JP2024508139A - 乾癬治療のための蛋白質分解酵素混合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、粗ブロメラインから取得される部分精製蛋白質分解酵素混合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を、対象の罹患皮膚領域に局所的に塗布すること、それにより乾癬の皮膚症状を治療することを含む乾癬の皮膚症状を治療する方法を提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、乾癬を治療することにおける使用のための粗ブロメラインから取得される蛋白質分解酵素混合物を含む医薬組成物に関する。特に、本発明は、乾癬の皮膚症状を治療する方法に関し、粗ブロメラインから取得される部分精製蛋白質分解酵素混合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を対象の罹患した皮膚領域に局所的に塗布すること、それにより乾癬の1種類以上の皮膚症状を治療することを含む。
乾癬は、異常な皮膚隆起部を特徴とする慢性の非伝染性自己免疫疾患である。これらの領域は、孤立性紅斑性丘疹および銀白色の鱗屑で覆われた丘疹から、鱗屑が除去されると出血を起こす掻痒性鱗屑斑状病変まで様々である。この慢性疾患における皮膚病変は典型的には、寛解と増悪を受ける。乾癬は、小さな局所的な斑状病変から身体全体を覆うものまで重症度において様々である。
乾癬は一般的には、環境因子によって惹起される遺伝性疾患であると考えられる。西欧諸国人の2~4%が罹患すると推定される。それは、どの年齢においても発症し得るが、最も一般的には15歳から25歳の年齢で初めて出現する。
乾癬は、皮膚表皮層に影響を与える。5層の表皮が存在する。すなわち、基底層、有棘層、顆粒層、透明層、および角質層であり、後者が表皮の最外層である。これらの異なる皮膚層は、落屑として知られる天然プロセスにより日常的に再生し、ここで最深部の皮膚細胞が皮膚表面方向に押し上げられる。落屑を受ける一方で、基底層に位置する正常で健康な扁平上皮細胞は、分裂しケラチンを産生し始め、ケラチンは、細胞が角質層に向かって押し上げられるので、最終的にそれらの内容物の大半を占めるようになる。
乾癬は、それにより最深部の細胞があまりにも急速に増殖する現象の結果である。健康な皮膚、および正常な構造化された層の表皮は、これらの過形成の増殖する細胞を充分に速く脱落させることができないため、過形成の細胞が蓄積し、プラークとして知られる厚い乾燥した斑状病変を形成する。さらに、表面の皮膚層は、細胞の過密および、免疫細胞、例えば樹状細胞、マクロファージ、およびT細胞の、真皮から表皮への移動のため、重度の炎症を起こすようになり、表皮で免疫細胞は、インターロイキン-36γ、腫瘍壊死因子-α、インターロイキン-1β、インターロイキン-6、およびインターロイキン-22などのサイトカインを分泌する。これらの分泌された炎症性シグナルは、ケラチン産生細胞が増殖するように刺激すると考えられる。正常な上皮はしたがって、これらの増生細胞の過剰産生により重度に破壊される。乾癬では、皮膚細胞が、通常の28~30日でなく3~5日毎に置き換わる。
5つの主要な種類の乾癬が存在する:尋常性乾癬、滴状乾癬、間擦部位乾癬、膿疱性乾癬、および乾癬性紅皮症。尋常性乾癬(plaque psoriasis)は、尋常性乾癬(psoriasis vulgaris)としても知られ、症例の約90%を占める。それは典型的には、上部に白色鱗屑を伴う紅斑として現れる。最も一般的に影響を受ける身体の部位は、前腕背部、前下腿、臍部、および頭皮である。
乾癬のための治療法は知られていないが、様々な治療は、その症状の制御を助け得る。しかし、それらは、理想的とみなされる効力および安全性を提供しない。これらの治療としては、以下が挙げられる:
コルチコステロイド類、ビタミンD3類似体、またはカルシニューリン阻害剤を含むクリームまたは軟膏による局所療法;日光または紫外光による光線療法;およびステロイド類、レチノイド類、または免疫抑制薬(メトトレキサートまたはシクロスポリンなど)などの、経口あるいは注射用の治療薬剤。
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コルチコステロイドのクリームまたは軟膏は、軽度から中等度の乾癬を治療するためにごく一般に処方される治療薬剤である。穏やかなコルチコステロイド軟膏(ヒドロコルチゾン)が通常、顔面または皮膚のひだなどの感受性の領域に、および広範な部分を治療するために推奨される。局所コルチコステロイド類は、再燃中に1日1回塗布され、また寛解を維持するために隔日または週末にのみ塗布される。トリアムシノロンまたはクロベタゾールのクリームまたは軟膏は、より小さな感受性の低い領域、または治療がより難しい領域に処方される。強力なコルチコステロイド類の長期にわたる使用または過度の使用は、皮膚の菲薄化をもたらし、永続性皮膚線条(striae)、打撲傷、変色、および蜘蛛状の血管(毛細血管拡張症)を発生させることがある。局所ステロイド類は、全身性の有害作用を有することがあり、にきび、酒さ、および口囲皮膚炎などの他の皮膚疾患を惹起または悪化させることがある。時間が経つにつれて、局所コルチコステロイドは、無効になることがある。
カルシポトリエンおよびカルシトリオールなどの、ビタミンD3の合成の形態を含むクリームまたは軟膏は、皮膚細胞増殖を緩徐化する。ビタミンD類似体は、単独で、あるいは局所コルチコステロイドと共に用いることができる。カルシポトリエンおよびカルシトリオールは通常、局所コルチコステロイド類よりも効果が低い。
レチノイド類もまた用いられる。例えば、タザロテン(tazarotene)は、ゲルまたはクリームとして入手でき、毎日1回または2回塗布される。タザロテンの最も一般的な副作用は、皮膚刺激および増強された光感受性である。タザロテンは、皮膚から吸収され、口唇炎、粘膜と皮膚の乾燥、脱毛、光線過敏症、皮膚脆弱性、筋肉痛および関節痛、頭蓋内圧亢進、ならびに血中脂質増加を含む全身性有害作用に関連し得る。タザロテンは、妊婦、授乳女性、および妊娠を計画している女性には推奨されない。
タクロリムスおよびピメクロリムスなどの、カルシニューリン阻害剤は、炎症およびプラーク肥厚を軽減する。それらは、ステロイドクリームまたはレチノイド類では刺激が強すぎるあるいは有害効果を引き起こし得る、眼周囲などの皮膚の薄い部位で特に有益である。カルシニューリン阻害剤は、皮膚から吸収され、振戦、悪心、嘔吐、罹患皮膚の灼熱感または掻痒感、胸焼け、にきび、筋肉痛または背痛、目の充血/疼痛、毛嚢炎、不眠症、高血圧症、かすみ目、貧血、低リン血症、無力症、上気道感染、咳、ならびに腎毒性を含む全身性有害作用に関連し得る。カルシニューリン阻害剤は、妊婦、授乳女性、および妊娠を計画している女性には推奨されない。皮膚癌およびリンパ腫の潜在的なリスクの増大のため、それは長期使用を意図されない。
米国特許第5,560,910号は、炎症を局所的に治療するための組成物および方法を開示し、この組成物は、ブロメライン、カプサイシン、および浸透剤、好ましくはn-デシルメチルスルホキシドおよび/またはレシチンオルガノゲルを含む。
米国特許第7,731,958号は、ブロメラインを含む組成物を個体に投与することを含む、個体におけるIL-8レベルを増加させるための方法を開示する。米国特許第7,731,958号により、ブロメラインは、熱処理されたブロメラインであってよく、なぜならIL-8レベルに対するブロメラインの刺激活性はブロメラインの非プロテアーゼ構成要素に起因すると考えられるからである。
米国特許第9,821,040号および米国特許第10,568,944号は、健康な皮膚を回復するための、および接触性皮膚炎、虫刺され、特発性掻痒、慢性掻痒、じんましん、乾癬、脂漏症、湿疹などに関連する掻痒および炎症の即時軽減および長期にわたる軽減のための局所治療薬としての使用のための粗ブロメラインを含む組成物を開示する。
米国特許出願第2019/0047769号は、プロテアーゼ、好ましくはブロメライン、の局所製剤、およびその製剤を含むデバイスを開示する。
本発明の出願人によるWO2006/054309は、ブロメライン中に存在する蛋白質分解酵素の大部分を含む、ブロメラインから取得される創傷清拭組成物、および非生存組織の創傷清拭のためのその用途を開示する。
本発明の出願人によるWO2013/011514は、結合組織系の障害、特にデュピュイトラン病およびペイロニー病の治療のためのブロメラインから取得される蛋白質分解性抽出物を開示する。
本発明の出願人によるWO2017/130204は、創傷清拭および創傷の治療に有用な水性ゲルの形態でブロメラインから取得される蛋白質分解酵素混合物を含む創傷清拭組成物を開示する。
本発明の出願人によるWO2017/183018は、ブロメラインから取得される蛋白質分解酵素混合物および水溶性ゲル化剤を含むヒドロゲルの形態で創傷清拭製剤を創傷部位局所に塗布することを含む慢性創傷の清拭の方法を開示し、創傷清拭製剤は、最長で4週間の期間にわたり最大で10回創傷部位に塗布され、それにより慢性創傷の創傷清拭を達成する。
有害作用を回避する乾癬病変を治療するための改良された方法に対する満たされていないニーズが依然として存在する。
本発明は、粗ブロメラインから取得される部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物の治療的有効量および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を対象の罹患した皮膚領域に局所的に塗布すること、それにより乾癬の少なくとも1種類の皮膚症状を治療することを含む、乾癬の少なくとも1種類の皮膚症状を治療する方法を提供する。
本発明は、乾癬病変に、ヒドロゲル形態で、粗ブロメラインから取得される部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物を含む医薬組成物を塗布することが、プラーク表皮の肥厚、鱗屑、および落屑を消失させるということを初めて開示する。本発明の医薬組成物の皮膚回復活性は、短期間の間、すなわち、2週間の期間、数回の局所適用、典型的には3~6回の適用の後に認められた。皮膚は、治療の開始後1か月以内に、健康的で魅力的な外観を回復し、治療の開始後2~3か月に、皮膚は、完全に健康な皮膚の外観を示した。
本発明の医薬組成物は、治療の休止後数か月持続する、長期効果を有し、その間局所コルチコステロイド類も他のいかなる抗乾癬治療薬剤も必要とされなかったことを、ここで開示する。
本発明の医薬組成物は本質的に有害作用がないことを、さらに開示する。重要なことに、本発明の方法は、乾癬の局所治療に現在用いられている、コルチコステロイド類、レチノイド類、および/またはカルシニューリン阻害剤の使用によって生起し得る有害作用を回避する。本発明の医薬組成物はしたがって、乾癬に罹患している全年齢の女性および男性にとって、および特に、レチノイド類、例えば、タザロテン(tazarotene)、またはカルシニューリン阻害剤などを含むクリームなどの、乾癬を治療するための通常の局所投与薬剤の使用が、女性、胎児、および/または新生児に対するそれらの潜在性リスクのため禁忌である、妊婦、授乳中の女性、および妊娠を計画している女性にとって有用である。
短期治療、長期の臨床効果、検出可能な有害作用がないこと、およびその単純な使用の理由で、本発明の医薬組成物は、乾癬の皮膚症状の治療に現在利用可能な通常の局所クリームまたは軟膏に比べて非常に有利である。
第1の局面により、本発明は、粗ブロメラインから取得される部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物の治療的有効量および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を、そのような治療を必要としている対象の罹患した皮膚領域に局所的に塗布することを含む乾癬の1種類以上の皮膚症状を治療する方法を提供し、方法は、乾癬治療として知られているコルチコステロイド類、レチノイド類、および/またはカルシニューリン阻害剤の使用から起こる有害作用を回避する。
いくつかの実施態様により、部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物は、ホスファターゼ類、ペルオキシダーゼ類および/またはセルラーゼ類を実質的に欠く。特定の一実施態様により、部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物は、ホスファターゼ類、ペルオキシダーゼ類およびセルラーゼ類を実質的に欠く。
さらなる実施態様により、医薬組成物は、カプサイシンを欠く。
またさらなる実施態様により、医薬組成物は、油脂および/または脂肪酸を欠く。
いくつかの実施態様により、乾癬の1種類以上の皮膚症状は、プラーク表皮肥厚、白色鱗屑性皮膚に覆われた紅斑、膿疱、乾燥しひび割れた掻痒性皮膚、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。
さらなる実施態様により、コルチコステロイド類、レチノイド類、および/またはカルシニューリン阻害剤の使用から起こる有害作用は、皮膚の菲薄化、永続性皮膚線条(striae)、皮膚変色、蜘蛛状血管、口唇炎、粘膜および皮膚の乾燥、脱毛、光線過敏症、皮膚脆弱性、罹患皮膚の灼熱感および掻痒感、筋肉痛、関節痛、頭蓋内圧亢進、血中脂質の増加、振戦、悪心、嘔吐、胸焼け、目の充血/疼痛、毛嚢炎、不眠症、高血圧症、かすみ目、貧血、低リン血症、無力症、上気道感染、腎毒性、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。
またさらなる実施態様により、対象は、コルチコステロイド類による治療に不適格であるか、または不応答である。例示的な一実施態様により、対象は、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンおよび/またはクロベタゾールによる治療に不適格である。特定の一実施態様により、対象は、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンおよびクロベタゾールによる治療に不適格である。別の例示的な一実施態様により、対象は、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンおよび/またはクロベタゾールによる治療に不応答である。特定の一実施態様により、対象は、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンおよびクロベタゾールによる治療に不応答である。
いくつかの実施態様により、レチノイド類およびカルシニューリン阻害剤は、対象にとって禁忌である。特定の一実施態様により、対象は、妊婦、授乳中の女性、または妊娠を計画している女性である。
別の実施態様により、医薬組成物は、1回~10回の塗布のため、または乾癬の上記1種類以上の皮膚症状を治療するために必要とされるように、約1時間~約12時間の間に罹患した皮膚領域に局所的に塗布される。特定の一実施態様により、医薬組成物は、最大で6回、罹患した皮膚領域に局所的に塗布される。
さらなる実施態様により、医薬組成物は、毎日1回、2日毎に1回、3日毎に1回、4日毎に1回、5日毎に1回、6日毎に1回、7日毎に1回、またはそれらの任意の組み合わせで、罹患した皮膚領域に局所的に塗布される。例示的な実施態様により、医薬組成物は、3~5回の塗布のために、2~5日毎に1回、塗布1回当たり約1時間~約4時間の期間罹患した皮膚領域に局所的に塗布される。
いくつかの実施態様により、方法は、治療の開始から約3~12か月の期間の間、1回、2回、3回、または必要に応じてそれより多く、罹患した皮膚領域に医薬組成物を局所的に塗布する工程をさらに含む。特定の実施態様により、医薬組成物は、治療の開始から約6か月の期間、1回または2回、罹患した皮膚領域に塗布される。
いくつかの実施態様により、部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物は、ステムブロメライン(EC3.4.22.32)およびアナナイン(EC3.4.22.31)、および任意選択的にジャカリン様レシチンおよび/またはブロメライン阻害剤を含む。例示的な一実施態様により、部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物は、ステムブロメライン(EC3.4.22.32)、アナナイン(EC3.4.22.31)、ジャカリン様レシチン、およびブロメライン阻害剤を含む。
別の実施態様により、本明細書および「特許請求の範囲」の全体を通じて活性医薬成分(API)とも表記される、部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物の量は、医薬組成物の総重量の約0.1%~約3%(w/w)の範囲である。さらなる実施態様により、部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物の量は、医薬組成物の総重量の約0.5%(w/w)~約2%(w/w)の範囲である。またさらなる実施態様により、部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物の量は、医薬組成物の総重量の約0.6%~約1.5%(w/w)の範囲である。例示的な一実施態様により、部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物の量は、医薬組成物の総重量の約1.25%(w/w)である。
いくつかの実施態様により、医薬組成物は、水溶性ゲル化剤をさらに含む。さらなる実施態様により、水溶性ゲル化剤は、天然ゲル化剤、半合成ゲル化剤、合成ゲル化剤、およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。またさらなる一実施態様により、水溶性の天然のゲル化剤は、多糖である。またさらなる実施態様においては、多糖は、ガラクトマンナン、グルコマンナン、またはそれらの組み合わせである。例示的な実施態様により、ガラクトマンナンは、医薬組成物の総重量の約0.25%(w/w)~約5%(w/w)の範囲の量で存在するグアーガムである。
いくつかの実施態様により、医薬組成物は、増量剤をさらに含む。さらなる実施態様により、増量剤は、オリゴ糖である。またさらなる実施態様により、オリゴ糖は、乳糖、スクロース、マンニトール、グルコース、およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。例示的な実施態様により、オリゴ糖は、医薬組成物の総重量の約10%(w/w)~約25%(w/w)の範囲の量で存在する乳糖である。
いくつかの実施態様により、医薬組成物は、pH調整剤をさらに含む。さらなる実施態様により、pH調整剤は、医薬組成物の総重量の約2%(w/w)~約10%(w/w)の範囲の量で存在するリン酸カリウムである。またさらなる実施態様により、リン酸カリウムは、第2リン酸カリウムおよび第1リン酸カリウムの組み合わせである。
いくつかの実施態様により、医薬組成物のpHは、約6.0~約8.0の範囲である。特定の一実施態様により、医薬組成物のpHは、約6.0~約7.0の範囲である。
別の実施態様により、薬学的に許容可能な担体は、医薬組成物の総重量の約55%(w/w)~約90%(w/w)の範囲の量で存在する水である。
いくつかの実施態様により、医薬組成物は、
(i)医薬組成物の総重量の約0.1%(w/w)~約3%(w/w)の範囲の量で蛋白質分解酵素混合物;
(ii)医薬組成物の総重量の約0.25%(w/w)~約5%(w/w)の範囲の量でグアーガム;
(iii)医薬組成物の総重量の約10%(w/w)~約25%(w/w)の範囲の量で乳糖;
(iv)医薬組成物の総重量の約2%(w/w)~約10%(w/w)の範囲の量でリン酸カリウム;および
(v)医薬組成物の総重量の100%(w/w)を達成する量で水
を含む。
いくつかの実施態様により、医薬組成物は、
(i)医薬組成物の総重量の約0.1%(w/w)~約3%(w/w)の範囲の量で蛋白質分解酵素混合物;
(ii)医薬組成物の総重量の約0.25%(w/w)~約5%(w/w)の範囲の量でグアーガム;
(iii)医薬組成物の総重量の約10%(w/w)~約25%(w/w)の範囲の量で乳糖;
(iv)医薬組成物の総重量の約2%(w/w)~約10%(w/w)の範囲の量でリン酸カリウム;および
(v)医薬組成物の総重量の100%(w/w)を達成する量で水
を含む。
特定の一実施態様により、医薬組成物は、以下を含む:
いくつかの実施態様により、部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物は、粉末状の組成物の形態で存在、使用前に、粉末状の組成物は、薬学的に許容可能な担体と混合されて医薬組成物を形成する。別の実施態様により、粉末状の組成物は、上記ゲル化剤をさらに含み、および任意選択的にpH調整剤、増量剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む。特定の一実施態様により、粉末状の組成物は、ゲル化剤、pH調整剤、および増量剤をさらに含み、使用前に、粉末状の組成物は、水と混合されて、ヒドロゲル、好ましくは均質なヒドロゲルを形成する。
別の一局面により、本発明は、対象の罹患した皮膚領域への医薬組成物の局所適用により乾癬の1種類以上の皮膚症状を治療することにおける使用のための粗ブロメラインから取得される部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明のこれらのおよび他の実施態様は、次に来る説明、実施例、および特許請求の範囲との関連でよりよく理解されるであろう。
本発明は、乾癬の皮膚症状を軽減するまたは治療する用途の医薬組成物を提供し、ここで医薬組成物は、粗ブロメラインから取得される部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物および薬学的に許容可能な担体を含む。
医薬組成物
本発明は、粗ブロメラインから取得される有効成分としての部分的に精製蛋白質分解酵素混合物、薬学的に許容可能な担体、および1種類以上の添加剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、粗ブロメラインから取得される有効成分としての部分的に精製蛋白質分解酵素混合物、薬学的に許容可能な担体、および1種類以上の添加剤を含む医薬組成物を提供する。
用語「粗ブロメライン」は、酵素を含む複数の蛋白質および多糖類を含有する、ユーコミスの茎に由来する蛋白質抽出物を指す。粗ブロメラインは市販品を購入できる。
本明細書中で使用される用語「ブロメラインから部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物」は、ブロメライン中に存在する他の非蛋白質分解酵素(例えば、ホスファターゼ、ペルオキシダーゼ、および/またはセルラーゼ)から分画されたまたは分離された蛋白質分解酵素を含む混合物を指す。蛋白質分解酵素混合物は、純粋な蛋白質分解酵素調製物ではない。本発明の蛋白質分解酵素混合物は、蛋白質分解酵素ならびに下に詳述されるような他の蛋白質および構成成分を含む。しかし、蛋白質分解酵素混合物は、粗ブロメラインに存在するホスファターゼ、ペルオキシダーゼ、およびセルラーゼを実質的に欠く。
蛋白質分解酵素混合物に関して言及する際の用語「実質的に欠く」は、蛋白質分解酵素混合物が、分画前の粗ブロメライン中のその酵素の量の20%(w/w)以下の量、あるいは15%(w/w)、10%(w/w)、5%(w/w)、2%(w/w)以下の量、または分画前の粗ブロメライン中のその非蛋白質分解酵素の量の1%(w/w)以下の量で、ホスファターゼ、ペルオキシダーゼ、および/またはセルラーゼなどの非蛋白質分解酵素を含むことを示唆すると意図される。中間の全ての整数値が、含まれる。特定の一実施態様により、蛋白質分解酵素混合物は、ホスファターゼ類、ペルオキシダーゼ類、およびセルラーゼ類を欠く。
粗ブロメライン(Debrase(登録商標)またはNexoBrid(登録商標)ともよばれる)から取得される部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物、および粗ブロメラインからの部分的精製によるその調製物は、WO2006/054309およびWO2013/011514に開示され;これらの参考文献は、その全体があたかも本明細書中に記載される如く参照として本明細書に組み入れられる。粗ブロメラインから取得される蛋白質分解酵素混合物は、粗ブロメライン中に存在するシステインプロテアーゼ類の少なくとも2種類:ステムブロメライン(茎ブロメライン)(EC3.4.22.32)およびアナナイン(EC3.4.22.31)を、含む。蛋白質分解性混合物は、例えば、アナナイン(EC3.4.22.31))前駆体、フルーツブロメライン(EC3.4.22.33)前駆体、およびステムブロメライン(茎ブロメライン)(EC3.4.22.31)前駆体などの、粗ブロメライン中に存在するシステインプロテアーゼ前駆体の1種類以上をさらに含み得る。蛋白質分解酵素混合物は、システインプロテアーゼ断片(例えば、WO2006/054309を参照のこと)、ジャカリン様レシチン、および/またはブロメライン阻害剤をさらに含み得る。特定の一実施態様により、粗ブロメラインから取得される蛋白質分解酵素混合物は、ステムブロメライン(茎ブロメライン)(EC3.4.22.32)、アナナイン(EC3.4.22.31)、ブロメラインのシステインプロテアーゼ前駆体、およびジャカリン様レシチンを含む。
蛋白質分解酵素混合物は、WO2013/011514に開示される方法により取得できる。調製の最後の工程として、蛋白質分解酵素混合物は、凍結乾燥され、使用まで粉末状の組成物として保存される。
その粉末状の形態にある蛋白質分解酵素混合物は、非常に安定であり、長期間、例えば、最大で3年間2~8℃で保存可能である。この期間の後で、蛋白質分解酵素混合物は、その保存前に決定された元の蛋白質分解活性の少なくとも90%を維持する。
蛋白質分解酵素混合物は、本明細書および「特許請求の範囲」全体を通じて活性医薬成分(API)と表記される。いくつかの実施態様により、医薬組成物中のAPIの量は、創傷清拭製剤の総重量の約0.1%(w/w)~約3%(w/w)の範囲である。別の実施態様により、APIの量は、医薬組成物の総重量の約0.5%(w/w)~約2%(w/w)(約0.6%(w/w)、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、または約1.5%など)の範囲である。特定の一実施態様により、APIの量は、医薬組成物の総重量の約1.25%(w/w)である。
用語「約」は、示される値の±10%を指す。
本明細書および「特許請求の範囲」全体を通じて用いられる用語「粉末状の」組成物は、組成物の総重量の約5%(w/w)以下の、あるいは組成物の総重量の約3%、2%、1%、0.5%、あるいはまた約0.1%(w/w)以下の量で水を含む、乾燥形態または凍結乾燥形態の組成物を指す。特定の一実施態様により、粉末組成物は、水を欠く。
本明細書の用語「ヒドロゲル」は、ゲル様形態を維持できる水性組成物を指す。いくつかの実施態様により、ヒドロゲルは、均質である。
用語「均質な」ヒドロゲルは、均一な粘度を有する(例えば、全体的によく混合された)ヒドロゲルを意味する。
医薬組成物の担体および添加剤は全て、薬学的に許容可能である。用語「薬学的に許容可能な」は、米国連邦政府または州政府の規制当局によって承認された、あるいは米国薬局方またはヒトにおける使用に関する他の一般的に認知される薬局方に列挙されることを意味する。
用語「担体」は、それと共に有効成分が投与される希釈剤またはビヒクルを指す。担体は、組成物の他の成分と適合しかつそのレシピエントにとって有害でないという意味において「許容可能」である。薬学的に許容可能な担体は、水、デキストロース溶液、緩衝液、または有効成分と適合する任意の水溶液であり得る。例示的な一実施態様により、担体は、水である。別の実施態様により、担体は、水であり、1種類以上の添加剤をさらに含む。あるいは、または付加的に、粉末状の組成物は、1種類以上の添加剤をさらに含み得る。
いくつかの実施態様により、添加剤は、水溶性である。用語「水溶性」は、室温、すなわち、22~25℃において1gr/ml~1gr/水30mlの範囲で水中での溶解性を典型的に有する化学物質を指す。
本発明の医薬組成物は、天然ゲル化剤、半合成ゲル化剤、合成ゲル化剤、およびそれらの任意の組み合わせであり得る水溶性ゲル化剤を、添加剤として含み得る。
水溶性天然ゲル化剤としては、水溶性天然多糖類、例えば、ガラクトマンナン類、グルコマンナン類、でんぷん類、寒天、ペクチン類、アルギン酸塩、カラギーナン類、またはそれらの任意の組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。ガラクトマンナン類およびグルコマンナン類の非限定的な例は、グアーガム、ローカストビーンゴム、キサンタンゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、ジェランガム類、およびその混合物である。例示的な一実施態様により、水溶性の天然ゲル化剤は、グアーガムである。特定の一実施態様により、グアーガムは、医薬組成物の総重量の約0.25%(w/w)~約5%(w/w)の範囲の量で存在する。
他の天然ゲル化剤としては、例えば、キチン、キトサン、グリコサミノグリカン類(例えば、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、およびプロテオグリカンなど)が挙げられる。
半合成ゲル化剤としては、セルロースエーテル類(例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルグアーガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
合成ゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニルポリマー、ポリ塩化ビニルポリマー、ポリ塩化ビニリデンポリマー、アクリル酸の架橋ポリマー(カルボマー類またはカーボポール類など)などが挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物は、添加剤、増量剤および/またはpH調整剤をさらに含み得る。
本発明の実施に好適な増量剤は、任意の公知の増量剤であり、オリゴ糖など、例えば、乳糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、およびグルコース;アミノ酸、例えば、グリシンである。特定の一実施態様により、増量剤は、乳糖である。一実施態様により、乳糖は、医薬組成物の総重量の約10%(w/w)~約25%(w/w)の範囲の量で存在する。
pH調整剤は好ましくは、6.0超のpKaを有する。いくつかの実施態様により、pH調整剤は、例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、およびリン酸ナトリウムなどの、任意の公知のpH調整剤であってよい。いくつかの実施態様により、pH調整剤は、第1リン酸カリウムと第2リン酸カリウムの組み合わせであり、医薬組成物の総重量の約2%(w/w)~約10%(w/w)の範囲の量で存在する。
例示的な一実施態様により、医薬組成物は、以下を含む、または以下から成る:
医薬組成物は、消泡剤をさらに含み得る。消泡剤は、当該技術分野において公知であり、ポリエチレングリコール類、例えば、PEG-1450、PEG-3350などを含むが、これらに限定されない。
別の例示的な一実施態様により、医薬組成物は、以下を含む、または以下から成る:
組成物は、防腐剤(例えば、ベンジルアルコール、パラベン類、メチル-またはプロピルヒドロキシ安息香酸類など);および/または抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、ジヒドロキノン、ブチル化ヒドロキシトルエン、およびジチオスレイトールなど)をさらに含み得る。
医薬組成物は、鎮痛薬、抗細菌剤、抗真菌剤、抗炎症剤、鎮痛薬、および治癒促進剤から成る群から選択される付加的な活性成分をさらに含み得る。
鎮痛薬としては、アメトカイン(テトラカイン)、リグノカイン(リドカイン)、キシロカイン、ブピバカイン、プロピトカイン、ロピバカイン、ベンゾカイン、メピバカイン、コカインが挙げられるが、これらに限定されない。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。
鎮痛薬としては、アメトカイン(テトラカイン)、リグノカイン(リドカイン)、キシロカイン、ブピバカイン、プロピトカイン、ロピバカイン、ベンゾカイン、メピバカイン、コカインが挙げられるが、これらに限定されない。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。
抗細菌剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アミカシン、硫酸アミカシン、アミノグリコシド類、アモキシリン、アンピシリン、アンサマイシン類、バシトラシン、βラクタム類、カプレオマイシン、カルベニシリン、セファレキシン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファピリン、セフラジン、セファログリシン、クロラムフェニコール類、クロルヘキシジン、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロルヘキシジン塩酸塩、クロロキシン、クロルキナルドール、クロルテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン塩酸塩、シプロフロキサシン、サーキュリン、クリンダマイシン、塩酸クリンダマイシン、クロトリマゾール、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジヨードヒドロキシキン、ドキシサイクリン、エタンブトール、エタンブトール塩酸塩、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシンステアレート、ファルネソール、フロキサシリン、ゲンタマイシン、硫酸ゲンタマイシン、グラミシジン、グリセオフルビン、ハロプロジン、ハルキノル、ヘキサクロロフェン、ミノサイクリン、ヨードクロルヒドロキシキン、カナマイシン、硫酸カナマイシン、リンコマイシン、リンコマイシン、塩酸リンコマイシン、マクロライド類、メクロサイクリン、メタサイクリン、塩酸メタサイクリン、メテナミン、馬尿酸メテセナミン、マンデル酸メテセナミン、メチシリン、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミコナゾール塩酸塩、ミノサイクリン、ミノサイクリン塩酸塩、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、硫酸ネオマイシン、ネチルマイシン、硫酸ネチルマイシン、ニトロフラゾン、ノルフロキサシン、ナイスタチン、オレアンドマイシン、セファロスポリン類、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、パラクロロメタキシレノール、パロモマイシン、硫酸パロモマイシン、ペニシリン類、ペニシリンG、ペニシリンV、ペンタミジン、塩酸ペンタミジン、フェネチシリン、ポリミキシン類、キノロン類、硫酸ストレプトマイシン、テトラサイクリン、トブラマイシン、トルナフテート、トリクロサン、リファンピン、リファマイシン、ロリテトラサイクリン、銀塩、スペクチノマイシン、スピラマイシン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン類、テトラサイクリン、トブラマイシン、硫酸トブラマイシン、トリクロカルバン、トリクロサン、トリメトプリム-スルファメトキサゾール、タイロシン(tylosin)、バンコマイシン、およびチロトリシン。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。
抗真菌薬としては、ナイスタチン、クロトリマゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、チアベンダゾール、エコナゾール、クロルミダゾール、イソコナゾール、チアベンダゾール、チオコナゾール、スルコナゾール、ビホナゾール、オキシコナゾール、フェンチコナゾール、オモコナゾール、セルタコナゾール、およびフルトリマゾールが挙げられるが、これらに限定されない。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。
抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症性剤、ステロイド性抗炎症剤、またはそれらの組み合わせであり得る。非ステロイド性抗炎症薬の非限定的な例としては、以下が挙げられる:オキシカム類(ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカムなど);サリチル酸塩類(アスピリン、ディサルシド(disalcid)、ベノリラート、トリリサート、サファプリン(safapryn)、ソルプリン(solprin)、ジフルニサル、およびフェンドサールなど);酢酸誘導体(ジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパク、フロフェナック、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、ゾメピラク、クリンダマイシン、オキセピナク、フェルビナク、およびケトロラクなど);メクロフェナム酸塩類(メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、およびトルフェナム酸など);プロピオン酸誘導体(イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、およびチアプロフェン酸など);ピラゾール類(フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、およびトリメタゾン(trimethazone)など)。これらの非ステロイド性抗炎症剤の抽出物がまた、用いられてもよい。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。
ステロイド性抗炎症剤の非限定的な例としては、以下のようなコルチコステロイド類が挙げられる:ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、α-メチルデキサメタゾン、デキサメタゾン-リン酸、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、クロベタゾールバレラート、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリソン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルランドレノロン、フルクロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、フルメタゾンピバル酸エステル、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチルエステル類、フルオコルトロン、フルプレドニデン(フルプレドニリデン(fluprednylidene))酢酸、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルオシノニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフロラゾン、フルランドレノロン、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフロラゾン、フルアドレノロンアセトニド(fluradrenolone acetonide)、メドリソン、アムシナファル、アムシナフィド、ベータメタゾンおよびそのエステル類、クロロプレドニゾン、酢酸クロルプレドニゾン(chlorprednisone acetate)、クロコルトロン、クレシノロン(clescinolone)、ジクロリソン、ジフルプレドナート、フルクロニド、フルニソリド、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニソロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオン酸塩、ヒドロコルタマート、プレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、およびトリアムシノロン。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。
鎮痛薬としては、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニル、およびプロポキシフェンが挙げられるが、これらに限定されない。局所鎮痛薬としては、リドカイン、リドカイン、およびポントカインを含むコカイン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。各可能性は本発明の別個の実施態様を表す。
治癒を促進する剤としては、ヒアルロン酸が挙げられるが、これに限定されない。
いくつかの実施態様により、蛋白質分解酵素混合物は、粉末状の組成物として保存され、使用前に、粉末状の組成物は、薬学的に許容可能な担体と混合されて医薬組成物を形成する。いくつかの実施態様により、粉末状の組成物は、水溶性ゲル化剤をさらに含み、使用前に、上記粉末状の組成物は、水または水溶液と混合されて、所望のpHを有するヒドロゲルを形成する。さらなる実施態様により、粉末状の組成物は、pH調整剤および/または増量剤をさらに含み得る。あるいは、薬学的に許容可能な担体は、水溶性ゲル化剤、pH調整剤および/または増量剤を含み得る。
いくつかの実施態様により、粉末状の組成物および薬学的に許容可能な担体(水など)は、単一容器の、それぞれ、第1の区画および第2の区画に保存される;あるいは、2つの個別容器に保存され得る。使用前に、粉末状の組成物と水は、混合されて、ヒドロゲルの形態で医薬組成物を形成する。
いくつかの実施態様により、本発明の医薬組成物は、無菌である。
いくつかの実施態様により、医薬組成物は、
(a)以下を含む粉末組成物:
(i)粗ブロメラインから取得される部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物;
(ii)水溶性ゲル化剤;
(iii)増量剤;
(iv)pH調整剤;および
(b)水、
を含み、ここで(a)の粉末状の組成物は、(b)の水と混合されて約6.0~約8.0の範囲のpHを有するヒドロゲルの形態で医薬組成物を形成し;
およびここで蛋白質分解酵素混合物の量は、医薬組成物の総重量の約0.1%(w/w)~約3%(w/w)の範囲である。
(a)以下を含む粉末組成物:
(i)粗ブロメラインから取得される部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物;
(ii)水溶性ゲル化剤;
(iii)増量剤;
(iv)pH調整剤;および
(b)水、
を含み、ここで(a)の粉末状の組成物は、(b)の水と混合されて約6.0~約8.0の範囲のpHを有するヒドロゲルの形態で医薬組成物を形成し;
およびここで蛋白質分解酵素混合物の量は、医薬組成物の総重量の約0.1%(w/w)~約3%(w/w)の範囲である。
いくつかの実施態様により、医薬組成物は、
(a)容器の第1の区画中または第1の容器中に存在する、粉末状の組成物であって、
(i)粗ブロメラインから取得される部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物;
(ii)創傷清拭製剤の総重量の約0.25%(w/w)~約5%(w/w)の範囲の量でグアーガム;
(iii)創傷清拭製剤の総重量の約10%(w/w)~約25%(w/w)の範囲の量で乳糖;
(iv)pH調整剤
を含む、粉末状の組成物;および
(b)容器の第2の区画中または第2の容器中に存在する、約55%(w/w)~約90%(w/w)の範囲の量で水
を含む。
(a)容器の第1の区画中または第1の容器中に存在する、粉末状の組成物であって、
(i)粗ブロメラインから取得される部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物;
(ii)創傷清拭製剤の総重量の約0.25%(w/w)~約5%(w/w)の範囲の量でグアーガム;
(iii)創傷清拭製剤の総重量の約10%(w/w)~約25%(w/w)の範囲の量で乳糖;
(iv)pH調整剤
を含む、粉末状の組成物;および
(b)容器の第2の区画中または第2の容器中に存在する、約55%(w/w)~約90%(w/w)の範囲の量で水
を含む。
本明細書および「特許請求の範囲」の全体を通じて示される数値の範囲は、すべての整数または中間のその小範囲を含む。
本発明の部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物がホスファターゼ類、ペルオキシダーゼ類および/またはセルラーゼ類なの、非蛋白質分解酵素を実質的に欠くことを理解されたい。特定の一実施態様により、部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物は、粗ブロメライン中に存在するホスファターゼ類、ペルオキシダーゼ類、およびセルラーゼ類の量の1%以下を含む。特定の一実施態様により、本発明の医薬組成物は、ホスファターゼ類、ペルオキシダーゼ類、セルラーゼ類、およびカプサイシンを欠く。
ブロメラインから取得される蛋白質分解酵素は水溶性であるため、油脂および/または脂肪酸の付加は典型的に、回避される。
用途
本発明は、粗ブロメラインから取得される、部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物の治療的有効量および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を、そのような治療を必要としている対象の罹患した皮膚領域に局所的に塗布することを含む乾癬の1種類以上の皮膚症状を治療する方法を提供し、ここで方法は、コルチコステロイド類、レチノイド類、および/またはカルシニューリン阻害剤の使用にから起こる有害作用を回避する。
本発明は、粗ブロメラインから取得される、部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物の治療的有効量および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を、そのような治療を必要としている対象の罹患した皮膚領域に局所的に塗布することを含む乾癬の1種類以上の皮膚症状を治療する方法を提供し、ここで方法は、コルチコステロイド類、レチノイド類、および/またはカルシニューリン阻害剤の使用にから起こる有害作用を回避する。
本発明は、乾癬治療の方法であって、粗ブロメラインから取得される部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物の治療的有効量および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物をそのような治療を必要とする対象の罹患した皮膚領域に局所的に塗布すること、それにより乾癬を治療することを含む、乾癬を治療する方法をさらに提供する。
本明細書中で使用される用語、乾癬の「皮膚症状」は、乾癬に関連する異常な皮膚外観、異常な皮膚増殖、および/または異常な皮膚感覚を指し、かつ「プラーク表皮肥厚」としても知られる隆起し乾燥した皮膚領域、白色鱗屑性皮膚で覆われた赤い皮膚領域、膿疱、皮膚落屑、紅斑、乾燥しひび割れた皮膚、掻痒、および灼熱感を含むが、これらに限定されない。乾癬の皮膚症状はまた、乾癬病変の組織学的試験によっても示される。したがって、乾癬の皮膚症状ては、乳頭間隆起の伸長を伴う過剰増殖性表皮、変化した角質化、角質層における好中球、および真皮中の毛細血管拡張を含むが、これらに限定されない。
用語「治療的有効量」は、組成物が塗布される対象に有益な効果をもたらすために充分である、部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物の量である。したがって、治療的有効量は、例えば、表皮プラークの肥厚を、縮小させる、または治癒させる、および/またはプラークの増大速度を低下させるため(プラーク増大を抑制するためなど)および/または正常で健康な皮膚の外観を回復させるために充分な量である。
本明細書中で使用される用語「治療」または「治療する」は同義語的に、有益なまたは所望の臨床結果、あるいは疾患の解消、軽減、進行の停止、および/または進行の緩徐化を含む、対象における乾癬の測定可能な軽減を得ることを指す。有益なまたは所望の臨床結果は、乾癬の1種類以上の症状または皮膚症状を軽減すること(プラーク肥厚、皮膚の鱗屑または落屑、乾燥しひび割れた皮膚、出血、掻痒感、および灼熱感を軽減する、または消失させることなど)、乾癬の程度を減弱させること、乾癬の状態を安定化させること(すなわち、悪化させないこと)、乾癬の再発を予防することまたは遅延させること、乾癬の進行を遅延させるまたは緩徐化すること、乾癬の状態を改善する、および正常で健康な皮膚の外観を回復することの1つ以上を含むが、これらに限定されない。
用語「皮膚鱗屑」および「皮膚落屑」は、大型の鱗状薄片での表皮の外層の喪失を指すために同義語的に使用される。
5つの主な種類の乾癬:尋常性乾癬、滴状乾癬、間擦部位乾癬、膿疱性乾癬、および乾癬性紅皮症、がある。
尋常性乾癬(plaque psoriasis)は、尋常性乾癬(psoriasis vulgaris)としても知られ、症例の約90%を占める。それは典型的には、上部に白色鱗屑を伴う紅斑として現れる。最も一般的に影響を受ける身体部位は、前腕背部、前下腿、臍部、および頭皮である。
滴状乾癬は、液滴形の病変を有する。
膿疱性乾癬は、小型で非感染性の膿疱として現れる。
間擦部位乾癬は、皮膚のひだに紅斑を形成する。
乾癬性紅皮症は、発疹が広範に広がる際に起こり、他の種類のいずれかの乾癬から進展し得る。
いくつかの実施態様により、本発明の方法は、いずれかの種類の乾癬を治療するために有用である。方法はまた、爪乾癬および/または頭皮乾癬を治療するためにも有用である。
本発明の方法は、現在乾癬を治療するために用いられている公知の治療薬剤に関連する有害作用を回避する。本発明の医薬組成物に起因する軽度の刺激は、一過性であり、医薬組成物が治療皮膚から除去され、かつ保湿皮膚軟化クリームが治療された皮膚に塗布されると直ぐに消失したことに注目されたい。いずれかの作用機序に限定されることなく、軽度の刺激は、蛋白質分解酵素混合物の治療効果、すなわち蛋白質分解活性、の結果であると示唆される。それはしたがって、有害作用とはみなされない。
乾癬病変へのコルチコステロイド類、レチノイド類、およびカルシニューリン阻害剤の局所適用は有害作用を伴い得るが、本発明の医薬組成物は、これらの治療薬剤の使用から起こる有害作用を回避する。コルチコステロイド類、例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、およびクロベタゾール、レチノイド類、例えば、タザロテン(tazarotene)、およびカルシニューリン阻害剤、例えば、タクロリムスおよびピメクロリムスの有害作用としては、皮膚の菲薄化、永続性皮膚線条(striae)、皮膚変色、蜘蛛状血管、口唇炎、粘膜および皮膚の乾燥、脱毛、光線過敏症、皮膚脆弱性、罹患皮膚の灼熱感または掻痒感、筋肉痛、関節痛、頭蓋内圧亢進、血中脂質の増加、振戦、悪心、嘔吐、胸焼け、目の充血/疼痛、毛嚢炎、不眠症、高血圧症、かすみ目、貧血、低リン血症、無力症、上気道感染、および腎毒性が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様により、本発明の方法は、局所コルチコステロイドによる治療に不適格、あるいは不応答である、乾癬を有する対象を治療するために有用である。
用語「不応答の」は、既に局所コルチコステロイドで治療されており、コルチコステロイドが有益な治療効果を有しない、乾癬を有する対象を指す。
別の実施態様により、本発明の方法は、乾癬を有する出産適齢期の女性、特に妊婦、授乳中の女性、および妊娠を計画している女性に有用である。レチノイド類および/またはカルシニューリン阻害剤による乾癬病変の局所処置に起因し得る有害作用のため、妊婦、授乳中の女性、および妊娠を計画している女性は、これらの治療薬剤の使用を避けるべきである。
いくつかの実施態様により、方法は、1回~10回の塗布のために、または乾癬の1種類以上の皮膚症状を治療するためにまたは乾癬を治療するために必要とされるように、約1時間~約12時間の間に罹患した皮膚領域に医薬組成物を塗布することを含む。
別の実施態様により、医薬組成物は、1回~10回の塗布のために、または1種類以上の乾癬皮膚症状を治療するためにまたは乾癬を治療するために必要とされるように、1日1回、2日毎に1回、3日毎に1回、4日毎に1回、5日毎に1回、6日毎に1回、毎週1回、毎月2回、毎月1回、およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される頻度で、約1時間~約12時間の間に、局所的に塗布される。
いくつかの実施態様により、方法は、1回~10回の塗布のために、または乾癬の1種類以上の皮膚症状を治療するためにまたは乾癬を治療するために必要とされるように、2~5日毎に約1時間~約4時間の間に医薬組成物を塗布することを含む。別の実施態様により、方法は、3回、4回、5回、6回、または7回の塗布のために、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、またはそれらの任意の組み合わせで、1時間~4時間の間に医薬組成物を塗布することを含む。特定の実施態様により、方法は、3回、4回、または5回の塗布のために、3日毎に1時間~4時間の間に、罹患した皮膚領域に医薬組成物を塗布することを含む。
本発明の方法は、乾癬を有する対象の皮膚をより健康で魅力的な状態へと回復させるため、好ましくは乾癬に罹患した領域の皮膚を正常状態へと回復させるために有用である。
いくつかの実施態様により、医薬組成物の塗布の後に、方法は、処置された領域の境界部に隣接する、健康で正常な皮膚に接着性バリアーを塗布する工程をさらに含む。接着性バリアーは、ワセリンゲル、油脂性軟膏、酸化亜鉛ペースト、およびシリコンゲルを含むがこれらに限定されない、疎水性軟膏またはペーストであってよい。接着性バリアーは、健康で正常な皮膚に接着し、非透過性バリアーを形成し、それは、医薬組成物が健常な皮膚に達し影響を及ぼすことを防止する。
いくつかの実施態様により、医薬組成物の塗布の後に、方法は、治療された部位で組成物を維持するまたは保持するために閉鎖層または包帯で、医薬組成物のみを、または医薬組成物および接着性バリアーを、被覆する工程をさらに含み得る。
別の実施態様により、方法は、塗布の1~12時間後に医薬組成物を除去すること、および皮膚軟化剤を塗布することをさらに含む。皮膚軟化剤を塗布することは、1日1回、1日2回、あるいは皮膚を保護するまたは軟化させるために必要とされる回数、実施できる。
本明細書中で用いられる用語「皮膚軟化剤」は、脂質類、ワックス類、脂肪酸類、または同様の稠度を有する物質、またはそれらの任意の組み合わせを指し、これは、皮膚に塗布されると、皮膚を保護し軟化させ、皮膚をより柔軟にする。皮膚軟化剤は主に、軟膏および他の皮膚用製剤(例えば、保湿クリーム、およびローションなど)の添加剤または基剤として用いられる。
本発明の方法は、乾癬を治療するためのコルチコステロイド、レチノイド類、およびカルシニューリン阻害剤を代替することを意図されるが、本発明の方法は、いくつかの実施態様により、日光療法または紫外線療法、局所薬剤治療、例えば、コルチコステロイド類、ビタミンD3類似体、レチノイド類、カルシニューリン阻害剤、コールタール抽出物、サリチル酸塩類、あるいは経口または注射可能な治療薬剤、例えば、ステロイド類、レチノイド類、メトトレキサート、シクロスポリン、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブ、およびイキセキズマブなどの、乾癬を治療するための公知の方法と組み合わされてよい。いくつかの実施態様により、本発明の方法は、乾癬の任意の公知の治療方法の前に、同時に、または後に実施できる。
いくつかの実施態様により、塗布されるAPIの量は、乾癬病変の100cm2当たり無菌の凍結乾燥された蛋白質分解酵素混合物の約0.1gr~約2grの範囲である。別の実施態様により、乾癬部位に塗布されるヒドロゲルの量は、皮膚病変の100cm2当たり約20grである。
本明細書全体を通じて開示される各可能性は、本発明の個別の実施態様を表すことを理解されたい。
実施例1:ヒドロゲル製剤
下の表に詳細に示されるような、粗ブロメラインから取得した蛋白質分解酵素混合物(API)、グアーガム、乳糖、第1リン酸カリウムおよび第2リン酸カリウム、およびポリエチレングリコールを含む乾燥された製剤を、使用前に水と混合してヒドロゲルを得、これを、本明細書中で以降に記載される実験において、乾癬病変に塗布した。この形成されたヒドロゲルを、本明細書でこれ以降「製剤」と呼ぶ。
下の表に詳細に示されるような、粗ブロメラインから取得した蛋白質分解酵素混合物(API)、グアーガム、乳糖、第1リン酸カリウムおよび第2リン酸カリウム、およびポリエチレングリコールを含む乾燥された製剤を、使用前に水と混合してヒドロゲルを得、これを、本明細書中で以降に記載される実験において、乾癬病変に塗布した。この形成されたヒドロゲルを、本明細書でこれ以降「製剤」と呼ぶ。
実施例2:乾癬病変の治療
12年間のステロイド治療および1年間の光線療法でうまく治療されなかった軽度および中等度の尋常性乾癬病変を、以下のように治療した:1.25%(w/w)のAPIを含む製剤を、1日目、3日目、8日目および11日目に3~4時間塗布した。これらの日を「除去相」と呼び;すなわち、治療の最初の2週間である。製剤による各処置後に、乾癬病変を、洗浄し拭い、栄養性保湿皮膚軟化軟膏(アクアフォーおよびワセリン)を、塗布した。29日目(本明細書では「回復相」とよぶ;すなわち、治療の開始3週目から2か月目まで)に、1.25%(w/w)のAPIを含む製剤を、3~4時間1回塗布し、その後、拭い取り、栄養性保湿皮膚軟化軟膏を、病変に再び塗布した。「維持相」(すなわち、治療の開始から3か月目から6か月目まで)の間、製剤を、より低量のAPI(0.625%w/w)で1回塗布した。回復相および維持相の間に、栄養性保湿皮膚軟化軟膏を、毎日塗布した。
12年間のステロイド治療および1年間の光線療法でうまく治療されなかった軽度および中等度の尋常性乾癬病変を、以下のように治療した:1.25%(w/w)のAPIを含む製剤を、1日目、3日目、8日目および11日目に3~4時間塗布した。これらの日を「除去相」と呼び;すなわち、治療の最初の2週間である。製剤による各処置後に、乾癬病変を、洗浄し拭い、栄養性保湿皮膚軟化軟膏(アクアフォーおよびワセリン)を、塗布した。29日目(本明細書では「回復相」とよぶ;すなわち、治療の開始3週目から2か月目まで)に、1.25%(w/w)のAPIを含む製剤を、3~4時間1回塗布し、その後、拭い取り、栄養性保湿皮膚軟化軟膏を、病変に再び塗布した。「維持相」(すなわち、治療の開始から3か月目から6か月目まで)の間、製剤を、より低量のAPI(0.625%w/w)で1回塗布した。回復相および維持相の間に、栄養性保湿皮膚軟化軟膏を、毎日塗布した。
このプロトコルにしたがう製剤の適用は、検出可能な有害作用を起こさなかった。それは、使用について安全であった。いくらかの刺激または疼痛が起こった数例では、製剤は、使用の3~4時間後に拭い取られ、栄養性保湿皮膚軟化軟膏の塗布は、刺激および/または疼痛を止めた。
図1A~Fに示されるように、製剤で処置された乾癬病変は、第1の処置、第2の処置、第3の処置後に、および明らかに第4の処置後に次第に除去され、これらの処置後に皮膚は、栄養性保湿皮膚軟化軟膏による維持ケアの下でほぼ正常な外観に戻った。皮膚外観は、回復相および維持相の間に;例えば、それぞれ、図1Gおよび図1Hに示されるように、それぞれ、57日目および77日目で、改善した。利用の開始から4か月(最初の処置から120日目)で、製剤または何らかの特別な抗乾癬治療を適用する必要はなかった。これらの結果は、製剤は、それが検出可能な有害作用を惹起しなかったので安全であったこと、およびそれは、2週間でのごくわずかな塗布が乾癬皮膚症状を治療するために、かつそれにより健康な皮膚外観を回復するために必要とされたので、非常に効果的であったことを示した。
本発明が、特に本明細書中で上に示され説明されることに限定されないことは、当業者であれば理解するであろう。本発明の範囲はむしろ、付属の「特許請求の範囲」によって規定される。
Claims (44)
- 粗ブロメラインから取得される部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物の治療的有効量および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物をそのような治療を必要とする対象の罹患した皮膚領域に局所的に塗布することを含む乾癬の1種類以上の皮膚症状を治療する方法であって、乾癬を治療するために知られているコルチコステロイド類、レチノイド類、および/またはカルシニューリン阻害剤の使用から起こる有害作用を回避する、方法。
- 部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物が、ホスファターゼ類、ペルオキシダーゼ類および/またはセルラーゼ類を実質的に欠く、請求項1に記載の方法。
- 部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物が、ホスファターゼ類、ペルオキシダーゼ類およびセルラーゼ類を実質的に欠く、請求項2に記載の方法。
- 医薬組成物が、カプサイシンを欠く、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物が、油脂および/または脂肪酸を欠く、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 乾癬の1種類以上の皮膚症状が、表皮プラーク肥厚、白色鱗屑性皮膚で覆われた紅斑、膿疱、乾燥し掻痒性のひび割れた皮膚、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- コルチコステロイド類、レチノイド類、および/またはカルシニューリン阻害剤の使用から起こる有害作用が、皮膚の菲薄化、永続性皮膚線条(striae)、皮膚変色、蜘蛛状血管、口唇炎、粘膜および皮膚の乾燥、脱毛、光線過敏症、皮膚脆弱性、罹患皮膚の灼熱感および掻痒感、筋肉痛、関節痛、頭蓋内圧亢進、血中脂質の増加、振戦、悪心、嘔吐、胸焼け、目の充血/疼痛、毛嚢炎、不眠症、高血圧症、かすみ目、貧血、低リン血症、無力症、上気道感染、腎毒性、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 対象が、コルチコステロイド類による治療に適していないあるいは応答しない、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 対象が、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンおよび/またはクロベタゾールによる治療に適していない、請求項8に記載の方法。
- 対象が、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンおよび/またはクロベタゾールによる治療に応答しない、請求項9に記載の方法。
- レチノイド類およびカルシニューリン阻害剤が、対象にとって禁忌である、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 対象が、妊婦、授乳中の女性、または妊娠を計画している女性である、請求項11に記載の方法。
- 医薬組成物が、前記乾癬の1種類以上の皮膚症状を治療するために、1回~10回の塗布のために、または必要とされるように、約1~約12時間の間に罹患した皮膚領域に局所的に塗布される、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物が、最大で6回の塗布のために罹患した皮膚領域に局所的に塗布される、請求項13に記載の方法。
- 医薬組成物が、毎日1回、2日毎に1回、3日毎に1回、4日毎に1回、5日毎に1回、6日毎に1回、7日毎に1回、またはそれらの任意の組み合わせで罹患した皮膚領域に局所的に塗布される、請求項13または14に記載の方法。
- 医薬組成物が、3~5回の塗布のために、2~5日毎に1回、約1~約4時間の間罹患した皮膚領域に局所的に塗布される、請求項13~15のいずれか1項に記載の方法。
- 治療の開始から約3~12か月の期間に1回、2回、3回、または必要とされるように罹患した皮膚領域に医薬組成物を局所的に塗布することをさらに含む、請求項13~16のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物が、治療の開始から約6か月の期間に罹患した皮膚領域に1回または2回塗布される、請求項17に記載の方法。
- 部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物が、ステムブロメライン(EC3.4.22.32)およびアナナイン(EC3.4.22.31)、および任意選択的にジャカリン様レシチンおよび/またはブロメライン阻害剤を含む、請求項1~18のいずれか1項に記載の方法。
- 部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物が、ステムブロメライン(EC3.4.22.32)、アナナイン(EC3.4.22.31)、ジャカリン様レシチン、およびブロメライン阻害剤を含む、請求項19に記載の方法。
- 部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物の量が、医薬組成物の総重量の約0.1%~約3%(w/w)の範囲である、請求項1~20のいずれか1項に記載の方法。
- 部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物の量が、医薬組成物の総重量の約0.5%(w/w)~約2%(w/w)の範囲である、請求項21のに記載の方法。
- 部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物の量が、医薬組成物の総重量の約0.6%~約1.5%(w/w)の範囲である、請求項22に記載の方法。
- 部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物の量が、医薬組成物の総重量の約1.25%(w/w)である、請求項23に記載の方法。
- 医薬組成物が、水溶性ゲル化剤をさらに含む、請求項1~24のいずれか1項に記載の方法。
- 水溶性ゲル化剤が、天然ゲル化剤、半合成ゲル化剤、合成ゲル化剤、およびそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 水溶性天然ゲル化剤が、多糖である、請求項26に記載の方法。
- 多糖が、ガラクトマンナン、グルコマンナン、またはそれらの組み合わせである、請求項27に記載の方法。
- ガラクトマンナンが、医薬組成物の総重量の約0.25%(w/w)~約5%(w/w)の範囲の量で存在するグアーガムである、請求項28に記載の方法。
- に医薬組成物が、増量剤をさらに含む、請求項1~29のいずれか1項に記載の方法。
- 増量剤が、オリゴ糖である、請求項30に記載の方法。
- オリゴ糖が、乳糖、スクロース、マンニトール、グルコース、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項31に記載の方法。
- オリゴ糖が、医薬組成物の総重量の約10%(w/w)~約25%(w/w)の範囲の量で存在する乳糖である、請求項32に記載の方法。
- 医薬組成物が、pH調整剤をさらに含む、請求項1~33のいずれか1項に記載の方法。
- pH調整剤が、医薬組成物の総重量の約2%(w/w)~約10%(w/w)の範囲の量で存在するリン酸カリウムである、請求項34に記載の方法。
- リン酸カリウムが、第2リン酸カリウムと第1リン酸カリウムの組み合わせである、請求項35に記載の方法。
- 医薬組成物のpHが、約6.0~約8.0の範囲である、請求項1~36のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物のpHが、約6.0~約7.0の範囲である、請求項37に記載の方法。
- 薬学的に許容可能な担体が、医薬組成物の総重量の約55%(w/w)~約90%(w/w)の範囲の量で存在する水である、請求項1~38のいずれか1項に記載の方法。
- 医薬組成物が:
(i)医薬組成物の総重量の約0.1%(w/w)~約3%(w/w)の範囲の量で蛋白質分解酵素混合物;
(ii)医薬組成物の総重量の約0.25%(w/w)~約5%(w/w)の範囲の量でグアーガム;
(iii)医薬組成物の総重量の約10%(w/w)~約25%(w/w)の範囲の量で乳糖;
(iv)医薬組成物の総重量の約2%(w/w)~約10%(w/w)の範囲の量でリン酸カリウム;および
(v)医薬組成物の総重量の100%(w/w)に満たすような量で水、
を含む、請求項1~39のいずれか1項に記載の方法。 - 部分的に精製された蛋白質分解酵素混合物が、粉末状の組成物の形態で存在し、かつ使用前に、粉末状の組成物が、ヒドロゲルの形態で医薬組成物を形成するために薬学的に許容可能な担体と混合される、請求項1~41のいずれか1項に記載の方法。
- 粉末状の組成物が、前記ゲル化剤をさらに含み、かつ任意選択的に前記pH調整剤、前記増量剤、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項42に記載の方法。
- 粉末状の組成物が、前記ゲル化剤、前記pH調整剤、および前記増量剤をさらに含む、請求項43に記載の方法。
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