CN101801365A - 治疗耳鸣的间隔疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及间隔和/或维持疗法，使用1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生或其药学可接受的盐)治疗受耳鸣困扰的个体。

Description

治疗耳鸣的间隔疗法
发明领域
本发明涉及间隔和/或维持疗法，使用1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生(neramexane)或其药学可接受的盐)治疗受耳鸣困扰的个体。
发明背景
耳鸣一般是指“耳朵中的鸣叫”-在无外源性声信号的时候感觉到有声音。耳鸣已被定义为“由神经系统内的活动单独导致的对声音的感觉，而在耳蜗内没有任何相应的机械性、震动活动，也就是说，耳鸣是耳朵的幻觉”(Jastreboff等人，J Am Acad Audiol 2000；11(3)：162-177)。耳鸣通常与声耐受性降低(即，听觉过敏)有关。
主观性耳鸣的病理生理学的了解不多，耳鸣确定的发病机理还未知。很多环境和物质诱导的因素会导致耳鸣。最常引用的因素是急性声损伤、职业所涉及的噪声和娱乐音乐。一般地，耳鸣是听传导通路中神经功能障碍的结果。这种功能障碍会误解为更高听觉中枢的声音，导致听神经系统中的功能性改变。皮质结构中的病理性功能改变会导致兴奋性和抑制性神经传递之间的平衡被打破，导致更严重的耳鸣。在所有病例中，听传导通路和听觉皮层中潜在的机能障碍与额前皮质和边缘系统的活动有关。
在多数病例(95％)中，感觉性耳鸣纯粹是本身的主观感觉，例如，鉴定不到声信号的物理源，因此，不可能是从外部听到的。进行物理检查排除客观性耳鸣，例如患者的声觉是由声波的真实来源所导致的，例如血管中涡流的声音到达耳蜗。耳鸣可以根据耳鸣的持续时间和耳鸣表达的程度(例如耳鸣的严重度或烦恼)来分类(McCombe等人，ClinOtolaryngol 2001；26(5)：388-393和Davis等人，Epidemiology ofTinnitus.In：Tyler R，editor.Tinnitus Handbook.San Diego：Singular Publishing Group；2000.p.1-23)。至于耳鸣的影响，耳鸣会严重困恼患者，并会伴发社会性和心理性并发症。
当前耳鸣还没有公认的、特别的医学治疗法能够可相对于安慰剂效果重复地减轻耳鸣和由耳鸣导致的烦恼(Dobie，Laryngoscope 1999；109(8)：1202-1211；Eggermont等人，Trends Neurosci 2004；27(11)：676-682；以及Patterson等人，Int Tinnitus J 2006；12(2)：149-159)。因此，需要药物和疗法来有效地治疗或预防耳鸣。Huynh等人(Ann Pharmacother 1995；29(3)：311-312)也披露了在开发新的耳鸣药物时需要研究维持疗法的必要性和不治疗的间隔期(“停药期”)的作用。
已经发现，1-氨基-烷基环己烷例如奈洛美生(也称作1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷)可以用于各种疾病，特别是某些神经学疾病，包括阿尔茨海默病和神经性疼痛的治疗。在美国专利6,034,134和6,071,966中详细披露了1-氨基-烷基环己烷例如奈洛美生，将该专利的主题通过参考引入本文。据信，1-氨基-烷基环己烷例如奈洛美生的治疗作用与抑制神经细胞的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的过量谷氨酸的效果有关，出于此种原因，这类化合物也分类为NMDA拮抗剂，或者NMDA受体拮抗剂。也有公开称，奈洛美生显示α9/α10烟碱受体拮抗剂的活性(Plazas等人，Eur J Pharmacol.，2007Jul2；566(1-3)：11-19)。
美国专利6,034,134公开了由于具有NMDA受体拮抗剂的活性，1-氨基-烷基环己烷可以用于治疗耳鸣。
本发明人也已经公开了使用1-氨基-烷基环己烷，例如奈洛美生或其药学可接受的盐的间隔和/或维持疗法可能是治疗耳鸣的有效途径。
通过施用剂量较低的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生或其药学可接受的盐例如甲磺酸奈洛美生)，维持疗法可以防止在具有足够或稳定治疗效果的患者中耳鸣复发。
与这种治疗有关的益处是显著减少药物的接触，同时仍然有足够的抗耳鸣效果。
如果耳鸣复发，那么用1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生或其药学可接受的盐例如甲磺酸奈洛美生)治疗得到足够效果的机会就会比第一次发病时低，因为听觉系统的不可逆改变就有时间发展并且变成慢性。
但是，如果在接受维持治疗(例如，20-75％的治疗有效剂量)的患者中耳鸣症状复发，则这种复发更为缓和，并且与未维持治疗的患者相比，对1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生或其药学可接受的盐例如甲磺酸奈洛美生)给药的立即释放乃至治疗有效剂量(例如，对于体重90kg以上的患者25mg甲磺酸奈洛美生b.i.d.或37.5mgb.i.d.)的应答更为敏感。
发明简述
本发明涉及用于治疗耳鸣的1-氨基-烷基环己烷衍生物，其中在至少三(3)个月的第一期中每日施用治疗有效量的该1-氨基-烷基环己烷衍生物，然后是至少一(1)个月的第二期，其中以治疗有效剂量的0-75％的剂量来施用该1-氨基-烷基环己烷衍生物。
本发明一个进一步的方面涉及1-氨基-烷基环己烷衍生物在制备在需要的患者中治疗耳鸣的药物中的应用，其中在至少三(3)个月的第一期中每日施用治疗有效量的该1-氨基-烷基环己烷衍生物，然后是至少一(1)个月的第二期，其中以治疗有效剂量的0-75％的剂量来施用该1-氨基-烷基环己烷衍生物。
本发明一个进一步的方面涉及1-氨基-烷基环己烷衍生物，用于在需要的患者中治疗1-氨基-烷基环己烷衍生物应答性疾病，其中在至少三(3)个月的第一期中给所述患者每日施用治疗有效量的该1-氨基-烷基环己烷衍生物，然后是至少一(1)个月的第二期，其中以治疗有效剂量的0-75％的剂量来施用该1-氨基-烷基环己烷衍生物。
本发明一个进一步的方面涉及1-氨基-烷基环己烷衍生物在制备在需要的患者中治疗1-氨基-烷基环己烷衍生物应答性疾病的药物中的应用，其中在至少三(3)个月的第一期中给所述患者每日施用治疗有效量的该1-氨基-烷基环己烷衍生物，然后是至少一(1)个月的第二期，其中以治疗有效剂量的0-75％的剂量来施用该1-氨基-烷基环己烷衍生物。
该1-氨基-烷基环己烷衍生物以及本文所述的药物是根据上述定义的施用方案来施用的。在一个实施方案中，该衍生物/药物特别适合提供关于患者施用方案的各自的信息。关于具体施用方案的各自的信息可以通过例如包装、剂型中或上的各自信息来提供，例如其外观，例如通过片剂颜色或片剂形状，和/或包装说明书和/或患者信息。
在本发明一个进一步的方面中，在至少三(3)个月的时间中每日施用治疗有效量的该1-氨基-烷基环己烷衍生物，然后是至少一个月的时间，其中以治疗有效剂量的＞0-75％，例如20-75％(例如25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％或70％)，或者例如25-50％的剂量来施用该1-氨基-烷基环己烷衍生物。
在施用治疗有效剂量和施用治疗有效剂量的0-75％，例如大于0-75％，或20-75％，例如25-50％之间的该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生或其药学可接受的盐例如甲磺酸奈洛美生)的剂量减小可以是逐步进行的。每日50mg甲磺酸奈洛美生的剂量可以，例如以每步12.5mg减小至25mg的剂量，其中例如37.5mg的剂量施用至少一周。每日75mg甲磺酸奈洛美生的剂量可以，例如减小至25mg/天的剂量。这可以通过每步12.5mg来进行，其中62.5mg/天，50mg/天和37.5mg/天的剂量可以，例如分别施用至少一周。可替代地，每日75mg甲磺酸奈洛美生的剂量可以，例如减小至50mg/天的剂量。这可以通过每步12.5mg来进行，其中62.5mg/天的剂量可以，例如施用至少一周。在一个进一步的实施方案中，每日75mg甲磺酸奈洛美生的剂量可以，例如减小至12.5mg/天的剂量。这可以通过每步12.5mg来进行，其中62.5mg/天的剂量，50mg/天的剂量，37.5mg/天的剂量和25mg/天的剂量可以，例如分别施用至少一周。
本发明一个进一步的方面涉及受耳鸣困扰的个体的治疗方案，包括给该个体施用治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生或其药学可接受的盐例如甲磺酸奈洛美生)，其中在至少三(3)个月的期间中每日施用治疗有效量的该1-氨基-烷基环己烷衍生物，然后是至少一(1)个月的期间，其中以治疗有效剂量的0-75％例如大于0-75％，或20-75％或25-50％的剂量来施用该1-氨基-烷基环己烷衍生物，在耳鸣复发后重复该治疗方案。
根据本发明，耳鸣已经复发的患者继续至少三个月例如至少一年的治疗有效剂量，然后剂量减小至维持剂量。
可替代地，在一段特定时间后，例如在施用治疗有效剂量的0-75％例如大于0-75％，或20-75％或25-50％的剂量三(3)至六(6)月(例如3，4，5或6个月)后，可以重复该治疗方案。
在本发明一个进一步的方面中，在至少三(3)个月的第一期中每日施用治疗有效量的该1-氨基-烷基环己烷衍生物，然后是至少一个月的第二期，例如至少三(3)个月，其中不施用该1-氨基-烷基环己烷衍生物，在所述(第二)期后重复该治疗方案，即在第三期中进行与第一期相同的治疗，而在第四期(与第二期一样)不施用1-氨基-烷基环己烷衍生物。治疗和不治疗时期的所述顺序可以重复几次，通常取决于所治疗患者的情况的进展。
在特定时间后，例如在三(3)至六(6)个月(例如3，4，5，或6个月)的时间后，可以重复该治疗方案。
根据本发明，剂量减小以及剂量增加可以是逐步进行的。
根据本发明，在施用的第一期前，可以有一个或多个剂量的初始施用，以便将剂量增加至达到第一期的治疗有效剂量。如果进行这种初始施用，通常是以逐步的方式(即，逐步增加)进行的。
在本发明一个进一步的方面中，给患者施用治疗有效量的奈洛美生或其药学可接受的盐，例如甲磺酸奈洛美生，其中在至少三(3)个月的期间中每日施用治疗有效量的该化合物，然后是至少一(1)个月的期间，其中以治疗有效剂量的0-75％或大于0-75％的剂量来施用所述化合物，必要时重复该治疗。
在本发明一个进一步的方面中，给所述患者施用治疗有效量的奈洛美生或其药学可接受的盐，例如甲磺酸奈洛美生，其中在至少三(3)个月的期间中每日施用治疗有效量的该化合物，然后是至少一(1)个月的期间，其中以治疗有效剂量的20-75％的剂量来施用所述化合物，必要时重复该治疗。
在本发明一个进一步的方面中，在至少三(3)个月的期间中每日施用治疗有效量的奈洛美生或其药学可接受的盐，例如甲磺酸奈洛美生，然后是至少一(1)个月的(第二)期，其中不施用所述化合物，在所述(第二)期后重复该治疗方案。治疗和不治疗时期的所述顺序可以重复几次，通常取决于所治疗患者的情况的进展。
本发明一个进一步的方面涉及一种在需要的患者治疗耳鸣的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物，其中在至少三(3)个月的第一期中每日施用治疗有效量的该1-氨基-烷基环己烷衍生物，然后是至少一(1)个月的第二期，其中以治疗有效剂量的0-75％的剂量来施用该1-氨基-烷基环己烷衍生物。
本发明一个进一步的方面涉及这样一种方法，其中在第二期期间该1-氨基-烷基环己烷衍生物是以治疗有效剂量的大于0-75％的剂量施用的。
本发明一个进一步的方面涉及这样一种方法，其中在第二期期间该1-氨基-烷基环己烷衍生物是以治疗有效剂量的20-75％的剂量施用的。
本发明一个进一步的方面涉及这样一种方法，其中在第二期期间该1-氨基-烷基环己烷衍生物是以治疗有效剂量的25-50％的剂量施用的。
本发明一个进一步的方面涉及这样一种方法，其中在第二期期间不施用该1-氨基-烷基环己烷衍生物，在第二期后重复治疗。
本发明一个进一步的方面涉及这样一种方法，其中在第二期后剂量增加以达到治疗有效剂量是逐步进行的。
本发明一个进一步的方面涉及这样一种方法，其中耳鸣复发后，在第二期后给患者施用治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物。
本发明一个进一步的方面涉及这样一种方法，其中耳鸣复发后，施用治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物持续至少1年。
本发明一个进一步的方面涉及这样一种方法，其中第二期为三(3)至六(6)个月。
本发明一个进一步的方面涉及这样一种方法，其中在第一和第二期之间有一个过渡期，在此期间逐步减小剂量。
本发明一个进一步的方面涉及这样一种方法，其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物是奈洛美生或其药学可接受的盐。
本发明一个进一步的方面涉及这样一种方法，其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物是甲磺酸奈洛美生。
本发明一个进一步的方面涉及这样一种方法，其中在第一期中，甲磺酸奈洛美生是以约5mg-约150mg/天的范围施用的。
本发明一个进一步的方面涉及这样一种方法，其中甲磺酸奈洛美生是以约5mg-约100mg/天的范围施用的。
本发明一个进一步的方面涉及这样一种方法，其中甲磺酸奈洛美生是以约5mg-约75mg/天施用的。
本发明一个进一步的方面涉及这样一种方法，其中甲磺酸奈洛美生是以约50mg/天施用的。
本发明一个进一步的方面涉及这样一种方法，其中甲磺酸奈洛美生是以约75mg/天施用的。
本发明一个进一步的方面涉及这样一种方法，其中奈洛美生或其药学可接受的盐是以每日1次，每日2次(b.i.d.)或每日3次施用的。
本发明一个进一步的方面涉及这样一种方法，其中奈洛美生或其药学可接受的盐每日施用2次。
本发明一个进一步的方面涉及这样一种方法，其中奈洛美生或其药学可接受的盐是以立即释放制剂施用的。
本发明一个进一步的方面涉及这样一种方法，其中奈洛美生或其药学可接受的盐是以缓释(modified release)制剂施用的。
本发明一个进一步的方面涉及一种在需要的患者中治疗1-氨基-烷基环己烷衍生物应答性疾病的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物，其中在至少三(3)个月的第一期中每日施用治疗有效量的该1-氨基-烷基环己烷衍生物，然后是至少一(1)个月的第二期，其中以治疗有效剂量的0-75％的剂量来施用该1-氨基-烷基环己烷衍生物。
附图简述
附图1显示的是奈洛美生的耳鸣先导研究的数据，显示了基线到所有基线后就诊的Tinnitus-
Figure GPA00001052622200081
-Fragebogen(TBF-12)(即，耳鸣障碍目录或THI的德国修正和确定版的12个项目)评分的变化。
发明详述
如本文所述，术语耳鸣包括主观性和客观性耳鸣的所有现象以及急性、亚急性和慢性形式。它也包括耳蜗耳鸣以及与听觉损伤或轻度听觉损伤有关的耳鸣。
如本文所述，术语听觉损伤与听力损害是同义词，包括各种级别的听觉损伤(例如轻度听觉损伤、中度听觉损伤、重度听觉损伤、深度听觉损伤和耳聋)以及各种具体形式，例如声损伤、噪声诱发的听觉损伤、感觉神经性听觉损伤、混合性听觉损伤、非特定性听觉损伤、耳毒性听觉损伤、药物诱发的听觉损伤、突然性(原发性)听觉损伤、听觉处理障碍、老年性耳聋、环境化学品诱发的听觉损伤、手术诱发的听觉损伤、癌症诱发的听觉损伤、放射诱发的听觉损伤和感染诱发的听觉损伤。
如本文所述，术语患者包括哺乳动物，即动物和人。
术语1-氨基-烷基环己烷衍生物在本文中是用于描述1-氨基-烷基环己烷或由1-氨基-烷基环己烷衍生的化合物，例如，1-氨基-烷基环己烷的药学可接受的盐。本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物也称作“1-氨基环己烷衍生物”。
本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物可以用通式(I)表示：
其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9，
其中n+m＝0，1，或2，
其中R1至R7独立地选自氢和C1-6烷基，其中R8和R9独立地选自氢和C1-6烷基，或者一起表示低级烷撑-(CH2)x-，其中x是2至5，包括其旋光异构体、对映体、水合物和药学可接受的盐。
根据本发明所使用的1-氨基-烷基环己烷的非限制性的例子包括：
1-氨基-1，3，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1(反式)，3(反式)，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1(顺式)，3(顺式)，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3，3，5-四甲基环己烷，
1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷(奈洛美生)，
1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-顺式-3-乙基环己烷，
1-氨基-(1S，5S)顺式-3-乙基-1，5，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基环己烷，
1-氨基-(1R，5S)反式-3-乙基-1，5，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基-环己烷，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷，
3，3，5，5-四甲基环己基甲胺，
1氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基环己烷(中轴氨基)，
3-丙基-1，3，5，5-四甲基环己胺半水合物，
1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3-二甲基-3-丙基环己烷，
1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(顺式)-丙基环己烷，
1-氨基-1，3-二甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，3-三甲基环己烷，
顺式-3-乙基-1(反式)-3(反式)-5-三甲基环己胺，
1-氨基-1，3(反式)-二甲基环己烷，
1，3，3-三甲基-5，5-二丙基环己胺，
1-氨基-1-甲基-3(反式)-丙基环己烷，
1-甲基-3(顺式)-丙基环己胺，
1-氨基-1-甲基-3(反式)-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，3-三甲基-5(顺式)-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，3-三甲基-5(反式)-乙基环己烷，
顺式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，
反式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，
N-乙基-1，3，3，5，5-五甲基环己胺，
N-甲基-1-氨基-1，3，3，5.5-五甲基环己烷，
1-氨基-1-甲基环己烷，
N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
2-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙胺，
2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基环己基)丙基-2-胺，
2-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)-乙胺半水合物，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)-吡咯烷，
1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3(顺式)，5(顺式)-三甲基环己烷，
1-氨基-(1R，5S)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，
1-氨基-(1S，5S)顺式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3(顺式)-异丙基-环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3(反式)-异丙基-环己烷，
1-氨基-1-甲基-3(顺式)-乙基-环己烷，
1-氨基-1-甲基-3(顺式)-甲基-环己烷，
1-氨基-5，5-二乙基-1，3，3-三甲基-环己烷，
1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，
1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
N-(1，3，5-三甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[1，3(反式)，5(反式)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-[1，3(顺式)，5(顺式)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3-三甲基-顺式-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[(1S，5S)顺式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3-三甲基-反式-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[(1R，5S)反式-5-乙基，3，3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷，
及其旋光异构体、非对映体、对映体、水合物、它们药学可接受的盐，及其混合物。
在美国专利U.S.6,034,134和6,071,966中公开了1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷)。根据本发明，可以使用药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、轭合物和前药的任一形式的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生)，在本说明书中提及的任何1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生)都应当理解为也涉及这些盐、溶剂化物、异构体、轭合物和前药。
药物可接受的盐包括但不限于酸加成盐例如用盐酸、甲磺酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、甲酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和2-乙酰氧基苯甲酸制成的那些。所有这些盐(或其他类似的盐)可以通过常规方式制备。盐的性质并不是关键的，只要它们没有毒性并且基本上不会干扰所期望的药理学活性即可。
术语“类似物”或“衍生物”在本文中是以常规的药学含义使用的，涉及结构与参照分子(例如奈洛美生)类似的分子，但以靶向和可控方式修饰用替换的取代基取代了参照分子的一个或多个特定取代基，因此产生了结构与参照分子类似的分子。类似物的合成和筛选(例如，使用结构和/或生化分析)、鉴定已知化合物的性质改善或偏转(对于特定的靶受体类型的有效性和/或选择性更高，穿透哺乳动物血脑屏障的能力更大、副作用更小等)的轻微修饰版是一种药物化学中公知的药物设计方法。
术语“治疗”在本文中是指缓解或减轻患者疾病的至少一种症状。在本发明的含义中，术语“治疗”也指阻止、延迟发病(即，疾病临床表现前的时期)和/或减小疾病发展或恶化的危险。
用于剂量或量的术语“治疗有效”是指当施用于需要的哺乳动物时，化合物或药物组合物的量适合使已有的耳鸣或与耳鸣有关的症状改善。
与本发明的组合物结合使用的短语“药学可接受的”是指，当施用于哺乳动物(例如，人)时生理上耐受并且典型地不会产生不良反应的分子体和这些组合物的其他成分。典型地，术语“药学可接受的”是联邦或州政府的管理机构批准的，或者如美国药典或其他一般公认的药典中所列用于哺乳动物，更特别地用于人的。
用于本发明的药物组合物的术语“载体”是指与活性化合物(例如，奈洛美生)施用的稀释剂、赋形剂或载体。这些药物载体可以是无菌液体，例如水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、麻油等。适当的药物载体在A.R.Gennaro，20th版的″Remington′sPharmaceutical Sciences″中进行了描述。
术语“约”或“大约”一般是指在给定值或范围的20％内，可替代地10％内，包括5％内。可替代地，特别是在生物学系统中，术语“约”是指在给定值的约一个log(即一个数量级)内，包括两倍以内。
与本发明的方法相结合，也提供包含治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生)的药物组合物。本发明的组合物可以还包含载体或赋形剂(都是药学可接受的)。该组合物可以配制成用于每日1次施用，每日2次施用或每日3次施用。
该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生，例如甲磺酸奈洛美生)或包含它的药物组合物可以用于根据本发明的施用方案治疗耳鸣。在一个实施方案中，该衍生物和/或药物组合物(药物)适合或适当地制备成用于本文所述的特定施用(例如，间隔治疗、维持治疗、每日1次、每日2次施用或每日3次施用)。出于此目的，包装和/或包装说明书和/或患者信息和/或剂型本身可以包含相应的信息。
本发明的活性成分(例如，奈洛美生例如甲磺酸奈洛美生)或组合物可以用于制备治疗耳鸣的药物，其中该药物适合或适当地制备成用于本文所述的特定施用(例如，间隔治疗、维持治疗、每日1次、每日2次施用或每日3次施用)。出于此目的，包装说明书和/或患者信息包含相应的信息。
根据本发明，该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生)的剂型可以是根据下文的固体、半固体或液体制剂。
本发明的该1-氨基-烷基环己烷衍生物可以在包含常规的无毒性的药学可接受的载体的剂量单元制剂中口服、局部、胃肠外或经粘膜(例如，含化、通过吸入或直肠)施用。在施用于儿科患者的另一实施方案中，该1-氨基-烷基环己烷衍生物可以配制成有味的液体(例如，薄荷味)。本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物可以以胶囊、片剂等，或半固体，或液体制剂的形式口服(参见Remington′s PharmaceuticalSciences，20th版，A.R.Gennaro编著)。
对于以片剂或胶囊的形式口服，可以将本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生)与无毒性的、药学可接受的赋形剂例如粘合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇和其他还原糖和非还原糖、微晶纤维素、硫酸钙或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或硅石、硬脂酸、硬脂酰延胡索酸钠、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸钙等)；崩解剂(例如，土豆淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或润湿剂(例如，月桂硫酸钠)、着色和调味剂、明胶、增甜剂、天然和合成胶(例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸盐)、缓冲盐、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。
可以用包含例如阿拉伯胶、明胶、滑石、二氧化钛等的糖浓溶液将片剂包衣。可替代地，可以用溶于易挥发有机溶剂或有机溶剂的混合物的聚合物将片剂包衣。在具体的实施方案中，将奈洛美生配制成立即释放(IR)或缓释(MR)片剂。立即释放的固体剂型允许大多数或所有活性成分在短时间例如60分钟或更少的时间内释放，并使得快速吸收药物成为可能(1-氨基-烷基环己烷例如奈洛美生的立即释放制剂在美国公开申请2006/0002999和2006/0198884中进行了描述，将其主题通过参考引入本文)。缓释的固体口服剂型允许在较长时间内持续释放活性成分，以努力实现在类似的较长时间间隔内维持治疗有效的血浆水平和/或改善活性成分的其他药代动力学性质(奈洛美生的缓释制剂在美国公开申请2007/0141148中进行了描述，将其主题通过参考引入本文)。例如，可以将甲磺酸奈洛美生配制成缓释剂型(包括缓释片剂)以提供50mg剂量的甲磺酸奈洛美生。
对于软明胶胶囊制剂，可以将本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生)与例如，植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以包含活性物质的颗粒，使用上述的片剂赋形剂例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉(例如，土豆淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物或明胶。同时，药物的液体或半固体可以填充到硬明胶胶囊中。
本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生)也可以置于例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)制成的微球或微囊中(参见，例如，美国专利号5,814,344；5,100,669和4,849,222；PCT公开WO 95/11010和WO 93/07861)。可以使用生物相容性聚合物以实现药物的控制释放，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚氨基乙酸己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、缩醛树脂、polyhydropyran、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
也可以使用半固体或液体形式的本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物的制剂。该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生)可以占制剂的0.1-99％重量，更具体地对于注射用制剂为0.5-20％重量，而对于适合口服的制剂为0.2-50％重量。
在本发明的一个实施方案中，该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生)是以缓释制剂施用的。缓释剂型为改善患者的顺应性和通过降低药物不良反应的发生率确保有效和安全地治疗提供了一种手段。与立即释放剂型相比，缓释剂型可以用于在施用后延长药理作用，减少在整个给药间隔中药物血浆浓度的变化，因此消除或减少了尖峰。
缓释剂型可以包含用药物包衣或包含药物的芯。然后用药物分散于其中的缓释聚合物将芯包衣。该缓释聚合物逐渐分解，随着时间不断释放出药物。因此，组合物的最外层有效地缓慢分解，因此当该组合物暴露于水性环境，即胃肠道时，可以调节药物通过包衣层的扩散。药物扩散的净速率主要取决于胃液渗透过包衣层或基质的能力和药物本身的溶解性。
在本发明的另一个实施方案中，该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生)配制成口服液体制剂。口服的液体制剂可以采用，例如溶液、糖浆、乳液或混悬液的形式，或者它们可以作为使用前用水或其他适当的载体重新溶解的干燥产品而存在。可以适当地配制该口服制剂以实现活性化合物的控制或延期释放。1-氨基-烷基环己烷，例如奈洛美生的口服液体制剂在PCT国际申请PCT/US 2004/037026中进行了描述，将其主题通过参考引入本文。
对于液体剂型的口服施用，可以将本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生)与无毒性的、药学可接受的惰性载体(例如乙醇、甘油、水)、悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(例如，杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油)、防腐剂(例如，尼泊金甲酯或丙酯，或山梨酸)等混合。也可以加入稳定剂例如抗氧化剂(BHA、BHT、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)，以稳定该剂型。例如，溶液可以包含约0.2％-约20％重量的奈洛美生，用糖与乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物实现平衡。任选地，这些液体制剂可以包含着色剂、调味剂、糖精或作为增稠剂的羧甲基纤维素或其他赋形剂。
在另一个实施方案中，治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生)是以口服溶液施用的，该溶液包含防腐剂、甜味剂、增溶剂和溶剂。该口服溶液可以包含一种或多种缓冲剂、调味剂或其他赋形剂。在一个进一步的实施方案中，可以将薄荷或其他调味剂加入到奈洛美生衍生物的口服液体制剂中。
对于通过吸入施用，本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生)可以以喷雾剂的形式方便地递送，其包装为加压包装或喷雾器，并使用适当抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适当气体。在加压喷雾剂的情况下，该剂量单元可以通过提供阀门来确定，以递送计算量。可以制造在吸入器或吸气器中使用的例如明胶的胶囊和药筒，其包含化合物和适当的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
可以在活性物质的水溶性药学可接受的盐的水溶液中制备通过注射胃肠外使用的溶液，例如以约0.5％-约10％重量的浓度。这些溶液也可以包含稳定剂和/或缓冲剂，可以方便地提供于各种剂量单元安瓿中。
本发明的制剂可以从胃肠外递送，即通过静脉内(i.v.)、脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、皮下(s.d.)或真皮内(i.d.)施用，通过直接注射，通过例如快速推注或连续输注施用。注射用制剂可以以单位剂型存在，例如在安瓿或多剂量容器中，并加入防腐剂。可替代地，活性成分可以是粉末形式，在使用前，用适当的载体例如无菌无热原水重新溶解。
本发明也提供一种药物包装或试剂盒，包含一个或多个包含1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生)和任选的制剂的其他成分的容器。在一个具体的实施方案中，奈洛美生是作为口服溶液(2mg/ml)提供的，使用容量为2茶匙的灌注器(dosage
Figure GPA00001052622200171
)施用。各口腔灌注剂具有蓝色口标记用于测定，灌注器右边的线(顶端以下)代表tsp单位，左边的线代表ml单位。
可以通过实验确定最佳的治疗有效量，要考虑施用的确切模式、药物从何处施用、施用所涉及的适应症、所涉及的患者(例如，体重、健康、年龄、性别等)以及负责的医生或兽医的选择和经验。
直肠用药的剂量单元可以是溶液或混悬液，或者可以制成包含奈洛美生和中性脂肪基质的混合物的栓剂或保留灌肠剂的形式，或者包含活性物质与植物油或液状石蜡的混合物的明胶直肠胶囊。
可以在实验动物中通过标准的药学方法来确定本发明的组合物的毒性和治疗有效性，例如确定LD50(使群体的50％致死的剂量)和ED50(群体的50％治疗有效时的剂量)。治疗和毒性效果之间的剂量比是治疗指数，可以表示为比率LD50/ED50。优选显示较大治疗指数的组合物。
在人的治疗中，本发明的活性化合物的适当每日剂量，口服为约0.01-10mg/kg体重，胃肠外施用为0.001-10mg/kg体重。例如，对于成人，甲磺酸奈洛美生的适当的每日剂量在每日约5mg-约150mg的范围内，例如每日约5mg-约120mg，约5mg-约100mg，或约5mg-约75mg，或约5mg-约50mg，例如25mg或50mg。作为本发明的治疗有效量，施用的甲磺酸奈洛美生的每日剂量在约20mg-150mg的范围内，例如25mg-100mg(例如30mg，35mg，40mg，45mg，50mg，55mg，60mg，65mg，70mg，75mg，80mg，85mg，90mg，或95mg)，例如50mg-75mg。等摩尔量的其另一种药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、扼合物、前药或衍生物例如盐酸奈洛美生也是适当的。对于4-14岁的儿科患者，奈洛美生(例如甲磺酸奈洛美生)可以以口服液体剂型施用，约0.5mg/天，最大剂量高达10mg/天。
本文所指的每日剂量可以，例如以1个或2个给药单位，每日1次、2次或3次施用。因此，每个剂量单元的适当剂量是根据每日施用的剂量单元的数量来拆分每日剂量(例如，等量地)，因此典型地约等于每日剂量或为其一半、三分之一、四分之一或六分之一。因此可以由本文所示的各每日剂量来计算每个剂量单位的剂量。5mg的每日剂量，例如可以看做是以例如约5mg，2.5mg，1.67mg，1.25mg和0.83mg的每剂量单位的剂量提供的，这取决于所选择的给药方案。相应地，每日150mg的剂量对应的是，根据对应的给药方案，由例如约150mg，75mg，50mg，37.5mg和25mg的每剂量单位的剂量提供。
本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，奈洛美生)可以作为单一疗法施用，或者与建议用于治疗耳鸣的另一种药物联合施用。
用于活性成分的术语“组合”在本文中是用于定义包含两种活性剂的单个药物组合物(制剂)(例如，包含1-氨基-烷基环己烷衍生物，例如奈洛美生和建议用于治疗耳蜗性耳鸣的另一种药物的一种药物组合物)或两种分开的药物组合物，分别包含活性剂(例如，包含1-氨基-烷基环己烷衍生物，例如奈洛美生或建议用于治疗耳蜗性耳鸣的另一种药物的药物组合物)，以联合施用。
在本发明的含义中，术语“联合施用”是指施用1-氨基-烷基环己烷衍生物，例如奈洛美生和第二活性剂(例如建议用于治疗耳蜗性耳鸣的另一种药物)同时以一种组合物，或同时以不同组合物，或连续施用。但是，对于连续施用的所谓“联合”，1-氨基-烷基环己烷衍生物，例如奈洛美生和第二活性剂必须以一定时间间隔分别施用，结果仍能在哺乳动物中得到治疗耳鸣的有益效果。
代表性制剂的实施例
在一般使用的溶剂、佐剂和载体的帮助下，可以将活性成分制成片剂、包衣片、胶囊、滴注用溶液、栓剂、注射剂和输注制剂等，可以通过口服、直肠、胃肠外和其他途径在治疗中使用。适合口服的片剂可以通过常规的压片技术来制备。下面的实施例仅是以解释的方式给出，而不能认为是限制。
制剂实施例1：甲磺酸奈洛美生立即释放片剂
下表提供12.5，25.0，37.5和50.0mg剂量的奈洛美生立即释放片剂的组成，包括活性组分、包衣剂和其他赋形剂。
表1-甲磺酸奈洛美生，12.5mg薄膜包衣片
  组分   量[mg]   功能
  甲磺酸奈洛美生   12.50   活性药物成分
  微晶纤维素   103.25   粘合剂
  交联羧甲基纤维素钠   6.25   崩解剂
  胶体二氧化硅   1.25   促流剂
  滑石   1.25   助流剂
  硬脂酸钠   0.50   润滑剂
  组分   量[mg]   功能
  芯重   125.00
  包衣(HPMC)，欧巴代或Sepifilm 5.00 包衣
  包衣重   5.00
  包衣片总重   130.00
表2-甲磺酸奈洛美生，25.0mg薄膜包衣片
  组分   量[mg]   功能
  甲磺酸奈洛美生   25.00   活性药物成分
  微晶纤维素   206.50   粘合剂
  交联羧甲基纤维素钠   12.5   崩解剂
  胶体二氧化硅   2.50   促流剂
  滑石   2.50   助流剂
  硬脂酸钠   1.00   润滑剂
  芯重   250.00
  包衣(HPMC)，欧巴代或Sepifilm 10.00 包衣
  包衣重   10.00
  包衣片总重   260.00
表3-甲磺酸奈洛美生，37.5mg薄膜包衣片
  组分   量[mg]   功能
  甲磺酸奈洛美生   37.50   活性药物成分
  微晶纤维素   309.75   粘合剂
  交联羧甲基纤维素钠   18.75   崩解剂
  胶体二氧化硅   3.75   促流剂
  滑石   3.75   助流剂
  硬脂酸钠   1.50   润滑剂
  芯重   375.00
  包衣(HPMC)，欧巴代或Sepifilm 15.00 包衣
  包衣重   15.00
  包衣片总重   390.00
表4-甲磺酸奈洛美生，50.0mg薄膜包衣片
  组分   量[mg]   功能
  甲磺酸奈洛美生   50.00   活性药物成分
  微晶纤维素   413.00   粘合剂
  交联羧甲基纤维素钠   25.00   崩解剂
  胶体二氧化硅   5.00   促流剂
  滑石   5.00   助流剂
  硬脂酸钠   2.00   润滑剂
  组分   量[mg]   功能
  芯重   500.00
  包衣(HPMC)，欧巴代或Sepifilm 20.00 包衣
  包衣重   20.00
  包衣片总重   520.00
实施例
下面的实施例是解释本发明，而非限制其范围。
实施例1：奈洛美生治疗耳鸣的双盲安慰剂对照研究
该试验计划的目的是进行临床试验来评价奈洛美生作为耳鸣治疗剂的有效性。该研究的主要目的是在至少中度的主观性耳鸣的患者中比较3种不同剂量(25，50或75mg/天)的甲磺酸奈洛美生与安慰剂的有效性、耐受性和安全性。
研究设计
在双盲、多中心、随机、安慰剂对照的、平行组的研究中，在患至少中度的耳鸣的患者中评价奈洛美生的有效性。约100位患者满足特定的选择标准并且不满足任何特定淘汰标准，将他们随机分到4个双盲治疗组(甲磺酸奈洛美生25，50，75mg/天或安慰剂)中的任一组中，结果总共约有400位患者。
双盲的16-周治疗期由4周的剂量增加和以不变的维持b.i.d.给药的12周的固定剂量治疗期组成。但是，在耐受性差的情况下，研究者可以考虑以25mg/天降低剂量(或安慰剂，分别地)。在治疗期后，有4周的随访期，不进行活性治疗并限制伴行治疗。总而言之，该研究包括7个研究访问：筛选、基线和第4，8，12，16和20周结束时。(参与者接受甲磺酸奈洛美生(例如50mg，25mg立即释放片剂，每日给药2次)或安慰剂，每日2次，共16周。在固定剂量的12周治疗期之前的4周剂量增加期中，每周逐步以12.5或25mg增加甲磺酸奈洛美生的剂量。治疗后是4周的随访期)。
评价各患者的预定访问如下：
访问1(筛选)：在征得同意后，患者进行身体检查和临床实验室试验。通过选择/淘汰标准的检查来评估患者对于该试验的合格性。进行初始的耳鸣检查。患者也要完成25个项目的耳鸣障碍目录中的Tinnitus-
Figure GPA00001052622200221
-Fragebogen(TBF-12)(即12-个项目的德国修正和确定版(Greimel KV等人，Tinnitus-
Figure GPA00001052622200222
-Fragebogen(TBF-12).Manual.Frankfurt am Main：Swets&Zeitlinger B.V.；2000)或THI(NewmanCW等人.Development of the Tinnitus Handicap Inven-tory.ArchOtolaryngol Head Neck Surg 1996；122(2)：143-148；Newman CW等人.Psychometric adequacy of the Tinnitus HandicapInventory(THI)for evaluating treatment outcome.J Am AcadAudiol 1998；9(2)：153-160.))、医院焦虑和抑郁量表-抑郁子量表(HADS-D)调查表和听觉过敏(
Figure GPA00001052622200231
überempfindlichkeit-Fragenbogen)调查表(如果适用)。
访问2(基线)：询问患者的不利事件和联用药物/疾病的变化，其记录事件/变化。根据对选择/淘汰标准的检查来评价患者对于研究的合格性。与患者复述研究方法以及允许和禁止的联用药物。进行初始的耳鸣检查。患者也完成TBF-12、HADS-D调查表和
Figure GPA00001052622200233
调查表(如果适用)。将患者登记到研究中并如下所述分配研究药物(安慰剂或奈洛美生)。
访问3(第4周)：这次访问发生在4-周剂量增加期结束时。询问患者的不利事件和联用药物/疾病的变化，记录事件/变化。进行随访的耳鸣检查。患者也完成TBF-12、HADS-D调查表和
Figure GPA00001052622200234
调查表(如果适用)。评价药物顺应性，如下所述分发接下来4周的药物。
访问4(第8周)：这次访问发生在第一个4-周固定剂量的双盲治疗期结束时。询问患者的不利事件和联用药物/疾病的变化，记录事件/变化。收集血样以确定奈洛美生的前剂量浓度。进行随访的耳鸣检查。患者还完成TBF-12、HADS-D调查表和
Figure GPA00001052622200235
调查表(如果适用)。评价药物顺应性，如下所述分发接下来4周的药物。
访问5(第12周)：这次访问发生在第二个4-周固定剂量的双盲治疗期结束时。询问患者的不利事件和联用药物/疾病的变化，记录事件/变化。进行随访的耳鸣检查。患者还完成TBF-12、HADS-D调查表和
Figure GPA00001052622200236
调查表(如果适用)。评价药物顺应性，如下所述分发接下来4周的药物。
访问6(第16周，治疗结束)：这次访问发生在12-周固定剂量的双盲治疗期结束时。询问患者的不良事件和联用药物/疾病的变化，记录该变化。进行临床实验室评价。进行随访的耳鸣检查，患者完成TBF-12、HADS-D调查表和
Figure GPA00001052622200237
调查表(如果适用)。也进行纯音听力测定(空气传导)。
访问7(第20周)：这次访问发生在最后研究药物给药后4-周的随访期结束时。与患者进行最后一次访问以来联用药物以及不利事件发生的回顾。进行随访的耳鸣检查，患者完成TBF-12、HADS-D调查表和
Figure GPA00001052622200241
调查表(如果适用)。
奈洛美生的施用
甲磺酸奈洛美生立即释放片剂(12.5mg和25mg)和匹配的安慰剂片剂是以薄膜包衣片施用的。
药物是在泡罩盒中提供的，在访问2-访问5中分发。每个泡罩盒中包含用于4个治疗周的4张泡罩卡和作为储备的1张泡罩卡。通过治疗周鉴定泡罩卡。每天鉴定泡罩卡内的每日用药物。每个研究日的研究药物包括4个单独的片剂。一个泡罩卡包含32片(7×4片，每日4片，4片的储备可用一天)。每个患者的一个药物包装包括5个盒。加入第2盒是作为第1盒(剂量增加期)的储备药物，仅在患者丢失第1盒的泡罩卡或丢失整个盒时分发。
在访问2(基线，第0天)时分发研究药物。每位患者接受一个泡罩盒，包含双盲研究药物的5张泡罩卡(包括1张储备泡罩卡)(即，32片)。指示患者每天两次，每次2片(4片/天)，在分发该研究药物的次日开始，直至他们回来进行下一次研究访问(访问3)。对于指定接受活性药物的那些患者，将安慰剂片剂掺入到给药方案中以确保在剂量增加期为双盲。在双盲治疗的第5周开始施用25，50，或75mg甲磺酸奈洛美生/天的目标固定剂量。在随后的每次访问(访问3，4和5，对应于第4，8和12周结束时)中，患者接受另一个包含5张泡罩卡的泡罩盒，用于4周的间隔期，双盲药物用于该介于治疗期之间的时期，直至下一次研究访问。给药方案如表5所示。
在整个双盲治疗期期间，患者继续以12小时的固定间隔每日服用2×2片的药物。在患者在访问4和6(第8周和16周)时已服用早剂量，则无需取预定的血样。研究者必须再分发足够量的研究药物。患者应当继续以12小时的固定间隔每日服用2×2片的药物，并返回在访问4和6的时间窗内再取前剂量的奈洛美生血样。
表5-甲磺酸奈洛美生的施用
xx/xx是指分别单位为mg的早剂量/晚剂量。
在耐受性差的情况下，研究者考虑通过省去早晨的较大片剂将剂量减小25mg/天，这仅在75mg/天和50mg/天甲磺酸奈洛美生组中造成有效剂量减小。在省去早剂量的较大片剂(分别为25mg或安慰剂)后，这些患者按照指示继续研究过程，同时仅接受一个较小的片剂作为早剂量(分别为12.5mg或安慰剂)和不同形状的2片(分别为12.5mg，25mg或安慰剂)作为晚剂量。剂量保持稳定，直至研究结束。
指示患者只要可能，在整个研究过程中总是在个人方便但稳定的时间点，并以12小时的固定给药间隔服用研究药物(例如，6:00和18:00，或者8:00和20:00)。在各研究访问中，研究者询问前一天摄取研究药物的时间点。在第4，8，12和16周结束时(或在结束前)，患者带着他们包含5张泡罩卡的泡罩盒返回研究点来评价药物顺应性。
有效性
主要结果
-从基线(访问2)到终点访问(访问6，即第16周)的TBF-12总分变化是该研究的主要有效性终点。
次要结果
-除终点访问以外所有基线后访问的TBF-12总分(值及相对于基线的绝对变化)。
-从第16周至第20周TBF-12总分的变化(值及绝对变化)。
-所有基线后访问的TBF-12阶乘分(值及相对于基线的绝对变化，包括从第16周至第20周的变化)。
-如果存在听觉过敏，听觉过敏调查表(“überempfindlichkeits-Fragebogen“)，值及相对于基线的绝对变化，包括从第16周至第20周的变化，所有基线后访问的总分和阶乘分
-变化的临床总体印象：在任何改善(第1，2，3个值)与无改善(第4，5，6，7个值)以及明显改善(第1，2个值)与不明显的改善(第3，4，5，6，7个值)任一的应答后，概述耳鸣随访检查的27个项目。
-所有基线后访问的HADS-D总分以及抑郁和焦虑子量表得分(值及相对于基线的绝对变化，以及从第16周至第20周的变化)。
-所有基线后访问的耳鸣检查(初始和随访)值；随访检查的第8，9，10，19，20，21，24，25和26项相对于基线的绝对变化以及从第16周至第20周的变化。
数据分析
使用末次观察值结转(LOCF)法对ITT群体进行所有有效性分析。为达到灵敏性目的，另外还要进行预实验组和所观察病例的分析。用于检验主要有效性(确定性试验)和次要有效性标准(探索性)的所有统计实验和用于探索性分析的所有其他统计试验是以5％的显著性水平进行的双向假设检验。对于所有变量，计算标准的描述统计学。
用双因素ANCOVA模型，用治疗组和研究中心作为因子，基线TBF-12总分作为相关变量，分析TBF-12总分从基线(访问2)至第16周的变化。
对于次要有效性参数，如果适当，使用双因素ANCOVA，用治疗组和研究中心作为因子，次要有效性参数的相关基线值作为相关变量，进行奈洛美生和安慰剂的比较。
讨论
该临床研究显示了在有效性和安全性方面充满希望的结果。在用50或75mg甲磺酸奈洛美生的最终每日剂量进行16-周的双盲治疗(访问6)后，如TBF-12所测定，患者报告了他们的耳鸣有明显的改善，这与用安慰剂或低剂量(25mg)甲磺酸奈洛美生治疗组是不同的。治疗期是在4周不用任何药的清洗期后。显然，先前用50或75mg甲磺酸奈洛美生治疗的患者报告了他们的耳鸣有进一步相关的改善，而接受安慰剂或低剂量奈洛美生的患者则没有报告。这是完全意料不到的临床观测结果。在4周清洗期结束时(第20周，访问7)，50mg和安慰剂组的TBF-12改善差异达到统计学显著性。这些结果如下表6和附图1所示。
表6-基线至所有基线后访问的TBF-12总分变化(ITT-LOCF)
Figure GPA00001052622200281
Figure GPA00001052622200291
*Lsmeans和p-值是由ANCOVA模型得到的，用治疗和中心作为因子，基线TBF-12作为相关变量
这些发现表明，奈洛美生甚至在停药后仍具有持续改善耳鸣的能力。因此，奈洛美生可以用作耳鸣治疗的间隔治疗，这使得患者有停药间隔而他们的耳鸣不会恶化，或者可以在治疗耳鸣中作为维持治疗，以通过施用剂量减小的奈洛美生预防耳鸣复发。
实施例2：奈洛美生治疗耳鸣的双盲安慰剂对照试验
该项目的目的是进行临床试验，进一步评价奈洛美生作为耳鸣治疗剂的持续效果。该研究的主要目的是在首次发病、顽固性、单侧或双侧主观性耳鸣的患者中，比较奈洛美生和安慰剂的有效性、耐受性和安全性。
研究设计
在双盲、多中心、随机、安慰剂对照的、平行组的研究中，在患耳鸣的患者中评价奈洛美生的有效性。将满足特定的选择标准并且不满足任何特定淘汰标准的患者随机分到双盲治疗组中。
患者用奈洛美生或安慰剂治疗17周，包括4个步骤。5周的剂量增加期，这取决于研究药物的剂量，然后是12周的停药观察期以研究治疗停止后药物的持续效果。
使用50mg甲磺酸奈洛美生(＜90kg体重)的目标每日剂量的患者在4周后达到稳定状态，使用75mg甲磺酸奈洛美生(≥90kg体重)的目标每日剂量的患者在治疗5周后达到稳定状态。对于75mg剂量而发生剂量极限性不利事件的患者，可以通过将患者转变为50mg/天来减少剂量。不能耐受50mg/天的最低剂量的患者则停药。
评价各患者的预定访问如下：
访问1(筛选)：在签署知情同意书后，患者进行身体检查和临床实验室试验。通过选择/淘汰标准的检查来评估患者对于该研究的合格性。
访问2(基线)：询问患者的不良事件和联用药物/疾病的变化，记录该事件/变化。根据对选择/淘汰标准的检查来评价患者对于研究的合格性。与患者复述研究方法以及允许和禁止的联用药物。评价安全性和有效性参数。将患者登记到研究中并如下所述分配研究药物(安慰剂或奈洛美生)。
访问3(第5周)：这次访问发生在剂量增加期结束时。询问患者的不良事件和联用药物/疾病的变化，记录该事件/变化。评价安全性和有效性参数。如下所述分发药物。
访问4(第9周)：这次访问发生在第一个4-周固定剂量的双盲治疗期结束时。询问患者的不良事件和联用药物/疾病的变化，记录该变化。评价安全性和有效性参数。如下所述分发药物。
访问5(第13周)：这次访问发生在第二个4-周固定剂量的双盲治疗期结束时。询问患者的不良事件和联用药物/疾病的变化，记录该变化。评价安全性和有效性参数。如下所述分发药物。
访问6(第17周，治疗结束)：这次访问发生在12周固定剂量的双盲治疗期结束时。询问患者的不良事件和联用药物/疾病的变化，记录该变化。进行临床实验室评价。评价安全性和有效性参数。
访问7(第21周)：这次访问发生在最后一次研究药物给药4周后。与患者进行联用药物以及上一次访问后不良事件发生的回顾。评价安全性和有效性参数。
访问8(第25周)：这次访问发生在最后一次研究药物给药8周后。与患者进行联用药物以及上一次访问后不良事件发生的回顾。评价安全性和有效性参数。
访问9(第29周)：这次访问发生在最后一次研究药物给药12周随访期结束时。与患者进行联用药物以及上一次访问后不良事件发生的回顾。评价安全性和有效性参数。
奈洛美生的施用
甲磺酸奈洛美生立即释放片剂(12.5mg和25mg)和匹配的安慰剂片剂是以薄膜包衣片施用的。
药物是在访问2-访问5中分发的。每个研究日的研究药物包括4个不同的片剂。给药方案如表7所示。
在整个双盲治疗期中，患者每天以12小时的恒定间隔持续服用2×2片的药物。
表7-甲磺酸奈洛美生的施用
Figure GPA00001052622200311
xx/xx分别表示mg为单位的早/晚剂量。
在剂量极限性不良事件的情况下，研究者考虑仅在75mg/天组中将剂量减小25mg/天。不能耐受50mg/天的最低剂量的患者则停药。
指示患者只要可能，在整个研究过程中总是在个人方便但稳定的时间点，并以12小时的固定给药间隔服用研究药物(例如，6:00和18:00，或者8:00和20:00)。
有效性
主要结果
-从基线(访问2)到治疗结束时的TBF-12总分变化是该研究的主要有效性终点。
次要结果
-所有基线后访问的TBF-12和TBF-12阶乘分(值及相对于基线的绝对变化)。
-耳鸣响度(11-点Likert级)。
-耳鸣的烦恼程度(11-点Likert级).
-耳鸣对生活的影响程度(11-点Likert级)。
-耳鸣响度、耳鸣的烦恼程度和耳鸣对生活的影响程度的总分(T-评分)。
数据分析
使用末次观察值结转(LOCF)法对ITT群体进行所有的有效性分析。用于检验主要有效性(确定性试验)和次要有效性标准(探索性)的所有统计学检验和用于探索性分析的所有统计学检验是以5％的显著性水平进行的双向假设检验。
讨论
该临床研究进一步揭示，奈洛美生具有甚至在停药后持续改善耳鸣的能力，因此，奈洛美生可以用于耳鸣的间隔治疗，其允许有停药的间隔期，同时患者的耳鸣不会恶化，或者可以作为治疗耳鸣的维持疗法，以通过施用剂量减小的奈洛美生来预防患者耳鸣复发。
实施例3：奈洛美生治疗听觉损伤的安慰剂对照试验
试验设计
该研究的主要目的是研究与安慰剂相比，以高达75mg的每日剂量施用的甲磺酸奈洛美生治疗听觉损伤的安全性和有效性。
奈洛美生的施用
甲磺酸奈洛美生25mg缓释片剂和相匹配的安慰剂片剂是以薄膜包衣片施用的。
甲磺酸奈洛美生(或安慰剂)逐步增加至每日最大剂量为75mg，从25mg的每日剂量共一周开始，以周为间隔每步增加25mg的剂量。
在第一研究日的晚上开始治疗。开始时的每日剂量是睡前每剂量25mg甲磺酸奈洛美生，共用药7天。在第8天，将甲磺酸奈洛美生的每日剂量增加至50mg，再用药7天(晚上2片，共1周)。在第15天，患者增加至75mg甲磺酸奈洛美生。患者继续服用奈洛美生13周(晚上每日1次，3片，共13周)。不能适应每日75mg的患者可以在总预定治疗期的剩余时间里将甲磺酸奈洛美生的剂量减小25mg，至50mg。例如，不能适应75mg剂量的患者可以逐步退回到50mg的剂量。然后要求患者在总预定治疗期的剩余的7周时间里保持50mg的剂量。该给药方案如表8所示。
表8-甲磺酸奈洛美生的施用
Figure GPA00001052622200331
*****
本发明并不限于本文所述的具体实施方案所限定的范围。实际上，除了本文所述的那些以外，在上述说明书的基础上，本文的各种改变对于本领域技术人员将变得显而易见。这些改变也落在所附的权利要求的范围内。
将本文引用的所有专利、申请、出版物、试验方法、文献和其他材料都通过参考引入本文。

Claims (17)

1.用于治疗耳鸣的1-氨基-烷基环己烷衍生物，其中在至少三(3)个月的第一期中每日施用治疗有效量的该1-氨基-烷基环己烷衍生物，然后是至少一(1)个月的第二期，其中以治疗有效剂量的0-75％的剂量来施用该1-氨基-烷基环己烷衍生物。
2.1-氨基-烷基环己烷衍生物在制备在需要的患者中治疗耳鸣的药物中的应用，其中在至少三(3)个月的第一期中每日施用治疗有效量的该1-氨基-烷基环己烷衍生物，然后是至少一(1)个月的第二期，其中以治疗有效剂量的0-75％的剂量来施用该1-氨基-烷基环己烷衍生物。
3.权利要求1或2的衍生物/应用，其中在第二期期间，以治疗有效剂量的大于0-75％的剂量来施用该1-氨基-烷基环己烷衍生物，或者以治疗有效剂量的20-75％的剂量来施用，或者以治疗有效剂量的25-50％的剂量来施用。
4.前述任一项权利要求的衍生物/应用，其中在第二期期间不施用该1-氨基-烷基环己烷衍生物，而在第二期后进行重复治疗。
5.前述任一项权利要求的衍生物/应用，其中在第二期后将剂量增加至达到治疗有效剂量是逐步进行的。
6.前述任一项权利要求的衍生物/应用，其中第二期后，在耳鸣复发后给患者施用治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物。
7.权利要求6的衍生物/应用，其中在耳鸣复发后施用治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物持续至少1年。
8.前述任一项权利要求的衍生物/应用，其中第二期是三(3)至六(6)个月。
9.前述任一项权利要求的衍生物/应用，其中第一和第二期之间有个过渡期，在此期间逐步降低剂量。
10.前述任一项权利要求的衍生物/应用，其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物是奈洛美生或其药学可接受的盐。
11.权利要求10的衍生物/应用，其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物是甲磺酸奈洛美生。
12.权利要求11的衍生物/应用，其中甲磺酸奈洛美生在第一期是以约5mg-约150mg/天的范围，或者在第一期是以约5mg-约100mg/天的范围施用的，或者在第一期是以约5mg-约75mg/天的范围，或者在第一期是以约50mg/天，或者在第一期是以约75mg/天施用的。
13.权利要求10至12任一项的衍生物/应用，其中奈洛美生或其药学可接受的盐是以每日1次，每日2次(b.i.d.)，或每日3次施用的。
14.权利要求12的衍生物/应用，其中奈洛美生或其药学可接受的盐是以每日2次施用的。
15.权利要求10至14任一项的衍生物/应用，其中奈洛美生或其药学可接受的盐是以立即释放制剂施用的，或者是以缓释制剂施用的。
16.用于在需要的患者中治疗1-氨基-烷基环己烷衍生物应答性疾病的1-氨基-烷基环己烷衍生物，其中在至少三(3)个月的第一期中给所述患者每日施用治疗有效量的该1-氨基-烷基环己烷衍生物，然后是至少一(1)个月的第二期，其中以治疗有效剂量的0-75％的剂量来施用该1-氨基-烷基环己烷衍生物。
17.1-氨基-烷基环己烷衍生物在制备在需要的患者中治疗1-氨基-烷基环己烷衍生物应答性疾病的药物中的应用，其中在至少三(3)个月的第一期中给所述患者每日施用治疗有效量的该1-氨基-烷基环己烷衍生物，然后是至少一(1)个月的第二期，其中以治疗有效剂量的0-75％的剂量来施用该1-氨基-烷基环己烷衍生物。
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