KR20090121302A

KR20090121302A - 조갑 염증 질환의 치료를 위한 키토산의 용도

Info

Publication number: KR20090121302A
Application number: KR1020097018463A
Authority: KR
Inventors: 페데리코 매일랜드
Original assignee: 폴리켐 에스.에이.
Priority date: 2007-02-14
Filing date: 2008-02-07
Publication date: 2009-11-25
Also published as: SI2117565T1; BRPI0807596A2; CA2676259C; ECSP099631A; EA200901113A1; CN101641103B; MX2009008514A; RS52620B; HK1132919A1; CL2008000443A1; HRP20120915T1; PT2117565E; EA019539B1; AR065317A1; JP2014208709A; ME00828B; JP2010518139A; UA101151C2; MA31237B1; AU2008214695A1

Abstract

키토산 기반 손톱 제형은 건선, 아토피성 피부염 및 편평 태선과 같은 손톱 염증성 질환에 유용하다. 상기 키토산은 주로 하이드록시프로필 키토산과 같은 수용성의 아미노 폴리사카라이드 유도체의 형태이다. 상기 제형은 손톱 라커, 스프레이, 크림, 연고, 젤, 로션 또는 폼(foam)의 형태일 수 있으며, 상기 제형의 전체 중량 대비 키토산, 키토산 유도체 또는 이들의 염을 0.1 내지 25 중량%로 함유할 수 있다.

Description

조갑 염증 질환의 치료를 위한 키토산의 용도{USE OF CHITOSANS FOR THE TREATMENT OF NAIL INFLAMMATORY DISEASES}

본 발명은 건선(psoriasis), 편평태선(lichen planus) 및 아토피 피부염과 같은 조갑(손발톱, nail)의 염증 질환의 국소적 치료에 유용한, 조갑 라커의 형태로 되어 있는, 의약, 또는 의료장치(medical device) 또는 위생 제품(sanitary product), 또는 미용제품의 제조를 위한 키토산, 키토산 유도체 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도에 대한 것이다.

건선(psoriasis)은 유전적으로 정해진 과증식 피부 질환으로 피부 증식, 글리코겐 축적 및 표피 세포의 불완전한 분화가 증가되는 특징이 있다. 일반적으로 건선의 조갑 침범(nail involvment)이 있으며, 케이스 중 50% 내지 56%정도가 보고되고 있다. 일생 동안 건선 환자 중 80% 내지 90%가 조갑 국한성 건선을 앓고 있는 것으로 추산되고 있다(de Berker, Baran & Dawber: the nail in dermatological disease. In: Baran & Dawber's: Diseases of the nails and their management. Baran et al Eds, 3rd ed. Blackwell Science, 2001).

전반적으로, 조갑 건선을 가진 환자의 58%가 이러한 이상(condition)이 업무를 방해한다고 하며, 52%는 증상(symptom)에 따른 고통이 있다고 하였다. 조갑 건선은 어른 및 아이들에게 영향을 미친다. 아이들에게 있어서, 조갑 침범은 저자에 따라 7% 에서 39%의 정도 발견되는 것으로 보고되고 있다. 연소자성 건선 관절염(juvenile psoriatic arthritis)을 앓는 소아 환자 중 80%가 건선의 조갑 징후인 오목증상(pitting)이 나타났다.

중증의 조갑 침범은 피부의 중증 건선을 의미하지는 않을 수 있고, 상기 조갑의 변형 유형은 상기 피부 병변(lesions)의 임의의 특정한 분포와 관련되어 있지 않을 수 있다. 상기 건선의 임상적 징후는 상기 조갑의 피부 구조의 침범 부분과 관련되어 있을 수 있다.

빈도에 따른 조갑 건선의 주요 특징은 다음과 같다.

1)오목증상(pitting): 오목(pit)의 크기, 깊이, 모양에 있어서 차이는 있으나 보통 작고 좁다. 이들은 근위부 조모(proximal matrix)의 국소성 건선(focal psoriasis)에서 유래한 것이다(조갑이 형성되는 부위). 대부분의 오목(pits)은 표층에 나타나고, 광범위한 경우에는 색상이나 조직에 있어서 상당한 기형을 나타낼 수 있고, 조갑이 부러지기 쉬워진다. 역사적으로 오목(pits)은 조체(nail plate)의 표층(superficial layer)의 결함을 나타내고, 건선이 더욱 두드러지면, 오목(pit)은 커져 조체에 구멍(hole)이 생긴다.

2) 조갑의 변색: 전형적인 특징으로서, 조모(nail matrix)가 침범되는 경우에는 흰색반점(leuconychia, white nail appearance)이고, 또는 조상(nail bed)이 침범되는 경우에는 경우에는 분홍색(salmon colour)이 나타난다. 조상(nail bed)의 건선은 다양한 크기의 타원형 모양의 분홍색의 유성 얼룩(oily spot)이 생긴다.

3) 조갑박리증(onycholysis): 이것은 조체(nail plate)가 조상(nail bed)에서 분리되는 것이다. 이것은 주로 유성 얼룩(oily spot)이 하조피(hyponychium, 조체 밑 부분)의 중심부에서(medially) 또는 측방에서(laterally) 영향을 미치기 때문에 발생한다. 조갑박리가 일어난 조갑은 상기 조갑 밑으로 공기 및 축적된 인설(squames)이 결합되기 때문에 황색이 된다.

4)조갑하과각화증(subungual hyperkeratosis): 이것은 조체 밑의 조직이 두꺼워지는 것이다. 이것은 인설(squames)이 축적된 것처럼 보이고, 조상 건선(nail bed psoriasis)에 의한 케라틴 조성물이 변형되어 표현된 것이다.

5) 조체 이상 증상(nail plate abnormalities): 이것은 엄지손가락에서 빨래판 모양의 조갑과 같은 일련의 가로모양 함몰(transverse depression)을 포함한다. 다른 통상적인 이상증상(abnormalities)으로는 용융된 왁스 액적(drops)과 같은 돌기를 갖는 세로 줄기 조갑이 있다.

6) 선상 출혈반(splinter haemorrhages): 이것은 조갑 질환이 있는 건선 환자의 42%의 손톱(fingernail)에서 그리고, 발톱(toenail)의 6%에서 발견된다. 상기 징후(sign)는 조상(nail bed)의 모세혈관에서의 출혈 및 활성 건선에서 이러한 모세관의 급증 및 허약함을 반영한다.

연약 조직 부어오름이 있는 근위조갑추벽(proximal nail fold)의 건선 비듬이 또는 만성적인 건선이 있다. 조체(nail plate)에서 관찰된 상기 변형들은 상기 질환이 진행되는 기간 및 부위에 따라 좌우된다. 상기 병변(lesions)은 오목(pits)나 가로홈(transverse furrow)와 같은, 제한적인, 일시적인 조체(nail matrix) 기능장애를 반영할 수 있다.

대안적으로, 이들은 잠복기가 긴 질환이고, 상기 조체의 손실 또는 두꺼워짐과 같은 지속적인 조갑 이상 증상의 결과를 낳는다. 상기 미적 외관 외에도, 상기 건선 조갑은 부러지기 쉽고 통증이 있으며, 환자들은 일상 생활에 제한을 받는다.

상기 조갑 건선의 치료로는 체계적 및/또는 국소적인 치료를 포함한다. 체계적인 치료로는 유효한 코티코스테로이드(corticosteroids), 비타민 D 유사체, 레티노이드 또는 면역억제제(immunosuppressive agents)를 포함하는데, 이들의 잠재적인 독성때문에 환자의 상태가 매우 심각하지 않으면 일반적인 건선에는 잘 사용하지 않는다.

국소요법은 주로 조갑의 기저(base)에 적용하는 것이다. 이 부분에서, 상기 국소 요법은 조갑추벽(nail fold)의 건선을 치료할 수 있고, 제한된 범위까지 하부의 조모(nail matrix)를 통과할 수 있다. 상기 건선 조갑 중 가로선의 일부는 근위조갑추벽(proximal nail fold)의 염증과 관련이 있다. 만일 이것이 감소하면, 상기 조모(nail matrix)의 기능이 정상으로 돌아오고, 조갑의 선(ridging)이 감소한다. 만일, 조갑박리증(onycholysis)이 있으면, 상기 조체는 분리 지점까지 잘라내야 한다.

건선에 사용되는 국소 제품은 다음과 같다.

1. 코티코스테로이드(corticosteroids): 플루오시놀론 아세토니 드(fluocinolone acetonide), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 베타메타손 염(bethametasone salts), 클로베타졸 프로피오네이트(clobetasol propionate)가 공지되어 있다. 이들은 전부 폐쇄적인 약물치료(medication)의 방법으로 적용되는데, 말단 지골의 이형성증(distal phalangeal dystrophy)과 같은 부작용이 보고되고 있다( Deffer & Goette Archives of dermatology, 1987, 123:571-572. Requena et al. Archives of dermatology, 1990, 126:1013-1014).

2. 칼시포트리올(calcipotriol): 몇몇 문헌의 보고(Kokely et al., 1994, J. Dermatol. Tretment, 5:149-150)에 따르면, 국소적 칼시포트리올은 조갑 건선의 치료에 유용하다. 이 요법은 폐쇄적인 약물치료(medication)를 필요로 하기 때문에 환자들이 사용하기 어렵고 신장 기능 및 칼슘 대사의 손상으로 인한 심각한 전신 부작용의 위험의 제한 사항이 있기 때문에 이 약물(drug)은 예를 들어, 어린이용으로는 추천되지 않는다.

3. 사이클로스포린(cyclosporin): 단일 사례에서 수 개월 동안 폐쇄적인 약물치료를 통해 10%의 유성 제제(oily preparation)를 적용하는 방법으로 국소적인 사이클로스포린을 사용하였는데, 임상적인 잇점이 있었다 (Tosti A., Dermatologica, 1990, 180:110).

4. 레티노이드(retinoids): 폐쇄적인 약물치료의 방법으로 타자로틴(tazarotene) 크림을 국소적으로 사용한 결과 임상적인 잇점이 있었다(Bianchi et al. Br J Dermatol. 2003, 149:207-9).

공지의 조갑 건선에 대한 모든 국소적인 치료는 환자들에게 불편함을 주는 폐쇄적인 약물치료를 필요로 함을 특징으로 하고 있어 환자들의 삶의 질을 손상시키고, 단지 밤에만 이를 사용하도록 한다. 따라서, 사용하기 편리하고 환자들이 만성적으로 사용해도 안전한 새로운 효과적인 치료제(therapeutic agent)에 대한 필요성이 대두되고 있다.

편평 태선(Lichen planus)도 또한 피부 염증 질환인데, 면역 불균형으로 인한 유전적 감수성때문에 발생하며 전신에 발생하는 경우가 있다(de Berker, Baran & Dawber: the nail in dermatological disease. In: Baran & Dawber's: Diseases of the nails and their management. Baran et al Eds, 3rd ed. Blackwell Science, 2001).

편평 태선은 상기 조체에 다음과 같은 임상적 아류형의 형태로 침투할 수 있다.

1) 전형적인 편평태선(typical lichen planus)

2) 이십조갑 이영양증(twenty nail dystrophy)

3) 조갑의 특발성 위축증(idiopathic atrophy of the nails)

조갑추벽(nail fold disease) 질환이 있는 경우, 이것은 상기 근위부 조갑 조모(nail matrix)가 침투되고, 근시일내 조체(nail plate) 변형이 일어날 수 있다는 것을 나타내는 것이다. 상기 조체가 점차적으로 조갑이 얇아지거나 가장 약한 부분에서는 말단에서 찢어지는 등 붉은색 세로줄무늬가 발생하면서 병이 진행됨을 반영한다. 그 다음에는 완전히 찢어진다. 궤양(Ulceration), 출형성 진무름(hemorrhagic erosions) 및 상처가 나타날 수 있다. 오목증상(pitting)도 상기 근위부 조모(nail matrix)의 편평 태선의 징후이다. 편평 태선은 조상(nail bed)에만 침투하지는 않고 조상(nail bed) 질환의 특징으로는 각막비후증(hyperkeratosis) 및 조갑박리증(onycholysis)를 포함한다.

상기 예후는 조모(nail matrix)의 침투 및 상처의 정도에 따라 좌우된다. 조모(nail matrix) 및 조상(nail bed)을 완전히 침범하면 조체가 완전히 소실되고 상처를 동반한 영구적인 퇴화가 발생한다. 이의 치료는 증상에 따라 코티코스테로이드(corticosteroids), 레티노이드(retinoids) 및 아자티오프린(azathioprine)을 경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 심각한 상처를 동반하지 않는 경우에는 유효한 코티코스테로이드(potent corticosteroids)를 국소적으로 치료하면 도움이 된다.

물론, 조갑 염증 질환은 만성적인 질환이나, 반드시 치료요법의 치료에 대해 반응이 있는것은 아니다. 따라서, 피부에 대해서라면, 상기 바람직한 치료는 평생이루어지고, 환자의 일생동안 매해 둘 이상의 치료요법적 주기에 따라 치료가 수행된다.

키토산 유도체는 아미노 폴리사카라이드(amino-polysaccharides)로서 갑각류의 외골격으로부터 추출된 키틴(chitin)에서 유래된 것인데 다양한 피부용 제제로 사용되고 있는 것으로 알려져 있다. KR20020084672에서는 단백질이나 펩타이드의 분리를 위한 캐리어로 유용한, 마이크로스피어(microspheres)의 성분으로 키토산을 개시하고 있다; KR20020048534는 효과적인 성분으로 파라핀 왁스를 포함한 피부 마사지용 팩 조성물의 성분의 하나로 키토산을 보고하고 있다; JP2005306746은 키토산이 젤 유형 또는 해면 제제의 보툴리누스 톡신(botulinus toxin)의 한 성분으로 주름 치료제로 사용되는 것을 교시하고 있다. WO2005055924는 캐비티 충전 상처 드레싱에 사용되는 하이드로젤의 성분으로 키토산 유도체를 개시하고 있다. JP2004231604는 다공성 해면 조직을 가진 캐리어 시트의 성분으로서 탈아세틸화정도가 높은 키토산 조성물을 개시하고 있다. WO03042251는 나노 크기의 섬유망 형태의 키토산을 포함하는 조성물을 개시하고 있다. WO02057983는 장시간 약물(drugs)를 보유하는 정상적인 라멜라 구조의 키토산의 다층 에어갭 시트를 개시하고 있다. JP11060605는 피부 적용용 약물의 분산 안정제 또는 유화제로서 사용되는 양친매성 키토산 유도체를 교시하고 있다. US2004043963 는 아토피성 피부염, 습진 및 건선을 포함하는 염증성 피부병 치료용 조성물 제제에 사용되는 키토산 복합 리놀렌산 및 키토산 복합 비타민 A를 개시하고 있다. 또한, EP1303249는 조갑의 곰팡이 감염의 치료용 항진균제를 포함하는 조갑 라커의 막 형성 성분으로서의 수용성 키토산 유도체의 용도를 개시하고 있다. 반면 WO2004/112814는 막 형성제로 사용되는 하이드록시프로필키토산과 쇠뜨기속(genus Equisetum)의 허브 추출물을 사용한 조갑 재건 조성물을 개시하고 있다. WO2006111426 및 WO2007042682에서도 상기 막 형성제용 키토산의 용도가 개시되어 있다. WO03051376는 분자량이 10000 Da 미만인 염증 또는 과민증의 예방용 또는 저감용 키토산 올리고머의 용도를 개시하고 있다.

조갑 염증 질환에 대한 키토산 또는 키토산 아미노 폴리사카라이드(chitosan amino polysaccharides)의 활성에 대해 개시한 문헌이 없으며, 현재까지 단지 여러가지 질환에서 활성성분의 캐리어로 사용되거나 진균성 감염에 대한 막형성제로 사용되어 온 키토산에 대한 내용만 기재되어 있다.

이제 놀랍게도 키토산(chitosan), 키토산 아미노 폴리사카라이드(chitosa amino-polysaccharides) 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염이 건선, 편평 태선, 원형 탈모(alopecia areata) 및 아토피 피부염 등 조갑의 염증성 질환의 국소 치료에 유용하다는 것이 발견되었다. 키토산 및 키토산 아미노 폴리사카라이드는 케라틴 구조를 통과해서 염증성 질환에 수반되는 각화현상(keratinisation)의 흠결이 있는 조모(nail matrix)까지 도달해서, 일정 수준에서 염증을 감소시키고 따라서, 조갑이 건강하고 부드럽게 자라도록 한다. 키토산 및 이의 유도체를 포함하는 조갑 라커를 조갑 표면에 장기간 적용하면 오목증상(pitting) 및 박리(desquamation)가 감소되거나 사라져, 조갑이 잘 부러지지 않고 통증이 감소한다.

키토산 및/또는 키토산 아미노 폴리사카라이드와 같은 키토산 유도체를 기반으로 하는 조갑 라커는 사용이 간단하고 환자들이 장기간 사용해도 안전하다. 또한, 상기 조갑 라커는 조갑 염증에 대해 활성을 갖는 다른 작용제(agents)를 함유할 수 있어 그것들의 활성을 강화하고 조갑 표면에 장시간 부착되어 있을 수 있게 하기 때문에 조갑에 장시간 방출에 적당하고 폐쇄적인 약물치료가 필요하지 않다.

본 발명의 목적은 건선, 편평태선 및 아토피성 피부염과 같은 조갑의 염증성 질환의 국소적 치료를 위한 키토산, 키토산 아미노 폴리사카라이드 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도에 대한 것이다.

상기 바람직한 키토산 아미노 폴리사카라이드는 수용성인 것이며, 분자량이 50000 Da 이상, 바람직하게는 100000 에서 500000 Da이고; 이들 중 하이드록시프로필 키토산과 같은 하이드록시알킬키토산 및 카르복시알킬키토산이 특히 바람직하다.

키토산 또는 키토산 아미노 폴리사카라이드를 기반으로 하는 조갑 라커는, 용액(solution), 에멀젼, 콜로이드(colloids) 또는 현탁액(suspension)의 형태로, 키토산 또는 키토산 아미노 폴리사카라이드를 0.1 에서 10 중량%, 바람직하게는 0.2 에서 5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.3에서 2.0 중량%를 포함하며, 조갑 부위 건선과 같은 조갑의 염증성 질환이 있는 환자의 조갑영양실조를 현저하게 개선하여 조갑이 잘 부러지지 않게 하고, 통증 및 오목증상을 감소시키고, 조갑의 미용상 외관을 개선시키는데 적절하다.

융화성이 있는 부형제, 의약적으로 허용되는 캐리어를 사용해서 기존의 기술에 따라 의약적 조성물을 조제할 수 있으며, 여기에는 보조적인 또는 어떤 경우에는 유용한 활성(activity)을 갖는 다른 활성 성분(active principles)을 복합적으로 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 조제된 이러한 조성물의 예로는 조갑 적용용의 용액, 에멀전, 현탁액, 콜로이드가 있다.

본 발명에 따른 조성물은 코티코스테로이드, 면역 억제제, 건선치료제(antipsoriatic agents), 각질용해제(keratolytics), 레티노이드, 식물 추출물로 부터의 하나 이상의 활성제를 포함하며, 건선, 아토피 피부염 및 편평태선과 같은 조갑의 염증성 질환의 치료에 적당하다.

본 발명에 따른 조성물에 포함되는 코티코스테로이드의 예로는

21-아세톡시프레그네놀론(21-acetoxypregnenolone), 알클로메타손(alclometasone) 또는 이의 디프로피온산염(dipropionate salt), 알게스톤(algestone), 암시노니드(amcinonide), 베클로메타손(beclomethasone) 및 이의 디프로피온산 염(dipropionate salt), 베타메타손(betamethasone) 및 예를 들면 베타메타손 벤조에이트(betamethasone benzoate), 베타메타손 디프로피오네이트(betamethasone dipropionate), 베타메타손 소듐 포스페이트(betamethasone sodium phosphate), 베타메타손 소듐 포스페이트 및 아세테이트(acetate) 및 베타메타손 발레레이트(betamethason valerate)을 포함하는 베타메타손의 염;

클로베타솔(clobetasol) 또는 이의 프로피온산염(propionate salt), 클로코르톨론 피발레이트(clocortolone pivalate), 하이드로코르티손(hydrocortisone) 및 예를 들면, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 시피오네이트, 하이드로코르티손 포스페이트, 하이드로코르티손 소듐 포스페이트, 하이드로코르티손 소듐 숙시네이트(hydrocortisone sodium succinate), 하이드로코르티손 테부테이트(hydrocortisone tebutate) 및 하이드로코르티손 발레레이트(hydrocortisone valerate)를 포함하는 하이드로 코르티손의 염;

코르티손 아세테이트(cortisone acetate), 데소나이드(desonide), 데속시메타손(desoximetasone), 덱사메타손(dexamethasone) 및 아세테이트 및 예를 들면 소듐 포스페이트와 같은 이의 염;

디플로라손 디아세테이트(diflorasone diacetate), 플루드로코르티손 아세테이트(fludrocortisone acetate), 플루니솔라이드(flunisolide), 플루오시놀론 아세토나이드(fluocinolone acetonide), 플루오시노니다(fluocinonide), 플루오로메톨론(fluorometholone), 플루란드레놀라이드(flurandrenolide), 할시노니드드(halcinonide), 메드리손(medrysone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone) 및 예를 들면 아세테이트, 소듐 숙시네이트와 같은 이의 염;

모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 파라메타손 아세테이트(paramethasone acetate), 프레드니솔론(prednisolone) 및 예를 들면, 아세테이트, 디에틸아미노아세테이트, 소듐 포스페이드, 소듐숙시네이트, 테부테이드, 트리메틸아세테이트와 같은 이의 염;

프레드니손(prednisone), 트리암시놀론(triamcinolone) 및 예를 들면, 아세토니드(acetonide), 베네토니드(benetonide), 디아세테이트(diacetate), 헥사세토니드(hexacetonide)와 같은 이의 염을 포함한다.

본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 면역억제제의 예로는 사이클로스포린(cyclosporin), 타크로리무스(tacrolimus), 피메크로리무스(pimecrolimus) 및 시로리무스(sirolimus)를 포함한다.

본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 항건선제의 예로는, 디트라놀(dithranol)과 같은 안트라센 유도체;트리옥살렌(trioxalen) 또는 메톡살렌(methoxalen)과 같은 쏘랄렌(proralens);칼시트리올(calcitriol), 칼시포트리올(calcipotriol) 또는 타칼시톨(tacalcitol)과 같은 비타민 D3 유사체; 레티논산(retinoic acid), 트레티노인(tretinoin), 이소트레티노인(isotretinoin), 에트레티네이트(etretinate) 및 아시트레틴(acitretin), 타자로틴(tazarotene)과 같은 레티노이드(retinoids);푸마르산(furmaric acid) 및 예를 들면 모노메틸 에스테르(monomethyl ester), 디메틸 에스테르(dimethyl ester)와 같은 이의 에스테르(ester);를 포함한다.

각질용해제는, 즉 각질층(stratum corneum)에서 죽은 피부 세포의 제거를 촉진하는, 피부의 외각 각질층을 제거하는데 유용한 필링제이다. 본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 각질용해제로는 살리실산, 벤조일 페록사이드를 포함한다.

본 발명에 따른 조성물은 브러쉬, 또는 스프레이, 또는 판형 어플리케이터(plate applicator)를 이용하여 조갑표면에 적용할 수 있다.

상기 약제학적 조성물 및 상기 본 발명의 용도는 다음의 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명된다. 그러나 이러한 실시예는 발명을 설명하기 위한 것이며 발명을 제한하지 않는다.

실시예 1

다음의 중량% 조성을 갖는 조갑 라커를 조제하였다.

1. 정제수(purified water) 21.0%

2. 에탄올(ethanol) 73.0%

3. 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 4.0%

4. 하이드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan) (HPCH) 1.0%

5. 세토스테아릴 알콜(cetostearyl alcohol) 1.0%

조제

교반기가 있는 밀폐용기를 이용하여 상기 제형을 조제하였다. 상기 용기에 에탄올, 탈이온수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 만들었다. 그런 다음, 세토스테아릴 알콜을 첨가하였다. 마지막으로 하이드록시프로필 키토산을 첨가하고 최종 혼합물을 24시간 동안 또는 용해될 때 까지 교반하였다. 상기 수득된 조성물은 장기간 보관한 후에도 외관이 맑고 균일하다. 또한, 상기 조갑에 적용하였을 때, 상기 용액은, 조갑 표면에 강하게 부착할 수 있는, 매트하고 끈적이지 않고 탄력있는 막을 형성할 수 있다.

실시예 2

다음의 중량% 조성을 갖는 조갑 라커를 조제하였다.

1. 정제수(purified water) 29.375%

2. 에탄올(ethanol) 96? 70.0%

3. 부데소니드(budesonide) 0.025%

4. 하이드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan) (HPCH) 0.5%

5. Peg-40 수소화 캐스터 오일(Hydrogenated castor oil) 0.1%

조제

마지막 성분으로 하이드록시프로필 키토산을 첨가하고 24시간 동안 또는 용해될 때 까지 교반하여 실시예 1 및 3에 따라 상기 제제를 조제하였다.

실시예 3

다음의 중량% 조성을 갖는 조갑 라커를 조제하였다.

1. 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 13.0%

2. 이소프로판올(isopropanol) 82.497%

3. 칼시트리올(calcitriol) 0.003%

4. 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 4.0%

5. 키토산(chitosan) 0.5%

조제

폴리프로필렌 글리콜에 키토산을 녹이고 이소프로판올에 미리 용해된 칼시트리올을 첨가하였다. 그리고 에틸 아세테이트를 첨가하고 상기 최종 혼합물을 용해될 때까지 교반하였다.

실시예 4

다음의 중량% 조성을 갖는 조갑 라커를 조제하였다.

1. 정제수(purified water) 29.35%

2. 에탄올(ethanol) 96 ?70.00%

3. 하이드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan) (HPCH) 0.50%

4. 베타메타손(betamethasone) -17- 발레이트(valerate) 0.05%

4. PEG-40 수소화된 캐스터 오일(hydrogenated castor oil) 1.00%

조제

교반기가 있는 적당한 밀폐된 용기를 이용하여 상기 조성물을 조제하였다. 상기 용기에 에탄올, 베타메타손 17-발레이트 및 PEG-40 수소화된 캐스터오일을 넣었다. 상기 혼합물을 교반한 후 물을 첨가하였다. 잠시 교반한 후 하이드록시프로필 키토산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간동안 교반하여 하이드록시프로필 키토산을 완전히 분산시켰다. 상기 최종 조성물은 맑고 무색의 용액으로 전형적인 알콜향이 있다.

실시예 5

다음의 중량% 조성을 갖는 조갑 라커를 조제하였다.

1. 정제수 (purified water) 29.0%

2. 에탄올(ethanol) 96 60.0%

3. 하이드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan) (HPCH) 0.5%

4. 사이클로스포린(cyclosporine) 5.0%

5. 요소(urea) 5.0%

6. 폴리에틸렌글리콜(Polyethylenlycol) 400 0.5%

조제

교반기가 있는 적당한 밀폐 용기를 이용하여 상기 제형을 조제하였다. 상기 용기에 물, 에탄올을 첨가하고 잠깐 교반한 후 사이클로스포린을 첨가하였다. 즉각적으로 완전히 용해되었다. 그런 후 요소를 첨가하고 용해된 후 폴리에틸렌글리콜 400을 첨가하였다. 10분 교반 후 하이드록시프로필 키토산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 8시간 동안 하이드록시프로필 키토산이 완전히 용해될 때 까지 교반하였다. 상기 최종 조성물은 오래 저장한 후에도 맑고 무색의 용액이다. 또한 상기 용액은 매트하고 끈적이지 않는 탄력적인 막을 형성하며 이 막은 조갑 표면에 강하게 부착할 수 있다.

실시예 6

다음의 중량% 조성을 갖는 조갑 라커를 조제하였다.

1. 정제수(purified water) 19.45%

2. 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 10.00%

2. 이소프로판올(isopropanol) 70.00%

3. 키토산(chitosan) 0.50%

4. 베클로메타손 디프로피오네이트(bechlometasone dipropionate)0.05%

조제

키토산 및 베클로메타손 디프로피오네이트를 프로필렌글리콜에 용해한 후 다른 성분을 첨가하고 상기 혼합물을 용해될 때 까지 교반하여 상기 제제를 조제하였다. 상기 최종 용액은 탄력적인 막을 형성하며, 이 막은 피부 표면에 강하게 접착할 수 있다.

실시예 7

다음의 중량% 조성을 갖는 조갑 라커를 조제하였다.

1. 정제수(purified water) 52.0%

2. 에탄올(ethanol) 36.5%

3. 디에틸렌글리콜 모노메틸에테르(diethylenglycole monomethyleter) 0.5%

4. 메틸설포닐메탄(methylsulphonylmethane) (DMSO₂) 5.0%

5. 하이드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan) (HPCH) 1.0%

6. 쇠뜨기(Equisetum arvense) 글리콜릭(mglycolic) 추출물 5.0%

조제

교반기가 있는 적당한 밀폐 용기를 이용하여 상기 제형을 조제하였다. 상기 용기에 에탄올, 탈이온수 및 디에틸렌글리콜 모노메틸에테르를 첨가하여 혼합물을 만들었다. 그런 다음 이것을 용해시킨 후 쇠뜨기(Equisetum arvense) 글리콜릭 추출물 및 메틸설포닐 메탄을 첨가하였다. 마지막으로 하이드록시프로필 키토산을 첨 가하고 상기 최종 혼합물을 24시간 동안 또는 용해될 때까지 첨가하였다. 상기 수득된 조갑 라커 조성물은 오랜 저장 후에도 맑고 균일하며, 색상은 황색이다. 또한 상기 라커는 매트하며, 끈적이지 않고 탄력있는 막을 형성할 수 있으며, 이 막은 조갑에 강하게 부착할 수 있다. 적용하였을 때, 상기 막은 상기 수분 및 공기가 통과할 수 있기 때문에 접촉하는 피부나 조갑주위상(periungunal bed)에 화상이나 염증을 일으키지 않는다.

실시예 8

조갑 건선 환자에게 실시예 7에 따른 조갑 라커의 안전성 프로파일 및 효능을 평가하기 위해 개방 및 제어 임상 실험을 수행하였다. 상기 실험에 참여한 환자들은 18세 부터 75세까지의(평균 연령 46.5세) 20명의 여성 및 10명의 남성이었으며 양쪽에 대칭성 병변(symmetric lesions)을 갖고 있다. 이 실험에 참여하기 전 6개월에서 2년간 조갑 변형이 있었는데, 임상적인 특징은 다음과 같았다. 오목증상: 15%, 조갑박리증 9%, 류코니키아 6%. NAPSI(따른 조갑 건성 중증도 인덱스,Baran R., Br J Dermatol, 2004, 150:568-569, Parrlsh et al., J Am Acad Dermatol, 2005, 53:745-476) 등급에 따른 조갑 건선 중증도는 2에서 5였다. 상기 실시예 7에 따른 조갑 라커는 환자가 직접 24주 동안 하루에 한번 왼쪽 손톱(fingernail)에 적용하였다. 전 치료기간 동안 환자는 다른 전신의 또는 국소적인 항 건선치료를 받지 않았다. 마지막에, 임상 실험자가 무열광(cold light)를 이용하여 오른쪽 손톱(fingernail)과 비교하여 이의 치료 효능을 판단하였다. 24주의 치료가 끝난 후, 치료가 되지 않은 손톱(fingernail)은 초기상태와 비교하여 아무런 변화가 없었으나, 상기 치료된 손톱(fingernail)에 있어서 매우 우수한 결과는 18건, 우수한 결과는 5건, 치료효과가 없는 것은 5건 이었다. 상기 남아있는 2건은 정기적으로 관찰하지 못했다. 치료된 손에 대해 환자의 삶의 질은 삶의 질에 대한 단순한 10개의 질문이 들어 있는 질문서를 이용한 DLQI(피부과 삶의 질 지수, atology Life Quality Index,)에 따라 측정하였는데(Finlay & Khan:　 Clinical and Experimental Dermatology, 1994, 19:210-216), 이도 초기값과 비교했을 때 많이 향상되었다(도 1). 이 실험을 하는 동안, 부작용은 나타나지 않았고, 실시예 7에 따른 제품의 내약성은 환자 모두에게 있어서 최적이었던 것으로 판명되었다. 상기 환자들은 상기 제품의 감각수용 특성(organoleptic characteristics) 및 치료의 용이성(treatment easiness)에 대해서 모두 만족하는 것으로 나타났다.

도 1은 조갑 건선을 앓고 있는 환자 28명에 대해 실시예 7에 따른 조성물로 치료하는 동안의 삶의 질(DLQI 점수)을 시간 순서대로 나타낸 것이다.

Claims

손톱 염증성 질환 치료하기 위한 키토산, 키토산 아미노 폴리사카라이드 및/또는 생리적으로 허용되는 이들의 염.
제1항에 있어서,

상기 키토산 아미노 폴리사카라이드는 수용성인 것인, 키토산, 키토산 아미노 폴리사카라이드 및/또는 생리적으로 허용되는 이들의 염.
제2항에 있어서,

상기 키토산 아미노 폴리사카라이드는 분자량이 50000 Da를 초과하는 것을 특징으로 하는 것인, 키토산, 키토산 아미노 폴리사카라이드 및/또는 생리적으로 허용되는 이들의 염.
제2항에 있어서,

상기 키토산 아미노 키토산 폴리사카라이드는 분자량이 100000 에서 500000 Da인 것을 특징으로 하는 것인, 키토산, 키토산 아미노 폴리사카라이드 및/또는 생 리적으로 허용되는 이들의 염.
제2항에 있어서,

상기 키토산 아미노 폴리사카라이드는 하이드록시알킬 키토산인 것인, 키토산, 키토산 아미노 폴리사카라이드 및/또는 생리적으로 허용되는 이들의 염.
제5항에 있어서,

상기 하이드록시알킬 키토산은 하이드록시프로필 키토산인 것인, 키토산, 키토산 아미노 폴리사카라이드 및/또는 생리적으로 허용되는 이들의 염.
제2항에 있어서,

상기 키토산 아미노 폴리사카라이드는 카르복시알킬 키토산인 것인, 키토산, 키토산 아미노 폴리사카라이드 및/또는 생리적으로 허용되는 이들의 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 손톱 염증성 질환은 손톱 건선(nail psoriasis), 편평 태선(lichen planus), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 원형 탈모(alopecia areata. )에서 선택된 것인, 키토산, 키토산 아미노 폴리사카라이드 및/또는 생리적으로 허용되는 이들의 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,

하나 이상의 활성 성분(active principle)과 복합적으로 투여되는 것인, 키토산, 키토산 아미노 폴리사카라이드 및/또는 생리적으로 허용되는 이들의 염.
제9항에 있어서,

상기 활성 성분은 코티코스테로이드(corticosteroid), 각질 용해제(keratolytic agents), 비스테로이드성 항 염증제(non-steroidal anti inflammatory agents), 항 건선제(anti-psoriatic agents), 면역 억제제(immunosuppressive agents), 방부제(antiseptic agents), 보습제, 및/또는 손톱강화제에서 선택된 것인, 키토산, 키토산 아미노 폴리사카라이드 및/또는 생리적으로 허용되는 이들의 염.
제9항에 있어서,

상기 활성 성분은 베타메타손(bethametasone), 부데소니드(budesonid), 클로베타솔(clobetasol) 및 이들의 염; 살리실산(salicylic acid), 벤조산(benzoic acid) 및 이들의 염; 쇠뜨기(Equisetum arvense) 또는 악마의 발톱(Harpagophyton procumbens)의 식물 추출물; 디클로페낙(diclofenac), 아스피린(aspirin), 케토프로펜(ketoprofen), 칼시포트리올(calcipotriol), 칼시트리올(calcitriol); 트레티노인(tretinoin), 아시트레틴(acitretin), 타자로틴(tazarotene); 사이클로스포린(cyclosporine)에서 선택된 것인, 키토산, 키토산 아미노 폴리사카라이드 및/또는 생리적으로 허용되는 이들의 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,

국소적으로 투여되는 것인, 키토산, 키토산 아미노 폴리사카라이드 및/또는 생리적으로 허용되는 이들의 염.
제12항에 있어서,

손톱 표면에 자유롭게 또는 반 폐쇄적 또는 폐쇄적인 치료방법(medication)에 의해 적용되는 것인, 키토산, 키토산 아미노 폴리사카라이드 및/또는 생리적으로 허용되는 이들의 염.
제12항에 있어서,

국소적인 제형(formulation)의 방법으로 투여되는 것인, 키토산, 키토산 아미노 폴리사카라이드 및/또는 생리적으로 허용되는 이들의 염.
제14항에 있어서,

상기 제형은 손톱 라커, 스프레이, 크림, 연고, 젤, 로션 또는 폼(foam)인 것인, 키토산, 키토산 아미노 폴리사카라이드 및/또는 생리적으로 허용되는 이들의 염.
제14항에 있어서,

상기 제형은 상기 제제의 전체 중량 대비 키토산, 키토산 아미노 폴리사카라이드 및/또는 이들의 염을 0.1 내지 25 중량%, 바람직하게는 0.3 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5중량%를 함유하는 것인, 키토산, 키토산 아미노 폴리사카라이드 및/또는 생리적으로 허용되는 이들의 염.