotransmissor colinérgico.
Evidência específica para o papel do sistema neurotransmissor colinérgico na disfunção do SNC relacionada com a idade foi relatada por Bartus, R. T. et al.. em The Cholinergic Hypothesis of Geriatric Memory Dysfúnction. - 2 -
Science, 217. 408-417 (1982). Os autores põem a hipótese que uma rotura do sistema colinérgico central pode ser responsável pelo enfraquecimento do SNC relacionado com a idade. (Ver também, Perry, E. K., The Cholinergic Hvpothesis - Ten Years On, Br. Med. Buli., 42, 63-69 (1986)).
Evidência adicional em suporte da hipótese colinérgica foi oferecida por Sims, et. al.. Presynaptic Cholinergic Dysfunction in Patients with Dementia. J. Neurochem., 40, 503-509 (1983). Estes autores demonstraram que o sistema neurotransmissor acetilcolina está implicado nas perturbações do SNC relacionadas com a idade mostrando que a actividade dos marcadores colinérgicos tais como acetiltransferase colina é marcadamente reduzida nos cérebros de doentes com doença de Alzheimer (DA) em comparação com controles de idade correspondente.
Adicionalmente, mostrou-se que os neurónios colinérgico que têm origem no núcleo basal de Meynert e se projectam no hipocampo e córtex mostram degeneração extensiva na doença de Alzheimer. Ver Vogel et al. Cell Loss and Shinkrage in the Nucleus Basalis Meynert Complex in Alzheimer Disease. Neurobiol. Aging, 1_1, 3-13 (1990); e Whitehouse et al.. Alzheimer Disease e Senile Dermentia: Loss of Neurons in the Basal Forebrain. Science. 215,1237-1239(1982).
Além disso, foi mostrado que os antagonistas muscarínicos tais como scopolamina podem induzir enfraquecimentos cognitivos em sujeitos normais semelhantes aos do envelhecimento normal. Ver Sitaram, et al., Human Serial Leaming: Enhancement with Arecoline and Choline and Impairment with Scopolamine. Science. 201. 274-276 (1978); e Drachman D. A. Memory and Cognitive Function in Man: Does the Cholinergic System have a Snecifíc Role? Neurology, 27,783-790 (1977).
V - 3 -
Baseado na investigação acima, acredita-se correntemente que a potenciação da acção colinérgica central será um tratamento útil nos estados apresentando declínio cognitivo.
Uma estratégia para aumentar a neurotransmissão colinérgica tem sido a de imitar a acção da acetilcolina nos receptores muscarínicos com agonistas apropriados. Existem três receptores farmacologicamente definidos (M]-M3) e recentemente foram clonados cinco receptores humanos (mi-m5) (Bonner, et al.. Identification of a Family of Muscarinic Acetilcholine Receptor Genes. Science. 237. 527-532 (1987); e Bonner, T. I., The Molecular Basis of Muscarinic Receptor Diversitv T. I. N. S., 12, 148-151 (1989). Devido à falta de ligandos altamente selectivos para cada sub-tipo, não foi possível estabelecer sem ambiguidade o papel biológico dos receptores individuais. Contudo, acredita-se que os receptores centrais mi medeiam a cognição e os sub-tipos m2-m5 são responsáveis pelos efeitos secundários (salivação, lacrimejar, diarreia). Estudos de imunoprecipitação mostraram uma preponderância do receptor humano mj no córtex e hipocampo, áreas do cérebro envolvidas na memória e aprendizagem. Idealmente, um agonista selectivo a rm seria um agente desejável para o tratamento do declínio associado com perturbações neurodegenerativas.
Para além do declínio cognitivo relacionado com a idade, agentes muscarínicos são também conhecidos por ser efectivos no tratamento de estados psicóticos, dor, perturbações de sono, depressão, perturbação afectiva sazonal e disquenésias tardias.
Os agentes muscarínicos são conhecidos por influenciar a esquizofrenia e outros estados psicóticos e a clozapina anti-psicótica atípica - 4 - Μ
possui actividadc agonista sclcctiva ao 1TL4 que c importante para o seu perfil clínico. (Zom et al.. Clozapine Is A Potent And Selective Muscarinic M4 Receptor Agonist. Eu. J. Pharmacol., 269, R1-R2, (1994). Clozapina é também usada para tratar disquenésias tardias que surgem frequentemente a seguir ao tratamento com anti-psicóticos típicos.
Agonistas muscarínicos são também conhecidos por produzir analgesia robusta, comparável aquela produzida por analgésicos opiáceos. (P. Hartvig et al.. Cholinergic mechanisms in pain and analgesia. Trends Pharmacol. Sei, 9,75-79 (1989)).
Pensa-se também que os antagonistas muscarínicos são agentes efectivos no tratamento de doenças ou síndromas caracterizados por sobre-activação dos receptores muscarínicos. Regulação colinérgica do sono, particularmente a fase REM, indica que os agentes muscarínicos serão úteis no tratamento de perturbações de sono tais como insónia e sonolência (D. Reimann et_al, Cholinergic Neurotransmission. REM Sleep And Depression. J.
Psychosom. Res, 38, 15-25 (1994)). Sistemas muscarínicos também modulam depressão psiquiátrica (K. Davis et al.. Induction of Depression With Oxotremorine in Patients With Alzheimer's Disease. Am. J. Psychiatry, 144. 468-471 (1987)), incluindo perturbação afectiva sazonal (S. C. Dilsaver et al.. Bright Artificial Light Subsensitizes a Central Muscarinic Mechanism. Life Sei, 41, 2607-2614(1987)).
Antagonistas muscarínicos são também úteis no tratamento de doenças associadas com motilidade alterada ou tónus do músculo liso tais como síndroma do cólon irritável, incontinência urinária, doença diverticular, aclasia esofágica e doença crónica de obstrução das vias aéreas.
- 5 - A Patente dos Estados Unidos 4 211 867, distribuída em 8 de Julho de 1980, refere derivados carboximidamida de heterocíclicos de azoto. Afirma-se que os compostos possuem actividade hipoglicémica. A Patente dos Estados Unidos 4 414 211, distribuída em 8 de Novembro de 1983, refere-se a derivados heterocíclicos de guanidina. Afirma-se que os compostos têm actividade hipoglicémica.
Sumário do Invento O presente invento relata compostos de fórmula
N NH—R2 -d) R3 em que X é NR4R5; Y é N ou CH; Z é piridilo, ou fenilo opcionalmente substituído com desde um a três substituintes independentemente seleccionados a partir de (CrC6)alquilo, halogéneo, hidroxilo, (CpC^alcoxilo, amino, (C (-CéJalquilamino, di(Ci-C6)alquilamino e trifluorometoxilo; R2 é fenilo opcionalmente substituído com desde um a três substituintes independentemente seleccionados a partir de (Ci-C6)alquilo, halogéneo, hidroxilo, (Ci-Cô)ali;uAÍlu, amirio, (C \ -C^jalquilamino, di(C j -Cejalquilamino -CF3, -CN, -COR6, NHCOR6 e trifluorometoxilo; R3 é fenilo opcionalmente substituído com desde um a três substituintes independentemente seleccionados a partir de (Ci-C6)alquilo, halogéneo, hidroxilo, (Ci-C6)alcoxilo, amino, (Ci-C6)alquilamino, di(CrC6)al-quilamino e trifluorometoxilo; R4 e R5 são independentemente (Ci-Cio)alquilo ou R4 e R5 tomados juntos com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico saturado de (cinco a nove)-membros no qual um dos átomos do anel pode opcionalmente ser substituído com um heteroátomo seleccionado a partir de azoto, oxigénio e enxofre, em que o dito anel heterocíclico saturado de (cinco a nove)-membros pode opcionalmente ser substituído com desde um a três substituintes independentemente seleccionados a partir de -OR6, (Cj-GOalquilo, oxo e um cetal de fórmula -0-(CH2)m-0-; com a condição que os ditos heterociclos substituídos não podem ser substituídos junto a um heteroátomo por hidroxilo ou cetal; m é um inteiro desde um a três; R6 é hidrogénio ou (Ci-C6)alquilo; e os sais farmaceuticamente aceitáveis daquele. O presente invento também relata sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula 1. Os ácidos que são - 7 -
Aí C—J usados para preparar os sais de adiçao ácida farmaceuticamente aceitáveis dos supramencionados compostos básicos deste invento são aqueles que formam sais de adição ácida não-tóxicos, i.e., sais contendo aniões farmacologicamente aceitáveis, tais como sais cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartarato, bitartarato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato e pamoato [i.e., -1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)] O invento também relata sais de adição básica de fórmula 1. As bases químicas que podem ser usadas como reagentes para preparar sais básicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula 1 que são de natureza ácida são aqueles que formam sais básicos não-tóxicos com tais compostos. Tais sais básicos não-tõxicos incluem, mas não estão limitados a, aqueles derivados de tais catiões farmacologicamente aceitáveis tais como catiões de metais alcalinos (e.g., potássio e sódio) e catiões de metais alcalino-terrosos (e.g., cálcio e magnésio), amónia ou sais de adição de amina solúveis em água tais como N-metilglucamina (meglumina), e os alcanolamónio mais baixos e outros sais básicos de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis.
Os anéis heterocíclicos acima descritos como X e Z incluem, mas não estão limitados a pirrolidina, piperidina, tiomorfolina, hexametilenoimina, heptametilenoimina, tetrahidrooxazina, tetrahidrotiazina, morfolina, tetrahidro-oxazina, tiomorfolina, tetrahidrodiazina, piperazina, oxazolidina, tiazolidina, pirazolidina, tetrahidrodiazepina, tetrahidrooxazepina, tetrahidrotiazepina, per-hidrodiazocina, perhidrodiazonina, perhidroazonina, e perhidrotiazonina.
Os compostos do invento incluem todos os estereoisómeros e todos - 8 -Af- k*.? i"1 η
os isómeros ópticos de fórmula I (e.g. enantiómeros R e S) e as suas misturas racémicas e diastereoméricas. Os compostos do invento incluem todos os tautómeros e isómeros geométricos.
Compostos preferidos do invento são compostos de fórmula I em que: X é NR4R5 e R4 e R5 são tomados juntos com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico saturado de cinco a nove membros opcionalmente substituído seleccionado a partir de piperidina, pirro-lidina, tiomorfolina, hexametilenoimina, morfolina, tiazolidina e 1,2-tetra-hidrooxazina; R2 é fenilo opcionalmente substituído com halogéneo, hidroxilo ou metoxilo; e R3 é fenilo substituído com um ou dois substituintes indepen-entemente seleccionados a partir do grupo consistindo de (Ci-Cgjalquilo, halogéneo, hidroxilo, (CpCôjalcoxilo, amino, (Ci-Qjalcoxilo, amino, (Cp Côjalquilamino, di(Ci-C6)-alquilamino e trifluoroalcoxilo.
Compostos mais preferidos do invento são compostos de fórmula I em que: X é um heterociclo opcionalmente substituído seleccionado a partir de piperidina e 1,2-tetrahidrooxazina; R é fenillo opcionalmente substituído com halogéneo, hidroxilo ou metoxilo; e - 9 -
R3 é fenilo opcionalmente substituído com ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir de (Ci-CôJalquilo, halogéneo, hidroxilo, (Ci-C6)alcoxilo, amino, (Ci-C6)alquilamino, di(Ci -C6)-alquilamino e trifluoroalcoxilo.
Compostos mais preferidos do invento são aqueles em que:
R é fenilo substituído na posição-4 do anel fenilo com flúor ou metoxilo; e R3 é fenilo substituído com dois substituintes independentemente seleccionados a partir de (CrC6)alquilo, halogéneo, hidroxilo, (Ci-C6)alcoxilo, amino, (Ci-C6)-alquilamino, di(CrC6)-alquilamino e trifluoroalcoxilo.
Os compostos mais preferidos do invento são aqueles de fórmula I em que X é piperidina substituída na posição dois com (Ci-C4)alquilo e R3 é 2,6-dimetilfenilo.
Exemplos específicos de compostos preferidos de fórmula I incluem os seguintes: N-[(2,6-dimetil-fenil)-(4-fluoro-fenilimino)-metil]-2-metil-N'-fenilpiperidina-1 -carboxamidina; N-(4-fluoro-fenil)-2-metil-N'-[(2-metil-piperidin-1 -il)-fenilimino-metil]-benzamidina; N-(4-fluoro-fenil)-2-metil-N'-([ 1.2]oxazinan-2-il-fenilimino-metil)-benzamidina; -10- N-(4-metoxi-fenil)-2,6-dimetil-N’-[(2-metil-piperidin-1 -il)-fenilimino-metil]-benzamidina; N-(4-lluoro-lenil)-2-metil-N'-[(2-metil-piperidm-l-il)-o-tolilimmo- metil]-benzamidina; N-(4-fluoro-fenil)-N'- [(4-hidroxi-2-metil-piperidin-1 -il)-fenilimino-metil]-2,6-dimetil-benzamidina; N-(4-fluoro-fenil)-N'-[(4-hidroxi-2-metil-piperidin-1 -il)-fenilimino-metil]-2,6-dimetil-benzamidina; N-(4-fluoro-fenil)-2,6-dimetil-N'-[(2-metil-piperidin-l-il)-(piridin- 3-ilimino)-metil]-benzamidina; (3-fenilimino-3 - [2-metil]piperidin-1 -il-1 -o-tolil-propenil)-4-fluoro- fenil)-amina; (3-fenilimino-3-[ 1.2]oxazinan-2-il-1 -o-tolil-propenil)-(4-fluoro-fenil)-amina; e (3-fenilimino-3-[1.2]oxazinan-2-il-l-o-tolil-propenil)-(4-metoxi- fenil)-amina.
Outros compostos do invento incluem: N-fenil-N'-(fenilimino-pirrolidin-1 -il-metil)-benzamidina; N-feni1-Nl-(feiii1iniiiio-pipeiidiii-l-il-xnetil)-beiizamidiiia; N-fenil-N'-(fenilimino-tiomorfolin-4-il-metil)-beiizamidina; N,N-dietil-N'-fenil-N"-(fenil-fenilamino-metileno)-guanidina; N-(4-fluoro-fenil)-N'-(fenilimino-pirrolidin-1 -il-metil)- benzamidina; N-(4-metoxi-fenil)-N'-(fenilimino-pirrolidin-1 -il-metil)- benzamidina; N-(4-cloro-fenil)-N'-(fenilimino-pirrolidin-1 -il-metil)-benzamidina; N-(azepan-1 -il-femlimino-metil)-N’-fenil-benzamidina; N-(azepan-1 -il-fenilimino-metil)-N'-(4-metoxi-fenil)-benzamidina; N-(azepan-1 -il-fenilimino-metil)-N'-(4-fluoro-fenil)-benzamidina; 2-metil-N-fenil-N'-(fenilimino-pirrolidin-l-il-metil)-benzamidina; N-[(4-metil-piperidin-l-il)-fenilimino-metil]-N'-feml-benzamidina; N-(azocan-1 -il-fenilimino-metil)-N'-fenil-benzairudina; N-[(2-metil-piperidin-l-il)-fenilimino-metil]-N'-fenil-benzamidina; N-[(3-metil-piperidin-l-il)-fenilimino-metil]-N'-fenil-benzamidina; -12- /<Vt
N-[(4-hidroxi-piperidin-1 -il)-fenilimino-metil]-2-metil-N'-fenil- benzamidina; N-[(4-fluoro-fenilimino)-pirrolidin-l-il-metil]-N'-fenil- benzamidina; N-[(4-fluoro-fenil)-N'-[(4-hidroxi-piperidin-l-il)-fenilimino-metil]- 2-metil-benzamidina; N-[(2-fluoro-fenilimino)-pirrolidin-1 -il-metil]-N'-fenil- benzamidina; N- [(4-fluoro-fenilimino)-(4-hidroxi-piperidin-1 -il)-metil]-2-metil-N'-fenil-benzamidina; 2-cloro-N-fenil-N,-(fenilimino-pirrolidin-l-il-metil)-benzamidina; N-[(2,6-dimetil-fenil)-fenilimino-metil]-N'-fenil-pirrolidin-l- carboxamidina; N-[(2-metil-piperidin-l-il)-fenilimino-metil]-N'-fenil-bexizamidina; N-[(2-metil-piperidin-l-il)-fcnilimino-metil]-N,-fcnil-benzainidma; N-(azepan-1 -il-fenilimino-metil)-N'-(4-fluorofenil)-2-metil- benzamidina; -13- hC.— N-(4-fluoro-feml)-N'-[(2-fluoro-fenilimino)-(4-hidroxi-piperiin-1 -il)-metil] -2-metil-benzamidina; N-(2-cloro-fenil)-(4-fluoro-fenilimino)-metil]-2-metil-N'-fenil-piperidina-1 -carboxamidina; N-[(3-hidroxi-piperidin-1 -il)-fenilimino-metil]-N’-fenil- benzamidina; N-[(2-fluoro-fenil)-femlimino-metil]-N'-fenil-pirrolidina-1 -carboxamidina; N-(4-fluoro-fenil)-2-metil-N'-[(2-metil-piperidin.-l-il)-(piridin-4- ilimino)-metil]-benzamidina; N-([ 1.2]oxazinan-2-i]-fenilimino-metil)-N'-fenil-benzamidina; N-[(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)-fenilimino-metil]-N'-fenil- benzamidina; N-(4-fluoro-fenil)-N'-[(4-fluoro-fenilimino)-(2-metil-piperidin-l- il)-metil]-2,6-dimetil-benzamidina; 2.6- difluoro-N-(4-fluoro-fenil)-N'-[(2-metil-piperidin-1 -il)-fenilimino-metil]- benzamidina; 2.6- dicloro-N-(4-fluoro-feml)-N,-[(2-metil-piperidin- 1-il)- fenilimino-metil]-benzainidina; N-[(4-cloro-fenilimino)-(2-metil-piperidin-l-il)-metil]-N'-(4- fluoro-fenil)-2,6-dimetil-benzamidina; N-[2,6-dimetil-piperidin-l-il)-fenilimino-metil]-N'-(4-fluoro-fenil)- 2,6-dimetil-benzamidina; N-[azepan-l-il-(4-fluoro-feniliimno)-metil]-N'-(4-fluoro-fenil)-2,6- dimetil-benzamidina; N-(4-fluoro-fenil-N'-(4-fluoro-fenilimino)-[ 1.2]oxazinan-2-il-metil]-2,6-dimetil-benzamidina; 2,6-difluoro-N-(4-fluoro-fenil)-N'-[(4-fluoro-fenilimino)-(2-metil-piperidin-l-il)-metil]- benzamidina; N-[(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-(4-fluoro-feniliinino)-metil]-2,6- difluoro-N,-(4-fluoro-fenil)-benzamidina; N-(azepan-1 -il-fenilimino-metil)-N'-(4-fluoro-fenil)-2,6-dimetil- benzamidina; N-[(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-(4-fluoro-fenilimino)-metil]-N'-(4- fluoro-fenil)-2,6-dimetil-benzamidina; N-[(2,6-dimetil-piperidm-l-il)-fenilimino-metil]-2,6-difluoro-N'-(4-fluoro-fenil)-benzamidina; - 15- h*-Α N-(azepan-1 -il-fenilimino-metil)-2,6-difluoro-N'-(4-fluoro-fenil)- benzamidina; N- [azepan-1 -il-(4-fluoro-fenilimino)-metil]-2,6-difluoro-N,-(4-fluoro-fenil)-benzamidina; N-[(2-etil-piperidin-l-il)-fenilimino-metil]-N'-(4-fluoro-feml)-2,6- dimetil-benzamidina; N-[(2,6-dimetil-piperidin-1 -il)-fenilimino-metil]-N'-(4-fluoro-fenil)-2,6-dimetil-benzamidina; N-(4-metoxi-fenil)-2-metil-N'- [(2-metil-piperidin-1 -il)-fenilimino-metil] -benzamidina; N-(4-fluoro-fenil)-2,6-dimetil-N'-([1.2]oxazinan-2-il-fenilimino- metil)-benzamidina; N-(4-fluoro-fenil)-N'-[(3-hidroxi-piperidin-l-il)-fenilimino-metil]- 2,6-dimetil-benzamidina; N-(4-fluoro-fenil)-2,6-dimetil-N'- [(4-oxo-piperdin-1 -il)-fenilimino-metil)-benzamidina; N-[(4-amino-fenilimino)-(2-metil-piperidin-1 -il)-metil]-N'-(4-fluoro-fenil)-2,6-dimetil-benzamidina; -16- N-(4-fluoro-fenil)-2,6-dimetil-N'-[(2-metil-4-oxo-piperidm-1 -il)-fenilimino-metil]-benzamidina; N-(4-fluoro-fenil)-N'-[(3-hidroxi-piperidin-l-il)-fenilimino-metil]- 2-metil-benzamidina; N-(4-metoxi-fenil)-2,6-dimetil-N1-([1.2]oxazinan-2-il-fenilimino- metil)-benzamidina; N-(4-hidroxi-fenil)-2,6-dimetil-N’- [(2-metil-piperidin-1 -il)-fenilimino-metil]-benzamidina; N-(azepan-1 -il-fenilimino-metil)-N'-(4-metoxi-fenil)-2,6-dimetil- benzamidina; N-(4-fluoro-fenil)-2-metil-N'- [(4-oxo-piperidin-1 -il)-fenilimino-metil]-benzamidina; N-(4-fluoro-fenil)-2-metil-N'-[(2-metil-4-oxo-piperidin-1 -il)-fenilimino-metil]-benzamidina; N-[(3-amino-femlimino)-(2-metil-piperidm-l-il)-metil]-N,-(4- fluoro-fenil)-2,6-dimetil-benzarnidina; N-(4-fluoro-fenil)-N'-[(4-hidroxi-piperidin-1 -il)-fenilimino-metil]-2,6-dimetil-benzainidma; N-(4-fluoro-fenil)-N'-[(4-hidroxi-2-metil-piperidin-1 -il)-fenilimino-metil]-2,6-dimetil-benzamidina; -17- hs-γίΓ' ^ N-[(3-amino-fenilimino)-(2-metil-piperidin-1 -il)-metil]-2,6-dimetil-N'-(4-trifluorometoxi-fenil)-benzamidina; 2,6-dimetil-N-[(2-metil-piperidin-1 -il)-fenilimino-metil]-N'-(4-trifluorometoxi-fenil)-benzamidina; N-(4-fluoro-fenil)-2,6-dimetil-N'-(morfolin-4-il-fenilirnino-metil)- benzamidina; N-(4-fluoro-fenil)-2,6-dimetil-N'-[(2-metil-piperidin-l-il)-m-tolilimino-metil] -benzamidina; N-(4-fluoro-fenil)-N'-[(3-fluoro-fenilimino)-(2-metil-piperidin-l- il)-metil]-2,6-dimetil-benzamidina; N-[(2-cloro-fenilimino)-(2-metil-piperidin-l-il)-metil]-N'-(4- fluoro-fenil)-2-metil-benzamidina; N-[(4-fluoro-fenil)-N'-[(2-metoxi-fenilimino)-(2-metil-piperidin-l-il)-metil] -2-metil-benzamidina; N-[(4-fluoro-fenil)-N'-[(3-metoxi-fenilimino)-(2-metil-piperidin-l- il)-metil]-2,6-dimetil-benzamidina; N-(4-fluoro-fenil)-2,6-dimetil-N'-[(2-metil-piperidin-l-il)-o- tolilimino-metil]-benzamidina; N-[(2-cloro-fenilimino)-(2-metil-piperidin-1 -il)-metil]-N'-(4-fluoro-fenil)-2,6-dimetil-benzamidina; (3 -fenilimino-3-pirrolidin-1 -il-1 -fenil-propenil)-fenilamina; (3-fenilimino-3-tiazolidin-3-il-1 -fenil-propenil)-fenilamina; (3-fenilimino-3-[2-metil]-piperidin-1 -il- l-[2-clorofenil]-propenil)-(4-fluorofenil)-amina; (3 - [4-fluorofenilimino] -3 - [2-metil] -piperidin-1 -il-1 -o-tolil-propenil)-(4-fluorofenil)-amina; e (3-fenilimino-3-[2-metil]-piperidin-l-il-l-fenil-propenil)- fenilamina. O presente invento também relata uma composição farmacêutic compreendendo um composto de fórmula (I) ou sal daquele como definido acima e um veículo farmaceuticamente aceitável, e um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável daquele para uso como medicamento. O invento também relata o uso de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável daquele como definido acima para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou estado que pode ser efectuado ou facilitado aumentando a neurotransmissão colinérgica num mamífero.
De preferência a doença ou estado é seleccionado de desordens -19- {vi psicóticas, dor, perturbações de sono, depressão, doença de Alzheimer, disquenésia tardia, doença de Picks, coreia de Huntington, ataxia de Friederich, doença de Gilles de la Tourette, síndroma de Down, perturbação de déficit da atenção, demência multi-infarte, e declínio cognitivo relacionada com a idade (DCRI).
Salvo indicação em contrário, os grupos alquilo e alquenilo referidos aqui, bem como as partes alquilo de outros grupos referidos aqui (e.g., alcoxilo), podem ser lineares ou ramificados, e podem também ser cíclicos (e.g., ciclopropilo, cilcobutilo, ciclopentilo, ou ciclohexilo) ou ser lineares ou ramificados e conter partes cíclicas. Salvo indicação em contrário, halogéneo inclui flúor, cloro, bromo, e iodo.
Os compostos de fórmula 1 contêm ligações olefina ou imina e podem portanto existir nas formas cis ou trans. Este invento relata todos os isómeros e todos os estereoisómeros de compostos de fórmula 1, e misturas daqueles. ... "Aumento da neurotransmissão colinérgica", quando usado aqui, refere a melhoria do processo neuronal pelo qual a acetilcolina é libertada por uma célula pré-sináptica por excitação e atravessa a sinapse para estimular ou inibir a célula pós-sináptica. Os compostos do invento também funcionam aumentado a respota colinérgica imitando a acção da acetilcolina nos receptores colinérgicos.
Quando X é NR4R5 e R4 e R5 juntos formam um anel heterocíclico (cinco a nove)-membros opcionalmente substituído, então um especialista na arte apreciará que o que se pretende é que os anéis seguintes estejam incluídos dentro destas definições.
HETEROCICLOS DE 5 MEMBROS
T E/\,
I I
Nome A B D E Referência Pirrolidina C C C C US 3 095 423; US 3 109 005 Isoxazolidina 0 C C C DE 2 339 185: Svnthesis. 5. 426-428 (1982); US 2 762 815; Arzneim.Forsch.. 27. 766-770(1977) 1,3 oxazoldin-3-ilo c 0 C C Parravicini et al., Farmaco Ed.Sci., 31, 49-57 (1976); Kricheldorf, Makromol. Chem.. 176. 57-74(1975) Isotiazolidina s C C C EP 626 377 1,3 tiazolidin-3-ilo c s C C Larice et al.. Bull.Soc. Chim. Fr.. 2053-2056 (1971); Barbry et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2.1. 133-140 (Ί9901: Hansen et al.. Tetrahedron Lett.. 35. 38. 6971-6974 í19941 1,2 pirazolidin-2-ilo N c C C Stetter et al.. Chem Ber.. 98. 3228-3235 (Ί9651: Komett. J. Pharm. Sei.. 58^724-727 (1969); Oppolzer, Tetrahedron Lett..35. 3091-3094 Π9701 1,3 pirazolidin-l-ilo c N N C Freter et al.. Justus Liebics Ann. Chem.. 607. 174-184(1957)
HETEROCICLOS DE 6 MEMBROS i i
T
Nome F G I K L Referência Piperidina C c c c c US 5 364 943 1,2 tetrahidro oxazin-3-il 0 c c c c Khomutov et al.. Buli. Acad. Sei. USSR Div. Chem. Sei.. 1006-1008 (1962) 1,3 tetrahidro oxazin-3-il c 0 c c c Kalvuskii et al.. J. Ore. Chem.. 25, 10, 1989-1991 (1989); Linde et al.. Arzneim. Forsch.. 28, 937-939 (1978) Morfolina c c 0 c c J.A.C.S.. 47. 2966 (1925); J.A.C.S.. 58. 2338 (1936); 11,2 tetrahidro tiazin-2-il s c c c c Kharasch. J. Ore. Chem.. 28, 1901-1902(1963) 1,2 tetrahidro tiazin-3-il c s c c c Baraneer et al.. Buli. Soe. Chim. Fr.. 704-708 (1957); Selenin et al.. Khim. Geterotsikl. Soedin.. 530. 533 (1968); Teste. Farmaco Ed. Sei.. 26. 950-954 (19711. 1,3 tetrahidro tiazin-3-il c s c c c Beremann et al.. Recl. Trav. Chim. Pavs-Bas.. 78. 327-330 (1959) tiomorfolino c c s c c Davies. J. Chem. Soe.. 117. 298-306 (1920) 1,3 tetrahidro diazin-l-il c N c c c Skaric et al..Croat. Chem. Acta.. 38, 1-4 (1966). Piperazina c c N c c J.A.C.S.. 51. 3074 (1929); US 3 037 023
HETEROCICLOS MONOCÍCLICOS DE 7 MEMBROS
Nome L M N 0 P Q Referência 1,2 perhidro oxazepin-2-il 0 c c c c c Amiaikv et al.. Svnthesis. 5. 426-428 (1982) 1,3 perhidro oxazepin-3-il C o c 0 0 0 Beremann et al.. Recl. Trav. Chim. Pavs-Bas.. 78. 327-330 (1959) 11,4 perhidro oxazepin-4-il C c 0 c c c Farberow et al.. Zh. Obshch. Khim.. 25. 133-135 (1955) 1,3 perhidro tiazepin-3-il C s c c c c Grob et al.. Helv. Chim. Acta.. 57, 2562-2571 (1974). 1,4 perhidro tiazepin-4-il C c s c c c Black. J. Chem. Soc. C. 1708-1710 (19661: Can. J. Chem.. 49, 2612-2616 (1971); J. Org. Chem.. 46. 7.1239-1243 fl98n:eJ. Ore. Chem.. 25. 1953-1956 (1960); DE 1 195 317 1,2 perhidro diazepin-2-il N c c c c c Ruties et al.. Tetrahedron Lett.. 32, 45, 6629-6632 (1991); e Fritschi et al.. Helv. Chem. Acta.. 74. 8. 2024-2034 (1991) 1,3 perhidro diazepin-l-il C N c c c c Gunawardane. Indian J. Chem. Sect. A. 27. 5, 380-386 (1988). 1,4 perhidro diazepin-l-il C c N c c c Poppelsdorf et al.. J. Org. Chem.. 26. 131-134(1961): Ziegler et al.. J. Med. Chem.. 33, 1, 142-146 (1990); e Dickerman et al. J. Ore. Chem.. 14,530-536(1949). Hexametilene Imin-l-il c c c c c c Benson et al.. J. Amer. Chem. Soc.. 70. 2115-2117 (1948): Wane et al.. J. Amer. Chem. Soc.. 114. 1.248-255 Π 9921: US 1 253 558; eUS 1 253 456. -23- r *-Ã
HETEROCICLOS DE 8 MEMBROS X /
T
X Y /-X,
Nome Xi x2 X3 X4 X5 Xô x7 Xb Referência heptametileno Imina c c c c c c c c Guttieri et al.. J. Ore. Chem.. 49. 16. 2875-2880 (1984). 1,2 perhidro diazocina N c c c c c c c J. Ore. Chem.. 37. 1851 (1972); e J.A.C.S.. 92. 4922-4925 (1970). 1,4 perhidro diazocina C c N c c c c c Maichrzak et al.. Acta Pol. Pharm., 32, 145(1975) 1,5 perhidro diazocina c c c N c c c c Alder et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2.3.411-418 (1984). -24-
HETEROCICLOS DE 9 MEMBROS -r\TJ-TVr-
Y
/7 V Y6 Y3 *^γ5 γ4
Nome Y1 Y2 Ϋ3" ΓΫ3- ~Ψ~ Y6 ~ψ~ Y8 Referência Octahidroazon ina C c c c c c c c Blicke. J. Amer. Chem. Soc.. 76. 2317-2319(1954); eUS 2 051 575. 1,5 perhidrotia zonina C c c s c c c c Wise et al.. J. Med. Chem.. 17.11, 1232-1234(1974). 1,4 perhidrodia zonina c c N c c c c c Alder et al., Tetrahedron Lett., 23,40,4181-4184 (1982). !,5 perhidrodia c c c N c c c c Croker et al.. Tetrahedron Lett., zonina 24, 14, 1559-1560 (1983).
Descrição Detalhada do Invento
Os compostos de fórmula I podem ser preparados de acordo com os métodos dos Esquemas 1-5. Nos esquemas de reacção e discussão que se segue, A, m, n, p, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Y e Z, salvo indicação em contrário, são como definidos acima para a fórmula I. -25-
fo-αΦ
z ESQUEMA 1 \
N
Cl III
Z
N
II 2
,NH-R2 R3
I -26- ESQUEMA 2
111 z YT ^“N=< SCH R3 3
iK
Z
NH- 2 *=<.
I -27- /< ESQUEMA 3 R2
N
IV 3
I
VII
ESQUEMA 5
XIII -30- /4ί
Ο Esquema 1 refere a preparação de compostos de fórmula I, em que Y é azoto, e X é NR4R5 a partir de compostos de fórmula III. Compostos de fórmula III são comercialmente disponíveis ou podem ser feitos por métodos disponíveis a qualquer especialista ordinário na arte.
Um composto de fórmula III é convertido num composto de fórmula II reagindo sequencialmente o composto de fórmula III com um composto de fórmula X-H e uma base num solvente inerte à reacção seguido por reacção com amónia. Solventes inertes à reacção apropriados incluem éteres tais como éter dietílico, tetrahidrofurano e éter diisopropílico, acetona ou acetonitrilo, de preferência éter dietílico. Bases apropriadas incluem trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, de preferência trietilamina. Amónia pode ser adicionada na forma de gás ou como uma solução num solvente orgânico. Solventes orgânicos apropriados incluem álcoois tais como etanol e isopropanol, ou benzeno ou tolueno. Quando a amónia é adicionada como uma solução o solvente preferido é isopropanol. A temperatura da reacção durante a adição do reagente X-H pode estar no intervalo desde cerca de -78°C até cerca de 25°C, de preferência 0°C até cerca de 25°C. A temperatura da reacção com amónia está no intervalo desde cerca de 0°C até cerca de 40°C, de preferência cerca de 25 °C. O composto de fórmula II é convertido num composto de fórmula I por reacção de um composto de fórmula II com uma base forte num solvente inerte à reacção, seguido da adição de um composto de fórmula
Cl N—Re
3
IV -31 - ίϊ-.κΗ C-—^14
Compostos de fórmula IV podem ser preparados de acordo com o método descrito em J. Heterocvclic Chem.. 18. 659 (1981). Bases apropriadas incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio e n-butil-lítio, de preferência hidreto de sódio. Solventes apropriados incluem éteres tais como tetrahidrofurano, e éter dietílico, dimetilformamida, de preferência tetrahidrofurano. A temperatura durante a adição da base forte pode estar no intervalo desde cerca de 0°C até cerca de 35°C, de preferência 25 °C. A temperatura durante a adição do composto de fórmula IV pode estar no intervalo desde cerca de -25°C até cerca de 25°C, de preferência 0°C até cerca de 25 °C.. O Esquema 2 refere-se a uma preparação alternativa de compostos de fórmula I, em que Y é azoto e X é NR4R5, a partir de compostos de fórmula III.
Um composto de fórmula III é convertido num composto de fórmula V reagindo sequencialmente o composto de fórmula III com um composto de fórmula X-H e uma base num solvente inerte à reacção seguido por reacção com um composto de fórmula
H
N
X
R*' ^SCH3 VI
Solventes inertes à reacção apropriados incluem éteres tais como éter dietílico, tetrahidrofurano e éter diisopropílico, acetona ou acetonitrilo, de preferência éter dietílico. Bases apropriadas incluem trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, -32- rfr í-i de preferência Iríelilamina. O composto de fórmula VI é de preferência dissolvido numa pequena quantidade do solvente inerte à reacção e é então adicionado gota à gota à reacção, após o que a reacção com o composto de fórmula X-H está completa. Compostos de fórmula VI podem se feitos de acordo como métodos descritos em Eur. J. Med. Chem.. Chim. Ther., 12, 365 (1977) e Australian J. Chem.. 30, 2225 (1977). A temperatura da reacção durante a adição do reagente X-H pode estar no intervalo desde cerca de -78°C até cerca de 25°C, de preferência 0°C até cerca de 25°C. A temperatura para a reacção com o composto de fórmula VI está no intervalo desde cerca de -10°C até cerca de 80°C, de preferência cerca de 0°C até cerca de 40°C (i.e. o ponto de ebulição do solvente preferido).
O composto de fórmula V é convertido num composto de fórmula I Λ por reacção com um composto de fórmula R NH2 num solvente inerte à reacção a uma temperatura desde cerca de 25°C até cerca de 100°C, de preferência a cerca de 100°C. Solventes apropriados incluem (l,4)-dioxano, tetrahidrofurano, dimétilformamida, acetonitrilo ou t-butanol, de preferência (l,4)-dioxano ou t-, butanol. O Esquema 3 refere a preparação de compostos de fórmula I, em que Y é azoto e X é NR4R5, a partir de compostos de fórmula VI. Compostos de fórmula IV podem ser feitos de acordo com métodos descritos em J. Heterocvclic Chem., 18. 659 (19811.
Compostos de fórmula IV são convertidos nos compostos de fórmula VIII reagindo sequencialmente o composto de fórmula IV num solvente inerte à reacção com um tiocianato seguido por reacção com um composto de fórmula Z-NH2. Tiocianatos apropriados incluem tiocianato de sódio ou tiocianato de potássio, de preferência tiocianato de sódio. Solventes apropriados -33-incluem acelona, éteres (tal como tetraliidiofurano) e acetonitrilo, de preferência acetona. A temperatura para a reacçào com o tiocianato está no intervalo desde cerca de -35°C até cerca de 10°C, de preferência 0°C. A temperatura da reacçào com o composto de fórmula Z-NH2 está no intervalo desde cerca de -35°C até cerca de 35°C, de preferência cerca de 25°C. Variações da reacçào sobredita podem ser encontradas em Goerdeler et al.. Chem. Ber.. 101.3475 (1968). O composto de fórmula VIII pode ser convertido num composto de fórmula VII por reacçào com um agente metilante num solvente inerte à reacçào. Agentes metilantes apropriados incluem iodeto de metilo, tetrafluoroborato de trimetiloxónio ou trifluorometanosulfonato de metilo, de preferência iodeto de metilo ou tetrafluoroborato de trimetiloxónio. Solventes inertes à reacçào apropriados incluem cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano ou acetona, de preferência acetona ou cloreto de metileno. A temperatura para o processo sobredito pode estar no intervalo desde cerca de 0°C até cerca de 90°C, de preferência 25°C até cerca de 60°C. O composto de fórmula VII pode ser convertido num composto de fórmula I por reacçào com um composto de fórmula X-H num solvente inerte à reacçào. Solventes inertes à reacçào apropriados incluem (l,4)-dioxano, acetonitrilo, t-butanol ou dimetilformamida, de preferência (l,4)-dioxano. A temperatura da reacçào sobredita está no intervalo desde cerca de 25°C até cerca de 180°C, de preferência 100°C (i.e. 0 ponto de ebulição do solvente preferido).
Altemativamente, um composto de fórmula VII pode ser convertido num composto de fórmula I por reacçào com um composto de fórmula X-H na presença de nitrato de prata e de uma base num solvente inerte à reacçào, no escuro. Bases apropriadas incluem trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, de preferência trietilamina. Solventes inertes à reacçào -34-
An h^rb CL—í.i apropiados incluem acetonitrilo, cloreto de metileno ou 1,2-dicloroetano, de preferência acetonitrilo. A temperatura da reacção sobredita está no intervalo desde cerca de -15°C até cerca de 60°C, de preferência cerca de 0°C até cerca de 25°C. Variações da reacção sobredita podem ser encontradas em Bosin et ai.. J. Ore. Chem.. 38.1591 (1973).
Altemativamente, um composto de fórmula I pode ser preparado directamente a partir de um composto de fórmula VIII por reacção com um composto de fórmula X-H e cloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) num solvente inerte à reacção. Solventes inertes à reacção apropriados incluem dimetilformamida, tetrahidrofurano, éter dietílico ou cloreto de metileno, de preferência dimetilformamida ou tetrahidrofurano. A temperatura da reacção sobredita está no intervalo desde cerca de 0°C até cerca de 35°C, de preferência cerca de 25°C. Variações da reacção sobredita podem ser encontradas em Atwal et al„ Tetrahedron Lettters. 30.7313. (19891. O Esquema 4 refere-se à preparação de compostos de fórmula I, em que Y é -CH- e X é NR4R5, a partir de compostos de fórmula XII. Compostos de fórmula XII estão comercialmente disponíveis ou podem ser feitos por métodos bem conhecidos dos especialistas ordinários na arte.
Referindo o Esquema 4, um composto de fórmula XII é convertido num composto de fórmula XI por reacção com um isotiocianato de fórmula Z-N=C=S na presença de uma base forte num solvente inerte à reacção. Bases apropriadas incluem bis(trimetilsilil)amida de lítio, sódio ou potássio, diisopropilamida de lítio, n-butil-lítio, ou hidreto de sódio, de preferência bis(trimetilsilil)amida de lítio. Solventes inertes à reacção apropriados incluem tetrahidrofurano, éter dietílico, cloreto de metileno ou tolueno, de preferência tetrahidrofurano. A temperatura da reacção sobredita está no intervalo desde cerca de -78°C até cerca de 80°C, de preferência -78°C até cerca de 25°C. -35-
O composto de fórmula XI é convertido num composto de fórmula X por reacção com um composto de fórmula R2-NH2 e uma quantidade catalítica (5-20%) de ácido num solvente inerte à reacção. Catalisadores ácidos apropriados são o sal cloreto de reagente R2-NH2 (e.g.,R2NH2.HCl), ácido toluenosulfónico ou ácido sulfónico da cânfora, de preferência R2-NH2.HC1. Solventes inertes à reacção apropriados incluem benzeno, tolueno ou xileno, de preferência benzeno. A temperatura da reacção sobredita está no intervalo desde cerca de 50°C até cerca de 150°C, de preferência cerca de 80°C, i.e. o ponto de ebulição do solvente preferido. A reacção é facilitada por remoção de água. Agentes desidratantes apropriados incluem remoção azeotrópica da água (via uma cabeça de Dean-Stark) ou crivos moleculares, de preferência remoção azeotrópica da água. O composto de fórmula X pode ser convertido num composto de fórmula IX por reacção com um agente metilante num solvente inerte à reacção. Agentes metilantes apropriados incluem iodeto de metilo, tetrafluoroborato de trimetiloxónio ou trifluorometanosulfonato de metilo, de preferência tetrafluoroborato de trimetiloxónio. Solventes inertes à reacção apropriados incluem cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano ou acetona, de preferência cloreto de metileno. A temperatura para o processo sobredito pode estar no intervalo desde cerca de -10°C até cerca de 30°C, de preferência cerca de 0°C até cerca de 25°C. O composto de fórmula IX é convertido num composto de fórmula I por reacção com um composto de fórmula X-H num solvente inerte à reacção. Solventes inertes à reacção apropriados incluem (l,4)-dioxano, acetonitrilo, t-butanol ou dimetilformamida, de preferência (l,4)-dioxano. A temperatura da reacção sobredita está no intervalo desde cerca de 25°C até cerca de 180°C, de preferência 100°C {i.e. o ponto de ebulição do solvente preferido).
Altemativamente, um composto de fórmula IX pode ser convertido num composto de fórmula I por reacção com um composto de fórmula X-H na presença de nitrato de prata e de uma base num solvente inerte à reacção, no escuro. Bases apropriadas incluem trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, de preferência trietilamina. Solventes inertes à reacção incluem acetonitrilo, cloreto de metileno ou 1,2-dicloroetano, de preferência acetonitrilo. A temperatura da reacção sobredita está no intervalo desde cerca de -15°C até cerca de 60°C, de preferência cerca de 0°C até cerca de 25°C. O Esquema 5 refere-se à preparação de compostos de fórmula I a partir de compostos de fórmula IV. Compostos de fórmula IV podem ser preparados por métodos de acordo com os métodos descritos em J. Heterocvclic. Chem.. 18. 659(19811.
Referindo o Esquema 5, um composto de fórmula IV é convertido num composto de fórmula XIV por reacção com amónia num solvente inerte à reacção. Solventes inertes à reacção apropriados incluem álcoois tais como etanol, isopropanol, ou butanol, benzeno ou tolueno, de preferência tolueno. A amónia pode ser adicionada na forma de um gás ou como uma solução num solvente orgânico. Quando a amónia é adicionada como uma solução o solvente preferido é o solvente que foi usado como o solvente inerte à reacção (e.g. tolueno). A temperatura para a reacção está no intervalo desde cerca de 10°C até cerca de 40°C, de preferência cerca de 25°C. O composto de fórmula XIV é convertido num composto de fórmula XII por reacção com um composto de fórmula X-C(=0)-C1, na presença de uma base e de uma quantidade catalítica (5-20%) de 4-dimetilaminopiridina, num solvente inerte à reacção. Bases apropriadas incluem trietilamina ou -37-
η
«-1 diisopropiletilamiina, dc preferência trietilamina. Solventes inertes à reacção apropriados incluem cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano ou tetrahidrofurano de preferência cloreto de metileno. A temperatura da reacção sobredita está no intervalo desde cerca de 0°C até cerca de 50°C, de preferência cerca de 25°C. Compostos de fórmula X-C(=0)-C1 estão comercialmente disponíveis ou podem ser feitos por métodos de Rost et al.. J. Am. Pharm. Assoe.. 46, 290 (1957) bem como por outros métodos bem conhecidos dos especialistas ordinários da técnica.
Compostos de fórmula XIII podem ser convertidos em compostos de fórmula I reagindo sequencialmente o composto de fórmula XIII com um agente clorinante seguido por reacção com um composto de fórmula Z-NH2 num solvente inerte à reacção. Agentes clorinantes apropriados incluem oxicloreto de fósforo ou pentacloreto de fósforo, de preferência pentacloreto de fósforo. Solventes inertes à reacção apropriados incluem tetrahidrofurano, cloreto de metileno ou 1,2-dicloroetano, de preferência tetrahidrofurano. A temperatura do passo de clorinação da reacção sobredita é desde cerca de 100°C até cerca de 150°C, de preferência cerca de 125°C. A temperatura da reacção com um. composto de fórmula Z-NH2 é desde cerca de 0°C até cerca de 50°C, de preferência cerca de 25°C.
Altemativamente, um composto de fórmula I pode ser preparado directamente a partir de um composto de fórmula XIV por reacção com um composto de fórmula
XV num solvente inerte à reacção. Compostos de fórmula XV podem ser preparados -38-de acordo com o método descrito em J. Heterocvclic Chem.. 18. 659 (1981). Solventes inertes à reacção incluem éter dietílico, tetrahidrofurano, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, de preferência tetrahidrofurano. A temperatura da reacção sobredita está no intervalo desde cerca de -20°C até cerca de 80°C, de preferência cerca de 25°C.
Compostos de fórmula I que contêm uma parte hidroxilo no X ou Z (i.e.Z não é fenilo) ou ambos os anéis pode ser preparado a partir de compostos de fórmula I nos quais a parte X e/ou Z contém um cetal. A parte cetal pode ser introduzida em qualquer um dos materiais de partida descritos nos Esquemas 1-5 que possa suportar um grupo cetona em qualquer ou em ambos os anéis X ou Z. Um especialista ordinário na arte seria capaz de converter o cetal num álcool por métodos padrão.
Compostos de fórmula I contendo um grupo hidroxilo num ou em ambos os anéis R ou R pode ser preparado a partir de compostos de fórmula I contendo um grupo metoxilo num ou em ambos os anéis R2 ou R3 de.acordo com métodos bem conhecidos dos especialistas ordinários na arte.
Os composto de fórmula I que são de natureza básica são capazes de formar uma larga variedade de diferentes sais com vários ácido inorgânicos e orgânicos. Embora tais sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração em animais, é frequentemente desejável na prática isolar inicialmente um composto de fórmula I a partir da mistura da reacção como um sal farmaceuticamante inaceitável e depois simplesmente converter o último no composto base livre por tratamento com um reagente alcalino, e subsequentemente converter a base livre num sal de adição ácida farmaceut-camente aceitável. Os sais de adição ácida dos compostos básicos deste invento são prontamente preparados tratando o composto básico com uma quantidade subslancialmente equivaleute do ácido mineral ou orgânico escolhido num solvente aquoso ou num solvente orgânico apropriado tal como metanol ou etanol. Por evaporação cuidadosa do solvente, o sal sólido desejado é obtido.
Os ácidos que são usados para preparar os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos básicos deste invento são aqueles que formam sais de adição ácida não tóxicos i.e., sais contendo aniles farmacologicamente aceitáveis, tais como sais cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato ou bisulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartarato ou bitartarato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato e pamoato [i.e., l,l'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]
Aqueles compostos de fórmula I que são de natureza ácida são capazes de formar sais básicos com vários catiões farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos e em particular os sais de sódio e potássio. Estes sais são todos preparados por técnicas convenvionais. As bases químicas que são usadas como reagentes para preparar os sais básicos farmaceuticamente aceitáveis deste invento são aqueles que formam sais básicos não tóxicos com os compostos ácidos aqui descritos de fórmula I. Estes sais básicos não tóxicos incluem aqueles derivados de tais catiões farmacologicamente aceitáveis como sódio, potássio, cálcio, e magnésio, etc. Estes sais podem facilmente ser preparados tratando os compostos ácidos correspondentes com uma solução aquosa contendo os catiões farmacologicamente aceitáveis desejados, e depois evaporando a solução resultante à secura, de preferência a pressão reduzida. Altemativamente, eles podem também ser preparados misturando soluções alcanólicas baixas dos compostos ácidos e o alcóxido de metal alcalino desejado, evaporando depois a solução resultante à secura da mesma maneira que antes. Em qualquer caso, quantidades estequiométiieas dos reagentes são de preferência usadas de modo a assegurar que a reacção seja completa e rendimento de produto máximo do produto final desejado.
Os compostos deste invento serão úteis para o tratamento de doença de Alzheimer (DA) ou demência senil do tipo Alzheimer (DSTA). Em DA, foi verificado que a densidade dos receptores M2 está diminuída enquanto a densidade dos receptores pós-sinápticos Mi permanece inalterada. Um agonista muscarínico selectivo m^M,) seria então eficaz nos estádios iniciais e avançados de DA, e apresentaria efeitos secundários mínimos. Estes agentes podem também ser úteis noutros estados com rotura da neurotransmissão colinérgica tais como disquinésia tardia, doença de Pick, coreia de Huntington, ataxia de Freiderich, doença de Gilles de la Tourette, síndroma de Down, perturbação de déficit de atenção (ADD), demência multi-infarte, e declínio cognitivo relacionado com a idade (ARCD).
Os compostos deste invento podem também ser usados em combinação com um agente periférico anti-muscarínico tal como N-metil-scopolamina para minimizar efeitos secundários periféricos, em combinação com anti-depressivos tais como imipramina de modo a tratar quer o declínio cognitivo quer a depressão associada com DA; em combinação com os inibidores de absorção de serotonina tais como Zoloft (marca comercial) para tratar quer o declínio cognitivo quer a depressão associada com DA em combinação com antipsicóticos tais como haloperidol para tratar quer o declínio cognitivo quer a depressão associada com DA; em combinação com ansiolíticos tais como diazepam para tratar quer o declínio cognitivo quer a depressão associada com DA; em combinação com agonistas nicotínicos tais como nicotina de modo a estimular quer os receptores centrais muscarínicos quer nicotínicos; em combinação com factores neurotróficos tais como NGF de modo a maximizar o -41 - aumento colinérgico, em combinação com agentes que retardem ou parem DA tais como inibidores amilóide ou tau. Estes agentes podem também ser úteis no tratamento de adições tais como fumar (ou cessação) e para o tratamento de glaucoma.
Os compostos deste invento podem não só oferecer terapia paliativa para DA, mas também retardar a progressão da doença. Estudos in vitro demonstraram que estimulação dos receptores muscarínicos mi e m3 com carbacol, um agonista muscarínico conhecido, resulta na libertação rápida do percursor amilóide solúvel de derivados de proteína (PAP) (Nitsch et al.. Release of Alzheimer Amyloid Precursor Derivatives Stimulated bv Activaction of Muscarinic Acetvlcholine Receptors. Science, 256. 304-307 (1992)). Formação do peptídeo AB altamente insolúvel leva a amilóidose, resultando em neurotoxicidade e na formação de placas neuríticas.
Actividade dos compostos de fórmula I para receptores muscarínicos pode ser determinada de acordo com o protocolo seguinte. .Células de ovário de hamster chinês (CHO-K1) transformadas duma maneira estável para expressar os receptores humanos ml-m5 podem ser obtidos do Dr. Tom Bonner (Laboratory of Cell Biology, National Institute of Mental Health, Building 36, Rm 3a-17, National Institute of Health, Bethesda, MD 20892). As células são mantidas em meio "Dulbelco Modified Eagle" contendo 10% de soro fetal de vitela e semeadas na confluência por incubação breve em solução salina de Ca++/Mg++ tamponizada isenta de fosfato contendo 4mM de EDTA.
Para estudos de ligação ao ligando, as células são homogeneizadas por sonicação em água destilada e as membranas são recolhidas por centrifugação (10 minutos a 15 000 X g). As membranas são incubadas 45 minutos a 20-22°C com 3H-N-metilscopolamina (NMS: 0,5-1,0 nM) em 0,25 ml -42- de HEPES 20 mM (ácido N-2-liidoxietilpiperazma-N'-2-etano sulfónico), 2 mM MgC^, pH 7,4. O ligando ligado é recolhido por filtração rápida e quantificado por espectroscopia de cintilação líquida. Ligação não específica é definida na presença de NMS 10 μΜ não marcado. Ki aparente para ligandos competitivos é calculada como descrito por Cheng e Prsusoff, Biochem. Pharm.. 22. 3099-3108 (1973).
Respostas funcionais a receptores m2 e m4 podem ser determinadas medindo a inibição da acumulação de cAMP induzida pela forskolina. Células semeadas são pré-incubadas (15 minutos a 20-22°C) com 3-isobutil-l-metil-xantina (IBMX; 0,2 mM) e depois incubadas (10 minutos a 20-22°C) numa solução de Krebs HEPES-tamponizada com compostos teste na presença de fosrskolina 5pm. A reacção é parada pela adição de ácido acético 10 N e o teor cAMP dos sobrenadantes secos é determinado usando um ensaio de cintilação de proximidade (Amersham). Carbacol é usado como agonista padrão, fornecendo tipicamente 60-80% de inibição dos níveis de cAMP estimulados pela forskolina.
Respostas funcionais a receptores mi, m3 e m5 podem ser determinados medindo aumentos na hidrólise de fosfotidilinositol. Células semeadas são pré-incubadas (60 minutos a 37°C) em Krebs HEPES-tamponizada com 3H-mioinositol (ARC Inc.; 7,3 pCi/ml). As células marcadas são adicionadas a compostos teste e incubadas 1 hora a 37°C na presença de LiCl 10 mM. As células são extraídas com clorofórmio:metanol (1:2) e a fase aquosa é carregada em colunas de resina troca iónica DOWEX AG1-X8. Fosfatos de inositol (principalmente IP3) são eluídos com ácido fórmico Ο,ΙΜ/formato de amónio 1M e contadas.
Todos os compostos deste invento, que foram testados nos ensaios -43- funcionais acima, têm EC50 110 ensaio de receptor 11¾ e 1114 de cerca dc 1 11M até cerca de 10 μΜ ou menos. Todos os compostos deste invento, que foram testados, têm EC50 nos ensaios dos receptores ml, m3 e m5 de cerca de 1 picoM até cerca de ΙΟμΜ ou menos.
As composições do presente invento podem ser formuladas duma maneira convencional usando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Assim, os compostos activos do invento podem ser para administração oral, bucal, intranasal, parentérica (e.g.,intravenosa, intramuscular ou sub-cutânea) ou rectal ou numa forma apropriada para administração por inalação ou insuflação.
Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparados por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes ligantes (e.g.,amido de milho pré-gelatanizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); enchimentos (e.g., lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes (e.g.,estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (e.g, amido de batata ou glicolato de amido de sósio); ou agentes humidificantes (e.g., sulfato laurílico de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos da arte. Preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo apropriado antes de usar. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (e.g., xarope de sorbitol, metilcelulose ou óleos comestíveis hidrogenados); agentes emulsifícantes (e.g., lecitina ou acácia); veículos não aquosos (e.g.,óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool etílico); e preservativos (e.g., p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico). -44-
Para administração bucal, a composição pode tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de maneira convencional.
Os compostos deste invento podem ser formulados para administração parentérica por injecção, incluindo o uso de técnicas convencionais de cateterização ou infusão. Formulações para injecção podem ser apresentadas em dosagens unitárias, e.g., em ampolas ou em contentores multi-dose, com um preservativo adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos aquosos ou oleosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Altemativamente, o ingrediente activo pode estar na forma de pó para reconstituição com um veículo apropriado, e.g., água estéril isenta de pirogénio, antes de usar.
Os compostos do invento podem também ser formulado em composições rectais tais como supositórios ou enemas de retenção, e.g.,contendo bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.
Para administração intranasal ou administração por inalação, os compostos activos do invento são convencionalmente distribuídos na forma de uma solução ou suspensão a partir de uma bomba de spray que é apertada ou bombeada pelo doente ou como um spray de aerosol a partir de um contentor pressurizado ou dum nebulizador, com o uso de um propulsor apropriado, e.g., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás apropriado. No caso de um aerosol pressurizado, a dosagem unitária pode ser determinada fornecendo uma válvula para distribuir uma quantidade mensurável. O contentor pressurizado ou nebulizador pode conter -45- uma solução ou suspensão do composto activo. Cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, a partir de gelatina) para uso num inalador e insuflador podem ser formulados contendo uma mistura de pó de um composto do invento e uma base em pó apropriada tal como lactose ou amido.
Uma dose proposta dos compostos activo do invento para administração oral, parentérica ou bucal para o humano adulto médio para o tratamento de condições referidas acima (e.g., DA) é 0,1 a 200 mg do ingrediente activo por dose unitária a qual pode administrado, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia.
Formulações aerosol para o tratamento de condições referidas acima (e.g., DA) no adulto humano médio são preferencialmente planeadas de modo a que cada dose mensurável ou "puff' de um areosol contenha 20pg a 1000 pg do composto deste invento. A dose total diária com um aerosol estará no intervalo 100pg a 10 mg. A administração pode ser várias vezes por dia, por exemplo 2,3, 4 ou 8 vezes, dando por exemplo, 1,2 ou 3 doses de cada vez.
Com respeito ao uso de um composto activo deste invento com um inibidor da re-absorção de 5-HT, de preferência sertralina, para o tratamento de sujeitos possuindo qualquer uma das condições acima, é para ser notado que estes compostos podem ser administrados quer sozinhos ou em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis por qualquer uma das vias previamente indicadas, e que tal administração pode ser levada a cabo em ambas as dosagens únicas e múltiplas. Mais particularmente, a combinação activa pode ser administrada numa vasta variedade de diferentes formas de dosagem, t.e.,elas podem ser combinadas com vários veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, rebuçadps duros, pós , spray, suspensão aquosa, soluções injectáveis, elixires, xaropes, etc. Tais veículos incluem diluentes sólidos ou enchimentos, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos, etc. Alem disso, tais formulações farmacêuticas orais podem ser apropriadamente adoçadas e/ou aromatizadas por meio de vários agentes do tipo correntemente usado para tais propósitos. Em geral, os compostos de fórmula I estão presentes em tais formas de dosagem em níveis de concentração variando desde cerca de 0,5% até cerca de 90% por peso de composição total, /.e.,em quantidades que são suficientes para fornecer a dosagem unitária desejada e um inibidor de re-absorção de 5-HT, de preferência sertralina, está presente em tais formas de dosagem a níveis de concentração variando desde cerca de 0,5 a cerca de 90% por peso de composição total, i.e., em quantidades que são suficientes para fornecer a unidade de dosagem desejada. Os compostos deste invento podem existir em diferentes formas polimórficas, i.e., diferentes formas cristalinas.
Uma dosagem diária proposta de um composto activo deste invento na formulação de combinação (uma formulação contendo um composto activo deste invento e um inibidor de re-absorção de 5-HT) para administração oral, parentérica, rectal ou bucal ao adulto humano médio para o tratamento de estados referidos acima' é desde cerca de 0,01 mg até cerca de 2000 mg., de preferência" desde cerca de 0,1 mg até cerca de 200 mg do ingrediente activo de fórmula I por dosagem unitária a qual pode ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia.
Uma dose diária proposta de um inibidor de re-absorção de 5-HT, de preferência sertralina, na formulação de combinação para administração oral, parentérica ou bucal ao adulto humano médio para o tratamento de estados referidos acima é desde cerca de 0,1 mg a cerca de 2000 mg., de preferência desde cerca 1 mg. a cerca de 200 mg. do inibidor de re-absorção de 5-HT por dose unitária a qual pode ser administrada, por exemplo, a 4 vezes por dia.
Uma proporção preferencial de sertralina para um composto activo deste invento na formulação de combinação para administração oral, parentérica ou bucal ao adulto humano mcdio para o tratamento de estados referidos acima c desde cerca de 0,00005 a cerca de 20 000, de preferência desde cerca 0,25 a cerca de 2 000.
Formulações de combinação de aerosol para o tratamento de estados referidos acima no adulto humano médio são de preferência planeadas de modo a que cada dose medida ou "puff" de aerosol contenha desde cerca de 0,01 pg a cerca de 10 000 pg do composto activo deste invento, de preferência desde cerca de 1 pg a cerca de 10 mg. de tal composto. A administração pode ser várias vezes ao dia, por exemplo 2,3,4 ou 8 vezes, dando por exemplo, 1,2 ou 3 doses de cada vez.
Formulações de aerosol para o tratamento de estados referidos acima no adulto humano médio são de preferência planeadas de modo a que cada dose medida ou "puff' de aerosol contenha desde cerca de 0,01 mg a cerca de 2000 mg do inibidor de re-absorção de 5-HT, de preferência sertralina, de preferência desde cerca de 1 mg a cerca de 200 mg. de sertralina. . A administração pode ser várias vezes ao dia, por exemplo 2,3,4 ou 8 vezes, dando por exemplo, 1,2 ou 3 doses de cada vez.
Como indicado previamente, um inibidor de re-absorção de 5-HT, de preferência sertralina, em combinação com compostos de fórmula I são prontamente adaptados ao uso terapêutico como agemtes anti-depressivos. Em geral, estas composições anti-depressivas contendo um inibidor de re-absorção de 5-HT, de preferência sertralina, e um composto de fórmula I são normalmente administrados em dosagens variando desde cerca de 0,01 mg até cerca de 100 mg. por kg. de peso do corpo por dia de um inibidor de re-absorção de 5-HT, de preferência sertralina, de preferência desde cerca de 0,1 mg. a cerca de 10 mg. por kg. de peso do corpo por dia de sertralina; com desde cerca de 0,001 mg. até cerca de 100 mg. por kg. de peso do corpo por dia de um composto de fórmula I, dc preferencia desde cerca de 0,01 mg. ate cerca de 10 mg. por kg. de peso do corpo por dia de um composto de fórmula I, embora ocorram necessariamente variações dependendo das condições do sujeito a ser tratado e da via particular de administração escolhida.
Os exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos do presente invento excepto o Exemplo 7 que é apenas um exemplo de referência. Reagentes comerciais foram utilizados sem purificação adicional. Pontos de fusão são não corrigidos. Os dados de NMR são registados em partes por milhão (d) e são referenciados ao sinal "lock" do deutério a partir do solvente da amostra. Rotações específicas foram medidas à temperatura ambiente usando a linha D do sódio (589 nm). Temperatura ambiente refere-se a 20-25 °C. Espectro de massa (MS) e espectro de massa de alta resolução (HRMS) foram obtidos usando condições de impacto electrónico (EI, 70 eV), ionização química (Cl) ou bobardeamento por átomos rápidos (FAB). Cromatografia refere-se a cromatografia em coluna levada a cabo usando sílica gel 32-63pm e executada sob condições de pressão de azoto (cromatografia flash). Purificação dos compostos finais foi levada a cabo usando sílica gel tamponizada preprada como se segue. Uma mistura de 125 gramas de silica gel e 500 mL de KH2PO4 4% foi agitada durante 1 hora e filtrada. A sílica gel tamponizada recolhida foi seca ao ar e depois seca na estufa a 120 °C durante 48 horas ou mais.
Exemplo 1 Esquema 1 N-Fenil-N^ífenilimino-pirrolidin-l-il-metiB-benzamida
Passo A
Inetermediârio de Fórmula Π (Z=Fenilo, X=Pirrolidina)
Uma solução de pirrolidina (8,18 g, 0,115 mol) e trietilamina (11,6 -49-g, 0,115 mol) cm ctcr dietílico (20 mL) foi adicionada gota à gota a uma solução fria (0°C) de dicloreto de isocianeto de fenilo (20,0 g, 0,115 mol) em éter dietílico (200 mL). Após completar a adição, a mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora e depois deixada aquecer à temperatura ambiente (20 minutos). A reacção foi filtrada e o filtrado foi adicionado gota à gota a uma solução saturada de amónia/isopropanol (600 mL). Após 1,25 horas, o excesso de cloreto de amónia foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi re-dissolvido em isopropanol (250 mL) e cloreto de hidrogénio (g) foi borbulhado durante 5 minutos. Após concentração, a goma amarelo pálida foi triturada a partir de éter dietílico para produzir um sólido esbranquiçado (24.20 g, 93%), sal cloreto. 'H-RMN (DMSO-de) δ 9,68 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 3,52 (1 m, 4H), 1,93 (11,4H, J=6,6Hz).
Passo B N-Fenil-N,-(fenilimino-pirrolidin-l-il-metin-benzamidina
Hidreto de sódio (60% de uma dispersão em óleo mineral, 1,1 g, 27,68 mmol) foi adicionado a uma suspensão do produto do Passo A (base livre, 6,25 g, 27,68 mmol) em tetrahidrofurano, THF, (70 ml) à temperatura ambiente. Após agitação durante 15 minutos, a mistura foi arrefecida a 0°C e uma solução de cloreto de benzeno carboximidoílo, N-fenilo (preparada de acordo com o método descrito em J. Heterocvclic Chem.. 18. 651 (1981)) (3,0 g, 13,84 mmol) em THF (50 mL) foi adicionada gota à gota. A mistura resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas (durante a noite). A mistura da reacção foi então aquecida à temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas (durante a noite). A mistura da reacção foi então aquecida em refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado concentrado. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio e a -50-
Ath^rfr C-J «-1 fase orgânica resultante foi lavada com ácido clorídrico IN, seguda por água c sal. A fase orgânica foi então seca sobre carbonato de potássio, filtrada e concentrada. O sólido amarelo macio obtido foi dissolvido numa quantidade mínima de acetona e éter dietílico foi adicionado. O sólido amarelo pálido foi recolhido por filtração e seco sob alto vazio para dar 1,8 gramas de produto bruto. A purificação adicional foi realizada por recristalização (isopropanol/éter dietílico) para dar o composto do título (400 mg, 7%), sal cloreto, como um sólido esbranquiçado.
Pf 246-247°C; ’Η-RMN (DMSO-dé) δ 10,78 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 7,75 (1 s, 2H), 7,56 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,40-7,47 (m, 4H), 7,11-7,27 (m, 4H), 7,06 (d, 2H, J=7,5Hz), 6,84 (d, 2H, J=7,3 Hz), 3,63 (1 s, 4H), 1,97 (1, s, 4H); CIMS C24H24N4: 369 [(M+l)+, 100].
Exemplo 2 Esquema 2 N-(4-fluoro-fenir)-N'-(fenilimino-DÍrrolidin-l-il-metiD-benzamidina
Passo A
Intermediário de Fórmula V (X = pirrolidina: Z=R^=fenilo)
Uma solução de pirrolidina (0,55 mL, 6,61 mmol) e trietilamina (0,92 mL, 6,61 mmol) em éter dietílico (10 mL) foi adicionada gota à gota a uma solução arrefecida (0°C) de dicloreto de isocianeto de fenilo (0,9 mL, 6,61 mmol) em éter dietílico (15 mL). Após 40 minutos, a reacção foi filtrada. O filtrado foi re-arrefecido a 0°C e uma solução do éster metílico do ácido benzeno carboximidotióico (preparado de acordo com os métodos descritos em Eur. J. Med. Chem.. Chim. Ther.. 12. 365 (1977), e Australian J. Chem.. 30. 2225 (1977)) (1,0 g, 6,61 mmol) em éter dietílico (5 mL) foi adicionado. O banho de gelo foi removido e a mistura foi aquecida em refluxo durante 19 horas. Os -51 -
sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi lavado com éter dietílico para produzir (1,77 g, 76%) como um sólido esbranquiçado, sal cloreto. 'H-NMR (DMSO-dé) δ 10,83 (s, 1H), 7,60 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,46 (t, 2H, J=7,7 Hz), 7,18-7,32 (m, 3H), 7,04 (d, 2H, J=7,5 Hz), 6,87 (d, 2H, J=6,9 Hz), 3,73-3,78 (m, 2H), 3,40-3,57 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,95-2,11 (m, 4H).
Passo B N-(4-FIuoro-feniD-N'-(fenilimino-pirrolidin-l-il-metir)-benzamidina
Uma mistura do produto do Passo A (0,5 g, 1,39 mmol) e p-fluoroanilina (0,330 mL) em dioxano (10 mL) foi aquecida em refluxo durante 23 horas. A mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e a reacção foi filtrada. O composto do título (0,453 g, 77%), sal cloreto, foi obtido como um sólido branco.
Pf 259-260 °C (dec); *H-RMN (DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 7,77 (1 s, 2H), 7,57 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,42 (t, 2H, J=7,6 Hz), 7,29 (t, 2H, J=8,7Hz), 7,12-7,23 (m, 3H), 7,04 (d, 2H, J=7,6 Hz), 6,77 (d, 2H, J=7,2Hz), 3,57-3,64 (m, 4H), 1,97-1,99 (m, 4H); FABMS CmHjsFN* 387 [(M+l)+, 100].
Exemplo 3 (Esquema 31 N-lfó-Metil-piperidin-l-iTl-fenilimmo-metill-Pr-fenil-benzamidina
Passo A
Intermediário de Fórmula VIII (Z=R->=Ri=fenilo)
Uma solução de tiocianto de sódio (18,8 g, 0,32 mol) em acetona -52- M- (400 111L) foi adicionada gota à gota a uma solução cm agitação dc cloreto de benzeno carboxiimidoílo, N-fenilo (50,0 g, 0,32 mol) em acetona (120 mL) a 0°C. Após 1 hora, a mistura da reacção foi filtrada (10-20 μ) e o filtrado foi re-arrefecido a 0°C. Anilina (23,7 mL, 0,232 mol) foi adicionado gota à gota e a reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente. Após 1,5 horas, o precipitado formado foi recolhido por filtração para produzir um sólido amarelo pálido (49,12 g, 64%). 'H- RMN (DMSO-dô) δ 10,61-10,88 (m, 1H), 9,80-10,21 (m, 1H), 7,40-7,75 (m, 9H), 7,21-7,38 (m, 4H), 6,97-7,15 (m, 2H)
Passo B
Intermediário de Fórmula VII (Z=R?=Rr=fenilol
Iodeto de metilo (6,8 mL, 0,11 mol) foi adicionado a uma suspensão do produto do Passo A (33,0 g, 0,1 mol) em cloreto de metileno (450 mL) à temperatura ambiente e depois a reacção foi aquecida em refluco durante 22 horas. A mistura da reacção foi então arrefecida, filtrada e o precipitado recolhidor e seco para dar um sólido amarelo pálido (27,7 g, 59%) como o sal cloreto. 'H- RMN (DMSO-de) δ 11,70 (1 s, 2H), 7,63-7,71 (m, 6H), 7,51 (t, 3H, J=7,8Hz), 7,32-7,43 (m, 4H), 7,05-7,15 (m, 2H), 2,5 (s, 3H).
Passo C N-f(2-Metil-piDeridin-l-in-fenilimino-metill-N'-fenil-benzamidina
A uma suspensão do produto do Passo B (1,00 g, 2,11 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionado 2-metilpiperidina (0,745 mL, 6,33 mmol). A -53- h*.th £- solução resultante foi aquecida cm refluxo durante 20 horas. A rcacção foi então concentrada e o resíduo purificado por cromatogafía flash em sílica gel (gradiente de 100% de cloreto de metileno a 5% metanol-cloreto de metileno) para dar o composto do título (0,193g, 17%), sal iodeto, como um sólido amarelo pálido.
Pf 219-221 °C (dec), 'H-RMN (DMSO-d6) 10,57 (1 s, 1H), 9,64 (1 s, 1H), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,61 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,43-7,51 (m, 4H), 7,11-7,29 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 4,51-4,60 (m, 1H), 3,95-4,09 (m, 1H), 3,25-3,34 (m, 1H), 1,40-1,73 (m, 5H), 1,28 (1 d, 3H, J=5,3 Hz); CIMS C26H28N4: 397 [(M+l)+, 100].
Exemplo 4 (Esquema 3) N-ril^lOxazinan-Z-il-fenilimino-metiP-iy-feiiil-benzamidina
Passo C’
Trietilamina (0,20 mL, 1,45 mmol) seguida de tetrahidrooxazina (preparada de acordo com os métodos descritos em King, H., J. Chem. Soc.. 1942, 432) (0,358 g, 2,90 mmol) foi adicionada a uma solução do produto do Exemplo 3, Passo B, base livre, (0,5 g, 1,45 mmol) em acetonitriilo (50 mL) a o°C. Uma solução de nitrato de prata (0,246 g, 1,45 mmol) em acetonitrilo (2 mL) foi adicionada e, após 10 minutos, o banho de gelo foi removido e a reacção deixada agitar à temperatura ambiente no escuro. Após 1,5 horas, a mistura foi cenlrifugada (3500 rpm, 10 minutos) e o sobrenadante foi decantado, filtrado (45 μ), e concentrado. Purificação por cromatografia flash (gradiente de 100% cloreto de metileno a 15% metanol-cloreto de metileno) deu o produto do título (0,524 g, 86%), sal nitrato, como um sólido esbranquiçado. -54-
Pf 187-190 °C; 'H-RMN (DMSO-dô) δ 10,90 (1 s, III), 10,45 (1 s, 1H), 7,70-7,74 (m, 2H), 7,62 (t, 1H, J=7,5Hz), 7,43-7,52 (m, 4H), 7,23-7,31 (m, 4H), 7,10 (d, 2H, J=7,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J=7,4 Hz), 3,82-4,20 (m, 4H), 1,48-1,80 (m, 4H); CIMS C24H24N40: 385 [(M+l)+, 100].
Exemplo 5 (Esquema 3) N-(4-Metoxi-fenin-2.6-dimetil-N,-f(2-metil-piperidiii-l-il)-fenilimino-metill- benzamidina Passo A’
Intermediário de Fórmula IV (R>=(4Vmetoxifenilo: R*=2.6-Dimetilfenilo)
Uma mistura pura de 2,6-dimetilbenzamida, Ν-4-metoxifenil (6,60 g, 25,85 mmol) e pentacloreto de fósforo (5,38 g, 25,85) foi aquecida a 120 °C. A solução obtida foi agitada 20 minutos. Foi adicionado tolueno e a mistura foi concentrada (duas vezes). O óleo obtido foi imediatamente usado como tal no próximo passo.
Passo A
Intermediário de Fórmula VIII fR->=(4)-metoxifenilo; R->=2,6-Dimetilfenilo: Z=fenilol O mesmo processo descrito no Exemplo 3, Passo A acima foi seguido com tiocianato de sódio (2,10 g, 25,85 mmol), o produto do passo A' (bruto, 25,85 mmol), e anilina (3,53 mL, 38,78 mmol) para produzir um sólido branco (1,75 g, 18%). 'H-RMN (CDC13) δ 7,80-7,84 (m,3H), 7,42 (t, 2H, J=7,9 Hz), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,02 (d, 2H, J=7,7 Hz), 6,67 (s, 4H), 3,71 (s, 3H), 2,29 (s, 6H).
«-A -55- N-(4-Mctoxi-fcnin-2.6-dimctil-N'-K2-mctil-pipcridin-l-in-fcniliminoinetill benzamidina Passo C" A uma solução do produto do passo Λ, acima, (0,50 g, 1,28 mmol) em dimetilformamida (6 mL) foi adicionado 2-metilpiperidina (0,33 g, 2,82 mmol) e cloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcabodiimida, (EDCI) (0,27 g, 1,41 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas (durante a noite). A reacção foi concentrada irt vacuo e o resíduo foi distribuído entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica separada foi seca (carbonato de potássio), filtrada, e cloreto de hidrogénio etanólico foi adicionado. Após concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (gradiente a partir de 100% cloreto de metileno até 15% metanol-cloreto de metileno) deu o composto do título (0,475 g, 76%), sal cloreto, como um sólido branco.
Pf 190-192 °C (dec), Ή-RMN (CDC13) δ 7,52 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,27 (t, 2H, J=7,3 Hz), 7,16 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,03 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,83 (d, 1H, J=7,l Hz), 6,76 (d, 1H, J=7,5 Hz), 6,68 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,51 (d, 2H, J=9,0 Hz), 4,90 (1 s, 1H), 4,32 (1 d, 1H, J=13,6 Hz), 1,62-1,95 (m, 5H), 1,53 (d, 3H, J=7,0 Hz), 1,30-1,41 (m, 2H); CIMS C29H34N4O: [(M+l)+, 100].
Exemplo 6 (Esquema 41 (3-Fenilimino-3-12-metillpiperidin-l-iI-l-o-tolil-propeniO-(4-fluoro-feniD-
amina Passo A
Intermediário de Fórmula XI ÍRi=2-MetiIfenilo; Z=fenilol
Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M em «-1 -56-
tetrahidrofurano, 22,36 niL, 22,36 mniol) foi adicionada a uma solução dc 2-metilacetofenona (3,0 g, 22,36 mmol) em tetrahidrofurano (220 mL) a -78°C. Após 15 minutos, isocianeto de fenilo (2,67 mL, 22,36 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi mantida a -78°C durante 0,5 hora e depois à temperatura ambiente durante a noite. À reacção foi adicionado ácido clorídrico IN e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica separada foi seca (carbonato de potássio), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (5% acetato de etilo-hexano) para produzir um sólido amarelo brilhante (4,14 g, 69%). ^-RMN (CDCI3) (mistura de tautómeros 2:1) δ 14,79 (s, 1H), 10,87 (1 s, 0,5H), 8,21 (s, 1H), 7,92 (d, 0,5H, J=8,l Hz), 7,80 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,16-7,49 (m, 12H), 5,80 (s, 1H). 4,56 (s, 1H), 2,57 (s, 1,5H), 2,44 (s, 3H).
Passo B
Intermediário de Fórmula X (R>=4-fliiorofenilo; IU=2-Metilfenilo: Z=fenilol
Uma mistura do produto do passo acima (3,0 g, 11,14 mmol), 4-fluoroanilina (1,16 mL, 12,25 mmol), e cloreto de 4-fluoroanilina (0,164 g, 1,11 mmol) em benzeno (100 mL) foi aquecida em refluxo sem remoção de água (cabeça de Dean-Stark). Após 18 horas, 4-fluoroanilina adicional (0,264 mL, 2,79 mmol), e cloreto de 4-fluoroanilina (0,164 g, 1,11 mmol) foram adicionadas. O refluxo foi continuado durante mais 30 horas (48 horas tempo total de reacção). A mistura foi concentrada e o resíduo foi triturado a partir de éter dietílico para dar um sólido amarelo. Este sólido foi re-dissolvido em cloreto de metileno e a fase orgânica foi lavada com água e sal, seca (carbonato de potássio), filtrada, e concentrada para dar um sólido amarelo (1,93 g, 48%). -57- 'H-RMN (CDC13) δ 13,65 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,15-7,40 (m, 8H), 7,07 (d, 1H, J=7,3 Hz), 6,65-6,82 (m, 4H), 5,43 (s, 1H), 2,11 (s, 3H).
Passo C
Intermediário de Fórmula IX (R,=4-Fluorofenilo: Rr=2-Metilfenilo: Z=fenilo),
Tetafluoroborato de trimetiloxónio (0,673 g, 4,55 mmol) foi adicionado a uma solução do produto do Passo B, acima, (1,50 g, 4,14 mmol) em cloreto de metileno (50 mL) a 0°C. Após 15 minutos, o banho de gelo foi removido e a reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1,25 horas. A mistura de reacção foi lavada com carbonato de potássio saturado e a fase orgânica separada foi seca (carbonato de potássio), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (cloreto de metileno) para produzir uma espuma branca (1,28 g, 82%).
Pf 179-181 °C; ’Η-ΪΙΜΝ (CDC13) δ 12,47 (s, 1H), 7,22-7,41 (m, 5H), 7,12-7,14 (m, 2H), 7,04 (d, 2H, J=7,7 Hz), 6,71 (t, 2H, J=8,7 Hz), 6,54 -6,56 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); CIMS 428 [(M+l)+, 100],
Passo D f3-Fenilimino-3-í2-metillpiperidin-l-il-l-o-toli-propenil)-í4-fluoro-feniD- amina O mesmo processo descrito no Exempo 4C' foi seguido com 0 produto do Passo C, acima, (0,40 g, 1,06 mmol), 2-metilpiperidina (0,187 mL, 1,59 mmol), trietilamina (0,147 mL, 1,06 mmol), e nitrato de prata (0,180 g, 1,06 mmol) em acetonitrilo (20 mL) para dar o composto do título (0,395 g, 76%), sal nitrato, como um sólido amarelo pálido. -58- ’Η-RMN (CDCI3) δ 10,35 (1 s, 1H), 8,95 (1 s, 1H), 7,33 (d, 2H, J=7,5 Hz), 6,99-7,22 (m, 6H), 6,93 (d, 1H, J=7,2Hz), 6,54 (t, 2H, J=8,7 Hz), 6,13 (dd, 2H, J=9,0 Hz, J=4,7 Hz), 4,57-4,7 (m, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,10-4,22 (m, 1H), 3,41-3,58 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,62-1,95 (m, 6H), 1,44 (1 d, 3H, J=6,3 Hz), CIMS C28H30FN3: 428 [(M+l)+, 100].
Exemplo 7 [Exemplo de Referência apenasl (Esquema 51 N-íCiclohexilimino-í2-metil-piperidin-l-il)-metill-N'-í4-fluoro-fenill-2.6- dimetil-benzamidina
Passo A
Intermediário de Fórmula XIV fR->=4-fluorofenilo; R,=2.6-dimetilfenilo)
Uma mistura pura de 2,6-dimetilbenzamida, Ν-4-fluorofenil (6,60 g, 25,85 mmol) e pentacloreto de fósforo (5,38 g, 25,85) foi aquecida a 120 °C. A solução obtida foi agitada 20 minutos. Foi adicionado tolueno e a mistura foi concentrada (duas vezes). O óleo obtido foi dissolvido em tolueno (270 mL) e arrefecido a 0°C. Amónia (g) foi borbulhada através da mistura da reacção durante 0,5 hora. A reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (gradiente desde 50% de acetato de etilo-hexano a 100% acetato de etilo) para produzir um sólido esbranquiçado (5,02 g, 56%). 'H-RMN (CDCI3, mistura de rotómeros) δ 6,99-7,22 (m, 5H), 6,60-6,73 (m, 2H), 4,79 (1 s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). -59- Μ
Passo B
Intermediário de Fórmula ΧΠΙ
(X=2-metilpiperidina: Ri=4-fluorofenilo: R.7=2.6-dimetiB
Trietilamina (1,2 mL, 8,25 mmol), dimetilaminopiridina (0,10 g, 0,825 mmol), e o produto do Passo A (2,0 g, 8,25 mmol), dimetilaminopiridina (0,10 g, 0,825 mmol), e o produto do passo A (2,0 g, 8,25 mmol) foram adicionados a uma solução de cloreto de 2-metilpiperidina carbamoílo (preparado de acordo com o método de Rost et al.. J. Am. Pharm. Assoe.. 46. 290 (1957)) (1,33 g, 8,25 mmol) em cloreto de metileno. A mistura resultante foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura foi lavada com carbonato de potássio saturado, seca (carbonato de potássio), filtrada, e concentrada. Purificação por cromatografia flash (gradiente a partir de acetato de etilo 10%-hexano a 100% de acetato de etilo) produziu um sólido espumoso branco (0,832 g, 28%). 'H-RMN (CDCI3, mistura de rotómeros) δ 7,15 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,97 (11, 2H, J=9,8 Hz), 6,76 (t, 2H, J=8,6 Hz), 6,60-6,64 (m, 2H), 4,32-5,15 (m, 2H), 2,80-3,02 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,40-1,75 (m, 6H), 1,12-1,30 (m, 3H).
Passo C N-fCiclohexilimino-f2-metil-piperidin-l-iO-metHI-N’-(4-fluoro-feniD-2.6- dimetil-benzamidina
Uma mistura pura do produto do Passo B (0,20 g, 0,544 mmol) e pentacloreto de fósforo (0,113 g, 0,544 mmol) foi aquecida a 125°C e a mistura fundida obtida foi agiada durante 1 hora. Foi adicionado tolueno e a mistura foi -60- C__J «Ά concentrada (duas vezes). O resíduo foi dissolvido cm tetraliidiofurano (8 niL) e ciclohexilamina (0,27 g, 2,72 mmol) foi adicionada. A mistura obtida foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (gradiente de 100% cloreto de metileno a 5% metanol-cloreto de metileno) para dar o composto do título (0,084 g, 34%), sal cloreto, como um sólido branco.
Pf 167-168°C; *H-RMN (CDCI3, mistura de rotómeros) δ 10,90 (1 s, 1H), 7,17-7,27 (m, 2H), 6,93-7,06 (m, 3H), 6,76 (t, 2H, J=8,5 Hz), 4,60-4,75 (m, 1H), 4,03-4,14 (m, 1H), 3,70-3,85 (m, 1H), 3,38-3,51 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,96-2,17 (m, 2H), 1,40-1,80 (m, 14H), 1,17-1,37 (m, 3H); EIMS C28H37FN4: 448 (M+).
Exemplo 8 N-(4-Fluoro-fenil)-2-metil-NM(4-oxo-piperidin-l-il)-fenilimino-metill- benzamidina O processo descrito no Exemplo 5, Passo C", foi seguido com um composto de fórmula VII (em que R2=4-fluorofenilo; R3=2-metilfenilo; Z=fenilo) (0,40 g, 1,10 mmol), l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (0,347 g, 2,42 mmol), e EDCI (0,232 g, 1,21 mmol) em dimetilformamida (6 mL) para produzir N-[(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-il)fenilimino-metil]-N'-(4-fluorofenil)-2-metilbenzamidina (0,388 g, 69%) como um sólido branco. ‘H-RMN (DMSO-dé) δ 10,58 (1 s, 1H), 10,15 (1 s, 1H), 7,78-7,87 (m, 2H), 7,11-7,48 (m, 8H), 6,91 (d, 1H, J=6,3Hz), 6,81 (d, 2H, J=7,0 Hz) 3,95 (s, 4H), 3,77 (1 s, 4H) 1,79 (1 s, 4H), 1,66 (s, 3H). -61 -
Uma solução do produlo acima (0,350 g, 0,688 mmol) em 90% de ácido trifluoroacético/água (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5,75 horas. A solução foi concentrada e o resíduo foi distribuído entre cloreto de metileno e carbonato de potássio saturado. A fase orgânica foi seca (carbonato de potássio), filtrada, e concentrada. O resíduo foi convertido no sal cloreto dissolvendo em éter dietílico e borbulhando cloreto de hidrogénio (g). O precipitado obtido foi recolhido e seco para dar o composto do título (0,262 g, 82%), sal cloreto, como um sólido esranquiçado.
Pf 234-235°C; 'H-RMN (DMSO-de) δ 10,63 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 7,79-7,88 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,13-7,39 (m, 7H), 6,93 (d, 1H, J=7,4 Hz), 6,83 (d, 2H, J=7,9 Hz), 3,90-4,12 (m, 4H), 2,65 (t, 4H, J=5,8 Hz), 1,63 (s, 3H); CIMS C26H25FN40: 429 [(M+l)+, 100].
Exemplo 9 N-f4-Fluoro-fenill-N'-l(4-hidroxi-piperidin-l-il)-fenilimino-metill-2.6- dimetil-benzamidina
Borohidreto de sódio (0,006 g, 0,152 mmol) foi adicionado a uma solução de produto do Exemplo 8, base livre, (0,067 g, 0,152 mmol) em etanol (6 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente drante 2 horas. Cloreto de amónio saturado foi adicionado e a mistura foi extraída com cloreto de metileno (duas vezes). A fase orgânica foi seca (carbonato de potássio), filtrada, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em dioxano e cloreto de hidrogénio (g) foi borbulhado. Após remoção dos voláteis, o sal otido foi purificado por cromatografia flash em sílica gel para dar o composto do título (0,033 g, 45%), sal cloreto, como um sólido esbranquiçado.
-62-
Pf 163-165 "C; 'H-RMN (CDCI3, mistura de rolómeros) δ 7,48 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,29-7,34 (m, 3H), 7,06 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,82 (d, 2H, J=7,6 Hz), 6,62-6,79 (m, 4H) 4,10-4,36 (m, 3H), 3,73-3,98 (m, 2H), 1,91-2,22 (m, 6H), 1,60-1,81 (m, 4H); CIMS C27H28FN40: 445 [(M+l)+, 100].
Exemplo 10 N-(4-Hidroxi-fenin-2.6-dimetil-N,-[2-metil-DÍperidin-l-in-fenilimino-metiH- benzamidina
Uma solução do produto do Exemplo 5, Passo C" (0,04 g, 0,081 mmol) em ácido bromídrico aquoso a 48% (3 mL) foi aquecida a 110°C durante 4 horas. A mistura da reacção arrefecida foi tomada básica pela adição de bicarbonato de sódio saturado. A mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno e a fase orgânica separada foi seca (carbonato de potássio), filtrada, e concentrada. Cloreto de hidrogénio etanólico foi adicionado ao resíduo e após agitação durante 15 minutos, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O sal obtido foi triturado a partir de éter dietílico para dar o composto do título (0,034 g, 87%), sal cloreto, como um sólido amarelo pálido.
Pf 216-218°C, 'H-RMN (DMSO-d^, mistura de rotómeros) 10,60 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 7,51 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,36-7,45 (m, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H), 6,95-7,12 (m, 3H), 6,87 (d, 2H, J=8,7Hz), 6,70 (d, 2H, J=7,5 Hz), 4,41-4,53 (m, 1H), 3,88-4,01 (m, 1H), 3,13-3,28 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,40-1,73 (m, 6H), 1,19-1,28 (m, 3H); CIMS C28H32N40: 441 [(M+l)+, 100]. -63-
-64-
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-76-
-77-Lisboa, 12 de Dezembro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial rua VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (11)

  1. - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula
    NH—R2 em que X é NR4R5; Y é N ou CH; Z é piridilo, ou fenilo opcionalmente substituído com desde um a três substituintes independentemente seleccionados a partir de (Ci-C6)alquilo, halogéneo, hidroxilo, (Ci-C6)alcoxilo, amino, (Ci-C6)alquilamino, di(Ci-C6)al-quilamino e trifluorometoxilo; R2 é fenilo opcionalmente substituído com desde um a três substituintes independentemente seleccionados a partir de (Ci-C6)alquilo, halogéneo, hidroxilo, (C]-Q)alcoxilo, amino, (C]-C6)alquilamino, di(Ci-C6)alquilamino -CF3, -CN, -COR6, NHCOR6 e trifluorometoxilo; R3 é fenilo opcionalmente substituído com desde um a três substituintes independentemente seleccionados a partir de (CrQ)alquilo, halogéneo, hidroxilo, (Ci-C6)alcoxilo, amino, (Ci-C6)alquilamino, di(Ci-C6)alquil-amino e trifluorometoxilo; R1 e R2 são iiidepeadcntcmente (Ci-Cio)alquilo ou R1 c R2 tomados juntos com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico saturado de (cinco a nove)-membros no qual um dos átomos do anel pode opcionalmente ser substituído com um heteroátomo seleccionado a partir de azoto, oxigénio e enxofre, em que o dito anel heterocíclico saturado de (cinco a nove)-membros pode opcionalmente ser substituído com desde um a três substituintes independentemente seleccionados a partir de -OR6, (Ci-C4)alquilo, oxo e um cetal de fórmula -0-(CH2)m-0-; com a condição que os ditos heterociclos substituídos não podem ser substituídos junto a um heteroátomo por hidroxilo ou cetal; m é um inteiro desde um a três; R6 é hidrogénio ou (Ci-C6)alquilo; e os sais farmaceuticamente aceitáveis daquele.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2 são tomados juntos com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico saturado de cinco a nove membros opcionalmente substituído seleccionado a partir de piperidina, pirrolidina, tiomorfolina, hexametileno-imina, morfolina, tiazolidina e 1,2-tetrahidrooxazina.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 2, em que X é um heterociclo opcionalmente substituído seleccionado a partir de piperidina e 1,2-tetrahidrooxazina. 1 Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que a 2 dita piperidina é substituída na posição-2 com (Ci-C4)alquilo. - 3 -
  4. 5. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que R2 é fenillo opcionalmente substituído com halogéneo, hidroxilo ou metoxilo; e
  5. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 5, em que R2 é fenilo substituído na posição-4 do anel fenilo com flúor ou metoxilo.
  6. 7. Um composto de acordo com qualquer um das reivindicações precedentes, em que R3 é fenilo substituído com dois substituintes indepen-dentemente seleccionados a partir de (Ci-C6)alquilo, halogéneo, hidroxilo, (Ci-C6)alcoxilo, amino, (Ci-C6)-alquilamino, di(Ci-Q)-alquilamino e trifluoroalco-xilo.
  7. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 7, em que R3 é 2,6-dimetilfenilo.
  8. 9. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável daquele como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  9. 10. Um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável daquele em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para uso como medicamento.
  10. 11. O uso de um composto de fórmula (I) ou sal daquele como reivindicado em qualquer umadas reivindicações 1 a 8 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou estado que pode ser efectuado ou facilitado aumentando a neurotransmissão colinérgica num - 4 - mamífero
  11. 12. O uso de um composto de fórmula (I) ou sal daquele como reivindicado em qualquer umadas reivindicações 1 a 8 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou estado seleccionado de desordens psicóticas, dor, perturbações de sono, depressão, doença de Alzheimer, disquenésia tardia, doença de Picks, coreia de Huntington, ataxia de Friederich, doença de Gilles de la Tourette, síndroma de Down, perturbação de déficit da atenção, demência multi-infarte, e declínio cognitivo relacionada com a idade (DCRI). Lisboa, 12 de Dezembro de 2001
    ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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