CN110337290A - 舌下右旋美托咪啶用于治疗激越的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗受试者的激越或激越体征的方法，所述方法包括舌下施用有效量的α‑2肾上腺素能激动剂，更特别地是右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。所述方法特别适用于治疗与神经退行性疾病和/或神经精神病相关的激越。本发明还公开了以有效治疗受试者的激越或激越体征而不引起显著镇静的剂量舌下施用α‑2肾上腺素能激动剂，更特别地是右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。

Description

舌下右旋美托咪啶用于治疗激越的用途
发明技术
本发明公开了一种用于治疗受试者的激越或激越体征的方法，该方法包括舌下施用有效量的α-2肾上腺素能激动剂，更特别地是右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。本发明还公开了一种用于治疗激越或激越体征的舌下组合物及其制备，该舌下组合物包含有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年12月31日提交的美国临时申请序列号62/441,164、2017年3月15日提交的美国临时申请序列号62/471,393和2017年8月8日提交的美国临时申请序列号62/542,323的优先权权益，所述专利的公开内容出于所有目的整体以引用方式并入本文。
发明背景
激越是涵盖性术语，其可以指一系列行为紊乱或障碍，包括攻击行为、好斗、多动和去抑制(disinhibition)。激越是可以在几种不同的临床疾患中看到的相对不相关行为的非特异性群集，通常呈现波动的病程。激越可为由几种不同的医学疾患和药物相互作用引起的，或者是由于任何使人的思考能力恶化的情况引起的。多种潜在的病理生理异常是由多巴胺能、羟色胺能、去甲肾上腺素能和GABA能系统的调节异常所介导的。激越的特征在于运动(静坐不能)和认知两方面的非生产性、弥漫性和过量过度活跃，并伴有令人不快的内心紧张。安全的关键是尽早进行干预，以防止激越进展为攻击行为和暴力行为。
激越可能与神经退行性病症有关。长期进行性神经退行性过程的重要表现之一在临床上被称为痴呆。痴呆包括阿尔茨海默氏病痴呆(AD)、额颞叶痴呆(FTD)、血管性痴呆、路易体病(LBD)，以及唐氏痴呆(Down dementia)。成年人痴呆症，会逐渐摧毁一个人的记忆和学习、推理、进行判断、沟通和进行日常活动的能力。在后期，患者可能会经历人格和行为的变化，诸如焦躁不安、怀疑、激越和攻击行为。
Sebastiaan Engelborghs等人在Neurochemistry International 2007年11月，52(6)：1052-60中公开，在额颞叶痴呆中，多巴胺能神经传递活性的增加和多巴胺能神经传递的羟色胺能调节的改变分别与受激行为和攻击行为有关。Pia Jul等人在Journal ofAlzheimer’s disease 2015年9月，49(3)：783-95中公开，rTg4510小鼠表现出P301L-tau依赖性过度活跃，并且这些小鼠中的激越样表型可能与在晚期阿尔茨海默氏病(AD)和额颞叶痴呆(FTD)中观察到的一些行为紊乱相关。Nathan Hermann等人在Journal ofNeuropsychiatry 2004年8月，16(3)：261-276中公开，去甲肾上腺素能系统内活性的代偿性增加可能导致阿尔茨海默氏病中的激越和攻击行为的行为症状和心理症状。
激越也可能与神经精神疾患(诸如精神分裂症)、双相性疾病(诸如双相情感障碍或躁狂症)、抑郁症、谵妄等有关，或者激越可能与酒精和药物滥用戒断有关。急性激越，以运动不宁和伴随的精神紧张状态为代表，是一种严重的医学问题，其可能存在于某些精神病症(包括精神分裂症和双相躁狂症)中，并且可能迅速升级为攻击性行为。急性激越的特征在于包括踱步、搓手、握拳、强制言语、叫喊，以及用升级的激越威胁人的体征。
迄今为止，没有单一的药物被认为是治疗痴呆或精神分裂症患者的激越的“标准治疗品”。通常，根据激越的严重程度，最常使用三类药物，即口服、肌内或静脉内施用的第一代抗精神病药、第二代抗精神病药和苯二氮单独或组合给予的典型抗精神病药和苯二氮的肌内注射在过去几十年中一直是激越的首选治疗方法。目前优选的用于急性激越的治疗范例是使用与或不与补充的苯二氮一起施用的非典型抗精神病药物。
更具体地，患有激越的患者通常按处方使用β-受体阻断剂，诸如普萘洛尔和吲哚洛尔；焦虑药，诸如丁螺环酮；苯二氮诸如劳拉西泮；抗惊厥药，诸如丙戊酸盐和拉莫三嗪；抗精神病药物，诸如氟哌啶醇、氟哌利多、齐拉西酮，以及其他高效能的多巴胺阻断剂，以及非典型抗精神病药，诸如奥氮平。然而，丁螺环酮、丙戊酸盐、氟哌啶醇、氟哌利多和齐拉西酮具有潜在的副作用，并且在治疗痴呆中的慢性激越时的最佳剂量和长期疗效非常有限。劳拉西泮只有在医学程序前使用时才能有效治疗患者的激越。洛沙平(抗精神病药物)经FDA批准用于通过吸入治疗受激患者，但与对患有痴呆相关精神病的老年患者的支气管痉挛和死亡率增加的黑框警示有关(FDA标签，Loxapine或)。奥氮平、齐拉西酮或其与氟哌啶醇的组合也与QT间期延长相关，并且应在医院设置中非常仔细地观察锥体外系副作用。对有关肌内奥氮平的不良事件(包括8例死亡)的报告强调了遵循严格的处方指南并避免与其他CNS抑制剂同时使用的需要。
关于治疗行为紧急情况的专家共识指南(Expert Consensus Guidelines)将发病速度看作选择药物及其施用途径的最重要因素之一。然而，抗精神病药物可能需要数天到数周才能产生稳健的抗精神病作用。然而，它们的确通常在几分钟内对激越患者具有镇静作用。例如，苯二氮或速效镇静剂迅速使严重激越患者镇静，但使用这些药物持续治疗会导致耐受性。
因此，对患有神经精神疾患(诸如精神分裂症或双相躁狂症)和神经退行性病症的患者的激越治疗仍然有限，因为可能有与目前使用的药物、其施用途径(静脉内/肌内)以及后续需要医院设置来施用这些药物的需要相关的显著副作用。在理想情况下，用于精神分裂症或痴呆患者的抗激越药物应当在无镇静的情况下快速起镇定作用，耐受性良好并且易于施用，以及具有高安全裕度。
α-2肾上腺素能激动剂已经在治疗上用于许多疾患，包括高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、痉挛、青光眼、腹泻，以及用于抑制阿片戒断症状。α-2肾上腺素能激动剂的实例包括可乐定、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、甲苯噻嗪、替扎尼定、美托咪啶、右旋美托咪啶、甲基多巴、甲基去甲肾上腺素、法度咪定、碘可乐定(Iodoclonidine)、阿可乐宁、地托咪啶、洛非西定、阿米曲士、米伐折醇、氨噁氮(Azepexol)、他利克唑(Talipexol)、利美尼定、萘甲唑林、羟甲唑啉、赛洛唑啉、四氢唑林、曲马唑啉、他利克索、罗米非定、丙已君、去甲苯福林、奥克巴胺、莫索尼定、利达脒、托洛尼定、UK14304、DJ-7141、ST-91、RWJ-52353、TCG-1000、4-(3-氨基甲基-环己-3-烯基甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮，以及4-(3-羟甲基-环己-3-烯基甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮。本发明的发明人已出乎意料地发现，α-2肾上腺素能激动剂或其药学上可接受的盐的舌下施用是用于治疗激越的特别有效和安全的干预。
(S)-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑(右旋美托咪啶)可作为可注射制剂商购获得，用于对在重症监护环境中治疗期间初始插管和机械通气的患者进行镇静，并且用于在手术和其他程序之前和/或期间的非插管患者。
据报道，当在手术程序和重症监护室(ICU)设置期间静脉内地或经颊施用时，右旋美托咪啶具有抗激越作用。例如，Ibacache等人在Anesthesia&Analgesia 2004年1月；98(1)：60-3中公开了施用静脉内单剂量的右旋美托咪啶，以减少儿童在七氟醚麻醉后的激越。Jeanne Boyer等人在Nursing Critical care 2010年1月，5(1)：30-34，Yahya Shehabi等人在Anesthetic Intensive Care 2010年1月，38(1)：82-90，并且Joseph D.Tobias在Journal of Pediatric Pharmacology Therapeutic 2010年1月至3月，15(1)：43-48中报道了其他静脉内施用。NCT 02720705(来自clinicaltrials.gov的临床试验识别号)公开了施用经颊右旋美托咪啶以在重症监护室设置中预防用七氟醚治疗的学龄前儿童出现激越。
右旋美托咪啶的舌下使用公开于WO 2016/061413中。然而，WO 2016/061413的重点是以适合于治疗睡眠障碍和诱导显著镇静的剂量舌下施用右旋美托咪啶。我们现在惊奇地发现，舌下施用的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐可以有效地治疗激越，包括与神经退行性病症(例如阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆，以及阿尔茨海默氏病/痴呆中的日落综合征)相关的激越，与神经精神疾患(例如双相情感障碍、精神分裂症、双相躁狂症、谵妄和抑郁症)相关的激越，与酒精和药物滥用戒断相关的激越，或与其他状况(诸如OPD/IPD程序(例如MRI、CT或CAT扫描，腰椎穿刺，骨髓抽吸/活检，拔牙或其他牙科程序))相关的激越。待舌下施用的剂量可经选择以有效治疗激越，但不足以引起显著镇静。
发明内容
本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的方法，该方法包括向受试者舌下施用有效量的α-2肾上腺素能激动剂或其药学上可接受的盐，其中所述激越与神经退行性疾病(如痴呆、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆，或帕金森氏病)相关，或与神经精神疾患(如精神分裂症、双相情感障碍、双相躁狂症、谵妄或抑郁症)相关，或与OPD/IPD程序(如MRI、CT或CAT扫描，腰椎穿刺，骨髓抽吸/活检，拔牙或其他牙科手术)相关，或与酒精和药物滥用戒断相关。在一个特定方面，抑制激越而在不引起显著镇静。
在一个优选方面，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的方法，该方法包括向受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。在一个特定方面，抑制激越而在不引起显著镇静。
本发明的另一方面提供了一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的方法，其中所述激越与神经退行性疾病有关，该方法包括向受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。在一个特定方面，抑制激越而在不引起显著镇静。
本发明的另一个目的是提供一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的方法，其中所述激越与痴呆、阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆、帕金森氏病或其他神经退行性疾病相关，该方法包括向受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。在一个特定方面，抑制激越而在不引起显著镇静。
本发明的另一目的是提供一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的方法，其中所述激越与精神分裂症、双相情感障碍、双相躁狂症、谵妄、抑郁症或另一相关的神经精神疾患相关，该方法包括向受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。在一个特定方面，抑制激越而在不引起显著镇静。
本发明的另一目的是提供一种用于治疗、预防或减轻有需要的受试者的激越体征的方法，其中所述激越与阿尔茨海默氏病/痴呆中的日落综合征相关，该方法包括向受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。在一个特定方面，抑制激越而在不引起显著镇静。
本发明的另一目的是提供一种用于治疗有需要的受试者的激越或与激越相关的体征的方法，其中所述激越与OPD/IPD程序(例如MRI、CT或CAT扫描，腰椎穿刺，骨髓抽吸/活检，拔牙或其他牙科手术)相关，该方法包括向受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。在一个特定方面，抑制激越而在不引起显著镇静。
本发明的另一目的是提供一种用于治疗有需要的受试者的激越或与激越相关的体征的方法，其中所述激越与酒精和药物滥用戒断相关，该方法包括向受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。在一个特定方面，抑制激越而在不引起显著镇静。
本发明的另一方面提供了一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的舌下组合物，其中所述激越与神经退行性疾病相关，并且所述舌下组合物包含有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明的另一方面提供了一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的舌下组合物，其中所述激越与精神分裂症、双相情感障碍、双相躁狂症、谵妄、抑郁症或其他相关的神经精神疾患相关，并且所述舌下组合物包含有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明的另一方面提供了一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的舌下组合物，其中所述激越与阿尔茨海默氏病/痴呆中的日落综合征相关，并且所述舌下组合物包含有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明的又一方面提供了一种用于治疗有需要的受试者的激越或与激越相关的体征的舌下组合物，其中所述激越与OPD/IPD程序(例如MRI、CT或CAT扫描，腰椎穿刺，骨髓抽吸/活检，拔牙或其他牙科手术)相关，并且所述舌下组合物包含有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明的另一方面提供了一种用于治疗有需要的受试者的激越或与激越相关的体征的舌下组合物，其中所述激越与酒精和药物滥用戒断相关，并且所述舌下组合物包含有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明的另一目的是提供一种舌下组合物，该舌下组合物包含有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂，其中所述舌下组合物选自由膜剂、圆片剂(warer)、贴剂、锭剂、凝胶剂、喷雾剂、片剂、液滴剂等组成的组。
本发明的另一目的是提供一种用于向受试者的口腔粘膜舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，以便以不引起显著镇静作用的剂量治疗激越或激越体征的方法。
在本发明的一个特定方面，舌下施用的剂量可以适宜地在约3微克至约100微克的范围内。合适剂量的示例包括：约5微克至约100微克，约5微克至约90微克，约5微克至约85微克，约5微克至约80微克，约5微克至约75微克，约5微克至约70微克，约5微克至约65微克，约5微克至约60微克，约5微克至约55微克，约5微克至约50微克，约5微克至约45微克，约5微克至约40微克，约5微克至约35微克，约5微克至约30微克，约5微克至约25微克，约5微克至约20微克，约5微克至约15微克，约5微克至约10微克，小于10微克(例如约5、6、7、8或9微克)，约10微克，约12微克，约14微克，约15微克，约16微克，约18微克，约20微克，约30微克，约50微克。剂量可以每天施用一次或多次。
附图说明
图1A.舌下施用不同剂量(0.5-3μg/kg)的盐酸右旋美托咪啶(Dex)对攻击性和受激行为累积持续时间的影响。数据表示为平均值±SEM。进行单向ANOVA，之后进行Dunnett事后检验。相对于媒介物对照(媒介物)，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001并且****p＜0.0001。
图1B.舌下施用不同剂量(0.5-3μg/kg)的盐酸右旋美托咪啶(Dex)对攻击性和受激行为频率的影响。数据表示为平均值±SEM。进行单向ANOVA，之后进行Dunnett事后检验。相对于媒介物对照(媒介物)，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001并且****p＜0.0001。
图1C.静脉内施用不同剂量(0.5-3μg/kg)的盐酸右旋美托咪啶(Dex)对攻击性和受激行为累积持续时间的影响。数据表示为平均值±SEM。进行单向ANOVA，之后进行Dunnett事后检验。相对于媒介物对照(媒介物)，**p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001并且****p＜0.0001。
图1D.静脉内施用不同剂量(0.5-3μg/kg)的盐酸右旋美托咪啶(Dex)对攻击性和受激行为频率的影响。数据表示为平均值±SEM。进行单向ANOVA，之后进行Dunnett事后检验。相对于媒介物对照(媒介物)，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001并且****p＜0.0001。
图2A.舌下施用不同剂量(0.5-3μg/kg)的盐酸右旋美托咪啶(Dex)对攻击延迟的影响。数据表示为平均值±SEM。通过进行单向ANOVA，之后进行Dunnett事后检验来执行统计分析。相对于媒介物对照(媒介物)，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001并且****p＜0.0001。
图2B.静脉内施用不同剂量(0.5-3μg/kg)的盐酸右旋美托咪啶(Dex)对攻击延迟的影响。数据表示为平均值±SEM。通过进行单向ANOVA，之后进行Dunnett事后检验来执行统计分析。相对于媒介物对照(媒介物)，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001并且****p＜0.0001。
图3A.舌下施用不同剂量(0.5-3μg/kg)的盐酸右旋美托咪啶(Dex)对中性行为(诸如理毛(grooming)和探查)累积持续时间的影响。数据表示为平均值±SEM。数据表示为平均值±SEM。通过进行单向ANOVA，之后进行Dunnett事后检验来执行统计分析。相对于媒介物对照(媒介物)，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001并且****p＜0.0001。
图3B.舌下施用不同剂量(0.5-3μg/kg)的盐酸右旋美托咪啶(Dex)对中性行为(诸如理毛(grooming)和探查)频率的影响。数据表示为平均值±SEM。数据表示为平均值±SEM。通过进行单向ANOVA，之后进行Dunnett事后检验来执行统计分析。相对于媒介物对照(媒介物)，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001并且****p＜0.0001。
图3C.舌下施用不同剂量(0.5-3μg/kg)的盐酸右旋美托咪啶(Dex)对中性行为(诸如不动/安静时间)的影响。数据表示为平均值±SEM。数据表示为平均值±SEM。通过进行单向ANOVA，之后进行Dunnett事后检验来执行统计分析。相对于媒介物对照(媒介物)，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001并且****p＜0.0001。
图3D.静脉内施用不同剂量(0.5-3μg/kg)的盐酸右旋美托咪啶(Dex)对中性行为(诸如理毛(grooming)和探查)累积持续时间的影响。数据表示为平均值±SEM。数据表示为平均值±SEM。通过进行单向ANOVA，之后进行Dunnett事后检验来执行统计分析。相对于媒介物对照(媒介物)，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001并且****p＜0.0001。
图3E.静脉内施用不同剂量(0.5-3μg/kg)的盐酸右旋美托咪啶(Dex)对中性行为(诸如理毛(grooming)和探查)频率的影响。数据表示为平均值±SEM。数据表示为平均值±SEM。通过进行单向ANOVA，之后进行Dunnett事后检验来执行统计分析。相对于媒介物对照(媒介物)，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001并且****p＜0.0001。
图3F.静脉内施用不同剂量(0.5-3μg/kg)的盐酸右旋美托咪啶(Dex)对中性行为(诸如不动/安静时间)的影响。数据表示为平均值±SEM。数据表示为平均值±SEM。通过进行单向ANOVA，之后进行Dunnett事后检验来执行统计分析。相对于媒介物对照(媒介物)，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001并且****p＜0.0001。
图4A：大鼠在舌下(SL)施用盐酸右旋美托咪啶后的平均血浆浓度。数据表示为平均值±SD
图4B：大鼠在静脉内(IV)施用盐酸右旋美托咪啶后的平均血浆浓度。数据表示为平均值±SD
具体实施方式
I.缩写：
在本说明书中使用以下缩写：
AD：阿尔茨海默氏病
AUC：曲线下面积
BZD：苯二氮
CNS：中枢神经系统
CT/CAT扫描：计算机断层扫描
C最大：药物在指定隔室中达到的最大(或峰值)血清浓度
EPS：锥体外系副作用
FD&C：联邦食品、药品和化妆品
FTD：额颞叶痴呆
GABA：γ-氨基丁酸
5-HT：5-羟色胺
ICU：重症监护病房
IPD：住院部
MRI：磁共振成像
Mg：毫克
NE：去甲肾上腺素
OPD：门诊部
PTSD：创伤后应激障碍
RSS：Ramsay镇静评分
RIT：大鼠入侵者测试
SLOS：Smith-Lemli Opitz综合征
T最大：观察到C最大的时间。
II.定义
应当理解，本文使用的术语仅用于描述实施方案的目的，而并非旨在为限制性的。如本说明书中所用，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一”、“一个”和“该”包括多个指代物。因此例如，提及“一溶剂”包括一个或多个此类溶剂等。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。虽然与本文所述的那些方法和材料相似或等同的任何方法和材料均可用于实践本发明，但是将描述优选的材料和方法。
本文所用的术语“治疗(treating/treatment)”是指治愈性治疗、预防性治疗和/或防御性治疗，并且可互换使用。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“药物组合物”、“组合物”、“制剂”和“本发明的组合物”可互换使用。除非另有说明，否则该等术语意在包括但不限于含有药物物质即右旋美托咪啶的药物组合物。该组合物还可含有一种或多种“赋形剂”，该一种或多种“赋形剂”是在诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病或影响人体的结构或任何功能方面没有药理活性或其他直接作用的“非活性成分”或“化合物”。
如本文所用，术语“有效量”可与“治疗有效剂量”或“治疗上有效的量”互换使用，并且是指足以产生所需作用的量。有效量足以引起受试者的临床显著疾患的改善。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指已知无毒并且常用于药学文献中的盐。用于形成这种盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸(hypophosphoric)等。还可以使用衍生自有机酸的盐，该有机酸为诸如脂肪族单羧酸和脂肪族二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳族酸、脂肪族磺酸和芳族磺酸。优选的盐是盐酸盐。
如本文所用，术语“受试者”优选是指人类患者。在一些实施方案中，受试者可以是任何动物，包括非人哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马，或灵长类动物。
如本文所用，术语“激越”是指由于特定脑区域(诸如额叶)的功能障碍或由于神经递质系统(诸如多巴胺和去甲肾上腺素)的功能障碍而可能发生的易怒、情感暴发、思维受损，或过量运动和言语活动。在本发明中，激越还包括创伤后应激障碍中的攻击性和过度觉醒。激越可以是急性的或慢性的。
术语“激越的体征”包括过量的运动活动(示例包括：踱步、摇摆、作手势、指指点点、躁动、进行重复的言谈举止)、言语攻击(例如喊叫、用过高的音量说话、说脏话、尖叫、呐喊、威胁其他人)、身体攻击(例如抓住他人、推搡他人、推拉他人、握紧拳头、抵制他人、击打他人，踢打物体或人、撕抓他人、咬他人、扔物体、打自己、摔门、撕裂东西，以及毁坏财物)。
术语“急性激越”是指快速发生并且在发作时严重且突然的激越。急性激越可能与例如神经退行性疾病和神经精神疾患相关，但是其可能特别存在于神经精神疾患中。急性激越如果一直不进行治疗，则可能导致慢性激越。
术语“慢性激越”是指这样的激越，该激越在一段较长时间内发展出并且不如急性激越严重。慢性激越可能与例如神经退行性疾病和神经精神疾患相关，但是它可能特别存在于神经退行性疾病中。
术语“神经退行性疾病”包括但不限于阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆(或皮克病)、痴呆、路易体痴呆、创伤后应激障碍、帕金森氏病、血管性痴呆、血管性认知障碍、亨廷顿氏病、多发性硬化、克雅氏(Creutzfeldt-Jakob)病、多系统萎缩、进行性核上性麻痹，或其他相关的神经退行性疾病。
术语“神经精神疾患”包括但不限于精神分裂症、双相性疾病(双相情感障碍、双相躁狂症)、抑郁症、谵妄，或其他相关的神经精神疾患。
“日落综合征”是一种具有增加的错乱和躁动的白天后段(late-day)昼夜节律综合征，通常存在于患有某种形式的痴呆的患者中。其似乎在阿尔茨海默氏病痴呆的中期更频繁发生。其似乎随着患者痴呆症的进展而消退。约20-45％的阿尔茨海默氏病型患者将经历某种日落错乱。错乱和激越会在傍晚和晚上或当太阳落山时恶化。
术语“围手术期激越”是指在与神经退行性疾病或神经精神疾患无关的任何外科手术或ICU激越之前、期间或之后的激越。
术语“舌下”字面含义为“在舌头下面”并且是指经由口腔施用物质，使得物质经由舌下的血管而不是经由消化道被快速吸收的方法。舌下吸收通过高度血管化的舌下粘膜发生，该高度血管化的舌下粘膜允许物质直接进入血液循环，从而提供独立于胃肠道影响的直接全身施用并避免不希望的首过肝代谢。因此，可降低制剂中右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐的总量，从而降低有害副作用的可能性并为制造商提供成本效益。
如本文所用的“镇静”是指对意识进行压抑，在该被压抑的意识下患者或受试者保持独立和持续地维持开放气道和规律呼吸型式，并且适当且合理地对物理刺激和口头命令作出响应的能力。如本文所用，“不引起显著镇静”意指患者经历Ramsay镇静量表上不高于3级的镇静级别。3级意味着被镇静，但会对命令作出响应。
III.方法
本发明提供了一种用于治疗受试者的激越或激越体征的方法，该方法包括向受试者舌下施用有效量的α-2肾上腺素能激动剂或其药学上可接受的盐。在一个特定方面，抑制激越而在不引起显著镇静。
在一个实施方案中，α-2肾上腺素能激动剂包括但不限于可乐定、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、甲苯噻嗪、替扎尼定、美托咪啶、右旋美托咪啶、甲基多巴、甲基去甲肾上腺素、法度咪定、碘可乐定(Iodoclonidine)、阿可乐宁、地托咪啶、洛非西定、阿米曲士、米伐折醇、氨噁氮(Azepexol)、他利克唑(Talipexol)、利美尼定、萘甲唑林、羟甲唑啉、赛洛唑啉、四氢唑林、曲马唑啉、他利克索、罗米非定、丙已君、去甲苯福林、奥克巴胺、莫索尼定、利达脒、托洛尼定、UK14304、DJ-7141、ST-91、RWJ-52353、TCG-1000、4-(3-氨基甲基-环己-3-烯基甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮，以及4-(3-羟甲基-环己-3-烯基甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮，或它们的药学上可接受的盐。
在一个优选实施方案中，本发明提供了一种用于治疗受试者的激越或激越体征的方法，该方法包括向受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。在一个特定方面，抑制激越而在不引起显著镇静。
可以使用相对低剂量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，经由舌下途径来有效地治疗激越。因此，除了提供对激越的缓解而不引起显著镇静之外，治疗还有效地具有减少的副作用或没有副作用(例如，心脏或呼吸副作用)。
在另一实施方案中，本发明涉及一种用于治疗受试者的激越或激越体征的方法，该方法包括向受试者舌下施用右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，以在无需将大部分右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐传递到患者的肝脏中的情况下提供快速作用的缓解。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的方法，该方法包括经由舌下组合物向受试者施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中该舌下组合物选自膜剂、圆片剂、贴剂、锭剂、凝胶剂、喷雾剂、片剂和液滴剂。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的方法，该方法包括经由舌下组合物向受试者施用有效量的α-2肾上腺素能激动剂和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂，其中该舌下组合物是舌下膜。在一个特定方面，激越与神经退行性疾病或神经精神疾患相关。在另一特定方面，治疗为有效的，而不引起显著镇静。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的方法，该方法包括经由舌下组合物向受试者施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂，其中该舌下组合物是舌下膜。在一个特定方面，激越与神经退行性疾病或神经精神疾患相关。在另一特定方面，治疗为有效的，而不引起显著镇静。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的方法，该方法包括以不引起显著镇静的剂量向所述受试者施用有效量的α-2肾上腺素能激动剂或其药学上可接受的盐。合适的α-2肾上腺素能激动剂包括但不限于可乐定、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、甲苯噻嗪、替扎尼定、美托咪啶、右旋美托咪啶、甲基多巴、甲基去甲肾上腺素、法度咪定、碘可乐定(Iodoclonidine)、阿可乐宁、地托咪啶、洛非西定、阿米曲士、米伐折醇、氨噁氮(Azepexol)、他利克唑(Talipexol)、利美尼定、萘甲唑林、羟甲唑啉、赛洛唑啉、四氢唑林、曲马唑啉、他利克索、罗米非定、丙已君、去甲苯福林、奥克巴胺、莫索尼定、利达脒、托洛尼定、UK14304、DJ-7141、ST-91、RWJ-52353、TCG-1000、4-(3-氨基甲基-环己-3-烯基甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮，以及4-(3-羟甲基-环己-3-烯基甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮，或它们的药学上可接受的盐。在本发明的一个特定方面，组合物中使用的α-2肾上腺素能激动剂的剂量为约3微克至约100微克。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的方法，该方法包括以不引起显著镇静的剂量向所述受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。在本发明的一个特定方面，舌下组合物中使用的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐的剂量为约3微克至约100微克。合适剂量的示例包括：约5微克至约100微克，约5微克至约90微克，约5微克至约85微克，约5微克至约80微克，约5微克至约75微克，约5微克至约70微克，约5微克至约65微克，约5微克至约60微克，约5微克至约55微克，约5微克至约50微克，约5微克至约45微克，约5微克至约40微克，约5微克至约35微克，约5微克至约30微克，约5微克至约25微克，约5微克至约20微克，约5微克至约15微克，约5微克至约10微克，小于10微克(例如约5、6、7、8或9微克)，约10微克，约12微克，约14微克，约15微克，约16微克，约18微克，约20微克，约30微克，约50微克。剂量可以每天施用一次或多次。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的方法，该方法包括以约0.05微克/千克受试者体重至约1.5微克/千克受试者体重的剂量向所述受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。合适剂量的示例包括：约0.1微克/千克至约1微克/千克、约0.1微克/千克至约0.5微克/千克、约0.1微克/千克至约0.4微克/千克、约0.1微克/千克至约0.3微克/千克、约0.1微克/千克至约0.2微克/千克、约0.07微克/千克、约0.05微克/千克、约0.1微克/千克、约0.2微克/千克、约0.3微克/千克、约0.4微克/千克、约0.5微克/千克、约0.6微克/千克、约0.7微克/千克、约0.8微克/千克、约0.9微克/千克、约1.0微克/千克、约1.1微克/千克、约1.2微克/千克、约1.3微克/千克、约1.4微克/千克、约1.5微克/千克。剂量可以每天施用一次或多次。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的与神经退行性疾病相关的激越或激越体征的方法，该方法包括以不引起显著镇静的剂量向所述受试者施用有效量的α-2肾上腺素能激动剂或其药学上可接受的盐。合适的α-2肾上腺素能激动剂包括但不限于可乐定、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、甲苯噻嗪、替扎尼定、美托咪啶、右旋美托咪啶、甲基多巴、甲基去甲肾上腺素、法度咪定、碘可乐定(Iodoclonidine)、阿可乐宁、地托咪啶、洛非西定、阿米曲士、米伐折醇、氨噁氮(Azepexol)、他利克唑(Talipexol)、利美尼定、萘甲唑林、羟甲唑啉、赛洛唑啉、四氢唑林、曲马唑啉、他利克索、罗米非定、丙已君、去甲苯福林、奥克巴胺、莫索尼定、利达脒、托洛尼定、UK14304、DJ-7141、ST-91、RWJ-52353、TCG-1000、4-(3-氨基甲基-环己-3-烯基甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮，以及4-(3-羟甲基-环己-3-烯基甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮，或它们的药学上可接受的盐。组合物中使用的α-2肾上腺素能激动剂的剂量便利地为约3微克至约100微克。
在又一实施方案中，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的与神经退行性疾病相关的激越或激越体征的方法，该方法包括以不引起不希望的(例如显著的)镇静的剂量向所述受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。所使用的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐的剂量可以适宜地为约3微克至约100微克，例如约5微克至约100微克，约5微克至约90微克，约5微克至约85微克，约5微克至约80微克，约5微克至约75微克，约5微克至约70微克，约5微克至约65微克，约5微克至约60微克，约5微克至约55微克，约5微克至约50微克，约5微克至约45微克，约5微克至约40微克，约5微克至约35微克，约5微克至约30微克，约5微克至约25微克，约5微克至约20微克，约5微克至约15微克，约5微克至约10微克，小于1O微克，约5微克，约6微克，约7微克，约8微克，约9微克，约10微克，约12微克，约14微克，约16微克，约18微克。剂量可以每天施用一次或多次。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的与神经精神疾患相关的激越或激越体征的方法，该方法包括以不引起显著镇静的剂量向所述受试者施用有效量的α-2肾上腺素能激动剂或其药学上可接受的盐。合适的α-2肾上腺素能激动剂包括但不限于可乐定、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、甲苯噻嗪、替扎尼定、美托咪啶、右旋美托咪啶、甲基多巴、甲基去甲肾上腺素、法度咪定、碘可乐定(Iodoclonidine)、阿可乐宁、地托咪啶、洛非西定、阿米曲士、米伐折醇、氨噁氮(Azepexol)、他利克唑(Talipexol)、利美尼定、萘甲唑林、羟甲唑啉、赛洛唑啉、四氢唑林、曲马唑啉、他利克索、罗米非定、丙已君、去甲苯福林、奥克巴胺、莫索尼定、利达脒、托洛尼定、UK14304、DJ-7141、ST-91、RWJ-52353、TCG-1000、4-(3-氨基甲基-环己-3-烯基甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮，以及4-(3-羟甲基-环己-3-烯基甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮，或它们的药学上可接受的盐。组合物中使用的α-2肾上腺素能激动剂的剂量便利地为约3微克至约100微克。
在另一实施方案中，本发明提供了一种用于治疗有需要的受试者的与神经精神疾患相关的激越或激越体征的方法，该方法包括以不引起显著镇静的剂量向所述受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。在舌下组合物中使用的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐的剂量可以适宜地为约3微克至约100微克，例如约5微克至约100微克，约5微克至约90微克，约5微克至约85微克，约5微克至约80微克，约5微克至约75微克，约5微克至约70微克，约5微克至约65微克，约5微克至约60微克，约5微克至约55微克，约5微克至约50微克，约5微克至约45微克，约5微克至约40微克，约5微克至约35微克，约5微克至约30微克，约5微克至约25微克，约5微克至约20微克，约5微克至约15微克，约5微克至约10微克，小于10微克，约5微克，约6微克，约7微克，约8微克，约9微克，约10微克，约12微克，约14微克，约15微克，约16微克，约18微克，约20微克，约30微克，约50微克。剂量可以每天施用一次或多次。
根据Ramsay镇静评分(RSS)系统，当根据本发明的方法治疗受试者时，可接受的镇静级别优选等于或低于3级。因此，本发明的一个具体实施方案提供了一种用于治疗有需要的人类受试者的激越或激越体征的方法，该方法包括以约3微克至约100微克的剂量向所述受试者舌下施用右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，从而达到等于或低于3级的RSS(例如2级或3级)。
IV.药物组合物
本发明还提供舌下药物组合物，所述舌下药物组合物包含有效量的α-2肾上腺素能激动剂或其药学上可接受的盐，优选右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。
本发明的舌下药物组合物还可包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。合适的药学上可接受的载体包括水、氯化钠、粘合剂、渗透促进剂、稀释剂、润滑剂、调味剂、着色剂等。
本发明的舌下药物组合物可以单独或与一种或多种其他合适的活性成分组合地施用于受试者。
在一个实施方案中，本发明提供一种舌下药物组合物，该舌下药物组合物包含有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，以用于治疗受试者的激越，例如与神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病或痴呆中的日落综合征相关的激越。在一个具体方面，该舌下药物组合物有效地治疗受试者的激越而不引起显著镇静。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种舌下药物组合物，该舌下药物组合物包含有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，以用于治疗受试者的与精神分裂症、双相情感障碍、双相躁狂症、其他双相性疾病、抑郁症、谵妄或另一种相关的神经精神疾患相关的激越。在一个具体方面，该舌下药物组合物有效地治疗受试者的激越而不引起显著镇静。
本发明的舌下药物组合物可以是例如膜剂、圆片剂(wafer)、贴剂、锭剂、凝胶剂、喷雾剂、片剂、液滴剂等。
在本发明的一个实施方案中，舌下药物组合物为片剂或包装粉末的形式。
在本发明的另一个实施方案中，舌下药物组合物为贴剂或膜剂(例如薄膜剂)的形式。贴剂可具有粘附性以防止贴剂的移动或吞咽。贴剂可以是在意外吞咽的情况下可吸收的，或者以容许对其进行简单处置，或者贴剂可以在规定时间之后从舌下去除。
在本发明的另一个实施方案中，舌下药物组合物是糊剂、凝胶剂或膏剂的形式。可调节糊剂、凝胶剂或膏剂的粘度以允许保持在舌下。
在本发明的另一个实施方案中，舌下药物组合物是液体(例如作为溶液、悬浮液或乳液)，并且可以例如作为喷雾剂或滴存在。溶液包含活性成分和稀释剂(诸如水、生理盐水、氯化钠溶液，或任何其他合适的溶剂(诸如丙二醇、甘油、乙醇等)。溶液的稀释剂可以特别地为生理盐水溶液或水。所施用的溶液的量可适宜地为约0.01ml至约1ml(例如约0.025-0.5ml)。
本发明的非固体组合物可适宜地通过在舌下喷涂、滴注、涂抹或喷射该组合物来施用。
在本发明的一个具体实施方案中，将右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以液体形式(例如在经调味或未调味的生理盐水溶液中)舌下地施用。液体组合物可以适宜地作为滴剂或喷雾剂在舌下施用。
右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐可适宜地占整体组合物的约0.001％至约99.99％，例如约0.01％至约90％，更特别地约0.01％至约30％。
当组合物是液体或凝胶时，施加第一单位剂量并在舌下保持在适当位置达预定时间，例如达至少约30秒，或更特别地约60秒或更长时间。然后可以施加第二单位剂量并将其保持在适当位置达类似时间量。令人惊讶的是，该程序显著增加了本发明组合物在治疗激越或激越体征方面的作用。
在另一个实施方案中，右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐的舌下组合物是硬片剂或压缩粉末片剂。片剂可以适宜地设计成在约30至120秒内溶于舌下，如在Khankari等人的美国专利号6,221,392中所公开的，该美国专利以引用方式并入本文。在一个具体实施方案中，右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐的舌下组合物是硬片剂，该硬片剂具有低粗粒组分以实现感官上令人愉快的口感。片剂(或该片剂的含有可被压缩以形成片剂的活性成分的颗粒)还可包含保护性外包衣，例如常规用于形成微粒、基质型微粒和微胶囊的任何聚合物。
在另一实施方案中，右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐的舌下组合物是硬的、压缩的，可快速溶解的片剂。片剂适宜地包含基质内的活性成分。基质可以由例如至少一种填充剂和润滑剂组成。填充剂包括例如乳糖或甘露糖醇，并且合适的润滑剂包括硬脂酸镁、二氧化硅和滑石。基质还可包括以下项中的一者或多者：粘合剂(例如聚维酮、糖或羧甲基纤维素)、崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮或羟基乙酸淀粉钠)、甜味剂(例如三氯蔗糖)等。片剂可适宜地具有约2％或更低的脆碎度和约15至约50牛顿的硬度。
本发明的另一方面提供了一种用于制备包装的舌下片剂的方法。该方法包括以下步骤：(a)形成包含右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐和基质的混合物，该基质包括至少一种非直接压缩填充剂和润滑剂；(b)压缩该混合物以形成多个经压缩的可快速崩解硬颗粒(例如珠粒)，该等颗粒包括分布在可舌下溶解的基质中的活性成分；以及(c)将该产品散装储存，然后进行包装。在另一个实施方案中，然后将剂型包装在包装的内腔中，使得每个包装有多于一个剂型。直接压缩是形成剂型的优选方法。在此还提供了一种可打开和可重新封闭的包装，其包含多个适于如上所述直接口服给药的经压缩的快速溶解硬片剂。
在另一个实施方案中，本发明是包含泡腾剂的舌下片剂。基于成品片剂的重量，泡腾剂可适宜地以至多约95重量％的量存在，并且更特别地以在约30重量％与约80重量％之间的量存在。片剂组合物中包含足够的泡腾材料以在将片剂暴露于含水环境中时产生大于约5cm3但小于约30cm3的气体。包含泡腾剂的舌下组合物公开于美国专利号6,200,604中，该美国专利以引用方式并入本文。
在一个具体实施方案中，泡腾剂释放二氧化碳，例如由于可溶性酸源与碱性碳酸盐或碳酸氢盐反应而释放二氧化碳。酸源可以适宜地包括食用酸和诸如柠檬酸、酒石酸、柔和酸、富马酸、己二酸和琥珀酸之类的酸。碳酸盐和碳酸氢盐来源包括干固体碳酸盐和碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸镁等。
用于舌下施用的本发明的喷雾组合物可包含一种或多种药学上可接受的液体(例如按该组合物的重量计，以约30％至约99.99％的量存在)。此类液体可以是右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐的溶剂、共溶剂或非溶剂。药学上可接受的液体的示例包括水、乙醇、二甲基亚砜、丙二醇、聚乙二醇、碳酸丙二酯、药学上可接受的油类(例如大豆、向日葵、花生、薄荷等)等。药学上可接受的液体经选择以溶解活性药物成分，以产生其的稳定、均匀悬浮液或溶液，或形成悬浮液或溶液的任何组合。
此外，右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐的舌下喷雾制剂可包含一种或多种载体和/或赋形剂。载体/赋形剂的示例包括粘度调节材料(例如聚合物、糖、糖醇、树胶、粘土、二氧化硅等)。可适宜地使用的一种特定聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。按喷雾制剂的重量计，粘度调节材料可适宜地以约0.01％至约65％的量存在。载体/赋形剂的其他示例包括防腐剂(例如乙醇、苄醇、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯)。按喷雾制剂的重量计，防腐剂可适宜地以约0.001％至约10％的量存在。载体/赋形剂也可以是按喷雾制剂的重量计，适宜地以约0.001％至约65％的量存在的矫味剂、甜味剂(例如糖类，诸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、麦芽糖、果糖等)、人造甜味剂(例如糖精、阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖等)，或糖醇(例如甘露糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇浆等)。载体/赋形剂的其他示例包括按喷雾制剂的重量计，适宜地以约0.01％至约5％的量存在的缓冲剂和pH调节剂(例如，氢氧化钠、柠檬酸盐和柠檬酸)。着色剂(例如按喷雾制剂的重量计，以约0.001％至约5％的量存在)、芳香剂(例如按喷雾制剂的重量计，以约0.001％至约1％的量存在)、诸如EDTA之类的螯合剂(例如按喷雾制剂的重量计，以约0.001％至约1％的量存在)、UV吸收剂(例如按喷雾制剂的重量计，以约0.001％至约10％的量存在)和消泡剂(例如低分子量醇、聚二甲基硅氧烷)(按喷雾制剂的重量计，适宜地以约0.001％至约5％的量存在)也可作为适当的载体/赋形剂包含在本发明的喷雾制剂中。
本发明的一个具体方面提供了一种用于治疗激越的舌下膜，该舌下膜包含右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，以及一种或多种载体和/或赋形剂。
可掺入本发明的舌下膜中的赋形剂包括以下项中的一种或多种：成膜剂、口感改善剂、增塑剂、稳定剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、乳化剂、崩解剂、流涎剂、抗氧化剂、渗透促进剂、溶剂等。
成膜剂通常是指为本发明的膜剂提供结构的试剂。成膜剂的有效量为按组合物的重量计，在约10％至约99％，更优选约50％至约90％的范围内。可用作本发明的膜组合物的一部分的成膜剂包括但不限于纤维素醚、改性淀粉、天然树胶、可食用聚合物、海藻提取物、陆地植物提取物、支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮，以及它们的衍生物和它们的组合。
纤维素醚的示例包括但不限于甲基羟基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素，它们的衍生物和它们的组合。
改性淀粉包括但不限于酸水解和酶水解的玉米淀粉和马铃薯淀粉，它们的衍生物和它们的组合。
天然树胶的示例包括但不限于阿拉伯树胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、阿拉伯胶、刺梧桐树胶、印度树胶、黄蓍胶、琼脂、罗望子胶、黄原胶，它们的衍生物和它们的组合。
可食用聚合物的示例包括但不限于微晶纤维素、纤维素醚、黄原胶，它们的衍生物和它们的组合。
海藻提取物示例包括但不限于海藻酸钠、角叉菜胶，它们的衍生物和它们的组合。
陆生植物提取物包括但不限于魔芋、果胶、阿拉伯半乳聚糖，它们的衍生物和它们的组合。
特定的成膜剂包括支链淀粉、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素和甲基羟基纤维素(MHC)。
术语“溶剂”通常是指将溶解溶质的液体。溶剂可用于溶解成膜剂和其他赋形剂以制备本发明的成膜组合物。溶剂包括但不限于脱矿质水/蒸馏水、乙醇、异丙醇、甲基乙基酮、丙二醇甲醚乙酸酯、二甲基乙酰胺、乙二醇单丙醚，以及甲苯。本发明的舌下膜可以适宜地包含量至多为约1％w/w的溶剂。
术语“稳定剂”通常是指在其储存寿命内赋予制剂稳定性的试剂。本发明的稳定剂可包括例如油/水乳化剂和矫味剂固定剂。按组合物的重量计，本发明的组合物中稳定剂的有效量可以是例如在约0％至约45％，更特别地约4％至约25％的范围内。本发明的合适稳定剂的示例包括但不限于阿拉伯树胶、微晶纤维素、角叉菜胶、黄原胶、刺槐豆胶，它们的衍生物和它们的组合。本发明的特定稳定剂包括阿拉伯树胶和微晶纤维素。
“崩解剂“可以帮助溶解可食用膜，从而使该膜剂的功效更快地实现。适用于本发明的可食用膜的崩解剂包括但不限于海藻酸、微晶纤维素和羧甲基纤维素。被称为超级崩解剂的特殊崩解剂也适用于本发明的可食用膜。超级崩解剂包括交联聚合物(例如交聚维酮)、交联淀粉(例如羟基乙酸淀粉钠)和交联纤维素(例如改性羧甲基纤维素，诸如交联羧甲基纤维素)。这些超级崩解剂不溶于水和大多数其他溶剂，具有快速溶胀性质，并且具有良好的吸水性和高毛细作用，从而导致快速崩解。它们在许多溶剂中的不溶性还意味着它们能够以单步骤方法而不是昂贵的多步骤方法来制备本发明的舌下组合物。
按组合物的重量计，崩解剂或超级崩解剂适宜地以在约1％至约10％，更特别地约1％至约5％范围内的量存在于本发明的舌下组合物(例如可食用膜)中。
适用于本发明的可食用膜的“乳化剂”包括但不限于阿拉伯树胶、角叉菜胶、三乙醇胺硬脂酸酯、季铵化合物、阿拉伯胶、明胶、卵磷脂、膨润土、胶体硅酸镁铝，它们的衍生物和它们的组合。按组合物的重量计，乳化剂可以以至多约40％，更特别地至多约25％的量用于本发明的组合物中。乳化剂可以是稳定剂，以产生包封挥发性油和矫味剂的油/水乳液，从而基本上起到矫味剂固定剂的作用。用于本发明可食用膜的特定乳化剂是阿拉伯树胶。
“增塑剂”或“塑化剂”可用于改善本发明的可食用膜组合物的柔韧性和降低脆性。按组合物的重量计，增塑剂可适宜地占至多约30％，例如至多约15％。合适的增塑剂的示例包括但不限于甘油、山梨糖醇、甘油三乙酸酯、甘油单乙酸酯、甘油二乙酸酯、聚乙二醇、丙二醇、氢化淀粉水解物、玉米糖浆、低分子量丙二醇、邻苯二甲酸酯衍生物(如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯和邻苯二甲酸二丁酯)、柠檬酸酯衍生物(如柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸酯)，以及它们的蓖麻油衍生物和它们的组合。本发明的特定增塑剂包括山梨糖醇和甘油。
术语“防腐剂”通常是指这样的赋形剂，该赋形剂用于杀死微生物或预防、抑制或延缓微生物的生长和繁殖，并且以仅足以防止腐败或无意添加的微生物的生长的浓度包含在产品中。合适的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲酸钠。防腐剂可适宜地以组合物的约0.001％w/w至约10％w/w存在于组合物中。
术语“甜味剂”通常是指用于赋予药物组合物甜味的赋形剂。适用于本发明组合物的甜味剂包括但不限于阿斯巴甜、右旋糖、甘油、甘露糖醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖。甜味剂可以适宜地以组合物的约5％w/w至约20％w/w的量存在于组合物中。
术语“着色剂”或“染色剂”通常是指用于赋予药物组合物颜色的赋形剂。合适的着色剂包括但不限于FD&C红3号、FD&C红20号、FD&C黄6号、FD&C蓝2号、D&C绿5号、D&C橙5号、D&C红8号、其他FD&C染料、焦糖、红色氧化铁，以及天然着色剂(诸如葡萄皮提取物、红甜菜粉末、β-胡萝卜素、胭脂树橙、胭脂红、姜黄或辣椒粉)。着色剂可以适宜地以组合物的约0.001％w/w至约10％w/w的量存在于组合物中。
术语“矫味剂”或“调味剂”通常是指用于赋予药物组合物令人愉快的风味(以及通常还有气味)的赋形剂。合适的调味剂包括但不限于合成调味油、调味芳香剂、天然油、来自完整植株或其部分(例如叶、花、果实或它们的组合)的提取物。示例包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和桂皮油。其他有用的调味剂包括香子兰、柑橘类水果油(诸如柠檬、橙子、葡萄、酸橙或柚子油)，以及水果香精(诸如苹果、梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝或杏香精)。用于本发明的组合物中特别感兴趣的调味剂包括市售的橙、葡萄、樱桃和泡泡糖调味剂，以及它们的混合物。使用的调味剂的量取决于许多因素，包括所需的感官效果。特定的调味剂包括葡萄香料和樱桃香料，以及柑橘类水果香料(诸如橙香料)。调味剂可以适宜地以组合物的约0.001％w/w至约10％w/w的量存在于组合物中。
术语“流涎剂”是在使用本发明组合物期间促进更多流涎的试剂。如果组合物旨在由患者在没有水的帮助下服用，则这可为用于帮助将组合物运输到患者的胃中的重要特征。流涎剂可以是例如引发患者口腔中流涎的乳化剂或食用酸。可用作流涎剂的乳化剂的示例包括烷基芳基磺酸盐，烷基硫酸盐，磺化酰胺和胺，硫酸化酯和醚和磺化酯和醚，烷基磺酸盐，聚乙氧基化酯，甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，单甘油酯的二乙酰酒石酸酯，聚甘油酯，脱水山梨糖醇酯和乙氧基化物，乳酸化酯，磷脂(诸如卵磷脂)，聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯，丙二醇酯，蔗糖酯，以及它们的混合物。乳化剂可以是饱和的或不饱和的。应该注意的是，一些作为流涎剂的乳化剂也可以起粘合剂的作用。可用作流涎剂的食用酸的示例包括柠檬酸、苹果酸、酒石酸盐、食用盐(诸如氯化钠)和代盐物、氯化钾，以及它们的混合物。存在于本发明的舌下膜中的流涎剂的量可以适宜地按最终组合物的重量计为至多约15％，例如按组合物的重量计在约0.3％至0.4％的范围内。
术语“抗氧化剂”通常是指用于抑制氧化并因此防止因氧化过程而使活性剂变质的赋形剂。合适的抗氧化剂包括例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、偏亚硫酸氢钠，EDTA和乙二胺四乙酸钠。抗氧化剂可以适宜地以组合物的约0.001％w/w至约2％w/w的量存在于组合物中。
术语“渗透增强剂”通常是指用于增强活性剂对细胞膜的渗透或增强活性剂的局部/全身吸收的赋形剂。可用于本发明的渗透增强剂包括但不限于增溶剂，诸如醇、聚乙二醇、螯合剂(例如环糊精)、蔗糖月桂酸酯或蔗糖油酸酯。渗透增强剂可以适宜地以组合物的约0.1％w/w至约5％w/w的量存在于组合物中。
在本发明的一个实施方案中，本发明的舌下药物组合物包含适于增强组合物的粘膜吸收的粘膜渗透增强剂。
舌下右旋美托咪啶制剂(诸如喷雾剂、滴剂等)可以通过根据标准良好生产规范(standard good manufacturing practices)混合适量的前述成分来制备。每种成分的相对量不应干扰所得制剂的所需药理学和药代动力学性质。
本发明的舌下右旋美托咪啶膜可以使用技术(由MonoSol拥有)或由ARx LLC拥有的技术而适宜地制备。各种专利和专利申请的全部内容并入本文，并且包括以下美国专利或公开号：转让给ARx LLC的9585961、7470397、7727466、9248146、9545376、2017-0087084、9662297、9662301、2017-0246108、2017-0252294、9441142，和转让给Monosol Rx的7425292、7357891、8663687、8685437、7897080、8241661、8617589、8936825、9561191、9303918、9346601、8282954、7972618、9073294。
在制备本发明的舌下膜时，将活性剂(例如右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐)、成膜剂和任选的一种或多种载体和/或赋形剂(选自由以下项组成的组：口感改善剂、增塑剂、稳定剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、香料、乳化剂、崩解剂、流涎剂、抗氧化剂、渗透增强剂)溶解在相容的溶剂中以形成成膜组合物。可相容溶剂包括水、醇(如乙醇)、乙酸乙酯、丙酮和其混合物。将成膜组合物浇注在可释放载体上并且干燥以形成片/膜。载体材料必须具有表面张力，所述表面张力允许膜溶液跨所需载体宽度均匀撒布，而不浸泡来在膜载体衬底之间形成破坏键。适合的载体材料的示例包括玻璃、不锈钢、特氟隆和聚乙烯浸渍的纸。可在高温下使用干燥烘箱、干燥终端、真空干燥器或任何其他适合的干燥设备来进行膜的干燥，所述干燥设备不会不利地影响构成膜的成分。本发明的舌下膜还可以通过其他已建立的方法制备，该等其他已建立的方法为例如挤出(例如，热熔挤出、固体分散挤出)、浇铸(例如，固体浇铸或半固体浇铸)、轧制方法等。
V.施用
在一个方面，本发明提供了一种舌下组合物，该舌下组合物包含以足以有效治疗激越的量施用于受试者的α-2肾上腺素能激动剂或其药学上可接受的盐。α-2肾上腺素能激动剂的量足以有效地治疗激越，而不引起显著镇静。α-2肾上腺素能激动剂可以适宜地“根据需要”以每天一次、两次或更多次剂量递送至动物(例如人)受试者。该组合物还可以经由单一剂型或经由多种剂型施用。
在另一方面，本发明提供了一种舌下组合物，该舌下组合物包含以足以有效治疗激越的量施用于受试者的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。在一个具体方面，使用的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐的量足以有效地治疗激越而不引起显著镇静。右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐可以适宜地“根据需要”以每天一次、两次或更多次剂量递送至动物(例如人)受试者。该组合物还可以经由单一剂型或经由多种剂型施用。
在向受试者施用本发明的组合物后，治疗(即抗激越)效应可在施用后约60分钟内(例如在约30、20、15、10、5、3、2或1分钟内)，或在施用后约30秒内开始。激越的体征也可在施用后约1至约60分钟内缓解，并且更通常在约5至约30分钟内缓解。如果激越的体征在约60分钟内没有缓解，则可以向受试者施用第二剂量的本发明组合物。
治疗方案可包括一个或多个剂量间隔(例如两个或更多个剂量间隔、五个或更多个剂量间隔，或十个或更多个剂量间隔)。取决于受试者的生理机能和所需的治疗作用，根据本发明实施方案的剂量间隔的持续时间和治疗方案可变化。
右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐可以作为舌下组合物施用，以单独或与一种或多种其他活性剂组合地治疗激越或激越体征。当组合使用时，活性剂可以配制成单一组合物或两种或多种单独的组合物，该等组合物可以同时、顺序地或分隔一段适当时间进行施用。
其中将右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐与第二活性剂一起施用以治疗激越或激越体征，相应的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐与第二活性剂的重量比通常可以在约1∶2至约1∶2.5；约1∶2.5至约1∶3；约1∶3至约1∶3.5；约1∶3.5至约1∶4；约1∶4至约1∶4.5；约1∶4.5至约1∶5；约1∶5至约1∶10；约1∶10至约1∶25的范围内。例如，重量比可以特别地在约1∶1至约1∶5之间；在约1∶5至约1∶10之间；在约1∶10至约1∶15之间；或在约1∶15至约1∶25之间。或者，相应的第二活性剂与右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐的重量比可以在约2∶1至约2.5∶1；约2.5∶1至约3∶1；约3∶1至约3.5∶1；约3.5∶1至约4∶1；约4∶1至约4.5∶1；约4.5∶1至约5∶1；约5∶1至约10∶1；约10∶1至约25∶1的范围内。例如，相应的第二活性剂与右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐的重量比可以特别地在约1∶1至约5∶1；约5∶1至约10∶1；约10∶1至约15∶1；或约15∶1至约25∶1的范围内。应理解，所引用范围之间的所有范围也涵盖在本文中，并构成本发明的另外特定方面。
VI.给药方案
所采用的给药方案可取决于若干因素，诸如所治疗的激越类型、体征的严重程度，以及激越是否为由于潜在的医学疾患引起的。
右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐可以任何适当的剂量舌下施用于动物(例如人)。在某些实施方案中，人剂量可为约3微克至约100微克(例如约5微克至约100微克，约5微克至约90微克，约5微克至约85微克，约5微克至约80微克，约5微克至约75微克，约5微克至约70微克，约5微克至约65微克，约5微克至约60微克，约5微克至约55微克，约5微克至约50微克，约5微克至约45微克，约5微克至约40微克，约5微克至约35微克，约5微克至约30微克，约5微克至约25微克，约5微克至约20微克，约5微克至约15微克，约5微克至约10微克，小于10微克(例如约5、6、7、8或9微克)，约10微克，约12微克，约14微克，约15微克，约16微克，约18微克，约20微克，约30微克，约50微克)。剂量可以每天施用一次或多次。
右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐可以任何适当的剂量舌下施用于人。在一些变型中，人剂量可以是约0.05微克/千克受试者体重至约1.5微克/千克受试者体重。合适剂量的示例包括：约0.1微克/千克至约1微克/千克、约0.1微克/千克至约0.5微克/千克、约0.1微克/千克至约0.4微克/千克、约0.1微克/千克至约0.3微克/千克、约0.1微克/千克至约0.2微克/千克、约0.07微克/千克、约0.05微克/千克、约0.1微克/千克、约0.2微克/千克、约0.3微克/千克、约0.4微克/千克、约0.5微克/千克、约0.6微克/千克、约0.7微克/千克、约0.8微克/千克、约0.9微克/千克、约1.0微克/千克、约1.1微克/千克、约1.2微克/千克、约1.3微克/千克、约1.4微克/千克、约1.5微克/千克。剂量可以每天施用一次或多次。
VII.具体实施方式
实施方案1.一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的方法，所述方法包括向所述受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案2.一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中将所述右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以治疗激越或激越体征而不引起显著镇静的剂量舌下地施用。
实施方案3.根据实施方案1或2所述的方法，其中所述右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐的剂量范围为约3微克至约100微克(例如约5微克至约100微克，约5微克至约90微克，约5微克至约85微克，约5微克至约80微克，约5微克至约75微克，约5微克至约70微克，约5微克至约65微克，约5微克至约60微克，约5微克至约55微克，约5微克至约50微克，约5微克至约45微克，约5微克至约40微克，约5微克至约35微克，约5微克至约30微克，约5微克至约25微克，约5微克至约20微克，约5微克至约15微克，约5微克至约10微克，小于10微克(例如约5、6、7、8或9微克)，约10微克，约12微克，约14微克，约15微克，约16微克，约18微克，约20微克，约30微克，约50微克)。
实施方案4.根据实施方案1、2或3所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物，优选人。
实施方案5.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述激越与神经退行性疾病相关。
实施方案6.根据实施方案5所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆(FTD)、痴呆、路易体痴呆(DLB)、创伤后应激障碍、帕金森氏病、血管性痴呆、血管性认知障碍、亨廷顿氏病、多发性硬化、克雅氏病、多系统萎缩，以及进行性核上性麻痹。
实施方案7.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述激越与神经精神疾患相关。
实施方案8.根据实施方案7所述的方法，其中所述神经精神疾患选自精神分裂症、双相性病症(诸如躁狂症、双相情感障碍)、谵妄和抑郁症。
实施方案9.根据实施方案5所述的方法，其中所述激越与痴呆或阿尔茨海默氏病中的日落综合征相关。
实施方案10.一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的舌下组合物，其中所述激越不是围手术期激越，并且所述舌下组合物包含有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体/赋形剂。
实施方案11.一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的舌下组合物，其中所述激越与神经退行性疾病相关，并且所述舌下组合物包含有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体/赋形剂。
实施方案12.一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的舌下组合物，其中所述激越与神经精神疾患相关，并且所述舌下组合物包含有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体/赋形剂。
实施方案13.一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的舌下组合物，其中所述激越与痴呆或阿尔茨海默氏病中的日落综合征相关，并且所述舌下组合物包含有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体/赋形剂。
实施方案14.根据实施方案11所述的舌下组合物，其中所述神经退行性疾病选自由以下项组成的组：阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆(FTD)、痴呆、路易体痴呆(DLB)、创伤后应激障碍、帕金森氏病、血管性痴呆、血管性认知障碍、亨廷顿氏病、多发性硬化、克雅氏病、多系统萎缩，以及进行性核上性麻痹。
实施方案15.根据实施方案14所述的舌下组合物，其中所述神经退行性疾病选自痴呆、额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。
实施方案16.根据实施方案12所述的舌下组合物，其中所述神经精神疾患选自由以下项组成的组：精神分裂症、双相性疾病(诸如躁狂症、双相情感障碍)、谵妄和抑郁症。
实施方案17.根据实施方案10至16中任一项所述的舌下组合物，其中所述组合物选自膜剂、圆片剂、贴剂、锭剂、凝胶剂、喷雾剂、片剂、液滴剂等。
实施方案18.根据实施方案17所述的舌下组合物，其中所述组合物是膜剂。
实施方案19.根据实施方案18所述的舌下组合物，其中所述膜本质上是粘膜粘附的并且提供快速起效。
实施方案20.根据实施方案10至19中任一项所述的舌下组合物，其中右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以治疗激越或激越体征而不引起显著镇静的剂量施用。
实施方案21.根据实施方案20所述的舌下组合物，其中在Ramsay镇静量表上观察到的镇静级别不大于3。
实施方案22.根据实施方案10至21中任一项所述的舌下组合物，其中右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以在约3微克至约100微克(例如约5微克至约100微克，约5微克至约90微克，约5微克至约85微克，约5微克至约80微克，约5微克至约75微克，约5微克至约70微克，约5微克至约65微克，约5微克至约60微克，约5微克至约55微克，约5微克至约50微克，约5微克至约45微克，约5微克至约40微克，约5微克至约35微克，约5微克至约30微克，约5微克至约25微克，约5微克至约20微克，约5微克至约15微克，约5微克至约10微克，小于10微克(例如约5、6、7、8或9微克)，约10微克，约12微克，约14微克，约15微克，约16微克，约18微克，约20微克，约30微克，约50微克)范围内的剂量施用于所述受试者(例如人)。
实施方案23.一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的方法，所述方法包括向所述受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越不是围手术期激越。
实施方案24.根据实施方案23所述的方法，其中所述激越与神经退行性疾病和/或神经精神疾患相关。
实施方案25.根据实施方案24所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自由以下项组成的组：阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆(FTD)、痴呆、路易体痴呆(DLB)、创伤后应激障碍、帕金森氏病、血管性痴呆、血管性认知障碍、亨廷顿氏病、多发性硬化、克雅氏病、多系统萎缩，进行性核上性麻痹或其他相关的神经退行性病症。
实施方案26.根据实施方案24所述的方法，其中所述神经精神疾患选自由以下项组成的组：精神分裂症、双相性疾病(例如双相情感障碍或双相躁狂症)、谵妄和抑郁症。
实施方案27.根据实施方案23至26中任一项所述的方法，其中有效地治疗激越或激越体征而不引起显著镇静。
实施方案28.根据实施方案23至27中任一项所述的方法，其中右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以膜剂、圆片剂、贴剂、锭剂、凝胶剂、喷雾剂、片剂、液滴剂等形式施用。
实施方案29.一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的方法，其中所述激越与OPD/IPD程序(例如MRI、CT或CAT扫描，腰椎穿刺，骨髓抽吸/活检，拔牙或其他牙科手术)相关，并且所述方法包括向所述受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案30.一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的方法，其中所述激越与酒精和药物滥用戒断相关，并且所述方法包括向所述受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。
实施方案31.根据实施方案29或30所述的方法，其中所述右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以治疗所述激越或激越体征而不引起显著镇静的剂量舌下施用。
实施方案32.根据实施方案31所述的方法，其中所述右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐的剂量范围为约3微克至约100微克(例如约5微克至约100微克，约5微克至约90微克，约5微克至约85微克，约5微克至约80微克，约5微克至约75微克，约5微克至约70微克，约5微克至约65微克，约5微克至约60微克，约5微克至约55微克，约5微克至约50微克，约5微克至约45微克，约5微克至约40微克，约5微克至约35微克，约5微克至约30微克，约5微克至约25微克，约5微克至约20微克，约5微克至约15微克，约5微克至约10微克，小于10微克(例如约5、6、7、8或9微克)，约10微克，约12微克，约14微克，约15微克，约16微克，约18微克，约20微克，约30微克，约50微克)。
实施方案33.根据任何前述实施方案所述的组合物或方法，其中右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐每天施用一次、两次或三次，或“根据需要”施用。
实施方案34.根据任何前述实施方案所述的组合物或方法，其中右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以在短于约60分钟，特别地在约30秒至约30分钟内产生治疗效果的方式施用。
实施方案35.一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的方法，所述方法包括向所述受试者舌下施用有效量的α-2肾上腺素能激动剂或其药学上可接受的盐。
实施方案36.一种用于治疗有需要的受试者的激越或激越体征的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的α-2肾上腺素能激动剂或其药学上可接受的盐，其中所述α-2肾上腺素能激动剂以治疗激越或激越体征而不引起显著镇静的剂量舌下地施用。
实施方案37.根据实施方案35或36所述的方法，其中所述α-2肾上腺素能激动剂的剂量范围为约3微克至约100微克(例如约5微克至约100微克，约5微克至约90微克，约5微克至约85微克，约5微克至约80微克，约5微克至约75微克，约5微克至约70微克，约5微克至约65微克，约5微克至约60微克，约5微克至约55微克，约5微克至约50微克，约5微克至约45微克，约5微克至约40微克，约5微克至约35微克，约5微克至约30微克，约5微克至约25微克，约5微克至约20微克，约5微克至约15微克，约5微克至约10微克，小于10微克(例如约5、6、7、8或9微克)，约10微克，约12微克，约14微克，约15微克，约16微克，约18微克，约20微克，约30微克，约50微克)。
实施方案38.根据实施方案35、36或37所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物，优选人。
实施方案39.根据实施方案35至38中任一项所述的方法，其中所述激越与神经退行性疾病相关。
实施方案40.根据实施方案39所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆(FTD)、痴呆、路易体痴呆(DLB)、创伤后应激障碍、帕金森氏病、血管性痴呆、血管性认知障碍、亨廷顿氏病、多发性硬化、克雅氏病、多系统萎缩，以及进行性核上性麻痹。
实施方案41.根据实施方案35至38中任一项所述的方法，其中所述激越与神经精神疾患相关。
实施方案42.根据实施方案41所述的方法，其中所述神经精神疾患选自精神分裂症、双相性疾病(诸如躁狂症、双相情感障碍)、谵妄和抑郁症。
实施方案43.根据实施方案39所述的方法，其中所述激越与痴呆或阿尔茨海默氏病中的日落综合征相关。
实施方案44.根据实施方案35至38中任一项所述的方法，其中所述激越与OPD/IPD程序(例如MRI、CT或CAT扫描，腰椎穿刺，骨髓抽吸/活检，拔牙或其他牙科手术)相关。
实施方案45.根据实施方案35至38中任一项所述的方法，其中所述激越与酒精和药物滥用戒断相关。
实施方案46.根据实施方案35至38中任一项所述的方法，其中所述α-2肾上腺素能激动剂包括但不限于可乐定、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、甲苯噻嗪、替扎尼定、美托咪啶、右旋美托咪啶、甲基多巴、甲基去甲肾上腺素、法度咪定、碘可乐定(Iodoclonidine)、阿可乐宁、地托咪啶、洛非西定、阿米曲士、米伐折醇、氨噁氮(Azepexol)、他利克唑(Talipexol)、利美尼定、萘甲唑林、羟甲唑啉、赛洛唑啉、四氢唑林、曲马唑啉、他利克索、罗米非定、丙已君、去甲苯福林、奥克巴胺、莫索尼定、利达脒、托洛尼定、UK14304、DJ-7141、ST-91、RWJ-52353、TCG-1000、4-(3-氨基甲基-环己-3-烯基甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮，以及4-(3-羟甲基-环己-3-烯基甲基)-1，3-二氢-咪唑-2-硫酮，或它们的药学上可接受的盐。
上文中的实施方案并非旨在限制，并且在实践本发明时，可以提供替代或附加实施方案。
VIII.实施例：
以下实施例旨在说明而非限制：
实施例1：
制剂1：舌下片剂
表1：用于舌下递送的典型舌下片剂制剂的组成
制造方法
将盐酸右旋美托咪啶和赋形剂(诸如粘合剂和甜味剂)溶解/分散于药学上可接受的溶剂(优选水)中，并使用该溶液在合适的共混器/造粒机中对除润滑剂和助流剂之外的所有其他成分的经筛分共混物进行造粒。然后将颗粒在流化床干燥器或其他合适的干燥器(诸如盘式干燥器)中干燥。然后将干燥的颗粒在四辊共磨机(quadro-co-mill)或多辊磨机(multi-mill)中尺寸化。然后将尺寸化的颗粒装入合适的共混器(诸如V形共混器)中并用硬脂酸镁和滑石粉润滑，然后将最终经润滑的共混物用于使用适当模具压制成特定尺寸的片剂。
制剂2：舌下膜
表2：用于舌下递送的典型舌下膜制剂的组成
制造方法
将盐酸右旋美托咪啶与成膜聚合物和其他赋形剂一起溶解/分散于药学上可接受的溶剂(优选水)中，然后将所得溶液涂布(散布/浇铸)在惰性背衬层上。将含有盐酸右旋美托咪啶的聚合物层进一步干燥，分离并使用合适的模具/工具切割成合适的大小，然后根据要求进行包装。
制剂3：舌下喷雾
表3：用于舌下递送的典型舌下喷雾制剂的组成
制造方法
将盐酸右旋美托咪啶与所有其他赋形剂以合适的顺序混合。然后使用适当的模具将所得溶液/分散体填充到喷雾罐中。将它们用计量喷嘴进一步处理，以便每次致动后递送指定量的右旋美托咪啶。
制剂4：舌下液滴剂
表4：用于舌下递送的典型舌下液滴剂的组成
制造方法
将右旋美托咪啶盐酸盐((目录号SML0956)溶于生理盐水中，以产生1mg/ml的舌下滴剂浓度。
实施例2：
评价不同剂量时舌下和静脉内施用盐酸右旋美托咪啶对激越或攻击的大鼠‘居住者-入侵者’模型的影响。
居住者-入侵者模型是一种确立的攻击和激越临床前模型，并且允许在半自然实验室环境中自发和自然地表现实验室啮齿动物的进攻性攻击/激越和防御行为。当啮齿动物在其家庭笼养环境中暴露于新的雄性时，它们将该新的雄性动物视为“入侵者”，并展示出一系列防御性行为，诸如生殖器嗅探、追逐、撕咬和攻击(Nelson等人，ILAR Journal(2000)41(3)：153-162)。
材料和方法：
动物：将体重为380-400g的12-13周龄雄性Wistar大鼠用作居住者雄性。将体重为280-300g的7-8周龄雄性大鼠用作“入侵者”。将居住者大鼠与雌性大鼠一起笼养8天以建立地盘性。将入侵者大鼠与其他具有相似年龄/体重的雄性大鼠一起以每组3只笼养。将所有动物保持在具有22±3℃的温度、50±20％的湿度，各自12小时的光/暗循环和每小时15-20次新鲜空气更换的受控环境中，并自由进食和进水。所有动物实验均根据动物实验控制和监督委员会(Committee for the Purpose of Control and Supervision ofExperiments on Animals，CPCSEA)、印度政府国际实验动物管理评估和认证协会(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Careinternational，AAALAC)的指导方针进行。
测试的制剂：称量所需量的盐酸右旋美托咪啶制剂4，并按照表5进行连续稀释以获得相应的剂量。对于整个研究，每天在给药前使用0.9％生理盐水从制剂4新鲜制备稀释液。
实验程序：在适应环境3至5天的时段后，将每只居住者雄性大鼠与雌性大鼠一起笼养8天。在第8天，通过将居住者雄性大鼠暴露于“入侵者大鼠”10分钟来测试居住者雄性大鼠的基础攻击行为。只有在该基础攻击行为测试中表现出攻击行为的动物才被用于研究。然后使用体重分层方法将这些动物随机化。在随机化时，动物的体重变化不超过组中平均体重的20％。将动物与雌性大鼠一起笼养另外一天。在第9天，将居住者动物与具有适当体重的入侵者动物配对，使得居住者的体重总是高于入侵者。这是为了促进居住者动物的占优势攻击性行为。随机分组后，给动物分配永久编号。笼子通过笼卡标识，该笼卡指示研究编号、研究代码、组编号、性别、剂量、笼编号和动物编号细节。
在行为测试之前15分钟，向居住者雄性大鼠舌下地或静脉内地给予不同剂量的盐酸右旋美托咪啶(Dex)(表5)。对于舌下给药，将大鼠用一只手握住并用钝刮刀将舌头移动到口腔的一侧。然后使用微量移液器将盐酸右旋美托咪啶作为特定浓度的液滴剂舌下施用，并使其吸收50-60秒的持续时间。将地西泮用作参考化合物并腹膜内给药。将媒介物对照用舌下或静脉内施用的0.9％盐水治疗。正常对照(NC)不接受任何治疗。
使用顶置式摄像机记录居住者大鼠的行为15分钟，并使用Noldus Ethovision XT软件进行离线行为分析。为了在视频记录中区分居住者大鼠和入侵者大鼠，将入侵者大鼠用无毒涂料标记。为了分析盐酸右旋美托咪啶对激越的潜在影响，我们量化了各种行为参数(诸如肛门生殖器嗅探、追逐、撕咬、攻击和攻击延迟)以及中性行为参数(诸如探查理毛和不动静止时间)。
表5.功效研究：药物治疗组
统计分析：使用经验证的统计软件(GraphPad Prism 6)进行统计学分析。数据表示为平均值±SEM。以95％的置信区间应用单向ANOVA(方差分析)，之后是“Dunnett多重比较检验”，以比较相关各组。p＜0.05被认为是显著的。
结果：进行本研究以评价舌下/静脉内施用不同剂量的盐酸右旋美托咪啶对攻击和激越行为的大鼠居住者-入侵者模型中的受激行为的影响。
舌下/静脉内施用的盐酸右旋美托咪啶对大鼠居住者-入侵者模型中攻击性/激越行为的影响：
当在家笼环境中暴露于新的雄性时，大鼠表现出各种防御性受激行为，诸如肛门生殖器嗅探、追逐、撕咬和攻击(激越和攻击行为的指标)。非居住者雄性被视为入侵者，并且居住者雄性受激并攻击入侵者雄性以保护其居住领地。在本实验中，媒介物治疗的大鼠表现出一系列广泛的攻击行为，并且入侵者大鼠遭受居住者或占优势大鼠的肛门生殖器嗅探、攻击、追逐和撕咬。
舌下施用的盐酸右旋美托咪啶(Dex)以剂量相关的方式降低了这些行为的频率和持续时间(图1A和图1B)。观察到与媒介物对照组相比，追逐和攻击显著减少。类似地，静脉内施用盐酸右旋美托咪啶(Dex)减少了攻击和受激行为的所有指标(图1C和图1D)。在高于O.5μg/kg的剂量下，观察到与媒介物对照相比，肛门生殖器嗅探、撕咬和攻击的显著减少(图1C和图1D)。参考化合物地西泮(3mg/kg，腹腔内)也产生了在本研究中评价的所有攻击和受激行为指标方面的显著减少(图1A-1D)。
舌下/静脉内施用盐酸右旋美托咪啶对攻击延迟的影响
除了居住者雄性进行攻击的频率和持续时间的变化之外，我们还评价了盐酸右旋美托咪啶(Dex)对攻击入侵者大鼠延迟的影响。我们观察到在舌下施用盐酸右旋美托咪啶(Dex)后，攻击入侵者大鼠的延迟以剂量相关方式增加，表明攻击和激越减少(图2A)。当静脉内施用盐酸右旋美托咪啶(Dex)时，以剂量相关方式发生了攻击入侵者大鼠的延迟的类似增加，该增加在3μg/kg剂量时与媒介物对照相比是显著的(图2B)。用地西泮治疗的动物表现为完全缺乏攻击行为(图2A和2B)。
舌下/静脉内施用盐酸右旋美托咪啶对中性行为的影响
在用盐酸右旋美托咪啶治疗后评估中性行为，如理毛、探查和不动/静止时间。与媒介物对照相比，在舌下施用盐酸右旋美托咪啶之后在理毛和探查方面没有发生显著变化，除了在1.5μg/kg和3μg/kg剂量下观察到探查减少(图3A和3B)以外。类似地，与媒介物对照相比，静脉内施用盐酸右旋美托咪啶不会显著影响理毛和探查，除了在剂量为3μg/kg时以外。在不动/安静时间的情况下，与媒介物对照相比，舌下施用盐酸右旋美托咪啶没有显著影响，然而，在剂量为3μg/kg时，静脉内施用的盐酸右旋美托咪啶显著增加了不动/安静时间(图3C和图3F)。参考化合物地西泮(3mg/kg，腹腔内)显著降低了本研究中评价的所有中性行为的频率和持续时间。
解释
在本研究中，我们研究了盐酸右旋美托咪啶在减少大鼠居住者-入侵者模型中的攻击和激越方面的潜力。居住者-入侵者模型是一种确立的攻击/激越临床前模型，并且允许在半自然实验室环境中自发和自然地表现实验室啮齿动物的进攻性攻击/激越和防御行为。
1.舌下施用盐酸右旋美托咪啶导致攻击和激越的几种行为指标(诸如肛门生殖器嗅探、追逐、攻击和撕咬)的剂量相关减少。
2.与媒介物对照组相比，先前用盐酸右旋美托咪啶治疗时观察到观察到攻击入侵者大鼠的延迟以剂量相关方式显著增加。
3.没有观察到动物中性行为的变化，表明在用舌下施用的盐酸右旋美托咪啶治疗的居住者大鼠中缺乏明显的焦虑样行为。
4.在研究中使用的剂量(0.5-3μg/kg)中，1-1.5μg/kg的剂量(舌下或静脉内施用的剂量)有效减少了攻击和激越的行为指标而不会对中性行为产生重大影响。
结论：盐酸右旋美托咪啶有效地减少了大鼠居住者入侵者模型中的各种激越和攻击指标。1-1.5μg/kg的剂量有效减少了攻击和激越的行为指标而不会对中性行为产生重大影响。在本研究中，舌下施用的盐酸右旋美托咪啶的功效与以这些剂量静脉内施用的盐酸右旋美托咪啶相关(表6)。
表6：当在以1μg/kg和1.5μg/kg的剂量进行的盐酸右旋美托咪啶施用的舌下途径与静脉内途径之间进行比较时，在攻击和激越行为指标(追逐、撕咬、攻击、肛门生殖器嗅探、攻击延迟)的持续时间方面没有观察到显著差异(即经由舌下途径和静脉内途径实现了类似效果)。使用学生t检验进行统计分析。舌下相对于静脉内施用途径，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001并且****p＜0.0001。
基于1-1.5μg/kg大鼠功效剂量，人类舌下当量剂量经计算为0.161μg/kg和0.242μg/kg。60kg人的总人类当量剂量为10μg和15μg(https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm078932.pdf)。
实施例3：用LC-MS/MS估计大鼠血浆样品中的右旋美托咪啶(0.5-3μg/kg)
目的：为了估计在以0.5、1、1.5和3μg/kg的剂量经由静脉内和舌下途径向动物给药后获得的大鼠血浆样品中的右旋美托咪啶水平。
血液采集：为了确定右旋美托咪啶的血浆浓度，在大鼠(n＝3)中以不同剂量(将制剂4调节至0.5μg/kg、1μg/kg、1.5μg/kg、3μg/kg)舌下或静脉内施用盐酸右旋美托咪啶。在给药后O、5、15、30、60和120分钟时，在温和异氟烷麻醉下从眶后丛采集血液。将血浆分离并储存在-80℃，直至对右旋美托咪啶浓度进行分析。
材料和方法
制备标准溶液
通过将1.358mg盐酸右旋美托咪啶溶解在1358μl的milli-Q水中以达到829.071mg/ml的浓度，来制备盐酸右旋美托咪啶的标准储备溶液。通过使用稀释剂(甲醇∶水(50∶50)％v/v)制备不同浓度的工作溶液。
使用甲苯磺丁脲作为内标物，并通过将25mg甲苯磺丁脲溶解在1000μl的DMSO中以达到25mg/ml的浓度来制备甲苯磺丁脲的储备溶液。通过使用稀释剂(乙腈∶水(50∶50)％v/v)制备不同浓度的工作溶液。
用于SPE和色谱的溶液制备：流动相A(10mm甲酸铵，pH 3.50)：称量0.6306g甲酸铵并转移至1000ml试剂瓶中。向该试剂瓶中加入1000ml的milli q水，并使用甲酸将所得溶液的pH调节至3.5。
流动相B：100％乙腈
稀释剂(甲醇∶水(50∶50)％v/v)：将50ml甲醇与50ml milli-q水混合。将所得溶液用作稀释剂。
洗涤溶液：将100μl氨与100ml的milli q混合。将所得溶液用作洗涤溶液。
洗脱溶剂：将100μl甲酸与100ml乙腈混合。将所得溶液用作洗脱溶剂。
分析方法：使用与AB Sciex Triple Quad仪器(API-5000)耦合的Agilent 1290Infinity II HPLC系统分析样品。使用Agilent Zorbax Eclipse plus C18柱(50*2.1mm，1.8μm)以梯度模式进行色谱分离。流动相由pH 3.5的10mM甲酸铵(流动相A)和100％乙腈(流动相B)组成。柱温为40℃，并且流速为0.35mL/min。MS仪器以正模式(ESI+)操作。为进行分析，将2μL样品注入LC-MS/MS仪器中。自动进样器温度为7℃。
如下按照表7制备质量控制(QC)样品：
表7
样品制备
使用WCX SPE 96孔板进行样品制备。将50μl血浆样品用于提取。与研究样品一起，还处理了一组线性和两组质量控制(QC)。
样品预处理：向50μl血浆中加入10μl甲苯磺丁脲工作溶液(250ng/ml甲苯磺丁脲)。混合后，加入50μL缓冲溶液(10mM甲酸铵pH 3.5)。将内容物涡旋混合并加载到预调节的SPE板中。
LC-MS/MS分析
将柱放入负压SPE单元后，通过使柱穿过200μl的100％甲醇之后是200μl的水来调节柱。然后将经预处理的血浆样品加载到经预调节的柱。
在加载经预处理的血浆样品后，用100μl的0.1％氨溶液洗涤柱。最后，用50μl的0.1％甲酸的乙腈溶液洗脱结合的分析物。将该步骤重复两次以完全洗脱。最终的洗脱液体积为100μL。向100μL洗脱液中加入50μL的10mM甲酸铵(pH 3.5)，将样品涡旋混合并转移至96孔HPLC样品板(Agilent)中并提交进行LC-MS/MS分析。对于LC-MS/MS分析，注入2μL样品。以与研究样品相同的方式处理校准标准品和QC。
使用Analyst 1.6.2软件(表8和图4A和4B)以及在空白大鼠血浆基质中制备的0.011-53.061ng/ml范围内的校准曲线，通过LC-MS/MS方法测定在各种时间点处各种大鼠血浆样品中右旋美托咪啶的平均血浆浓度。通过线性回归来拟合校准曲线。基于校准曲线从Analyst软件获得QC和测试样品中的浓度(pg/mL)。校准曲线和QC的接受准则如下：1)至少75％的非零校准标准品必须包含在校准曲线中，其中所有反算浓度相对于标称浓度的偏差在±20％内(除了对于较低的量化水平LLOQ之外，其中±20％的偏差是可接受的)。2)校准曲线的相关系数(r)必须大于或等于0.99。3)至少三分之二(6个中的4个)QC样品必须在±20％相对误差(精确度)内
结果：
表8：在不同剂量下施用舌下或静脉内盐酸右旋美托咪啶后的平均大鼠血浆浓度
BLQ：低于测定定量的下限(LOQ：005ng/ml)
sL：舌下；i.v.：静脉内
数据表示为平均值±SD
解释和结论
在舌下施用盐酸右旋美托咪啶后，在0.5-3μg/kg的剂量范围内观察到了对血浆浓度的剂量相关影响(图4A，表8)。
在静脉内施用盐酸右旋美托咪啶后，在0.5-3μg/kg的剂量范围内观察到了对血浆浓度的剂量依赖性影响(图4B，表8)。
1μg/kg和1.5μg/kg的剂量有效减少了各种激越和攻击指标而不会对中性行为产生重大影响。在施用1μg/kg剂量(经由舌下和静脉内途径)15min至30min之间(对应于在功效研究中观察到的行为响应时间的时间；药物在进行激越行为测试前15min施用并且观察动物15分钟)之后的血浆浓度范围为43±13.5pg/ml至90±12.1pg/ml(表8)。类似地，在施用1.5μg/kg剂量(经由舌下和静脉内途径)15min至30min之间后的血浆浓度范围为27±7.1-114±1.7pg/ml(表8)。

Claims (40)

1.一种治疗受试者的激越或激越体征的方法，所述方法包括向所述受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，而还不引起显著的镇静作用。
2.一种治疗受试者的激越或激越体征的方法，所述方法包括向所述受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越与神经退行性疾病有关。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述治疗有效地抑制受试者的激越或激越症状而还不引起显著镇静。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自由以下项组成的组：阿尔茨海默氏病、额颞叶痴呆(FTD)、痴呆、路易体痴呆(DLB)、创伤后应激障碍、帕金森氏病、血管性痴呆、血管性认知障碍、亨廷顿氏病、多发性硬化、克雅氏病、多系统萎缩以及进行性核上性麻痹。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自由以下项组成的组：痴呆、额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。
6.一种治疗受试者的激越或激越体征的方法，所述方法包括向所述受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越与神经精神病有关。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述治疗有效地抑制受试者的激越或激越体征而还不引起显著镇静。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中所述神经精神病选自由以下项组成的组：精神分裂症、双相情感障碍、双相躁狂症、谵妄和抑郁症。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以选自由膜剂、圆片剂、贴剂、锭剂、凝胶剂、喷雾剂、片剂和液滴剂组成的组的剂型舌下施用。
10.根据权利要求2所述的方法，其中所述右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以选自由膜剂、圆片剂、贴剂、锭剂、凝胶剂、喷雾剂、片剂和液滴剂组成的组的剂型舌下施用。
11.根据权利要求6所述的方法，其中所述右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以选自由膜剂、圆片剂、贴剂、锭剂、凝胶剂、喷雾剂、片剂和液滴剂组成的组的剂型舌下施用。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐以在约3微克至约100微克范围内的剂量舌下施用。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述剂量为约5微克至约30微克。
14.一种用于治疗激越或激越体征的舌下组合物，其包含有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体/赋形剂。
15.根据权利要求14所述的舌下组合物，其中所述治疗有效地抑制受试者的激越或激越体征而还不引起显著镇静。
16.根据权利要求14所述的舌下组合物，其中所述激越与神经退行性疾病相关。
17.根据权利要求16所述的舌下组合物，其中所述治疗有效地抑制受试者的激越或激越体征而还不引起显著镇静。
18.根据权利要求16所述的舌下组合物，其中所述神经退行性疾病选自由以下项组成的组：阿尔茨海默病、额颞叶痴呆(FTD)、痴呆、路易体痴呆(DLB)、创伤后应激障碍、帕金森氏病、血管性痴呆、血管性认知障碍、亨廷顿氏病、多发性硬化、克雅氏病、多系统萎缩以及进行性核上性麻痹。
19.根据权利要求18所述的舌下组合物，其中所述神经退行性疾病选自由以下项组成的组：痴呆、额颞叶痴呆、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。
20.根据权利要求14所述的舌下组合物，其中所述激越与神经精神疾病相关。
21.根据权利要求20所述的舌下组合物，其中所述治疗有效地抑制受试者的激越或激越体征而还不引起显著镇静。
22.根据权利要求20所述的舌下组合物，其中所述神经精神病选自由以下项组成的组：精神分裂症、双相情感障碍、双相躁狂症、谵妄和抑郁症。
23.根据权利要求14所述的舌下组合物，其中所述剂型选自由膜剂、圆片剂、贴剂、锭剂、凝胶剂、喷雾剂、片剂和液滴剂组成的组。
24.根据权利要求23所述的舌下组合物，其中所述剂型为薄膜剂。
25.根据权利要求23或权利要求24所述的舌下组合物，其中所述膜剂本质上是粘膜粘附的并且提供快速起效。
26.根据权利要求16所述的舌下组合物，其中所述剂型选自由膜剂、圆片剂、贴剂、锭剂、凝胶剂、喷雾剂、片剂和液滴剂组成的组。
27.根据权利要求26所述的舌下组合物，其中所述剂型为薄膜剂。
28.根据权利要求26或权利要求27所述的舌下组合物，其中所述膜剂本质上是粘膜粘附的并且提供快速起效。
29.根据权利要求20所述的舌下组合物，其中所述剂型选自由膜剂、圆片剂、贴剂、锭剂、凝胶剂、喷雾剂、片剂和液滴剂组成的组。
30.根据权利要求29所述的舌下组合物，其中所述剂型为薄膜剂。
31.根据权利要求29或权利要求30所述的舌下组合物，其中所述膜剂本质上是粘膜粘附的并且提供快速起效。
32.根据权利要求23或权利要求24所述的舌下组合物，其中所述组合物包含剂量范围为约3微克至约100微克的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求32所述的舌下组合物，其中所述剂量为约5微克至约30微克。
34.根据权利要求26或权利要求27所述的舌下组合物，其中所述组合物包含剂量范围为约3微克至约100微克的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求34所述的舌下组合物，其中所述剂量为约5微克至约30微克。
36.根据权利要求29或权利要求30所述的舌下组合物，其中所述组合物包含剂量范围为约3微克至约100微克的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求36所述的舌下组合物，其中所述剂量为约5微克至约30微克。
38.根据权利要求14所述的舌下组合物，所述舌下组合物在施用后产生治疗效果，以在约30秒至约30分钟内抑制激越而不引起显著镇静。
39.一种用于治疗受试者的激越或激越体征的舌下组合物，所述舌下组合物包含有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越不是围手术期激越。
40.一种治疗受试者的激越或激越体征的方法，所述方法包括向所述受试者舌下施用有效量的右旋美托咪啶或其药学上可接受的盐，其中所述激越不是围手术期激越。
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WO (1) WO2018126182A1 (zh)
ZA (1) ZA202006636B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114375191A (zh) * 2019-07-19 2022-04-19 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 非镇静的右美托咪定治疗方案

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI3562486T3 (fi) 2016-12-31 2024-06-04 Bioxcel Therapeutics Inc Kielenalaisen deksmedetomidiinin käyttö agitaation hoidossa
SG11202012772XA (en) 2018-06-27 2021-01-28 Bioxcel Therapeutics Inc Film formulations containing dexmedetomidine and methods of producing them
US20210267944A1 (en) * 2018-06-27 2021-09-02 Bioxcel Therapeutics, Inc. Methods for treating agitation using dexmedetomidine hydrochloride
RU2692247C1 (ru) * 2018-12-06 2019-06-24 федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ лечения послеоперационного делирия
MX2022003224A (es) * 2019-09-18 2022-06-29 Bioxcel Therapeutics Inc Sistemas y metodos para la deteccion y prevencion de la aparicion de la agitacion.
EP4101448A4 (en) * 2020-02-07 2024-04-24 Neuroventi COMPOSITION CONTAINING A RILMENIDINE COMPOUND AS ACTIVE SUBSTANCE FOR THE TREATMENT OF FRAGILE X SYNDROME OR A RELATED DEVELOPMENTAL DISABILITY
EP4225305A1 (en) * 2020-10-08 2023-08-16 Bioxcel Therapeutics, Inc. Treatment of bipolar disorders and psychosis using dexmedetomidine hydrochloride
CN117157070A (zh) 2021-03-19 2023-12-01 奥赖恩公司 他西匹啶(tasipimidine)制剂及其用途
GB2618810A (en) * 2022-05-17 2023-11-22 Novumgen Ltd Pharmaceutical composition for sublingual administration of clonidine
WO2024023261A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Universität Zürich Dexmedetomidine for the treatment of sleep disorders
WO2024055042A1 (en) * 2022-09-11 2024-03-14 Bioxcel Therapeutics, Inc. Methods for treating agitation in community settings
WO2024145347A1 (en) * 2022-12-27 2024-07-04 Alceptor Therapeutics, Inc. (s)-(3-(1-(1h-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl)methanol for treatment of agitation
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016061554A1 (en) * 2014-10-16 2016-04-21 Bioxcel Corporation Synergistic composition of known, safe pharmaceuticals for use in insomnia and a method of treatment thereof
WO2016061413A1 (en) * 2014-10-15 2016-04-21 Bioxcel Corporation Prevention or treatment of sleep disorders using dexmedetomidine formulation

Family Cites Families (258)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8295A (en) 1851-08-12 Construction- of roofs
SU1138164A1 (ru) 1963-04-25 1985-02-07 Shadurskij Konstantin S Антигистаминное средство "димебон
US4407957A (en) 1981-03-13 1983-10-04 Damon Corporation Reversible microencapsulation of a core material
FI844786A0 (fi) 1984-12-04 1984-12-04 Farmos Oy Terapeutiskt utnyttjbar foerening.
US4839170A (en) 1985-10-01 1989-06-13 Survival Technology, Inc. Protein absorption enhancing agents
US4760093A (en) 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
US4767789A (en) 1986-10-21 1988-08-30 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
US4760094A (en) 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
US5039540A (en) 1989-08-14 1991-08-13 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5217718A (en) 1989-08-18 1993-06-08 Cygnus Therapeutic Systems Method and device for administering dexmedetomidine transdermally
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US5215756A (en) 1989-12-22 1993-06-01 Gole Dilip J Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solid-state dissolution
US5188825A (en) 1989-12-28 1993-02-23 Iles Martin C Freeze-dried dosage forms and methods for preparing the same
DE69221484T2 (de) 1991-04-25 1998-02-19 Univ Brown Res Found Implantierbare, biokompatible immunisolator-trägersubstanz zum abgeben ausgesuchter, therapeutischer produkte
US5352456A (en) 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
NZ257212A (en) 1992-09-29 1996-11-26 Inhale Therapeutic Syst Parathyroid hormone formulations comprising a biologically active n-terminal fragment of the hormone
US5343672A (en) 1992-12-01 1994-09-06 Scherer Ltd R P Method for manufacturing freeze dried dosages in a multilaminate blister pack
DE69429119T2 (de) 1993-07-09 2002-07-18 R.P. Scherer Corp., Troy Verfahren zur herstellung von gefriergetrockneten arzneistoffdosierungsformen
GB2281206A (en) 1993-08-25 1995-03-01 Orion Yhtymae Oy Use of dexmedetomidine
US5457895A (en) 1993-10-01 1995-10-17 R. P. Scherer Corporation Method of identifying freeze-dried dosage forms
US5395907A (en) 1993-11-29 1995-03-07 Adhesive Research, Inc. Water-soluble pressure sensitive adhesive
ES2128037T3 (es) 1993-11-29 1999-05-01 Adhesives Res Inc Adhesivo sensible a la presion soluble en agua.
US5508367A (en) 1993-11-29 1996-04-16 Adhesives Research, Inc. Water-soluble pressure sensitive adhesive
FR2718357B1 (fr) 1994-04-06 1997-10-03 Defarges Alain Moreau Perfectionnements apportés à un dispositif d'injection par jet sans aiguille.
GB2290964A (en) 1994-07-08 1996-01-17 Arto Olavi Urtti Transdermal drug delivery system
US5731387A (en) 1994-07-11 1998-03-24 Adhesives Research, Inc. Ionically-crosslinked water-absorbent graft copolymer
US5726250A (en) 1994-07-11 1998-03-10 Adhesives Research, Inc. Covalently crosslinked water-absorbent graft copolymer
US6726928B2 (en) 1994-10-28 2004-04-27 R.P. Scherer Technologies, Inc. Process for preparing solid dosage forms for unpalatable pharmaceuticals
GB9421836D0 (en) 1994-10-28 1994-12-14 Scherer Corp R P Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms of hydrophobic substances
US5837287A (en) 1994-10-28 1998-11-17 R P Scherer Corporation Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5605911A (en) 1995-01-31 1997-02-25 Washington University Use of alpha-2 adrenergic drugs to prevent adverse effects of NMDA receptor hypofunction (NRH)
US5700873A (en) 1995-03-07 1997-12-23 Adhesives Research, Inc. Method of preparation of water-soluble copolymer
US5780014A (en) 1995-04-14 1998-07-14 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin
US5654007A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
GB9616672D0 (en) 1996-08-08 1996-09-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
US5800832A (en) 1996-10-18 1998-09-01 Virotex Corporation Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces
GB9700624D0 (en) 1997-01-14 1997-03-05 Danbiosyst Uk Drug delivery composition
GB9702799D0 (en) 1997-02-12 1997-04-02 Scherer Corp R P Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms
AU736912B2 (en) 1997-02-20 2001-08-02 Therics, Inc. Dosage form exhibiting rapid disperse properties, methods of use and process for the manufacture of same
KR20000070375A (ko) 1997-02-21 2000-11-25 에드워드 엘. 데이지 압력 민감성 접착제 약물 경피 전달 시스템과 이에 사용되는압력 민감성 접착제
US5951999A (en) 1997-02-21 1999-09-14 Adhesives Research, Inc. Transdermal pressure sensitive adhesive drug delivery system
US6239228B1 (en) 1997-02-21 2001-05-29 Adhesives Research, Inc. Pressure sensitive adhesive containing macromer having repeat hydrophilic moieties
US6024981A (en) 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
US5976577A (en) 1997-07-11 1999-11-02 Rp Scherer Corporation Process for preparing fast dispersing solid oral dosage form
AU8977698A (en) 1997-07-25 1999-02-16 Elan Corporation, Plc A process for the preparation of a granulate suitable to the preparation of rapidly disintegrable mouth-soluble tablets
US7632517B2 (en) 1997-10-01 2009-12-15 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem
GB9802088D0 (en) 1998-01-30 1998-03-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical products
ATE370889T1 (de) 1998-03-09 2007-09-15 Cima Labs Inc Vorrichtung zum handhaben und verpacken von spröden tabletten
US6200604B1 (en) 1998-03-27 2001-03-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6716867B1 (en) 1998-04-01 2004-04-06 Orion Corporation Use of dexmedetomidine for ICU sedation
AU2005201500B2 (en) 1998-06-03 2007-01-04 Scott Laboratories, Inc. Apparatus and method for providing a conscious patient relief from pain and anxiety associated with medical or surgical procedures
US7565905B2 (en) 1998-06-03 2009-07-28 Scott Laboratories, Inc. Apparatuses and methods for automatically assessing and monitoring a patient's responsiveness
CN1311877C (zh) 1998-06-03 2007-04-25 斯科特实验室公司 为患者缓解与内科或外科处理相关的痛苦的设备和方法
US7001609B1 (en) 1998-10-02 2006-02-21 Regents Of The University Of Minnesota Mucosal originated drug delivery systems and animal applications
RU2233654C2 (ru) 1998-11-20 2004-08-10 Ртп Фарма Инк. Диспергируемые стабилизированные фосфолипидом микрочастицы
GB9901819D0 (en) 1999-01-27 1999-03-17 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
GB9908014D0 (en) 1999-04-08 1999-06-02 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
US6284270B1 (en) 1999-08-04 2001-09-04 Drugtech Corporation Means for creating a mass having structural integrity
DE19940740A1 (de) 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
US6984207B1 (en) 1999-09-14 2006-01-10 Hoana Medical, Inc. Passive physiological monitoring (P2M) system
CA2324967A1 (en) 2000-11-01 2002-05-01 3816133 Canada Inc. System for monitoring patients with alzheimer's disease or related dementia
US6316029B1 (en) 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
WO2002004570A2 (en) 2000-07-07 2002-01-17 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US6814978B2 (en) 2000-12-29 2004-11-09 Mcneil-Ppc, Inc. Process for preparing a soft tablet
WO2002089794A1 (en) 2001-05-07 2002-11-14 Universite Catholique De Louvain Method for treating neuropathic pain and pharmaceutical preparation therefor
US20030083822A2 (en) 2001-05-15 2003-05-01 Psychogenics, Inc. Systems and methods for monitoring behavior informatics
US6509040B1 (en) 2001-06-22 2003-01-21 R.P. Scherer Corporation Fast dispersing dosage forms essentially free of mammalian gelatin
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US20140271788A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
DK1443912T3 (da) 2001-10-12 2008-01-21 Elan Pharma Int Ltd Sammensætninger med en kombination af umiddelbare og kontrollerede frisætningsegenskaber
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US7425292B2 (en) 2001-10-12 2008-09-16 Monosol Rx, Llc Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US8663687B2 (en) 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US7666337B2 (en) 2002-04-11 2010-02-23 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
FR2832311B1 (fr) 2001-11-21 2004-04-16 Besins Int Belgique Poudre filmogene, compositions la comprenant, leurs procedes de preparation et leurs utilisations
FR2834212B1 (fr) 2001-12-27 2004-07-09 Besins Int Belgique Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques
ATE516799T1 (de) 2002-02-13 2011-08-15 Michael K Weibel Arzneimitteldosenform und -herstellungsverfahren
RU2330649C2 (ru) 2002-10-08 2008-08-10 Аллерган, Инк. Агонисты альфа-2в или 2в/2с адренорецепторов для лечения нейродегенеративных заболеваний
US20040156894A1 (en) 2003-02-07 2004-08-12 Grother Leon Paul Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms
CN102670568A (zh) 2003-05-28 2012-09-19 莫诺索尔克斯有限公司 基于聚氧乙烯的薄膜及由其制造的药物传递系统
US7282217B1 (en) 2003-08-29 2007-10-16 Kv Pharmaceutical Company Rapidly disintegrable tablets
US9248146B2 (en) 2003-10-24 2016-02-02 Adhesives Research, Inc. Dissolvable adhesive films for delivery of pharmaceutical or cosmetic agents
DK1695094T3 (da) 2003-10-24 2013-09-16 Adhesives Res Inc Disintegrerende film til diagnostiske indretninger
GB0403808D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Bioprogress Technology Ltd Films for use as dosage forms
US20050222270A1 (en) 2004-02-26 2005-10-06 Olney John W Prolonged administration of NMDA antagonist drug and safener drug to create improved stable neural homeostasis
US7972621B2 (en) 2004-06-03 2011-07-05 R.P. Scherer Technologies, Llc Process for formulating fast dispersing dosage forms comprising at least one fish gelatin selected on the basis of molecular weight
US20060058590A1 (en) 2004-08-24 2006-03-16 Shaw Geoffrey M Method and system for assaying agitation
US20060058700A1 (en) 2004-08-26 2006-03-16 Marro Dominic P Patient sedation monitor
CN101065014A (zh) 2004-09-23 2007-10-31 亚历山大·米哈洛 通过诱导逆适应调节神经递质系统的方法
CN101198277B (zh) 2005-02-22 2011-06-15 海尔思-斯玛特有限公司 用于生理学和心理生理学监控的系统
EP1858515A2 (en) 2005-03-04 2007-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders
WO2007010242A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Imperial College Innovations Limited Use of a noradrenergic agonist, e.g. guanfacine, for the treatment of cognitive disorders
US20070106126A1 (en) 2005-09-30 2007-05-10 Mannheimer Paul D Patient monitoring alarm escalation system and method
US20070117834A1 (en) 2005-10-04 2007-05-24 David Hung Methods and compositions for treating Huntington's disease
US8158152B2 (en) 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
EP1978939A2 (en) 2005-12-27 2008-10-15 Jubilant Organosys Limited Mouth dissolving pharmaceutical composition and process for preparing the same using a high amount of silicon dioxine
ES2442694T3 (es) 2006-02-13 2014-02-12 Orient Pharma (Samoa) Co, Ltd Combinación de un agonista de los receptores alfa 2 (clonidina) y un agente antimuscarínico (oxibutinina) para el tratamiento de la sialorrea
US7630758B2 (en) 2006-06-22 2009-12-08 General Electric Company Separation of natural and drug-induced sleep of a subject
US20080026040A1 (en) 2006-07-31 2008-01-31 Isaac Farr Active agent-releasing dosage forms
CN101516331A (zh) 2006-09-20 2009-08-26 莫诺索尔克斯有限公司 含有抗泡沫调味剂的可食用水溶性膜
US8157730B2 (en) 2006-12-19 2012-04-17 Valencell, Inc. Physiological and environmental monitoring systems and methods
US20080153808A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Allergan, Inc. Alpha-2 receptor pan agonist and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor compositions for treating chronic pain
US20100028447A1 (en) 2007-01-22 2010-02-04 Targacept, Inc. Intranasal, Buccal, And Sublingual Administration Of Metanicotine Analogs
US8568777B2 (en) 2007-03-30 2013-10-29 Monosol Rx, Llc Packaged film dosage unit containing a complexate
CA2687085A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Novadel Pharma Inc. Anti-insomnia compositions and methods
WO2008153754A1 (en) 2007-05-24 2008-12-18 Peter Salgo System and method for patient monitoring
EP2170282A4 (en) 2007-06-27 2014-11-05 Hanmi Pharm Ind Co Ltd METHOD FOR PREPARING RAPID DISAGGREGATION FORMULATION FOR ORAL ADMINISTRATION AND APPARATUS FOR PREPARING AND PACKAGING THEREFOR
RU2338533C1 (ru) 2007-06-28 2008-11-20 Сергей Олегович Бачурин СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНКСИОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
US20110269777A1 (en) 2007-08-01 2011-11-03 Medivation Neurology, Inc. Methods and compositions for treating schizophrenia using antipsychotic combination therapy
AU2008311350B2 (en) 2007-10-11 2014-04-03 Philip Morris Products S.A. Smokeless tobacco product
US8298583B2 (en) 2007-10-19 2012-10-30 Monosol Rx, Llc Film delivery system for tetrahydrolipstatin
PE20091084A1 (es) 2007-12-07 2009-07-23 Schering Plough Healthcare Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal
CN101496801A (zh) 2008-02-02 2009-08-05 四川百利药业有限责任公司 右旋美托咪定及其药用盐的用途
JP2011512345A (ja) 2008-02-15 2011-04-21 ボーン・セラピューティクス 骨関節疾患の治療及び／または予防において使用する医薬組成物
US20090226522A1 (en) 2008-02-28 2009-09-10 Howes Simon A M Process to minimize polymorphism
US20190216389A1 (en) 2008-04-07 2019-07-18 Christopher Scheib Method and system for analyzing a series of electroencephalogram (eeg) signals during altered brain states
US20090275853A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 The General Electric Company Method and apparatus for monitoring physiological state of a subject
US8882684B2 (en) 2008-05-12 2014-11-11 Earlysense Ltd. Monitoring, predicting and treating clinical episodes
US20100029706A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Edison Parmaceuticals, Inc. a Delaware Corporation HYDROGENATED PYRIDO[4,3-b]INDOLES FOR THE TREATMENT OF OXIDATIVE STRESS
JP2012502915A (ja) 2008-09-15 2012-02-02 バイオビスタ インコーポレイテッド てんかんを治療する組成物及び方法
US8221480B2 (en) 2008-10-31 2012-07-17 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions
US8849441B2 (en) 2008-10-31 2014-09-30 The Invention Science Fund I, Llc Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles
US8470546B2 (en) 2008-11-25 2013-06-25 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Treatment of autism spectrum disorders with agents that activate the Locus Coeruleus-Noradrenergic system
WO2010065547A1 (en) 2008-12-01 2010-06-10 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation delivery methods and devices
US8282954B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Monosol Rx, Llc Method for manufacturing edible film
TR200903014A1 (tr) 2009-04-17 2010-11-22 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Oral yolla dağılan dimebolin bileşimleri.
EP2429521B1 (en) 2009-05-15 2017-10-18 Recro Pharma, Inc. Sublingual dexmedetomidine compositions and methods of use thereof
US8475832B2 (en) 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
US9775819B2 (en) 2009-09-16 2017-10-03 R.P. Scherer Technologies, Llc Oral solid dosage form containing nanoparticles and process of formulating the same using fish gelatin
US8313768B2 (en) 2009-09-24 2012-11-20 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of tablet having immediate release region and sustained release region
WO2011039686A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Pfizer Inc. Latrepirdine oral sustained release dosage forms
AU2011204315A1 (en) 2010-01-08 2012-08-02 Recro Pharma, Inc. Topical transdermal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof
WO2011109716A2 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Neumitra LLC Devices and methods for treating psychological disorders
US10548839B2 (en) 2010-03-16 2020-02-04 Wei Tian Process of manufacturing a lyophilized fast dissolving, multi-phasic dosage form
CN103068394A (zh) 2010-04-15 2013-04-24 皇家学习促进学会/麦吉尔大学 对于疼痛的局部治疗
US9572773B2 (en) 2010-04-26 2017-02-21 Novartis A.G. Layered drug delivery device
US20110290694A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Monosol Rx, Llc Oral film dosage form having indicia thereon
US8529914B2 (en) 2010-06-28 2013-09-10 Richard C. Fuisz Bioactive dose having containing a material for modulating pH of a bodily fluid to help or hinder absorption of a bioactive
US10137245B2 (en) 2010-08-17 2018-11-27 University Of Florida Research Foundation, Inc. Central site photoplethysmography, medication administration, and safety
US8936825B2 (en) 2010-09-23 2015-01-20 Monosol Rx, Llc Method and system for forming a pharmaceutical product directly onto a packaging surface
US8383135B2 (en) 2010-12-03 2013-02-26 Richard C. Fuisz Solid dosage form that promotes reliable oral, esophageal and GI transit
CA3115378A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Sublingual films comprising apomorphine and an organic base
US10130684B2 (en) 2011-02-03 2018-11-20 Pharmedica Ltd. Oral dissolving films for insulin administration, for treating diabetes
US8445526B2 (en) 2011-02-03 2013-05-21 Glaucoma & Nasal Therapies Llc Compositions and methods for treatment of glaucoma
US20140163080A1 (en) 2011-02-03 2014-06-12 Gnt, Llc Compositions and Methods for Treatment of Glaucoma
WO2016029227A1 (en) 2014-08-22 2016-02-25 The General Hospital Corporation Systems and methods for predicting arousal to consciousness during general anesthesia and sedation
US8703697B2 (en) 2011-06-24 2014-04-22 Luc QUINTIN Method for treating early severe diffuse acute respiratory distress syndrome
US8241661B1 (en) 2011-06-24 2012-08-14 Fuisz Richard C Biocompatible film with variable cross-sectional properties
US20130096170A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Hospira, Inc. Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine
US20130116215A1 (en) 2011-10-28 2013-05-09 Mireia Coma Combination therapies for treating neurological disorders
US9795559B2 (en) 2011-12-11 2017-10-24 Recro Pharma, Inc. Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof
US8242158B1 (en) 2012-01-04 2012-08-14 Hospira, Inc. Dexmedetomidine premix formulation
WO2013130577A2 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Eye Therapies, Llc Compositions and methods for the treatment of migraine
JP5921928B2 (ja) 2012-03-28 2016-05-24 テルモ株式会社 既希釈デクスメデトミジン製剤
CN102657635B (zh) 2012-05-04 2013-08-07 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂及其制备方法
WO2013173317A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Prospire, Llc TREATMENT OF OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA WITH α2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
CA2877183A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
US10130766B1 (en) 2012-08-08 2018-11-20 Neurowave Systems Inc. Intelligent pharmaceutical delivery system with automatic shutoff and method of using
RS54024B1 (en) 2012-10-12 2015-10-30 Omya International Ag GASTRORETENCY FORMULATION OF MEDICINES AND SYSTEMS FOR DELIVERY AND METHODS OF THEIR PREPARATION USING FUNCTIONALIZED CALCIUM CARBONATE
US20140180160A1 (en) 2012-10-12 2014-06-26 Emery N. Brown System and method for monitoring and controlling a state of a patient during and after administration of anesthetic compound
BR112015008459B1 (pt) 2012-10-15 2020-11-10 Orion Corporation uso de dexmedetomidina, medetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável destas para a fabricação de um medicamento para aliviar a aversão ao ruído em um animal
GB2510321B (en) 2012-11-12 2018-01-31 Biosurgical S L Agitation apparatus
US9545376B2 (en) 2013-01-23 2017-01-17 Arx, Llc Production of unit dose constructs
EP2964270A4 (en) * 2013-02-21 2017-03-22 University Of Rochester Methods for evaluating brain-wide paravascular pathway for waste clearance function and methods for treating neurodegenerative disorders based thereon
US9303918B2 (en) 2013-03-15 2016-04-05 Monosol Rx, Llc Process for drying a wet film with control of loss on drying
US9346601B2 (en) 2013-03-15 2016-05-24 Monosol Rx, Llc Reduction in stress cracking of films
US20140261990A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Monosol Rx, Llc Multi-layer films having uniform content
WO2014144365A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 University Of Maryland, College Park Nano-liposomal formulations and methods of use
WO2014153489A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Adhesives Research, Inc. Hydrophilic adhesives and tapes and devices containing the same
WO2014176356A1 (en) 2013-04-23 2014-10-30 The General Hospital Corporation System and method for monitoring anesthesia and sedation using measures of brain coherence and synchrony
US20140323898A1 (en) 2013-04-24 2014-10-30 Patrick L. Purdon System and Method for Monitoring Level of Dexmedatomidine-Induced Sedation
WO2014176436A1 (en) 2013-04-24 2014-10-30 The General Hospital Corporation System and method for estimating high time-frequency resolution eeg spectrograms to monitor patient state
CN103284945A (zh) 2013-06-03 2013-09-11 四川百利药业有限责任公司 一种预充式盐酸右美托咪定注射液的制备方法
KR20160014720A (ko) 2013-06-04 2016-02-11 모노졸, 엘엘씨 수용성 필름 밀봉 용액, 관련된 방법 및 관련된 물품
EP3014290A4 (en) 2013-06-27 2017-03-08 The General Hospital Corporation Systems and methods for tracking non-stationary spectral structure and dynamics in physiological data
US10383574B2 (en) 2013-06-28 2019-08-20 The General Hospital Corporation Systems and methods to infer brain state during burst suppression
JP6586093B2 (ja) 2013-09-13 2019-10-02 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 全身麻酔および鎮静中の改良された脳監視のためのシステム
TWI624278B (zh) 2013-10-07 2018-05-21 帝國製藥美國股份有限公司 使用非鎮靜性右美托咪啶經皮組成物用於治療戒斷症候群的方法及組成物
TWI629066B (zh) 2013-10-07 2018-07-11 帝國製藥美國股份有限公司 使用右美托咪啶經皮組成物用於治療注意力不足過動症、焦慮及失眠的方法及組成物
CN105764495A (zh) 2013-10-07 2016-07-13 帝国制药美国公司 用于管理疼痛的包含右旋美托咪啶经皮组合物的方法及组合物
RU2648449C2 (ru) * 2013-10-07 2018-03-26 ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. Способы и композиции для трансдермальной доставки неседативного количества дексмедетомидина
RU2018105761A (ru) 2013-10-07 2019-02-26 ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. Устройства для трансдермальной доставки дексмедетомидина и способы их применения
WO2015069778A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 The General Hospital Corporation System and method for determining neural states from physiological measurements
US11033493B2 (en) 2013-12-02 2021-06-15 Intelgenx Corp. Film dosage form with extended release mucoadhesive particles
US9974754B2 (en) 2013-12-18 2018-05-22 Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrous adhesive patch
WO2016029226A1 (en) 2014-08-22 2016-02-25 The General Hospital Corporation System and method for administering, monitoring and controlling biomimetic sleep
WO2016029211A1 (en) 2014-08-22 2016-02-25 The General Hospital Corporation Systems and methods for discovery and characterization of neuroactive drugs
US9726337B2 (en) * 2014-08-27 2017-08-08 R. W. Swarens Associates, Inc. Light fixture for indirect asymmetric illumination with LEDs
CN104161760A (zh) 2014-09-01 2014-11-26 西北农林科技大学 一种貉用复合麻醉剂及其制备方法和应用
FI127534B (en) 2014-11-10 2018-08-31 Vetcare Oy Substituted benzoefuroquinolizine and ɑ2-adrenergic agonist comprising compositions
WO2016089997A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Yale University Methods of preventing neurodegeneration of association cortex in a mammal
JP2016154598A (ja) 2015-02-23 2016-09-01 ニプロ株式会社 デクスメデトミジン注射液を充填したプレフィルドシリンジ
CN104784174A (zh) 2015-03-06 2015-07-22 北京大学第一医院 右美托咪定的药物新用途
US11160901B2 (en) 2015-04-10 2021-11-02 Tricol Biomedical, Inc. Bioadhesive chitosan gel for controlling bleeding and for promoting healing with scar reduction without obscuring or interfering with access to a surgical field
CN106038538A (zh) 2015-04-17 2016-10-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种右美托咪定的预混合制剂
US10179136B2 (en) 2015-06-19 2019-01-15 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for anesthesiological applications
US20160374588A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Microsoft Technology Licensing, Llc Monitoring hydration based on galvanic skin response
CN105168122B (zh) 2015-09-24 2018-11-27 辰欣药业股份有限公司 一种盐酸右美托咪定注射液及其制备工艺
US20170128421A1 (en) 2015-11-11 2017-05-11 Siva Prasad Reddy Sura Premix formulation for parenteral use and packaging thereof
US10632043B2 (en) 2015-11-11 2020-04-28 Aurobindo Pharma Ltd Premix formulation for parenteral use and packaging thereof
US20190290474A1 (en) 2016-01-04 2019-09-26 Jurox Pty Ltd Drug release device and use
CN105534891A (zh) 2016-01-18 2016-05-04 南京正科医药股份有限公司 一种盐酸右美托咪定注射液
US9949934B1 (en) 2016-10-20 2018-04-24 Intelgenx Corp. Device and method of treating conditions associated with neuroinflammation
US9717796B1 (en) 2016-04-20 2017-08-01 Slypharma, Llc Heat sterilizeable, premixed, ready to use dexmedetomidine solution packaged in a flexible plastic container
CN107412152B (zh) 2016-05-24 2020-12-04 海南合瑞制药股份有限公司 一种盐酸右美托咪定注射液组合物
US20190307762A1 (en) 2016-06-07 2019-10-10 Akhil MEHRA Methods and compositions for the treatment of trauma and stressor-related disorders
CN105997955B (zh) 2016-06-28 2017-09-12 力品药业（厦门）有限公司 一种帕洛诺司琼口腔膜剂及其制备方法
RU2635532C1 (ru) 2016-09-06 2017-11-13 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ профилактики ажитационного синдрома у детей с онкологической патологией
US20180098937A1 (en) 2016-10-12 2018-04-12 Ps Therapies Ltd Artificial tear, contact lens and drug vehicle compositions and methods of use thereof
MX2019004238A (es) 2016-10-13 2019-11-08 Catalent Uk Swindon Zydis Ltd Composiciones farmaceuticas liofilizadas para suministro vaginal.
WO2018078548A1 (en) 2016-10-25 2018-05-03 Catalent U.K. Swindon Zydis Limited Compositions of different densities for fast disintegrating multi-layer tablet
CA3038354C (en) 2016-10-31 2021-08-17 Teikoku Pharma Usa, Inc. Methods of managing pain using dexmedetomidine transdermal delivery devices
WO2018081792A2 (en) 2016-10-31 2018-05-03 Allodynic Therapeutics, Llc Combinations of opioid/tlr4 antagonists and acetaminophen for use in the treatment of emotional pain and insomnia
CN106727524A (zh) 2016-11-08 2017-05-31 叶茂 一种药物组合物及其应用
CN106727443A (zh) 2016-12-08 2017-05-31 武汉大学 一种小儿麻醉术前镇静的隐形鼻贴制剂及其制备方法
CN106539778A (zh) 2016-12-08 2017-03-29 武汉大学 一种小儿麻醉术前含服口腔泡腾片及其制备方法
KR20240096833A (ko) 2016-12-13 2024-06-26 오리온 코포레이션 개에서의 분리 불안의 치료에 사용하기 위한 덱스메데토미딘 또는 메데토미딘
WO2018116202A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Azista Industries Pvt Ltd Stabilized mouth freshener strips
FI3562486T3 (fi) 2016-12-31 2024-06-04 Bioxcel Therapeutics Inc Kielenalaisen deksmedetomidiinin käyttö agitaation hoidossa
EP3592427A1 (fr) 2017-03-07 2020-01-15 Childs, Marc Prevention des risques associes à un allongement de l'intervalle qt d'origine medicamenteuse à l'aide d'un inhibiteur specifique de la production de ros d'origine mitochondriale
CN107693485A (zh) 2017-04-24 2018-02-16 重庆医科大学附属儿童医院 一种用于麻醉的滴鼻液及其制备方法
CN107412204A (zh) 2017-04-24 2017-12-01 重庆医科大学附属儿童医院 一种用于麻醉的干粉吸入剂及其制备方法
CN107137399A (zh) 2017-04-24 2017-09-08 徐颖 一种用于麻醉的舌下片及其制备方法
CN107028880A (zh) 2017-06-09 2017-08-11 安徽赛诺制药有限公司 一种盐酸右美托咪定注射液的生产工艺
AU2018318849A1 (en) 2017-08-15 2020-03-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Polymeric perfluorocarbon nanoemulsions for ultrasonic drug uncaging
CA3071552A1 (en) 2017-08-20 2019-02-28 Formulex Pharma Innovations Ltd. Dry powder compositions for intranasal delivery
WO2019070929A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 The General Hospital Corporation SYSTEMS AND METHODS FOR MONITORING A SUBJECT UNDER THE INFLUENCE OF MEDICAMENTS
US20190216345A1 (en) 2017-10-18 2019-07-18 Christoper Scheib Method and system for monitoring and displaying physiological conditions
US11147459B2 (en) 2018-01-05 2021-10-19 CareBand Inc. Wearable electronic device and system for tracking location and identifying changes in salient indicators of patient health
US11406316B2 (en) 2018-02-14 2022-08-09 Cerenion Oy Apparatus and method for electroencephalographic measurement
EP3761956B1 (en) 2018-03-08 2024-06-12 Catalent U.K. Swindon Zydis Limited Process to reduce endotoxin in gelatin
KR20190109310A (ko) 2018-03-15 2019-09-25 주식회사 바이오홀딩스 레반을 함유하는 염증성 질환 치료용 경비투여형 스프레이 제제
CN108498469A (zh) 2018-05-30 2018-09-07 宁波蒙曼生物科技有限公司 盐酸右美托咪定冻干粉及其制备方法
SG11202012772XA (en) 2018-06-27 2021-01-28 Bioxcel Therapeutics Inc Film formulations containing dexmedetomidine and methods of producing them
US20210267944A1 (en) 2018-06-27 2021-09-02 Bioxcel Therapeutics, Inc. Methods for treating agitation using dexmedetomidine hydrochloride
CA3105187A1 (en) 2018-06-28 2020-01-02 Arx, Llc Dispensing method for producing dissolvable unit dose film constructs
CN110893186A (zh) 2018-09-12 2020-03-20 宜昌人福药业有限责任公司 一种药物组合物及其制备方法和用途
JP2019048091A (ja) 2018-10-23 2019-03-28 ニプロ株式会社 デクスメデトミジン注射液を充填したプレフィルドシリンジ
KR102183744B1 (ko) 2018-11-26 2020-11-27 연세대학교 산학협력단 섬망 발병 위험도의 예측 방법 및 이를 이용한 디바이스
CN109620802A (zh) 2018-12-05 2019-04-16 杜皓 一种麻醉用鼻喷剂及其制备方法
CN111481506B (zh) 2019-01-25 2023-01-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种包含经鼻给药的右美托咪定组合物的药物制品
US10900762B2 (en) 2019-02-21 2021-01-26 Aob Products Company Ammunition press and components thereof
WO2020259440A1 (zh) 2019-06-28 2020-12-30 四川普锐特药业有限公司 右美托咪定鼻喷剂、其制备方法及应用
CN116474219A (zh) 2019-06-28 2023-07-25 四川普锐特药业有限公司 保持给药均一度的药物流体分配器及右美托咪定鼻喷器
US20240024288A1 (en) 2019-07-19 2024-01-25 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens
MX2022003224A (es) 2019-09-18 2022-06-29 Bioxcel Therapeutics Inc Sistemas y metodos para la deteccion y prevencion de la aparicion de la agitacion.
EP4104062A4 (en) 2020-02-14 2024-04-24 Bioxcel Therapeutics, Inc. SYSTEMS AND METHODS FOR DETECTING AND PREVENTING THE APPEARANCE OF AGITATION
EP4225305A1 (en) 2020-10-08 2023-08-16 Bioxcel Therapeutics, Inc. Treatment of bipolar disorders and psychosis using dexmedetomidine hydrochloride
US20220226288A1 (en) 2021-01-04 2022-07-21 Bioxcel Therapeutics, Inc. Dexmedetomidine treatment regimens
WO2022183029A1 (en) 2021-02-26 2022-09-01 Bioxcel Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating agitation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016061413A1 (en) * 2014-10-15 2016-04-21 Bioxcel Corporation Prevention or treatment of sleep disorders using dexmedetomidine formulation
WO2016061554A1 (en) * 2014-10-16 2016-04-21 Bioxcel Corporation Synergistic composition of known, safe pharmaceuticals for use in insomnia and a method of treatment thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOSEPH D. TOBIAS等: "Dexmedetomidine to Control Agitation and Delirium from Toxic Ingestions in Adolescents", 《J PEDIATR PHARMACOL THER》 *
JULIN F. TANG等: "Dexmedetomidine Controls Agitation and Facilitates Reliable,Serial Neurological Examinations in a Non-Intubated Patient with Traumatic Brain Injury", 《NEUROCRIT CARE》 *
RAHA ABDUL RAHMAN等: "The use of dexmedetomidine for refractory agitation in substance abuse patient", 《CRIT CARE & SHOCK》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114375191A (zh) * 2019-07-19 2022-04-19 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 非镇静的右美托咪定治疗方案

Also Published As

Publication number Publication date
EP3562486B1 (en) 2024-03-13
US20230081503A1 (en) 2023-03-16
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US11931340B2 (en) 2024-03-19
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