CN106551931A - 1-羟基-2-吡啶酮类化合物在制备口腔黏膜疾病治疗药物上的用途 - Google Patents

1-羟基-2-吡啶酮类化合物在制备口腔黏膜疾病治疗药物上的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN106551931A
CN106551931A CN201610221728.6A CN201610221728A CN106551931A CN 106551931 A CN106551931 A CN 106551931A CN 201610221728 A CN201610221728 A CN 201610221728A CN 106551931 A CN106551931 A CN 106551931A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oral
medicine
salt
pyridine compounds
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610221728.6A
Other languages
English (en)
Inventor
张梦兮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201610221728.6A priority Critical patent/CN106551931A/zh
Publication of CN106551931A publication Critical patent/CN106551931A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/131—Amines acyclic

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了1‑羟基‑2‑吡啶酮类化合物在制备口腔黏膜疾病治疗药物上的用途，发现此类化合物可用于制备治疗复发性口腔溃疡、口腔扁平苔藓、口腔红斑、口腔白斑、鹅口疮、地图舌等口腔黏膜疾病的药物，具有极高的药物活性，尤其是1‑羟基‑4‑甲基‑6(2,4,4‑三甲基戊基)‑吡啶‑2‑酮的乙醇胺盐制成1％乙醇溶液直接涂抹于患处，一次见效，2～5天痊愈，半年以上不复发，有效率达到90％以上，具有成为治疗口腔黏膜疾病特效药的潜质。

Description

1-羟基-2-吡啶酮类化合物在制备口腔黏膜疾病治疗药物上 的用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及1-羟基-2-吡啶酮类化合物在制备口腔黏膜疾病治疗药物上的用途。
背景技术
口腔黏膜疾病是指除肿瘤以外，发生在口腔粘膜和软组织的疾病，包括口腔溃疡、口腔扁平苔藓、口腔红斑、口腔白斑、鹅口疮、地图舌等。其中口腔溃疡又称为“口疮”，是发生在口腔粘膜上的表浅性溃疡，大小可从米粒至黄豆大小、成圆形或卵圆形，溃疡面凹陷、周围充血，复发性口腔溃疡(recurrent oral ulce，ROU，又称阿弗他口腔炎Recurrentaphthous ulcers)是其中的一种，具有周期性、复发性及自限性等特点，好发于唇、颊、舌缘等，严重者常常疼痛难忍，令患者寝食难安，一般人群的患病率高达20％。
口腔黏膜疾病病种较多，病因复杂，大多数致病机制不明，难以根治。以复发性口腔溃疡为例，目前现有的治疗方法只能减少溃疡发生的频率和减轻溃疡发生的严重程度，尚无理想的方法防止其复发(Natah S S，Konttinen Y T，Enattah N S，et al.Recurrentaphthous ulcers today:a review of the growing knowledge[J].Int J Oral MaxSurg，2004，33(3):221.；李源媛，王新文。中国实验方剂学杂志，Vol.17，No.11Jun.，2011)。目前常规的治疗方法有：(一)局部治疗：例如使用具有杀菌消炎作用的含漱剂或含片、口服中西药散剂、在溃疡创面贴覆药膜或涂抹局麻止痛剂等，另有局部烧灼法、局部封闭法或激光治疗法等，主要目的是消炎、止痛，促进溃疡愈合。局部治疗法疗效不是很明确，有些介于有效与无效之间，愈合慢，愈后易复发。(二)全身治疗：例如根据中医药理论辨证施治，有一定疗效，但见效慢、复发治疗无效；或采用免疫抑制剂如沙利度胺(反应停)(Muriel Hello，MD，Se’bastien Barbarot，MD，SylvieBastuji-Garin，MD，PhD，Jean Revuz，MD，andOlivier Chosidow，MD，PhD.Use of Thalidomide for Severe Recurrent AphthousStomatitis：A Multicenter Cohort Analysis Medicine.Volume89，Number 3，May 2010，176-182)、泼尼松、地塞米松等，但副作用较大，起效较慢；或采用免疫调节剂和增加剂进行治疗。但由于病因和致病机制尚不清楚，全身治疗难以对症，效果不够理想，起效慢，愈后易复发。因此，目前口腔溃疡等口腔黏膜疾病尚无有效的根治方法，是医药界公认的疑难杂症。
本发明涉及的1-羟基-2-吡啶酮类化合物如式Ⅰ所示：
其中R1和R2各自独立地选自H，C1-C10的烷基，包括链烷基及环烷基，链烷基可以是直链烷基也可以是支链烷基；R1和R2可以相同也可以不同。
上述化合物已被报道具有抗菌、抗真菌、抗病毒、治疗皮肤疾病、抗癌等多种活性。例如该类化合物中，1-羟基-4-甲基-6(2,4,4-三甲基戊基)-吡啶-2-酮(如式Ⅱ所示)，又称吡罗克酮(Piroctone)，及1-羟基-4-甲基-6(2,4,4-三甲基戊基)-吡啶-2-酮的乙醇胺盐(如式Ⅲ所示)，又称吡罗克酮乙醇胺盐(Piroctone olamine，亦称octopirox，简称OCT，CAS号：50650-76-5)，是E.R.SQUIBB&SONS,INC公司1966年开发的抗真菌剂(US3269904)，基础化合物专利已经过期。吡罗克酮乙醇胺盐由德国赫斯特公司生产(Process for thepreparation of1-hydroxy-piridones,DE2214608(1973)；US3972888(1976)；DE1795831(1978))。据报道，OCT口服毒性低(Il Farmaco，53(1998)405-408.E.Futterer，Antidandruff hair tonic containing piroctone olamine，Cosmet.Toil.103(1988)49-52.Rivalland P，Coiffard L，Lelaure M，Roeck-Holtzhauer YD.Evaluation de l'activite antifongique de deux derives et test d'innocuitein vivo deshampooings a visee antipelliculaire ainsi formules.Int.J.Cosmet.Sci.1994，16(2):77-83.W.Skrypzak，A.K.Reng，E.Futterer.Piroctone olamine:un agentantipelliculaire aux multiples talents.Parfum.Cosmet.Arom.98(1991)61-66.)，对皮肤、黏膜刺激性小，其去头屑止痒效果以及治疗脂溢性皮炎效果好，与常用的去头屑止痒剂ZPT相比毒性较小，不刺激皮肤、眼睛，在化妆品行业被广泛用于去屑洗发香波，由于毒性极低，还可以直接涂抹于皮肤用于免洗护发素添加剂；JG Black，VB Kamat，Percutaneousabsorption of Octopirox.Food and Chemical Toxicology，1988，vol.26，#1p.53-58的研究也排除了1％的OCT经皮吸收的安全隐患。法国欧莱雅公司等公司申请了将OCT应用于化妆品中去头屑作用的专利(US2005/0260238、EP2149368(2010)、EP1604639(2005))；WO2008/046795公开了将OCT应用于治疗马拉色菌引起的头皮屑治疗药物的用途；WO2009/098243、WO2009/098245、WO2009/112470公开了将OCT应用于杀菌防腐剂的用途。
近年来，其药理作用得到进一步研究开发：WO2005/037275公布了包含OCT的组分用于治疗各种皮肤病及功能紊乱；US2014/0234448公开了治疗太阳晒伤及运动员足的用途；WO2005/055931公开了抗病毒活性；US2013/0331415；Sidarovich，Viktoryia；Adami，Valentina；Gatto，Pamela；Greco，Valentina；Tebaldi，Toma；Tonini，Gian Paolo；Quattrone，Alessro.Molecular Pharmacology.2015，vol.87，#3p.513-524等研究公布了抗癌活性。但暂未有将吡罗克酮及其乙醇胺盐用于治疗口腔黏膜疾病的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了1-羟基-2-吡啶酮类化合物在制备口腔黏膜疾病治疗药物上的用途。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐在制备口腔黏膜疾病治疗药物上的用途，所述1-羟基-2-吡啶酮类化合物如式Ⅰ所示：
其中R1和R2各自独立地选自H，C1-C10的烷基，包括链烷基及环烷基，链烷基可以是直链烷基也可以是支链烷基；R1和R2可以相同也可以不同。
需要说明的是，式Ⅰ所示的1-羟基-2-吡啶酮类化合物与式Ⅰ’所示的2-羟基吡啶-N-氧化物类化合物为同一种物质的两个互变异构体，其中式Ⅰ所示的化合物为较稳定的主要存在形式；本领域中，一般将一个化合物的多个互变异构体中较稳定的主要存在形式用于表述该化合物。因此，为方便描述，本发明中以式Ⅰ表示本发明所涉及的1-羟基-2-吡啶酮类化合物，但式Ⅰ’所示的化合物与式Ⅰ所示的化合物实质相同，同样在本发明涵盖的范围内。
上述用途中，1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐的质量浓度可以为0.01～100％，优选0.1～10％，最好为0.5～1.5％。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之二是：
一种包含上述1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐的药物组合物在制备口腔黏膜疾病治疗药物上的用途。
上述用途中，1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐的质量浓度可以为0.01～100％，优选0.1～10％，最好为0.5～1.5％。
一实施例中：所述1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐为如式Ⅱ所示的1-羟基-4-甲基-6(2,4,4-三甲基戊基)-吡啶-2-酮或其药物上可接受的盐，优选有机胺加成盐、铵盐及金属盐。
一实施例中：所述1-羟基-2-吡啶酮类化合物为如式Ⅱ所示的1-羟基-4-甲基-6(2,4,4-三甲基戊基)-吡啶-2-酮，其药物上可接受的盐为如式Ⅲ所示的1-羟基-4-甲基-6(2,4,4-三甲基戊基)-吡啶-2-酮的乙醇胺盐。
一实施例中：所述口腔黏膜疾病包括口腔溃疡、口腔扁平苔藓、口腔红斑、口腔白斑、鹅口疮、地图舌。
一实施例中：所述口腔黏膜疾病为复发性口腔溃疡。
一实施例中：所述1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐通过制备成乙醇溶液进行施用，所述乙醇溶液中1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐的质量浓度可以为0.01～100％。
一实施例中：所述乙醇溶液中1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐的质量浓度为0.1～10％。
一实施例中：所述乙醇溶液中1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐的质量浓度为0.5～1.5％。
一实施例中：所述1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐通过局部给药和/或口服给药的方式施用。
本发明所述的“药物上可接受的盐”指的是能够保留药学活性和母体化合物性质的盐，例如包括可药用的金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等；其中可药用的金属盐例如包括钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐、锌盐等；可药用的铵盐例如包括铵盐等；可药用的有机胺加成盐例如包括醇胺盐如乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二乙胺盐、四甲基铵盐、以及吗啉、哌啶等的加成盐等；可药用的氨基酸加成盐例如包括赖氨酸盐、精氨酸盐、甘氨酸盐、苯丙氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等；并不以此为限。
本发明所述的“药物组合物”指的是除包含上述1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐外，还可以包括至少一种药学上可接受的辅料或药物载体；所述药学上可接受的辅料例如包括稀释剂、溶剂、赋形剂、吸收剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、乳化剂、助悬剂、表面活性剂、成膜剂、抛射剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、杀菌剂、防腐剂等；所述药学上可接受的药物载体指能够担载药物，并且具有改变药物进入人体的方式和在体内的分布，控制药物释放速度达到控释或缓释，将药物靶向输送至靶器官等作用的体系，例如包括脂质体、微球、微囊、固体分散体、胶束、微乳液、凝胶、缓释型载体、控释型载体、靶向型载体、纳米颗粒材料等；以及，通过上述1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐与上述药学上可接受的辅料或药物载体相互配合形成的具体制剂，例如制成液体制剂如乙醇溶液、乙醇水溶液，悬浮液如水悬浮液，用作漱口剂等，又例如制成乳膏剂，膜剂，喷雾剂，片剂如普通片剂、含片、漱口片，胶囊剂等；并不以此为限。
本发明所述的“药物组合物”，还可以包括至少一种具有相同或不同药效的药物，即本发明的1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐可以与至少一种药物联合应用，例如抗炎剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉剂、镇痛剂、镇静剂、激素、免疫抑制剂、免疫增强剂等，并不以此为限；以及，上述1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐与至少一种药物联合应用后还可以至少包括一种药学上可接受的辅料或药物载体的组合物。
其中，抗炎剂例如包括非甾体抗炎剂阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、萘丁美酮、舒林酸、塞来昔布、罗非昔布等；并不以此为限。
抗菌剂例如包括β-内酰胺类抗生素如青霉素类的青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、萘夫西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、阿莫西林、氨苄西林、海他西林、美坦西林、羧苄西林、哌拉西林、磺苄西林、阿洛西林、美洛西林、阿帕西林、卡茚西林、卡非西林、美西林、替莫西林、匹美西林等、头孢菌素类的头孢噻吩、头孢唑林、头孢匹林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢呋辛、头孢替安、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地勤、头孢他定、头孢克肟、头孢特仑酯、头孢他美酯、头孢布烯、头孢地尼、头孢妥仑匹酯等、头霉素类的头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦、头孢拉宗、头孢米诺等、碳青霉烯类的硫霉素、亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、厄他培南、法罗培南、多利培南等，氧头孢烯类的拉氧头孢、氧氟头孢等、单环类的氨曲南、卡芦莫南等，以及上述β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等的复方制剂等，大环内酯类抗生素如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、泰利霉素、喹红霉素等，林可霉素类抗生素如林可霉素、克林霉素等，多肽类抗生素如万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、多黏菌素、杆菌肽等，氨基糖苷类抗生素如链霉素、卡那霉素、妥布霉素、巴龙霉素、大观霉素、核糖霉素、新霉素、庆大霉素、小诺霉素、西索米星、阿司米星、奈替米星、依替米星、卡那霉素B、阿米卡星、地贝卡星、阿贝卡星等，四环素类抗生素如四环素、土霉素、金霉素、地美环素、美他环素、多西环素、米诺环素等，氯霉素类抗生素如氯霉素、甲砜霉素等，喹诺酮类如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、加雷沙星等，磺胺类如磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、柳氮磺吡啶、磺胺嘧啶银、磺胺醋酰钠，以及其他的合成类抗菌剂如甲氧苄啶、呋喃妥因、呋喃唑酮、甲硝唑等；并不以此为限。
抗病毒剂例如包括利巴韦林、干扰素、转移因子、胸腺肽、齐多夫定、扎西他宾、司他夫定、拉米夫定、去羟肌苷、阿巴卡韦、地拉韦定、奈韦拉平、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、雷特格韦、阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、磷甲酸、阿糖腺苷、碘苷、曲氟尿苷、金刚乙胺、金刚烷胺、奥斯他韦、扎那米韦、干扰素、拉夫米定、阿德福韦、恩替卡韦等；并不以此为限。
抗真菌剂例如包括抗生素类抗真菌剂如两性霉素B、制霉素、灰黄霉素等，唑类抗真菌剂如酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑、联苯苄唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净等，丙烯胺类抗真菌剂如萘替芬、特比萘芬等，嘧啶类抗真菌剂如氟胞嘧啶等；并不以此为限。
麻醉剂例如包括普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因、辛可卡因、依替卡因、甲哌卡因、丙胺卡因等；并不以此为限。
镇痛剂例如包括吗啡、可待因、哌替啶、美沙酮、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、二氢埃托啡、喷他佐辛、布托啡诺、丁丙诺啡、曲马多、布桂嗪、延胡索乙素、罗通定、纳洛酮、纳曲酮等；并不以此为限。
镇静剂例如包括三唑仑、奥沙西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、劳拉西泮、替马西泮、氯硝西泮、地西泮、氟西泮、氯氮卓、夸西泮、巴比妥、苯巴比妥、戊巴比妥、硫喷妥钠、水合氯醛、甲丙氨酯、丁螺环酮、唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆等，以及抗精神失常剂如氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、甲硫哒嗪、氯丙硫蒽、氯哌噻吨、匹莫齐特、舒必利、氯氮平、利培酮、碳酸锂、丙咪嗪、阿米替林氯米帕明、地昔帕明、去甲替林、氟西汀、曲唑酮、米氮平等；并不以此为限。
激素例如包括雌激素类、孕激素类、雄激素类、糖皮质激素类、盐皮质激素类、促肾上腺皮质激素类及皮质激素抑制剂、甲状腺激素及抗甲状腺类、胰岛素类等；并不以此为限。
免疫抑制剂例如包括环孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯、巴利昔单抗、达珠单抗、来氟米特、沙利度胺(反应停)等；并不以此为限。
免疫增强剂例如包括干扰素、白细胞介素-2、左旋咪唑、依他西脱、转移因子、胸腺素、异丙肌苷、免疫核糖核酸等；并不以此为限。
抗恶性肿瘤剂例如包括细胞毒类的甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、氮芥、环磷酰胺、顺铂、卡铂、丝裂霉素、喜树碱、放线菌素、多柔比星、柔红霉素、长春碱类、紫杉醇类等，非细胞毒类的他莫昔芬、戈舍瑞林、氟他胺、托瑞米芬、阿那曲唑、氨鲁米特、单抗类、伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、吉非替尼、厄洛替尼、坦罗莫司、依维莫司、硼替佐米、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、拉帕替尼、维甲酸、亚砷酸等；并不以此为限。
本技术方案与背景技术相比，它具有如下优点：
本发明发现1-羟基-2-吡啶酮类化合物可用于制备治疗复发性口腔溃疡、口腔扁平苔藓、口腔红斑、口腔白斑、鹅口疮、地图舌等口腔黏膜疾病的药物，具有极高的药物活性，尤其是1-羟基-4-甲基-6(2,4,4-三甲基戊基)-吡啶-2-酮的乙醇胺盐即吡罗克酮的乙醇胺盐制成1％乙醇溶液直接涂抹于患处，一次见效，2～5天痊愈，半年以上不复发，有效率达到90％以上，具有成为治疗口腔黏膜疾病特效药的潜质。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容：
实施例1
称取吡罗克酮乙醇胺盐1.0g，加入至99.0g的无水乙醇中，搅拌溶解，配制得到质量浓度为1％的吡罗克酮乙醇胺盐的乙醇溶液，待用。
使用方法：局部给药，用棉棒沾取少量上述1％的吡罗克酮乙醇胺盐的乙醇溶液，涂抹于患处，每日2～3次。
实施例2
称取吡罗克酮乙醇胺盐1.0g，加入至99.0g的75％乙醇中，搅拌溶解，配制得到质量浓度为1％的吡罗克酮乙醇胺盐的乙醇溶液，待用。
使用方法：局部给药。饭后，取上述1％的吡罗克酮乙醇胺盐的乙醇溶液1ml加入至20ml水中或将其逐滴加入至水中至得到的混合液发白(表示已饱和)为止，混匀后，漱口；再用棉棒沾取少量上述1％的吡罗克酮乙醇胺盐的乙醇溶液，涂抹于患处，每日3次。
实施例3
称取吡罗克酮1.0g，加入至99.0g的75％乙醇中，搅拌溶解，配制得到质量浓度为1％的吡罗克酮的乙醇溶液，待用。
使用方法：局部给药，用棉棒沾取少量上述1％的吡罗克酮的乙醇溶液，涂抹于患处，每日2～3次。
实施例4
称取吡罗克酮的二乙醇胺盐0.2g，加入至99.8g的无水乙醇中，搅拌溶解，配制得到质量浓度为0.2％的吡罗克酮二乙醇胺盐的乙醇溶液，待用。
使用方法：局部给药，用棉棒沾取少量上述0.2％的吡罗克酮二乙醇胺盐的乙醇溶液，涂抹于患处，每日2～3次。
实施例5
称取吡罗克酮的赖氨酸盐8g，加入至92g的60％乙醇中，搅拌溶解，配制得到质量浓度为8％的吡罗克酮赖氨酸盐的乙醇溶液，待用。
使用方法：口服给药，取上述8％的吡罗克酮赖氨酸盐的乙醇溶液1ml口服，每日2～3次。
实施例6
称取吡罗克酮1.0g，加入至99.0g的无水乙醇中，搅拌混合均匀，配制得到质量浓度为1％的吡罗克酮的乙醇溶液，待用。
使用方法：局部给药，用棉棒沾取少量上述1％的吡罗克酮的乙醇溶液，涂抹于患处，每日2～3次。
实施例7
取吡罗克酮乙醇胺盐，加入常规辅料，按照常规工艺，制备得到乳膏剂，其中吡罗克酮乙醇胺盐的质量浓度为20％，待用。
使用方法：局部给药，用棉棒沾取少量上述吡罗克酮乙醇胺盐的乳膏剂，涂抹于患处，每日2～3次。
实施例8
取吡罗克酮二乙胺盐，加入常规辅料，按照常规工艺，制备得到喷雾剂，其中吡罗克酮二乙胺盐的质量浓度为2％，待用。
使用方法：局部给药，将上述吡罗克酮二乙胺盐的喷雾剂直接喷雾于患处，每日2～3次。
实施例9
取吡罗克酮精氨酸盐，加入常规辅料，按照常规工艺，制备得到膜剂，其中吡罗克酮精氨酸盐的质量浓度为0.5％，待用。
使用方法：局部给药，将上述膜剂取适宜大小，贴覆于患处。
实施例10
取吡罗克酮三乙醇胺盐，加入常规辅料，按照常规工艺，制备得到漱口片，其中吡罗克酮精氨酸盐的质量浓度为60％，待用。
使用方法：局部给药，将上述漱口片置于水中，待漱口片充分分散溶解后，漱口，饭后使用。
实施例11
取吡罗克酮乙醇胺盐，加入常规辅料，按照常规工艺，制备得到含片，其中吡罗克酮乙醇胺盐的质量浓度为0.05％，待用。
使用方法：口服给药，取上述含片含服，每日2～3次。
实施例12
取吡罗克酮的乙醇胺盐，加入常规辅料，按照常规工艺，制备得到胶囊剂，其中吡罗克酮盐的质量浓度为15％，待用。
使用方法：口服给药，取上述胶囊剂用水送服，每日3次。
实施例13
称取吡罗克酮乙醇胺盐1.0g，加入至99.0g的75％乙醇中，搅拌溶解，配制得到质量浓度为1％的吡罗克酮乙醇胺盐的乙醇溶液，待用。
使用方法：局部给药。饭后，取上述1％的吡罗克酮乙醇胺盐的乙醇溶液1ml加入至20ml水中，或将上述1％的吡罗克酮乙醇胺盐的乙醇溶液逐滴加入至水中至得到的混合液发白(表示已饱和)为止；混匀后，漱口，每日3～5次。
实施例14
采用常规化工原料，按照US3972888(1976)公布的合成方法，制备得到如下式所示的1-羟基-2-吡啶酮类化合物：
取该化合物5.0g，加入至95.0g的75％乙醇中，搅拌溶解，配制得到质量浓度为5％的乙醇溶液，待用。
使用方法：局部给药，用棉棒沾取少量上述5％的乙醇溶液，涂抹于患处，每日2～3次。根据需要可以再配合漱口，方法为：取上述5％的乙醇溶液1ml加入至20ml水中，或将其逐滴加入至水中至得到的混合液发白(表示已饱和)为止，混匀后，漱口，每日3～5次。
实施例15
采用常规化工原料，按照US3972888(1976)公布的合成方法，制备得到如下式所示的1-羟基-2-吡啶酮类化合物：
取该化合物30.0g，加入至70.0g的无水乙醇中，搅拌溶解，配制得到质量浓度为30％的乙醇溶液，待用。
使用方法：局部给药，用棉棒沾取少量上述30％的乙醇溶液，涂抹于患处，每日2～3次。根据需要可以再配合漱口，方法为：取上述30％的乙醇溶液1ml加入至20ml水中，或将其逐滴加入至水中至得到的混合液发白(表示已饱和)为止，混匀后，漱口，每日3～5次。
实施例16
采用常规化工原料，按照US3972888(1976)公布的合成方法，制备得到如下式所示的1-羟基-2-吡啶酮类化合物：
取该化合物45.0g，加入至55.0g的无水乙醇中，搅拌溶解，配制得到质量浓度为45％的乙醇溶液，待用。
使用方法：局部给药，用棉棒沾取少量上述45％的乙醇溶液，涂抹于患处，每日2～3次。根据需要可以再配合漱口，方法为：取上述45％的乙醇溶液1ml加入至20ml水中，或将其逐滴加入至水中至得到的混合液发白(表示已饱和)为止，混匀后，漱口，每日3～5次。
上述实施例可实现下述实验例之效果：
实验例1
患者1，张某某，女，27岁，口腔溃疡复发三日，中度溃疡，按照实施例1中所述方法，取实施例1的1％的吡罗克酮乙醇胺盐的乙醇溶液涂抹于患处一次，患处有麻木感，疼痛消失。次日感觉不再疼痛，未再用药。两日检查，痊愈。随访半年未复发。
实验例2
患者2，王某某，男，50岁，口腔溃疡每月复发，本次复发2日，检查，深度溃疡。按照实施例2中所述方法，饭后取实施例2的1％的吡罗克酮乙醇胺盐的乙醇溶液1ml加入至20ml水中，混匀后，漱口；再用棉棒沾取少量上述1％的吡罗克酮乙醇胺盐的乙醇溶液，涂抹于患处，第一次涂抹有灼痛感，第二、三次没有感觉，其后停止涂抹，再漱口二日，检查痊愈。随访半年未复发。
实验例3
患者3，李某某，女，35岁，患有复发性口腔溃疡多年，本次复发3日，深度溃疡，于市面上自购口腔溃疡药物服用3日无效。按照实施例3中所述方法，用棉棒沾取少量实施例3的1％的吡罗克酮的乙醇溶液，涂抹于患处，每日3次；第一次涂抹时患处有一过性灼痛感，其后涂抹时无异常感觉。连续用药一日后，患处痛感消失，继续用药，两日后检查痊愈，随访半年未复发。
实验例4
患者4，崔某某，女，46岁，自觉口腔内左右颊部在进食时敏感灼痛，检查发现左右颊部黏膜处分布有粟粒大小的灰白色丘疹，并连成网纹状病损，结合组织活检确诊为口腔扁平苔藓。按照实施例4中所述方法，取实施例4的0.2％的吡罗克酮二乙醇胺盐的乙醇溶液涂抹于患处，每日3次。两日后自觉症状消失，次日检查痊愈。随访一年未复发。
实验例5
患者5，陈某，男，19岁，口腔黏膜出现鲜红色、天鹅绒样的斑块，经检查确诊为口腔红斑，按照实施例5中所述方法，取实施例5的8％的吡罗克酮赖氨酸盐的乙醇溶液1ml口服，每日3次。用药三日检查症状消失，随访半年未复发。
实验例6
患者6，周某，男，54岁，确诊患有口腔白斑，按照实施例6中所述方法，每日饭后，取实施例6的1％的吡罗克酮的乙醇溶液涂抹于患处。用药五日检查症状消失，随访半年未复发。
实验例7
患者7，于某，男，6岁，确诊患有鹅口疮，按照实施例7中所述方法，取实施例7的乳膏剂，涂抹于患处，每日2次。用药三日后检查痊愈。
实验例8
患者8，张某某，男，7岁，近日发现舌部出现多个椭圆形红斑，红斑周边为白黄色，有不适感，且病损区不固定，经诊断为游走性舌炎即地图舌。按照实施例8中所述方法，取实施例8的喷雾剂直接喷雾于患处，每日2次。用药三日后检查痊愈，随访半年未复发。
实验例9
患者9，李某某，女，63岁，近半年来反复出现口腔溃疡，疼痛难忍，难以正常进食。于市面上自购口腔溃疡药物服用无效。按照实施例9中所述方法，取适量大小的实施例9的膜剂，贴覆于患处，略有疼痛感；两日后症状明显好转；四日后检查痊愈，饮食恢复如常，随访半年未复发。
实验例10
患者10，吴某，男，25岁，确诊患有口腔扁平苔藓。按照实施例10中所述方法，取实施例10的漱口片置于水中，待漱口片充分分散溶解后，漱口，饭后使用。两日后自觉症状消失，次日检查痊愈。随访一年未复发。
实验例11
患者11，严某，男，33岁，口腔溃疡复发3日，深度溃疡，于市面上自购口腔溃疡药物服用无效。按照实施例11中所述方法，取实施例11的含片含服，每日3次。连续用药两日后，症状缓解，继续用药，三日后检查痊愈，随访半年未复发。
实验例12
患者12，陈某某，女，22岁，口腔溃疡连续反复发作半年有余，疼痛难忍，难以正常进食，按照实施例12中所述方法，取实施例12的胶囊剂口服，每日3次，服用一日后症状大大缓解，三日后检查痊愈，随访半年未复发。
实验例13
患者13，徐某某，女，32岁，口腔溃疡每月复发，本次复发2日，检查，深度溃疡。按照实施例13中所述方法，饭后取实施例13的1％的吡罗克酮乙醇胺盐的乙醇溶液1ml加入至20ml水中，混匀后，漱口；坚持三日后自觉痊愈，五日后症状完全消失。随访半年未复发。
实验例14
患者14，王某，男，30岁，嗜好烟酒，且近日因应酬过多自觉“上火”，口腔内出现多处溃疡，疼痛难忍，难以正常进食。于市面上自购口腔溃疡药物服用无效。按照实施例14中所述方法，用棉棒沾取实施例14的5％的乙醇溶液涂抹于患处，并配合漱口；四日后症状明显好转；一周后检查痊愈，饮食恢复如常。
实验例15
患者15，郑某，女，54岁，患有复发性口腔溃疡多年，本次复发5日，深度溃疡。按照实施例15中所述方法，用棉棒沾取少量实施例15的30％的乙醇溶液，涂抹于患处，每日3次；三日后患处痛感消失，继续用药，一周后检查痊愈。
实验例16
患者16，于某，男，56岁，口腔溃疡发作三日，重度溃疡，自服市售药物无效。按照实施例16中所述方法，取实施例16的45％的乙醇溶液涂抹于患处，并配合漱口；两日后症状消失，五日后检查痊愈。随访半年未复发。
以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (10)

1.1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐在制备口腔黏膜疾病治疗药物上的用途，所述1-羟基-2-吡啶酮类化合物如式Ⅰ所示：
其中R1和R2各自独立地选自H，C1-C10的烷基。
2.一种包含权利要求1所述的1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐的药物组合物在制备口腔黏膜疾病治疗药物上的用途。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐为1-羟基-4-甲基-6(2,4,4-三甲基戊基)-吡啶-2-酮或其药物上可接受的盐。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐为1-羟基-4-甲基-6(2,4,4-三甲基戊基)-吡啶-2-酮或1-羟基-4-甲基-6(2,4,4-三甲基戊基)-吡啶-2-酮的乙醇胺盐。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述口腔黏膜疾病包括口腔溃疡、口腔扁平苔藓、口腔红斑、口腔白斑、鹅口疮、地图舌。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述口腔黏膜疾病为复发性口腔溃疡。
7.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐通过制备成乙醇溶液进行施用。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述乙醇溶液中1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐的质量浓度为0.1～10％。
9.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述乙醇溶液中1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐的质量浓度为0.5～1.5％。
10.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述1-羟基-2-吡啶酮类化合物或其药物上可接受的盐通过局部给药和/或口服给药的方式施用。
CN201610221728.6A 2016-04-11 2016-04-11 1-羟基-2-吡啶酮类化合物在制备口腔黏膜疾病治疗药物上的用途 Pending CN106551931A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610221728.6A CN106551931A (zh) 2016-04-11 2016-04-11 1-羟基-2-吡啶酮类化合物在制备口腔黏膜疾病治疗药物上的用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610221728.6A CN106551931A (zh) 2016-04-11 2016-04-11 1-羟基-2-吡啶酮类化合物在制备口腔黏膜疾病治疗药物上的用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106551931A true CN106551931A (zh) 2017-04-05

Family

ID=58418097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610221728.6A Pending CN106551931A (zh) 2016-04-11 2016-04-11 1-羟基-2-吡啶酮类化合物在制备口腔黏膜疾病治疗药物上的用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106551931A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000038312A (ja) * 1998-07-21 2000-02-08 Lion Corp 口腔粘膜脱色・変色防止剤
US6455551B1 (en) * 1996-10-30 2002-09-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of 1-hydroxy-2-pyridones for treating mucosa diseases which are difficult to treat
CN103751790A (zh) * 2007-02-15 2014-04-30 波利化学公司 用于向皮肤释放药物的形成表膜的液体制剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6455551B1 (en) * 1996-10-30 2002-09-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of 1-hydroxy-2-pyridones for treating mucosa diseases which are difficult to treat
JP2000038312A (ja) * 1998-07-21 2000-02-08 Lion Corp 口腔粘膜脱色・変色防止剤
CN103751790A (zh) * 2007-02-15 2014-04-30 波利化学公司 用于向皮肤释放药物的形成表膜的液体制剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王惠萱 等: "《最新临床检验项目应用速查》", 31 October 2013, 军事医学科学出版社 *
赵香兰: "《家庭用药的科学与安全》", 30 September 2000 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20190008795A1 (en) Compositions for topical application of compounds
AU2018347514B2 (en) Methods and compositions for topical delivery
RU2471492C2 (ru) Электрогенерирующие частицы и их применение
AU2008317965B2 (en) Osmolyte-containing preparation for use in case of dry mucous membranes
US9974761B2 (en) Medications for deposition on biological surfaces
JPH0578243A (ja) 鎮痒剤及び鎮痒組成物
TW202128610A (zh) 醫藥調配物
TW200602090A (en) Antibiotic-based pharmaceutical formulation in microcapsular form
MX2011001138A (es) Composiciones para la profilaxis y tratamiento de enfermedades dermatologicas/mucosales y usos de las mismas.
PL188153B1 (pl) Lek zawierający nośnik materiałowy zaopatrzony w informację o biologicznie aktywnej substancji
KR20140139949A (ko) 난각막 성분을 포함한 시르투인 유전자 활성화제 및 그것을 이용한 조성물
JP2007210948A (ja) タイトジャンクション形成促進剤
JPH04243825A (ja) 色素沈着症治療剤
CA3147335A1 (en) Methods for increasing the bioavailability of otc and pharmaceutical drugs
CN106551931A (zh) 1-羟基-2-吡啶酮类化合物在制备口腔黏膜疾病治疗药物上的用途
JP2001089383A (ja) 口腔用及び眼科用組成物
JP2011042613A (ja) 抗老化用皮膚外用剤及び抗老化用化粧料
JP2017014205A (ja) トリプターゼ阻害剤組成物
WO2009109531A2 (en) Combination therapy
US20100226968A1 (en) Topical agent for muscle treatment
US20220241356A1 (en) Composition for preventing, treating, or alleviating viral infection diseases or respiratory diseases comprising vesicle derived from lactobacillus paracasei
EP3284462A1 (en) Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation
JP2017088559A (ja) フィラグリン産生促進剤
CA3214543A1 (en) Bioavailable mixture providing safe, broad-spectrum, antipathogenic, health, fitness, neurological, and homeostatic benefits
CN103263425B (zh) 磷霉素氨丁三醇在制备治疗慢性细菌性前列腺炎药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20170405