CN101801366A - 用于neramexane的逐步增量包装和其在治疗内耳病中的用途 - Google Patents

用于neramexane的逐步增量包装和其在治疗内耳病中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101801366A
CN101801366A CN200880106973A CN200880106973A CN101801366A CN 101801366 A CN101801366 A CN 101801366A CN 200880106973 A CN200880106973 A CN 200880106973A CN 200880106973 A CN200880106973 A CN 200880106973A CN 101801366 A CN101801366 A CN 101801366A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dosage
derivant
day
neramexane
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880106973A
Other languages
English (en)
Inventor
B·埃莱斯-伦茨
T·罗森贝格
E·塞勒
H·克吕热
M·阿尔特豪斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merz Pharma GmbH and Co KGaA
Original Assignee
Merz Pharma GmbH and Co KGaA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merz Pharma GmbH and Co KGaA filed Critical Merz Pharma GmbH and Co KGaA
Publication of CN101801366A publication Critical patent/CN101801366A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本发明涉及一种用于1-氨基-烷基环己烷衍生物给药的逐步增量方案，其可以迅速安全地达到有效剂量的1-氨基-烷基环己烷衍生物同时将副作用最小化。本发明还涉及一种用于提供至少两个不同剂量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐)的逐步增量包装。本发明的逐步增量方案/逐步增量包装可用于治疗各种内耳病(包括耳鸣)。

Description

用于NERAMEXANE的逐步增量包装和其在治疗内耳病中的用途
技术领域
本发明涉及一种用于1-氨基-烷基环己烷衍生物给药的逐步增量方案(titration scheme)，其可以迅速安全地达到有效剂量的1-氨基-烷基环己烷衍生物同时将副作用最小化。本发明还涉及一种逐步增量方案，其可以迅速安全地逐步增高剂量以达到至少两个不同的适应于体重的维持剂量。本发明还涉及一种用于提供至少两个不同剂量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐)的逐步增量包装(titration package)。预计本发明的逐步增量方案/逐步增量包装可用于治疗各种内耳病(包括耳鸣)。
发明背景
内耳病是当今社会日益严重的问题。这些病症中最常见的病症--耳鸣(Tinnitus)通常被称为“耳中的鸣响”-在无外部声信号来源的情况下感觉到声音。耳鸣被定义为″无任何相应机械、震动性活动的情况下，在耳蜗内完全由神经系统内的活动产生的声音感觉，即像听觉幻象感觉一样的耳鸣”(Jastreboff等人，J Am Acad Audiol 2000；11(3)：162-177)。对个体患者而言，耳鸣可能是可以忍受的或其可能表现为一种阻碍患者睡眠或工作的使人虚弱的病。耳鸣通常与降低的声音耐受性有关(即听觉过敏)。
人们对主观性耳鸣的病理生理学缺乏了解，耳鸣明确的发病机制也未被确定。许多环境和物质诱发的因素可引起耳鸣。在这些因素中，最经常被提到的因素是急性声创伤、职业性噪声、和娱乐音乐。通常，耳鸣似乎是听觉通路中神经元功能障碍的结果。该功能障碍被较高级的听觉中枢错误地感觉成声音，其会导致听觉神经系统内功能的改变。皮质结构不适应的功能改变可能会导致兴奋性和抑制性神经传递间平衡的改变，并可能会导致更严重的耳鸣。在所有情况下，听觉通路和听觉皮质的潜在的功能失常与前额皮质和边缘系统的活动有关。
多数情况下(95％)，感觉性耳鸣在本质上是完全主观性的，例如没有声信号的物理源可被确定，因此不能在外部被听到。进行身体检查以排除客观性耳鸣(例如患者的声音感觉是由真正的声波源所引起的，例如来自血管中的湍流的声音到达耳蜗)。根据耳鸣的持续时间和耳鸣表达的程度(例如耳鸣的严重性或烦扰)可将耳鸣进行分类(McCombe等人，Clin Otolaryngol 2001；26(5)：388-393和Davis等人，Epidemiology of Tinnitus.In：Tyler R，编辑.Tinnitus Handbook.San Diego：Singular Publishing Group；2000.p.1-23)。就耳鸣的影响而言，耳鸣会严重困扰患者，并伴有社会和心理并发症。
然而迄今为止，还没有建立能重复性减少耳鸣和由耳鸣引起的困扰的，超过安慰剂作用的得到确认的具体的耳鸣治疗方法(Dobie，Laryngoscope 1999；109(8)：1202-1211；Eggermont等人，TrendsNeurosci 2004；27(11)：676-682；和Patterson等人，Int TinnitusJ 2006；12(2)：149-159)。
已发现1-氨基-烷基环己烷类化合物如neramexane(也被称作1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷)可用于治疗各种疾病特别是神经学上的疾病(包括阿尔茨海默病和神经性疼痛)。例如在U.S.专利No.6,034,134和No.6,071,966中对1-氨基-烷基环己烷类化合物如neramexane进行了详细地公开。就1-氨基烷基环己烷类化合物的化学变体(chemical variation)而言，这些专利的各自主题被引入本文作为参考。人们认为1-氨基-烷基环己烷类化合物如neramexane的治疗作用与抑制神经细胞的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体上的过多的谷氨酸盐的作用有关，由于这个原因所以可将该化合物列为n NMDA拮抗剂、或NMDA受体拮抗剂的范畴。还已经披露Neramexane显示出对α9/α10烟碱和5-HT3受体的活性(Plazas等人，Eur J Pharmacol.，2007Jul2；566(1-3)：11-19)。
通过使用适当的向上逐步增加剂量期可避免或将与药物有关的不良事件减少到最少。因此，对一种可迅速达到有效剂量同时将副作用最小化的适当的逐步增量方案存在一定需求。此外，对一种使得可以与1-氨基-烷基环己烷衍生物在一段时间内改变剂量的给药方案相顺从的逐步增量包装也存在一定需求。因为有助于患者顺从所示的治疗制剂方案，该逐步增量包装也被称为“依从性包装(compliancepackages)”。
本发明人发现neramexane可用于治疗耳鸣。本发明人还开发了一种用于1-氨基-烷基环己烷衍生物给药的逐步增量方案，该方案可迅速达到有效剂量的包含1-氨基-烷基环己烷衍生物的组合物同时将副作用最小化。此外，本发明人还开发了一种逐步增量方案，该方案可迅速安全地逐步增高剂量以达到至少两个不同的适应于体重的维持剂量。而且本发明人还开发了一种包含至少两个不同剂量的1-氨基-烷基环己烷衍生物例如neramexane的逐步增量包装，其可以实现一个适当的向上逐步增加剂量期从而产生可接受数量的与药物有关的不良事件。该类逐步增量方案/包装可被适当地用于治疗耳鸣。
发明内容
本发明涉及一种治疗内耳病例如耳鸣的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)，其中所述的衍生物以一种逐步增量方案进行给药。所述的逐步增量方案可以实现迅速安全地达到有效剂量。通过这种给药方式，可将由于1-氨基-烷基环己烷衍生物的给药所带来的副作用减少到最少。
本发明另一方面涉及1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)用于生产治疗内耳病例如耳鸣的药物的用途，其中所述的药物按照可实现迅速安全地达到有效剂量的一种逐步增量方案进行给药。通过这种给药方式，可将由1-氨基-烷基环己烷衍生物的给药所带来的副作用减少到最少。本文所指的药物是用于根据本文所公开的逐步增量方案进行的给药的。
本文所指的1-氨基-烷基环己烷衍生物和药物是用于根据上述给药方案所进行的给药的。在一个实施方案中，该衍生物/药物特别适于提供患者逐步增量方案的各个信息。特定的逐步增量方案的各个信息可以通过由例如各自包装中或包装上的信息、剂型和/或包装说明书和/或患者信息(patient information)来提供。特定的给药方案的各个信息可以通过由例如各自包装中或包装上的信息、和/或包装说明书、和/或患者信息(patient information)、以及所提供的剂型的外观例如药片形状或药品颜色来提供。
本发明另一方面涉及上文所指的衍生物/用途，其中所述的逐步增量方案包含在四至五周的时间内向上逐步增加1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)的剂量以达到有效剂量。
在本发明另一方面中，该逐步增量方案包含在四至五周的时间内向上逐步增加1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)的剂量以达到每天5至150mg的有效剂量。
在本发明另一方面中，该逐步增量方案包含在四至五周的时间内向上逐步增加1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)的剂量以达到每天50至75mg的有效剂量。
在本发明另一方面中，该逐步增量方案包含每周以25mg或12.5mg的剂量阶梯向上逐步增加1-氨基-烷基环己烷衍生物的剂量。
在本发明另一方面中，该1-氨基-环己烷为neramexane或其可药用盐，例如neramexane甲磺酸盐。
在本发明另一方面中，该逐步增量方案包含在四个星期的时间内逐步增加neramexane或其可药用盐(例如neramexane甲磺酸盐)的剂量以达到每天50mg的有效剂量并同时将副作用最小化。
在本发明另一方面中，neramexane或其可药用盐(例如neramexane甲磺酸盐)按照如下的时间表来进行给药：第一周每日一次，每天12.5mg的剂量；第二周每日二次，其中每次剂量为12.5mg；第三周每日二次，其中一次剂量为12.5mg，另一次剂量为25mg；第四周每日两次、其中每次剂量为25mg。
在本发明另一方面中，neramexane甲磺酸盐按照上述的时间表进行给药。如果给予的是另一个其可药用盐、溶剂合物、同分异构体、共轭物、前体药物，或衍生物(如neramexane盐酸盐)，则也可以使用等摩尔量的另一个其可药用盐、溶剂合物、同分异构体、共轭物、前体药物，或衍生物(如neramexane盐酸盐)。
在本发明另一方面中，neramexane或其可药用盐(例如neramexane甲磺酸盐)按照如下的时间表来进行给药：第一周每日一次，每天12.5mg的剂量；第二周每日二次，其中每次剂量为12.5mg；第三周每日二次，其中一次剂量为12.5mg、另一次剂量为25mg；第四周每日两次，其中每次剂量为25mg，其中在给予混合剂量的星期中，应在第二次的日剂量中给予含较高浓度的剂量。
在本发明另一方面中，neramexane甲磺酸盐按照上述的时间表进行给药。如果给予的是另一个其可药用盐、溶剂合物、同分异构体、共轭物、前体药物，或衍生物(如neramexane盐酸盐)，则等摩尔量的另一个其可药用盐、溶剂合物、同分异构体、共轭物、前体药物，或衍生物(如neramexane盐酸盐)可能也是适合的。
在本发明另一方面中，该逐步增量方案包含用neramexane或其可药用盐(例如neramexane甲磺酸盐)进行治疗，该逐步增量方案可以实现在五个星期的时间内逐步增加neramexane或其可药用盐(例如neramexane甲磺酸盐)的剂量以达到每天75mg的有效剂量并同时将副作用最小化。
在本发明另一方面中，neramexane或其可药用盐(例如neramexane甲磺酸盐)按照如下时间表来进行给药：第一周每日一次，每天12.5mg的剂量；第二周每日二次，其中每次剂量为12.5mg；第三周每日二次，其中一次剂量为12.5mg、另一次剂量为25mg；第四周每日两次，其中每次剂量为25mg；五周每日二次，每次剂量为37.5mg。
在本发明另一方面中，neramexane甲磺酸盐按照此种的时间表进行给药。如果给予的是另一个其可药用盐、溶剂合物、同分异构体、共轭物、前体药物，或衍生物(如neramexane盐酸盐)，则也可以使用等摩尔量的另一个其可药用盐、溶剂合物、同分异构体、共轭物、前体药物，或衍生物(如neramexane盐酸盐)。
在本发明另一方面中，neramexane或其可药用盐(例如neramexane甲磺酸盐)按照如下时间表来进行给药：第一周每日一次，每天12.5mg的剂量；第二周每日二次，其中每次剂量为12.5mg；第三周每日二次，其中一次剂量为12.5mg、另一次剂量为25mg；第四周每日两次，其中每次剂量为25mg；第五周每日二次，每次剂量为37.5mg，其中在给予混合剂量的星期中，应在第二次的日剂量中给予含较高浓度的剂量。
在本发明另一方面中，neramexane甲磺酸盐按照上述的时间表进行给药。如果给予的是另一个其可药用盐、溶剂合物、同分异构体、共轭物、前体药物，或衍生物(如neramexane盐酸盐)，则等摩尔量的另一个其可药用盐、溶剂合物、同分异构体、共轭物、前体药物，或衍生物(如neramexane盐酸盐)可能也是适合的。
在本发明另一方面中，neramexane或其可药用盐(例如neramexane甲磺酸盐)按照如下时间表进行给药：第一周每日一次，每天25mg的剂量；第二周每日一次，每天50mg的剂量；任选地和第三周每日一次，每天75mg的剂量。
在本发明另一方面中，neramexane或其可药用盐(例如neramexane甲磺酸盐)以每日一次的改良释放制剂(modified releaseformulation)形式，按照如下时间表来进行给药：第一周每日一次，每次12.5mg的剂量；第二周每日一次，每次25mg的剂量；第三周每日一次，每次37.5mg的剂量；除了上述之外，第四周每日一次，对于体重不超过90kg的患者，每次剂量为50mg，对于体重大于90kg的患者每次剂量为75mg。
本发明另一方面涉及这样一种逐步增量方案，其中neramexane甲磺酸盐按照上述的时间表进行给药。如果给予的是另一个其可药用盐、溶剂合物、同分异构体、共轭物、前体药物，或衍生物(如neramexane盐酸盐)，则等摩尔量的另一个其可药用盐、溶剂合物、同分异构体、共轭物、前体药物，或衍生物(如neramexane盐酸盐)可能也是适合的。
在本发明另一方面中，包含neramexane或其可药用盐(例如neramexane甲磺酸盐)的组合物以每日一次的缓释制剂形式，按照如下时间表进行给药：第一周每日一次，每次25mg的剂量；第二周每日一次，对于体重不超过90kg的患者，每次剂量为50mg，且除了上述之外，对于体重大于90kg的患者每次剂量为75mg。
本发明另一方面涉及这样一种逐步增量方案，其中neramexane甲磺酸盐按照上述的时间表进行给药。如果给予的是另一个其可药用盐、溶剂合物、同分异构体、共轭物、前体药物，或衍生物(如neramexane盐酸盐)，则等摩尔量的另一个其可药用盐、溶剂合物、同分异构体、共轭物、前体药物，或衍生物(如neramexane盐酸盐)可能也是适合的。
在本发明另一方面中，所述的内耳病至少一种是选自耳鸣、眩晕如阵发性体位性眩晕(BPPV)、听力损失、慢性耳痛、外淋巴瘘、继发内淋巴水肿、迷路炎和前庭神经炎、听神经瘤(acoustic neurome)、耳毒性(otootxicity)、自身免疫性内耳病(AIED)和梅尼尔(氏)病。
本发明还涉及一种治疗内耳病(例如耳鸣)的逐步增量方案，其可以使一种包含1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐，如neramexane甲磺酸盐)的组合物迅速地达到有效剂量同时使副作用减少到最低。
本发明另一方面涉及这样一种逐步增量方案，其包含在四至五周的时间内逐步增加包含1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐，如neramexane甲磺酸盐)的组合物的剂量以达到有效剂量并同时将副作用最小化。
本发明另一方面涉及这样一种逐步增量方案，其包含在四至五周的时间内逐步增加包含1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐，如neramexane甲磺酸盐)的组合物的剂量以达到每天5至150mg的有效剂量并同时将副作用最小化。
本发明另一方面涉及这样一种逐步增量方案(titrationscheme)，其包含在四至五周时间内逐步增加包含1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐，如neramexane甲磺酸盐)的组合物的剂量以达到每天50至75mg的有效剂量并同时将副作用最小化。
本发明另一方面涉及这样一种逐步增量方案，其中该逐步增量方案包含用一种包含neramexane或其可药用盐(例如neramexane甲磺酸盐)的组合物进行治疗，和该逐步增量方案包含在四个星期的时间内逐步增加包含neramexane或其可药用盐的组合物的剂量以达到每天50mg的有效剂量同时将副作用最小化。
本发明另一方面涉及这样一种逐步增量方案，其中包含neramexane或其可药用盐(例如neramexane甲磺酸盐)的组合物按照如下时间表进行给药：第一周每日一次，每天12.5mg的剂量；第二周每日二次，其中每次剂量为12.5mg；第三周每日二次，其中一次剂量为12.5mg、另一次剂量为25mg；第四周每日两次，其中每次剂量为25mg。
本发明另一方面涉及这样一种逐步增量方案，其中在给予混合剂量的星期中，应在第二次的日剂量中给予含较高浓度的剂量。
本发明另一方面涉及这样一种逐步增量方案，其中该逐步增量方案包含用包含neramexane或其可药用盐(例如neramexane甲磺酸盐)的组合物进行治疗，和该逐步增量方案包含在五个星期的时间内逐步增加包含neramexane或其可药用盐的组合物的剂量以达到每天75mg的有效剂量并同时将副作用最小化。
本发明另一方面涉及这样一种逐步增量方案，其中包含neramexane或其可药用盐(例如neramexane甲磺酸盐)的组合物按照如下时间表进行给药：第一周每日一次，每天12.5mg的剂量；第二周每日二次，其中每次剂量为12.5mg；第三周每日二次，其中一次剂量为12.5mg、另一次剂量为25mg；第四周每日两次，其中每次剂量为25mg；第五周每日二次，每次剂量为37.5mg。
本发明另一方面涉及这样一种逐步增量方案，其中在给予混合剂量的星期中，应在第二次的日剂量中给予含较高浓度的剂量。
本发明还涉及一种用于治疗1-氨基-烷基环己烷衍生物应答情况的逐步增量方案，其提供了迅速达到有效剂量的包含1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐，如neramexane甲磺酸盐)的组合物，同时将副作用最小化。
本发明还涉及一种用于提供1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)的逐步增量包装，其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物例如以至少两个不同的剂量存在。所述的逐步增量包装可以按照本文所公开的逐步增量方案用于治疗内耳疾病。
本发明另一方面涉及一种用于提供至少两个不同剂量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)的逐步增量包装，其中该逐步增量包装包含至少两组同样剂量(like dosage)的剂型，每组包含至少三个单独的可寻址区(addressable region)，各个可寻址区包含1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)(包括药片)或通过用1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)(包括药片)来表示各个可寻址区。
本发明另一方面涉及一种用于提供一种包含至少两个不同剂量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)的药物组合物的逐步增量包装，其中该逐步增量包装包含至少两组同样剂量的剂型，每组包含至少三个单独的可寻址区，各个可寻址区包含药物组合物(包括药片)或用药物组合物(包括药片)表示各个可寻址区。
本发明另一方面涉及这样一种逐步增量包装，其中所述的在各个组中的至少三个的单独的可寻址区基本上沿至少一个水平线(定义为“行”)排列或基本上沿至少一个垂直线(定义为“列”)排列。
本发明另一实施方案涉及这样一种逐步增量包装，其中所述的至少两组同样剂量的剂型的至少三个的可寻址区可通过至少一种选自如下组或其任意组合的方法来彼此区分：颜色和/或底纹和/或印记来突出，在可寻址区的位置提供一个泡罩包装；提供印凹痕/印凸痕(indentation/elevation)；提供不同的材料或梯度材料、提供小袋或泡罩或其它可以想象的保护外壳用于1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)。
本发明另一实施方案涉及这样一种逐步增量包装，其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)为固体。
本发明另一实施方案涉及这样一种逐步增量包装，其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)为一种选自片剂、小药片(tabloids)、丸剂、含片、锭剂、胶囊剂、颗粒剂、微粒剂、成型体(shaped bodies)、或丹剂的固体剂型。
本发明另一实施方案涉及这样一种逐步增量包装，其中以不同的三组或更多组的同样剂量的剂型，包括不同的四组或更多组的同样剂量的剂型来提供三个或更多的剂量。
本发明另一实施方案涉及这样一种逐步增量包装，其中各个组的同样剂量的剂型包含至少五个可寻址区(例如7个可寻址区或14个可寻址区)。
本发明另一实施方案涉及这样一种逐步增量包装，其包含两个或更多个不同服用量(doses)/剂量(dosages)的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)，其中对于这至少两个不同剂量来说，该衍生物的化学性质是相同的，而该衍生物的量在这两个不同的剂量间变化。
本发明另一实施方案涉及这样一种逐步增量包装，其中该逐步增量包装可以逐步向上增加或向下递减(down-titration)该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)的剂量，直到达到某一最终剂量水平为止。
本发明另一实施方案涉及一种逐步增量包装，其包含至少一组包含1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)的同样剂量的剂型和至少一组包含安慰剂的次要组。
本发明另一实施方案涉及一种如上文所定义的逐步增量包装，其中该逐步增量包装提供了治疗1-氨基-烷基环己烷衍生物应答情况和提供了迅速达到有效剂量的包含1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐如neramexane甲磺酸盐)的组合物，同时将副作用最小化。
附图的简要说明
图1-4所示为实施例3中所述的逐步增量包装。
图5-6所示为实施例4中所述的逐步增量包装。
图7所示为实施例5中所述的逐步增量包装。
图8所示为实施例6中所述的逐步增量包装。
图9所示为实施例7中所述的逐步增量包装。
本发明的详细说明
本文所用术语“内耳病”非限制性地包括耳鸣、眩晕如阵发性体位性眩晕(BPPV)、听力损失(包括亚适应症在内)如声创伤、噪音诱发的听力损失、感觉神经性听力损失、混合性听力损失、非指定性的听力损失、耳毒性听力损失(耳毒性)、药物造成的听力损失、环境化学药品诱发的听力损失、癌症诱发的听力损失、手术引起的听力损失、辐射诱发的听力损失、感染引起的听力损失、突然性(自发性)听力损失、听觉处理障碍、和老年性耳聋、外淋巴瘘、继发性内淋巴水肿、迷路炎和前庭神经炎、听神经瘤、自身免疫性内耳病(AIED)、慢性耳痛、以及梅尼埃尔氏病。
噪音诱发的听力损失可由急性或慢性条件所引起。长期暴露于过度噪音中是引起噪音诱发的听力损失比较常见的原因；然而该类听力损失还可能由极大的声音引起。
感觉神经性听力损失是由于内耳感觉迟钝或听觉神经系统功能损害的缘故。感觉神经性听力损失可能是由耳蜗科尔蒂(Corti)器上的毛细胞异常所引起的。
耳毒性听力损失可由会损伤耳朵的药物引起(即药物引起的听力损失)。这类药物包括化疗(即抗肿瘤或抗癌)药物(如顺铂)、氨基糖苷类(如庆大霉素)、利尿药(如布美他尼)、水杨酸盐类(如阿司匹林)、奎宁、NSAIDS、和大环内酯类抗生素。
环境化学药品诱发的听力损失可能由会损伤耳朵的药物(即环境化学品)引起(如亚硝酸丁酯、汞或甲苯)。
癌症诱发的听力损失可由中耳中的肿瘤以及其它涉及耳和/或脑的癌症引起。
手术引起的听力损失可能发生在耳科或非耳科手术后；然而，并不清楚此类听力损失的相关机制。
辐射诱发的听力损失辐射诱发的听力损失可能是由有意(例如放射治疗)或无意地暴露于射线所引起的。
感染引起的听力损失可能由涉及内耳和听觉神经的感染以及涉及中耳的感染所引起。此外，其它类型的一些感染(例如腮腺炎、莱姆病、脑膜炎、疱疹病毒感染、真菌感染、细菌感染、AIDS/和肺结核)也可能会导致听力损失。
老年性耳聋似乎部分地与噪声暴露有关，其特征在于基底膜变硬，毛细胞、stria vasularis、神经节细胞、和耳蜗神经核退化。
本文所用术语“耳鸣”非限制性地包括主观和客观性耳鸣和急性、亚急性和慢性形式(的耳鸣)的所有表现。其还包括耳蜗性耳鸣以及与听力损失或轻度听力损失有关的耳鸣。
本文所用的术语“受试者”包含包括动物和人的哺乳动物。
术语1-氨基-烷基环己烷衍生物在本文被用来描述1-氨基-烷基环己烷化合物或从1-氨基-烷基环己烷衍生的化合物，例如1-氨基-烷基环己烷的可药用盐。该1-氨基-烷基环己烷衍生物还可被称作“1-氨基环己烷衍生物”。
本发明所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物可用通式(I)来表示：
其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9
其中n+m＝0，1，或2
其中R1到R7独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组，其中R8和R9独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组或一起代表低级-亚烷基-(CH2)x-其中x是2至5(含)，和其光学异构体、对映异构体、水合物、及可药用盐。
根据本发明，所用的1-氨基-烷基环己烷类化合物的非限制性实例包括：
1-氨基-1，3，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1(反式)，3(反式)，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1(顺式)，3(顺式)，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3，3，5-四甲基环己烷，
1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷(neramexane)，
1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-顺式-3-乙基环己烷，
1-氨基-(1S，5S)顺式-3-乙基-1，5，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基环己烷，
1-氨基-(1R，5S)反式-3-乙基-1，5，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基-环己烷，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷，
3，3，5，5-四甲基环己基甲基胺，
1氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基环己烷(轴向氨基)，
3-丙基-1，3，5，5-四甲基环己胺半水合物，
1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3-二甲基-3-丙基环己烷，
1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(顺式)-丙基环己烷，
1-氨基-1，3-二甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，3-三甲基环己烷，
顺式-3-乙基-1(反式)-3(反式)-5-三甲基环己胺，
1-氨基-1，3(反式)-二甲基环己烷，
1，3，3-三甲基-5，5-二丙基环己胺，
1-氨基-1-甲基-3(反式)-丙基环己烷，
1-甲基-3(顺式)-丙基环己胺，
1-氨基-1-甲基-3(反式)-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，3-三甲基-5(顺式)-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，3-三甲基-5(反式)-乙基环己烷，
顺式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，
反式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，
N-乙基-1，3，3，5，5-五甲基环己胺，
N-甲基-1-氨基-1，3，3，5.5-五甲基环己烷，
1-氨基-1-甲基环己烷，
N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
2-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙胺，
2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基环己基)丙基-2-胺，
2-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)-乙胺半水合物，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)-吡咯烷，
1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3(顺式)，5(顺式)-三甲基环己烷，
1-氨基-(1R，5S)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，
1-氨基-(1S，5S)顺式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3(顺式)-异丙基-环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3(反式)-异丙基-环己烷，
1-氨基-1-甲基-3(顺式)-乙基-环己烷，
1-氨基-1-甲基-3(顺式)-甲基-环己烷，
1-氨基-5，5-二乙基-1，3，3-三甲基-环己烷，
1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，
1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
N-(1，3，5-三甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[1，3(反式)，5(反式)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-[1，3(顺式)，5(顺式)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3-三甲基-顺式-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[(1S，5S)顺式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3-三甲基-反式-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[(1R，5S)反式-5-乙基，3，3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷，
和其光学异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其可药用盐、及混合物。
在U.S专利No.6,034,134和No.6,071,966中对1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷)进行了公开。根据本发明可使用以可药用盐、溶剂合物、同分异构体、轭合物、和前体药物中任意一种形式存在的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)，本说明书中所指的任何1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)应理解为也指该类盐、溶剂合物、同分异构体、轭合物、和前体药物。
可药用盐非限制性地包括酸加成盐，如与盐酸、甲磺酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、和2-乙酰氧基苯甲酸所成的盐。所有这些盐(或其它类似盐)可通过常规的方法来进行制备。如果其为无毒的并且不明显干扰所需的药理活性，则该盐的性质并不是关键的。
术语“类似物”或“衍生物”在本文是在常规药学意义上被使用的，是指其结构类似于参考分子(如neramexane)，但已以一种定向和可控的方式对其进行了修饰的一种分子，以使参考分子上的一个或多个特定的取代基被另外的取代基所取代，从而产生一种在结构上类似于参考分子的分子。合成和筛选类似物(例如使用结构和/或生物化学分析)来鉴别已知化合物略加修饰后的版本(该版本可能具有改良的或有偏的特性(如对具体靶向的受体类型的较高效价和/或选择性，更大地穿透哺乳动物血脑屏障的能力，较少的副作用等))，是药物化学领域中一种已知的药物设计方法。
本文所用的术语“治疗”意思是减轻或缓解受试者疾病或情况的至少一种症状。在本发明的意思中，术语“治疗”还表示阻止、延迟发作(即疾病临床表现之前的时期)和/或降低疾病发展或恶化的风险。
用于剂量或量的术语“治疗有效的”是指在对有此需要的哺乳动物给药时化合物或药物组合物的量足以能够产生所需的活性。
与本发明1-氨基-烷基环己烷衍生物连接的所用短语“可药用的”是指分子实体和例如药物组合物的其它成分是生理可耐受性的，并且在向哺乳动物(例如人类)给药时通常不会产生不良反应。通常本文所用的术语“可药用的”是指被管理机构所认可的，或在普遍公认的用于哺乳动物尤其是人的药典中列出的。
用于本发明药物组合物的术语“载体”是指与活性化合物(例如neramexane)一起被给药的稀释剂、赋形剂，或介质。该药物载体可以是无菌液体，如水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液、和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油类如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。此类载体还可以是固体，例如在下文[0066]中所述的辅料。A.R.Gennaro在″Remington′s Pharmaceutical Sciences″20th版中对适当的药物载体进行了描述。
术语“约”或“大约”通常是指在给定值或给定范围的20％以内，可选择地在10％以内，包括5％以内。
术语″逐步增量方案″是指一种如本文所讨论的治疗方法，其中患者接受疾病或病症的治疗，其中至少两个不同剂量的一个或多个1-氨基-烷基环己烷衍生物例如以用于治疗此类病症的药物组合物的形式，以一种分步的方式、每天一次或每天多次的被给药，并且其中较低的剂量在治疗中较早地被施用，较高的剂量在随后的治疗周内被施用。任选的，在那些在同一天给予不同剂量的治疗周中，该逐步增量方案可以在早上提供较低剂量的给药，在晚上提供较高剂量的给药，从而在一天最有成效的时间内最大程度的减少药物造成的副作用。
该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane如neramexane甲磺酸盐)或包含该化合物的药物组合物，按照本发明所述的逐步增量方案可用于内耳病的治疗中。在一个实施方案中，该衍生物和/或药物组合物(药物)适合用于或经过适当地制备被用于本文所公开的特定的给药方案中。为此目的，包装和/或包装说明书和/或患者信息和/或剂型本身可以含有相应信息。
本发明的活性成分(例如neramexane，如neramexane甲磺酸盐)或组合物可用于生产治疗耳鸣的药物，其中所述的药物适合或被适当地制备用来进行如本文公开的特定的给药。为此目的，包装说明书和/或患者信息可以含有相应信息。
术语“逐步增量包装”是指可提供至少一个1-氨基-烷基环己烷化合物的至少两个剂量(服用量)的任何衬底(substrate)、容器或包装。该剂量(服用量)可以为相同或者不同。当其按照本发明所述的逐步增量方案被用于例治疗内耳病时，该包装包含有关1-氨基-烷基环己烷增量法的信息。可以通过包装中或包装上的包装说明书/包装内的用户信息和/或通过剂量本身例如通过使用不同外观，如用于不同剂量的1-氨基-烷基环己烷衍生物的不同形状和/或颜色来提供所述信息。
提供在一个逐步增量包装内的两个(化学上)不同的药物组合物(特别是关于其单一活性成分)在形式上相同的量也属于本发明“提供两个不同的剂量”的范围。
在一个实施方案中，该逐步增量包装可以是能够容纳和/或固定该1-氨基-烷基环己烷衍生物的任何包装，例如以一种在单独的可寻址区(其为包装的一部分)上的任何可以想象的形式的药物组合物的形式。该“可寻址区”应该是可由包装的使用者识别出来的。
在本发明的上下文中，“组”是指二维或三维衬底上排列着的任何类型的三个或更多个可寻址区的任何排列。
在本发明的上下文中，“可寻址区”应被理解为是指二维或三维衬底上的某一组的一部分并且该逐步增量包装的使用者可以重复地将其与任何其它的可寻址区区别出来的任何区域。在一组内和/或两组间的两个邻近的可寻址区可以是互相完全分离的，即互相并不重叠和/或接触。
根据本发明，对如何使两个不同的可寻址区成为可寻址的/可识别的并没有进行限制。这些可寻址区可通过至少一种选自如下组或其任意组合的方法来彼此区分：用颜色和/或底纹和/或印记来突出，在可寻址区的位置提供一个泡罩包装然后该泡罩包装成为可寻址区；提供印凹痕/印凸痕；提供不同的材料或梯度材料，提供用于1-氨基-烷基环己烷的小袋或其它可以想象的(亚-)保护外壳。
根据本发明，该可寻址区还可以由可以是一种药物组合物的形式、可以由固体(包括丸剂、胶囊、片剂、锭剂或含片)的形式存在的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐)来确定，其直接或间接地粘在或附着在包装或其部件上。组的单个可寻址区可以包含“空白处”(即至少一个可寻址区不含有药物组合物)也在本发明的范围内。
根据本发明，术语“行”应被理解为是指在一个衬底上的三个或更多个(例如5个或更多个，7个或更多个，10个或更多个)可寻址区的任何排列，其中所述区域基本上沿一个水平线排列(假定以顶视图看所述的行并应用标准坐标系)。只要可寻址区的整体集合基本上遵循这样一种水平模式，则如果可寻址区的行移动、交错、偏移或彼此相对稍微移位也是在本发明的范围内的。
根据本发明，术语“列”应被理解为是指在一个衬底上的三个或更多个(例如5个或更多个，7个或更多个，10个或更多个)可寻址区的任何排列，其中所述区域基本上沿一个垂直线排列(假定以顶视图看该排列并应用标准坐标系)。只要可寻址区的整体集合基本上遵循这样一种纵向模式，则如果可寻址区的列移动、交错、偏移或彼此相对稍微移位也是在本发明的范围内的。
根据本发明，1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐)的剂型可以是固体制剂(包括胶囊、片剂等)(参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，20th版，A.R.Gennaro)。
本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物可以以半固体、或液体的制剂形式进行口服给药(参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，20th版，A.R.Gennaro)。
就片剂或胶囊剂形式的固体制剂而言，本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane或其可药用盐)可以与无毒的可药用赋形剂如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇及其它还原和非还原糖、微晶纤维素、硫酸钙、或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、或二氧化硅、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸钙等)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟基乙酸钠)；或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)，着色剂以及调味剂、明胶、甜味剂、天然或合成的树胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸盐)、缓冲盐、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等组合。
可以用浓缩糖溶液对该片剂进行包衣，该糖溶液可含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石、二氧化钛等。此外，可以用溶解于易挥发的有机溶剂或有机溶剂的混合物中的聚合物来对该片剂进行包衣。在具体的实施方案中，neramexane被制成立即释放(IR)或改良释放(modified-release)(MR)片剂。立即释放的固体剂型可在短时期内如60分钟或更短的时间内释放大部分或所有的活性成分，并可能使药物被迅速吸收(在公开的US申请No.2006/0002999和No.2006/0198884中对1-氨基-烷基环己烷类化合物如neramexane的立即释放制剂进行了公开，该主题被引入本文作为参考)。改良释放的固体口服剂型允许活性成分在长时间内持续释放活性成分以努力在类似的延长时间间隔内维持治疗有效的血浆水平和/或改变活性成分的其它药动学性质(在公开的US申请No.2007/0141148中对neramexane改良释放制剂进行了公开，该主题被引入本文作为参考)。例如可将neramexane甲磺酸盐制备成改良释放剂型(包括改良释放片)以提供50mg剂量的neramexane甲磺酸盐。
就软明胶胶囊剂而言，可将本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)例如与植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可含有活性成分的颗粒，该颗粒使用了上述用于片剂的赋形剂例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物或明胶。还可将液体或半固体的药物填充到硬明胶胶囊中。
还可将本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)引入到例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)制成的微球体或微胶囊中(参见例如U.S.专利No.5,814,344；5,100,669和4,849,222；PCT申请No.WO95/11010和WO 93/07861)。生物相容性的聚合物例如包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸共聚物、聚氨基己酸己内酯、聚羟丁酸，聚原酸酯类、聚缩醛、聚氢吡喃(polyhydropyrans)、聚腈基丙烯酸酯、和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物，可用于实现对药物的控制释放。
还可使用半固体或液体形式的本发明1-氨基-烷基环己烷衍生物的制剂。该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)可构成该制剂重量的0.1至99％，更具体地说可构成适合口服给药制剂重量的0.2至50％。
在本发明一个实施方案中，该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)是以改良释放制剂的形式被给药的。改良释放剂型提供了一种用来改善病人的依从性和通过减少不良的药物反应发生率来确保有效安全治疗的方法。与立即释放的剂型相比，改良释放剂型可以用于延长给药后的药理作用，和减少整个剂量间隔期间药物血浆浓度的变化，从而可消除或减少尖峰。
改良释放剂型可包含用药物包衣的或含有药物的片心。然后用药物分散于其中的修饰释放聚合物(release modifying polymer)来对该片心进行包衣。该修饰释放聚合物会逐步分解，并随着时间的推移释放药物。因此，当将该组合物暴露于含水环境即胃肠道中时，该组合物的最外层会有效地减缓和从而调节药物扩散通过包衣层。药物的净扩散速率主要取决于胃液穿透包衣层或基质的能力和药物本身的溶解度。
在本发明另一实施方案中，该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)被制成一种口服液体制剂。用于口服给药的液体制剂可采用例如溶液、糖浆剂、乳剂或混悬液的形式，或其可以是在使用前用水或其它适当的载体被重新配制的干品形式。可将用于口服给药的制剂进行适当的配制以控制或延缓活性化合物的释放。在PCT国际申请No.PCT/US2004/037026中对1-氨基-烷基环己烷类化合物如neramexane的口服液体制剂进行了描述，将该主题引入本文作为参考。
就以液体形式进行的给药而言，本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)可以与无毒的可药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水)、悬浮剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水的介质(例如杏仁油、油酯、乙醇或分级植物油)、防腐剂(例如甲基或丙基-p-苯羟基甲酸酯或山梨酸)等组合。为了使该剂型稳定还可加入稳定剂如抗氧化剂(BHA、BHT、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)。例如，溶液可含有约0.2％至约20％重量的neramexane，其余的为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。该类液体制剂任选地可以含有着色剂、调味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或其它赋形剂。
在另一实施方案中，治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)以含有防腐剂、甜味剂、增溶剂、以及溶剂的口服溶液剂的形式被给药。该口服溶液可包括一种或多种缓冲剂、调味剂、或其它赋形剂。在另一实施方案中，向该neramexane衍生物的口服液体制剂中加入了薄荷或其它调味剂。
本发明还提供了一种药物包装或试剂盒(kit)，其包含含有1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)和任选地更多制剂成分的一个或多个容器。在一个具体实施方案中，以口服溶液(2mg/ml)形式提供neramexane，并使用2茶匙容量的注射器(剂量KORC
Figure GPA00001052715300221
)来进行给药。每个口腔注射器都有蓝色舱口测量标志(blue hatch marks)，注射器右侧的线条(顶端向下)表示tsp单位，左侧的线条表示ml单位。
考虑药物给药所采用的精确的给药方式、给药直接针对的适应症、受试者所涉及的(情况)(例如体重、健康状况、年龄、性别等)、和主管医师或兽医师的偏好和经验，可通过实验来确定最佳的治疗有效量。
可通过在实验动物上进行标准药学操作，例如通过测定LD50(使50％的群体致命的剂量)和ED50(对50％的群体治疗有效的剂量)来确定本发明组合物的毒性和治疗效果。治疗作用和毒性作用的剂量比是治疗指数，其可用LD50/ED50之比来表示。优选的是显示出大治疗指数的1-氨基-烷基环己烷衍生物/组合物。
本发明活性化合物在用于人类治疗时的适当的每日剂量，口服给药时为大约0.01-10mg/kg体重，胃肠外给药时为0.001-10mg/kg体重。例如就成人而言，neramexane甲磺酸盐适当的每日剂量包括每天50mg和75mg的剂量。等摩尔量的其它其可药用盐、溶剂合物、同分异构体、共轭物、前体药物或衍生物如neramexane盐酸盐也是适合的。
本文所指的每日剂量例如可以以每日一次、两次或三次，每次一或两个剂量单位的方式进行给药。因此每个剂量单位的适当的剂量可是按每天所给的剂量单位数被分成几份(例如平均分成几份)的每日剂量，因此每个剂量单位的适当的剂量通常大约为等于每日剂量或每日剂量的二分之一、三分之一、四分之一或六分之一。因此每个剂量单位的量可以按照本文所述的每日剂量来计算。根据所选的给药方案，例如5mg每日剂量可被视为是提供了每个剂量单位的，例如约5mg、2.5mg、1.67mg、1.25mg及0.83mg的剂量单位的剂量。相应地每日150mg的剂量对应于相应给药方案的每个剂量单位的，例如150mg、75mg、50mg、37.5mg、及25mg的剂量单位的剂量。
治疗的持续时间可以是短期的例如几周(例如8-14周)，或长期的直到主治医师认为没有必要再给药为止。
典型制剂实施例
借助于常用的溶剂、辅助剂和载体，可将活性成分加工成溶液、片剂、包衣片、胶囊等。可用常规的压片技术来制备适于口服给药的片剂。给出下面的实施例仅仅为了进行说明，而非对其进行的限制。
制剂实施例1：Neramexane甲磺酸盐立即释放片
表1-4给出的是12.5、25.0、37.5、及50.0mg剂量的neramexane立即释放片的组成，其包括活性成分，包衣剂以及其它赋形剂。
表1-12.5mg Neramexane甲磺酸盐薄膜衣片
  成分   数量[mg]   作用
  Neramexane甲磺酸盐   12.50   活性药物成分
  微晶纤维素   103.25   粘合剂
  交联羧甲纤维素钠   6.25   崩解剂
  二氧化硅(胶体)   1.25   助流剂
  滑石   1.25   助流剂
  硬脂酸镁   0.50   润滑剂
  片心重量   125.00
  包衣料(HPMC)、欧巴代或Sepifilm   5.00   包衣
  包衣重量   5.00
  包衣片总重   130.00
表2-25.0mg Neramexane甲磺酸盐薄膜衣片
  成分   数量[mg]   作用
  Neramexane甲磺酸盐   25.00   活性药物成分
  微晶纤维素   206.50   粘合剂
  交联羧甲纤维素钠   12.5   崩解剂
  二氧化硅(胶体)   2.50   助流剂
  滑石   2.50   助流剂
  成分   数量[mg]   作用
  硬脂酸镁   1.00   润滑剂
  片心重量   250.00
  包衣(HPMC)，欧巴代或Sepifilm   10.00   包衣
  包衣重量   10.00
  包衣片总重   260.00
表3-37.5mg Neramexane甲磺酸盐薄膜衣片
  成分   数量[mg]   作用
  Neramexane甲磺酸盐   37.50   活性药物成分
  微晶纤维素   309.75   粘合剂
  交联羧甲纤维素钠   18.75   崩解剂
  二氧化硅(胶体)   3.75   助流剂
  滑石   3.75   助流剂
  硬脂酸镁   1.50   润滑剂
  片心重量   375.00
  包衣料(HPMC)、欧巴代或Sepifilm   15.00   包衣
  包衣重量   15.00
  包衣片总重   390.00
表4-50.0mg Neramexane甲磺酸盐薄膜衣片
  成分   数量[mg]   作用
  Neramexane甲磺酸盐   50.00   活性药物成分
  成分   数量[mg]   作用
  微晶纤维素   413.00   粘合剂
  交联羧甲纤维素钠   25.00   崩解剂
  二氧化硅(胶体)   5.00   助流剂
  滑石   5.00   助流剂
  硬脂酸镁   2.00   润滑剂
  片心重量   500.00
  包衣料(HPMC)、欧巴代或Sepifilm   20.00   包衣
  包衣重量   20.00
  包衣片总重   520.00
制剂实施例2：Neramexane甲磺酸盐口服溶液
表5给出的是2、5、10、和20mg/ml浓度的neramexane口服溶液的组成。
表5-Neramexane口服溶液
 浓度   2mg/ml   5mg/ml   10mg/ml   20mg/ml
 成份   ％w/v   ％w/v   ％w/v   ％w/v
 Neramexane甲磺酸盐   0.2   0.5   1.0   2.0
 70％山梨醇溶液，USP   30.0   30.0   30.0   30.0
 对羟基苯甲酸甲酯，NF   0.10   0.10   0.10   0.10
 对羟基苯甲酸丙酯，NF   0.01   0.01   0.01   0.01
 丙二醇，USP   2.5   2.5   2.5   2.5
 丙三醇，USP   10.0   10.0   10.0   10.0
 香料，天然薄荷#104   0.5   0.5   0.5   0.5
 浓度   2mg/ml   5mg/ml   10mg/ml   20mg/ml
 无水柠檬酸，USP   0.19   0.19   0.19   0.19
 柠檬酸钠二水合物，USP   0.88   0.88   0.88   0.88
 纯净水，USP   QS   QS   QS   QS
实施例
下述实施例阐明了本发明而并非是对其范围进行限制。
实施例1：治疗耳鸣的Neramexane的双盲安慰剂对照试验
本试验计划的目的是为了指导临床试验以评估neramexane治疗耳鸣的有效性。本研究的主要目的是在至少患有中等程度的主观性耳鸣受试者中将三个不同剂量(25、50或75mg/天)的neramexane甲磺酸盐剂的有效性、耐受性和安全性与安慰剂进行比较。
研究设计
在双盲、多中心、随机、安慰剂对照、平行组的研究中，在至少受中等程度耳鸣困扰的受试者中对neramexane的有效性进行评估。将大约100名患者(完全满足特定的入选标准且不符合任何一项特定的排除标准的患者)随机分入到4个双盲治疗组(25、50、75mg/天neramexane甲磺酸盐组或安慰剂组)的各个组中，最终总共大约有400名患者。
为期16周的双盲治疗期由4周的向上逐步增高剂量期和每天两次给药的无变化维持的12周的固定剂量治疗期组成。然而如果耐受性差，研究人员可以考虑以25mg/天的量(或安慰剂，各自地)来减少剂量。在治疗期之后，是不进行积极治疗的和伴随治疗限制的4周的随访期。总的来说，该项研究包括七次研究拜访：筛选、基线、在第4、第8、第12、第16、和第20周的末尾的拜访。(参加者服用neramexane甲磺酸盐(例如50mg，服用25mg立即释放片每日二次)或每日两次服用16周安慰剂。在12周固定剂量的治疗期之前的4周的向上逐步增加剂量期的时间内，每周以12.5或25mg的量向上逐步增加Neramexane甲磺酸盐的剂量。紧接治疗的是四周的随访期。)
评估每个患者的预定访问时间如下：
拜访1(筛选)：签署同意书后，对受试者进行体格检查和临床实验室测试。通过检查入选/淘汰标准来评估该研究的患者资格。进行初始的耳鸣面谈。受试者还完成了Tinnitus-
Figure GPA00001052715300271
-Fragebogen(TBF-12)(即耳鸣障碍详细目录(Tinnitus Handicap Inventory)或THI(Newman CW等人，耳鸣障碍详细目录进展(Development of the Tinnitus HandicapInventory).Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1996；122(2)：143-148；Newman CW等人.Psychometric adequacy of the TinnitusHandicap Inventory(THI)for evaluating treatment outcome.JAm Acad Audiol 1998；9(2)：153-160.)德语修订和验证版第25项条款的第12项条款(Greimel KV等人，Tinnitus-
Figure GPA00001052715300272
Figure GPA00001052715300273
-Fragebogen(TBF-12).Manual.Frankfurt am Main：Swets &Zeitlinger B.V.；2000))、医院焦虑抑郁量表-抑郁亚量表(HADS-D)问卷和听觉过敏(
Figure GPA00001052715300274
berempfindlichkeit-Fragenbogen
Figure GPA00001052715300275
)问卷(如果适用)。
拜访2(基线)：询问受试者相伴药物治疗/疾病的不良事件和变化，记录这些事件和变化。以回顾评论入选/排除标准为基础来评估受试者的研究资格。由受试者对试验程序和允许和禁止的相伴药物进行回顾评论。进行初始的耳鸣面谈。受试者还完成了TBF-12、HADS-D问卷和
Figure GPA00001052715300281
问卷(如果适用)。受试者被收录入该研究中，并按下述方法配发研究用药(安慰剂或neramexane)。
拜访3(第4周)：此次拜访在4周的向上逐步增高剂量期的末尾进行。询问受试者伴随药物治疗/疾病的不良事件和变化，记录这些事件和变化。进行耳鸣随访面谈。受试者还完成了TBF-12、HADS-D问卷和
Figure GPA00001052715300282
问卷(如果适用)。对药物依从性进行评价，并按下述方法配发接下来的4周的药物。
拜访4(第8周)：此次拜访在首个4周的固定剂量的双盲治疗期的末尾进行。询问受试者伴随药物治疗/疾病的不良事件和变化，记录这些变化。收集血液样本以测定neramexane的前剂量浓度。进行耳鸣随访面谈。受试者还完成了TBF-12、HADS-D问卷和
Figure GPA00001052715300283
问卷(如果适用)。评价药物依从性，并按下述方法配发接下来的4周的药物。
拜访5(第12周)：此次拜访在第二个4周的固定剂量双盲治疗期的末尾进行。询问受试者伴随药物治疗/疾病的不良事件和变化，记录这些变化。进行耳鸣随访面谈。受试者还完成了TBF-12、HADS-D问卷和
Figure GPA00001052715300284
问卷(如果适用)。评价药物依从性，并按下述方法配发接下来的4周的药物。
拜访6(第16周，治疗的末尾)：此次拜访在12周的固定剂量双盲治疗期的末尾进行。询问受试者伴随药物治疗/疾病的不良事件和变化，记录这些变化。进行临床实验室评价。进行耳鸣随访面谈，受试者完成TBF-12、HADS-D问卷和
Figure GPA00001052715300285
问卷(如果适用)。还进行了纯音听力测验(空气传导)。
拜访7(第20周)：此次拜访在最后一次药物剂量研究之后的4周的随访期的末尾进行。由受试者对从最后一次拜访开始的相伴药物以及不良事件发生率进行回顾评论。进行耳鸣随访面谈，受试者完成TBF-12、HADS-D问卷和
Figure GPA00001052715300286
问卷(如果适用)。
Neramexane的给药
Neramexane甲磺酸盐立即释放片(12.5mg和25mg)和相应的安慰剂片以薄膜衣片的形式进行给药。
以泡罩盒(blister boxes)的形式提供药物(其在拜访2至拜访5时被配发)。各个泡罩盒含有供4个治疗周使用的4个泡罩卡(blistercard)和1个预备泡罩卡。通过治疗周来确定泡罩卡。每天对泡罩卡中的每日用药进行确定。各个研究日的研究用药包括4个独立的药片。一个泡罩卡包含32片药片(每天4片共7天，和每天4片共1天的预备量)。每个患者的一个药物包装由5盒组成。将第2盒作为第1盒(向上逐步增高剂量期)的预备药品加入，且仅在受试者丢失了第1盒或整盒中的一个泡罩卡时才配发。
在拜访2(基线，第0天)时配发研究用药。每个患者会收到一个泡罩盒，该泡罩盒含有双盲研究用药物的5个泡罩卡(包括一个预备泡罩卡)(即32片药片)。在配发研究用药后开始一天，指导受试者服用2片药片，每天服用2次(4片/天)，直至其为了下次的研究拜访(拜访3)返回时为止。将某些安慰剂片纳入该给药方案，以便在向上逐步增高剂量期内确保使那些被分配服用活性药物的受试者毫无觉察(blinding)。25、50、或75mg/天的固定维持目标剂量的给药从双盲治疗的第五周开始并在整个研究中一直继续。在每次随后的拜访时(对应第4、第8和第12周的末尾的拜访3、4、和拜访5)患者会收到供4周使用的、含有5个泡罩卡(含有供直至下次研究拜访时的治疗期使用的双盲药物)的另一个泡罩盒。该给药方案见表6。
在整个双盲治疗期内，患者应以不变的12小时的时间间隔，每天坚持服用2×2片药物。如果该患者在拜访4和拜访6(第8周和第16周)的这天已经服用了研究用药的上午剂量，则不进行预定的采血。该研究人员必须重新配发足够量的研究用药。患者应以不变的12小时的时间间隔，每天坚持服用2×2片药物，并返回到拜访4和拜访6时间窗上的Neramexane采血的前剂量上。
表6-Neramexane甲磺酸盐的给药
Figure GPA00001052715300301
(xx/xx)分别是指以mg计的上午/晚上剂量
如果耐受性差，则研究者可考虑通过在早上省略较大的片剂来产生25mg/天的剂量降低，其仅在75mg/天和50mg/天neramexane甲磺酸盐组中构成有效的剂量降低。省略上午剂量的较大的药片(25mg或安慰剂，各自地)后，则这些患者可继续按照时间表进行研究，而只是服用一个用作上午剂量的较小的药片(12.5mg或安慰剂，各自地)和2个用作晚上剂量的不同规格的药片(12.5mg、25mg或安慰剂，各自地)。使该剂量一直保持稳定直至该项研究结束。
在整个研究期间，应指导受试者一直在其个人方便但稳定的时间点，如有可能让其按照不变的12小时给药间隔(例如6:00h和18:00h或8:00h和20:00h)服用研究用药。在每次研究拜访时，研究人员应询问前一天研究用药的服用时间点。在第4、第8、第12、和第16周的末尾(或提前终止后)，患者应返回研究地点并同时带回他们的含有5个泡罩卡的泡罩盒以评估药物依从性。
疗效
主要结果
-基线(拜访2)至终点拜访(拜访6，即第16周)的TBF-12总分的改变量在本研究中是主要疗效终点(primary efficacyendpoint)。
次要结果
-除终点拜访外所有基线后拜访上的TBF-12总分(值和绝对基线改变量)。
-第16周至第20周TBF-12总分的改变量(值和绝对改变量)。
-所有基线后拜访上的TBF-12因子分(值和绝对基线改变量，包括第16周至第20周的改变量)。
-听觉过敏问卷
Figure GPA00001052715300311
(“berempfindlichkeits-Fragebogen”)，值和绝对基线改变量(包括第16周至第20周的改变量)，所有基线后拜访上的总分和因子分(如有听觉过敏存在)。
-临床综合印象的改变：在比较任何改善(值1，2，3)与无改善(值4，5，6，7)和比较显著改善(值1，2)与无显著改善(值3，4，5，6，7)时的反应分成二部分后，对耳鸣随访面谈的第27项进行概括。
-所有基线后拜访上的HADS-D总分和抑郁和焦虑量表分(值和绝对基线改变量，及第16周至第20周的改变量)。
-所有基线后拜访上的耳鸣面谈值(初始和随访)；随访面谈的第8，9，10，19，20，21，24，25和26项的第16周至第20周的绝对基线改变量和改变量。
数据分析
所有疗效分析都是在ITT群体中使用末次观测值结转(LOCF)法进行的。对于灵敏度而言，还进行per-protocol set分析和对所观察的病例进行分析。所有的用来检验主要疗效(确证试验)和次要疗效标准(探索性测试)的统计检验，和其它所有用于探索性分析的统计检验都是在5％显著水平下作的双侧假设检验。对于所有变量而言，都计算标准描述统计学。
使用双向ANCOVA模型(以治疗组和研究中心作为因素和以基线TBF-12总分作为协变量)来分析TBF-12总分从基线(拜访2)至第16周的改变量。
就次要疗效参数而言，如果适当，通过使用双向ANCOVA(以治疗组和研究中心作为因素和以疗效参数的对应基线值作为协变量)的拜访，来进行neramexane与安慰剂的比较。
讨论
该项临床研究在有效性和安全性方面显示出满意的效果。此外，该项研究还表明如表6所示的给药时间表提供了一个可以接受的与AE有关的中途退出者的比例(即使是在75mg/天的剂量中)。这些结果见表7。
表7-进行最普通治疗的患者发生导致中途退出的不良事件(使用优选的术语)的次数(EFS)
Figure GPA00001052715300321
1在任何治疗组的至少2患者上出现
EFS＝可进行安全性评估，N＝各个治疗组中的患者数，n＝出现导致中途退出的不良事件的治疗患者数百分数以N值为基础来计算
这些调查结果显示如表6所示的给药时间表或如下面的表8所示的建议给药时间表把不大于90kg体重的个体逐步增高剂量至50mg/天的目标剂量或对于体重≥90kg的患者逐步增高剂量至75mg/天考虑在内。
表8-Neramexane甲磺酸盐的建议给药时间表
Figure GPA00001052715300331
在服用了4周的向上逐步增量包装后，患者可以每天继续服用50或75mg维持剂量的neramexane甲磺酸盐。例如，患者开始neramexane的治疗首先是从使用4周的启动试剂盒(starter kit)(即逐步增量包装)开始的，然后转为每天两次服用25或37.5mg药片(根据其体重来确定以达到50或75mg的每日维持剂量)。因此，如表8所示的建议给药时间表在第5周时考虑了两个不同的例如适应于体重的维持剂量。
实施例2：治疗耳鸣的Neramexane的双盲安慰剂对照试验
本试验计划的目的是为了进行临床试验以进一步评估neramexane治疗耳鸣的有效性。本研究的主要目的是在首次发作，持续单侧或双侧主观性耳鸣受试者中将neramexane甲磺酸盐剂的有效性、耐受性和安全性与安慰剂进行比较。
研究设计
在双盲、多中心、随机、安慰剂对照、平行组的研究中，在患有耳鸣的受试者中对neramexane的有效性进行评估。将完全满足特定的入选标准且不符合任何一项特定的淘汰标准的患者随机分入到双盲治疗组中。
为期16周的双盲治疗期由4周的向上逐步增高剂量期和无变化维持剂量的12周的固定剂量治疗期组成。然而如果耐受性差，研究人员可以考虑以25mg/天的量(或安慰剂，各自地)来减少剂量。在治疗期之后，是不进行积极治疗的和伴随治疗限制的4周的随访期。总的来说，该项研究包括七次研究拜访：筛选、基线、在第4、第8、第12、第16、和第20周的末尾的拜访。
评估每个患者的预定访问时间如下：
拜访1(筛选)：签署同意书后，对受试者进行体格检查和临床实验室测试。通过检查入选/淘汰标准来评估该研究的患者资格。进行初始的耳鸣面谈。受试者还完成了Tinnitus-
Figure GPA00001052715300341
-Fragebogen(TBF-12)(即耳鸣障碍详细目录(Tinnitus Handicap Inventory)或THI(Newman CW等人，耳鸣障碍详细目录进展(Development of the Tinnitus HandicapInventory).Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1996；122(2)：143-148；Newman CW等人.Psychometric adequacy of the TinnitusHandicap Inventory(TH I)for evaluating treatment outcome.JAm Acad Audiol 1998；9(2)：153-160.)德语修订和验证版第25项条款的第12项条款(Greimel KV等人，Tinnitus-
Figure GPA00001052715300342
Figure GPA00001052715300343
-Fragebogen(TBF-12).Manual.Frankfurt am Main：Swets &Zeitlinger B.V.；2000))、医院焦虑抑郁量表-抑郁亚量表(HADS-D)问卷和听觉过敏(
Figure GPA00001052715300344
berempfindlichkeit-Fragenbogen
Figure GPA00001052715300345
)问卷(如果适用)。
拜访2(基线)：询问受试者相伴药物治疗/疾病的不良事件和变化，记录这些事件和变化。以回顾评论入选/淘汰标准为基础来评估受试者的研究资格。由受试者对试验程序和允许和禁止的相伴药物进行回顾评论。进行初始的耳鸣面谈。受试者还完成了TBF-12、HADS-D问卷和
Figure GPA00001052715300346
问卷(如果适用)。受试者被收录入该研究中，并按下述方法配发研究用药(安慰剂或neramexane)。
拜访3(第4周)：此次拜访在4周的向上逐步增高剂量期的末尾进行。询问受试者伴随药物治疗/疾病的不良事件和变化，记录这些事件和变化。进行耳鸣随访面谈。受试者还完成了TBF-12、HADS-D问卷和
Figure GPA00001052715300351
问卷(如果适用)。对药物依从性进行评价，并按下述方法配发接下来的4周的药物。
拜访4(第8周)：此次拜访在首个4周的固定剂量的双盲治疗期的末尾进行。询问受试者伴随药物治疗/疾病的不良事件和变化，记录这些变化。收集血液样本以测定neramexane的前剂量浓度。进行耳鸣随访面谈。受试者还完成了TBF-12、HADS-D问卷和问卷(如果适用)。评价药物依从性，并按下述方法配发接下来的4周的药物。
拜访5(第12周)：此次拜访在第二个4周的固定剂量的双盲治疗期的末尾进行。询问受试者伴随药物治疗/疾病的不良事件和变化，记录这些变化。进行耳鸣随访面谈。受试者还完成了TBF-12、HADS-D问卷和问卷(如果适用)。评价药物依从性，并按下述方法配发接下来的4周的药物。
拜访6(第16周，治疗的末尾)：此次拜访在12周的固定剂量双盲治疗期的末尾进行。询问受试者伴随药物治疗/疾病的不良事件和变化，记录这些变化。进行临床实验室评价。进行耳鸣随访面谈，受试者完成TBF-12、HADS-D问卷和
Figure GPA00001052715300354
问卷(如果适用)。还进行了纯音听力测验(空气传导)。
拜访7(第20周)：此次拜访在最后一次药物剂量研究之后的4周的随访期的末尾进行。由受试者对从最后一次拜访开始的相伴药物以及不良事件发生率进行回顾评论。进行耳鸣随访面谈，受试者完成TBF-12、HADS-D问卷和
Figure GPA00001052715300355
问卷(如果适用)。
Neramexane的给药
每天进行一次Neramexane甲磺酸盐改良释放片(12.5mg、25mg、37.5mg、50mg、和75mg)和相匹配的安慰剂片的给药。
以泡罩盒的形式提供药物(其在拜访2至拜访5时被配发)。各个泡罩盒含有供4个治疗周使用的4个泡罩卡和1个预备泡罩卡。通过治疗周来确定泡罩卡。每天对泡罩卡中的每日用药进行确定。
在拜访2(基线，第0天)时配发研究用药。每个患者会收到一个含有双盲研究用药物的5个泡罩卡(包括一个预备泡罩卡)的泡罩盒。该给药方案见表9。
表9-Neramexane甲磺酸盐的给药
Figure GPA00001052715300361
疗效
主要结果
-基线(拜访2)至终点拜访(拜访6，即第16周)的TBF-12总分的改变量在本研究中是主要疗效终点。
次要结果
-除终点拜访外所有基线后拜访上的TBF-12总分(值和绝对基线改变量)。
-第16周至第20周TBF-12总分的改变量(值和绝对改变量)。
-所有基线后拜访上的TBF-12因素分(值和绝对基线改变量，包括第16周至第20周的改变量)。
-听觉过敏问卷
Figure GPA00001052715300362
(“berempfindlichkeits-Fragebogen”)，值和绝对基线改变量，包括第16周至第20周的改变量，所有基线后拜访上的总分和因素分(如有听觉过敏存在)。
-临床综合印象的改变：在比较任何改善(值1，2，3)与无改善(值4，5，6，7)和比较显著改善(值1，2)与无显著改善(值3，4，5，6，7)时的反应分成二部分后，对随访耳鸣面谈的第27项进行概括。
-所有基线后拜访上的HADS-D总分和抑郁和焦虑量表分(值和绝对基线改变量，及第16周至第20周的改变量)。
-所有基线后拜访上的耳鸣面谈值(初始和随访)；随访面谈的第8，9，10，19，20，21，24，25和26项的绝对基线改变量和第16周至第20周的改变量。
数据分析
所有疗效分析都是在ITT群体中使用末次观测值结转(LOCF)法进行的。对于灵敏度而言，还进行per-protocol set分析和对所观察的病例进行分析。所有的用来检验主要疗效(确证试验)和次要疗效标准(探索性测试)的统计检验，以及其它所有用于探索性分析的统计检验都是在5％显著水平下作的双侧假设检验。对于所有变量而言，都计算标准描述统计学。
使用双向ANCOVA模型(以治疗组和研究中心作为因素和以基线TBF-12总分作为协变量)来分析TBF-12总分从基线(拜访2)至第15周的改变量。
就次要疗效参数而言，如果适当，通过使用双向ANCOVA(以治疗组和研究中心作为因素和以对应的疗效参数的基线值作为协变量)的拜访，来进行neramexane与安慰剂的比较。
该项临床研究在有效性和安全性方面显示出满意的效果。
实施例3治疗听力损失的Neramexane的双盲安慰剂对照试验
本试验计划的目的是为了进行临床试验以评估neramexane治疗听力损失的有效性。受各种程度听力损失折磨的患者用neramexane进行治疗与用安慰剂治疗相比，可能在主要结果(例如听阈值中的基线的改变量)和次要结果(例如纯音听力图上不同频率下基线的改变量)中会证明有改善。听阈值可被定义为0.25、0.5、1、2和4kHz试验频率下的纯音听阈值的平均值。
研究设计
本研究的主要目的是为了研究在治疗听力损失上与安慰剂相比每日剂量直至高达75mg的neramexane甲磺酸盐的安全性和有效性。
Neramexane的给药
25mg Neramexane甲磺酸盐改良释放片和相匹配的安慰剂片以薄膜衣片的形式进行给药。
将Neramexane甲磺酸盐(或安慰剂)的剂量向上逐步增加至75mg的最大日剂量，以25mg的日剂量开始进行一周，然后以每周的间隔以25mg为单位逐步增加剂量。
治疗开始于研究的第一天的晚上。起始日剂量为每个剂量25mg甲磺酸盐，睡前服用，服用7天。在第8天，将neramexane甲磺酸盐的每日剂量增加到50mg，再进行7天(晚上服用两片，服用一周)。在15天，将患者的剂量增加至75mg neramexane甲磺酸盐。患者继续服用13周neramexane(每日一次3片，晚上服用，服用13周)。不能耐受每天75mg量的患者可以在总的预定的治疗时间余下的时间中将甲磺酸盐的剂量以25mg至50mg的量进行降低。例如，不能耐受75mg剂量的患者可以退回到50mg的剂量。然后要求患者在总的预定7周治疗时间的余下时间中保持50mg的剂量。该给药方案如表10所示。
表10-Neramexane甲磺酸盐的给药
Figure GPA00001052715300381
疗效
主要结果
-以0.25、0.5、1、2和4kHz下的纯音听力水平阈值的平均值计算的左/右耳听阈值(dB)的基线改变量
次要结果
-以4、6、8和10kHz下的纯音听阈值的平均值计算的左/右耳的高频听力阀值(dB)的基线改变量
-纯音听力图(空气传导)上个体频率(听阈)的基线改变量
-应答者数
-利克特11点量表上的患者报告结果(0＝听力没有问题，10＝听力很成问题)
-以听阈值计的听力损害的改变量：
-无频率听力损失  ＜20dB
-轻度听力损失    20-40dB
-中度听力损失    ＞40-70dB
-严重听力损失    ＞70-95dB
-深度听力损失    ＞95dB
数据分析
所有疗效分析都是在ITT群体中使用末次观测值结转(LOCF)法进行的。对于灵敏度而言，还进行per-protocol set分析和对所观察的病例进行分析。所有的用来检验主要疗效(确证试验)和次要疗效标准(探索性测试)的统计检验，以及其它所有用于探索性分析的统计检验都是在5％显著水平下作的双侧假设检验。对于所有变量而言，都计算标准描述统计学。
使用双向ANCOVA模型(以治疗组和研究中心作为因素和以基线听觉阈作为协变量)来分析以0.25、0.5、1、2和4kHz下的纯音听力水平阈值的平均值计算的左/右耳听阈值(dB)的基线改变量。
就次要疗效参数而言，如果适当，通过使用双向ANCOVA(以治疗组和研究中心作为因素和以疗效参数的对应基线值作为协变量)的拜访，来进行neramexane与安慰剂的比较。
neramexane治疗组在主要结果以及次要结果方面与安慰剂组相比显示出改善。
联系下列实施例将更好地理解本发明范围内包括的逐步增量包装，这些实施例是被用作解释，并不是要对本发明的范围进行限制
实施例4
图1-4所示的逐步增量包装包含两个完全独立的实体，下文中称为“盖子(cover)”和“插入物(insert)”。该盖子在图中没有显示。盖子的外部可以是一个可滑过插入物(1)并基本上与其相配套的套筒，即已折叠的插入物的外部尺寸基本上与盖子的内部尺寸大小相同。该插入物(1)也可以以没有盖子的方式存在。
如果使用了盖子，当该插入物是完全折叠的，和该逐步增量包装是适当的闭合着的时候(参见图3)，则插入物(1)可以被(完全地)容纳在盖子中。
在闭合阶段，一种包含包装和不同剂量剂型的试剂盒可以进一步包含在一个独立活页上的说明书，其中该活页被放在盖子和插入物间的空隙中。该活页还可以(部分地)与插入物(1)或盖子相连。
如图1所示，插入物(1)包括一个“正方形”的平面中心区(2)。四个矩形区域(下文中称为“折板(flap)”)(3)和(4)与所述的中心平面区的四个外部边缘相连。该正方形可用一种塑化纸板材料制成。该正方形不包含任何其它部分，特别是不含泡罩腔。可将产品信息印在这个区域上。
在如图1和2所示的完全未折叠态的插入物(1)中，四个折板(3)和(4)连接在正方形(2)上，并沿着该正方形的四个外边(边缘)的各个长度延伸。该折板可用一种双层的与正方形相同的材料制成。该折板包含用于存储所述剂型的泡罩腔(在下文中对其进行更详细的描述)。
所有的折板(3)，(4)都可以沿着第一个预先折叠的边(其为上面所述的正方形外部边)进行折叠。两个相对的折板(4)包含一个在折板区里面的第二个边，其也是预先折叠的。两组相对的折板的边之间的交错距离使得可以折叠该折板并同时可以使通常有几毫米厚度的泡罩被容纳进来(参见图2)。如图2所示，首先在动作(5)中折叠折板(3)，而折板(4)则在进行动作(6)时被折叠到折板(3)的上面。一旦折叠，这些折板就会位于彼此互相垂直的位置，两个折板(4)这一组在另外一组(两个(3)的这一组)的上面，这样就完全覆盖了中心区(2)而没有相同部分伸出(参见图3和4)。
一个折板包含一“行”或“列”泡罩腔，其余的折板包含两“行”或“列”泡罩腔(泡罩的排列看起来是“行”还是看起来是“列”取决于插入物是朝向哪边的)，每“行”或“列”分别有多于两个(例如7个)的泡罩腔(参见图1)。
在插入物的展开阶段(图1和2)，所述的“行”或“列”互相并不接触，彼此之间是完全相互分开的。
该插入物可被标记如下：含有一行/列(7个水泡罩为一行/列)的折板包含一个印于每个折板上的表示星期数的标记(即“第1周”)，其余的含有两行/列(每行/列有7个水泡罩)的折板各自包含一个印于每个折板上的表示星期数的标记(即“第2周”至“第4周”)。
相邻的星期可以沿相邻的折板排列(即″第1周″的折板紧邻“第2周”和“第4周”的折板，而“第3周”位于正方形另一个对边上)。
此外，相邻的星期可以彼此成对相对排列(即″第1周″的折板分别紧邻″第3周″和″第4周″的折板，而″第2周″位于正方形另一个对边上)。
每行水泡罩(一个星期)可位于一个有色的背景带上，其中着色可以是剂量越高，灰色/蓝色的阴影越深(即第1周为灰色，第4周为深蓝色)。每个折板还可包含7个为一组的标记，该标记依次从第″1″至″28″天来排列各个相邻的水泡罩以表示四个星期的连续天数。特别是，一个折板可以有标有″第1，2，3，4，5，6，7天″的水泡罩，相邻的折板可以有标有″第8，9，10，11，12，13，14天″的水泡罩等等(参见图1)。前面所述的标记可以存在于折板的内侧和外侧(参见图1和4)。
每个折板的外侧可在其外侧的左下角印有1-氨基-烷基环己烷(例如neramexane甲磺酸盐)各个剂量的值。
实施例5
如图5和6所示的逐步增量包装包含一个插入物(10)，该插入物实质上由一“连串(train)”的2个或更多个(例如4个)可折叠的隔间(compartments)(11)-(14)，即包含泡罩腔的矩形小盒(在这种情况下，每个小盒有7个或14个泡罩腔)组成。该隔间由例如用一种易弯曲的类纸质材料制成的铰链型接头相连(15)。
一串上的隔间/小盒(11)至(14)的尺寸与前面的实施例中所讨论的折板(3)和(4)的尺寸相当。
这四个隔间(小盒)形成一“连串”隔间，即第一个隔间可折叠地与第二个隔间相连，第二个隔间可折叠地与第三个隔间相连，第三个隔间可折叠地与第四个隔间相连(参见图5和6)。
在完全展开的状态下(图5)，这四个隔间是彼此齐平地排列的。
在完全折叠的状态下，这四个小盒子/隔间彼此一个位于另一个上面，形成一个与各个隔间长度和宽度都相同的矩形盒子。
在中间阶段时，由于在两个相邻的隔间之间有可弯曲的连接(″铰链″)，这四个小盒/隔间可形成一个不同压缩或扩展程度的“M”形(参见图6)。任选地，附着说明书(15)可以提供有关信息。
每个隔间可以有显示第几周(从“第1周”排列至“第4周”)、剂量、以及一周的第几天的标记。
此外，组之间增加剂量可以通过在七个水泡罩下面划出背景色带来表示，色带强度从最左边(″第1周″)的隔间到最右边的隔间(″第4周″)增加。
实施例6
如图7所示的逐步增量包装包含一个分成了四部分的矩形背板(backing)。每个部分由7个(成一行)或14个(成2行，每行7个)泡罩腔组成。
每个部分有显示第几周(从“第1周”排列到“第4周”)、剂量、以及一周的第几天的标记。
实施例7
如图8所示的逐步增量包装包含一个分成了四部分的环状背板。每个部分由7个(成一行)或14个(成2行，每行7个)泡罩腔组成。
每个部分有显示第几周(从“第1周”排列到“第4周”)、剂量、以及一周的第几天的标记。
实施例8
如图9所示的逐步增量包装包含一个例如用一种易弯曲的类纸质材料制成的、可折叠的、被分成四个隔间的背板。第一个隔间可折叠地与第二个隔间相连，第二个隔间可折叠地与第三个隔间相连，第三个隔间可折叠地与第四个隔间相连。
每个隔间由7个(成一行)或14个(成2行，每行7个)泡罩腔组成。
每个隔间有显示第几周(从“第1周”排列到“第4周”)、剂量、以及一周的第几天的标记。
*****
并不是要用本文所述的具体实施方案来对本发明的范围进行限制。事实上，除本文所述的那些修改之外本发明的各种修改对本领域技术人员而言都是显而易见的。该类修改落在所附权利要求书的范围内。
本文引用的所有专利、申请、出版物、实验方法、文献、和其它材料都被引入本文作为参考。

Claims (18)

1.一种治疗内耳病的1-氨基-烷基环己烷衍生物，其中所述的衍生物以一种可提供迅速安全地达到有效剂量的逐步增量方案的方式被给药。
2.1-氨基-烷基环己烷衍生物用于生产治疗内耳病的药物的用途，其中所述的药物以一种可提供迅速安全地达到有效剂量的逐步增量方案的方式被给药。
3.如权利要求1或2所述的衍生物/用途，其中所述的逐步增量方案包含在四至五周的时间内向上逐步增高1-氨基-烷基环己烷衍生物的剂量。
4.如上述任意一项权利要求所述的衍生物/用途，其中所述的逐步增量方案包含在四至五周的时间内向上逐步增高1-氨基-烷基环己烷衍生物的剂量以达到每天5至150mg的有效剂量，或在四至五周的时间内向上逐步增高1-氨基-烷基环己烷衍生物的剂量以达到每天50至75mg的有效剂量。
5.如上述任意一项权利要求所述的衍生物/用途，其中所述的逐步增量方案包含每周以25mg或12.5mg的剂量阶梯向上逐步增加1-氨基-烷基环己烷衍生物的剂量。
6.如上述任意一项权利要求所述的衍生物/用途，其中所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物为neramexane或其可药用盐。
7.如权利要求6所述的衍生物/用途，其中所述的逐步增量方案包含在四周的时间内向上逐步增高neramexane或其可药用盐的剂量以达到每天50mg的有效剂量。
8.如权利要求6或7所述的衍生物/用途，其中neramexane或其可药用盐按照下述时间表进行给药：第一周每日一次，每天12.5mg的剂量；第二周每日二次，其中每次的剂量为12.5mg；第三周每日二次，其中一次剂量为12.5mg、另一次剂量为25mg；第四周每日两次，其中每次剂量为25mg。
9.如权利要求6所述的衍生物/用途，其中neramexane或其可药用盐按照下述时间表进行给药：第一周每日一次，每天25mg的剂量；第二周每日一次，每天50mg的剂量；和任选地第三周每日一次，每天75mg的剂量。
10.如权利要求6所述的衍生物/用途，其中所述的逐步增量方案包含在五周的时间内向上逐步增高neramexane或其可药用盐的剂量以达到每天75mg的有效剂量。
11.如权利要求6或10所述的衍生物/用途，其中neramexane或其可药用盐按照下述时间表进行给药：第一周每日一次，每天12.5mg的剂量；第二周每日二次，其中每次剂量为12.5mg；第三周每日二次，其中一次剂量为12.5mg、另一次剂量为25mg；第四周每日两次，其中每次剂量为25mg；第五周每日二次，每次剂量为37.5mg。
12.如权利要求8或11所述的衍生物/用途，其中在给予混合剂量的星期中，应在第二次的日剂量中给予含较高浓度的剂量。
13.如权利要求6至12中任意一项所述的衍生物/用途，其中所述的neramexane可药用盐为neramexane甲磺酸盐。
14.如上述任意一项权利要求所述的衍生物/用途，其中所述的内耳病选自耳鸣、眩晕、听力损失、慢性耳痛、外淋巴瘘、中级内淋巴水肿、迷路炎和前庭神经炎、听神经瘤(acoustic neurome)、耳毒性(otootxicity)、自身免疫性内耳病(AIED)和梅尼埃(氏)病。
15.一种用于提供至少两个不同剂量的1-氨基-烷基环己烷衍生物的逐步增量包装。
16.如权利要求15所述的逐步增量包装，其包含至少两个不同剂量的1-氨基-烷基环己烷衍生物，其中该逐步增量包装包含至少两组同样剂量的剂型，每组包含至少三个单独的可寻址区，并且每个可寻址区包含所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物(包括片剂形式)或用所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物(包括片剂形式)来表示每个可寻址区。
17.如权利要求15或16所述的逐步增量包装，其中所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物选自neramexane或其可药用盐。
18.如权利要求17所述的逐步增量包装，其中所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物为neramexane甲磺酸盐。
CN200880106973A 2007-09-12 2008-09-10 用于neramexane的逐步增量包装和其在治疗内耳病中的用途 Pending CN101801366A (zh)

Applications Claiming Priority (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99339607P 2007-09-12 2007-09-12
EP07253630.3 2007-09-12
US60/993,396 2007-09-12
EP07253630 2007-09-12
US6702608P 2008-02-25 2008-02-25
US6708308P 2008-02-25 2008-02-25
US6693108P 2008-02-25 2008-02-25
US61/067,026 2008-02-25
US61/066,931 2008-02-25
US61/067,083 2008-02-25
EP08004778.0 2008-03-14
EP08004777 2008-03-14
EP08004776.4 2008-03-14
EP08004776 2008-03-14
EP08004777.2 2008-03-14
EP08004778 2008-03-14
PCT/EP2008/007420 WO2009033651A1 (en) 2007-09-12 2008-09-10 Titration package for neramexane and its use in the treatment of an inner ear disorder

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101801366A true CN101801366A (zh) 2010-08-11

Family

ID=40451596

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880106975A Pending CN101795679A (zh) 2007-09-12 2008-09-10 用于治疗耳蜗性耳鸣的1-氨基-烷基环己烷衍生物
CN200880106925A Pending CN101801365A (zh) 2007-09-12 2008-09-10 治疗耳鸣的间隔疗法
CN200880106404A Pending CN101835469A (zh) 2007-09-12 2008-09-10 治疗和预防听力损失的1-氨基-烷基环己烷衍生物
CN200880106973A Pending CN101801366A (zh) 2007-09-12 2008-09-10 用于neramexane的逐步增量包装和其在治疗内耳病中的用途

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880106975A Pending CN101795679A (zh) 2007-09-12 2008-09-10 用于治疗耳蜗性耳鸣的1-氨基-烷基环己烷衍生物
CN200880106925A Pending CN101801365A (zh) 2007-09-12 2008-09-10 治疗耳鸣的间隔疗法
CN200880106404A Pending CN101835469A (zh) 2007-09-12 2008-09-10 治疗和预防听力损失的1-氨基-烷基环己烷衍生物

Country Status (21)

Country Link
US (6) US8877814B2 (zh)
EP (6) EP2200598A1 (zh)
JP (6) JP5563460B2 (zh)
KR (4) KR20100052557A (zh)
CN (4) CN101795679A (zh)
AR (3) AR070025A1 (zh)
AT (1) ATE532507T1 (zh)
AU (4) AU2008298016B2 (zh)
BR (2) BRPI0816712A2 (zh)
CA (4) CA2699210A1 (zh)
DK (1) DK2200600T3 (zh)
ES (5) ES2510565T3 (zh)
HR (1) HRP20120046T1 (zh)
MX (4) MX2010002734A (zh)
PL (1) PL2200600T3 (zh)
PT (1) PT2200600E (zh)
RU (1) RU2011137131A (zh)
SI (1) SI2200600T1 (zh)
TW (3) TW200927087A (zh)
WO (4) WO2009033652A1 (zh)
ZA (4) ZA201001264B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106535883A (zh) * 2014-04-28 2017-03-22 杏林制药株式会社 耳鸣患者的治疗用药剂

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR070025A1 (es) * 2007-09-12 2010-03-10 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Uso de derivados de 1-amino-alquilciclohexano para el tratamiento del tinnitus coclear y composicion farmaceutica
US20110294890A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Neramexane for the treatment or prevention of inner ear disorders
US8980318B2 (en) 2010-06-24 2015-03-17 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Neramexane multiple unit dosage form
WO2012098000A1 (en) 2011-01-20 2012-07-26 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Neramexane for the treatment or prevention of tinnitus related with stress or acute hearing loss
WO2014138502A1 (en) * 2013-03-06 2014-09-12 Acorda Therapeutics, Inc. Therapeutic dosing of a neuregulin or a fragment thereof for treatment or prophylaxis of heart failure
JP5978471B2 (ja) * 2014-04-28 2016-08-24 杏林製薬株式会社 耳鳴患者の治療用の薬剤
NZ731751A (en) 2014-10-23 2023-07-28 Arena Pharm Inc Method of treating conditions related to the pgi2 receptor
JP6994765B2 (ja) * 2015-05-18 2022-02-10 センソリオン 難聴の処置のためのセトロンファミリーのカルシニューリン阻害剤
KR101893604B1 (ko) 2015-08-27 2018-08-30 경희대학교 산학협력단 칸디다 유틸리스 추출물을 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 조성물
CN105924362B (zh) * 2016-02-05 2018-08-17 上海龙翔生物医药开发有限公司 芳香环丙基胺类化合物、其药学上可接受的盐、其制备方法及其用途
MA47686A (fr) 2017-03-01 2021-05-12 Arena Pharm Inc Compositions comprenant des agonistes du récepteur pgi2 et procédés de préparation associés
KR102268893B1 (ko) 2020-01-16 2021-06-24 경북대학교 산학협력단 림노트릭스 속 knua002 균주를 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 조성물
CN111477199B (zh) * 2020-04-02 2021-11-30 北京瑞迪欧文化传播有限责任公司 一种嵌入式音乐控制系统

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811128A (en) 1986-10-24 1998-09-22 Southern Research Institute Method for oral or rectal delivery of microencapsulated vaccines and compositions therefor
US4849222A (en) 1987-03-24 1989-07-18 The Procter & Gamble Company Mixtures for treating hypercholesterolemia
JP2670680B2 (ja) 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
US5288502A (en) 1991-10-16 1994-02-22 The University Of Texas System Preparation and uses of multi-phase microspheres
DK0724432T3 (da) 1993-10-22 2003-01-27 Genentech Inc Fremgangsmåder og præparater til mikroindkapsling af antigener til brug som vacciner
DE19528388A1 (de) * 1995-08-02 1997-02-06 Hans Peter Prof Dr Med Zenner Verwendung von Adamantan-Derivaten zur Behandlung von Erkrankungen des Innenohrs
WO1998010757A2 (en) * 1996-09-11 1998-03-19 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services The use of functional n-methyl-d-aspartate antagonists to ameliorate or prevent aminoglycoside-induced ototoxicity
US6071966A (en) * 1997-06-30 2000-06-06 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
CA2292558C (en) * 1997-06-30 2006-09-19 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists
OA12253A (en) * 2000-04-26 2006-05-11 Warner Lambert Co Cyclohexylamine derivative as subtype selective NMDA receptor antagonists.
DE10048969A1 (de) * 2000-08-23 2002-03-14 Mueller Schwefe Gerhard Verwendung von Flupirtin zur Tinnitusbehandlung
US20030236288A1 (en) * 2002-02-28 2003-12-25 Karl Schoenafinger Use of substituted 3-phenyl-5-alkoxy-3H-(1,3,4)-oxadizol-2-ones for inhibiting pancreatic lipase
JP2004021734A (ja) 2002-06-18 2004-01-22 Nokia Corp キーパッドおよびキーパッドシステム
US7086532B2 (en) * 2003-07-16 2006-08-08 Allergan, Inc. Titration/compliance pack with increasing doses
EP1545551A4 (en) * 2002-09-06 2008-10-22 Durect Corp DISTRIBUTION OF MODULATORS OF THE GLUTAMAT-MEDIATED NEUROTRANSMISSION TO THE INNER EAR
DE10252665A1 (de) 2002-11-11 2004-06-03 Grünenthal GmbH 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
CA2528622C (en) 2003-05-27 2010-08-03 Forest Laboratories, Inc. Combination of an nmda receptor antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression and other mood disorders
AR046314A1 (es) 2003-11-05 2005-11-30 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Composiciones que comprenden ciclohexilaminas y aminoadamantanos
WO2006096194A2 (en) * 2004-06-17 2006-09-14 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Drinkable immediate release tablet made with direct compression of memantine or neramexane
US20060002999A1 (en) 2004-06-17 2006-01-05 Forest Laboratories, Inc. Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane
US20060205822A1 (en) * 2004-12-22 2006-09-14 Forest Laboratories, Inc. 1-Aminocyclohexane derivatives for the treatment of multiple sclerosis, emotional lability and pseudobulbar affect
WO2006079055A2 (en) 2005-01-24 2006-07-27 Neurosystec Corporation Apparatus and method for delivering therapeutic and/or other agents to the inner ear and to other tissues
JP2008531726A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 ニューロシステック コーポレイション 改良されたガシクリジン製剤
TWI265036B (en) * 2005-04-29 2006-11-01 Guo-Ming Huang Safety injector and method of operating the same
US8062205B2 (en) * 2005-05-18 2011-11-22 Gt Urological, Llc Drug elution for implantable incontinence devices
CN1896729A (zh) 2005-07-15 2007-01-17 复旦大学附属中山医院 纳米药物自组装双稳态量子线阵列及其制备方法
US20070141148A1 (en) 2005-11-30 2007-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Neramexane MR matrix tablet
TW200819458A (en) * 2006-06-23 2008-05-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators
AR070025A1 (es) * 2007-09-12 2010-03-10 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Uso de derivados de 1-amino-alquilciclohexano para el tratamiento del tinnitus coclear y composicion farmaceutica
TW201010691A (en) * 2008-06-12 2010-03-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of sleep disorders
TW201006463A (en) * 2008-06-26 2010-02-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Pharmaceutical compositions comprising aminocyclohexane derivatives
US20110178179A1 (en) * 2008-09-10 2011-07-21 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of cognitive impairment in tinnitus
US20110294890A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Neramexane for the treatment or prevention of inner ear disorders
WO2012098000A1 (en) * 2011-01-20 2012-07-26 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Neramexane for the treatment or prevention of tinnitus related with stress or acute hearing loss

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106535883A (zh) * 2014-04-28 2017-03-22 杏林制药株式会社 耳鸣患者的治疗用药剂

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201001262B (en) 2011-07-27
MX2010002734A (es) 2010-04-01
KR20100052557A (ko) 2010-05-19
ATE532507T1 (de) 2011-11-15
US9468610B2 (en) 2016-10-18
JP5563460B2 (ja) 2014-07-30
JP5613053B2 (ja) 2014-10-22
TW200918042A (en) 2009-05-01
AR070026A1 (es) 2010-03-10
TW200927087A (en) 2009-07-01
MX2010002736A (es) 2010-04-01
RU2011137131A (ru) 2013-03-20
PT2200600E (pt) 2012-02-17
BRPI0816712A2 (pt) 2016-11-08
JP2014221766A (ja) 2014-11-27
ES2596262T3 (es) 2017-01-05
EP2386299A2 (en) 2011-11-16
JP2010539118A (ja) 2010-12-16
KR20100052558A (ko) 2010-05-19
JP2010539116A (ja) 2010-12-16
EP2548552A3 (en) 2013-10-16
AU2008298015B2 (en) 2012-03-22
ZA201001261B (en) 2011-08-31
CN101795679A (zh) 2010-08-04
AU2008298016B2 (en) 2012-02-02
CA2699207A1 (en) 2009-03-19
ES2377253T3 (es) 2012-03-23
EP2200599B1 (en) 2016-08-31
ES2562709T3 (es) 2016-03-07
EP2200599A1 (en) 2010-06-30
EP2203163A1 (en) 2010-07-07
CA2699209A1 (en) 2009-03-19
AR070025A1 (es) 2010-03-10
AU2008298017B2 (en) 2012-03-01
KR20100052559A (ko) 2010-05-19
SI2200600T1 (sl) 2012-03-30
EP2200598A1 (en) 2010-06-30
MX2010002733A (es) 2010-04-09
JP5784189B2 (ja) 2015-09-24
CN101835469A (zh) 2010-09-15
EP2548552B1 (en) 2015-11-18
WO2009033652A1 (en) 2009-03-19
US20170027885A1 (en) 2017-02-02
JP5784188B2 (ja) 2015-09-24
JP2010539117A (ja) 2010-12-16
PL2200600T3 (pl) 2012-04-30
JP2014221767A (ja) 2014-11-27
US9498450B2 (en) 2016-11-22
AU2008298018C1 (en) 2012-08-16
US20110086916A1 (en) 2011-04-14
EP2548552A2 (en) 2013-01-23
AR071728A1 (es) 2010-07-14
TW200922544A (en) 2009-06-01
EP2386299B1 (en) 2016-07-13
AU2008298015A1 (en) 2009-03-19
BRPI0816690A2 (pt) 2016-11-01
US20100298441A1 (en) 2010-11-25
EP2386299A3 (en) 2012-05-02
AU2008298018B2 (en) 2012-01-19
EP2200600A1 (en) 2010-06-30
ZA201001264B (en) 2011-07-27
AU2008298018A1 (en) 2009-03-19
AU2008298016A1 (en) 2009-03-19
WO2009033649A1 (en) 2009-03-19
US20150018425A1 (en) 2015-01-15
KR20100052556A (ko) 2010-05-19
WO2009033650A1 (en) 2009-03-19
EP2200600B1 (en) 2011-11-09
CA2699210A1 (en) 2009-03-19
HRP20120046T1 (hr) 2012-02-29
CA2699213A1 (en) 2009-03-19
ES2604945T3 (es) 2017-03-10
EP2203163B1 (en) 2014-08-27
AU2008298017A1 (en) 2009-03-19
ES2510565T3 (es) 2014-10-21
JP5612473B2 (ja) 2014-10-22
CN101801365A (zh) 2010-08-11
JP2010539115A (ja) 2010-12-16
JP5563461B2 (ja) 2014-07-30
US20110077304A1 (en) 2011-03-31
US20100298440A1 (en) 2010-11-25
WO2009033651A1 (en) 2009-03-19
MX2010002735A (es) 2010-04-01
US8877814B2 (en) 2014-11-04
ZA201001263B (en) 2011-07-27
DK2200600T3 (da) 2012-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101801366A (zh) 用于neramexane的逐步增量包装和其在治疗内耳病中的用途
CN110337290A (zh) 舌下右旋美托咪啶用于治疗激越的用途
CN102123703A (zh) 用于治疗耳鸣中认知损害的1-氨基-烷基环己烷衍生物
TW201141468A (en) Neramexane for the treatment or prevention of inner ear disorders
CN102026633A (zh) 1-氨基-烷基环己烷衍生物用于治疗睡眠失调
JP2014502981A (ja) ストレス又は急性聴力損失に関連する耳鳴の治療又は予防のためのネラメキサン
RU2459618C2 (ru) Титрационный комплект нерамексана и его применение в лечении расстройств внутреннего уха
RU2446794C2 (ru) Терапия с интервалами для лечения тиннитуса

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1145150

Country of ref document: HK

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20100811

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1145150

Country of ref document: HK