KR20090119878A

KR20090119878A - 피부에 바르는 약물용 피부막 형성 액상 제제

Info

Publication number: KR20090119878A
Application number: KR1020097018611A
Authority: KR
Inventors: 페데리코 매일랜드; 미켈라 레고라
Original assignee: 폴리켐 에스.에이.
Priority date: 2007-02-15
Filing date: 2007-12-13
Publication date: 2009-11-20
Also published as: NZ578611A; ECSP099635A; AU2007346756A2; EA019102B1; CO6210803A2; AU2007346756A1; NO20092998L; IL199841A0; ZA200904945B; MX2009008515A; IL241166A0; JP2010518130A; CL2008000442A1; MY161895A; JP5376372B2; MA31238B1; US20100062083A1; EP2117500A1; CN103751790A; CA2675568A1

Abstract

본 발명은 피부에 적용한 후 피부막을 형성하는 키토산, 키토산 유도체 또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한 액상 조성물로 피부 표면 및 각질층으로 활성 성분을 전달하는데 유용하다.

Description

피부에 바르는 약물용 피부막 형성 액상 제제 {DERMAL FILM-FORMING LIQUID FORMULATIONS FOR DRUG RELEASE TO SKIN}

본 발명은 활성물질(actives)이 피부 표면 및 각질층으로 전달되는데 유용한, 피부위에 적용된 후 피부막을 형성하는, 치료제, 의료 기구, 위생 제품, 화장품 제조용 키토산, 키토산 유도체 또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는 액상 조성물에 대한 것이다.

약물, 위생 제품, 세척제 또는 화장품에 포함된 활성 성분(active ingredients)을 피부로 전달하는 데 있어서, 종종 크림, 연고, 젤, 파우더 또는 폼과 같은 일반 제형은 피부표면과 장시간 접촉되지 않고 종종 피부로의 침투를 향상시키기 위한 폐쇄 약물치료(occlusive medications)를 필요로 한다. 폐쇄 약물치료(occlusive medications)는 활성 물질의 피부 침투를 향상시킨다. 그러나 각질층의 최상층에 손상을 주고, 화학적, 물리적 또는 미생물적 손상의 공격에 대해 피부의 저항력을 떨어뜨린다. 자극(irritation)을 주거나 피부를 민감하게 하여 환자들이 치료를 중단하기도 한다.

키토산 유도체는 아미노다당(amino-polysaccharides)이며, 갑각류의 외골격으로부터 추출된 키틴(chitin)에서 유래된 것으로, 다양한 제제(preparations)로 사용되고 있음이 공지기술을 통해 알려져 있다. KR20020084672는 미소구(microspheres)의 성분으로서 키토산을 개시하고 있는데, 단백질이나 펩타이드를 분리하는데 유용하다. KR20020048534는 피부 마사지를 위한 팩 조성물의 성분으로서 키토산이 사용됨을 개시하는데, 유용한 성분으로 파라핀 왁스를 포함한다. JP2005306746는 보툴리누스 독성의 젤유사(gel-like) 또는 해면 제제의 성분으로서의 주름 치료제를 얻기 위한 키토산의 용도를 개시하고 있다. WO2005055924는 공동 충전용 상처 드레싱(cavity-filling wound dressings)으로 사용되는 하이드로젤의 성분으로서 키토산 유도체를 개시하고 있다. JP2004231604는 탈아세틸화 정도가 높은 키토산 조성물을 개시하고 있는데, 다공성 해면 조직(porous spongy texture)으로 이루어진 캐리어 시트(carrier sheet)의 성분으로 사용된다. WO03042251는 나노 사이즈 섬유망 형태의 키토산을 포함하는 조성물이 개시되어 있다. WO02057983는 약물이 장시간 보유될 수 있도록 한 규칙적인 라멜라 구조를 가진 다층성, 공극 시트 키토산을 개시하고 있다. JP11060605는 약물의 피부 적용시 분산 안정제 또는 유화제로 사용될 수 있는 양친매성 키토산 유도체를 개시하고 있다. 마지막으로 EP1303249호에서는 적어도 하나의 항진균제 및 하이드록시프로필 키토산을 포함하는 손톱 광택제를 개시하고 있다. 반면 WO2004/112814 은 하이드록시프로필키토산과 복합된 쇠뜨기 속(genus Equisetum)의 하나의 허브 추출물을 바탕으로 하는 손톱 재건 조성물을 개시하고 있다. 손톱 표면에 손톱 라커를 적용한 후 얻어진 막은 일반적으로 고체이며, 우연히 피부에 적용된 경우, 이들은 쉽게 들뜨고, 환자의 피부에 귀찮은 느낌을 준다.

피부에 적용된 후 그리고 휘발성 용매가 증발되고 난 후, 놀랍게도 키토산 유도체의 액상 제제가 손톱에 대한 적용에 유용할 뿐만 아니라, 약물 및 다른 활성물질이 피부 표면에 밀접한 결합을 유지하는데 적절한 탄력성 있는 막이 형성될 수 있다. 키토산, 의약적 활성제(active agent) 및 휘발성 용매를 포함하는 막형성 용액(solution)은 상기 휘발성 용매가 빨리 증발되고 탄력적인 막이 쉽게 형성되어, 전신에 항균제의 적용가 필요한 피부 각질층의 감염인 어루러기와 같이 광범위한 피부에 치료되는 경우에도 예를 들어, 크림, 로션 및 연고를 발랐을 때와 같은 미끈거리는 느낌을 주지 않고, 마를 때 까지 기다리지 않아도 되는 등 피부 표면에 쉽게 적용된다. 키토산 또는 키토산 유도체의 막 형성 용액은 또한 부드러운 마사지를 통해 피부에 적용될 수 있는데, 예를 들어 사타구니 부분의 감염인 완선의 치료를 위해 외부 생식기에 적용되는 경우 또는 두피의 곰팡이균 감염인 머리 백선을 치료하기 위해 두피 상에 적용되는 경우이다. 상기 키토산의 막 형성 용액은 활성 성분(actives)을 빨리 피부의 깊은 층까지 침투시키며, 따라서, 곰팡이 균사(fungal hyphae)가 피부의 각질층 및 깊은 층에까지 침투하는 진균감염(mycotic infection)과 같은 피부의 질환(condition) 뿐만 아니라 건선(psoriasis), 홍색 편평태선(lichen ruber planus) 또는 아토피성 피부염, 피부 깊은 층의 케라티노사이트(keratinocytes) 를 수반하는 피부병 등의 안전한 치료에 유용하다. 또한, 상기 액상 키토산의 용매가 증발 한 후 형성된 피부 막은 피부 표면과 깊이 접촉되어 오 래 지속되며, 약물(drugs) 또는 다른 활성 물질(actives)이 적용된 후 수 시간 동안 계속 방출한다.

본 발명의 목적은 피부 표면 및 각질층에 활성물질의 전달에 유용한 키토산, 키토산 유도체 또는 의약적으로 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 액상 제형 조성물이다. 이러한 키토산 유도체 중에서 하이드록시프로필 키토산 또는 다른 수용성 키토산이 바람직하다.

특히, 본 발명의 조성물의 목적은 치료제(medicament) 또는 의학적 장치(medical device) 또는 위생용품(sanitary product), 또는 화장품으로 대표되는 것으로 피부에 적용한 후 피부막을 형성하는 것이다.

키토산 또는 키토산 유도체를 0.1 내지 10중량%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 5중량%, 가장 바람직하게는 0.25 내지 2.0 %를 함유하고, 적어도 하나의 활성 의약제(active pharmaceutical agent) 또는 화장품제(cosmetic agents) 또는 식물 추출물을 0.001 내지 15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 10 중량%, 가장 바람직하게는 0.4 내지 5.0%를 함유하는 용액, 에멀젼, 콜로이드 또는 현탁액의 형태의 키토산 또는 이의 유도체의 액상 제제(preparations)는 용매가 증발된 후 피부 표면에 탄성막을 형성하는데 적절하며, 상기 막은 피부 표면과 깊이 접촉하고, 상기 활성제를 각질층으로 빠르고 오래 침투하도록 한다.

상기 본 발명에 따라 수득된 상기 조성물은 기존 제형에 비해 우수하며, 피부 표면에 분사(spray)되어 균일하고 투명한 막을 형성할 수 있다. 또한, 상기 본 발명에 따른 본 조성물은 크림이나 연고와 같이 유분이 있지 않아서 의류를 오염시키지 않고 분말 제품과 같이 흰색 또는 색상이 있는 분말을 의류에 남기지 않는다. 또한, 상기 본 발명에 따른 조성물은 젤이나 로션처럼 피부를 마르게 하지 않고, 바니쉬(varnishes)나 다른 단단한 막 형성 제제처럼 피부에 바를 때 귀찮은 느낌을 주지 않는다.

의약적 조성물은 호환가능한 부형제 및 의약적으로 허용 가능한 캐리어를 사용하여 종래기술에 따라 조제될 수 있으며, 또한, 보완적으로 또는 어떤 경우에는 유용한 활성(activity)을 위해 다른 활성 요소(active principle)을 복합적으로 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 조제된 이러한 조성물의 예로는 맨살 또는 털이 있는 피부, 두피, 외부 생식기, 간찰성 부위(intertriginous areas), 지간부위(interdigital areas)에 적용하기 위한 용액, 에멀젼(emulsions), 현탁액(suspensions), 콜로이드(colloids)와 같은 것들이 있다.

상기 본 발명에 따른 조성물은 코티코스테로이드(corticosteroids), 면역자극제(immunostimulants), 면역억제제(immununo-suppressants), 항바이러스제(antivirals), 세포증식억제제(citostatics), 항진균제(antimycotics), 항생제(antibiotics), 건선 치료제(antipsoriatic agents), 각질용해제(keratolytics), 레티노이드(retinoids), 보존제(preservatives), 방충제(insect repellents), 항산화제(antioxidants), 식물추출물(plant extracts) 중에서 하나 이상의 활성제(active agents)를 함유하며, 습진(eczema), 아토피피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis), 피부암(skin cancer), 곰팡이병(mycoses) 및 다른 감염과 같은 피부병의 치료에 적절하다.

본 발명에 따른 조성물에 포함되는 코티코스테로이드의 예로는:

21-아세톡시프레그네놀론(21-acetoxypregnenolone), 아클로메타손(alclometasone) 또는 이의 디프로피온산염(dipropionate salt), 알게스톤(algestone), 암시노니드(amcinonide), 베클로메타손(beclomethasone) 및 이의 디프로피온산 염(dipropionate salt), 베타메타손(betamethasone) 및 예를 들면, 베타메타손 벤조에이트(betamethasone benzoate), 베타메타손 디프로피온산(betamethasone dipropionate), 베나메타손 소듐 포스페이트(betamethasone sodium phosphate), 베타메타손 소듐 포스페이트 및 아세테이트(acetate), 및 베타메타손 발르레이트(betamethason valerate)를 포함하는 베타메타손의 염;

클로베타솔(clobetasol) 또는 이의 프로피온산염(propionate salt), 클로코르톨론 피발레이트(clocortolone pivalate), 하이드로코르티손(hydrocortisone) 및 예를 들면, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 시피오네이트, 하이드로코르티손 포스페이트, 하이드로코르티손 소듐 포스페이트, 하이드로코르티손 소듐 숙시네이트(hydrocortisone sodium succinate), 하이드로코르티손 테부테이트(hydrocortisone tebutate) 및 하이드로코르티손 발레레이트(hydrocortisone valerate)를 포함하는 하이드로코르니손의 염;

코르티손 아세테이트(cortisone acetate), 데소나이드(desonide), 데속시메타손(desoximetasone), 덱사메타손(dexamethasone) 및 예를 들어, 아세테이트 및 소듐 포스페이트와 같은 이의 염;

디플로라손 디아세테이트(diflorasone diacetate), 플루드로코르티손 아세테이트( fludrocortisone acetate), 플루니솔라이드(flunisolide), 플루오시놀론 아세토나이드(fluocinolone acetonide), 플루오시노나이드(fluocinonide), 플루오로메톨론(fluorometholone), 플루란드레놀라이드(flurandrenolide), 할시노니드드(halcinonide), 메드리손(medrysone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone) 및 예를 들면, 아세테이트, 소듐 숙시네이트와 같은 이의 염;

모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 파라메타손 아세테이트(paramethasone acetate), 프레드니솔론(prednisolone) 및 예를 들면, 아세테이트, 디에틸아미노아세테이트, 소듐 포스페이드, 소듐숙시네이트, 테부테이트, 트리메틸아세테이트와 같은 이의 염;

프레드니손(prednisone), 트리암시놀론(triamcinolone) 및 예를 들면, 아세토니드(acetonide), 벤토니드(benetonide), 디아세테이트(diacetate), 헥사세토니드(hexacetonide)와 같은 이의 염을 포함한다.

상기 본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 면역자극제(immunostimulant)의 예로는 스쿠아르산(squaric acid), 이미퀴모드(imiquimod)가 있다.

상기 본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 면역억제제(immunosuppressant agents)는 시클로스포린(ciclosporin), 타크롤리무스(tacrolimus), 피메클로리무스(pimecrolimus) 및 시롤리무스(sirolimus)를 포함한다.

상기 본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 항바이러스제(antivirals)의 예로는 아시클로버(acyclovir), 간시클로버(gancyclovir), 리바비린(ribavirin), 발라시클로버(valacyclovir), 이미퀴모드(imiquimod), 이독수리딘(idoxuridine), 타로만타딘(tromantadine), 펜시클로버(pencyclovir), 이독수딘(edoxudine), 도코사놀(docosanol)이 있다.

상기 본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 세포증식억제제(citostatics)의 예로는 플루오로우라실(fluorouracile), 메토트렉세이트(methotrexate), 포도필로톡신(podophyllotoxin)이 있다.

항 진균제의 예로는;

1-하이드록시-2-피리돈 화합물 및 이의 염, 예를 들어 시클로피록스(ciclopirox), 릴로피록스(rilopirox), 피록톤(piroctone), 시클로피록스 올아민(ciclopirox olamine);

이미다졸 유도체 및 이의 염, 예를 들어, 클로트리마졸(clotrimazole), 에코나졸(econazole), 이소코나졸(isoconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 미코나졸(miconazole), 티오코나졸(tioconazole), 비포나졸(bifonazole), 펜티코나졸(fenticonazole) 및 옥시코나졸(oxiconazole);

폴리엔 유도체 및 이의 염, 예를 들어 니스타틴(nystatin), 나타마이신(natamycin) 및 암포테리신(amphotericin);

알리아민(allylamine) 유도체 및 이의 염, 예를 들어, 나프티핀(naphtifine) 및 테르비나핀(terbinafine);

트리아졸(triazole) 유도체 및 이의 염, 예를 들어 플루코나졸(fluconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 테르코나졸(terconazole) 및 보리코나졸(voriconazole);

모르폴린(morpholine) 유도체 및 이의 염, 예를 들어 미국 A-5,120,530에 개시된 아모롤핀(amorolfine) 및 모르폴린(morpholines);

그리세오풀빈(griseofulvin) 및 관련 화합물, 예를 들어, 그리세오풀빈;

운데실렌산(undecylenic acid) 및 이의 염, 특히, 운데실렌산의 아연 및 칼슘염;

톨나프테이트(tolnaphtate ) 및 이의 염; 및

플루사이토신(flucytosine) 및 이의 염을 포함한다.

상기 항진균제는 또한 특히 식물 추출물인 천연 자원에서 선택할 수 있다. 이러한 추출물의 예로는 티트리 오일(멜라레유카 아테미폴리아, Melaleuca attemifolia), 라벤더 오일(라반듈라 오피시날리스 카익스, Lavandula officinalis chaix) 및 님 트리(아자디라크타 인디카, Azadirachta indica) 잎 추출물을 포함한다.

본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 항생제의 예로는 아목실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 벤질페니실린(benzylpenicillin), 세파클러(cefaclor), 세파드록실(cefadroxil), 카페텍신(cefatexin), 클로람페니콜(chloramphenicol), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 클라불란산(clavulanic acid), 클린다마이신(clindamycin), 독시사이클린(doxycyclin), 에녹사신(enoxacin), 플루크록사실린(flucloxacillin), 카나마이신(kanamycin), 린코마이신(lincomycin), 미노사이클린(minocyclin), 나프실린(nafcillin), 날리딕스산(nalidixic acid), 네오마이신(neomycin), 노르플록사신(norfloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 옥사실린(oxacillin), 페녹시메닐페니실린(phenoxymethylpenicillin), 테트라사이클린(tetracyclin) 및 메클로사이클린 설포살리실레이트(meclocycline sulfosalicylate)를 포함한다.

본 발명에 다른 조성물에 포함될 수 있는 건선치료제의 예로는 디트라놀(dithranol)과 같은 안트라센(anthracene) 유도체;

트리옥살렌(trioxsalen) 또는 메톡살렌(methoxsalen)과 같은 쏘랄렌(psoralens);

칼시트리온(calcitriol), 칼시포트리올(calcipotriol) 또는 타칼시톨(tacalcitol)과 같은 비타민 D3 유사체;

타자로텐(tazarotene), 아시트레틴(acitretine) 또는 에트레티네이트(etretinate)와 같은 레티노이드;

푸마르산 및 예를 들면, 모노메닐 에스테르, 디메틸에스테르와 같은 이들의 에스테르;가 포함된다.

각질용해제는 박피제(feeling agents)로 피부 외곽층의 각질의 제거, 즉 각질층으로부터 죽은 피부 세포의 제거를 촉진하는데 유용하다. 본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 각질용해제의 예로는 살리실산(salicylic acid), 벤조일페록사이드(benzoyl peroxide)가 있다.

본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 레티노이드(retinoid)의 예로는 레티논산(retinoic acid), 트레티노닌(tretinoin), 이소트레티노인(isotretinoin), 에트레티네이트(etretinate) 및 아시트레틴(acitretin), 타자로틴(tazarotene)이 포함된다.

본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 보존제의 예로는 벤잘코늄-클로라이드(benzalkonium-chlorid), 벤제토늄 클로라이드(benzethonium-chlorid), 세트림 오늄브로마이드(cetrimoniumbromid), 클로헥시딘(chlorhexidin), 디퀄리늄클로라이드(dequaliniumchlorid), 트리크로카반(triclocarban), 트리클로산(triclosan), 살리실산(salicylic acid), 벤조산(benzoic acid) 및 이들의 염, 파라-하이드록시벤조산( p-hydroxybenzoic acid) 및 이의 에스테르를 포함한다.

본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 방충제의 예로는

p-메탄-3,8-디올;

N,N-디에틸-메타-톨루아미드(DEET);

3-[N-부틸-N-아세틸]-아미노프로피온산 및 이의 에스테르, 특히 에틸 에스테르;

피레스로이드(Pyretroids), 특히 페머트린(permethrin);

피페리딘(piperidine) 유도체, 특히 2-(2-하이드록시에틸)-1-피페리딘카르복시산 (piperidinecarboxylic acid) 및 이의 1-메틸프로필 에스테르(피카리딘, Picaridin)을 포함한다.

또한 방충제(insect repellent)는 식물 추출물에서 선택되어질 수 있다. 이러한 식물 추출물의 예로는 유칼립투스(eucaliptus) 오일; 시트로넬라 오일(심보포곤 spp, Cymbopogon spp); 타르코난수스 캄포라투스(Tarchonanthus camphoratus) 추출물이 포함된다.

본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 항산화제로는 시스테인(cysteine), N-아세틸시스테인(N-acetylcisteine), 글루타치온(glutathione)가 포함된다.

상기 본 발명에 따른 조성물을 염려되는 부위를 부드럽게 마사지 하거나 분무하여 피부 표면에 적용한다. 증발 후, 탄력성 있는 막이 피부 표면위에 형성되어 수 시간 또는 심지어 수일 동안 피부에 상기 활성물질(actives)을 지속적으로 전달할 수 있게 한다. 또한, 상기 본 발명에 따른 조성물은 예들 들면, 항진균성 막을 형성하기 위해 신발 내부 표면에 분무할 수 있다.

상기 의약적 조성물 및 본 발명의 상기 용도는 다음의 실시예로서 좀 더 상세하게 설명될 것이다. 그러나 이러한 실시예들은 설명의 수단으로 제공되는 것이고 본 발명을 제한하는 것이 아니다.

실시예 1

다음의 조성 (중량/중량 %)을 갖는 막 형성 용액을 조제하였다.

1. 탈이온수(deionized water) 29.0%

2. 에탄올(ethanol) 70.0%

3. 하이드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan) (HPCH) 0.5%

4. 피록톤 올라민(piroctone olamine) 0.5%

조제

교반기가 구비된 적당한 밀폐 용기를 사용하여 상기 제형(formulation)을 조제하였다. 이 용기에 에탄올, 탈이온수 및 피록톤 올라민을 첨가하고 혼합물을 만들었다. 마지막으로, 하이드록실 키토산을 첨가하고 상기에서 얻은 혼합물을 용해될 때 까지(충분히 섞일때 까지) 교반하였다. 상기 수득된 조성물은 오래 보관한 후에도 맑고 균일한 외형을 나타내었다. 또한, 상기 액체(liquid)는 피부 표면에 강하게 부착할 수 있는 매트하고, 끈적거리지 않고 탄력있는 막을 형성하였다.

실시예 2

단일 맹검 조건 하에서 참조용 막 형성 용액(물 29.5%, 에탄올 70.0% 및 HPCH 0.5%)에 의해 처리된 제어된 부분과 비교하여 상기 실시예 1에 따른 막 형성 용액(solution)의 국지적 안전성 프로필을 평가하기 위해 대조 임상 실험이 수행되었다. 14세 에서 47세(평균 연령 26세)의 건강한 지원자 20명(여성 15명, 남성 5명)이 이 실험에 참여하였다. 미리 정해진 임의 리스트에 따라서, 상기 지원자에게 롤러볼(roller ball)을 사용하여 등의 오른쪽 및 왼쪽 각각에 상기 두 제품을 4주 동안 하루에 2회(아침 및 저녁) 바르게 했다. 상기 대상자들에게 상기 제품을 마른 피부에 바르도록 하였고, 아침에 제품을 바르기 전에 하루에 1회 샤워하도록 하였 다.하루에 한번 샤워함으로써 상기 막이 제거되기 때문에 제거할 필요는 없었다. 상기 임상 실험을 진행하는 동안 부작용은 없었다. 제품을 적용할 때, 상기 막 형성 용액은 상기 제품이 적용되는 피부에 열감을 일으키지 않았고 염증을 야기하지도 않았다. 지원자에 의해 수행된 내약성 평가(tolerability evaluation)는 실험 제품의 국소 안전성 프로필이 양호함을 나타내었다.

실시예 3

상기 실시예 1에 따른 막 형성 용액의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 말라레씨아푸루푸루(Malassezia furfur) 종에 의해 유발되는 피부 감염인 어루러기(pityriasis versicolor)에 감염된 환자에게 개방 임상 실험이 수행되었다. 말라레씨아 푸루푸루에 대해 양성 미생물학적 실험(락토페놀 실험(lactophenol test)) 및 피부의 저색소증(hypochromia), 고색소증(hyperchomia), 발적(redness) 및/또는 박리(desquamation), 가려운 감각의 임상적 증상을 가진 16명의 환자가 상기 실험에 참여하였다. 이들은 상기 막 형성 용액을 스프레이 펌프를 이용하여 21일 동안 계속하여 하루에 2번 전신에 분사하여 적용하였다. 상기 치료의 마지막에 평가된 주된 목적, 즉 말라레씨아 푸루푸루에 대한 미생물학적 테스트의 음성으로의 전환에 대해서는 환자의 75%에 대해 달성되었다. 각 징후/증상(피부의 고색소증, 발작, 및 박리, 가려운 감각)에 대해 4가지 등급(0:없음, 1=경미, 2=중간, 3=중증)에 따라 평가된 증상 및 징후의 전체 등급은 초기값 1.2에 비교하였을 때 4.3이었다. 내약성(tolerability)은 모든 케이스에서 우수했으며, 부작용은 없었다.

실시예 4

1. 정제수(purified water) 13.0%

2. 에탄올(ethanol) 73.0%

3. 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 4.0%

4. 하이드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan) (HPCH) 1.0%

5. 시클로피록스(ciclopirox) 8.0%

6. 세토스테아릴 알콜(cetostearyl alcohol) 1.0%

조제

교반기가 있는 밀폐 용기를 사용하여 실시예 1과 같이 상기 제형을 조제하였다. 상기 용기에 에탄올, 탈이온수 및 에틸 아세테이트를 넣고 혼합물을 만들었다. 그 다음으로, 이들이 용해한 후, 세토스테아릴 알콜 및 시클로피록스를 첨가하였다. 마지막으로, 하이드록시프로필 키토산을 첨가하고, 이 혼합물을 24시간동안 또는 용해될때 까지 교반하였다. 상기 수득된 조성물은 오래 보관한 후에도 맑고 균일한 외형을 나타내었다. 또한, 상기 액체(liquid)는 피부 표면에 강하게 부착할 수 있는 매트하고, 끈적거리지 않고 탄력있는 막을 형성하였다.

실시예 5

실시예 4에 따른 상기 막 형성 용액을 절개된 털이없는 쥐의 피부에 적용하 여 인 비트로(in vitro) 침투 실험을 수행하였다. 상기 쥐의 피부는 생후 7 내지 10주의 털이 없는 수컷 쥐(strain MF1-hr-hr/Ola, Nossan srl, Correzzana, Milan, Italy)의 등 또는 배에서 절개한 것이다. 붙어있는 지방과 피하 조직을 제거한 상기 피부(약 9 cm² )의 부분을 구머(Gummer) 침투 수직 세포((Gummer, C.L. et al. The skin penetration cell: design update. Int. J. Pharm. 1987, 40, 101-104)의 두 구획 사이의 경계가 되도록 놓았다. 상기 수신 상태(receiving phase)는 상기 낮은 구획으로 도입되었고, 상기 실시예 4에 따른 상기 조성물의 75.0㎕를 정기적으로 상기 노출된 피부 표면에 분포시켰다. 소정의 시간 간격(1, 2, 3, 4 및 5 시간)에 상기 수신 용액(receiving solution) 5.0mL가 분석을 위해 수집되었고, 즉시 동일한 분량의 생버퍼(fresh buffer)로 대체되었다. 상기 실험은 6번 반복되었다. 상기 6회의 실험에서 털이 없는 쥐의 피부를 통과한 시클로피록스를 표 1 및 도 1에 나타내었다.

상기 6개의 각 실험에서 침투된 시클로피록스(mg/cm)²⁾

	실험 1	실험 2	실험 3	실험 4	실험 5	실험 6
h 1	0.001548	0.002964	0.001542	0.001617	0.00487	0.020379
h 2	0.011342	0.050657	0.012408	0.044503	0.046957	0.118199
h 3	0.056009	0.101967	0.049021	0.174453	0.272469	0.408437
h 4	0.114553	0.122609	0.08552	0.275656	0.527261	0.762349
h 5	0.172149	0.14013	0.151676	0.327962	0.721243	1.025413

결론적으로, 상기 실시예 4에 따른 하이드록시프로필 키토산의 상기 막 형성 용액을 적용한 후 시클로피록스는 빠르게 그리고 오래 지속되는 방법으로 쥐의 피부를 침투할 수 있었다.

실시예 6

1. 정제수(purified water) 28.0%

2. 에탄올(ethanol) 95% 70.0%

3. 하이드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan) (HPCH) 0.5%

4. 피록톤 올라민(piroctone olamine) 0.5%

5. 클림바졸(climbazole) 0.5%

6. 크로두렛(Croduret) 40DL®⁽¹⁾ 0.5%

⁽¹⁾ PEG-40 수소화 캐스터 오일(hydrogenated castor oil)

조제

실시예 1 및 실시예 4에서와 같이, 최종 성분으로 하이드록시프로필 키토산을 넣고 24 시간 또는 용해될때 까지 상기 혼합물을 교반하여 상기 제형을 조제하였다. 상기 수득된 조성물은 오래 보관한 후에도 맑고 균일한 외형을 나타내었다. 또한, 상기 액체(liquid)는 피부 표면에 강하게 부착할 수 있는 매트하고, 끈적거리지 않고 탄력있는 막을 형성하였다.

실시예 7

다음의 조성 (중량/중량 %)을 갖는 막 형성 액상 현탁액을 조제하였다.

1. 정제수(purified water) 24.5%

2. 에탄올(ethanol) 68.0%

3. 하이드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan) (HPCH) 0.5%

4. 톨나프테이트(tolnaftate) 1.0%

5. 트랜스큐톨(Transcutol) P®⁽¹⁾ 6.0%

⁽¹⁾ 디에틸렌클리콜 모노에틸레이트(diethylenglycole monoethyletere)

조제

교반기가 있는 적절한 밀폐 용기를 사용하여 상기 제형을 조제하였다. 상기 용기에 트랜스큐톨 P와 톨나프테이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반한 후 사기 최후 현탁액에 에탄올과 물을 첨가하였다. 잠시 교반한 후 하이드록시프로필 키토산을 첨가하였다. 하이드록시프로필 키토산이 완전히 분산될때까지 상기 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 상기 최종 조성물은 침전하는 경향이 있는 톨나프테이트의 미세한 현탁액인데, 잠깐 흔들면 다시 쉽게 현탁액이 된다.

실시예 8

환자의 왼쪽 발등에 상기 실시예 7에 따른 막 형성 조성물을 분사하는 방법으로 합격 판정 시험(acceptability test)을 수행하였다. 비교를 위해, 시판중인 참조제품(라미실(Lamisil^®), AF 디펜스 톨나프테이트(Defense Tolnaftate) 1% 항진균 쉐이크 분말(Antifungal Shake Powder))을 환자의 오른쪽 발등의 동일한 영역에 적용하였다. 상기 참조제품은 톨나프테이트 1중량%, 옥수수 전분, 향료, 탈크를 포함한다. 사용 전에 상기 두 현탁액을 흔들었다. 상기 왼발의 피부에 분사했을 때, 상기 실시예 7에 따른 조성물은 1-2분이 경과하자 증발하였고, 눈에 보이지 않으면서 탄력성 있는 막을 형성하였는데, 이것은 피부에 강하게 부착되었다. 반면, 상기 오른발의 피부에 분사했을때, 상기 참조 제품(라미실)은 약 2-3분이 경과한 후 증발되었고, 흰색의 분말층을 남겨 마르고 난 다음에 모두 갈라졌다. 분사 및 건조 후 상기 두 제품의 상태를 도 2에 도시하였다.

실시예 9

1. 탈이온수(deionized water) 23.7%

2. 에탄올(ethanol) 95 70.0%

3. 하이드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan) (HPCH) 0.3%

4. 멜라레유카 아테미폴리아(Melaleuca alternifolia extract) 5.0%

5. 수소화된 캐스터 오일(Hydrogenated castor oil) 1.0%

조제

마지막 성분으로 하이드록시프로필 키토산을 첨가하고 24시간 동안 또는 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반하여 상기 실시예 1 및 4와 같이 상기 제형을 조제하였다. 상기 수득된 조성물은 오랜시간 저장한 후에도 외관이 맑고 균일하였다. 또한, 상기 액체(liquid)는 피부 표면에 강하게 부착할 수 있는 매트하고, 끈적거리지 않고 탄력있는 막을 형성하였다.

실시예 10

다음의 조성 (중량/중량 %)을 갖는 제제를 조제하였다.

1. 정제수(purified water) 19.45%

2. 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 10.00%

2. 이소프로판올(isopropanol) 70.00%

3. 키토산(chitosan) 0.50%

4. 베클로메타손 디프로피오네이트(bechlometasone dipropionate) 0.05%

조제

키토산 및 베클로메타손 디프로피오네이트를 프로필렌글리콜에 용해시키고, 다음으로 다른 성분을 첨가한 후 상기 혼합물이 용해될 때까지 교반하여 상기 제형을 조제하였다. 상기 최종 용액은 피부에 강하게 부착할 수 있는 탄력있는 막을 형성할 수 있었다.

실시예 11

다음의 조성 (중량/중량 %)을 갖는 제제를 조제하였다.

1. 정제수(purified water) 33.6%

2. 에탄올(ethanol) 65.0%

3. 하이드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan) 0.5%

4. 타르코난수스 캄포라투스(Tarchonanthus camphoratus)

에센셜 오일 0.3%

5. 멜라레유카 아테미폴리아(Melaleuca attemifolia) 에센셜 오일 0.5%

6. 멘틸 락테이트(Menthyle lactate) 0.1%

조제

에탄올에 멘틸 락테이트, 멜라레유카 아테미폴리아(Melaleuca attemifolia) 에센셜 오일 및 타르코난수스 캄포라투스(Tarchonanthus camphoratus) 에센셜 오일을 교반하면서 첨가하였다. 완전히 용해된 후에, 물을 차차 첨가하였다; 상기 맑은 혼합물을 교반하면서 하이드록시프로필 키토산을 첨가하였다; 상기 폴리머가 완전히 분산된 후 알콜성 아로마향이 특징인 맑고 무색의 용액을 얻었다.

실시예 12

여름에 모기에 물린 사람들에 대해 상기 실시예 11에 따른 상기 막 형성 용액(solution)의 방충 효능 및 안전성 프로필을 평가하기 위해 개방 임상 실험을 하였다. 상기 실험의 효능 종료점(endpoints)은 방충효과, 벌레에 물린 후 진정되는 효과 및 미용적인 용인가능성이다. 상기 실험은 21세 부터 65세 까지의 19명의 여성 및 2명의 남성을 포함한 21명의 환자에 대해 정보제공 후 동의하에 수행되었다. 모든 환자들에 대해서 상기 실시예 11에 다른 시험 제품으로 최소 10일 동안 1일 1회 국소적인 치료가 수행되었다. 상기 방충 효능은 상기 치료를 받은 환자들 48%가 효과가 있다고 판단하였다. 물린 후 진정효능은 환자의 80%가 효과가 있었다고 판단하였다. 즉, 40%는 현저히/매우 현저히 진정되었다고 하였으며, 30%는 진정되었다고 하였고, 10%는 약간 진정되었다고 하였다. 미용적 용인가능성은 일반적으로 좋은 것으로 평가되었다. 이 실험을 하면서, 위해한 영향이 발생하지 않았고, 실시예 11에 따른 상기 제품의 내약성은 환자의 62%가 적절하다고 평가하였으며, 38%가 좋다고 평가하였다.

도 1은 시간에 따라 침투된 시클로피록스의 6개 실험 평균값을 나타낸 그래프이다.

도 2는 실시예 7에 따른 톨나프테이트 1% 용액(왼발) 및 참조용 조성물(라미실^® AF 디펜스 톨나프테이트 1% 항진균 쉐이크 파우더)(오른발)을 환자의 발에 분무하고 건조시킨 후 특성을 살펴본 것이다.

Claims

피부에 적용한 후 휘발성 용매(c)가 증발하여 피부막을 형성하는 액상 조성물을 제조하기 위한

(a) 키토산, 키토산 유도체 또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염;

(b) 적어도 1종의 의약적 또는 미용 활성 성분(active ingredient); 및

(c)적어도 1종의 휘발성 용매;

의 용도.
제1항에 있어서,

상기 조성물은 활성 요소(active principles)를 피부 표면에 전달하는 것인, 용도.
제1항에 있어서,

상기 성분 (a)는 상기 조성물 전체 중량에 대비 0.1 내지 10 중량%의 함량으로 존재하는 것인, 용도.
제2항에 있어서,

상기 성분 (a)는 상기 조성물 전체 중량에 대해 0.2 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.25 내지 2.0 중량%의 함량으로 존재하는 것인, 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 성분 (a)는 수용성 키토산 유도체 또는 이들의 염인 것인, 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 수용성 키토산 유도체는 하이드록시프로필 키토산인 것인, 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 성분 (b)는 코티코스테로이드(corticosteroids), 면역자극제(immunostimulants), 면역억제제(immununo-suppressants), 항바이러스제(antivirals), 세포증식억제제(citostatics), 항진균제(antimycotics), 항생제(antibiotics), 건선 치료제(antipsoriatic agents), 각질용해제(keratolytics), 레티노이드(retinoids), 보존제(preservatives), 방충제(insect repellents), 항산화제(antioxidants), 식물추출물(plant extracts) 또는 이들의 조합으로부터 선택 된 것인, 용도.
제7항에 있어서,

상기 성분 (b)는 베클로메타손 디프로피오네이트(bechlometasone dipropionate), 클로베타솔(clobetasol), 피록톤(piroctone) 및 이의 염, 시클로피록스 및 이의 염, 테르비나핀(terbinafine) 및 이의 염, 클림바졸(climbazole), 톨나프테이트(tolnaftate), 클로트리마졸(clotrimazole), 사이클로스포린(cyclosporin), 이미퀴모드(imiquimod), 아시크로버(acyclovir), 칼시포트리올(calcipotriol), 타자로틴(tazarotene), 살리실산(salicylic acid), 타르코난수스 캄포라투스(Tarchonanthus camphoratus) 및/또는 멜라레유카 아테미폴리아(Melaleuca attemifolia) 식물 추출물을 포함하는 그룹에서 선택된 하나 이상인 것인, 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 성분 (b)는 상기 조성물의 전체 중량 대비 0.001 에서 15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 10 중량%, 가장 바람직하게는 0.4 내지 5.0 중량%의 함량으로 포함되어 있는 것인, 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 성분 (c)는 저 알칸올(low alkanol)인 것인, 용도.
제10항에 있어서,

상기 저 알칸올은 에탄올(ethanol) 또는 이소프로판올(isopropanol)인 것인, 용도.
제10항 또는 제11항에 있어서,

상기 물은 용매이거나 또는 공용매(co-solvent)인 것인, 용도.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 액상 제형은 통상적인 부형제 및/또는 보조제을 포함하는 것인, 용도.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 액상 제형은 비듬(dandruff), 습진(eczema), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis), 진균증(mycoses), 어루러기(pityriasis versicolor) 및 다른 감염과 같은 피부 이상 및 병을 치료하는데 적절한 것인, 용도.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 액상 제형은 맨살 또는 털이 있는 피부, 두피, 외부 생식기, 간찰성 부위, 지간 부위의 적용를 위해 적당한 형태로 되어 있는 것인, 용도.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 액상 제형은 용액, 에멀젼 또는 현탁액인 것인, 용도.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 액상 제형은 스프레이로 적용되는 것인, 용도.