PT2200600E - Neramexano para utilização no tratamento de acufeno subagudo - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "NERAMEXANO PARA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DE ACUFENO SUB- AGUDO"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com o tratamento de um indivíduo aflito com acufeno coclear compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de um derivado de 1-amino-alquilciclohexano.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 acufeno é comummente referido como "zumbido nos ouvidos" - a perceção de sons na ausência de uma fonte externa de sinais acústicos. 0 acufeno foi definido como "a perceção de um som que resulta exclusivamente da atividade do sistema nervoso sem qualquer atividade mecânica, vibratória correspondente na cóclea, isto é, acufeno como uma perceção auditiva fantasma" (Jastreboff et al., J. Am. Acad. Audiol. 2000; 11(3): 162-177). O acufeno é frequentemente associado a uma tolerância ao som reduzida (i.e. hiperacusia). A patofisiologia de acufeno subjetivo é muito pouco compreendida e é desconhecida uma patogénese definitiva do acufeno. Muitos fatores ambientais e induzidos por substâncias poderão causar o acufeno. Entre os fatores mais frequentemente citados estão o trauma acústico agudo, o ruído ocupacional, e a música recreativa. Em geral, o acufeno parece ser o resultado de uma disfunção neuronal na via auditiva. Esta disfunção é erroneamente entendida como som por centros auditivos superiores e pode conduzir a alterações funcionais no sistema nervoso auditivo. As variações funcionais inadequadas em estruturas corticais poderão resultar num balanço alterado entre a 2 neurotransmissão excitadora e a inibidora e poderá conduzir a um acufeno mais grave. Em todos os casos, um potencial mau funcionamento nas vias auditivas e no córtex auditivo é relacionado com a atividade do córtex pré-frontal e do sistema limbico.

Na maioria dos casos (95 %), o acufeno percebido é de natureza puramente subjetiva, e.g. não pode ser identificada uma fonte física de sinais acústicos e, consequentemente, não pode ser ouvido externamente. É realizado um exame físico para excluir o acufeno objetivo, e.g. a perceção de som do paciente é causada por uma fonte real de ondas sonoras, e.g. o som de um fluxo turbulento nos vasos sanguíneos que atingem a cóclea. 0 acufeno poderá ser classificado de acordo com a duração do acufeno e o grau de expressão do acufeno (e.g. gravidade ou incómodo do acufeno) (McCombe et al., Clin. Otolaryngol. 2001/ 26(5): 388-393 e Davis et al., Epidemiology of Tinnitus. In: Tyler R, editor. Tinnitus Handbook. San Diego: Singular Publishing Group; 2000. p. 1-23) . No que diz respeito ao impacto do acufeno, o acufeno poderá ser severamente incómodo para o paciente e poderá ser acompanhado por complicações sociais e psicológicas.

Foi também sugerido que o acufeno poderá ser adicionalmente classificado em dois grupos, acufeno periférico e acufeno central, com base nas diferenças em como o acufeno é percebido pelo indivíduo afetado. 0 acufeno periférico (ou coclear) é presumido ser originado a partir do sistema nervoso periférico e cóclea, e o acufeno central é presumido ser originado no córtex auditivo. A fisiologia coclear providencia algum entendimento das origens dessa forma da doença associada à cóclea. Duas 3 filas de células capilares encontram-se na cóclea. As células capilares mais exteriores (OHC) contraem-se ativamente na presença de som, e assim aumentam os sinais de baixa oscilação que entram e modulam a resposta das células capilares mais interiores (IHC). A exposição ao ruído, incluindo constante, repetido ou mesmo um único "trauma de explosão", pode danificar as células capilares cocleares, especialmente os seus estereocílios frágeis. Uma vez que as OHC requerem substancialmente mais oxigénio que as IHC, são mais sensíveis ao ruído, fármacos ototóxicos, trauma, etc. Devido à perda de amplificação ativa, a lesão nas OHC pode resultar em redução do intervalo dinâmico do sistema auditivo e em enfraquecimento da seletividade de frequência. A contração descontrolada das OHC danificadas pode conduzir à estimulação das IHC e a potenciais ações nervosas que são interpretadas como sons pelo cérebro. A lesão das IHC pode conduzir a defleção anormal dos estereocílios, provocando que as células se despolarizem, conduzindo à libertação descontrolada de neurotransmissores que, novamente, podem causar a perceção de som sem uma fonte real (Baguley, Br. Med. Buli. 2002; 63:195-212).

Com o passar do tempo, poderão estar envolvidos níveis mais elevados da via auditiva, e a perceção de acufeno poderá deixar de depender da patologia coclear. Ocorre uma amplificação central massiva, desencadeada por concentração cognitiva patológica. Presumivelmente, é estabelecida a amplificação dos mecanismos de retorno entre o sistema límbico e as áreas cognitivas do CNS (Zenner, Ziel. Dtsch Arztebl. 2001; 37:2361-2365).

Enquanto que um grande número de fibras nervosas aferentes, principalmente glutamatérgicas são originadas nas IHC (Furness, et al., J. Neurosci. 2003 Dec. 10; 23(36):11296- 4 11304), as OHC são o alvo de fibras nervosas eferentes sendo a acetilcolina o principal neurotransmissor eferente na cóclea (Dallos et al., J. Neurosci. 1997 Mar. 15; 17(6) :2212-2226) . Crê-se que um excesso de glutamato nos neurónios cocleares contribua para o acufeno. Consequentemente, várias foram feitas várias abordagens de tratamento do acufeno através da utilização de substâncias bloqueadoras do recetor de NMDA, tais como acamprosato ou caroverina. Os estudos com estas substâncias mostraram um sucesso limitado, possivelmente devido ao alvo de tratamento ter sido principalmente a parte aferente do sistema auditivo enquanto que a neurotransmissão eferente foi apenas marginalmente influenciada.

Maison et al. (J. Neurosci. 2002 Dec. 15; 22(24):10838-10846) também descreve a proteção eferente de trauma acústico através da sobrexpressão do complexo recetor de acetilcolina α9/α10 nicotínico.

Até agora, no entanto, não existem tratamentos médicos específicos bem estabelecidos, para o acufeno que providenciem redução replicável do acufeno e do incómodo devido ao acufeno, efeitos em excesso de placebo (Dobie, Laryngoscope 1999; 109(8): 1202-1211; Eggermont et al., Trends Neurosci. 2004; 27(11): 676-682; e Patterson et al., Int. Tinnitus J. 2006; 12(2): 149-159). Assim, existe uma necessidade de produtos farmacêuticos que sejam efetivos no tratamento ou na prevenção do acufeno.

Foi descoberto que os 1-amino-alquilciclohexanos tais como o neramexano (também conhecido como 1-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano) são úteis na terapia de várias doenças especialmente em certas doenças neurológicas, incluindo a doença de Alzheimer e a dor neuropática. Os 1- 5 amino-alquilciclohexanos tais como o neramexano são revelados em detalhe nas Patentes U.S. N°s. 6 034 134 e 6 071 966. Crê-se que a ação terapêutica dos 1-amino-alquilciclohexanos tais como neramexano esteja relacionada com a inibição dos efeitos de glutamato excessivo nos recetores de iV-metil-D-aspartato (NMDA) das células nervosas, razão pela qual os compostos são também classificados como antagonistas de NMDA, ou antagonistas de recetor de NMDA. O neramexano foi também revelado como exibindo atividade como um antagonista de recetor α9/α10 nicotinico (Plazas, et al., Eur. J. Pharmacol., 2007 Jul. 2; 566(1-3) :11-19) . A Patente US N°. 6 034 134 revela que os 1-amino-alquilciclohexanos poderão ser úteis no tratamento de acufeno devido à sua atividade como antagonistas de recetor de NMDA.

Os presentes inventores descobriram que os 1-amino-alquilciclohexanos, tais como o neramexano, são efetivos no tratamento de acufeno coclear.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com um derivado de 1-amino-alquilciclohexano para o tratamento ou a prevenção de acufeno coclear num sujeito que dele necessite.

Num aspeto adicional a presente invenção relaciona-se com a utilização de um derivado de 1-amino-alquilciclohexano para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de acufeno coclear num sujeito que dele necessite. O derivado de 1-amino-alquilciclohexano poderá ser neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano. 6

Num aspeto adicional da invenção tal tratamento ocorre durante três (3) até doze (12) meses a partir do inicio do acufeno (e.g., o tratamento é iniciado em três (3) até doze meses (incluindo três (3) até oito (8) meses) após o acufeno aparecer pela primeira vez). 0 derivado de 1-amino-alquilciclohexano poderá ser neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano.

Num aspeto adicional da invenção durante tal tratamento o indivíduo sofre de acufeno associado a perda de audição ou acufeno associado a perda de audição moderada.

Num aspeto adicional a invenção relaciona-se com um derivado de 1-amino-alquilciclohexano para o tratamento ou a prevenção de acufeno associado a perda de audição ou perda de audição moderada e com a utilização de um derivado de 1-amino-alquilciclohexano para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de acufeno associado a perda de audição ou perda de audição moderada num sujeito que dele necessite.

Num aspeto adicional a invenção relaciona-se com um derivado de 1-amino-alquilciclohexano para o tratamento ou a prevenção de acufeno, em que o tratamento ocorre durante três até doze meses a partir do início do acufeno (acufeno subagudo), ou em que o tratamento ocorre durante três até oito meses a partir do início do acufeno e com a utilização de um derivado de 1-amino-alquilciclohexano para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de acufeno, em que o tratamento ocorre durante três até doze meses a partir do início do acufeno, ou em que o tratamento 7 ocorre durante três até oito meses a partir do inicio do acufeno.

Um aspeto adicional da invenção relaciona-se com um derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano) na forma de uma formulação de libertação imediata ou modificada para o tratamento de acufeno coclear.

Um aspeto adicional da invenção relaciona-se com o derivado definido acima ou a utilização, em que é administrado ao indivíduo um derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano) e pelo menos um agente farmacêutico adicional que demonstrou ser efetivo a tratar o acufeno.

Um aspeto adicional da invenção relaciona-se com o derivado definido acima ou a utilização, em que é administrado ao indivíduo um derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano) e pelo menos um agente farmacêutico adicional selecionado a partir de fármacos antidepressivos ou anti-ansiedade (tais como inibidores seletivos de reabsorção de serotonina (SSRIs), inibidores de reabsorção de serotonina - norepinefrina (SNRIs), antidepressivos noradrenérgicos e serotonérgicos específicos (NASSAs), inibidores de reabsorção de norepinefrina (noradrenalina) (NRIs), inibidores de reabsorção de norepinefrina - dopamina, ou agonistas de serotonina IA) , antagonistas de dopamina, ligandos Alfa2Delta, e antagonistas de NK1.

Um aspeto adicional da invenção relaciona-se com um derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano) em combinação com outras terapias para o acufeno e, opcionalmente, pelo menos um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Um aspeto adicional da invenção relaciona-se com um derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano) em combinação com um agente farmacêutico adicional selecionado a partir de fármacos antidepressivos ou anti-ansiedade (tais como inibidores seletivos de reabsorção de serotonina (SSRIs), inibidores de reabsorção de serotonina - norepinefrina (SNRIs), antidepressivos noradrenérgicos e serotonérgicos específicos (NASSAs), inibidores de reabsorção de norepinefrina (noradrenalina) (NRIs), inibidores de reabsorção de norepinefrina dopamina, ou agonistas de serotonina IA) , antagonistas de dopamina, ligandos Alfa2Delta, e antagonistas de NK1, e, opcionalmente, pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Um aspeto adicional da invenção relaciona-se com um derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano) em combinação com um agente farmacêutico adicional selecionado a partir de fármacos antidepressivos ou anti-ansiedade (tais como inibidores seletivos de reabsorção de serotonina (SSRIs), inibidores de reabsorção de serotonina - norepinefrina (SNRIs), antidepressivos noradrenérgicos e serotonérgicos específicos (NASSAs), inibidores de reabsorção de norepinefrina (noradrenalina) (NRIs), inibidores de reabsorção de norepinefrina 9 dopamina, ou agonistas de serotonina IA) , antagonistas de dopamina, ligandos Alfa2Delta, e antagonistas de NK1, e, opcionalmente, pelo menos um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável para o tratamento ou a prevenção do acufeno. A presente invenção relaciona-se adicionalmente com um método de tratar ou prevenir o acufeno coclear num sujeito que dele necessite, compreendendo administrar uma quantidade efetiva de um derivado de 1-amino-alquilciclohexano, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano), num veiculo farmaceuticamente aceitável.

Um aspeto adicional da invenção relaciona-se com um tal método em que o tratamento ocorre durante três a doze meses a partir do inicio do acufeno.

Um aspeto adicional da invenção relaciona-se com um tal método em que o tratamento ocorre durante três a oito meses a partir do inicio do acufeno.

Um aspeto adicional da invenção relaciona-se com um tal método em que o acufeno está associado a perda auditiva, incluindo perda auditiva moderada.

Um aspeto adicional da invenção relaciona-se com um tal método, em que o derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano) é administrado numa gama de desde cerca de 5 mg até cerca de 150 mg/dia, ou em que o derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de 10 neramexano) é administrado numa gama desde cerca de 5 mg até cerca de 100 mg/dia, ou em que o derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano) é administrado a cerca de 5 mg até cerca de 75 mg/dia, ou em que o derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano) é administrado a cerca de 50 mg/dia, ou em que o derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano) é administrado a cerca de 75 mg/dia.

Um aspeto adicional da invenção relaciona-se com um tal método em que o derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano) é administrado uma vez por dia, duas vezes por dia (b.i.d.), ou três vezes por dia.

Um aspeto adicional da invenção relaciona-se com um tal método em que o derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano) é administrado duas vezes por dia (b.i.d.).

Um aspeto adicional da invenção relaciona-se com um tal método em que o derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano) é administrado numa formulação de libertação imediata.

Um aspeto adicional da invenção relaciona-se com um tal método em que o derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável 11 tal como mesilato de neramexano) é administrado numa formulação de libertação modificada. A presente invenção relaciona-se adicionalmente com um método de tratar ou prevenir o acufeno coclear num sujeito que dele necessite, compreendendo administrar uma quantidade efetiva de um derivado de 1-amino-alquilciclohexano, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano), e um agente farmacêutico adicional que mostrou ser efetivo a tratar ou prevenir o acufeno.

Um aspeto adicional da invenção relaciona-se com um método de tratar ou prevenir o acufeno tal como o acufeno coclear num sujeito que dele necessite, compreendendo administrar uma quantidade efetiva de um derivado de 1-amino-alquilciclohexano, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano), e um agente farmacêutico adicional, em que o agente farmacêutico adicional é selecionado a partir de fármacos antidepressivos ou anti-ansiedade (tais como inibidores seletivos de reabsorção de serotonina (SSRIs), inibidores de reabsorção de serotonina - norepinefrina (SNRIs), antidepressivos noradrenérgicos e serotonérgicos específicos (NASSAs), inibidores de reabsorção de norepinefrina (noradrenalina) (NRIs), inibidores de reabsorção de norepinefrina - dopamina, ou agonistas de serotonina IA) , antagonistas de dopamina, ligandos Alfa2Delta, e antagonistas de NK1. 12

Um aspeto adicional da invenção relaciona-se a um tal método em que o derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano) e o agente farmacêutico adicional são administrados conjuntamente.

Um aspeto adicional da invenção relaciona-se com um tal método em que o derivado de 1-amino-alquilciclohexano {e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano) e o agente farmacêutico adicional são administrados numa formulação única. A presente invenção relaciona-se adicionalmente com um método de tratar acufeno num indivíduo que dele necessite, compreendendo a administração de uma quantidade efetiva de um derivado de 1-amino-alquilciclohexano, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano), num veículo farmaceuticamente aceitável, em que o tratamento ocorre durante três a doze meses a partir do início do acufeno.

Um aspeto adicional da invenção relaciona-se com um tal método em que tratamento ocorre durante três a doze meses a partir do início do acufeno. A presente invenção relaciona-se adicionalmente com um método de tratar ou prevenir acufeno associado a perda auditiva (incluindo perda auditiva moderada) num indivíduo que dele necessite, compreendendo a administrar uma quantidade efetiva de um derivado de 1-amino-alquilciclohexano, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente 13 aceitável tal como mesilato de neramexano), num veiculo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção relaciona-se adicionalmente com uma composição farmacêutica para o tratamento ou a prevenção do acufeno coclear compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um derivado de 1-amino-alquilciclohexano, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano), e pelo menos um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A presente invenção relaciona-se adicionalmente com uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um derivado de 1-amino-alquilciclohexano, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável (e.g., neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como mesilato de neramexano) , em combinação com um agente farmacêutico adicional que tenha demostrado ser efetivo para o tratamento ou a prevenção de acufeno e, opcionalmente, pelo menos um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra os dados do estudo piloto de acufeno com neramexano mostrando a variação na pontuação de Tinnitus-Beeintrãchtigungs-Fragebogen (TBF-12) (i.e., a versão alemã de Tinnitus Handicap Inventory ou THI) no final do tratamento para o grupo de dose de 50 mg comparado com o placebo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Com utilizado aqui, o termo "acufeno" inclui, mas não se limita a, todas as manifestações de acufeno subjetivo e 14 objetivo bem como a formas agudas, subagudas e crónicas. Isto também inclui o acufeno coclear bem como o acufeno associado a perda auditiva ou perda auditiva moderada.

Como utilizado aqui, o termo "acufeno coclear" refere-se ao acufeno num intervalo de frequência de perda auditiva. 0 termo acufeno coclear inclui acufeno motor, acufeno motor coclear ou acufeno de célula ciliada. 0 acufeno coclear poderá ser causado por fármacos tóxicos (e.g. diuréticos da ansa tais como frusemida, aminoglicósidos tais como gentamicina) ou exposição a som alto (e.g. trauma acústico, ruido ocupacional crónico).

Como utilizado aqui o termo "acufeno subagudo" inclui o acufeno de duração de três (3) a doze (12) meses.

Como utilizado aqui o termo "perda auditiva" (ou "deficiência auditiva") é uma perda total ou parcial da capacidade de detetar sons ou de distinguir entre sons diferentes. A perda auditiva é diagnosticada clinicamente por um nivel limiar auditivo incrementado num audiograma de sons puros. 0 nivel limiar de audição do ouvido esquerdo/direito em decibéis (dB) poderá ser calculado como a média dos números atuais a diferentes frequências num audiograma de sons puros, i.e. como a média dos niveis limiares de audição a 0,25, 0,5, 1, 2 e 4 kHz. Existem graus diferentes de perda auditiva. A perda auditiva é aqui definida como "perda auditiva moderada" (ou "deficiência auditiva moderada") se o nivel limiar de audição estiver dentro de 20-40 decibéis (dB) . O acufeno induzido pelo ruido associado a perda auditiva poderá ser causado por condições agudas ou crónicas. A exposição prolongada ao ruido excessivo é a causa mais comum de acufeno induzido pelo ruido associado a perda auditiva; contudo, tal acufeno 15 associado a perda auditiva poderá também ser causado por sons extremamente altos. 0 acufeno neurossensorial associado a perda auditiva é devido à insensibilidade do ouvido interno ou à deterioração da função no sistema nervoso auditivo. 0 acufeno neurossensorial associado a perda auditiva poderá ser causado por anormalidades nas células ciliadas do órgão da Corti na cóclea.

No presente pedido o termo "sujeito" abrange mamíferos incluindo animais e seres humanos. 0 termo derivado de 1-amino-alquilciclohexano é utilizado aqui para descrever um composto que é um 1-aminoalquilciclohexano ou um composto derivado de 1-amino-alquilciclohexano, e.g. sais farmaceuticamente aceitáveis de 1-amino-alquilciclohexanos. Os presentes derivados de 1-amino-alquilciclohexano poderão também ser descritos como "derivados de 1-aminociclohexano".

Os derivados de 1-amino-alquilciclohexano da presente invenção poderão ser representados pela fórmula geral (I): R1

</vwv íSsxs^x''*;

«R

R R~ em que R* é - (CH2) n- (CR6R7) m-NR8R9 em que n+m =0, 1, ou 2 em que R1 até R7 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio e Ci-6alquilo, em que R8 e R9 são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo de hidrogénio e Ci-6alquilo ou 16 conjuntamente representam alcileno inferior -(CH2)X- em que x é 2 até 5, inclusive, e seus isómeros óticos, enantiómeros, hidratos, e sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os exemplos não limitantes dos 1-amino-alquilciclohexanos utilizados de acordo com a presente invenção incluem: 1-amino-l,3,5-trimetilciclohexano, 1-amino-l(trans),3(trans),5-trimetilciclohexano, 1-amino-l(cis),3(cis),5-trimetilciclohexano, 1-amino-l,3,3,5-tetrametilciclohexano, 1-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano (neramexano), 1-amino-l,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano, 1-amino-l,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexano, 1-amino-l,5,5-trimetil-cis-3-etilciclohexano, 1-amino-(1S,5S)cis-3-etil-l,5,5-trimetilciclohexano, 1-amino-l,5,5-trimetil-trans-3-etilciclohexano, 1-amino-(1R,5S) trans-3-etil-l,5,5-trimetilciclohexano, l-amino-l-etil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, l-amino-l-propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, iV-metil-l-amino-1,3,3,5, 5-pentametilciclohexano, N-etil-l-amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciclohexano, N- (1,3,3,5,5-pentametilciclohexil) pirrolidina, 3,3,5,5-tetrametilciclohexilmetilamina, 1-amino-l,3,3,5(trans)-tetrametilciclohexano (grupo amino axial), 3-propil-l,3,5,5-tetrametilciclohexilamina semihidratado, 1-amino-l,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano, 1-amino-l,3,5-trimetilciclohexano, 1-amino-l,3-dimetil-3-propilciclohexano, 1-amino-l,3(trans),5(trans)-trimetil-3{cis)-propilciclohexano, 1-amino-l,3-dimetil-3-etilciclohexano, 17 1-amino-l,3,3-trimetilciclohexano, cis-3-etil-l(trans)-3(trans)-5-trimetilciclohexamina, 1-amino-l,3(trans)-dimetilciclohexano, 1,3,3-trimetil-5,5-dipropilciclohexilamina, l-amino-l-metil-3(trans)-propilciclohexano, l-metil-3(cis)-propilciclohexilamina, l-amino-l-metil-3(trans)-etilciclohexano, 1-amino-l,3,3-trimeti1-5(cis)-etilciclohexano, 1-amino-l,3,3-trimetil-5(trans)-etilciclohexano, cis-3-propil-l,5,5-trimetilciclohexilamina, trans-3-propil-l,5,5-trimetilciclohexilamina, N-etil-1,3,3,5,5-pentametilciclohexilamina, N-metil-l-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano, 1- amino-l-metilciclohexano, N, iV-dimetil-l-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano, 2- (3,3,5,5-tetrametilciclohexil)etilamina, 2-metil-l-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)propil-2-amina, 2-(1,3,3,5,5-pentametilciclohexil)-etilamina semihidratada, N- (1,3,3,5,5-pentametilciclohexil)-pirrolidina, 1-amino-l,3(trans),5(trans)-trimetilciclohexano, 1-amino-l,3(cis),5(cis)-trimetilciclohexano, 1-amino-{IR,5S) trans-5-etil-l,3,3-trimetilciclohexano, 1-amino-(1S,5S) cis-5-etil-l,3,3-trimetilciclohexano, 1-amino-l,5,5-trimeti1-3(cis)-isopropil-ciclohexano, 1-amino-l,5,5-trimeti1-3(trans)-isopropil-ciclohexano, l-amino-l-metil-3{cis)-etil-ciclohexano, l-amino-l-metil-3{cis)-metil-ciclohexano, l-amino-5,5-dietil-l,3,3-trimetil-ciclohexano, 1-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano, 1-amino-l,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexano, l-amino-l-etil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, N-etil-l-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano, N- (1,3,5-trimetilciclohexil)pirrolidina ou piperidina, 18 Ν- [1,3(trans), 5(trans)-trimetilciclohexil]pirrolidina ou piperidina, N- [1,3(cis), 5(cis)-trimetilciclohexil]pirrolidina ou piperidina, N- (1,3,3,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina ou piperidina, N- {1,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina ou piperidina, N- (1,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexil)pirrolidina ou piperidina, JV— (1,5, 5-1 rime ti 1-3,3-dietilciclohexil) pirrolidina ou piperidina, JV— (1,3,3-trimetil-cis-5-etilciclohexil) pirrolidina ou piperidina, N- [ (15, 5S) cis-5-etil-l,3,3-trimetilciclohexil]pirrolidina ou piperidina, iV— (1,3,3-trimetil-trans-5-etilciclohexil) pirrolidina ou piperidina, N- [(1R,5S) trans-5-etil,3,3-1rimetilciclohexi1]pirrolidina ou piperidina, N- (l-etil-3,3,5,5-tetrametiliclohexil)pirrolidina ou piperidina, N- (l-propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina ou piperidina, N- {1,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina, e seus isómeros óticos, diastereómeros, enantiómeros, hidratos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e suas misturas.

Os derivados de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano, 1-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano) são revelados nas Patentes U.S. N°s. 6 034 134 e 6 071 966. Os derivados de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano) poderão ser utilizados acordo com a invenção na forma de 19 qualquer um de sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, isómeros, conjugados, e pró-fármacos, quaisquer referências a derivados de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano) nesta descrição deverão ser entendidas como também se referindo a tais sais, solvatos, isómeros, conjugados, e pró-fármacos.

Como utilizado aqui o termo fármacos antidepressivos ou anti-ansiedade (tais como inibidores de reabsorção de serotonina seletivos (SSRIs), inibidores de reabsorção de serotonina - norepinefrina (SNRIs), antidepressivos serotonérgicos noradrenérgicos e específicos (NASSAs), inibidores de reabsorção de norepinefrina (noradrenalina) (NRIs: inibidores de reabsorção de norepinefrina agonistas de serotonina fluvoxamina paroxetina, dopamina, ou fluoxetina, escitalopram, reboxetina, nefazodona, mirtazapina, sertralina, viloxazina, venlafaxina, atomoxetina, bupropiona, amirtazapina, desvenlafaxina, buspirona e IA) inclui: citalopram, desipramina, milnacipran, duloxetina, seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Como utilizado aqui o termo antagonista de dopamina inclui trans-1-{4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-ureia e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Como utilizado aqui o termo ligando Alfa2Delta inclui gabapentina, pregabalina, fenibut, PF-2393296, e PF-293765 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Como utilizado aqui o termo antagonista de NK1 inclui aprepitant, fosaprepitant, vestipitant, casopitant, AV-608, 20 dilopetina, e LY-686017 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de adição de ácido, tais como aqueles preparados com ácido clorídrico, metilsulfónico, bromídrico, iodídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, fumárico, tartárico, cítrico, benzoico, carbónico, cinâmico, mandélico, metanossulfónico, etanossulfónico, hidroxietanossulfónico, benezenessulfónico, p-toluenossulfónico, ciclohexano-sulfâmico, salicílico, p-aminossalicílico, 2-fenoxibenzoico, e 2-acetoxibenzoico. Todos estes sais (ou outros sais semelhantes) poderão ser preparados através de meios convencionais. A natureza do sal não é crítica, na condição de que não seja tóxico e não interfira substancialmente com a atividade farmacológica desejada. O termo "análogo" ou "derivado de" é utilizado aqui no sentido farmacêutico convencional, para se referir a uma molécula que estruturalmente se assemelha a uma molécula de referência (tal como neramexano), mas que foi modificada num alvo e de um modo controlado para substituir um ou mais substituintes específicos da molécula de referência com um substituinte alternativo, gerando assim uma molécula que é estruturalmente semelhante à molécula de referência. A síntese e rastreio de análogos (e.g., utilizando análise estrutural e/ou bioquímica), para identificar versões ligeiramente modificadas de um composto conhecido que poderá possuir características melhoradas ou tendenciosas (tal como potência e/ou seletividade superior para um tipo de recetor alvo específico, capacidade superior para penetrar as barreiras hemato-encefálicas mamíferas, menores 21 efeitos secundários, etc.) é uma abordagem de conceção de fármaco que é bem conhecida em química farmacêutica. 0 termo "tratar" é utilizado aqui para significar que alivia ou minora pelo menos um sintoma de uma doença num sujeito. Incluído no significado da presente invenção, o termo "tratar" também denota parar, atrasar o início (i.e., o período prévio à manifestação clínica da doença) e/ou reduzir o risco de desenvolver ou piorar a doença. 0 termo "terapeuticamente efetiva" aplicado à dose ou à quantidade refere-se àquela quantidade de um composto ou composição farmacêutica que é suficiente para resultar na atividade desejada por administração a um mamífero que dele necessite. A frase "farmaceuticamente aceitável", como utilizada em conexão com composições da invenção, refere-se a entidades moleculares e outras substâncias de tais composições que são fisiologicamente toleráveis e que tipicamente não produzem reações indesejáveis quando administradas a um mamífero (e.g., ser humano). Tipicamente, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência reguladora Federal ou de um governo do estado ou listada na Farmacopeia U.S. ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para utilizar em mamíferos, e mais particularmente em seres humanos. 0 termo "veículo" aplicado a composições farmacêuticas da invenção refere-se a um diluente, excipiente, ou veículo com o qual um composto ativo (e.g., neramexano) é administrado. Tais veículos farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como água, soluções salinas, soluções aquosas de dextrose, soluções aquosas de glicerol, 22 e óleos, incluindo aqueles de petróleo, origem animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e semelhantes. Os veículos farmacêuticos adequados são descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences" por A.R. Gennaro, 20th Edition. 0 termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa usualmente dentro de 20 %, alternativamente dentro de 10 %, incluindo dentro de 5 % de um dado valor ou intervalo. Alternativamente, especialmente em sistemas biológicos, o termo "cerca de" significa dentro de cerca de um log (i.e., uma ordem de magnitude), incluindo dentro de um fator de dois de um dado valor.

Em conjunção com os métodos da presente invenção, são também providenciadas composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano). As composições da invenção poderão adicionalmente compreender um veículo ou excipiente (todos farmaceuticamente aceitáveis). As composições poderão ser formuladas para administração uma vez por dia, administração duas vezes por dia, ou administração três vezes por dia. A substância ativa (e.g., neramexano, tal como mesilato de neramexano) ou a composição da presente invenção poderá ser utilizada para o tratamento de pelo menos uma das patologias mencionadas, em que o medicamento é adaptado a ou adequadamente preparado para uma administração específica como revelado aqui (e.g., para administração uma vez por dia, administração duas vezes por dia, ou administração três vezes por dia) . Para este propósito o 23 folheto da embalagem e/ou a informação para o paciente contém informação correspondente. A substância ativa (e.g., neramexano, tal como mesilato de neramexano) ou a composição da presente invenção poderá ser utilizada para o fabrico de um medicamento para o tratamento de pelo menos uma das patologias mencionadas, em que o medicamento é adaptado para ou adequadamente preparado para uma administração especifica como revelado aqui (e.g., para administração uma vez por dia, administração duas vezes por dia, ou administração três vezes por dia). Para este propósito o folheto da embalagem e/ou a informação para o paciente contém a informação correspondente.

De acordo com a presente invenção, a forma de dosagem do derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano) poderá ser um sólido, semissólido, ou uma formulação liquida de acordo com o seguinte.

Os derivados de 1-amino-alquilciclohexano da presente invenção (e.g., neramexano) poderão ser administrados oralmente, topicamente, parentericamente, ou mucosamente (e.g., bucalmente, por inalação, ou rectalmente) em formulações de dosagem unitária contendo veículos convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Numa outra concretização para administração a sujeitos pediátricos, o derivado de 1-amino-alquilciclohexano poderá ser formulado como um líquido aromatizado (e.g., aromatizante hortelã-pimenta). Os derivados de 1-amino-alquilciclohexano da presente invenção poderão ser administrados oralmente na forma de uma cápsula, um comprimido, ou semelhantes, ou como uma formulação 24 semissólida, ou liquida (ver Remington's Farmaceutical Sciences, 20th Edition, por A.R. Gennaro).

Para administração oral na forma de um comprimido ou de uma cápsula, os derivados de 1-amino-alquilciclohexano da presente invenção (e.g., neramexano) poderão ser combinados com excipientes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes aglutinantes (e.g., amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose); enchimentos (e.g., lactose, sacarose, glucose, manitol, sorbitol e outros açúcares redutores e não redutores, celulose microcristalina, sulfato de cálcio, ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (e.g., estearato de magnésio, talco, ou sílica, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, behenato de glicerilo, estearato de cálcio, e semelhantes); desintegrantes (e.g., amido de batata ou amido glicolato de sódio); ou agentes molhantes (e.g., laurilsulfato de sódio), agentes colorantes e aromatizantes, gelatina, adoçantes, gomas naturais e sintéticas (tais como acácia, tragacanta ou alginatos), sais tampão, carboximetilcelulose, polietileneglicol, ceras, e semelhantes.

Os comprimidos poderão ser revestidos com uma solução concentrada de açúcar que poderá conter e.g., goma arábica, gelatina, talco, dióxido de titânio, e semelhantes. Alternativamente, os comprimidos podem ser revestidos com um polímero que se dissolva num solvente orgânico prontamente volátil ou mistura de solventes orgânicos. Em concretizações específicas, o neramexano é formulado em comprimidos de libertação imediata (IR) ou de libertação modificada (MR). As formas de dosagem sólidas de libertação imediata permitem a libertação da maioria ou da totalidade da substância ativa durante um período de tempo curto, tal 25 como 60 minutos ou menos, e tornam possível a absorção rápida do fármaco (formulações de libertação imediata de 1-amino-alquilciclohexanos tais como neramexano são reveladas nos Pedidos Publicados US N°s. 2006/0002999 e 2006/0198884, cujo assunto é aqui incorporado por citação). As formas de dosagem oral sólidas de libertação modificada permitem a libertação controlada da substância ativa durante um período de tempo prolongado num esforço para manter níveis no plasma terapeuticamente efetivos durante intervalos de tempo prolongados semelhantemente e/ou para modificar outras propriedades farmacocinéticas da substância ativa (formulações de libertação modificada de neramexano são reveladas no Pedido Publicado US N°. 2007/0141148, cujo assunto é aqui incorporado por citação). Por exemplo, o mesilato de neramexano poderá ser formulado numa forma de dosagem de libertação modificada (incluindo comprimidos de libertação modificada) para providenciar uma dose de 50 mg de mesilato de neramexano.

Para a formulação de cápsulas de gelatina mole, os derivados de 1-amino-alquilciclohexano da presente invenção (e.g., neramexano) poderão ser misturados com e.g., um óleo vegetal ou polietilenoglicol. As cápsulas de gelatina dura poderão conter grânulos das substâncias ativas utilizando quer os excipientes mencionados acima para comprimidos e.g., lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos (e.g., amido de batata, amido de milho ou amilopectina), derivados de celulose ou gelatina. Também os líquidos ou semissólidos do fármaco podem ser colocados no interior de cápsulas de gelatina dura.

Os derivados de 1-amino-alquilciclohexano da presente invenção (e.g., neramexano) podem também ser introduzidos em microesferas ou microcápsulas, e.g., fabricadas a partir 26 de ácido poliglicólico / ácido láctico (PGLA) (ver, e.g., Patentes U.S. N° . 5 814 344/ 5 100 669 e 4 849 222; Publicações PCT N°. WO 95/11010 e WO 93/07861). Os polímeros biocompatíveis que poderão ser utilizados para se conseguir a libertação controlada de um fármaco, incluem por exemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, co-polímeros de ácido poliláctico e poliglicólico, poli epsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polihidropiranos, policianoacrilatos, e copolímeros de hidrogéis reticulados ou de bloco antipático.

Poderá também ser utilizada uma formulação dos derivados de 1-amino-alquilciclohexano da presente invenção numa forma semissólida ou líquida. O derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano) poderá constituir entre 0,1 e 99 % em peso da formulação, mais especificamente entre 0,5 e 20 % em peso para formulações pretendidas para injeção e entre 0,2 e 50 % em peso para formulações adequadas para administração oral.

Numa concretização da invenção, o derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano) é administrado numa formulação de libertação modificada. As formas de dosagem de libertação modificada providenciam um meio para melhorar a aceitação do paciente e para assegurar uma terapia efetiva e segura através da redução de incidência de reações adversas ao fármaco. Comparadas com formas de dosagem de libertação imediata, as formas de dosagem de libertação modificada podem ser utilizadas para prolongar a ação farmacológica após a administração, e para reduzir a variabilidade na concentração no plasma de um fármaco na totalidade do intervalo de dosagem, eliminando ou reduzindo assim piços aguçados. 27

Uma forma de dosagem de libertação modificada poderá compreender um núcleo quer revestido com ou contendo um fármaco. 0 núcleo é em seguida revestido com um polímero que modifica a libertação no qual o fármaco é disperso. 0 polímero que modifica a libertação desintegra-se gradualmente, libertando o fármaco ao longo do tempo. Assim, a camada mais exterior da composição abranda efetivamente e consequentemente regula a difusão do fármaco através da camada de revestimento quando a composição é exposta a um ambiente aquoso, i.e. o trato gastrointestinal. A taxa líquida de difusão do fármaco é principalmente dependente da capacidade do fluido gástrico penetrar a camada de revestimento ou matriz e da solubilidade do próprio fármaco.

Noutra concretização da invenção, o derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano) é formulado numa formulação oral, líquida. As preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes, emulsões ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. As preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para originar a libertação controlada ou adiada do composto ativo. As formulações líquidas orais de 1-amino-alquilciclohexanos, tais como neramexano, são descritas no Pedido Internacional PCT N°. PCT/US2004/037026, cujo assunto é aqui incorporado por citação.

Para administração oral na forma líquida, os derivados de 1-amino-alquilciclohexano da presente invenção (e.g., neramexano) poderão ser combinados com veículos inertes não 28 tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis (e.g., etanol, glicerol, água), agentes de suspensão (e.g., xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras hidrogenadas ediveis), agentes emulsionantes (e.g., lecitina ou acácia), veículos não aquosos (e.g., óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados), conservantes (e.g., p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico), e semelhantes. Os agentes estabilizantes tais como antioxidantes (BHA, BHT, gaiato de propilo, ascorbato de sódio, ácido cítrico) podem também ser adicionados para estabilizar as formas de dosagem. Por exemplo, as soluções poderão conter desde cerca de 0,2 % até cerca de 2 0 % em peso de neramexano, sendo o balanço açúcar e mistura de etanol, água, glicerol e propileno glicol. Opcionalmente, tais formulações líquidas poderão conter agentes de coloração, agentes aromatizantes, sacarina e carboximetilcelulose como um agente espessante ou outros excipientes.

Noutra concretização, é administrada uma quantidade terapeuticamente efetiva de um derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano) numa solução oral contendo um conservante, um adoçante, um agente se solubilização, e um solvente. A solução oral poderá incluir um ou mais tampões, aromatizantes, ou excipientes adicionais. Numa concretização adicional, é adicionada uma hortelã-pimenta ou outro aromatizante à formulação líquida oral de derivado de neramexano.

Para administração por inalação, os derivados de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano) da presente invenção poderão ser convenientemente dispensados na forma de uma apresentação de pulverizador de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com a 29 29 utilização de um diclorodifluorometano, propulsor adequado, e.g., triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a dosagem unitária pode ser determinada providenciando uma válvula para dispensar uma quantidade medida. As cápsulas e cartuxos de, e.g., gelatina para utilizar num inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.

As soluções para aplicações parentéricas através de injeção poderão ser preparadas em solução aquosa de um sal farmaceuticamente aceitável solúvel em água das substâncias ativas, e.g., numa concentração de desde cerca de 0,5 % até cerca de 10 % em peso. Estas soluções poderão também conter agentes estabilizantes e/ou agentes de tamponação e poderão ser convenientemente providenciadas em várias ampolas de dosagem unitária.

As formulações da invenção poderão ser administradas parentericamente, i.e., por administração intravenosa (i.v.), intracerebroventricular (i.c.v.), subcutânea (s.c.), intraperitoneal (i.p.), intramuscular (i.m.), subdérmica (s.d.), ou intradérmica (i.d.), por injeção direta, através de, por exemplo, injeção de bolo ou infusão continua. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, e.g., em ampolas ou em contentores de dose múltipla, com um conservante adicionado. Alternativamente, a substância ativa poderá estar na forma de pó para reconstituição com um veiculo adequado, e.g., água estéril isenta de pirogénio, antes da utilização. 30 A invenção também providencia uma embalagem ou kit (conjunto) farmacêutico compreendendo um ou mais contentores contendo um derivado de 1-amino-alquilciclohexano (e.g., neramexano) e, opcionalmente, mais das substâncias da formulação. Numa concretização especifica, o neramexano é providenciado como uma solução oral (2 mg/mL) para administração com a utilização de uma seringa com a capacidade de 2 colheres de chá (dosagem KORC®). Cada seringa oral possui marcas diagonais azuis para medida, com linhas no lado direito da seringa (ponta para baixo) representando as unidades em colheres de chá, e aquelas da esquerda representando as unidades em mL. A quantidade terapeuticamente efetiva ótima poderá ser determinada experimentalmente, tomando em consideração o modo exato de administração, a partir do qual o fármaco é administrado, a indicação para a qual a administração é dirigida, o sujeito envolvido (e.g., peso corporal, estado de saúde, idade, sexo, etc.), e a preferência e experiência do clínico ou veterinário responsável.

As unidades de dosagem para aplicação rectal poderão ser soluções ou suspensões ou poderão ser preparadas na forma de supositórios ou enemas de retenção compreendendo neramexano numa mistura com uma base gorda neutra, ou cápsulas rectais de gelatina compreendendo as substâncias ativas em mistura com óleo vegetal ou óleo de parafina. A toxicidade e a eficácia terapêutica das composições da invenção poderão ser determinadas através de procedimentos farmacêuticos comuns em animais experimentais, e.g., através da determinação da LD50 (a dose letal para 50 % da população) da ED50 (a dose terapeuticamente efetiva em 50 % da população) . A razão de dose entre os efeitos 31 terapêuticos e tóxicos é o índice terapêutico e poderá ser expresso como a razão LD50/ED50. São preferidas as composições que exibem índices terapêuticos grandes.

As doses diárias adequadas dos compostos ativos da invenção no tratamento terapêutico de seres humanos são cerca de 0,01 - 10 mg/kg de peso corporal em administração perorai e 0,001 - 10 mg/kg de peso corporal em administração parentérica. Por exemplo, para adultos, as doses diárias adequadas de neramexano (e.g. mesilato de neramexano) estão no intervalo de desde cerca de 5 mg até cerca de 150 mg por dia, tal como desde cerca de 5 mg até cerca de 120 mg, desde cerca de 5 mg até cerca de 100 mg, ou desde cerca de 5 mg até cerca de 75 mg, ou desde cerca de 5 mg até cerca de 50 mg, tal como 25 mg ou 37,5 mg ou 50 mg, por dia. Por exemplo a dose diária poderá ser ajustada ao peso corporal tal como 50 mg/dia até 90 kg de peso corporal ou 75 mg/dia para pacientes com um peso corporal de h 90 kg. É também adequada uma quantidade equimolar de outro sal farmaceuticamente aceitável, um seu solvato, um seu isómero, um seu conjugado, um seu pró-fármaco ou um seu derivado, tal como cloridrato de neramexano. Para sujeitos pediátricos com idades de 4 - 14 anos, o neramexano (e.g. mesilato de neramexano) poderá ser administrado como uma forma de dosagem líquida, oral, a cerca de 0,5 mg/dia, até uma dose máxima de 10 mg/dia.

As doses diárias indicadas aqui poderão ser administradas, por exemplo, como uma ou duas unidades de dosagem de uma vez, duas vezes ou três vezes por dia. As doses adequadas por unidade de dosagem poderão consequentemente ser a dose diária dividida (por exemplo, igualmente) entre o número de unidades de dosagem administradas por dia, e será assim tipicamente cerca de igual à dose diária ou a sua metade, 32 um seu terço, um seu quarto ou um seu sexto. As dosagens por unidade de dosagem poderão assim ser calculadas a partir de cada dosagem diária indicada aqui. A dose diária de 5 mg, por exemplo poderá ser vista como providenciando uma dose por unidade de dosagem de, por exemplo, cerca de 5 mg, 2,5 mg, 1,67 mg, 1,25 mg e 0,83 mg, dependendo do regime de dosagem escolhido. Correspondentemente, a dosagem de 150 mg por dia corresponde a dosagens por unidade de dosagem de, por exemplo, cerca de 150 mg, 75 mg, 55 mg, 37,5 mg, e 25 mg para regimes de dosagem correspondente. A duração do tratamento poderá ser de curta duração, e.g., várias semanas (por exemplo 8-14 semanas), ou de longa duração até que o clinico assistente considere que a administração adicional já não é necessária.

Os derivados de 1-amino-alquilciclohexano da presente invenção (e.g., neramexano) poderão ser administrados como uma monoterapia, ou em combinação com outro agente prescrito para o tratamento de acufeno. O termo "combinação" aplicado a substâncias ativas é utilizado aqui para definir uma composição (formulação) farmacêutica única compreendendo dois agentes ativos (e.g., uma composição farmacêutica compreendendo um derivado de 1-amino-alquilciclohexano, tal como neramexano, e outro agente prescrito para o tratamento de acufeno) ou duas composições farmacêuticas separadas, cada uma compreendendo um agente ativo (e.g. uma composição farmacêutica compreendendo um derivado de 1-aminoalquilciclohexano, tal como neramexano, ou outro agente prescrito para o tratamento de acufeno), a ser administrado conjuntamente. 33

No contexto da presente invenção, o termo "administração conjunta" é utilizado para se referir à administração de um derivado de 1-amino-alquilciclohexano, tal como neramexano, e um segundo agente ativo (e.g. outro agente prescrito para o tratamento de acufeno coclear) simultaneamente numa composição, ou simultaneamente em diferentes composições, ou sequencialmente. Para a administração sequencial ser considerada "conjuntamente", no entanto, o derivado de 1-amino-alquilciclohexano, tal como neramexano, e o segundo agente ativo tem que ser administrado separadamente por um intervalo de tempo que ainda permita o efeito benéfico resultante para tratar acufeno coclear num mamífero.

EXEMPLOS DE FORMULAÇÕES REPRESENTATIVAS

Com a ajuda de solventes comummente utilizados, agentes auxiliares e veículos, as substâncias ativas poderão ser processadas em comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, soluções de administração gota a gota, supositórios, preparações para injeção e infusão, e semelhantes e podem ser aplicadas terapeuticamente por vias oral, rectal, parentérica, e adicionais. Os comprimidos adequados para administração oral poderão ser preparados por técnicas de fabrico de comprimidos convencionais. 0 exemplo seguinte é dado apenas a título de ilustração e não é para ser interpretado como limitante. EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 1: Comprimidos de Mesilato de Neramexano de Libertação Imediata

As tabelas seguintes providenciam a constituição de comprimidos de libertação imediata de neramexano em dosagens de 12,5, 25,0, 37,5, e 50,0 mg, incluindo componentes ativos, agentes de revestimento, e outros excipientes. 34

Tabela 1 - Mesilato de neramexano, comprimidos revestidos com filme de 12,5 mg

Componentes Quantidade [mg] Função Mesilato de neramexano 12,50 Substância farmacêutica ativa Celulose microcristalina 103,25 Aglutinante Croscarmelose de sódio 6, 25 Desintegrante Dióxido de silício coloidal 1,25 Promotor de fluxo Talco 1, 25 Deslizante Estearato de magnésio 0, 50 Lubrificante peso do núcleo 125,00 Revestimento (HPMC), Opadry ou Sepifilm 5, 00 Revestimento Peso do revestimento 5, 00 peso total do comprimido revestido 130,00 35

Tabela 2 - Mesilato de neramexano, comprimidos revestidos com filme de 25,0 mg

Componentes Quantidade [mg] Função Mesilato de neramexano 25,00 Substância farmacêutica ativa Celulose microcristalina 206,50 Aglutinante Croscarmelose de sódio 12,5 Desintegrante Dióxido de silício coloidal 2,50 Promotor de fluxo Talco 2,50 Deslizante Estearato de magnésio 1,00 Lubrificante peso do núcleo 250,00 Revestimento (HPMC), Opadry ou Sepifilm 10,00 Revestimento Peso do revestimento 10,00 peso total do comprimido revestido 260,00

Tabela 3 - Mesilato de neramexano, comprimidos revestidos com filme de 37,5 mg

Componentes Quantidade [mg] Função Mesilato de neramexano 37,50 Substância farmacêutica ativa Celulose microcristalina 309,75 Aglutinante Croscarmelose de sódio 18,75 Desintegrante Dióxido de silício coloidal 3,75 Promotor de fluxo Talco 3,75 Deslizante Estearato de magnésio 1,50 Lubrificante peso do núcleo 375,00 Revestimento (HPMC), Opadry ou Sepifilm 15,00 Reves timento Peso do revestimento 15,00 peso total do ccnprimido revestido 390,00

Tabela 4 - Mesilato de neramexano, comprimidos revestidos com filme de 50,0 mg

Ccnponentes Quantidade [mg] Função Mesilato de neramexano 50,00 Substância farmacêutica ativa Celulose microcristalina 413,00 Aglutinante Croscarmelose de sódio 25,00 Desintegrante Dióxido de silício coloidal 5,00 Promotor de fluxo Talco 5,00 Deslizante Estearato de magnésio 2,00 Lubrificante peso do núcleo 500,00 Revestimento (HPMC), Cpadry ou Sepifilm 20,00 Revestimento Peso do revestimento 20,00 peso total do ccnprimido revestido 520,00 36 0 exemplo seguinte ilustra a invenção sem limitar o seu âmbito. EXEMPLO 1: Ensaio Piloto Controlado com Placebo Duplamente Cego de Neramexano para Tratamento de Acufeno 0 objetivo deste projeto piloto foi de conduzir um ensaio clinico para avaliar a eficácia do neramexano como um tratamento para o acufeno. 0 objetivo principal deste estudo foi de comparar a eficácia, tolerabilidade e segurança do mesilato de neramexano a três dosagens diferentes (25, 50 ou 75 mg/d) com o placebo em sujeitos com acufeno subjetivo de pelo menos gravidade moderada.

Conceção do Estudo

Num estudo de grupos paralelos, controlado por placebo, distribuídos aleatoriamente, multicêntrico e duplamente cego, foi avaliada a eficácia de neramexano em sujeitos que sofrem de acufeno de pelo menos gravidade moderada. Aproximadamente 100 pacientes, quem cumpriram os critérios particulares de inclusão e não satisfizeram nenhum dos critérios particulares de exclusão, foram distribuídos aleatoriamente a cada um dos grupos de tratamento duplamente cego (mesilato de neramexano 25, 50, 75 mg/d ou placebo), resultando em aproximadamente 400 pacientes no total. O período de tratamento de 16 semanas duplamente cego, consistiu de um período de titulação crescente de 4 semanas e de um período de tratamento de dose fixa de 12 semanas com uma dosagem b.i.d. de manutenção sem variação. No caso de tolerabilidade baixa, contudo, o investigador poderia considerar uma redução na dose até 25 mg/d (ou placebo, respetivamente) . Após a fase de tratamento, existiu um período seguinte de 4 semanas sem tratamento ativo e 37 restrições da terapia concomitantes. No total, este estudo envolveu sete visitas de estudo: rastreio, linha de base, e no final das semanas 4, 8, 12, 16, e 20.

As visitas calendarizadas para avaliação de cada paciente foram como se segue:

Visita 1 (rastreio): Após assinatura do formulário de consentimento, o sujeito foi submetido a um exame físico e a testes clínicos de laboratório. A elegibilidade do paciente para o estudo foi avaliada através de uma verificação do critério de inclusão/exclusão. Foi realizada uma entrevista de Tinnitus inicial. O sujeito também completou um Tinnitus-Beeintráchtigungs-Fragebogen (TBF-12) (i.e., uma versão modificada e validada alemã de 12 pontos (Greimel KV et al., Tinnitus-Beeintráchtigungs-Fragebogen (TBF-12). Manual. Frankfurt am Main: Swets & Zeitlinger B.V.; 2000) de Tinnitus Handicap Inventory ou THI de 25 pontos (Newman CW, et al. . Development of the Tinnitus Handicap Inventory. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1996; 122(2): 143-148; Newman CW, et al.. Psychometric adequacy of the Tinnitus Handicap Inventory (THI) for evaluating treatment outcome. J. Am. Acad. Audiol. 1998; 9(2) : 153- 160.)), um Questionário de Escala de Ansiedade Hospitalar -Subescala de Depressão (HADS-D) e um Questionário de Hiperacusia (Geráuschuberempf indlichkeit-Fragenbogen (Gl)F) (se aplicável).

Visita 2 (linha de base): O sujeito foi questionado acerca de eventos adversos e variações na medicação/doença concomitante, cujos eventos/variações foram documentados. O sujeito foi avaliado relativamente a um estudo de elegibilidade baseado numa revisão do critério de inclusão/exclusão. Os procedimentos do ensaio bem como os 38 medicamentos concomitantes permitidos e proibidos foram revistos com o sujeito. Foi realizada uma entrevista inicial de Tinnitus. 0 sujeito também completou um TBF-12, um Questionário HADS-D e um questionário Gt)F (se aplicável). 0 sujeito foi inscrito no estudo e foi administrada a medicação do estudo (placebo ou neramexano) como descrito abaixo.

Visita 3 (Semana 4): Esta visita ocorreu no final da sequência de titulação crescente de 4 semanas. 0 sujeito foi questionado acerca dos eventos adversos e variações na medicação/doença concomitante, cujos eventos/variações foram documentados. Foi realizada uma entrevista de seguimento de Tinnitus. 0 sujeito também completou um TBF-12, um Questionário HADS-D e um Questionário Gt)F (se aplicável). Foi avaliada a aceitação da medicação, e foi administrada medicação para as próximas 4 semanas como descrito abaixo.

Visita 4 (Semana 8): A visita ocorreu no final do período de tratamento duplamente cego de dose fixa de 4 semanas. 0 sujeito foi questionado acerca dos eventos adversos e variações na medicação/doença concomitante, cujas variações estão documentadas. Foram recolhidas amostras de sangue de modo a determinar a concentração da pré-dose de neramexano. Foi realizada uma entrevista de seguimento de Tinnitus. 0 sujeito também completou um TBF-12, um Questionário HADS-D e um Questionário GIÍF (se aplicável) . Foi avaliada a aceitação da medicação, e foi administrada medicação para as próximas 4 semanas como descrito abaixo.

Visita 5 (Semana 12) : Esta visita ocorreu no final do segundo período de tratamento duplamente cego de dose fixa de 4 semanas. 0 sujeito foi questionado acerca dos eventos 39 adversos e variações na medicação/doença concomitante, cujas variações estão documentadas. Foi realizada uma entrevista de seguimento de Tinnitus. 0 sujeito também completou um TBF-12, um Questionário HADS-D e um Questionário Gt)F (se aplicável) . Foi avaliada a observância da medicação, e foi administrada medicação para as próximas 4 semanas como descrito abaixo.

Visita 6 (Semana 16, fim do tratamento): Esta visita ocorreu no final do segundo período de tratamento duplamente cego de dose fixa de 12 semanas. 0 sujeito foi questionado acerca dos eventos adversos e variações na medicação/doença concomitante, cujas variações estão documentadas. Foi realizada uma avaliação laboratorial clínica. Foi realizada uma entrevista de seguimento de Tinnitus e o sujeito também completou um TBF-12, um Questionário HADS-D e um Questionário GtTF (se aplicável) . Foi também realizada uma audiometria de tons puros (condução de ar).

Visita 7 (Semana 20) : Esta visita ocorreu no final do segundo período de seguimento de 4 semanas após a última dose de medicação do estudo. É realizada a revisão dos medicamentos concomitantes bem como a ocorrência de eventos adversos desde a última visita com o sujeito. Foi realizada uma entrevista de seguimento de Tinnitus, e o sujeito também completou um TBF-12, um Questionário HADS-D e um Questionário GtÍF (se aplicável) .

Administração de Neramexano

Os comprimidos de libertação imediata de mesilato de neramexano (12,5 mg e 25 mg) e os comprimidos de placebo correspondentes foram administrados como comprimidos revestidos com filme. 40 A medicação foi fornecida em caixas de blister que foram dispensadas desde a Visita 2 até à Visita 5. Cada caixa de blister continha 4 cartões blister para 4 semanas de tratamento e 1 cartão blister como reserva. Os cartões blister foram identificados pelas semanas de tratamento. A medicação diária contida no cartão blister foi identificada por dia. A medicação de estudo para cada dia de estudo consistiu em 4 comprimidos separados. Um cartão blister continha 32 comprimidos (7x4 comprimidos, 4 comprimidos por dia, e uma reserva de 4 comprimidos para um dia) . Uma embalagem de medicação por paciente consistiu de 5 caixas. A caixa 2 foi adicionada como medicação de reserva para a caixa 1 (período de titulação crescente) e era apenas para ser dispensada se o sujeito perdia um cartão blister da 1 caixa ou toda a caixa. A medicação de estudo foi dispensada na Visita 2 (linha de base, dia 0). Cada paciente recebeu uma caixa blister contendo 5 cartões blister (incluindo um blister de reserva) da medicação do estudo duplamente cego (i.e., 32 comprimidos). Os sujeitos foram instruídos para tomar 2 comprimidos duas vezes ao dia (4 comprimidos/d) , começando no dia após a dispensa da medicação do estudo, até voltarem para a sua próxima visita de estudo (Visita 3). Para aqueles sujeitos designados para receber a medicação ativa, foram incorporados alguns comprimidos de placebo no regime de dosagem para garantir a cegueira durante o período de titulação crescente. A dose de manutenção fixa alvo de 25, 50, ou 75 mg/d foi administrada começando na quinta semana de tratamento duplamente cego e foi continuada ao longo do estudo. A cada uma das visitas subsequentes (Visitas 3, 4, e 5, correspondentes ao final da semana 4, 8 e 12) os pacientes receberam outra caixa de blister contendo 5 41 cartões blister para os intervalos de 4 semanas, com a medicação duplamente cega para o período de tratamento interveniente até à visita de estudo seguinte. 0 programa de dosagem é mostrado na Tabela 5.

Ao longo do período de tratamento duplamente cego, os pacientes estiveram continuamente a tomar 2x2 comprimidos de medicação diariamente a um intervalo constante de 12 horas. No caso do paciente ter já tomado a dose na manhã do estudo de medicação no dia das Visitas 4 e 6 (Semana 8 e Semana 16), não foram feitas as amostras de sangue calendarizadas. 0 investigador teve que dispensar de novo uma quantidade suficiente da medicação do estudo. O paciente deveria continuar a tomar 2 por 2 comprimidos a um intervalo constante de 12 horas e tinha que voltar para uma amostragem de sangue de Neramexano pré-dose durante a janela temporal das Visitas 4 e 6.

Tabela 5 - Administração de Mesilato de neramexano

Período de titulação crescente duplamente cego de 4 semanas período duplamente cego de dose fixa de 12 semanas Seguimento de 4 semanas Grupo de tratamento Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Semanas 5-16 Semanas 17-20 Dose elevada 12,5/0 12,5/12,5 25/12,5 25/25 37,5/37,5 (75 mg/d) Dose média 12,5/0 12,5/0 12,5/12,5 25/12,5 25/25 (50 mg/d) - Dose baixa 12,5/0 12,5/0 12,5/0 12,5/0 12,5/12,5 (25 mg/d) - Placebo 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 - (xx/xx) refere-se a dose manhã/noite em mg. respetivamente

No caso de tolerabilidade fraca o investigador poderia considerar uma redução da dose de 25 mg/d omitindo o comprimido maior que constitui uma redução de dose efetiva apenas nos grupos de 75 mg/d e 50 mg/d de mesilato de neramexano. Após a omissão do comprimido maior (25 mg ou placebo, respetivamente) da dose da manhã, estes pacientes poderiam então continuar o curso do estudo como calendarizado, enquanto recebiam só um comprimido mais 42 pequeno como dose da manhã (12,5 mg ou placebo, respetivamente) e 2 comprimidos de tamanhos diferentes (12,5 mg, 25 mg ou placebo, respetivamente) como dose da noite. A dose era para ser mantida estável até o final do estudo.

Os sujeitos foram instruídos para tomar a medicação do estudo sempre num momento individualmente conveniente, mas estável, ao longo do curso do estudo e num intervalo de dosagem constante de 12 horas sempre que possível (e.g. 6:00 h e 18:00 h ou 8:00 h e 20:00 h) . A cada visita de estudo, o investigador inquiriu o momento da ingestão da medicação do estudo no dia anterior. Ao final da semana 4, 8, 12, e 16 (ou por cessação antecipada) , os pacientes voltaram ao local do estudo trazendo as suas caixas de blister contendo 5 cartões de blister com estes para uma avaliação do cumprimento com a medicação.

Eficácia

Resultados Primários - A variação na pontuação total de TBF-12 a partir da linha de base, (Visita 2) até a visita final (Visita 6, í.e. Semana 16) foi o critério de eficácia principal neste estudo.

Resultados Secundários

Pontuação total de TBF-12 (valores e variação absoluta da linha de base) em todas as visitas após a linha de base exceto na visita terminal.

Variação na pontuação total de TBF-12 da Semana 16 à Semana 20 (valores e variações absolutas).

Pontuações fatoriais de TBF-12 (valores e variação absoluta da linha de base, incluindo a variação da 43

Semana 16 até à Semana 20) em todas as visitas após a linha de base.

Questionário de hiperacusia GÚF ( "Geráuschiiberempf indlichkeits-Fragebogen" ) , valores e variação absoluta da linha de base, incluindo a variação da Semana 16 à Semana 20, pontuações totais e fatoriais em todas as visitas após a linha de base se estava presente hiperacusia.

Impressão global clinica da variação: o ponto 27 da entrevista de seguimento de tinnitus foi resumido após a dicotomização das respostas em qualquer melhoria (valores 1, 2, 3) versus não melhoria (valores 4, 5, 6, 7) e em melhora marcada (valores 1, 2) versus não melhora marcada (valores 3, 4, 5, 6, 7) .

Pontuação total de HADS-D bem como as pontuações da depressão e da subescala da ansiedade (valores e variação absoluta da linha de base, também a variação da semana 16 à semana 20) em todas as visitas após a linha de base.

Valores da entrevista de tinnitus (inicial e de seguimento) em todas as visitas após a linha de base; variação absoluta da linha de base e variação da Semana 16 à Semana 20 para os pontos 8, 9, 10, 19, 20, 21, 24, 25 e 26 da entrevista de seguimento.

Análise de Dados

Todas as análises de eficácia foram realizadas numa população ITT utilizando a abordagem da última observação efetuada (LOCF). Para o propósito da sensibilidade foi realizada adicionalmente uma análise do conjunto por protocolo e dos casos observados. Todos os testes estatísticos utilizados para o teste da eficácia primária (teste confirmatório) e o critério de eficácia secundária (exploratório), e todos os outros testes estatísticos 44 utilizados para análises exploratórias foram testes de hipóteses bilaterais realizados com um nivel de significância de 5 %. Foram calculadas estatísticas descritivas comuns para todas as variáveis. A Variação na pontuação total de TBF-12 desde a linha de base (Visita 2) à Semana 16 foi analisada utilizando um modelo ANCOVA de duas vias com o grupo de tratamento e os centros de estudo como fatores e pontuação total TBF-12 da linha de base como covariante.

Para os parâmetros de eficácia secundários, foi realizada a comparação entre neramexano e placebo, se adequado, por visita utilizando um ANCOVA de duas vias com grupo de tratamento e centro de estudo como fatores e o correspondente valor da linha de base do parâmetro da eficácia como covariante.

Este estudo clínico mostrou resultados promissores em termos da eficácia e segurança. Além disso, as análises de subgrupo indicaram que os sujeitos que foram classificados pelos investigadores respetivos como sofrendo de acufeno coclear (i.e. acufeno na região de frequência da perda auditiva neurossensorial do paciente e um nível de sensação de acufeno entre 3 e 12 dB) responderam bem ao tratamento com neramexano. A Figura 1 mostra a variação na pontuação de TBF-12 no final do tratamento para o grupo de dose de 50 mg comparado com o placebo. No mesmo ensaio, os pacientes que foram tratados durante três (3) a oito (8) meses a partir do início de acufeno (Tabela 6) e os pacientes com perda auditiva moderada (Tabela 7) mostraram uma melhor resposta (efeito no tratamento de acufeno) ao neramexano quando comparado com a população total do estudo (Tabela 8) . Especialmente no grupo de dose de 50 mg, a melhoria 45 (quando comparado com o tratamento com placebo) em pacientes cujo inicio do acufeno foi três a oito meses antes do tratamento ou quem mostrou uma perda auditiva moderada marcadamente elevada (-1,9 pontos de diferença em cada grupo) e atingiu significância estatística nas análises post-hoc (p=0,019 e 0,024), enquanto que a diferença com o placebo na população do estudo total foi só 0, 8 pontos e não atingiram significância estatística (p = 0, 098) .

Nos pacientes que apresentavam uma linha de base com sintomas clínicos de ansiedade ou depressão, como indicado por uma pontuação total de 10 ou mais medida numa escala de ansiedade e depressão hospitalar (HADS), o tratamento com uma dose diária de 50 ou 75 mg de monoterapia com neramexano produziu um fraco benefício comparado com o tratamento em pacientes com uma pontuação abaixo de 10 na linha de base (Tabela 9) . Uma vez que a ansiedade e a depressão são problemas médicos comuns em pacientes com acufeno (Reynolds et al., Clin.. Otolaryngol., 2004, 29, 628-634), uma combinação de fármacos antidepressivos e ansiolíticos com neramexano poderão oferecer benefícios adicionais para o tratamento deste subgrupo de pacientes com acufeno.

Tabela 6

Sujeitos com acufeno com duração de 3 até < S meses Variação na pontuação total de TBF-12 (intervalo 0-24) da linha de base até à semana 16 (ITT—LOCF)

Linha de Semana 16 Semana 16 base Neramexano-Plaoebo n Mádia ± CP frfedia atual variação da média ± CP variação da tédia dos M2 média &s M2 Dif. ± EP IC de 95% valor de p1 ΙΤΤ-ΙΟΟΓ Placebo 50 14,1 + 3,4 11,8 ± 4,6 -2,3 ± 3,3 -2,2 n.a. n.a. n.a. 25 mg/d de Neramexano 45 14,9 + 3,8 12,3 ± 4,9 -2,5 ± 3,0 -2,2 0,0 ± 0,8 [-1,6, 1,5] 0,983 46 46 50 mg/d de Neramexano 45 14,2 ± 3,4 10,0 ±5,1 -4,2 ± 3,9 -4,0 -1,9 ± 0,8 [-3,4, -0,3] 0,019 75 mg/d de Neramexano 41 14,0 ± 3,3 10,6 ± 5,0 -3,4 ± 4,0 -3,3 -1,1 ±0,8 [-2,7 ± 0,5] 0,173 os valores de p são derivados de um modelo SNCOVA. incluindo a linha de base como covariante e tratamento bsn como centro agrupado ccmo fatores. IO intervalo de confiança, Dif.= diferença, IIT= intenção de tratar, LOCO última observação efetuada, média dos M2= média dos mínimos quadrados (média ajustada para covariantes), n= número de pacientes ccm dados, n.a.= não aplicável, DP= desvio padrão, EP= erro padrão.

Tabela 7

Sujeitos com perda auditiva moderada

Variação na pontuação total de TBF-12 (intervalo 0-24) da linha de base até à semana 16 (ITT-LOCF)

Linha de Semana 16 Semana 16 base Neramexano-plaaebo n Média ± EP Média Variação Variação média dos IC de 95% Valor atual da média da M2 Dif. ± de p1

± EP Média dos EP M2 ITT-LOCF Placebo 42 14,8 ± 3,9 12,8 ± 5,2 -2,0 ± 4,3 -2,0 n.a. n.a. n.a. 25 mg/d de Neramexano 33 14,6 ± 4,2 13,1 ± 5,8 -1,5 ± 3,4 -1,3 0,7 ± 0,9 [-1,2, 2,5] 0,474 50 mg/d de Neramexano 43 15,3 ± 3,5 11,5 ± 5,2 -3,8 ± 3,9 -3,9 -1,9 ± 0,8 [-3,6, -0,3] 0,024 75 mg/d de Neramexano 30 13,9 ± 3,1 12,0 ± 4,6 -1,9 ± 3,2 -1,8 -0,2 ±0,9 [-1,6 ± 2,1] 0,797 1 os valores de p são derivados de um modelo SNCOVA. incluindo a linha de base ccmo covariante e tratamento bsn ccmo centro agrupado ccmo fatores. IC= intervalo de confiança, Dif.= diferença, IIT= intenção de tratar, LXF= última observação efetuada, média dos M2= média dos mínimos quadrados (média ajustada para covariantes), n= número de pacientes ccm dados, n.a.= não aplicável, DO desvio padrão, EP= erro padrão.

Tabela 8

População total do estudo

Variação na pontuação total de TBF-12 da linha de base até à semana 16 (ITT-LOCF)

Linha de Semana 16 Semana 16 _base_tferamexano-plaoebo_ n Média ± DP Média Variação Variação média dos IC de 95% Valor atual da média da M2 Dif. ± de p1

± EP Média dos EP ITT-LOCF Placebo 111 14,4 ± 3,7 12,0 ± 4,9 -2,4 ± 3,6 -2,3 n.a. n.a. n.a. 25 mg/d de Neramexano 106 14,4 ± 3,9 12,4 ± 5,3 -2,0 ± 3,4 -1,8 0,5 ± 0,5 [-0,5, 1,5] 0,359 50 mg/d de Neramexano 106 14,5 ± 3,3 11,2 ± 5,1 -3,2 ± 4,1 -3,1 -0,8 ± 0,5 [-1,8, 0,2] 0,098 75 mg/d de Neramexano 99 13,9 ± 3,7 11,0 ±5,1 -2,9 ± 3,9 -2,8 -0,5 ± 0,5 [-1,6 ± 0,5] 0,289 1 valores de p são derivados de um modelo SNCOVA. incluindo a linha de base ccmo covariante e tratamento bsn JC _ 47 cotd centro agrupado como fatores. IC= intervalo de confiança, Dif.= diferença, IIT= intenção de tratar, IjXP= última observação efetuada, média dos M2= média dos mínimos quadrados (média ajustada para covariantes), n= número de pacientes ccm dados, n.a.= não aplicável, DP= desvio padrão, EP= erro padrão.

Tabela 9

Variação na pontuação total de TBF-12 da linha de base até à semana 16 - estratificada por subescalas HADS-D agrupadas na linha de base (ITT—LOCF) 75 mg/d de Neramexano (N=99) 25 mg/d de 50 mg/d de

Neramexano Neramexano _(N=106)_(N=106)

Semana 16 Neramexano - Placebo n mediais Valor de p n média IS Valor n média IS Valor _n_de p_de p

Stfcescala de 0-7 69 -0,3 0,634 76 -1,3 0,039 69 -0,9 0,153 8-10 22 0,6 0,600 18 -1,1 0,353 18 0,0 0,984 > 10 15 3,9 0,043* 12 3,3 0,155 12 0,4 0,847 Stfcescala de ansiedade 0-7 47 -0,3 0,835 55 -0,5 0,472 51 0,1 0,892 8-10 30 -2,3 0,022 24 -2,9 0,008 30 -3,1 0,003 > 10 29 2,3 0,020* 27 0,6 0,573 18 0,3 0,802 * a favor do placebo IIT= intenção de tratar, K)CF= última observação efetuada, média dos LS= média dos mínimos quadrados (média ajustada para covariante), N= número dos pacientes no grupo de tratamento respetivo, n= número de pacientes ccm dados.

Estas descobertas demonstraram que o neramexano é efetivo no tratamento de sujeitos com acufeno que se origina na cóclea e antes do estágio de centralização, e que, por esse motivo, o neramexano poderá ser útil no tratamento de pacientes com acufeno coclear. A presente invenção não pode ser limitada no seu âmbito pelas concretizações especificas aqui descritas. De facto, várias modificações da invenção em adição àquelas aqui descritas se tornarão aparentes para aqueles peritos na técnica a partir da descrição anterior. Tais modificações são entendidas cair dentro do âmbito das reivindicações apensas. 48

Lisboa, 30 de Janeiro de 2012

Claims (14)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilizar no tratamento ou na prevenção de acufeno, em que o tratamento ocorre durante três até doze meses a partir do inicio do acufeno (acufeno subagudo).

2. Utilização de neramexano ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de acufeno, em que o tratamento ocorre durante três até doze meses a partir do inicio do acufeno (acufeno subagudo).

3. 0 neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilizar de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o tratamento ocorre durante três a oito meses a partir do inicio do acufeno.

4. 0 neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilizar de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o acufeno é associado a perda auditiva, ou em que o acufeno é associado a perda auditiva moderada.

5. 0 neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilizar de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é o mesilato de neramexano.

6. 0 neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilizar de acordo com a reivindicação 5, em que o mesilato de neramexano é administrado numa gama de desde cerca de 5 mg até cerca de 150 mg/dia, ou o mesilato de neramexano é administrado numa gama desde cerca de 5 mg até cerca de 100 mg/dia, ou em que o mesilato de neramexano é 2 administrado a cerca de 5 mg até cerca de 75 mg/dia, ou em que o mesilato de neramexano é administrado a cerca de 50 mg/dia, ou em que o mesilato de neramexano é administrado a cerca de 75 mg/dia.

7. 0 neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilizar de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado uma vez por dia, duas vezes por dia (b.i.d.), ou três vezes por dia.

8. O neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilizar de acordo com a reivindicação 7, em que o neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado duas vezes por dia.

9. O neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilizar de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado numa formulação de libertação imediata ou numa formulação de libertação modificada.

10. O neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilizar de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que é administrado um agente farmacêutico adicional que mostrou ser efetivo para tratar ou prevenir o acufeno e, opcionalmente, pelo menos um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

11. 0 neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilizar de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que é administrado um agente farmacêutico adicional selecionado a partir de fármacos antidepressivos 3 ou anti-ansiedade, antagonistas de dopamina, ligandos Alfa2Delta, e antagonistas de NK1 e, opcionalmente, pelo menos um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

12. 0 neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilizar de acordo com a reivindicação 11, em que o fármaco antidepressivo ou anti-ansiedade é um inibidor seletivo de reabsorção de serotonina (SSRI), um inibidor de reabsorção de serotonina - norepinefrina (SNRI), um antidepressivo noradrenérgico e serotonérgico específico (NASSAs), um inibidor de reabsorção de norepinefrina (noradrenalina) (NRI), um inibidor de reabsorção de norepinefrina - dopamina, ou um agonista de serotonina IA.

13. 0 neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilizar de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, em que o neramexano, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e o agente farmacêutico adicional são administrados conjuntamente.

14. O neramexano ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilizar de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, em que o neramexano, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e o agente farmacêutico adicional são administrados numa formulação única. Lisboa, 30 de Janeiro de 2012