EA019539B1

EA019539B1 - Применение хитозанов для лечения воспалительных заболеваний ногтей

Info

Publication number: EA019539B1
Application number: EA200901113A
Authority: EA
Inventors: Федерико Маилланд
Original assignee: Полихем С.А.
Priority date: 2007-02-14
Filing date: 2008-02-07
Publication date: 2014-04-30
Also published as: RS52620B; EP2117565A2; ME00828B; ES2394169T3; AU2008214695A1; IL200091A0; US20100104670A1; IL200091A; JP2010518139A; WO2008098871A2; CY1113822T1; PT2117565E; AR065317A1; PL2117565T3; KR20090121302A; SI2117565T1; HRP20120915T1; ZA200904975B; KR101468479B1; EP2117565B1

Abstract

Изобретение описывает применение действующего вещества - водорастворимого аминополисахарида хитозана молекулярной массой выше 50000 Da, выбираемого из хитозана, гидроксиалкилхитозана, карбоксиалкилхитозана и/или их физиологически приемлемых солей для местного лечения воспалительных заболеваний ногтей, таких как псориаз, lichen planus и атопический дерматит. Другими объектами изобретения являются способ лечения воспалительных заболеваний ногтей, включающий местное нанесение на поверхность ногтя в открытом виде или под полузакрывающим или герметизирующим средством указанного выше действующего вещества, и лекарственная форма для наружного применения, включающая действующее вещество или его комбинацию с активными компонентами, которые выбираются из кортикостероидов, кератолитических агентов, нестероидных противовоспалительных агентов, противопсориатических агентов, иммунодепрессивных средств, антисептических средств, увлажнителей и/или средств упрочнения ногтя, причем упомянутая лекарственная форма представляет собой лак для ногтей, распыляемый раствор, крем, мазь, гель, лосьон или пену и может иметь содержание действующего вещества от 0,1 до 25 мас.% от общей массы лекарственного средства.

Description

Данное изобретение относится к применению хитозана, производного хитозана или физиологически приемлемой его соли для приготовления лекарственного препарата или медицинского средства, или гигиенического продукта, или косметического средства в виде лака для ногтей, пригодного для местного лечения воспалительных заболеваний ногтей, например псориаза, красного плоского лишая (Исйеи р1аии8) и атопического дерматита.

Псориаз является генетически обусловленным гиперпролифератическим кожным заболеванием, отличающимся повышенным разрастанием клеток, накоплением гликогена и неполной дифференцировкой в клетках эпидермиса. Поражение ногтей при псориазе является обычным и встречается в 50-56% случаев. Приблизительно подсчитано, что в продолжении жизни 80-90% больных псориазом будут испытывать локализацию псориаза на ногтях (бе Вегкег, Вагап & Эа^пег Ногти при дерматологических заболеваниях, в работе Вагап & Оа\упег'5 Заболевания ногтей и их лечение. Вагап и др. Εάδ, 3-е издание, В1аскете11 8с1епсе, 2001). В целом 58% пациентов с псориазом ногтей считают, что это состояние мешает их работе, а 52% называют боль в качестве симптома. Псориаз ногтей поражает как взрослых, так и детей. У детей поражение ногтей в соответствии с сообщениями различных авторов обнаружено в 7-39% случаев. Среди детей с ювенильным псориазным артритом у 80% развивается питтинг (точечное выкрашивание), проявление псориаза на ногтях.

Тяжелое поражение ногтей может не подразумевать тяжелого псориаза кожи, а вид изменения ногтя не ассоциируется с каким-либо особым расположением патологических изменений кожи. Клинические признаки псориаза могут быть связаны с местом поражения эпидермальных структур ногтя. Основными признаками псориаза на ногте являются следующие (в порядке частоты наблюдения):

1) питтинг: углубления являются точечными вдавлениями обычно небольшими и узкими, которые могут изменяться по размеру, глубине и форме. Они происходят от очагового псориаза проксимальной ростовой части (область, где формируется ноготь). Большинство углублений являются неглубокими, но при определенной экстенсивности могут производить значительные отклонения в цвете и структуре ткани, а также могут вызывать ломкость ногтя. Гистологически углубления представляют собой дефект поверхностных слоев ногтевой пластинки, и, когда псориаз становится более острым, углубление может увеличиваться и образовывать отверстие в ногтевой пластинке;

2) изменение окраски ногтя: обычной картиной является лейконихия (появление участков белого цвета на ногтевой пластинке), когда поражена ростовая часть ногтя, или оранжево-розовый цвет, когда поражено ногтевое ложе. Псориаз ногтевого ложа характеризуется овальными оранжево-розовыми маслянистыми пятнами различных размеров;

3) онихолизис, то есть отслоение ногтевой пластинки от ногтевого ложа: происходит, главным образом, когда маслянистые пятна оказывают влияние на гипонихий (часть под ногтевой пластинкой) в середине или сбоку. Отслаивающийся ноготь имеет желтоватый цвет вследствие комбинации воздуха и накопления под внутренней поверхностью ногтя чешуек;

4) подногтевой гиперкератоз, то есть утолщение тканей под ногтевой пластинкой: проявляется в виде накапливаемых чешуек и является выражением изменения состава рогового вещества при псориазе ногтевого ложа;

5) изменения ногтевой пластинки включают последовательные поперечные вдавления, особенно на больших пальцах кисти, где они имитируют вид стиральной доски. Другими обычными изменениями являются продольные складки ногтя с утолщениями, которые имеют сходство с каплями расплавленного воска;

6) кровоизлияния у основания ногтей: случаются у 42% больных псориазом с заболеванием ногтей пальцев руки и у 6% с заболеванием ногтей пальцев стопы. Признак отражает ориентацию капиллярных сосудов ногтевого ложа и пролиферацию и ломкость этих капилляров при активном псориазе.

Возможно псориатическое отслаивание проксимального ногтевого валика с опуханием мягкой ткани или хронической паронихией. Изменения, наблюдаемые в пластинке ногтя, зависят от местоположения и длительности патологического процесса. Патологические изменения могут отражать транзиторную дисфункцию ростовой части и ограничиваться, например, углублениями и поперечными бороздками. Альтернативно, они могут представлять устойчивое заболевание и результироваться в устойчивых отклонениях ногтя от нормы, например, потере или утолщении ногтевой пластинки. Помимо неэстетического вида псориатичские ногти являются ломкими и болезненными, и пациенты теряют активность повседневной жизни.

Лечение псориаза ногтей предусматривает системные и/или местные лечебные средства. Системные средства включают сильнодействующие кортикостероиды, аналоги витамина Ό, ретиноиды или иммунодепрессивные средства и обычно избегаются по причине их потенциальной токсичности, если пациент не страдает очень тяжелым генерализованным псориазом.

Местные лечебные средства применяются, главным образом, для нанесения на основу ногтя. В этом месте они могут излечивать псориаз и проникать в ограниченной степени в нижележащую ростовую часть. Иногда поперечная складчатость псориатического ногтя ассоциируется с воспалением проксимального ногтевого валика. Если оно ослабляется, функция ростовой части возвращается к норме и складчатость ногтя уменьшается. Если имеет место онихолизис, ногтевая пластинка должна быть воз

- 1 019539 вращена обратно в точку отделения.

Местными средствами, применяемыми для лечения псориаза, являются:

1) кортикостероиды: флуоцинолон ацетонид, триамцинолон ацетонид, бетаметазоновые соли, клобетазолпропионат науке известны. Все они наносятся под герметизирующим средством (осе1и81уе теб1сайоп), и описаны их побочные эффекты, такие как дистрофия дистальной (ногтевой) фаланги пальца (ОеПсг и СоеНе Архив дермато- логии, 1987, 123:571-572; Рес.|иепа и др. Архив дерматологии, 1990, 126:1013-1014);

2) кальципотриол: в соответствии с некоторыми литературными источниками (Коке1у и др., 1994, БЭегтаФк Тге1теп1. 5:149-150) местное применение кальципотриола может быть полезно для лечения псориаза ногтей. Ограничение этого лечения создается необходимостью герметизирующего средства, которое беспокоит пациента, и риском серьезных системных побочных эффектов вследствие ухудшения функции почек и метаболизма кальция, вследствие чего это лекарство не рекомендуется, например, детям;

3) циклоспорин: местное нанесение циклоспорина применялось для отдельных пациентов, причем использовали 10-процентный маслянистый препарат под герметизирующим средством в течение нескольких месяцев с клиническим эффектом (ТоШ А., Дерматология , 1990, 180:110;

4) ретиноиды: местное применение под герметизирующим средством тазаротенового крема (Чахаго1епе сгеат) показало клинический эффект (В1апойу и др., Вг. кЭегтаФк 2003, 149:207-9).

Все известные местные средства для лечения псориаза ногтей характеризуются необходимостью герметизирующего средства, которое беспокоит пациента, ухудшает качество его жизни и может применяться практически только в ночные часы. Таким образом, существует необходимость в новых эффективных терапевтических средствах, простых в применении и безопасных настолько, чтобы позволить их длительное использование пациентом.

Красный плоский лишай (йсйеи р1апи§) также является воспалительным заболеванием кожи с признаками генетической чувствительности, возможно, вследствие иммунного дисбаланса, часто ассоциирующимся с системным поражением (бе Вегкег, Вагап & Эа^пег: Ноготь при дерматологическом заболевании, в работе Вагап & Оа\\пег'5: Заболевания ногтей и их лечение, Вагап и др., 3-е издание, В1аск\уе11 8с1епсе, 2001).

Ысйеп р1апи8 может поражать ногтевую пластинку, принимая следующие клинические разновидности:

1) типичный 1ю11еп р1апи8,

2) дистрофия двадцати ногтей,

3) идиопатическая атрофия ногтей.

Когда имеет место заболевание ногтевого валика, это показывает, что поражается проксимальная ростовая часть ногтя и вскоре после этого должны, вероятно, произойти изменения ногтевой пластинки. Ноготь поэтапно отражает процесс заболевания, причем продольная красная линия показывает утончение ногтевой пластинки, развивающееся в направлении дистального расслаивания, когда он является наиболее ломким. Следующей стадией является полное расслоение. Могут показываться язвенная геморрагическая эрозия и рубцевание. Питтинг также является проявлением йсйеп р1апи8 проксимальной ростовой части ногтя. Ысйеп р1апи8 редко поражает исключительно ногтевое ложе, и характерные особенности заболевания ногтевого ложа включают гиперкератоз и онихолизис.

Прогноз зависит от степени поражения ростовой части и рубцевания. Полное поражение ростовой части ногтя и ногтевого ложа вызовет полную утрату ногтевой пластины и перманентную атрофию с рубцеванием. Лечение является симптоматическим, включая оральный прием кортикостероидов, ретиноидов и азатиоприна. При тяжелых нерубцующихся видах может быть применено местное лечение с помощью сильнодействующих кортикостероидов.

Конечно, воспалительные заболевания ногтей являются затяжными состояниями, которые не реагируют непосредственно на терапевтическое воздействие. Таким образом, что касается кожи, идеальным лечением является пожизненное и выполняется оно на практике в виде двух или нескольких циклов терапии в год на протяжении всей жизни пациента.

Производными хитозана являются аминополисахариды, извлеченные из хитина, экстрагированного из наружного скелета ракообразного, и известные по их применению в различных препаратах для кожи. В КР 20020084672 описывается хитозан как ингредиент микросфер, пригодный в качестве носителя для разделения белков или пептидов; в КР 20020048534 описывается хитозан как ингредиент уплотненной композиции для массажа кожи, включающей в качестве эффективного компонента парафиновый воск. В 1Р 2005306746 показано применение хитозана для получения лечебного средства для морщин в виде ингредиента гелеподобных или впитывающих препаратов ботулинического токсина. В \УО 2005055924 описаны производные хитозана как ингредиенты гидрогелей, предназначенных для повязок на рану, заполняющих пустоты. В 1Р 2004231604 показаны композиции хитозанов с высокой степенью деацетилирования как ингредиенты слоя носителя с пористой впитывающей структурой. В \УО 003042251 описываются композиции, содержащие хитозан в виде сетки наноразмерных волокон. В \УО 02057983 описывается многослойный пласт хитозана с воздушными зазорами и правильной пластинчатой структурой,

- 2 019539 который сохраняет лекарственные вещества в течение длительного периода времени; в ДР 11060605 показано амфифильное производное хитозана, которое может быть использовано в качестве стабилизатора дисперсии или эмульгатора в лекарственных веществах для нанесения на кожу. В И8 2004043963 описывается хитозан, сопряженный с линолевой кислотой, и хитозан, сопряженный с витамином А, для приготовления композиций, предназначенных для лечения воспалительных кожных заболеваний, включая атопический дерматит, экзему и псориаз. Кроме того, в ЕР 1303249 описывается применение водорастворимых производных хитозана в качестве пленкообразующих ингредиентов лаков для ногтей, включающих противогрибковые средства для лечения ногтевых микозов, а в νθ 2004/112814 описывается композиция для реструктурирования ногтей, основанная на вытяжке травы из рода хвощей (ЕцшкеШт) в комбинации с гидроксипропилхитозаном, который применяется в качестве пленкообразующего средства. Применение хитозанов в качестве пленкообразующих средств описывается также в νθ 2006111426 и νθ 2007042682.

В νθ 03051376 описывается применение олигомеров хитозана, имеющих молекулярную массу менее 10000 Да для предотвращения или ослабления воспаления или аллергии.

Нет упоминаний в научной литературе о какой-либо активности хитозанов или аминополисахаридов хитозана при воспалительных заболеваниях ногтей, причем известно, что хитозаны до сих пор применялись в качестве носителей активных ингредиентов при различных заболеваниях или в качестве пленкообразующих средств при грибковых инфекциях.

Неожиданно обнаружено, что хитозаны, аминополисахариды хитозана и/или их физиологически приемлемые соли пригодны для местного лечения воспалительных заболеваний ногтей, таких как псориаз, красный плоский лишай (Есйеи р1аии8), очаговая алопеция и атопический дерматит. Хитозаны и амидополисахариды хитозана проникают через каротиновые структуры и достигают ростовой части ногтя, где во время воспалительных заболеваний развивается порок ороговения; с помощью ослабления воспаления на этом уровне обеспечивается рост здорового гладкого ногтя. Когда постоянно наносимые на поверхность ногтя лаки, содержащие хитозан или его производные, дают в результате уменьшение или исчезновение питтинга и шелушения, тем самым восстанавливается низкая ломкость ногтя и уменьшается боль.

Лаки для ногтей на основе хитозана и/или производных хитозана, таких как аминополисахариды хитозана, просты в применении и достаточно безопасны для того, чтобы позволить их постоянное использование пациентом. Кроме того, лаки для ногтей могут содержать другие агенты, воздействующие на воспалительные процессы в ногте, причем их активность усиливается и обеспечивается длительное и прочное прилипание к поверхности ногтя, способствующее длительному и устойчивому проникновению их в ноготь, при отсутствии необходимости герметической повязки.

Описание изобртения

Целью данного изобретения является применение водорастворимого аминополисахарида хитозана, выбираемого из хитозана, гидроксиалкилхитозана, карбоксиалкилхитозана и/или их физиологически приемлемых солей для местного лечения воспалительных заболеваний ногтей, таких как псориаз, йсйеп р1аии8 и атопический дерматит.

Предпочтительными аминополисахаридами хитозана являются водорастворимые и имеющие молекулярную массу от 100000 до 500000 Эа; среди них особенно предпочтительными являются гидроксиалкильные хитозаны, такие как гидроксипропиловый хитозан, и карбоксиалкильные хитозаны.

Другой целью изобретения является способ лечения воспалительных заболеваний ногтей, включающий местное нанесение на поверхность ногтя в открытом виде или под полузакрывающим или герметизирующим средством водорастворимого аминополисахарида хитозана молекулярной массой выше 50000 Эа. выбираемого из хитозана, гидроксиалкилхитозана, карбоксиалкилхитозана и/или их физиологически приемлемых солей. Для лечения воспалительных заболеваний ногтей данным способом на поверхность ногтя дополнительно наносят активные компоненты, которые выбираются из кортикостероидов, кератолитических агентов, нестероидных противовоспалительных агентов, иммунодепрессивных средств, антисептических средств, увлажнителей и/или средств упрочнения ногтя.

Третьей целью изобретения является лекарственная форма для наружного применения при лечении воспалительных заболеваний ногтей, включающая водорастворимый аминополисахарид хитозана молекулярной массой выше 50000 Эа, выбираемый из хитозана, гидроксиалкилхитозана, карбоксиалкилхитозана и/или их физиологически приемлемых солей или комбинацию упомянутого водорастворимого аминополисахарида хитозана с активными компонентами, которые выбираются из кортикостероидов, кератолитических агентов, нестероидных противовоспалительных агентов, противопсориатических агентов, иммунодепрессивных средств, антисептических средств, увлажнителей и/или средств упрочнения ногтя, для лечения воспалительных заболеваний ногтей, причем упомянутая лекарственнаяч форма представляет собой лак для ногтей, распыляемый раствор, крем, мазь, гель, лосьон или пену.

Лаки для ногтей на основе хитозана или амидополисахаридов хитозана в виде растворов, эмульсий, коллоидов или взвесей с содержанием хитозана или аминополисахарида хитозана до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,2 до 5 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,3 до 2 мас.%, пригодны для существенного положительного воздействия на дистрофию ногтей у пациентов с воспалительными заболева

- 3 019539 ниями ногтей, например для локализации псориаза ногтей с уменьшением ломкости, боли и питтинга и улучшением внешнего вида ногтей.

Фармацевтические композиции могут быть приготовлены обычными способами, используя совместимые наполнители и приемлемые в фармакологии носители, и могут содержать другие активные составные части с дополнительной или, во всяком случае, полезной активностью. Примеры таких композиций, приготавливаемых в соответствии с данным изобретением, включают растворы, эмульсии, взвеси и коллоиды для нанесения на ногти.

Композиции в соответствии с данным изобретением могут содержать одно или несколько активных средств из кортикостероидов, иммунодепрессантов, противопсориазных агентов, кератолитических агентов, ретиноидов, растительных экстрактов и пригодны для лечения воспалительных заболеваний ногтей, таких как псориаз, атопический дерматит и КеНсп р1аии8.

Примерами кортикостероидов, которые могут быть включены в композицию, предлагаемую в данном изобретении, являются 21-ацетоксипрегненолон, алклометазон или его дипропионовокислая соль, альгестон, амцинонид, беклометазон и его соли, включая бетаметазонбензоат, бетаметазондипропионат, бетаметазон натрий гидрофосфат и ацетат и бетаметазонвалерат; клобетазол или его пропионовокислая соль, клокортолонпивалат, гидрокортизон и его соли, включая гидрокортизонацетат, гидрокортизонбутират, гидрокортизонципионат, гидрокортизонфосфат, гидрокортизон натрий гидрофосфат, гидрокортизон натрий сукцинат, гидрокортизонтебутат и гидрокортизонвалерат; кортизонацетат, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон и его соли, например, ацетат и фосфат натрия: дифлоразондиацетат, флудрокортизонацетат, флунизолид, флуцинолон ацетонид, флуоцинонид, флуорометолон, флурандренолид, галцинонид, медризон, метилпреднизолон и его соли, например, ацетат, натрий сукцинат; мометазона фуроат, параметазонацетат, преднизолон и его соли, например, ацетат, диэтиламинацетат, фосфат натрия, сукцинат натрия, тебутат, триметилацетат; преднизон, триамцинолон и его производные, например, ацетонид, бенетонид, диацетат, гексацетонид.

Примерами иммунодепрессивных средств, которые могут быть включены в композицию, предлагаемую в данном изобретении, являются: циклоспорин, 1аего1шш5. рипесго1шш5 и ыгойтик.

Примерами антипсориазных средств, которые могут быть включены в композицию, предлагаемую в данном изобретении, являются: производные антрацена, такие как дитранол; псоралены, подобные триоксалену или метоксалену; аналоги витамина Ό3, подобные кальцитриолу, кальципотриолу или такалцитолу; ретиноиды, подобные ретиноивой кислоте, третиноину, изотретиноину, этретинату, ацитретину, тазаротену; фумаровая кислота и ее эфиры, например, монометиловый эфир, диметиловый эфир.

Кератолитические агенты являются компонентами с отшелушивающим действием, необходимыми для удаления рогового наружного слоя кожи, то есть, для содействия удалению омертвелых клеток кожи из рогового слоя (МгаШт сотиеит). Примерами кератолитических агентов, которые могут быть включены в композицию, предлагаемую в данном изобретении, являются салициловая кислота и перекись бензоила.

Композиция, предлагаемая в данном изобретении, наносится на поверхность ногтя с помощью кисти или плоской лопаточки, а также напылением.

Фармацевтические композиции и их применение в соответствии с данным изобретением теперь будут описаны более подробно с помощью следующих примеров. Следует, однако, заметить, что эти примеры служат только в качестве иллюстраций, но не ограничений объема изобретения.

Пример 1. Приготавливали лак для ногтей, имеющий следующий состав в мас.%:

1. дистиллированная вода 21,0%

2. этанол 73,0%

3. этилацетат 4,0%

4. гидроксипропилхитозан (НРСН) 1,0%

5. цетостеариловый спирт 1,0%

Приготовление: композицию приготавливали, используя закрытый сосуд с мешалкой. В этот сосуд помещали этанол, деионизированную воду и этилацетат, образуя смесь. После этого добавляли цетостеариловый спирт. Наконец, добавляли гидроксипропилхитозан и получившуюся в результате смесь перемешивали в течение 24 ч или до растворения.

Полученная композиция имела прозрачный и однородный вид даже после длительного хранения. Кроме того, при нанесении на ноготь жидкость образовывала матовую нелипкую эластичную пленку, которая, тем не менее, могла прочно приставать к поверхности ногтя.

Пример 2. Приготавливали лак для ногтей, имеющий следующий состав в мас.%:

1. дистиллированная вода 29,375%

2. этанол 96° 70,0%

3. будезонид 0,025%

4. гидроксипропилхитозан (НРСН) 0,5%

5. гидрогенированное касторовое масло Ред-40 0,1%

- 4 019539

Приготовление: композицию приготавливали согласно примерам 1 и 3 путем добавления гидроксипропилхитозана как конечного ингредиента и перемешивания в течение 24 ч или до растворения.

Пример 3.

Приготавливали лак для ногтей, имеющий следующий состав в мас.%:

1. пропиленгликоль 13,0%

2. изопропанол 82,497%

3. кальцитриол 0,003%

4. этилацетат 4,0%

5. хитозан 0,5%

Приготовление: хитозан растворяли в пропиленгликоле, затем добавляли кальцитриол, предварительно растворенный в изопропаноле. После этого добавляли этилацетат и получившуюся в результате смесь перемешивали до растворения.

Пример 4. Приготавливали лак для ногтей, имеющий следующий состав в мас.%:

1. дистиллированная вода 29.35%

2. этанол 96° 70,0%

3. гидроксипропилхитозан (НРСН) 0,50%

4. бетаметазон-17-валерат 0,05%

5. гидрогенированное касторовое масло Ред-40 1,00%

Приготовление: композицию приготавливали, используя соответствующий закрытый сосуд, снабженный мешалкой. В этот сосуд помещали этанол, бетаметазон-17-валерат и гидрогенированное касторовое масло Ред-40. Смесь перемешивали и затем добавляли воду. После короткого перемешивания добавляли гидроксипропилхитозан. Смесь перемешивали в течение 24 ч до полного рассеивания гидроксипропилхитозана. Результирующая композиция была прозрачной бесцветной жидкостью с типичным за пахом спирта.

Пример 5. Приготавливали лак для ногтей, имеющий следующий состав в мас.%:

1. дистиллированная вода 29,0%

2. этанол 96 60,0%

3. гидроксипропилхитозан (НРСН) 0,5%

4. циклоспорин 5,0%

5. мочевина 5,0%

6. полиэтиленгликоль 400

0,5%

Приготовление: композицию приготавливали, используя соответствующий закрытый сосуд, снабженный мешалкой. В этот сосуд помещали воду, этанол и после короткого перемешивания циклоспорин. Полное растворение было незамедлительным. Затем добавляли мочевину и после растворения полиэтиленгликоль 400. После десятиминутного перемешивания добавляли гидроксипропилхитозан. Смесь перемешивали в течение 8 ч до полного растворения гидроксипропилхитозана. Результирующая композиция была прозрачной бесцветной жидкостью даже после длительного хранения.

Кроме того, жидкость обладала способностью образовывать матовую нелипкую эластичную пленку, которая, тем не менее, могла прочно приставать к поверхности ногтя.

Пример 6. Приготавливали лак для ногтей, имеющий следующий состав в мас.%:

1. дистиллированная вода	19,45%
2. пропиленгликоль	10,00%
3. изопропанол	70,00%
4. хитозан	0,50%
5. беклометазон-дипропионат	0,05%

Приготовление: композицию приготавливали путем растворения хитозана и бекламетазондипропионата в пропиленгликоле с последующим добавлением других ингредиентов и перемешиванием смеси до растворения. Результирующая жидкость обладала способностью образовывать эластичную пленку, которая могла прочно приставать к поверхности кожи.

Пример 7. Приготавливали лак для ногтей, имеющий следующий состав в мас.%:

1. дистиллированная вода 52,0%

2. этанол 36,5%

3. диэтиленгликоль-монометилэфир 0,5%

4. метилсульфонилметан (ОМЭОг) 5,0%

5. гидроксипропилхитозан (НРСН) 1,0%

6. гликольный экстракт Ещлзе(ит ап/епзе 5,0%

Приготовление: композицию приготавливали, используя соответствующий закрытый сосуд, снабженный мешалкой. В этот сосуд помещали этанол, деионизированную воду и диэтиленгликоль

- 5 019539 монометилэфир, образуя смесь. После растворения указанных компонентов добавляли гликольный экстракт Ес.|Ш5с1ит атуепке и метилсульфонилметан. И наконец, добавляли гидроксипропилхитозан. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 24 ч или до растворения.

Полученная композиция лака для ногтей имела прозрачный однородный вид и желтоватый цвет даже после длительного хранения. Кроме того, лак обладал способностью образовывать матовую нелипкую гибкую пленку, которая, тем не менее, могла прочно приставать к ногтям. При нанесении влаго-и воздухопроницаемый лак не вызывал раздражения примыкающей кожи или околоногтевой поддерживающей ткани.

Пример 8.

Открытое контрольное клиническое исследование выполняли для оценки эффективности и показателей безопасности лака для ногтей, приготовленного в примере 7, на пациентах, страдающих псориазом ногтей. В исследовании участвовало 20 женщин и 10 мужчин в возрасте между 18 и 75 годами (средний возраст 46,5 лет), пораженных псориазом ногтей, с симметричным повреждением тех и других сторон (Ьо111 81бек). Изменения ногтей наблюдались за 6 месяцев - 2 года до участия в исследовании со следующими клиническими харектеристиками: наличие питтинга 15%, наличие онихолизиса 9%, наличие 1еисйопусЫа 6%. Тяжесть псориаза ногтей, измеренная по шкале ΝΑΡ8Ι (индекс тяжести псориаза ногтей в соответствии с Вагап В., Вг 1 Оетта1о1, 2004, 150:568-569; Раткй и др., 1 Ат Асаб Оегта1о1, 2005, 53:745-476), находился между 2 и 5. Лак для ногтей в соответствии с примером 7 наносили ежедневно один раз в день на ногти пальцев левой руки в течение 24 последовательных недель. За весь указанный период к испытуемым не применялось какое-либо иное системное или местное противопсориатическое лечение. В конце периода терапевтическую эффективность оценивали с помощью клинического исследования при холодном освещении и сравнивали с пальцами правой руки. По окончании 24-ой недели лечения результат по излеченным пальцам оценивали как превосходный в 18 случаях, хороший в 5 случаях и нулевой в 5 случаях, а нелеченные руки оставались неизменными по сравнению с исходным уровнем. Остальные два случая были потеряны для последующих наблюдений. Качество жизни пациентов, измеренное дерматологическим индексом качества жизни (ΩΕΟΙ). определяемым 10 вопросами простого утвержденного опросного листа качества жизни (Ип1ау & КЬап: Клиническая и экспериментальная дерматология, 1994, 19:210-216), относящимися к излеченной руке, в конце лечения также оказалось намного выше по сравнению с исходным уровнем (см. на графике).

Во время исследования не наблюдалось побочных эффектов, а иммунность продукта, приготовленного в примере 7, оценивалась 100% пациентов как оптимальная. Оценка пациентами как легкости лечения, так и органолептических характеристик продукта всегда была полностью удовлетворительной.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение водорастворимого аминополисахарида хитозана молекулярной массой выше 50000 Эа, выбираемого из хитозана, гидроксиалкилхитозана, карбоксиалкилхитозана и/или их физиологически приемлемых солей для лечения воспалительных заболеваний ногтей.
2. Применение по п.1, в котором аминополисахарид хитозана имеет молекулярную массу от 100000 до 500000 Эа.
3. Применение по п.1, в котором гидроксиалкилхитозан является гидроксипропилхитозаном.
4. Применение по любому из пп.1-3, в котором упомянутое воспалительное заболевание ногтей представляет собой или псориаз ногтей, или НсЬеп р1апик, или атопический дерматит, или а1орес1а атеа!а.
5. Применение комбинации водорастворимого аминополисахарида хитозана молекулярной массой выше 50000 Эа, выбираемого из хитозана, гидроксиалкилхитозана, карбоксиалкилхитозана и/или их физиологически приемлемых солей, и активных компонентов, которые выбираются из кортикостероидов, кератолитических агентов, нестероидных противовоспалительных агентов, противопсориатических агентов, иммунодепрессивных средств, антисептических средств, увлажнителей и/или средств упрочнения ногтя, для лечения воспалительных заболеваний ногтей.
6. Применение по п.5, в котором активные компоненты выбираются из бетаметазона, будесонида, клобетазола и их солей, растительного экстракта из ЕсщЬейнп атуепке или Натрадорйу1оп ргоситЬепк, диклофенака, аспирина, кетопрофена, кальципотриола, кальцитриола, третиноина, ацитретина, тазаротена, циклоспорина.
7. Способ лечения воспалительных заболеваний ногтей, включающий местное нанесение на поверхность ногтя в открытом виде или под полузакрывающим или герметизирующим средством водорастворимого аминополисахарида хитозана молекулярной массой выше 50000 Эа, выбираемого из хитозана, гидроксиалкилхитозана, карбоксиалкилхитозана и/или их физиологически приемлемых солей.
8. Способ по п.7, в котором на поверхность ногтя дополнительно наносят активные компоненты, которые выбираются из кортикостероидов, кератолитических агентов, нестероидных противовоспалительных агентов, иммунодепрессивных средств, антисептических средств, увлажнителей и/или средств упрочнения ногтя, для лечения воспалительных заболеваний ногтей.
9. Лекарственная форма для наружного применения при лечении воспалительных заболеваний ног

- 6 019539 тей, включающая водорастворимый аминополисахарид хитозана или его комбинацию, указанные в пп. 1 и 5 формулы, которая представляет собой лак для ногтей, распыляемый раствор, крем, мазь, гель, лосьон или пену.
10. Лекарственная форма по п.9, в которой водорастворимый аминополисахарид хитозана содержится в количестве от 0,1 до 25 мас.% от общей массы лекарственной формы.
11. Лекарственная форма по п.9, в которой водорастворимый аминополисахарид хитозана предпочтительно содержится в количестве от 0,3 до 10 мас.% от общей массы лекарственной формы.
12. Лекарственная форма по п.9, в которой водорастворимый аминополисахарид хитозана более предпочтительно содержится в количестве от 0,5 до 5 мас.% от общей массы лекарственной формы.

График изменения качества жизни (шкала ОЮ1) 28 пациентов с псориазом ногтей во время лечения композицией, приготавливаемой в соответствии с примером 7.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2