KR20190109310A - 레반을 함유하는 염증성 질환 치료용 경비투여형 스프레이 제제 - Google Patents

레반을 함유하는 염증성 질환 치료용 경비투여형 스프레이 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20190109310A
KR20190109310A KR1020190030183A KR20190030183A KR20190109310A KR 20190109310 A KR20190109310 A KR 20190109310A KR 1020190030183 A KR1020190030183 A KR 1020190030183A KR 20190030183 A KR20190030183 A KR 20190030183A KR 20190109310 A KR20190109310 A KR 20190109310A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
rhinitis
nasal
levan
mucosa
severe
Prior art date
Application number
KR1020190030183A
Other languages
English (en)
Inventor
김원배
이상기
Original Assignee
주식회사 바이오홀딩스
주식회사 리얼바이오텍
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 바이오홀딩스, 주식회사 리얼바이오텍 filed Critical 주식회사 바이오홀딩스
Publication of KR20190109310A publication Critical patent/KR20190109310A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 레반(levan)을 유효성분으로 함유하는 점막용 염증질환 치료제에 관한 것으로 감기, 독감, 기침, 재채기, 콧물, 비강폐색, 인후염, 후두염, 쉰소리, 비염, 인두염, 기관지염, 천식, 발열, 호흡곤란, 오한 등 염증질환용 약학적 치료제를 적용할 수 있는 스프레이제형을 제공하는 뛰어난 효과가 있으므로 피부의약산업상 매우 유용한 발명인 것이다.

Description

레반을 함유하는 염증성 질환 치료용 경비투여형 스프레이 제제{Nasal spray type formuation comprising levan for treating inflamentory diseases}
본 발명은 구강 또는 비강 점막에 발생되는 염증성 질환 치료용 경비투여형 스프레이 제제에 관한 것이다.
염*성 질환은 자기면역과 같은 내인성 또는 다른 신체부위로부터 영향을 포함하는 내적 또는 외적 자극에 반응하여 발생되는 염증이다. 염증질환은 구강 및 인두 또는 후두와 비강 점막에서 빈발하며 구내염은 구강점막에서 흔히 빈발하는 염증으로 구강염으로 불리는 질환으로 세균, 바이러스 및 진균의 감염에 의한 것이 대부분이며 때로는 영양불량, 위장질환, 임신 등으로 저항력이 떨어졌을때도 발생한다. 구내염의 증상은 타액분비의 증가, 구취 및 물집이며 심한 경우 구내 및 혀의 췌양이 유발된다. 구내염의 치료제는 연고제, 부착제 등이 시판되며 변봉이나 거즈를 방영하여 불편하고 점막으로부터 분리되어 약효발현이 미미하고 거부감이 있다는 문제점이 있어 이물감과 거부감 및 약효증진의 문제점이 있었다.
비강염은 이른바, 코점막의 염증을 의미하는 것으로 병리조직적으로는 침출성 염증이며 그 중에서도 화농성 염증, 알레르기성 염증이 흔하다. 대체로 혈관으로부터의 액성 성분의 침출, 부종, 세포 침출및 분비 항진을 특징으로 하고 있다.
특히, 비염은 급성 비염(이른바 코감기), 만성 비염, 알레르기성 비염 등 그 원인이나 증상에 따라 다양하지만 통상적으로는 그 원인이나 증상에 따라 감염성 비염, 과민성 비감염성 비염, 자극성 비염으로 분류된다.
감염성 비염은, 단기간에 추이를 보이는 급성 비염(이른바 코감기)과 장기간에 걸친 만성 비염으로 나눌 수 있다. 사골동, 중비도를 중심으로 비강에 병변을 가지는 감염성 만성 부비강염(infective chronic paranasalsinusitis)도 감염성 비염에 포함된다. 감염성 비염 중 급성 비염은 바이러스 감염 등의 감염증에 의해 야기되는 코감기가 주를 이루지만 단순성 급성 비염도 많이 볼 수 있다. 급성 바이러스성 비염(감기)은, 콧물, 코막힘, 비즙이 인후로 넘어가는 후비루, 기침, 미열 등의 증상을 특징으로 한다. 코막힘을 완화시키기 위해서는, 페닐에프린 (phenylephrine)의 스프레이식 점비제나 슈도에페드린(pseudoephedrine)의 내복약 등의 혈관수축제가 이용된다. 그러나, 스프레이제의 사용은 3-4일 이내로 제한할 필요가 있다. 그 이상으로 오래 사용할 경우에는 약의 효과가 떨어져 코의 점막이 약을 사용하기 전보다 부어버리는 리바운드(rebound) 현상이 일어나기 때문이다. 또한, 히스타민제에는 콧물을 억제하는 효과가 있으나 졸음 등의 부작용이 있다.
단순성 급성 비염을 일으키는 유인(誘因)으로서는 부비강염, 편도염, 아데노이드 등 근접해있는 기관의 염증을 비롯하여, 먼지, 매연, 담배, 공기오염, 극단적인 온도변화, 과도한 건조함이나 많은 습기 등을 들 수 있다. 증상은 재채기로 시작되며 비루(비즙)과다, 비폐색(코막힘), 후각장애이며 코감기와 비슷하나 발열 등의 전신증상은 없다. 코점막은 충혈되며 부어오른다. 통상 10일 이내에 치유되지만 때로는 세균감염을 일으켜 증상이 악화되고 발열이 일어난다. 경과가 길어지면 부비강염이나 만성 비염이 된다. 치료는 안정(安靜)을 취하거나 가온(加溫)을 하는 것 외에 대증적으로 해열제, 진통제, 진해제 또는 소염제를 사용하며 세균감염을 일으켰을 경우에는 항생제가 사용된다.
만성 비염은 장기간에 걸친 감염성 비염으로서, 급성 비염의 유인이 개선되지 않을 경우 만성 비염으로 이행한다. 만성 비염은 대체로 만성 부비강염을 수반하는 경우가 많다. 만성 비염에는 세 가지의 병태(病態)가 있으며 각각 만성 단순성 비염, 만성 비후성 비염 및 위축성 비염이라 불린다. 만성 단순성 비염은 급성 비염을 반복한 결과 비강점막이 만성적으로 부은 병태이다. 만성 단순성 비염의 증상은 만성 비후성 비염과 대체로 동일하며 비폐색, 비루과다, 후각장애, 두통 등이 나타난다. 그러나, 혈관수축제에 의해 코점막의 종창(부어오름)이 개선된다는 점에서 만성 비후성 비염과는 다르다. 치료는 유인의 제거가 가장 중요하며 약제 도포나 소염제 사용 등의 보존적 치료도 행해진다.
만성 비후성 비염은 심한 염증이 장기간 계속되는 것을 원인으로 하여 생긴다. 만성 비후성 비염은 만성 비염 중 가장 많이 보여지는 병태로서 코점막의 부어오름이 현저하고 점막이 비대해진 상태를 말한다.
만성 위축성 비염은 비강점막이나 코의 뼈조직이 위축되어 비강이 넓어진 병태를 말한다. 코막힘은 양측에 발생하며 농성(膿性) 비즙이 나온다. 비강벽에 코내의 분비물이 딱지형상으로 붙고 악취를 풍기게 된다.
과민성 비감염성 비염은 체질이나 어떠한 이유로 인해 비강의 점막이 민감해져 염증을 일으키는 비염이며 바이러스나 세균감염 등 이외의 자극에 의해 생기는 것이다. 더욱이, 과민성 비감염성 비염은, 복합형(코과민증) 비염, 비루형 비염, 울혈형 비염 및 건조형 비염으로 분류할 수 있다. 또한, 복합형(코과민증) 비염은 알레르기성 비염과 비알레르기성 비염으로 분류할 수 있으며, 알레르기성 비염은 호발시기에 따라 통년성 알레르기성 비염과 계절성 알레르기성 비염으로 분류할 수 있고 비알레르기성 비염은 혈관운동신경성 비염(본태성 비염, vasomotor rhinitis, idiopathic rhinitis)과 호산구증 다성 비염(non-allergic rhinitis with eosinophilia syndrome)으로 분류할 수 있다. 비루형 비염은 미각성 비염, 냉기흡입성 비염 및 노인성 비염으로 분류할 수 있고 울혈형 비염은 약물성 비염, 심인성 비염, 임신성 비염 및 한랭성 비염으로 분류할 수 있다.
복합형(코과민증) 비염은 통상적으로 재채기, 수성 비루, 비폐색(코막힘)의 증상 중 몇 가지 예컨대, 재채기와 수성 비루, 재채기 및 수성 비루와 비폐색이 복합적으로 나타난다. 복합형(코과민증) 비염 중 알레르기성 비염(allergic rhinitis)은, 외부환경 중의 원인물질에 대해 몸의 면역 시스템이 반응함으로써 야기된다. 알레르기성 비염의 원인물질로서는, 실내 먼지(house dust), 진드기(housedust mite), 곰팡이, 꽃가루, 풀, 수목, 동물 등이 일반적이다. 또한, 알레르기성 비염은 코점막의 Ｉ형 알레르기성 질환이며 원칙적으로는 발작성 반복성의 재채기, 수성 비루, 비폐색을 특징으로 한다. 알레르기성 비염은 Ｉ형 알레르기성 질환이므로 종종 알레르기 소인(알레르기의 기왕력, 합병증, 가족력)을 가지며 혈청특이적 IgE항체 레벨의 상승, 국소비만세포, 및 국소와 혈액의 호산구 증가, 점막의 비특이적 과민성 항진 등의 특징을 가진다.
알레르기성 비염 중 통년성 알레르기성 비염은 대부분 실내 먼지나 진드기가 원인이며 계절성 알레르기성 비염은, 꽃가루가 원인인 경우가 많다.
비알레르기성 비염 중 혈관운동신경성 비염(본태성 비염)은 만성 비염의 일종이며 비폐색(코막힘), 재채기, 수성 비루(콧물) 등 일반적인 알레르기성 비염과 증상은 유사하지만 명확한 항원이 인정되지 않은 비염을 말한다. 증상으로서는, 코막힘 등 외에도 점막이 붓고, 그 색깔은 빨강에서부터 보라까지 다양하다. 부비강에 가벼운 염증이 보이는 경우도 있다. 치료에는 항히스타민제나 항알레르기제 등을 사용된다. 비알레르기성 비염 중 호산구증다성 비염은 알레르기 검사에서는 음성이지만 비즙 호산구만이 상당할 정도로 증가되어 있는 질환을 말한다.
과민성 비감염성 비염 중 비루형은, 비루가 주요증상이며 미각성 비염 (gustatory rhinitis), 냉기흡입성 비염, 노인성 비염의 3가지 타입이 있는 것으로 보고된다. 미각성 비염은 자극성이 강하거나 혹은 극도로 뜨거운 음식물의 섭식 중에 일어나는 경우가 많다. 냉기흡입성 비염은 한랭공기의 흡입으로 인한 비루이며 스키어의 코(skier's nose)로 유명하다. 노년자 비염도 수성 비루를 주요 증상으로 하는 질환이지만, 명확한 원인은 불분명하다. 과민성 비감염성 비염 중 울혈형 비염은 비폐색을 주요 증상으로 하며, 또한, 약물성 비염, 심인성 비염, 임신성 비염, 내분비성 비염, 한랭성 비염으로 세분되는데 어느 비염도 점막의 울혈이 주요 증상이며 코막힘 증상이 관찰되는 경우가 많다.
약물성 비염은 코막힘이 주요 증상이며 교감신경 차단성 강압제, 혈관확장성 강압제, β자극성 강압제, 기관지 확장제, 항우울제, 경구용 피임제 등의 장기 연용으로 인한 부작용으로서 발현될 가능성이 있는 것으로 보고된 바 있다. 그러나, 그 중 가장 빈도가 높은 것은 비폐색에 대한 점비용 혈관수축제의 남용으로 인한 것이다. 심인성 비염은 만성 스트레스, 우울증, 신경증 등에서 보여지며, 주요 증상은 비폐색이다. 임신성 비염은 임신 중기 이후에 일어나며 그 발증에는 여성 호르몬 특히, 에스트로겐의 코점막 혈관 및 자율신경수용체에 대한 작용이 관여하는 것으로 생각된다. 내분비성 비염에서는 갑상선 기능저하가 강조되고 있으나 증례는 적다. 한랭성 비염은 신체 특히, 수족의 한랭자극을 통한 반사성의 코점막 혈관용적 확장으로 인한 것으로 생각된다. 과민성 비감염성 비염 중 건조형 비염(dry nose)은 겨울철 공기의 건조함과 난방으로 인해 실내습도가 20%이하가 되면 점막건조, 딱지(痂皮)형성, 비출혈(코피) 등의 증상이 일어나며 점액층의 건조로 인해 자극과민성이 증가하고 코의 건조감이나 폐색감을 일으킨다고 알려져 있다.
자극성 비염은 대부분은 직업의 작업환경에 기인하는 경우가 많으며 그 원인에 따라 물리성 비염, 화학성 비염, 방사선성 비염으로 세분된다. 상기 물리성 비염 및 화학성 비염은 점막의 물리적 혹은 화학적인 급성 또는 만성 자극에 의해 발증한다. 종종 코점막의 방사선 조사에 의해 염증이 일어나는데 이른바 방사선성 비염이 그것이다.
그 밖의 비염으로서 위축성 비염(atrophic rhinitis), 특이성 육아종성 비염(specific granulomatous rhinitis)을 들 수 있다. 위축성 비염(취비증)은 그 증상으로 코의 점막이 얇고 딱딱해지고 비강이 넓어져 건조가 진행된다. 특이성 육아종성 비염은 육아종을 수반하는 비염이며 특이성 비염(결핵, 매독 등), 유육종증(sarcoidosis), 베게너 육아종증 (Wegener granulomatosis)이 있는데 증례수는 많지 않다.
비염은 코의 점막이 염증을 일으켜서 부은 상태이고 콧물이나 코막힘 등과 같은 증상이 특징이며 숨이 차고 일상생활에 지장을 초래하는 질환이다.
비염, 특히 알레르기성 비염의 치료법은 중증도와 병형(病型)의 조합으로 선택하는 것이 일반적이며 그 선택은 획일적인 것은 아니지만, 병형에 상관없이 제2세대 항히스타민제 또는 화학적 매개체 유리억제제를 제1선택으로 한다. 졸음, 구갈 등의 부작용이 없으면 즉효성이 있는 제1세대 항히스타민제를 일시적으로 복용해도 된다.
중등증례 중, 재채기·비루형의 경우에는, 제2세대 항히스타민제, 화학적 매개체(chemical mediator) 유리억제제, 또는 코분무용 스테로이드제 중 어느 하나를 선택하고 필요에 따라서 이들을 병용한다.
중등증례의 비폐색형 또는 충전형 중 특히, 비폐색이 심한 증례의 경우에는 항류코트리엔제, 항프로스타글란딘D2 ·트롬복산A2제, 또는 코분무용 스테로이드제 중 어느 하나를 선택하고 필요에 따라서는 이들이 병용된다.
중증예로는, 재채기, 비루가 특히 심할 경우에는 제2세대 항히스타민제에 코분무용 스테로이드제를 병용한다. 한편, 중증예의 비폐색형 또는 충전형 중 특히 비폐색이 심한 증례의 경우에는 항류코트리엔제 또는 항프로스타글란딘D2 ·트롬복산A2제에 코분무용 스테로이드제가 병용된다.
항원제거 및 회피의 노력은 모든 증례에 있어서 필요하며 계속 치료가 가능한 증례의 경우에는, 특이적 면역요법의 적응도 선택지의 하나가 되며 장기 완화(寬解)도 기대할 수 있다. 비중격만곡증 등의 형태이상이 명확한 증례나 또는 비폐색에 대한 약물요법의 효과가 불충분한 증례가 대해서는 수술 요법도 치료 선택지의 하나가 된다. 코분무용 항히스타민제의 효과도 보고되어 있으나 코분무용 스테로이드제와 비교했을 때 효과가 뒤떨어진다고 보고 되고 있다.
이상과 같이, 알레르기성 비염의 치료법으로서는 항원의 제거와 회피, 약물요법, 특이적 면역요법, 수술요법이 대표적이며 약물요법에 사용되는 약제는 그 작용 기전(mechanism)에 근거하여 스테로이드제, 히스타민 수용체 길항제, 화학적 매개체 유리억제제, 트롬복산A2수용체 길항제, 트롬복산A2 합성저해제, 류코트리엔 길항제, Th2 사이토카인 저해제 등의 약제군으로 분류할 수 있다.
스테로이드제로서는 베크로메타존(상품명 : 베코나제, 알데신, 리노코트, 잘코트), 플루티카손(상품명: 플루나제) 등을 이용할 수 있다. 히스타민 수용체 길항제로서는, 케토티펜(상품명 : 자디텐), 멕타진(상품명: Zesulan), 펙소페나딘(상품명 : 알레그라), 에바스틴(상품명 : 에바스텔), 베포타스틴(상품명 : 타리온), 올로파타딘(상품명 : 알레록), 로라타딘(상품명 : 클라리틴) 등을 이용할 수 있다. 화학적 매개체 유리억제제로서는, 크로모글리크산(상품명 : 인탈)이나 트라니라스트(상품명 : 리자벤) 등을 이용할 수 있다. 트롬복산A2수용체 길항제로서는, 세라트로다스트(상품명 : 브로니카)나 라마트로반(상품명 : Baynas) 등을 이용할 수 있다. 트롬복산A2 합성저해제로서는, 오자그렐(상품명 : 도메난 또는 상품명 : 베가) 등을 이용할 수 있다. 류코트리엔의 길항제로서는, 몬텔카스트(상품명 : 싱글레어, 키프레스)나 프란루카스트(상품명 : 오논) 등을 이용할 수 있다. Th2 사이토카인 저해제로서는, 스프라타스트(상품명 : 아이피디) 등을 이용할 수 있다.
이와 같이, 알레르기성 비염의 치료제로서 사용가능한 약제는 다수 있으나, 중등증례에 대해서는 스테로이드제 또는 히스타민 수용체 길항제가 빈번히 사용되며 중증예에 대해서는 스테로이드제와 히스타민 수용체 길항제가 병용된다.
코분무용 스테로이드제는 코내 자극감, 건조감, 비작열감(코가 화끈거림), 비출혈 등의 국소적 부작용이 나타난다. 또한, 스테로이드제를 장기사용한 경우에는 스테로이드 이탈 곤란에 이르지 않도록 주의해야 한다는 것 외에도, 감염증 병발(倂發)의 우려도 피할 수 없다. 스테로이드제에 치료저항성을 보이는 비염도 적잖게 존재한다. 또한, 효과의 지속시간이 길지 않아 성인의 경우, 1일 4회 정도의 빈도로 사용할 필요가 있다. 이 때문에, 코분무용 스테로이드제의 사용에는 저항감을 나타내는 환자가 많아서 다수의 환자들이 처방대로 복용하지 않았다는 보고도 되어 있다.
또한, 항히스타민제는 알레르기 반응과 그에 의한 증상을 억제하지만, 코의 점막을 건조시켜, 졸음을 초래하는 등의 결점이 있다. 또한, 알레르겐 주사(감감작요법)는, 특정한 원인물질에 대한 장기적인 면역관용을 유도하지만, 충분한 효과가 나타날 때까지는 수 개월 내지 수 년을 필요로 한다는 약점이 있다.
이 때문에, 비염환자, 특히 알레르기성 비염환자에 대해 유효하면서도 안전할 뿐만 아니라, 국소부작용이 없고, 감염증 병발의 우려 등이 없는 신규한 비염치료제의 개발이 요망되고 있다. 나아가, 스테로이드제에 치료저항성을 나타내는 중증 환자에게도 유효한 비염치료제의 개발은 절실히 요망되고 있다.
본 발명에 있어서 상기 포스포릴 콜린 유사기 함유 중합체와 조합시켜 사용되는 레반은, 여러가지 초목이나 나무의 줄기 및 보리나 밀과 같은 식물이나, 미생물의 생성물 중에 존재하는, 약간의 β2,1 분지를 포함하는 β(2→6)로 결합된 프룩토스 폴리머로, 이하의 화학 구조식을 갖는다.
Figure pat00001
레반은, 보습 작용, 세포 증식 보조 작용, 콜로이드 안정화 작용, 낮은 세포 독성 등의 특성을 갖는 것으로 알려져 있고, 외용제(화장료, 약제), 의료 등의 분야에서 사용된다. 공업적 규모에서 사용할 수 있는 미생물 유래 효소의 이용에 의한 다양한 제조 방법이 개발되어 있고, 설탕으로부터 생산된다(특허 제 10-176410호, 제 10-145946호). 이와 같은 방법에 의해 제조된 레반은, 수십만 개까지의 프룩토스 잔기(분자량: 약1×105~1010, 특히 약 2×106 ~108)를 갖는다. 따라서, 레반은 수용성 다당류로서 식이섬유기능이 있고 콜레스테롤 조절, 정장작용 및 식후 혈장 상승 억제 효과가 있다(특허 제 10-1614810호).
본 발명에 있어서는, 특히, 이와 같은 미생물 유래 효소의 작용에 의해서 생성된 레반이 사용된다.
상기 미생물로서는, 예를 들면, 라넬라아쿠아틸리스(Rahnella aquatilis), 자이모모나스모빌리스(Zymomonas mobilis), 슈도모나스아우란티아카 (Pseudomonas aurantiaca), 슈도모나스시린게(Pseudomonas syringae), 글루코노박터옥시단스(Gluconobacter oxydans), 에어로박터레바니쿰(Aerobacter levanicum), 바실러스아밀로리퀴파시엔스(Bacillus amyloliquifaciens), 바실러스폴리믹사(Bacillus polymyxa), 바실러스서브틸리스(Bacillus subtilis), 코리네박테리움레바니포르만스(Corynebacterium laevaniformans), 에르위니아아밀로보라(Erwinia amylovora), 스트렙토코커스살리바리우스(Streptococcus salivarius)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 미생물을 사용할 수 있다.
레반은 β2→6 결합된 fructose로 구성된 과당중합체로 2,1 부위에 많은 관능기를 보유하는 까닭으로 다양한 기능성을 제공할 수 있는 생체 고분자이다. 특히 레반은 수용성이어서 생체적합성이 우수하나 분자량 조절 및 양산이라고 하는 문제점과 폐수처리의 과제가 남아 있다.
그럼에도 불구하고 본 발명의 경비투여형 약물전달시스템은 경비투여후 모세혈관에 의한 신속한 흡착, 약리작용의 신속한 개시, 간에서의 1차 통과대사의 회피, 지속적인 약물치료효능 및 투여의 용이성을 포함하는 장점이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기한 문제점들을 감안하여 완성한 것으로 레반을 유효성분으로 함유하는 경비투여형 스프레이 제제를 제공하는 데 있고, 또다른 목적은 상기 레반이 포함된 구강 또는 비강 점막에 발생되는 다양한 염증성 질환 치료용 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 상기 목적은 레반을 주재로 하고 염증질환 활성물질 함유 경비투여형 약학적 조성물을 제조하는 단계와; 상기 단계에서 얻은 경비투여형 스프레이 제제를 구강 또는 비강점막에 적용하여 치료효과를 평가하는 단계를 통하여 달성된다.
본 발명에 따르면 생체적합성이 뛰어나고 수용성이며 점도조절효능이 우수한 레반을 유효성분으로 함유하는 신규한 구강, 비강 및 기도점막용 투여형 염증치료제 조성물을 제공하는 효과가 있을뿐 아니라 상기 조성물의 경비투여형 스프레이 제제를 제공하는 뛰어난 효과가 있다.
도 1은 본 발명 구강 및 기도 점막용 염증질환 치료제 조성물 충진용 바람직한 용기 Type 실시예를 도시한 그림이다.
도2는 본 발명 비강 점막용 염증질환 치료제 조성물 충진용 바람직한 용기Type 실시예를 도시한 그림이다.
본 발명에서 신규한 약물전달시스템 기재로서 레반(levan)은 무독성이며 생체적합성이 뛰어나고 생분해성인 물질이다.
본 발명 점막용 스프레이 재재의 약학적 조성물은 유효활성성분의 담체 및 점도조절제 또는 보습제로 레반(levan)을 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면 상기 점막용 스프레이 제제는 예컨대 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용가능한 그 염이 적어도 8시간마다 투여되는 진정제 첨가없이 통증 또는 가려움증, 건조증을 예방하거나 치료하는 방법에 유용하다.
본 발명 점막용 스프레이 제제 포뮬레이션은 pH가 6.0~6.5인 것을 특징으로 하고 필요시 바람직하게는 페닐에틸알콜을 향균방부제로 더 포함할 수 있다.
또, 본 발명에 따르면 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 항산화제를 첨가할 수 있으며 삼투압조절제는 본 발명의 레반(levan) 첨가량 조절로서 충분하므로 불필요하다.
본 발명에 따르면, 본 발명 조성물은 원칙적으로 액상으로 활성제는 용액, 현탁액으로 에멀전(emulsion)으로 존재한다. 일부 조성물에서는 수용액 또는 겔 제형이 구현될 수 있다.
본 발명에 따르면, 구강, 비강 또는 기관지 점막용 스프레이 제제의 활성 초기검사는 개(canine)를 모델로 측정된다.
[실시예 1] 레반 주재의 본 발명 폴리데옥시리보뉴클레오티드(제형 A)
(polydeoxyribonucleotide) 함유 점막용 스프레이 제제
레반 주재의 폴리데옥시리보뉴클레오티드를 함유하는 구강 또는 기도 점막용 스프레이 제제는 다음 [표 1]과 같다.
성 분 함 량
레반 (levan) 5.0g
폴리데옥시리보뉴클레오티드(PDRN) 0.5g
폴록사머 407 0.5g
정제수 잔 량
50℃로 유지된 혼합기에 상기 levan과 폴록사머를 가하여 혼합용해한 후 15℃로 강하하여 overnight로 안정시켰다. 별도로 PDRN을 증류수에 용해한 후 상기 안정화액에 가하여 균질화한 다음 12시간 추가 균질화하고 안정화시켰다.
상기 구강, 기도 및 비강 점막용 스프레이 제제는 도 1 또는 도 2에 도시된 spray 기구에 의해 분사하기에 적절한 점도를 유지하였으며 levan에 의해 점막점착성이 우수하고 약리활성성분이 점막을 통해 흡수되어야 할 시기에 적합한 물리적 특성을 제공함으로써 궤양 및 염증질환 치료에 적합한 것으로 확인되었다.
[실시예 2] 레반 주재의 본 발명 덱스메데토미딘(dexmedetomidine) 함유 비강점막용 스프레이 제제(제형 B)
레반 주재의 코점막용 덱스메데토미딘 함유 스프레이 제제는 하기 표 2의 성분과 함량으로 조성되었다.
성 분 중량 %
레반(점도조절제겸) 0.5
시트르산나트륨(무수) 0.2
시트르산(무수) 0.01
메토셀 E4M 0.1
염화나트륨 0.7
정제수 잔량
소계 100.00
상기제제 (A) 99.95
덱스메데토미딘 염화수소(B) 0.05
총계 100.00
상기 성분조성비율로 제제(A)를 제조한 다음 용액의 pH가 6.0~6.5 범위가 되도록 조절하고, 덱스메데토미딘 염화수소(B)를 첨가하여 용해될때까지 균질화한다.
상기 최종 제조된 스프레이 제제는 도 2에 도시한 spray를 사용하여 비강 내 전달의 유효물질로서 도포되어 종래 점도증강제 Cellulose ether 첨가 없이도 혈장레벨을 유지하며 비강내 전달효과를 상승적으로 증강시켰다.
[실시예 3] 알레르기성 비염 치료제제 제조(제형 C)
본 발명 레반(levan) 주재의 나트륨이뇨펩티드(C-type 또는 B-type)를 활성성분으로 하는 급성 또는 만성 알레르기성 비염 치료제 약학적 조성물은 표 3과 같다.
성 분 중 량 비 고
C형 나트륨이뇨펩티드(CNP) 3mg CNP-22
B형 나트륨이뇨펩티드(BNP) 3mg BCP-32
생리식염수(saline) 3mL
CNP(A) 또는 BNP(B) 용액 상기중 100μL
생리식염수(saline)(c) +800μL
레반(점도조절제겸) +100μL
계 100mL
3mg의 인간 CNP-22 또는 BNP-32(일본, 펩티드 겡큐쇼사 제품)를 3mL의 saline에 용해하여 각 1,000㎍/mL의 용액을 조제하고 수득한 1,000㎍/mL의 각 용액(A, B) 100μL를 800μL의 saline에 희석하여 비강점비액을 제조함에 있어서 levan 100μL를 첨가하여 균질화시켰다.
본 발명 levan이 함유된 스프레이 제제는 특히 알러지성 비염환자에 대해 CNP 또는 BNP 단독 제재에 비하여 비강내 자극감과 건조감을 줄이고 졸림증이 개선되었음이 확인되었다(표 3).
[실험예 1]
피험자를 random sampling하였다. 특히 스테로이드 항히스타민제 등 기존 외용제 또는 구강 투여제를 사용해도 효과가 없는 환자로서 특히 코 내 자극감, 건조감이 있고 졸림성이 더하여 스테로이드를 사용할 수 없는 환자에게 적용, 실시하였다(코 알레르기 진료가이드라인 참고). 환자는 대두분 비폐색에 재채기 발작 또는 비루가 있는 환자 각 5명씩을 각각 선발하였다(표 4~표 6)
제형 A 적용
구분 환자 1 환자 2 환자 3 환자 4 환자 5
연령 35 37 39 41 52
성별 여자 남자 남자 여자 여자
증상 중증 중증 중증 중증 중증
병형 진행 비폐색/비루 비폐색/비루 비폐색/비루 비폐색/비루 비폐색/비루
적용횟수/일 1일1회/2일 1일1회/2일 1일1회/2일 1일1회/2일 1일1회/2일
증산개선상황 분무 30분 후 비폐색개선
숙면 가능		 분무 30분 후 비폐색개선 분무 30분 후 비루 중단 분무 30분 후 비폐색개선 분무 30분 후 비폐색개선
증상개선도 중증→경증 중증→경증 중증→경증 중증→경증 중증→경증
제형 B 적용
구분 환자 A 환자 B 환자 C 환자 D 환자 E
연령 8 14 17 22 23
성별 여 남 남 여 여
증상 중증 중증 중증 중증 중증
병형 진행 비루/재채기 비폐색/비루 비루/비폐색 비폐색/재채기 비루/비폐색
적용횟수/일 1일1회/2일 1일1회/2일 1일1회/2일 1일1회/2일 1일1회/2일
증산개선상황 증상호전 증상호전 증상호전 증상호전 증상호전
증상개선도 중증→경증 좌동 좌동 좌동 좌동
제형 C 적용
구분 환자Ⅰ 환자Ⅱ 환자Ⅲ 환자Ⅳ 환자Ⅴ
연령 35 42 52 61 70
성별 남 여 여 남 남
원인 알러지성비염 알러지성비염 알러지성비염 알러지성비염 알러지성비염
의사진단소견 진드기/미세먼지 진드기/미세먼지 진드기/미세먼지 진드기/미세먼지 진드기/미세먼지
증상 중증 중증 중증 중증 중증
적용횟수/일 취침 전
1일1회/2일		 취침 전
1일1회/2일		 취침 전
1일1회/2일		 취침 전
1일1회/2일		 취침 전
1일1회/2일
증상개선상황 분무 30분 후 비폐색/비루 호전 분무 30분 후 재채기/비루 호전 분무 30분 후 비루/비폐색 호전 분무 30분 후 비폐색/재채기 호전 분무 30분 후 비루/재채기 호전
증상개선도 중증→경증 중증→경증 중증→경증 중증→경증 중증→경증
비강 자극감/건조감 없음 없음 없음 없음 없음

Claims (4)

  1. 레반(levan)을 유효성분으로 함유하는 점막용 염증질환 치료제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 점막은 비강점막, 구강점막 또는 기도점막인 염증질환 치료제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 염증 치료제제는 스프레이 제형인 염증질환 치료제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 질환은 감기, 독감, 기침, 재채기, 콧물, 인후염, 비강폐색, 후두염, 쉰소리, 비염, 인두염, 기관지염, 천식, 발열, 호흡곤란, 오한 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 염증질환용 약학적 치료제.
KR1020190030183A 2018-03-15 2019-03-15 레반을 함유하는 염증성 질환 치료용 경비투여형 스프레이 제제 KR20190109310A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180030519 2018-03-15
KR20180030519 2018-03-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190109310A true KR20190109310A (ko) 2019-09-25

Family

ID=68068487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190030183A KR20190109310A (ko) 2018-03-15 2019-03-15 레반을 함유하는 염증성 질환 치료용 경비투여형 스프레이 제제

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20190109310A (ko)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11478422B2 (en) 2018-06-27 2022-10-25 Bioxcel Therapeutics, Inc. Film formulations containing dexmedetomidine and methods of producing them
KR20220163133A (ko) * 2021-06-02 2022-12-09 최이교 구강 스프레이용 천연 살균 스프레이액의 제조방법
US11786508B2 (en) 2016-12-31 2023-10-17 Bioxcel Therapeutics, Inc. Use of sublingual dexmedetomidine for the treatment of agitation
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens
US11890272B2 (en) 2019-07-19 2024-02-06 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11839604B2 (en) 2016-12-31 2023-12-12 Bioxcel Therapeutics, Inc. Use of sublingual dexmedetomidine for the treatment of agitation
US11931340B2 (en) 2016-12-31 2024-03-19 Bioxcel Therapeutics, Inc. Use of sublingual dexmedetomidine for the treatment of agitation
US11786508B2 (en) 2016-12-31 2023-10-17 Bioxcel Therapeutics, Inc. Use of sublingual dexmedetomidine for the treatment of agitation
US11497711B2 (en) 2018-06-27 2022-11-15 Bioxcel Therapeutics, Inc. Film formulations containing dexmedetomidine and methods of producing them
US11517524B2 (en) 2018-06-27 2022-12-06 Bioxcel Therapeutics, Inc. Film formulations containing dexmedetomidine and methods of producing them
US11559484B2 (en) 2018-06-27 2023-01-24 Bioxcel Therapeutics, Inc. Film formulations containing dexmedetomidine and methods of producing them
US11806429B2 (en) 2018-06-27 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Film formulations containing dexmedetomidine and methods of producing them
US11478422B2 (en) 2018-06-27 2022-10-25 Bioxcel Therapeutics, Inc. Film formulations containing dexmedetomidine and methods of producing them
US11890272B2 (en) 2019-07-19 2024-02-06 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens
US11998529B2 (en) 2019-07-19 2024-06-04 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens
KR20220163133A (ko) * 2021-06-02 2022-12-09 최이교 구강 스프레이용 천연 살균 스프레이액의 제조방법
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens
US11998528B1 (en) 2023-01-12 2024-06-04 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20190109310A (ko) 레반을 함유하는 염증성 질환 치료용 경비투여형 스프레이 제제
KR101337578B1 (ko) 의료 장치 및 의약 제형에 유용한 점막 접착성 자일로글루칸 함유 제형
EP2736491B1 (en) Bepotastine compositions
EP1174138B1 (en) Use of mometasone furoate for treating airway passage and lung diseases
RU2607892C2 (ru) Композиции на основе ксилита, препятствующие отделению слизи, а также смежные способы и композиции
US20080124411A1 (en) Throat Spray
DK2613793T3 (en) NOSE SPRAY
RU2502519C2 (ru) Терапевтическое средство для лечения ринита
US9023815B2 (en) Method for treating rhinitis and sinusitis by rhamnolipids
JP5773437B2 (ja) 鼻性鼻炎の治療に使用するための組換えヒトｃｃ１０およびその組成物
KR20040049849A (ko) 감기 치료용 조성물
CA2726221C (en) Antiallergic marine biopolymers
JP6491191B2 (ja) 咽喉炎、嗄声及び関連の空咳、並びに口腔及び咽頭腔の炎症性疾患の治療用ロゼンジ剤
EP3656370A1 (en) Pharmaceutical composition and its use for the prevention and treatment of oral cavity pathologies
JP5930332B2 (ja) アンブロキソールを含む噴霧可能な組成物の使用
JP2012193159A (ja) 鼻用スプレー
JP2004075571A (ja) 点鼻剤およびその製造方法
CN1101276A (zh) 一种治疗阴道炎外用药物组合物
CN111467357A (zh) 一种药物组合物及其制备方法和用途
JP2024508139A (ja) 乾癬治療のための蛋白質分解酵素混合物
DE202023103058U1 (de) Zusammensetzung für die antivirale Behandlung
JPH10273448A (ja) アトピー性疾患治療のための口腔内投与用治療薬
US20030032614A1 (en) Method of treating respiratory distress using synthetic polynucleic acids
CN113694119A (zh) 一种治疗小儿口腔溃疡的特效药及制作方法
EA002267B1 (ru) Ранозаживляющий, противовоспалительный и противоинфекционный лекарственный препарат