JP4185173B2 - 両親媒性キトサン誘導体及びこれを含有する皮膚外用剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、両親媒性を有し、乳化剤として有用な両親媒性キトサン誘導体、及びそれらの１種又は２種以上を含有して成る、保湿性，抗菌性，安定性及び安全性に優れる皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、キトサン又は部分脱アセチル化キチンのアミノ基に、疎水化した還元糖の１種又は２種以上と、親水性を示す還元糖の１種又は２種以上とを導入して成る両親媒性キトサン誘導体、及びこれらの１種又は２種以上を含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
キトサンは、甲殻類や節足動物の甲殻，腱等に豊富に存在するキチンを脱アセチル化して得られる、アミノ基を含有する多糖類である。キトサンについては、抗菌性を有することが知られており、抗菌剤としての利用が開示されている（特公平１−５６７５５）。また、う蝕や歯槽膿漏等の防止効果を目的とした口腔用組成物への応用（特公平３−１５６０４，同７−７２１２３）も提案されている。その他、毛髪用組成物や浴用剤への応用もなされている（特公平４−６０５７０，同４−５３８４４，同７−６８１１４）。
【０００３】
一方、種々のキトサン誘導体が合成され、ヒドロキシプロピル基，ヒドロキシブチル基，アルキルヒドロキシプロピル基等を導入したもの（特公平４−１７９２８，同６−６７９６６）や、４級化キトサン誘導体（特公平６−２７１２１，同６−６７９６５）の毛髪或いは皮膚用組成物への応用が知られている。
【０００４】
さらには、乳化剤としての利用も検討され、キトサン又はキトサングリコール誘導体を用いた乳化組成物も開示されている（特公平４−５４８９）。また、キトサンのアミノ基に還元糖を導入して成る誘導体について、増粘剤及びゲル化剤としての利用が検討されており、皮膚化粧料，皮膚洗浄料，毛髪用洗浄料に応用されている（特開平２−１３３４０１，同２−１３４３０８，同２−１３４３１０，同２−１３４３１２）。
【０００５】
しかしながら、キトサンはそのままでは水溶性に乏しく、また種々の誘導体が合成されているが、それらの多くは水溶性又は親油性を付与したり、陽電荷を付与するものであり、皮膚外用剤において安定な乳化物を得るのに十分な両親媒性を有するキトサン誘導体は知られていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明においては、十分な両親媒性を有し、皮膚外用剤において分散安定化剤又は乳化剤として好適に使用でき、安全で抗菌性及び保湿性も期待できる新規な両親媒性キトサン誘導体を得ること、及びその利用により、安定性及び安全性が高く、良好な抗菌性及び保湿性を有する皮膚外用剤を得ることを目的とした。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記の課題を解決するため、本発明においては、キトサン又は部分脱アセチル化キチンのアミノ基に、疎水性基を有する糖類と親水性の糖類とを導入することを試みた。その結果、本発明の目的に適う両親媒性キトサン誘導体を得ることができ、さらに導入する疎水性基を有する糖類及び親水性の糖類の種類や導入量，導入割合、疎水性及び親水性の程度、或いはキトサン又は脱アセチル化キチンの分子量等を変化させることにより、ＨＬＢ値や増粘性，レオロジー挙動等を制御し得ることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち本発明における両親媒性キトサン誘導体は、疎水性基を導入した還元糖の１種又は２種以上と、還元糖の１種又は２種以上を、キトサン又は部分脱アセチル化キチンのアミノ基に導入して成る。疎水性基を導入した還元糖としては、式 Ｒ1ＣＯ-ＮＨ-Ｘ （式中Ｒ1は炭素数２以上のアルキル又はアルケニル基，Ｘは還元糖） で表されるN-アシルアミノ糖、式 Ｒ2-ＮＨ-Ｘ （式中Ｒ2は炭素数２以上のアルキル又はアルケニル基，Ｘは還元糖） で表されるN-アルキルアミノ糖又はN-アルケニルアミノ糖、式 Ｒ3ＣＯ-Ｘ （式中Ｒ3は炭素数１以上のアルキル又はアルケニル基，Ｘは還元糖）で示される糖エステル、及び下記の式（式中Ｒ4，Ｒ5は水素又は炭素数１以上のアルキル或いはアルケニル基で、Ｒ4及びＲ5が同時に水素となることはない，Ｘは還元糖）で表されるホスファチジル化糖又はリゾホスファチジル化糖が好適なものとして挙げられる。
【化１】
【０００９】
そして、本発明に係る皮膚外用剤は、上記の両親媒性キトサン誘導体より選択された１種又は２種以上を含有して成る。
【００１０】
【作用】
本発明に係る両親媒性キトサン誘導体は、良好な親水性と親油性を示し、油性物質の可溶化能に優れ、乳化安定化剤として有用である。また、皮膚親和性が高く且つ低刺激性で、さらに高分子であるため経皮吸収性が低く、皮膚に対する一次刺激反応，感作反応を示さない。さらに良好な抗菌性，保湿性を有する。
【００１１】
そして、本発明に係る両親媒性キトサン誘導体の１種又は２種以上を含有して成る皮膚外用剤は、安定性及び安全性に優れ、良好な抗菌性，皮膚親和性及び保湿性を有する。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明において、両親媒性キトサン誘導体を調製するのに用いるキトサンは、キチンを脱アセチル化して得られる。また完全に脱アセチル化して得られるキトサンの他、脱アセチル化度が４５％以上の部分脱アセチル化キチンをも用いることができる。これらキトサン又は部分脱アセチル化キチンとしては、分子量１，０００〜１，０００，０００程度のものが物性等の面で好適である。
【００１３】
本発明において、キトサン等に導入する疎水性糖鎖を調製するのに用いる還元糖としては、D-グリセルアルデヒドといったアルドトリオース、D-エリスロース，D-トレオース等のアルドテトロース、D-及びL-アラビノース，D-キシロース，D-及びL-リキソース，D-リボース等のアルドペントース、D-グルコース，D-及びL-ガラクトース，D-マンノース，D-タロース，L-ラムノース等のアルドヘキソース、D-グリセロ-D-ガラクトヘプトース，D-グリセロ-D-マンノヘプトース，D-グリセロ-D-グルコヘプトース等のアルドヘプトース、ジヒドロキシアセトンといったケトトリオース、D-及びL-エリスルロースといったケトテトロース、D-及びL-リブロース，D-及びL-キシルロースといったケトペントース、D-フルクトース，D-プシコース，L-ソルボース，D-タガトース等のケトヘキソース、D-セドヘプツロース，D-マンノヘプツロース，D-タロヘプツロース等のケトヘプトース、D-アピオース，D-ハマメロース，L-ミカロース等の分枝糖類といった単糖類、キシロビオース，キシロトリオース，キシロテトラオース，キシロペンタオース，アガロビオース，カラビオース，マルトース，マルトトリオース，マルトテトラオース，マルトペンタオース，マルトヘキサオース，ソホロース，ソホロトリオース，セロビオース，セロトリオース，セロテトラオース，マンノビオース，マンノトリオース，イヌロビオース，イヌロトリオース，ラクトース，マルツロース，ラクツロース等のホモ又はヘテロオリゴ糖で還元性を有するものが挙げられ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。
【００１４】
本発明において、キトサン等に導入する疎水性基を導入した還元糖として好適な、式 Ｒ1ＣＯ-ＮＨ-Ｘ （式中Ｒ1は炭素数２以上のアルキル又はアルケニル基，Ｘは還元糖） で表されるN-アシルアミノ糖、及び式 Ｒ2-ＮＨ-Ｘ （式中Ｒ2は炭素数２以上のアルキル又はアルケニル基，Ｘは還元糖） で表されるN-アルキルアミノ糖又はN-アルケニルアミノ糖は、D-グルコサミン，D-ガラクトサミン，3-アミノ-3-デオキシ-D-リボース，カノサミン，D-グロサミン，D-タロサミン，ノイモサミン，D-フコサミン，L-フコサミン，D-マンノサミン，ミコサミン，D-ムラミン酸，D-ガラクトサミヌロン酸，D-グルコサミヌロン酸，D-マンノサミヌロン酸，ノイラミン酸，キトビオース，キトトリオース，ヒアロビオウロン酸，ヘパロシン，コンドロシン，ラクトサミン，ラクト-N-ビオース，ラクト-N-トリオース，ラクト-N-テトラオース，ラクト-N-フコペンタオース等、上記還元糖のアミノ化生成物のアミノ基にアシル基又はアルキル基或いはアルケニル基を導入したものである。
【００１５】
アミノ基に導入するアシル基としては、プロピオニル，ブチリル，ペンタノイル（バレリル），オクタノイル，デカノイル，ヘキサデカノイル（パルミトイル），オクタデカノイル（ステアロイル），エイコサノイル，ドコサノイル，ヘキサコサノイル，トリアコンタノイル等の炭素数３以上の直鎖アルキロイル基、イソプロピオニル，イソブチリル，イソペンタノイル，イソパルミトイル，イソステアロイル等の炭素数３以上の分岐鎖を有するアルキロイル基、プロペノイル，ヘキセノイル，デセノイル，ウンデセノイル，オレオイル等の炭素数３以上のアルケノイル基が、アルキル基としては、エチル，プロピル，ブチル，オクチル，デシル，ドデシル（ラウリル），テトラデシル（ミリスチル），ヘプタデシル（パルミチル），オクタデシル（ステアリル），エイコシル，ドコシル（ベヘニル），テトラコシル（リグノセリニル），ヘキサコシル（セロチニル），イソプロピル，イソブチル，イソパルミチル，イソステアリル等の炭素数２以上の直鎖又は分岐鎖アルキル基が、アルケニル基としては、エテニル（ビニル），プロペニル，ブテニル，オクテニル，デセニル，オクタデセニル（オレイル），ドコセニル等の炭素数２以上のアルケニル基が挙げられる。
【００１６】
アミノ糖のアミノ基へのアシル基の導入は、酸塩化物，酸無水物等のアシル化試薬を用いて行うことができ、アルキル基及びアルケニル基の導入は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下に、アルデヒドと反応させることにより容易に行うことができる。
【００１７】
本発明においてキトサン等に導入する疎水性基を導入した還元糖として好適な、式 Ｒ3ＣＯ-Ｘ （式中Ｒ3は炭素数１以上のアルキル又はアルケニル基，Ｘは還元糖）で示される糖エステルとしては、上記還元糖と炭素数２以上の直鎖又は分岐鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸とのエステルを用いることができる。
【００１８】
かかる糖エステルは、アノメリック炭素上の水酸基をベンジル基等で保護した後、酸塩化物，酸無水物等を用いてエステル化する方法や、エステル交換法等により合成することができる。
【００１９】
本発明においてキトサン等に導入する疎水性基を導入した還元糖として好適な、下記の式（式中Ｒ4，Ｒ5は水素又は炭素数１以上のアルキル或いはアルケニル基で、Ｒ4及びＲ5が同時に水素となることはない，Ｘは還元糖）で表されるホスファチジル化糖又はリゾホスファチジル化糖としては、ホスファチジルコリン，ホスファチジルエタノールアミン，ホスファチジルセリン，ホスファチジルイノシトール，リゾホスファチジルコリン，リゾホスファチジルエタノールアミン，リゾホスファチジルセリン，リゾホスファチジルイノシトールといったリン脂質をホスファチジル基又はリゾホスファチジル基供与体とし、上記の還元糖との間でエステル交換反応を行って調製することができる。エステル交換反応は、ホスフォリパーゼＤを用いた酵素反応によるのが効率の点で好ましい。
【化１】
【００２０】
一方、本発明においてキトサン等に導入する親水性の還元糖としては、上記したような還元糖類の他、それらのアミノ化誘導体等を用いることができる。
【００２１】
本発明においては、上記したN-アシル，N-アルキル又はN-アルケニルアミノ糖、糖エステル及びホスファチジル化糖或いはリゾホスファチジル化糖より１種又は２種以上を選択し、還元糖より選択した１種又は２種以上とともにキトサン又は部分脱アセチル化キチンの遊離アミノ基に導入する。これらの還元糖は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下に、一段階でキトサン等に導入することができる。キトサン又は部分脱アセチル化キチンに対するこれら還元糖の導入は、置換度が０．１〜１．０の範囲で行うことができる。導入する疎水性及び親水性糖鎖の種類，長さ，割合、及びキトサン等における置換度などにより、両親媒性キトサン誘導体の親水性及び親油性（ＨＬＢ値），増粘性，レオロジー的挙動等を制御できる。
【００２２】
また本発明においては、上記のようにして調製される両親媒性キトサン誘導体より選択される１種又は２種以上を含有させ、皮膚外用剤とする。本発明は、油性成分や粉体等の不溶性成分、難溶性成分を乳化或いは分散して成る皮膚外用剤、又は適度な粘性を必要とする皮膚外用剤に好適に応用でき、ローション剤，乳剤，ゲル剤，クリーム剤，軟膏剤等の剤型で提供し得る。さらに、化粧水，乳液，ゲル，クリーム，パック等の皮膚用化粧料、メイクアップベースローション又はクリーム，乳液状又はクリーム状ファンデーション，乳化型アイカラー，乳化型チークカラー，乳化型口紅等のメイクアップ化粧料、ヘアーシャンプー，ヘアーリンス，ヘアートリートメント等の毛髪用化粧料，クレンジングローション，ゲル，クリーム等の洗浄用化粧料などの形態で提供することができる。かかる皮膚外用剤への両親媒性キトサン誘導体の配合量としては、０．０１〜１０．０重量％程度が適当である。
【００２３】
なお、本発明に係る皮膚外用剤には、補助的に他の界面活性剤や分散安定化剤、水溶性高分子化合物等の増粘剤を含有させることもできる。その他、油脂類，ロウ類，炭化水素類，脂肪酸類，低級アルコール類，高級アルコール類，多価アルコール類，エステル類，皮膚細胞賦活剤，抗炎症剤，抗酸化剤，美白剤，保湿剤，紫外線吸収剤，防腐剤，香料等、通常皮膚外用剤に用いられる成分を含有させることができる。
【００２４】
【実施例】
さらに本発明について、実施例により詳細に説明する。
【００２５】
本発明に係る両親媒性キトサン誘導体として、実施例１〜実施例１０を調製した。主鎖として用いたキトサン類，導入した疎水性基導入還元糖（ＳL），及び親水性糖（ＳH），反応系におけるキトサン類の遊離アミノ基に対する還元糖のモル比（Ｍ1），疎水性基導入還元糖と親水性還元糖とのモル比（ＳL：ＳH），反応時間及び置換度について、表１に示した。なお、表１中のキトサンとしては、分子量１０，０００程度のものを、部分脱アセチル化キチンとしては、分子量３０，０００程度のキチンを脱アセチル化したものを用いた。これらは、１容量％の酢酸・メタノール１：１混合溶液中において、アミノ基の５倍モル量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを水溶液として添加し、室温で攪拌しながら３６時間〜１４４時間反応させ、析出した生成物をろ別してメタノール及びエーテルにて繰返し洗浄して調製した。これら両親媒性キトサン誘導体の化学構造の一例として、実施例１について下記に示した。
【表１】
【化２】
（式中、ｍ，ｎ，ｏは１以上の整数で、ｍ＋ｎ＋ｏ＝６０〜６５，（ｎ＋ｏ）／(ｍ＋ｎ＋ｏ)＝０．８２である。）
【００２６】
表１に示した実施例１〜実施例１０について、各１．０重量％水溶液のレオロジー挙動を、コーン・プレート型粘度計により２５℃において測定した。その際、実施例１においてN-ステアロイルグルコサミンをラクトースに代替して調製したラクトース導入キトサン誘導体を比較例１とし、同時に測定を行った。また、実施例１〜実施例１０の各０．１重量％水溶液１．０ｍｌ中に、流動パラフィン１５μｌを加えて超音波処理を行って水中油型エマルションを形成させ、その安定性を−５℃，２５℃及び５０℃で３カ月間保存して状態変化を観察し、評価した。結果は、「○；均一なエマルションの形成を認め、保存期間中状態の変化が見られない」，「△；ほぼ均一なエマルションは得られたが、保存期間中に若干の分離等の状態変化が見られた」，「×；均一なエマルションが得られない、或いは保存期間中の分離等の状態変化が著しい」として表した。
【００２７】
本発明の実施例１〜実施例１０の各１．０重量％水溶液は、いずれも顕著なＷｅｉｓｓｅｎｂｅｒｇ効果を示し、曳糸性に優れており、ダイラタント流動を示した。この物性は比較例１の１．０重量％水溶液においては見られなかった。
【００２８】
【表２】
実施例１〜実施例１０及び比較例１の各１．０重量％水溶液について測定された粘度と、各０．１重量％によるエマルションの安定性評価結果とを表２に示した。表２において明らかなように、表１に示す本発明の実施例１〜実施例１０の水溶液はいずれも良好な増粘性を示し、また良好な両親媒性を有しており、流動パラフィンを油相として形成させた水中油型エマルションは均一で、温度安定性にも優れていた。これに対し、本発明に係る両親媒性キトサン誘導体の替わりにラクトース導入キトサン誘導体を用いた比較例１では、増粘効果は認められるものの、流動パラフィンの乳化安定化作用は十分ではなく、−５℃及び５０℃に保存した場合は著しい分離を呈した。
【００２９】
次に、本発明に係る皮膚外用剤について、実施例の処方を示す。
【００３０】
［実施例１１］ 皮膚用ローション剤
(1)エタノール ５．００（重量％）
(2)両親媒性キトサン誘導体（実施例３） １．００
(3)クエン酸 ０．０５
(4)精製水 ９３．９５
製法：(1)〜(3)を順次(4)に添加，溶解し、均一とする。
【００３１】
［実施例１２］ 皮膚用乳剤
(1)セタノール １．５０（重量％）
(2)ワセリン ３．００
(3)流動パラフィン ７．００
(4)酢酸トコフェロール １．００
(5)両親媒性キトサン誘導体（実施例２） ０．６０
(6)グリセリン ５．００
(7)パラオキシ安息香酸メチル ０．０５
(8)精製水 ８１．８５
製法：(1)〜(4)の油相成分を混合，加熱して均一に溶解し、７０℃に保つ。一方、(5)〜(8)の水相成分を混合，加熱して均一とし、７０℃とする。この水相成分に前記油相成分を攪拌しながら徐々に添加して乳化し、冷却する。
【００３２】
［実施例１３］ 皮膚用ゲル剤
(1)ジプロピレングリコール １０．００（重量％）
(2)両親媒性キトサン誘導体（実施例１） １．５０
(3)両親媒性キトサン誘導体（実施例５） ０．５０
(4)乳酸 ０．５０
(5)パラオキシ安息香酸メチル ０．０２
(6)精製水 ８７．４８
製法：(6)に(2)，(3)を均一に溶解した後、(4)を加え、さらに(1)に(5)を溶解して添加，混合する。
【００３３】
［実施例１４］ 皮膚用クリーム
(1)ミツロウ ６．００（重量％）
(2)セタノール ５．００
(3)還元ラノリン ８．００
(4)スクワラン ２７．５０
(5)グリセリル脂肪酸エステル ４．００
(6)両親媒性キトサン誘導体（実施例４） ２．００
(7)両親媒性キトサン誘導体（実施例６） ２．００
(8)1,3-ブチレングリコール ５．００
(9)2-ヒドロキシ酢酸 ０．２０
(10)パラオキシ安息香酸メチル ０．０１
(11)精製水 ４０．２９
製法：(1)〜(5)の油相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。一方、(6)〜(11)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。次いで、上記水相成分に油相成分を添加して予備乳化した後、ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却する。
【００３４】
［実施例１５］ 水中油型乳剤性軟膏
(1)白色ワセリン ２５．０（重量％）
(2)ステアリルアルコール ２５．０
(3)グリセリン １２．０
(4)両親媒性キトサン誘導体（実施例７） １．５
(5)両親媒性キトサン誘導体（実施例９） ２．０
(6)両親媒性キトサン誘導体（実施例１０） ２．０
(7)精製水 ３２．０
(8)グリチルリチン酸ジカリウム ０．５
製法：(1)，(2)の油相成分を混合，加熱して均一に溶解し、７５℃に保つ。一方、(3)〜(7)の水相成分を混合，加熱して均一とし、７５℃とする。この水相成分に前記油相成分を攪拌しながら徐々に添加して乳化し、冷却後４０℃にて(8)を添加，溶解する。
【００３５】
［実施例１６］ 美容液
(1)エタノール １０．００（重量％）
(2)プロピレングリコール ４．００
(3)1,3-ブチレングリコール ２．００
(4)両親媒性キトサン誘導体（実施例８） ０．８０
(5)コハク酸 ０．５０
(6)パラオキシ安息香酸メチル ０．０２
(7)香料 ０．１０
(8)精製水 ８２．５８
製法：(8)に(4)，(5)を添加し均一として十分増粘させた後、(1)〜(3)に(6)，(7)を溶解して添加，混合する。
【００３６】
［実施例１７］ ゼリー状パック剤
(1)両親媒性キトサン誘導体（実施例２） １．００（重量％）
(2)両親媒性キトサン誘導体（実施例７） １．００
(3)グリセリン ５．００
(4)エタノール ５．００
(5)パラオキシ安息香酸メチル ０．０２
(6)香料 ０．１０
(7)精製水 ８７．８８
製法：(7)に(1)，(2)を加えて溶解し、増粘させる。これに、(5)，(6)を(3)，(4)に溶解して添加，混合する。
【００３７】
［実施例１８］ クレンジングローション
(1)グリセリン ２．００（重量％）
(2)プロピレングリコール ６．００
(3)ジプロピレングリコール ２．００
(4)両親媒性キトサン誘導体（実施例１０） １．２０
(5)ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン ０．５０
モノオレイン酸エステル
(6)エタノール １０．００
(7)パラオキシ安息香酸メチル ０．０２
(8)香料 ０．１０
(9)精製水 ７８．１８
製法：(1)〜(5)を順次(9)に添加して溶解，均一化し、これに(7)，(8)を(6)に溶解して添加，混合する。
【００３８】
［実施例１９］ メイクアップベースクリーム
(1)スクワラン １２．０（重量％）
(2)セタノール ２．０
(3)自己乳化型グリセリルモノステアリン酸エステル ２．０
(4)両親媒性キトサン誘導体（実施例３） １．０
(5)プロピレングリコール ３．０
(6)グリセリン ３．０
(7)精製水 ７５．４
(8)香料 ０．１
(9)二酸化チタン １．０
(10)ベンガラ ０．１
(11)黄酸化鉄 ０．４
製法：(4)を(7)に溶解し、これに(9)〜(11)を(5)及び(6)で練って添加，混合し、７０℃に加熱する。一方、(1)〜(3)の油相成分を混合，加熱して７０℃とし、これを前記水相に攪拌しながら添加して乳化する。乳化後冷却して４０℃にて(8)を添加，混合する。
【００３９】
［実施例２０］ 乳液状ファンデーション
(1)ホホバ油 ２．４０（重量％）
(2)モノステアリン酸プロピレングリコール ２．００
(3)セトステアリルアルコール ０．２０
(4)液状ラノリン ２．００
(5)流動パラフィン ３．００
(6)ミリスチン酸イソプロピル ８．５０
(7)グリセリルモノステアリルエーテル ３．５０
(8)両親媒性キトサン誘導体（実施例５） １．２０
(9)ベントナイト ０．５０
(10)イソプレングリコール ４．００
(11)パラオキシ安息香酸メチル ０．０２
(12)精製水 ５４．５８
(13)香料 ０．１０
(14)酸化チタン ８．００
(15)タルク ４．００
(16)ベンガラ ３．００
(17)黄酸化鉄 ２．５０
(18)黒酸化鉄 ０．５０
製法：(14)〜(18)の顔料を混合後、粉砕機により粉砕する。(12)を７０℃に加熱し、(9)を加えてよく膨潤させ、これに(8)を加え、さらに(10)，(11)を添加し、溶解させる。(1)〜(7)の油相は混合し、加熱，溶解して８０℃とする。前記顔料を水相に攪拌しながら加え、コロイドミルを通して７５℃とし、前記油相を攪拌しながら加えて乳化し、冷却後４０℃にて(13)を添加，混合する。
【００４０】
［実施例２１］ ヘアーシャンプー
(1)アルキルエーテル硫酸ナトリウム １５．００（重量％）
(2)ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド ２．００
(3)両親媒性キトサン誘導体（実施例４） １．５０
(4)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(5)青色１号１．０重量％水溶液 ０．０１
(6)香料 ０．１０
(7)精製水 ８１．２９
製法：(1)〜(6)を順次(7)に添加し、均一に混合，溶解させる。
【００４１】
［実施例２２］ ヘアーリンス
(1)セタノール ２．００（重量％）
(2)塩化ステアリルトリメチルアンモニウム ２．００
(3)シリコーン油 ３．００
(4)両親媒性キトサン誘導体（実施例９） ０．５０
(5)グリセリン ５．００
(6)緑色３号１．０重量％水溶液 ０．０１
(7)香料 ０．１０
(8)精製水 ８７．３９
製法：(8)に(4)〜(6)を加え、７０℃に加熱する。一方、(1)〜(3)を混合，溶解し、７０℃に加熱する。この油相を攪拌しながら先に調製した水相に徐々に加えて予備乳化し、ホモミキサーで処理して均一とした後冷却し、４０℃にて(7)を添加，混合する。
【００４２】
上記の実施例１１〜実施例２２について、まず保存安定性及び抗菌活性を評価した。その際各実施例において、配合した両親媒性キトサン誘導体すべてを、表３に示すようにそれぞれキトサン塩，脱アセチル化キチン，親水性還元糖導入キトサン誘導体，非イオン性又は陰イオン性界面活性剤或いは陽イオン性ポリマーに代替して調製した比較例２〜比較例１３についても、同時に評価した。
【表３】
【００４３】
(1)保存安定性の評価 実施例及び比較例の各試料を−５℃，２５℃及び５０℃で３カ月間保存し、状態の変化を観察した。評価結果は、「○；状態の変化を認めない」，「△；配合成分の分離，凝集，析出等がわずかに認められる」，「×；配合成分の分離，凝集，析出等が顕著に認められる」として表し、表４に示した。
【００４４】
(2)抗菌活性の評価 細菌として、大腸菌（Escherichia coli），黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus），緑濃菌（Pseudomonas aeruginosa）及びアクネ菌（Propionibacterium acnes）を、真菌としてカンジダ菌（Candida albicans），黒カビ（Aspergillus niger）及びフケ菌（Pityrosporum ovale）を用い、試料１g当たり細菌は１×１０6個，真菌は１×１０5個を植菌し、３７℃及び２５℃でそれぞれ培養して、２週間後の生菌数を測定した。結果は表５において、細菌については生菌が認められなかった場合を○、真菌については生菌が植菌数の１／１０００に相当する１０2個以下となった場合を○として示した。
【００４５】
【表４】
表４において明らかなように、本発明の実施例１１〜実施例２２は、−５℃，２５℃及び５０℃の各試験温度において、すべて良好な安定性を示した。これに対し、本発明に係る両親媒性キトサン誘導体を脱アセチル化キチンに代替して調製した乳化組成物である比較例３と、親水性還元糖導入キトサン誘導体に代替して調製した乳化組成物である比較例１１では、各試験温度において顕著な状態変化を認め、安定性は悪かった。また、両親媒性キトサン誘導体の替わりにキトサン塩を用いて調製したゲル剤である比較例４では、−５℃及び５０℃において若干の状態変化を認めており、脱アセチル化キチン又は還元糖類導入キトサン誘導体で増粘又は乳化させた比較例７，比較例８及び比較例１３では、−５℃において若干の状態変化を示していた。
【００４６】
【表５】
表５より明らかなように、本発明の実施例１１〜実施例２２は、一般の防腐剤を全く含有しないか、或いは低濃度含有するのみであるにもかかわらず、いずれもすべての試験菌に対して十分な抗菌活性を示していた。これに対し、本発明に係る両親媒性キトサン誘導体を従来の非イオン性又は陰イオン性界面活性剤に代替した比較例５，比較例６，比較例９，比較例１０、及び陽イオン性ポリマーに代替した比較例１２では、一部の試験菌或いはすべての試験菌について十分な抗菌活性が認められていなかった。
【００４７】
続いて、実施例１１〜実施例１５及び比較例２〜比較例６について使用試験を行い、保湿性，皮膚との馴染み，皮膚刺激性及び皮膚の異常症状発生状況について評価した。使用試験は２０才〜５０才代の女性パネラー２０名を１群とし、各群に実施例及び比較例のそれぞれをブラインドにて１週間使用させて行った。保湿性については「高い；５点」，「やや高い；４点」，「普通；３点」，「やや低い；２点」，「低い；１点」、皮膚との馴染みについては「良い；５点」，「やや良い；４点」，「普通；３点」，「やや悪い；２点」，「悪い；１点」として官能評価させて点数化し、２０名の平均値を求めた。また皮膚刺激性は、使用試験期間中に痛みやかゆみ、或いはヒリヒリ感，チクチク感といった不快感を感じたか否かを回答させ、その程度を表６に示す基準に従って点数化させて２０名の平均値を求めて評価した。皮膚の異常症状についても、使用試験期間中に発赤，発疹，浮腫等の異常症状が生じたか否かを回答させ、その程度を表７に示す基準に従って点数化させ、各パネラーの合計点の平均値を算出して評価した。以上の結果は表８にまとめて示した。
【表６】
【表７】
【００４８】
【表８】
表８より明らかなように、本発明の実施例においては、いずれも保湿性及び皮膚との馴染みについて非常に高い評価が得られている。各実施例は両親媒性キトサン誘導体をキトサン塩又は脱アセチル化キチン、或いは非イオン性又は陰イオン性界面活性剤に代替した各比較例に比べて有意に高い評価を得ていた。また、本発明の実施例については、いずれにおいても明確な皮膚刺激性や皮膚異常は認められていない。これに対し、両親媒性キトサン誘導体を非イオン性或いは陰イオン性界面活性剤に代替した比較例５及び比較例６では、若干の皮膚刺激性及び皮膚異常症状の発生を認めていた。
【００４９】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明により、十分な両親媒性を有し、皮膚外用剤において分散安定化剤又は乳化剤として好適に使用でき、安全で抗菌性及び保湿性も期待できる新規な両親媒性キトサン誘導体を得ることができ、さらにそれらの１種又は２種以上を含有させることにより、安定性及び安全性が高く、良好な抗菌性及び保湿性を有する皮膚外用剤を得ることができた。
【発明の属する技術分野】
本発明は、両親媒性を有し、乳化剤として有用な両親媒性キトサン誘導体、及びそれらの１種又は２種以上を含有して成る、保湿性，抗菌性，安定性及び安全性に優れる皮膚外用剤に関する。さらに詳しくは、キトサン又は部分脱アセチル化キチンのアミノ基に、疎水化した還元糖の１種又は２種以上と、親水性を示す還元糖の１種又は２種以上とを導入して成る両親媒性キトサン誘導体、及びこれらの１種又は２種以上を含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
キトサンは、甲殻類や節足動物の甲殻，腱等に豊富に存在するキチンを脱アセチル化して得られる、アミノ基を含有する多糖類である。キトサンについては、抗菌性を有することが知られており、抗菌剤としての利用が開示されている（特公平１−５６７５５）。また、う蝕や歯槽膿漏等の防止効果を目的とした口腔用組成物への応用（特公平３−１５６０４，同７−７２１２３）も提案されている。その他、毛髪用組成物や浴用剤への応用もなされている（特公平４−６０５７０，同４−５３８４４，同７−６８１１４）。
【０００３】
一方、種々のキトサン誘導体が合成され、ヒドロキシプロピル基，ヒドロキシブチル基，アルキルヒドロキシプロピル基等を導入したもの（特公平４−１７９２８，同６−６７９６６）や、４級化キトサン誘導体（特公平６−２７１２１，同６−６７９６５）の毛髪或いは皮膚用組成物への応用が知られている。
【０００４】
さらには、乳化剤としての利用も検討され、キトサン又はキトサングリコール誘導体を用いた乳化組成物も開示されている（特公平４−５４８９）。また、キトサンのアミノ基に還元糖を導入して成る誘導体について、増粘剤及びゲル化剤としての利用が検討されており、皮膚化粧料，皮膚洗浄料，毛髪用洗浄料に応用されている（特開平２−１３３４０１，同２−１３４３０８，同２−１３４３１０，同２−１３４３１２）。
【０００５】
しかしながら、キトサンはそのままでは水溶性に乏しく、また種々の誘導体が合成されているが、それらの多くは水溶性又は親油性を付与したり、陽電荷を付与するものであり、皮膚外用剤において安定な乳化物を得るのに十分な両親媒性を有するキトサン誘導体は知られていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明においては、十分な両親媒性を有し、皮膚外用剤において分散安定化剤又は乳化剤として好適に使用でき、安全で抗菌性及び保湿性も期待できる新規な両親媒性キトサン誘導体を得ること、及びその利用により、安定性及び安全性が高く、良好な抗菌性及び保湿性を有する皮膚外用剤を得ることを目的とした。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
上記の課題を解決するため、本発明においては、キトサン又は部分脱アセチル化キチンのアミノ基に、疎水性基を有する糖類と親水性の糖類とを導入することを試みた。その結果、本発明の目的に適う両親媒性キトサン誘導体を得ることができ、さらに導入する疎水性基を有する糖類及び親水性の糖類の種類や導入量，導入割合、疎水性及び親水性の程度、或いはキトサン又は脱アセチル化キチンの分子量等を変化させることにより、ＨＬＢ値や増粘性，レオロジー挙動等を制御し得ることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち本発明における両親媒性キトサン誘導体は、疎水性基を導入した還元糖の１種又は２種以上と、還元糖の１種又は２種以上を、キトサン又は部分脱アセチル化キチンのアミノ基に導入して成る。疎水性基を導入した還元糖としては、式 Ｒ1ＣＯ-ＮＨ-Ｘ （式中Ｒ1は炭素数２以上のアルキル又はアルケニル基，Ｘは還元糖） で表されるN-アシルアミノ糖、式 Ｒ2-ＮＨ-Ｘ （式中Ｒ2は炭素数２以上のアルキル又はアルケニル基，Ｘは還元糖） で表されるN-アルキルアミノ糖又はN-アルケニルアミノ糖、式 Ｒ3ＣＯ-Ｘ （式中Ｒ3は炭素数１以上のアルキル又はアルケニル基，Ｘは還元糖）で示される糖エステル、及び下記の式（式中Ｒ4，Ｒ5は水素又は炭素数１以上のアルキル或いはアルケニル基で、Ｒ4及びＲ5が同時に水素となることはない，Ｘは還元糖）で表されるホスファチジル化糖又はリゾホスファチジル化糖が好適なものとして挙げられる。
【化１】
【０００９】
そして、本発明に係る皮膚外用剤は、上記の両親媒性キトサン誘導体より選択された１種又は２種以上を含有して成る。
【００１０】
【作用】
本発明に係る両親媒性キトサン誘導体は、良好な親水性と親油性を示し、油性物質の可溶化能に優れ、乳化安定化剤として有用である。また、皮膚親和性が高く且つ低刺激性で、さらに高分子であるため経皮吸収性が低く、皮膚に対する一次刺激反応，感作反応を示さない。さらに良好な抗菌性，保湿性を有する。
【００１１】
そして、本発明に係る両親媒性キトサン誘導体の１種又は２種以上を含有して成る皮膚外用剤は、安定性及び安全性に優れ、良好な抗菌性，皮膚親和性及び保湿性を有する。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明において、両親媒性キトサン誘導体を調製するのに用いるキトサンは、キチンを脱アセチル化して得られる。また完全に脱アセチル化して得られるキトサンの他、脱アセチル化度が４５％以上の部分脱アセチル化キチンをも用いることができる。これらキトサン又は部分脱アセチル化キチンとしては、分子量１，０００〜１，０００，０００程度のものが物性等の面で好適である。
【００１３】
本発明において、キトサン等に導入する疎水性糖鎖を調製するのに用いる還元糖としては、D-グリセルアルデヒドといったアルドトリオース、D-エリスロース，D-トレオース等のアルドテトロース、D-及びL-アラビノース，D-キシロース，D-及びL-リキソース，D-リボース等のアルドペントース、D-グルコース，D-及びL-ガラクトース，D-マンノース，D-タロース，L-ラムノース等のアルドヘキソース、D-グリセロ-D-ガラクトヘプトース，D-グリセロ-D-マンノヘプトース，D-グリセロ-D-グルコヘプトース等のアルドヘプトース、ジヒドロキシアセトンといったケトトリオース、D-及びL-エリスルロースといったケトテトロース、D-及びL-リブロース，D-及びL-キシルロースといったケトペントース、D-フルクトース，D-プシコース，L-ソルボース，D-タガトース等のケトヘキソース、D-セドヘプツロース，D-マンノヘプツロース，D-タロヘプツロース等のケトヘプトース、D-アピオース，D-ハマメロース，L-ミカロース等の分枝糖類といった単糖類、キシロビオース，キシロトリオース，キシロテトラオース，キシロペンタオース，アガロビオース，カラビオース，マルトース，マルトトリオース，マルトテトラオース，マルトペンタオース，マルトヘキサオース，ソホロース，ソホロトリオース，セロビオース，セロトリオース，セロテトラオース，マンノビオース，マンノトリオース，イヌロビオース，イヌロトリオース，ラクトース，マルツロース，ラクツロース等のホモ又はヘテロオリゴ糖で還元性を有するものが挙げられ、これらより１種又は２種以上を選択して用いる。
【００１４】
本発明において、キトサン等に導入する疎水性基を導入した還元糖として好適な、式 Ｒ1ＣＯ-ＮＨ-Ｘ （式中Ｒ1は炭素数２以上のアルキル又はアルケニル基，Ｘは還元糖） で表されるN-アシルアミノ糖、及び式 Ｒ2-ＮＨ-Ｘ （式中Ｒ2は炭素数２以上のアルキル又はアルケニル基，Ｘは還元糖） で表されるN-アルキルアミノ糖又はN-アルケニルアミノ糖は、D-グルコサミン，D-ガラクトサミン，3-アミノ-3-デオキシ-D-リボース，カノサミン，D-グロサミン，D-タロサミン，ノイモサミン，D-フコサミン，L-フコサミン，D-マンノサミン，ミコサミン，D-ムラミン酸，D-ガラクトサミヌロン酸，D-グルコサミヌロン酸，D-マンノサミヌロン酸，ノイラミン酸，キトビオース，キトトリオース，ヒアロビオウロン酸，ヘパロシン，コンドロシン，ラクトサミン，ラクト-N-ビオース，ラクト-N-トリオース，ラクト-N-テトラオース，ラクト-N-フコペンタオース等、上記還元糖のアミノ化生成物のアミノ基にアシル基又はアルキル基或いはアルケニル基を導入したものである。
【００１５】
アミノ基に導入するアシル基としては、プロピオニル，ブチリル，ペンタノイル（バレリル），オクタノイル，デカノイル，ヘキサデカノイル（パルミトイル），オクタデカノイル（ステアロイル），エイコサノイル，ドコサノイル，ヘキサコサノイル，トリアコンタノイル等の炭素数３以上の直鎖アルキロイル基、イソプロピオニル，イソブチリル，イソペンタノイル，イソパルミトイル，イソステアロイル等の炭素数３以上の分岐鎖を有するアルキロイル基、プロペノイル，ヘキセノイル，デセノイル，ウンデセノイル，オレオイル等の炭素数３以上のアルケノイル基が、アルキル基としては、エチル，プロピル，ブチル，オクチル，デシル，ドデシル（ラウリル），テトラデシル（ミリスチル），ヘプタデシル（パルミチル），オクタデシル（ステアリル），エイコシル，ドコシル（ベヘニル），テトラコシル（リグノセリニル），ヘキサコシル（セロチニル），イソプロピル，イソブチル，イソパルミチル，イソステアリル等の炭素数２以上の直鎖又は分岐鎖アルキル基が、アルケニル基としては、エテニル（ビニル），プロペニル，ブテニル，オクテニル，デセニル，オクタデセニル（オレイル），ドコセニル等の炭素数２以上のアルケニル基が挙げられる。
【００１６】
アミノ糖のアミノ基へのアシル基の導入は、酸塩化物，酸無水物等のアシル化試薬を用いて行うことができ、アルキル基及びアルケニル基の導入は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下に、アルデヒドと反応させることにより容易に行うことができる。
【００１７】
本発明においてキトサン等に導入する疎水性基を導入した還元糖として好適な、式 Ｒ3ＣＯ-Ｘ （式中Ｒ3は炭素数１以上のアルキル又はアルケニル基，Ｘは還元糖）で示される糖エステルとしては、上記還元糖と炭素数２以上の直鎖又は分岐鎖飽和もしくは不飽和脂肪酸とのエステルを用いることができる。
【００１８】
かかる糖エステルは、アノメリック炭素上の水酸基をベンジル基等で保護した後、酸塩化物，酸無水物等を用いてエステル化する方法や、エステル交換法等により合成することができる。
【００１９】
本発明においてキトサン等に導入する疎水性基を導入した還元糖として好適な、下記の式（式中Ｒ4，Ｒ5は水素又は炭素数１以上のアルキル或いはアルケニル基で、Ｒ4及びＲ5が同時に水素となることはない，Ｘは還元糖）で表されるホスファチジル化糖又はリゾホスファチジル化糖としては、ホスファチジルコリン，ホスファチジルエタノールアミン，ホスファチジルセリン，ホスファチジルイノシトール，リゾホスファチジルコリン，リゾホスファチジルエタノールアミン，リゾホスファチジルセリン，リゾホスファチジルイノシトールといったリン脂質をホスファチジル基又はリゾホスファチジル基供与体とし、上記の還元糖との間でエステル交換反応を行って調製することができる。エステル交換反応は、ホスフォリパーゼＤを用いた酵素反応によるのが効率の点で好ましい。
【化１】
【００２０】
一方、本発明においてキトサン等に導入する親水性の還元糖としては、上記したような還元糖類の他、それらのアミノ化誘導体等を用いることができる。
【００２１】
本発明においては、上記したN-アシル，N-アルキル又はN-アルケニルアミノ糖、糖エステル及びホスファチジル化糖或いはリゾホスファチジル化糖より１種又は２種以上を選択し、還元糖より選択した１種又は２種以上とともにキトサン又は部分脱アセチル化キチンの遊離アミノ基に導入する。これらの還元糖は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下に、一段階でキトサン等に導入することができる。キトサン又は部分脱アセチル化キチンに対するこれら還元糖の導入は、置換度が０．１〜１．０の範囲で行うことができる。導入する疎水性及び親水性糖鎖の種類，長さ，割合、及びキトサン等における置換度などにより、両親媒性キトサン誘導体の親水性及び親油性（ＨＬＢ値），増粘性，レオロジー的挙動等を制御できる。
【００２２】
また本発明においては、上記のようにして調製される両親媒性キトサン誘導体より選択される１種又は２種以上を含有させ、皮膚外用剤とする。本発明は、油性成分や粉体等の不溶性成分、難溶性成分を乳化或いは分散して成る皮膚外用剤、又は適度な粘性を必要とする皮膚外用剤に好適に応用でき、ローション剤，乳剤，ゲル剤，クリーム剤，軟膏剤等の剤型で提供し得る。さらに、化粧水，乳液，ゲル，クリーム，パック等の皮膚用化粧料、メイクアップベースローション又はクリーム，乳液状又はクリーム状ファンデーション，乳化型アイカラー，乳化型チークカラー，乳化型口紅等のメイクアップ化粧料、ヘアーシャンプー，ヘアーリンス，ヘアートリートメント等の毛髪用化粧料，クレンジングローション，ゲル，クリーム等の洗浄用化粧料などの形態で提供することができる。かかる皮膚外用剤への両親媒性キトサン誘導体の配合量としては、０．０１〜１０．０重量％程度が適当である。
【００２３】
なお、本発明に係る皮膚外用剤には、補助的に他の界面活性剤や分散安定化剤、水溶性高分子化合物等の増粘剤を含有させることもできる。その他、油脂類，ロウ類，炭化水素類，脂肪酸類，低級アルコール類，高級アルコール類，多価アルコール類，エステル類，皮膚細胞賦活剤，抗炎症剤，抗酸化剤，美白剤，保湿剤，紫外線吸収剤，防腐剤，香料等、通常皮膚外用剤に用いられる成分を含有させることができる。
【００２４】
【実施例】
さらに本発明について、実施例により詳細に説明する。
【００２５】
本発明に係る両親媒性キトサン誘導体として、実施例１〜実施例１０を調製した。主鎖として用いたキトサン類，導入した疎水性基導入還元糖（ＳL），及び親水性糖（ＳH），反応系におけるキトサン類の遊離アミノ基に対する還元糖のモル比（Ｍ1），疎水性基導入還元糖と親水性還元糖とのモル比（ＳL：ＳH），反応時間及び置換度について、表１に示した。なお、表１中のキトサンとしては、分子量１０，０００程度のものを、部分脱アセチル化キチンとしては、分子量３０，０００程度のキチンを脱アセチル化したものを用いた。これらは、１容量％の酢酸・メタノール１：１混合溶液中において、アミノ基の５倍モル量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを水溶液として添加し、室温で攪拌しながら３６時間〜１４４時間反応させ、析出した生成物をろ別してメタノール及びエーテルにて繰返し洗浄して調製した。これら両親媒性キトサン誘導体の化学構造の一例として、実施例１について下記に示した。
【表１】
【００２６】
表１に示した実施例１〜実施例１０について、各１．０重量％水溶液のレオロジー挙動を、コーン・プレート型粘度計により２５℃において測定した。その際、実施例１においてN-ステアロイルグルコサミンをラクトースに代替して調製したラクトース導入キトサン誘導体を比較例１とし、同時に測定を行った。また、実施例１〜実施例１０の各０．１重量％水溶液１．０ｍｌ中に、流動パラフィン１５μｌを加えて超音波処理を行って水中油型エマルションを形成させ、その安定性を−５℃，２５℃及び５０℃で３カ月間保存して状態変化を観察し、評価した。結果は、「○；均一なエマルションの形成を認め、保存期間中状態の変化が見られない」，「△；ほぼ均一なエマルションは得られたが、保存期間中に若干の分離等の状態変化が見られた」，「×；均一なエマルションが得られない、或いは保存期間中の分離等の状態変化が著しい」として表した。
【００２７】
本発明の実施例１〜実施例１０の各１．０重量％水溶液は、いずれも顕著なＷｅｉｓｓｅｎｂｅｒｇ効果を示し、曳糸性に優れており、ダイラタント流動を示した。この物性は比較例１の１．０重量％水溶液においては見られなかった。
【００２８】
【表２】
【００２９】
次に、本発明に係る皮膚外用剤について、実施例の処方を示す。
【００３０】
［実施例１１］ 皮膚用ローション剤
(1)エタノール ５．００（重量％）
(2)両親媒性キトサン誘導体（実施例３） １．００
(3)クエン酸 ０．０５
(4)精製水 ９３．９５
製法：(1)〜(3)を順次(4)に添加，溶解し、均一とする。
【００３１】
［実施例１２］ 皮膚用乳剤
(1)セタノール １．５０（重量％）
(2)ワセリン ３．００
(3)流動パラフィン ７．００
(4)酢酸トコフェロール １．００
(5)両親媒性キトサン誘導体（実施例２） ０．６０
(6)グリセリン ５．００
(7)パラオキシ安息香酸メチル ０．０５
(8)精製水 ８１．８５
製法：(1)〜(4)の油相成分を混合，加熱して均一に溶解し、７０℃に保つ。一方、(5)〜(8)の水相成分を混合，加熱して均一とし、７０℃とする。この水相成分に前記油相成分を攪拌しながら徐々に添加して乳化し、冷却する。
【００３２】
［実施例１３］ 皮膚用ゲル剤
(1)ジプロピレングリコール １０．００（重量％）
(2)両親媒性キトサン誘導体（実施例１） １．５０
(3)両親媒性キトサン誘導体（実施例５） ０．５０
(4)乳酸 ０．５０
(5)パラオキシ安息香酸メチル ０．０２
(6)精製水 ８７．４８
製法：(6)に(2)，(3)を均一に溶解した後、(4)を加え、さらに(1)に(5)を溶解して添加，混合する。
【００３３】
［実施例１４］ 皮膚用クリーム
(1)ミツロウ ６．００（重量％）
(2)セタノール ５．００
(3)還元ラノリン ８．００
(4)スクワラン ２７．５０
(5)グリセリル脂肪酸エステル ４．００
(6)両親媒性キトサン誘導体（実施例４） ２．００
(7)両親媒性キトサン誘導体（実施例６） ２．００
(8)1,3-ブチレングリコール ５．００
(9)2-ヒドロキシ酢酸 ０．２０
(10)パラオキシ安息香酸メチル ０．０１
(11)精製水 ４０．２９
製法：(1)〜(5)の油相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。一方、(6)〜(11)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱する。次いで、上記水相成分に油相成分を添加して予備乳化した後、ホモミキサーにて均一に乳化し、冷却する。
【００３４】
［実施例１５］ 水中油型乳剤性軟膏
(1)白色ワセリン ２５．０（重量％）
(2)ステアリルアルコール ２５．０
(3)グリセリン １２．０
(4)両親媒性キトサン誘導体（実施例７） １．５
(5)両親媒性キトサン誘導体（実施例９） ２．０
(6)両親媒性キトサン誘導体（実施例１０） ２．０
(7)精製水 ３２．０
(8)グリチルリチン酸ジカリウム ０．５
製法：(1)，(2)の油相成分を混合，加熱して均一に溶解し、７５℃に保つ。一方、(3)〜(7)の水相成分を混合，加熱して均一とし、７５℃とする。この水相成分に前記油相成分を攪拌しながら徐々に添加して乳化し、冷却後４０℃にて(8)を添加，溶解する。
【００３５】
［実施例１６］ 美容液
(1)エタノール １０．００（重量％）
(2)プロピレングリコール ４．００
(3)1,3-ブチレングリコール ２．００
(4)両親媒性キトサン誘導体（実施例８） ０．８０
(5)コハク酸 ０．５０
(6)パラオキシ安息香酸メチル ０．０２
(7)香料 ０．１０
(8)精製水 ８２．５８
製法：(8)に(4)，(5)を添加し均一として十分増粘させた後、(1)〜(3)に(6)，(7)を溶解して添加，混合する。
【００３６】
［実施例１７］ ゼリー状パック剤
(1)両親媒性キトサン誘導体（実施例２） １．００（重量％）
(2)両親媒性キトサン誘導体（実施例７） １．００
(3)グリセリン ５．００
(4)エタノール ５．００
(5)パラオキシ安息香酸メチル ０．０２
(6)香料 ０．１０
(7)精製水 ８７．８８
製法：(7)に(1)，(2)を加えて溶解し、増粘させる。これに、(5)，(6)を(3)，(4)に溶解して添加，混合する。
【００３７】
［実施例１８］ クレンジングローション
(1)グリセリン ２．００（重量％）
(2)プロピレングリコール ６．００
(3)ジプロピレングリコール ２．００
(4)両親媒性キトサン誘導体（実施例１０） １．２０
(5)ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン ０．５０
モノオレイン酸エステル
(6)エタノール １０．００
(7)パラオキシ安息香酸メチル ０．０２
(8)香料 ０．１０
(9)精製水 ７８．１８
製法：(1)〜(5)を順次(9)に添加して溶解，均一化し、これに(7)，(8)を(6)に溶解して添加，混合する。
【００３８】
［実施例１９］ メイクアップベースクリーム
(1)スクワラン １２．０（重量％）
(2)セタノール ２．０
(3)自己乳化型グリセリルモノステアリン酸エステル ２．０
(4)両親媒性キトサン誘導体（実施例３） １．０
(5)プロピレングリコール ３．０
(6)グリセリン ３．０
(7)精製水 ７５．４
(8)香料 ０．１
(9)二酸化チタン １．０
(10)ベンガラ ０．１
(11)黄酸化鉄 ０．４
製法：(4)を(7)に溶解し、これに(9)〜(11)を(5)及び(6)で練って添加，混合し、７０℃に加熱する。一方、(1)〜(3)の油相成分を混合，加熱して７０℃とし、これを前記水相に攪拌しながら添加して乳化する。乳化後冷却して４０℃にて(8)を添加，混合する。
【００３９】
［実施例２０］ 乳液状ファンデーション
(1)ホホバ油 ２．４０（重量％）
(2)モノステアリン酸プロピレングリコール ２．００
(3)セトステアリルアルコール ０．２０
(4)液状ラノリン ２．００
(5)流動パラフィン ３．００
(6)ミリスチン酸イソプロピル ８．５０
(7)グリセリルモノステアリルエーテル ３．５０
(8)両親媒性キトサン誘導体（実施例５） １．２０
(9)ベントナイト ０．５０
(10)イソプレングリコール ４．００
(11)パラオキシ安息香酸メチル ０．０２
(12)精製水 ５４．５８
(13)香料 ０．１０
(14)酸化チタン ８．００
(15)タルク ４．００
(16)ベンガラ ３．００
(17)黄酸化鉄 ２．５０
(18)黒酸化鉄 ０．５０
製法：(14)〜(18)の顔料を混合後、粉砕機により粉砕する。(12)を７０℃に加熱し、(9)を加えてよく膨潤させ、これに(8)を加え、さらに(10)，(11)を添加し、溶解させる。(1)〜(7)の油相は混合し、加熱，溶解して８０℃とする。前記顔料を水相に攪拌しながら加え、コロイドミルを通して７５℃とし、前記油相を攪拌しながら加えて乳化し、冷却後４０℃にて(13)を添加，混合する。
【００４０】
［実施例２１］ ヘアーシャンプー
(1)アルキルエーテル硫酸ナトリウム １５．００（重量％）
(2)ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド ２．００
(3)両親媒性キトサン誘導体（実施例４） １．５０
(4)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０
(5)青色１号１．０重量％水溶液 ０．０１
(6)香料 ０．１０
(7)精製水 ８１．２９
製法：(1)〜(6)を順次(7)に添加し、均一に混合，溶解させる。
【００４１】
［実施例２２］ ヘアーリンス
(1)セタノール ２．００（重量％）
(2)塩化ステアリルトリメチルアンモニウム ２．００
(3)シリコーン油 ３．００
(4)両親媒性キトサン誘導体（実施例９） ０．５０
(5)グリセリン ５．００
(6)緑色３号１．０重量％水溶液 ０．０１
(7)香料 ０．１０
(8)精製水 ８７．３９
製法：(8)に(4)〜(6)を加え、７０℃に加熱する。一方、(1)〜(3)を混合，溶解し、７０℃に加熱する。この油相を攪拌しながら先に調製した水相に徐々に加えて予備乳化し、ホモミキサーで処理して均一とした後冷却し、４０℃にて(7)を添加，混合する。
【００４２】
上記の実施例１１〜実施例２２について、まず保存安定性及び抗菌活性を評価した。その際各実施例において、配合した両親媒性キトサン誘導体すべてを、表３に示すようにそれぞれキトサン塩，脱アセチル化キチン，親水性還元糖導入キトサン誘導体，非イオン性又は陰イオン性界面活性剤或いは陽イオン性ポリマーに代替して調製した比較例２〜比較例１３についても、同時に評価した。
【表３】
(1)保存安定性の評価 実施例及び比較例の各試料を−５℃，２５℃及び５０℃で３カ月間保存し、状態の変化を観察した。評価結果は、「○；状態の変化を認めない」，「△；配合成分の分離，凝集，析出等がわずかに認められる」，「×；配合成分の分離，凝集，析出等が顕著に認められる」として表し、表４に示した。
【００４４】
(2)抗菌活性の評価 細菌として、大腸菌（Escherichia coli），黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus），緑濃菌（Pseudomonas aeruginosa）及びアクネ菌（Propionibacterium acnes）を、真菌としてカンジダ菌（Candida albicans），黒カビ（Aspergillus niger）及びフケ菌（Pityrosporum ovale）を用い、試料１g当たり細菌は１×１０6個，真菌は１×１０5個を植菌し、３７℃及び２５℃でそれぞれ培養して、２週間後の生菌数を測定した。結果は表５において、細菌については生菌が認められなかった場合を○、真菌については生菌が植菌数の１／１０００に相当する１０2個以下となった場合を○として示した。
【００４５】
【表４】
【００４６】
【表５】
【００４７】
続いて、実施例１１〜実施例１５及び比較例２〜比較例６について使用試験を行い、保湿性，皮膚との馴染み，皮膚刺激性及び皮膚の異常症状発生状況について評価した。使用試験は２０才〜５０才代の女性パネラー２０名を１群とし、各群に実施例及び比較例のそれぞれをブラインドにて１週間使用させて行った。保湿性については「高い；５点」，「やや高い；４点」，「普通；３点」，「やや低い；２点」，「低い；１点」、皮膚との馴染みについては「良い；５点」，「やや良い；４点」，「普通；３点」，「やや悪い；２点」，「悪い；１点」として官能評価させて点数化し、２０名の平均値を求めた。また皮膚刺激性は、使用試験期間中に痛みやかゆみ、或いはヒリヒリ感，チクチク感といった不快感を感じたか否かを回答させ、その程度を表６に示す基準に従って点数化させて２０名の平均値を求めて評価した。皮膚の異常症状についても、使用試験期間中に発赤，発疹，浮腫等の異常症状が生じたか否かを回答させ、その程度を表７に示す基準に従って点数化させ、各パネラーの合計点の平均値を算出して評価した。以上の結果は表８にまとめて示した。
【表６】
【表８】
【００４９】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明により、十分な両親媒性を有し、皮膚外用剤において分散安定化剤又は乳化剤として好適に使用でき、安全で抗菌性及び保湿性も期待できる新規な両親媒性キトサン誘導体を得ることができ、さらにそれらの１種又は２種以上を含有させることにより、安定性及び安全性が高く、良好な抗菌性及び保湿性を有する皮膚外用剤を得ることができた。
Claims (1)
- 式Ｒ1ＣＯ-ＮＨ-Ｘ（式中Ｒ1は炭素数２以上のアルキル又はアルケニル基，Ｘは還元糖）で表されるＮ-アシルアミノ糖、式Ｒ2-ＮＨ-Ｘ（式中Ｒ2は炭素数２以上のアルキル又はアルケニル基，Ｘは還元糖）で表されるＮ-アルキルアミノ糖又はＮ-アルケニルアミノ糖、式Ｒ3ＣＯ-Ｘ（式中Ｒ3は炭素数１以上のアルキル又はアルケニル基，Ｘは還元糖）で示される糖エステル、及び下記の式（式中Ｒ4，Ｒ5は水素又は炭素数１以上のアルキル或いはアルケニル基で、Ｒ4及びＲ5が同時に水素となることはない，Ｘは還元糖）で表されるホスファチジル化糖又はリゾホスファチジル化糖より成る群から選ばれる疎水性基を導入した還元糖の１種又は２種以上と、還元糖の１種又は２種以上を、キトサン又は部分脱アセチル化キチンのアミノ基に導入して成る両親媒性キトサン誘導体を含有して成る皮膚外用剤。
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