CN106458878B - 2-氰基-3-环丙基-3-羟基-n-芳基-硫代丙烯酰胺衍生物 - Google Patents

2-氰基-3-环丙基-3-羟基-n-芳基-硫代丙烯酰胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN106458878B
CN106458878B CN201580014462.1A CN201580014462A CN106458878B CN 106458878 B CN106458878 B CN 106458878B CN 201580014462 A CN201580014462 A CN 201580014462A CN 106458878 B CN106458878 B CN 106458878B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
cyano
cyclopropyl
thio
acrylamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580014462.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106458878A (zh
Inventor
B·哈斯
G·库普曼斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ALGIAX PHARMACEUTICALS GmbH
Original Assignee
ALGIAX PHARMACEUTICALS GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ALGIAX PHARMACEUTICALS GmbH filed Critical ALGIAX PHARMACEUTICALS GmbH
Publication of CN106458878A publication Critical patent/CN106458878A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106458878B publication Critical patent/CN106458878B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其互变异构同等型，其中R1选自卤素、硝基、低级烷基磺酰基、氰基、三氟甲基低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、低级烷基氨基磺酰基、全氟低级烷基、低级烷硫基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、低级烷硫基低级烷基、低级烷基亚磺酰基低级烷基、低级烷基磺酰基低级烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷酰基、芳酰基、芳基、芳基氧基，且R2选自氢、烷基、烷氧基、烷硫基和烷基羰基，和其非毒性的药学上可接受的碱加成盐或前药。本发明的化合物可用于治疗对GABAA受体复合物的调节响应的神经系统疾病和病症。

Description

2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-芳基-硫代丙烯酰胺衍生物
本公开涉及新的式I化合物或互变异构同等型(isoform)和它们的非毒性的、药学上可接受的盐、含有这些化合物的药物组合物、制备它们的方法和它们在调节GABA.A受体复合物中的用途。
本公开的化合物可用于治疗对GABAA受体复合物的调节响应的疾病和病症。GABAA受体超家族代表主要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸或GABA通过其起作用的受体类别中的一种。广泛地，尽管不均匀地在哺乳动物的大脑分布，GABA通过称为GABA A受体的蛋白质的复合物介导其许多动作，这导致氯化物传导性和膜极化改变。
已经鉴定了GABAA受体亚基的许多cDNA。迄今，已经鉴定了至少6α、3β、3γ、1ε、1δ和2rho亚基。通常可接受的是，天然的GABA A受体典型地由2α、2β和1γ亚基组成(Pritchett和Seeburg Science 1989；245:1389-1392和Knight等人,Recept.Channels1998；6:1-18)。证据例如信息分配、基因组定位和生化研究结果显示主要的天然存在的受体组合是α1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2(Mohler等人Neuroch.Res.1995；20(5):631-636)。
公开了与细胞表面受体结合的化合物特别是式I化合物。优选的本发明的化合物与GABA受体结合，特别是这些化合物具有对GABAA受体的亲和力。因此，这些化合物被认为在患者的宽范围的疾病或病症的治疗中有潜在用途，其特征在于GABAA受体的调节。
在一特定实施方案中，本发明的化合物被认为可用于治疗、预防或缓解焦虑症例如有或没有广场恐怖症的惊恐病、没有惊恐病历史的广场恐怖症、动物和其它恐怖包括社交恐惧症、强迫症、和泛焦虑症或物质诱导的焦虑症；应激障碍包括创伤后和急性应激障碍；睡眠障碍；记忆障碍；神经症；惊厥性疾病如癫痫或小儿发热惊厥；偏头痛、情绪障碍；抑郁或双相情感障碍例如单次发作或复发性严重抑郁障碍、心境恶劣障碍、I型和II型双相躁狂障碍、和循环型情感障碍、精神病包括精神分裂症；脑缺血引起的神经变性；注意缺陷多动障碍；疼痛和伤害感受；呕吐包括急性、迟发性和预期性呕吐，特别是通过化疗或放射引起的呕吐；晕动病、手术后恶心和呕吐；进食障碍包括神经性厌食和神经性贪食；经前期综合征；神经痛如三叉神经痛；肌肉痉挛或痉挛状态例如在截瘫患者中的；药物滥用或依赖的影响包括酒精戒断；和认知障碍例如阿尔茨海默氏病；脑缺血、中风、头部创伤；耳鸣、例如受时差或轮班工作的影响的个体中的昼夜节律紊乱。
本公开的新化合物是式I化合物或其互变异构同等型
其中R1选自卤素、硝基、低级烷基磺酰基、氰基、三氟甲基低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、低级烷基氨基磺酰基、全氟低级烷基、低级烷硫基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、低级烷硫基低级烷基、低级烷基亚磺酰基低级烷基、低级烷基磺酰基低级烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷酰基、芳酰基、芳基、芳基氧基，其中上面所用的术语“低级”优选指1至3个碳原子，且R2选自氢、烷基、烷氧基、烷硫基和烷基羰基，各烷基基团优选具有1至3个碳原子，和它们的互变异构同等型、非毒性的药学上可接受的盐或其前药。
如本文所用并且除非另外指明，术语“药学上可接受的盐”包括该术语所涉及的化合物的非毒性的酸和碱加成盐。可接受的非毒性的酸加成盐包括由本领域已知的有机和无机酸或碱衍生的那些，所述酸包括例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、栓塞酸(embolicacid)、庚酸等。性质上是酸性的化合物能够与各种药学上可接受的碱形成盐。可用于制备此类酸性化合物的药学上可接受的碱加成盐的碱是形成非毒性的碱加成盐(即含药理学上可接受的阳离子的盐，例如但不限于碱金属或碱土金属盐，并尤其是钙、镁、钠或钾盐)的那些。适宜的有机碱包括但不限于N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸、精氨酸或组氨酸和普鲁卡因。
根据本公开的2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-芳基-硫代丙烯酰胺衍生物的生理上可接受的盐可以是含有游离羧基的根据本公开的物质/化合物的金属或铵盐。特别优选的那些是例如钠、钾、镁或钙盐，和由氨或有机胺例如乙胺、二-或三-乙胺、二-或三-乙醇胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或乙二胺衍生的铵盐。
如本文所用并且除非另外指明，术语“前药”是指化合物的衍生物，其能够在生物条件(体外或体内)下水解、氧化或以其他方式反应，以提供所述化合物。前药的实例包括但不限于包含可生物水解部分的根据本公开的化合物的衍生物，所述可生物水解部分例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其他实例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本公开的免疫调节化合物的衍生物。前药可以典型地使用公知的方法例如Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery,172-178,949-982(ManfredE.Wolff ed.,5th ed.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaard ed.,Elselvier,NewYork 1985)中所述的那些来制备。如本文所用并且除非另外指明，术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”、“可生物水解的磷酸酯”分别是指化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯，其：1)不干扰化合物的生物活性，但能够在体内赋予化合物有利的性质，诸如摄取、作用持续时间或作用起始；或者2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(如乙酰氧基甲基酯、乙酰氧基乙基酯、氨基羰基氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯和新戊酰氧基乙基酯)、内酯酯(例如酞基酯和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(如甲氧基羰基-氧基甲基酯、乙氧基羰基氧基乙基酯和异丙氧基羰基氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰氨基烷基酯(如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、[α]-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。
各烷基具有1至3个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基和烷基羰基的实例是甲基、乙基、丙基和异丙基、甲氧基乙氧基、丙氧基和异丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基和异丙硫基和乙酰基、乙基羰基和丙基羰基。卤素包括氟、氯、溴和碘。
优选的式I化合物是其中R2是氢、甲基或乙基，且R1选自氟、氯、碘(jodine)、三氟甲基、氰基、硝基、甲烷亚磺酰基、甲烷磺酰基、三氟甲烷亚磺酰基和三氟甲烷磺酰基的那些。
尤其优选的化合物是2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-乙基-4-三氟甲基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-羟基-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-N-(4-氟-3-乙基-苯基)-3-羟基-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-N-(4-氟-苯基)-3-羟基-硫代丙烯酰胺2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4-硝基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-乙基-4-硝基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(4-硝基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(4-三氟甲烷亚磺酰基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-N-(4-氰基-3-甲基-苯基)-3-环丙基-3-羟基-硫代丙烯酰胺、2-氰基-N-(4-氰基-3-乙基-苯基)-3-环丙基-3-羟基-硫代丙烯酰胺、2-氰基-N-(4-氰基-苯基)-3-环丙基-3-羟基-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(4-三氟甲烷亚磺酰基-3-甲基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(4-三氟-甲烷磺酰基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(4-三氟甲烷磺酰基-3-甲基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4-((三氟甲基)硫基)苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-N-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-羟基-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-N-(4-氯-3-乙基-苯基)-3-羟基-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-N-(4-氯-苯基)-3-羟基-硫代丙烯酰胺和它们的互变异构同等型、非毒性的药学上可接受的盐或其前药。
本公开还涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种上述式I化合物或其互变异构体或其任何异构体或其异构体的任何混合物、或上面所定义的其药学上可接受的盐，以及任选的至少一种可接受的和惰性的药用载体、赋形剂或稀释剂。
此外，本公开涉及作为药物的上述化合物和组合物，其特别用于治疗、预防或缓解焦虑症例如有或没有广场恐怖症的惊恐病、没有惊恐病历史的广场恐怖症、动物和其它恐怖包括社交恐惧症、强迫症、和泛焦虑症或物质诱导的焦虑症；应激障碍包括创伤后和急性应激障碍；睡眠障碍；记忆障碍；神经症；惊厥性疾病如癫痫或小儿发热惊厥；偏头痛、情绪障碍；抑郁或双相情感障碍例如单次发作或复发性严重抑郁障碍、心境恶劣障碍、I型和II型双相躁狂障碍、和循环型情感障碍、精神病包括精神分裂症；脑缺血引起的神经变性；注意缺陷多动障碍；疼痛和伤害感受包括慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼疼痛、炎性疼痛；呕吐包括急性、迟发性和预期性呕吐，特别是通过化疗或放射引起的呕吐；晕动病、手术后恶心和呕吐；进食障碍包括神经性厌食和神经性贪食；经前期综合征；神经痛如三叉神经痛；肌肉痉挛或痉挛状态例如在截瘫患者中的；药物滥用或依赖的影响包括酒精戒断；和认知障碍例如阿尔茨海默氏病；脑缺血、中风、头部创伤；耳鸣、例如受时差或轮班工作的影响的个体中的昼夜节律紊乱或活动物体包括人的，所述病症、疾病或疾患对GABAA受体复合物的调节响应。这可包括向此类有其需要的活体施用治疗有效量的如上面详细描述的组合物的化合物的步骤。
光学纯的组合物可使用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术而不对称地合成或者拆分。在本公开中使用的化合物可包括为外消旋的、立体异构体富集的或立体异构体纯的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和前药。
如本文所用，并且除非另有说明，术语“溶剂合物”是指本公开的化合物或它的盐，其还包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂。当溶剂是水时，所述溶剂合物是水合物。
如本文中所用，并且除非另外指明，术语“立体异构体”包括所有对映异构体纯/立体异构体纯的和对映异构体/立体异构体富集的本公开的化合物。此外，术语“立体异构体”还包括互变异构体，其为很容易通过化学反应(互变异构)互变的有机化合物的异构体。
如本文所用，且除非另有说明，术语“立体异构体纯”或“对映异构体纯”是指化合物包含一种立体异构体并且基本上不含其相反立体异构体或对映体。例如，当化合物包含80％、90％或95％或更多的一种立体异构体和20％、10％或5％或更少的相反的立体异构体时，化合物是立体异构体或对映异构体纯的，在某些情况下，当相对于特定的手性中心，化合物为约80％ee(对映体过量)或更大、优选等于或大于90％ee，并且更优选相对于特定的手性中心为95％ee时，本公开的化合物被认为相对于手性中心是光学活性的或立体异构体/对映异构体纯的{即基本上R-形式或基本上S-形式}的。
如本文所用，且除非另有说明，术语“立体异构体富集的”或“对映异构体富集的”包括外消旋混合物以及本公开的化合物的立体异构体的其它混合物{例如，R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。本公开的各种抑制剂化合物含有一个或多个手性中心，并且可以作为对映体的外消旋混合物或非对映体的混合物存在。本公开包括立体异构体纯形式的这些化合物的应用，以及那些形式的混合物的应用。例如，包含等量或不等量的本公开的特定抑制剂化合物的对映异构体的混合物可以在本公开的方法和组合物中使用。这些异构体可被不对称地合成或者使用标准技术诸如手性柱或手性拆分剂拆分。见，例如，Jacques,J.,等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.,等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compound(McGraw-Hill,NY,1962)；和Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
应当指出的是，如果描绘的结构和给出该结构的名称之间有差异，则描绘的结构将被给予更大的权重。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如粗线或虚线指明，则该结构或结构的部分被解释为包括其所有立体异构体。
文中使用的术语“生理学功能衍生物”是指本身不是药学活性的，但在体内即在施用该化合物的个体中被转换成它们的药物活性形式的化合物。生理学功能衍生物的实例为前药，如本申请在以下描述的那些。
如本文所用的术语“衍生物”指的是从类似的化合物衍生的化合物或可被想象产生于另一化合物的化合物，如果一个原子被另一个原子或原子的组替换。如本文所用的术语“衍生物”还指至少在理论上可以从前体化合物而形成的化合物(参见OxfordDictionary of Biochemistry and Molecular Biology.Oxford University Press.ISBN0-19-850673-2)。
对于特定活性剂应用的本公开的化合物的特定施用途径的适用性将取决于活性剂本身(例如它是否可以通过口服施用，而在进入血流之前不分解)和正在被治疗的疾病。用于根据本公开的化合物的施用途径的一个有利的实施方案是口服。其它施用途径是本领域中的普通技术人员已知的。
治疗有效量的至少一种化合物的剂量不同，并且也取决于待治疗的每个个体患者的年龄和状况。在本公开的一个实施方案中，对于文中所述的疾患和病症，本公开的化合物的推荐的每日剂量范围位于从约的范围内，一般给予约1mg-10g/体、优选5mg-5g/体和更优选10mg-2g/体的活性成分的每日剂量用于预防和/或治疗该疾病，以及一般施用约0.5-1mg、5mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1g、2g和3g的平均单次剂量。
虽然施用至少一种化合物预防疾病的期限取决于物种和被预防的疾患的性质和严重性而变化，但是该化合物通常可短期或长期即1周至1年施用给人类。
药物组合物可以被用于制备个体的单一单位剂型。本公开的新化合物可以以药物组合物的形式使用，例如，以固体、半固体或液体形式使用，其含有作为活性成分的一种或多种根据本公开的化合物以及适于口服、肠胃外、如静脉内、肌肉内、鞘内、皮下、肠内、直肠内或鼻内施用的药学上可接受的载体或赋形剂。活性成分可以例如与用于片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、溶液(例如盐水)、乳剂、混悬剂(例如橄榄油)、软膏和适合使用的任何其它形式的通常的非毒性的、药学可接受的载体混合。可以使用的载体是水、葡萄糖、乳糖阿拉伯胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、玉米淀粉、角蛋白、胶体二氧化硅、马铃薯淀粉、脲和固体、半固体或液体形式的其它适合用于制造制剂的载体，并且另外可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂和香料。活性对象化合物以足以预防和/或治疗该疾病的有效量被包括在药物组合物中。
本公开的单一单位剂型适于口服、粘膜(例如经鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、肠胃外(例如皮下、静脉内、推注、肌内或动脉内)、局部(例如滴眼剂或其他眼用制剂)、透皮或经皮给药至患者。剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊剂、例如软弹性明胶胶囊；扁囊；含锭(troches)；锭剂(lozenges)；分散剂；栓剂；散剂；气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适合于口服或粘膜施用至患者的液体剂型包括混悬剂(例如水性或非水性液体混悬剂、水包油乳剂、或水包油液体乳剂)、溶液剂和酏剂；适合于肠胃外施用至患者的液体剂型；滴眼剂或适于局部施用的其他眼用制剂；和可重构以提供适于胃肠外施用至患者的液体剂型的无菌固体(例如晶体或无定形固体)。
本公开的剂型的组成、形状和类型通常取决于其用途而不同。例如，与在相同疾病的长期治疗中使用的剂型相比，在疾病的急性治疗中使用的剂型可以包含更大量的一种或多种活性剂。同样地，与用于治疗相同疾病的口服剂型相比，肠胃外剂型可以包含更少量的一种或多种活性剂。其中由本公开涵盖的具体剂型将彼此不同的这些和其他方式将是本领域技术人员显而易见的。参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing,Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的技术人员公知的，并且本文中提供了合适的赋形剂的非限制性实例。一种特定的赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型中取决于本领域公知的多种因素，包括但不限于，其中该剂型将被施用于患者的方式。例如，口服剂型如片剂可含有不适于肠胃外剂型使用的赋形剂。特定赋形剂的适合性也可取决于剂型中的具体活性剂。例如，一些活性剂的分解可被一些赋形剂例如乳糖加速，或当暴露于水时被加速。含有伯胺或仲胺的活性剂是特别易于这种加速分解的。因此，本公开包括含有极少(如果有的话)乳糖或其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。如本文所用，术语“无乳糖”表示存在的乳糖的量(如果有的话)不足以实质上增加活性成分的降解速率。
本公开的不含乳糖的组合物可包括在本领域中熟知的，并且列在例如，美国药典(USP)25-NF20(2002)中的赋形剂。一般而言，无乳糖组合物包含药学上相容的和药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。优选的无乳糖的剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
本公开还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可能促进一些化合物的降解。例如，加入水(例如5％)作为确定特性如贮存期限或制剂随时间的稳定性来模拟长期贮存的手段在制药领域中是广为接受的。参见例如Jens T.Carstensen,DrugStability:Principles&Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,1995,pp.379-80。实际上，水和热加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的作用可能有很大的意义，因为水分和/或湿度是在制造、处理、包装、贮存、运输和使用制剂的过程中经常遇到的。
本公开的无水药物组合物和剂型可以使用无水或含有低水分的成分和低水分或低湿度条件来制备。如果预期制造、包装和/或贮存过程中与水分和/或湿度发生实质性接触，包含乳糖和至少一种含有伯或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。无水药物组合物应该被制备和贮存，使得其无水性质被保持。因此，无水组合物优选使用已知防止暴露于水的材料包装，使得它们可以被包含在合适的制剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条带包装。
本公开还包括包含通过其降低活性成分分解速率的一种或多种化合物的药物组合物和剂型。这样的化合物，其在本文中称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的量和类型，剂型中的活性剂的量和具体类型可根据各种因素例如但不限于施用给患者的途径而不同。然而，本公开的典型剂型包含约0.10至约150mg的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。典型的剂型包含约0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在一个具体的实施方案中，优选的剂型包含约1、2、5、10、25或50mg的量的根据本说明书的化合物。在一个具体实施方案中，优选的剂型包含约5、10、25或50mg的量的根据本说明书的化合物。
适合于口服施用的本公开的药物组合物的口服剂型可以以离散的剂型例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如矫味糖浆)提供。此类剂型包含预定量的活性成分，并且可以通过本领域技术人员公知的药学方法来制备。通常参见Remington'sPharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing,Easton PA(1990)。
本公开的典型口服剂型通过按照常规药物混合技术将活性成分与至少一种赋形剂充分混合而制得。赋形剂可以采取多种形式，这取决于施用所需的制剂形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型{例如散剂、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
因为它们易于施用，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，其中使用固体赋形剂。如果需要，片剂可以通过标准水性或非水技术进行包衣。此类剂型可通过任何药学方法制备。一般而言，药物组合物和剂型如下制备：均匀和紧密地将活性成分与液体载体、细碎的固体载体、或两者混合，如果需要，然后将产物成形为所需的形式。
例如，片剂可以通过压制或模制来制备。压制的片剂可通过在合适的机器中压制任选地与赋形剂混合的自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒来制备。模制片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模制来制备。
可以在本公开的口服剂型中使用的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成的树胶如阿拉伯胶、藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉末黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物{例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素{例如，Nos.2208,2906,2910)、微晶纤维素以及其混合物。
微晶纤维素的适当形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103AVICELRC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(可购自FMC Corporation,American ViscoseDivision,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)及其混合物。具体的粘合剂是作为AVICEL RC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103(TM)和淀粉1500LM。适用于本文所公开的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrate)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉以及它们的混合物。在本公开的药物组合物中的粘合剂或填充剂通常以药物组合物或剂型的约50至约99重量％存在。
在本公开的组合物中使用崩解剂，以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。包含太多崩解剂的片剂可能贮存时崩解，而含有太少可能不会以期望的速率或在期望的条件下崩解。因此，足够量的崩解剂(既不太多也不太少，不会不利地改变活性成分的释放)应当被用于形成本公开的固体口服剂型。崩解剂的使用量基于制剂的类型而变化，并且是易于由本领域中的普通技术人员确定的。典型的药物组合物包含约0.5至约15重量％的崩解剂、优选约1至约5重量％的崩解剂。
可以在本公开的药物组合物和剂型中使用的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶以及它们的混合物。
可以在本公开的药物组合物和剂型使用的润滑剂包括但不限于：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore,MD制造)、合成二氧化硅的凝结气雾剂(由Degussa Co.of Piano,TX销售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.of Boston,MA销售的高热产生的二氧化硅产品(pyrogenic silicon dioxide))以及它们的混合物。如果使用，润滑剂通常以掺入其的药物组合物或剂型的小于约1重量％的量使用。
本公开的优选的固体口服剂型包含本公开的化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶体无水二氧化硅和明胶。
本公开的活性成分可以通过控释装置或通过本领域普通技术人员公知的递送装置施用。实例包括但不限于在美国专利：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566描述的那些，将其每一个通过引用并入本文。使用不同的比例以提供所需的释放曲线的例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透的膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或它们的组合，这些剂型可用于提供一种或多种活性成分的缓慢释放或控制释放。本领域普通技术人员已知的合适的控释制剂包括本文所述的那些可以容易地选择用于本公开的活性成分。因此本公开包括适合于口服施用的单一单位剂型，例如但不限于适于控制释放的片剂、胶囊、软胶囊和囊片。
所有控释药物产品具有改善药物治疗超过其非控释的对应品的共同目标。理想地，在医学治疗中最佳设计的控制释放制剂的应用特征在于在最小量的时间以最小的药物物质用来治愈或控制疾患。控释制剂的优点包括延长的药物活性，降低的施用频率，和增加的患者依从性。此外，控释制剂可用于影响作用开始的时间或其它特性例如药物的血液水平，并因此可以影响的副作用(例如不良作用)的发生。
大多数控释制剂被设计成最初释放迅速产生所需的治疗效果的量的药物(活性成分)，并逐步和连续释放其它量的药物以在较长时间内维持该治疗或预防效果的水平。为了保持药物在体内的该恒定水平，药物必须从剂型以将替换被代谢和从体内排出的药物量的速率释放。活性成分的控释可以通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
肠胃外剂型可以通过各种途径施用至患者，所述途径包括但不限于皮下、静脉内(包括推注)、肌内和动脉内。因为它们的施用典型地绕过患者对抗污染物的天然防御，胃肠外剂型优选是无菌的或能够在施用给患者前被灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于准备用于注射的溶液、准备被溶解或悬浮在药学上可接受的用于注射的载体的干燥产品、准备用于注射的混悬剂和乳剂。可用于提供本公开的肠胃外剂型的合适的溶媒是本领域技术人员公知的。实例包括但不限于：USP注射用水；水性溶媒例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；水混溶的溶媒例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性溶媒例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
增加本文公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物也可以掺入到本公开的肠胃外剂型。例如，环糊精及其衍生物可以用来增加本公开的化合物和它的衍生物的溶解度。见，例如，美国专利号5,134,127，其通过引用并入本文。
本公开的局部和粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、混悬剂、滴眼剂或其他眼用制剂或本领域技术人员已知的其他形式。见例如Remington'sPharmaceutical Sciences,16th and 18th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1980&1990)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea&Febiger,Philadelphia(1985)。适于治疗口腔内粘膜组织的剂型可以配制成漱口剂或口腔凝胶。
可以用来提供本公开涵盖的局部和粘膜剂型的合适赋形剂{例如，载体和稀释剂)和其它材料是制药领域技术人员公知的，并且取决于给定药物组合物或剂型将被应用的具体的组织。考虑这一事实，典型的赋形剂包括但不限于：水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1,3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、以及它们的混合物，以形成溶液、乳液或凝胶，其是无毒的和药学上可接受的。如果需要，保湿剂或湿润剂也可以加到药物组合物和剂型中。这样的添加成分的实例在本领域中是公知的。例如，见Remington'sPharmaceutical Sciences,16th and 18th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1980&1990)。
药物组合物或剂型的pH值也可以被调整，以改善一种或多种活性成分的递送。类似地，溶剂载体的极性、其离子强度或张力可被调节以改善递送。化合物例如硬脂酸盐/酯还可被加入到药物组合物或剂型中，以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，从而改善递送。就此，硬脂酸盐/酯可以充当制剂的脂质载体，作为乳化剂或表面活性剂，和作为递送增强剂或渗透增强剂。活性成分的不同的盐、水合物或溶剂合物可用于进一步调节所得组合物的性质。
典型地，本公开的活性成分优选不同时或通过相同的施用途径给予患者。因此本公开涵盖药盒，在由医务人员使用时，其可以简化向患者施用适当量的活性成分。
本公开的典型的药盒包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、前药或包合物的剂型。本公开的药盒可进一步包含另外的活性剂。所述另外的活性剂的实例包括但不限于本文公开的那些(参见，例如第4.2节)。本公开的药盒可进一步包括用于施用活性成分的装置。这样的装置的实例包括但不限于注射器、滴液袋、贴片和吸入剂。
本发明还涉及上述式I化合物或上述药物组合物用于治疗对GABAA受体复合物的调节响应的疾病和病症的用途，所述疾病和病症特别是以下疾病：焦虑症例如有或没有广场恐怖症的惊恐病、没有惊恐病历史的广场恐怖症、动物和其它恐怖包括社交恐惧症、强迫症、和泛焦虑症或物质诱导的焦虑症；应激障碍包括创伤后和急性应激障碍；睡眠障碍；记忆障碍；神经症；惊厥性疾病如癫痫或小儿发热惊厥；偏头痛、情绪障碍；抑郁或双相情感障碍例如单次发作或复发性严重抑郁障碍、心境恶劣障碍、I型和II型双相躁狂障碍、和循环型情感障碍、精神病包括精神分裂症；脑缺血引起的神经变性；注意缺陷多动障碍；疼痛和伤害感受；呕吐包括急性、迟发性和预期性呕吐，特别是通过化疗或放射引起的呕吐；晕动病、手术后恶心和呕吐；进食障碍包括神经性厌食和神经性贪食；经前期综合征；神经痛如三叉神经痛；肌肉痉挛或痉挛状态例如在截瘫患者中的；药物滥用或依赖的影响包括酒精戒断；和认知障碍例如阿尔茨海默氏病；脑缺血、中风、头部创伤；耳鸣、例如受时差或轮班工作的影响的个体中的昼夜节律紊乱。此外，本发明涉及制备式I化合物的方法，其包括使式II化合物
其中R1和R2具有上面的定义，
和硫光气与各胺(式II)和碳酸氢钠在二氯甲烷和水的混合物反应，形成式III化合物
然后接连地使后者与3-环丙基-3-氧代-丙腈反应，以获得式I的化合物。优选地，式III化合物与3-环丙基-3-氧代-丙腈的反应在无水有机溶剂诸如四氢呋喃或二氯甲烷中在叔丁醇钾存在下进行。
用于制备式I化合物的一般反应可以由下式描述，其中R1和R2具有上述的含义。
用于制备新的2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-芳基-硫代丙烯酰胺衍生物的一般方法如下。
在第一步骤中，可以在例如约5℃的温度将硫光气添加到式II的各胺和碳酸氢钠在有机溶剂例如二氯甲烷和水的混合物中。可将反应介质在环境温度(例如20℃)下搅拌例如30分钟。可以分离各相，并将水层用不与水混溶的有机溶剂例如二氯甲烷萃取。可以将合并的有机层用例如Na2SO4干燥，并例如在减压下例如在不低于200毫巴、在40℃浓缩。将所得到的异硫氰酸酯用于第二步骤。
在第二步骤中，向叔丁醇钾在有机溶剂例如THF中的冷却溶液中，超过例如约30分钟加入3-环丙基-3-氧代-丙腈在有机溶剂例如THF中的溶液，同时保持冷却，例如约0℃的温度。反应后，在例如约0℃，例如搅拌一定时间，例如约1小时，将溶液冷却到温度低于约0℃，例如约-20℃。将各异硫氰酸酯溶解于有机溶剂例如THF中，并加入到所述溶液中，例如超过约25分钟。将反应物温热至环境温度。该反应的完成可以以通常的方式例如通过TLC检查。此外，产物可用通常的方法例如通过萃取、干燥和重结晶纯化和分离。
以下实施例说明本发明，而不限制它。
实施例
一般方法1
在5℃将硫光气(114mmol,1.25当量)滴加至各胺(91mmol,1当量)和碳酸氢钠(318mmol,3.5当量)在二氯甲烷(240ml)和水(240ml)中的混合物中。将反应介质在环境温度剧烈搅拌30min。分离各相，将水层用二氯甲烷(50ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并真空下浓缩(在40℃不低于200mbar)。将获得的异硫氰酸酯直接用于下一步骤。
一般方法2
经30分钟，向叔丁醇钾(91.6mmol,1.1当量)的THF(260ml)冷却溶液中加入3-环丙基-3-氧代-丙腈(83.2mmol,1.0当量)的THF(130ml)溶液，同时将温度保持在0℃。在0℃再搅拌1小时后，将溶液冷却至–20℃。将各异硫氰酸酯(83.2mmol,1.0当量)溶解在THF(130ml)中，并经25分钟加至所述橙色溶液中。使反应混合物升到室温。TLC指示原料完全转化。将澄清溶液倒到冰冷的1N HCl(1L)中，用二氯甲烷(1L)萃取，用Na2SO4干燥并蒸发至干。将得到的粗固体从MTBE中重结晶。
实施例1
2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-硫代丙烯酰胺
采用15.9g 3-甲基-4-三氟甲基-苯基胺(根据参考文献EP 1500643制备的)，根据一般方法1制备4-异硫氰基-2-甲基-1-三氟甲基-苯。以100％产率作为橙色油状物获得中间体(步骤1)，没有进一步纯化即用于下一步骤。根据一般方法2，使来自步骤1的产物(19.7g)与9.9g 3-环丙基-3-氧代-丙腈反应。
实施例2
采用13g 4-氟-3-甲基苯基-异硫氰酸酯(购自Chempur)，根据一般方法2制备2-氰基-3-环丙基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-羟基-硫代丙烯酰胺。
实施例3
2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4-硝基-苯基)-硫代丙烯酰胺
采用24g 3-甲基-4-硝基苯胺(购自TCI)，根据一般方法1制备4-异硫氰基-2-甲基-1-硝基-苯。以99％产率作为淡棕色固体获得中间体，没有进一步纯化即用于下一步骤。根据一般方法2使来自步骤1的产物(27.1g)与15.2g 3-环丙基-3-氧代-丙腈反应。
实施例4
2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(4-硝基-苯基)-硫代丙烯酰胺
采用15g异硫氰酸4-硝基苯基酯(购自Aldrich)，根据一般方法2制备2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(4-硝基-苯基)-硫代丙烯酰胺。
实施例5
2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(4-三氟甲基硫烷基-苯基)-硫代丙烯酰胺
采用15g 4-(三氟甲基硫基)苯胺(购自Sinochem)，根据一般方法1制备1-异硫氰基-4-三氟甲基硫烷基-苯。以99％产率作为橙黄色针状物获得中间体，没有进一步纯化即用于下一步骤。根据一般方法2使来自步骤1的产物(18.4g)与8.5g 3-环丙基-3-氧代-丙腈反应。
实施例6
2-氰基-N-(4-氰基-3-甲基-苯基)-3-环丙基-3-羟基-硫代丙烯酰胺
采用15g 4-氨基-2-甲基-苄腈(根据参考文献EP 1500643制备的)，根据一般方法1制备4-异硫氰基-2-甲基-苄腈。以96％产率作为橙色固体获得中间体，没有进一步纯化即用于下一步骤。根据一般方法2使来自步骤1的产物(19.1g)与11.9g 3-环丙基-3-氧代-丙腈反应。
实施例7
2-氰基-N-(4-氰基-苯基)-3-环丙基-3-羟基-硫代丙烯酰胺
采用15g异硫氰酸4-氰基苯基酯(购自Alfa)，根据一般方法2制备2-氰基-N-(4-氰基-苯基)-3-环丙基-3-羟基-硫代丙烯酰胺。
实施例8
2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(4-三氟甲烷亚磺酰基-苯基)-硫代丙烯酰胺
采用27.9g 4-三氟甲烷亚磺酰基-苯基胺(根据参考文献WO2006/20358制备的)，根据一般方法1制备1-异硫氰基-4-三氟甲烷亚磺酰基-苯。以75％产率作为橙色固体获得中间体，没有进一步纯化即用于下一步骤。根据一般方法2使来自步骤1的产物(30.8g,80％纯)与13.4g 3-环丙基-3-氧代-丙腈反应。通过从乙醇中结晶进行纯化。
实施例9
2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(4-三氟甲烷磺酰基-苯基)-硫代丙烯酰胺
采用12.7g 4-三氟甲烷磺酰基-苯基胺(根据参考文献WO2006/20358制备的)，根据一般方法1制备1-异硫氰基-4-三氟甲烷磺酰基-苯。以94％产率作为棕色油状物获得中间体，没有进一步纯化即用于下一步骤。根据一般方法2，使来自步骤1的产物(14.1g)与5.8g 3-环丙基-3-氧代-丙腈反应。在下面表I中给出实施例的波谱分析和产率数据
表I
药理学数据和活性
已进行了一系列非临床药理学研究以支持根据本公开的化合物在人个体中的临床评价。这些研究按照国际公认的研究设计指南进行，并符合良好实验室规范(GLP)的要求，除非另有说明。
实验方法I
GABAA受体结合测定：
在放射性配体结合测定(Lewin等人,.1989)中，测定试验化合物对大鼠的大脑皮质中GABA门控Cl-通道(GABAA受体复合物)的亲合性。将大脑皮质的膜匀浆在22℃下在试验化合物存在和不存在情况下用3nM[35S]TBPS(-叔丁基二环phosphoorothionate)温育120分钟。温育后，将样品迅速在真空下通过玻璃纤维滤器过滤，并用96-样品细胞收集器用冰冷的缓冲液冲洗数次。将过滤器干燥，然后使用闪烁混合物(Microscint 0,Packard)在闪烁计数器上计数放射性。将各化合物在数个浓度进行测试，以便计算对大鼠的大脑皮质的GABAA受体复合物的亲和性的IC50值。
结果
在下面的表II提供试验化合物的IC50值
表II
实验方法II
对人GABAA受体复合物的不同亚基组合的电生理测定。
通过使用膜片钳技术在稳定表达人GABAA受体复合物的不同的亚基组合的HEK293细胞上研究试验化合物的功能正调节活性。简言之，测定试验化合物的浓度增加时响应于GABA(GABAA受体的天然配体)增加的峰值内向电流。为了计算正调节活性，GABA(EC20浓度)的平均作用设定为100％。此外，试验化合物的所有测得的电流对于通过加入天然配体GABA的EC20浓度引发的电流进行标准化(百分比)。
结果：
表III显示在不同人GABAA受体亚基组合上测定的各试验化合物的标准化的百分电流值。100％的值等同于具有与加入GABA的EC20浓度相当的效果的化合物。
表III
实验方法III
用实施例1、实施例2、实施例3、实施例4或实施例6的化合物的治疗能够逆转大鼠的通过在脊神经结扎(SNL)损伤诱发的神经性疼痛。
方法的描述
作为外周神经痛的体内模型的SNL模型或Chung模型
根据Chung等人，2004(见参考文献列表)的方法进行手术。简言之，将动物麻醉并将它们的后背毛发修剪。在无菌条件下，在较低的腰椎和骶水平进行纵向切口，露出在左侧的椎旁肌。由小刮刀移除结缔组织和肌肉，在其后骨结构变得可见。首先除去动物的L6椎骨左横突，以暴露L4和L5脊神经。然后小心地分离L5脊神经并用6-0丝线紧紧结扎。总是在左腿(同侧爪)进行手术，右腿(对侧爪)保持完好无损，并作为对照。在手术完成后，确认止血并使用丝线层缝合肌肉，并用金属夹闭合皮肤，然后停止麻醉。轴索变性发生，所有类型的轴突大约同样受到影响。跟随有显著的机械异常性疼痛，伴有自发性疼痛行为，持续数周没有恢复。机械异常性疼痛通常是手术后1-2周开始评估。
机械异常性疼痛的评估
根据由Chaplan和同事描述的方法(Chaplan等，1994)来确定机械异常性疼痛阈值。在指定的手术后时间点，将损伤大鼠置于一升高的透明塑料、金属网底笼。10至15分钟的适应期后，用2至60g的弯曲力的八von Frey丝(Stoelting,Wood Dale,IL)，采用向上-和-向下法，测定缩爪的50％的机械阈值。
在Chung模型中的实验1(图1a)
脊神经结扎(SNL)损伤后，将个体大鼠随机分至治疗组。使用下列组：
第1组：SNL+仅溶媒(羧甲基纤维素和无菌水)，从DPO7(治疗前)直到DPO12口服管饲5天。
第2组：SNL+在溶媒中的实施例1(10mg/kg)，从DPO7(治疗前)直到DPO12通过口服管饲5天。
第3组：SNL+在溶媒中的实施例2(10mg/kg)，从DPO7(治疗前)到DPO12通过口服管饲5天。
结果
伤害感受阈值定义为大鼠缩回它的爪子的力(g)(截止力60g)。损伤之前，对于所有动物同侧爪，阈值为60g。作为脊神经结扎的结果，如图1a中所示，损伤后一周，所有组中伤害感受阈值降低到约20g。在该时间点(治疗前或DPO7)，用实施例1、实施例2或溶媒的5日口服治疗开始。溶媒处理的动物的缩回阈值在接下来的几周保持稳定在10g。作为实施例1治疗的结果，阈值提高到约45至50g(DPO21和DPO28)，并保持在30g(DPO35)直至实验结束。如在图1a中所示，用实施例2治疗的大鼠的缩回阈值在DPO21增加到40g，并保持在那里直到DPO35实验结束。统计学检验揭示了从DPO14直到DPO35两个治疗组和溶媒对照组之间的非常强的显著差异(双向ANOVA,RM,p<0,001)(图1a)。因此，实施例1(2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-硫代丙烯酰胺)和实施例2(2-氰基-3-环丙基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-羟基-硫代丙烯酰胺)都可以逆转脊神经结扎诱导的神经性疼痛。
在Chung模型中的实验2(图1b)
脊神经结扎(SNL)损伤后，将个体大鼠随机分至治疗组。使用下列组：
第1组：SNL+仅溶媒(羧甲基纤维素和无菌水)，从DPO14直到DPO19口服管饲5天。
第2组：SNL+在溶媒中的实施例3(10mg/kg)，从DPO14直到DPO19通过口服管饲5天。
第3组：SNL+在溶媒中的实施例4(10mg/kg)，从DPO14直到DPO19通过口服管饲5天。
第4组：SNL+在溶媒中的实施例6(10mg/kg)，从DPO14直到DPO19通过口服管饲5天。
结果
伤害感受阈值定义为大鼠缩回它的爪子的力(g)(截止力60g)。损伤之前，对于所有动物同侧爪，阈值为60g。作为脊神经结扎的后果，损伤后1周(DPO14)在所有组伤害感受阈值下降至约18克。在该时间点(DPO14)，用实施例3、实施例4、实施例6或溶媒的5日口服治疗启动。溶媒治疗的动物的缩回阈值在接下来的几周保持稳定在10到20g。作为实施例3治疗的结果，阈值在DPO21提高到约35克并保持在近23-25g直到在DPO35实验结束。用实施例4治疗的大鼠的缩回阈值在DPO21增加到近50g并保持在30克直到在DPO35实验结束。如在图1b中所示，用实施例6治疗的大鼠的缩回阈值在DPO21增加到近40g并维持在近28至38g，直到在DPO35实验结束。统计学检验揭示了从DPO19直到DPO35三个治疗组和溶媒对照组之间的非常强的显著差异(双向ANOVA,RM,p<0,001)(图1b)。因此，实施例3(2-氰基-3-环丙基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-羟基-硫代丙烯酰胺)、实施例4()和实施例6(2-氰基-N-(4-氰基-3-甲基-苯基)-3-环丙基-3-羟基-硫代丙烯酰胺)都可以逆转脊神经结扎诱导的神经性疼痛。
实验方法V
用实施例1、实施例2、实施例3或实施例6的治疗可以逆转大鼠后爪的通过辣椒素注射诱导的急性疼痛。
方法的描述
作为急性疼痛的体内模型的辣椒素诱导的疼痛
将大鼠轻轻地限制住，并用具有29号针头的0.3ml胰岛素注射器(Terumo Europe,Belgium)将在盐水中的辣椒素(10μg在10μl 10％Tween80中)注射到后爪的足底表面。
辣椒素模型中的实验1(图2a)
辣椒素注射后，将个体大鼠随机分至治疗组。使用下列组：
第1组：辣椒素注射+注射后约40分钟通过口服管饲仅溶媒(羧甲基纤维素和无菌水)。
第2组：辣椒素注射+注射后约40分钟通过口服管饲在溶媒中的实施例1(1mg/kg)。
第3组：辣椒素注射+注射后约40分钟通过口服管饲在溶媒中的实施例3(1mg/kg)。
机械异常性疼痛的评估
机械异常性疼痛的评估参见实验方法III/方法的描述。
结果
伤害感受阈值定义为大鼠缩回它的爪子的力(g)(截止力60g)。辣椒素注射前，所有动物同侧爪的阈值为60g。注射后三十分钟，再次评估伤害感受阈值，在所有组降低至约7-14g。该评估直接跟随着实施例1、实施例3或溶媒的施用。如在图2a中所示，用实施例1治疗的大鼠的缩回阈值150分钟后迅速增加至30g，并在辣椒素注射后210分钟几乎达到50g。作为实施例3治疗的结果，缩回阈值缓慢增加并在150分钟后达到40g，并在辣椒素注射后210分钟达到近50g。相反地，溶媒治疗的动物保持在10-20g之间的缩回阈值(图2a)。统计学检验揭示了两个治疗组和溶媒之间有很强的显著差异(双向ANOVA RM；p 0.01)。因此，实施例1(2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-硫代丙烯酰胺)和实施例3(2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4-硝基-苯基)-硫代丙烯酰胺)都可以逆转由辣椒素诱导的急性机械异常性疼痛。
辣椒素模型中的实验2(图2b)
辣椒素注射后，将个体大鼠随机分至治疗组。使用下列组：
第1组：辣椒素注射+注射后约40分钟通过口服管饲仅溶媒(羧甲基纤维素和无菌水)。
第2组：辣椒素注射+注射后约40分钟通过口服管饲在溶媒中的实施例2(10mg/kg)。
第3组：辣椒素注射+注射后约40分钟通过口服管饲在溶媒中的实施例6(10mg/kg)。
机械异常性疼痛的评估
机械异常性疼痛的评估参见实验方法III/方法描述。
结果
伤害感受阈值定义为大鼠缩回它的爪子的力(g)(截止力60g)。辣椒素注射前，所有动物同侧爪的阈值为60g。注射后三十分钟，再次评估伤害感受阈值，所有组中降低至约10-17g。该评估直接跟随着实施例2、实施例6或溶媒的施用。如在图2b中所示，实施例2治疗的大鼠的缩回阈值在150分钟后迅速增加至几乎40g并在辣椒素注射后210分钟保持在近33g。作为实施例6治疗的结果，缩回阈值缓慢增加并在150分钟后达到35g，并在辣椒素注射后210分钟保持在25g。相反地，溶媒治疗的动物保持在10-20g之间的缩回阈值(图2b)。统计学检验揭示了两个治疗组和溶媒之间的显著差异(双向ANOVA RM；p 0.05)。因此，实施例2(2-氰基-3-环丙基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-羟基-硫代丙烯酰胺)和实施例6(2-氰基-N-(4-氰基-3-甲基-苯基)-3-环丙基-3-羟基-硫代丙烯酰胺)都可以逆转由辣椒素诱导的急性机械异常性疼痛。
附图的简要说明
图1(A)显示脊神经结扎后(Chung模型)和口服管饲10mg/kg实施例1(2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-硫代丙烯酰胺)、实施例2(2-氰基-3-环丙基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-羟基-硫代丙烯酰胺)或溶媒从DPO7(治疗前)直到DPO12的50％爪缩回阈值(g)。***p 0.001
图1(B)显示脊神经结扎后(Chung模型)和口服管饲10mg/kg实施例3(2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4-硝基-苯基)-硫代丙烯酰胺)、实施例4(2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(4-硝基-苯基)-硫代丙烯酰胺)、实施例6(2-氰基-N-(4-氰基-3-甲基-苯基)-3-环丙基-3-羟基-硫代丙烯酰胺)或溶媒从DPO14直到DPO 19的50％爪缩回阈值(g)。***p 0.001
图2(A)显示辣椒素诱导的疼痛后和辣椒素注射后约40分钟口服管饲1mg/kg实施例1(2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-硫代丙烯酰胺)、实施例3(2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4-硝基-苯基)-硫代丙烯酰胺)或溶媒的50％爪缩回阈值(g)。**p 0.01
图2(B)显示辣椒素诱导的疼痛后和辣椒素注射后约40分钟口服管饲10mg/kg实施例2(2-氰基-3-环丙基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-羟基-硫代丙烯酰胺)、实施例6(2-氰基-N-(4-氰基-3-甲基-苯基)-3-环丙基-3-羟基-硫代丙烯酰胺)或溶媒的50％爪缩回阈值(g)。*p 0.05
上述公开的实施方案旨在仅仅是示例性的，并且本领域的技术人员将认识到或能够使用不超过常规实验确定具体化合物、材料和步骤的许多等价体。所有这些等价体都被认为是本公开的范围之内。
参考文献列表
下面的公开文本引入文中作为参考：
WO 00/69842 A1
EP 731 099 A1
US 2003/0229134
EP 1500643
WO2006/20358
Chaplan,S.R.,等人,1994.Quantitative assessment of tactile allodyniain the rat paw.J Neurosci Methods.53,55-63.
Chung,J.M.,等人,2004.Segmental Spinal Nerve Ligation Model ofNeuropathic Pain.Methods in Molecular Medicine,Vol.99:Pain Research:Methodsand Protocols
Lewin,A.H.,De Costa,B.R.,Rice,K.C.和Skolnick,P.(1989).Meta-and para-isothiocyanato-t-butylbicycloorthobenzoate:irreversible ligands of theaminobutyric acid-regulated chloride ionophore.Mol.Pharmacol.,35:189.

Claims (7)

1.选自式I化合物和其互变异构同等型的化合物，
其中R1选自卤素、硝基、低级烷基磺酰基、氰基、三氟甲基低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、低级烷基氨基磺酰基、全氟低级烷基、低级烷硫基、羟基低级烷基、烷氧基低级烷基、低级烷硫基低级烷基、低级烷基亚磺酰基低级烷基、低级烷基磺酰基低级烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷酰基、芳酰基、芳基、芳基氧基，其中术语“低级”指1-3个碳原子且R2是甲基，和它们的非毒性的、药学上可接受的碱加成盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自氟、氯、碘、三氟甲基、氰基、硝基、甲烷亚磺酰基、甲烷磺酰基、三氟甲烷亚磺酰基和三氟甲烷磺酰基。
3.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中所述化合物选自2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-羟基-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4-硝基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-N-(4-氰基-3-甲基-苯基)-3-环丙基-3-羟基-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(4-三氟甲烷亚磺酰基-3-甲基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(4-三氟甲烷磺酰基-3-甲基-苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-3-羟基-N-(3-甲基-4-((三氟甲基)硫基)苯基)-硫代丙烯酰胺、2-氰基-3-环丙基-N-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-羟基-硫代丙烯酰胺和它们的互变异构同等型、非毒性的药学上可接受的盐。
4.药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1-3中任何一项的化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐以及任选的至少一种可接受的和惰性的药用载体、赋形剂或稀释剂。
5.作为药物的权利要求1-3中任何一项所定义的化合物或权利要求4所定义的组合物。
6.根据权利要求5所述的化合物或组合物在制备用于治疗、预防或缓解活动物体包括人的疾病或病症或疾患的药物中的用途，所述疾病或病症或疾患对GABAA受体复合物的调节响应。
7.制备根据权利要求1-3中任何一项的式I化合物的方法，其包括使式II化合物
其中R1和R2如权利要求1中所定义，
与硫光气反应形成式III化合物，
然后接着使后者与3-环丙基-3-氧代丙腈反应，获得式I化合物。
CN201580014462.1A 2014-03-18 2015-03-15 2-氰基-3-环丙基-3-羟基-n-芳基-硫代丙烯酰胺衍生物 Active CN106458878B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461954844P 2014-03-18 2014-03-18
EP14000994.5 2014-03-18
EP14000994 2014-03-18
US61/954,844 2014-03-18
PCT/EP2015/055379 WO2015140081A1 (en) 2014-03-18 2015-03-15 2-cyano-3-cyclopropyl-3-hydroxy-n-aryl-thioacrylamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106458878A CN106458878A (zh) 2017-02-22
CN106458878B true CN106458878B (zh) 2018-08-31

Family

ID=50336041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580014462.1A Active CN106458878B (zh) 2014-03-18 2015-03-15 2-氰基-3-环丙基-3-羟基-n-芳基-硫代丙烯酰胺衍生物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10472324B2 (zh)
EP (1) EP3119744B1 (zh)
JP (1) JP6488000B2 (zh)
CN (1) CN106458878B (zh)
AU (1) AU2015233686B2 (zh)
CA (1) CA2941782C (zh)
PL (1) PL3119744T3 (zh)
WO (1) WO2015140081A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017066240A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-20 The Regents Of The University Of California Enhancing beta cell replication and/or survival
EP3755314A1 (en) 2018-02-22 2020-12-30 Diamyd Medical AB Gaba a receptor agonists for treatment of disorders influenced by dysfunction beta cells
EP4162933A1 (en) * 2021-10-08 2023-04-12 Algiax Pharmaceuticals GmbH Compound for treating non-alcoholic fatty liver disease and related diseases
EP4378459A1 (en) * 2022-11-29 2024-06-05 CMR CureDiab Metabolic Research GmbH Thioacrylamide derivatives for use in the prevention or treatment of liver fibrosis

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB816019A (en) * 1956-05-14 1959-07-08 Us Rubber Co Improvements in polymerization of alkyd resin systems
CN1129941A (zh) * 1994-06-24 1996-08-28 药制品公司 取代的氮杂二氢亚吲哚基化合物及其制备方法
EP0805153A1 (en) * 1996-04-30 1997-11-05 Pfizer Inc. Novel muscarinic receptor agonists
US5760066A (en) * 1995-04-21 1998-06-02 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
US20030229134A1 (en) * 2000-11-02 2003-12-11 Filbin Marie T. Methods for stimulating nervous system regeneration and repair by inhibiting phosphodiesterase type 4
EP1500643A1 (en) * 2002-04-03 2005-01-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Benzamide derivatives
WO2014001281A1 (en) * 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
GB9504460D0 (en) 1995-03-06 1995-04-26 Bayer Ag N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives
GB2350109A (en) 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active benzofuranyl sulfonates
US20070265345A1 (en) 2004-07-27 2007-11-15 Smithkline Beecham Corporation Novel Biphenyl Compounds And Their Use

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB816019A (en) * 1956-05-14 1959-07-08 Us Rubber Co Improvements in polymerization of alkyd resin systems
CN1129941A (zh) * 1994-06-24 1996-08-28 药制品公司 取代的氮杂二氢亚吲哚基化合物及其制备方法
US5760066A (en) * 1995-04-21 1998-06-02 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
EP0805153A1 (en) * 1996-04-30 1997-11-05 Pfizer Inc. Novel muscarinic receptor agonists
US20030229134A1 (en) * 2000-11-02 2003-12-11 Filbin Marie T. Methods for stimulating nervous system regeneration and repair by inhibiting phosphodiesterase type 4
EP1500643A1 (en) * 2002-04-03 2005-01-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Benzamide derivatives
WO2014001281A1 (en) * 2012-06-26 2014-01-03 Aniona Aps A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex

Also Published As

Publication number Publication date
CN106458878A (zh) 2017-02-22
US20170088513A1 (en) 2017-03-30
PL3119744T3 (pl) 2019-07-31
CA2941782C (en) 2022-08-23
CA2941782A1 (en) 2015-09-24
JP6488000B2 (ja) 2019-03-20
WO2015140081A1 (en) 2015-09-24
JP2017510632A (ja) 2017-04-13
EP3119744B1 (en) 2019-03-06
US10472324B2 (en) 2019-11-12
AU2015233686A1 (en) 2016-09-22
AU2015233686B2 (en) 2019-07-11
EP3119744A1 (en) 2017-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113423685B (zh) 整合应激通路的前药调节剂
ES2261234T3 (es) Metabolitos de bupropion y metodos de sintesis y uso.
CN103554042B (zh) 调节hsp90活性的三唑化合物
US20240000792A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
US20240018133A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
CN106304835A (zh) sGC刺激剂
CN106458878B (zh) 2-氰基-3-环丙基-3-羟基-n-芳基-硫代丙烯酰胺衍生物
CN109641844A (zh) 整合应激通路的调节剂
JP2021193146A (ja) 特定のｖｍａｔ２インヒビターを投与するための方法
US20210171508A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
CN108473489A (zh) Valbenazine盐及其多晶形物
US10954217B2 (en) Sigma receptor binders
TW201011003A (en) Triazole compounds that modulate HSP90 activity
KR20140142323A (ko) (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온을 포함하는 고체 형태, 이의 조성물, 및 이의 용도
CN110337290A (zh) 舌下右旋美托咪啶用于治疗激越的用途
CA3089380A1 (en) Chemokine receptor modulators and uses thereof
HU228956B1 (en) Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
CN102459177A (zh) 2,5-二取代的芳基磺酰胺ccr3拮抗剂
CZ300549B6 (cs) Farmaceutický prostredek s obsahem cilobradinu
CN106413713A (zh) 用作药物的吡吲哚对映异构体的药学上可接受的盐
JP6339364B2 (ja) 無定形ブリモニジン酒石酸塩及びその製造方法
JP5820476B2 (ja) レフルノミドおよびマロノニトリラマイドの新規の使用
CN101389330A (zh) 采用氨基异吲哚啉化合物治疗皮肤狼疮的方法
ES2726640T3 (es) Derivados de 2-ciano-3-ciclopropil-3-hidroxi-n-aril-tioacrilamida
RU2818783C2 (ru) Тетрагидропиридопиразиновые модуляторы gpr6

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant