KR20100052556A

KR20100052556A - 난청 치료 및 예방을 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체

Info

Publication number: KR20100052556A
Application number: KR1020107007786A
Authority: KR
Inventors: 하겐 크루거
Original assignee: 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아
Priority date: 2007-09-12
Filing date: 2008-09-10
Publication date: 2010-05-19
Also published as: CN101835469A; CN101801366A; JP5563461B2; US20110077304A1; BRPI0816690A2; KR20100052559A; CA2699209A1; KR20100052557A; CA2699207A1; AU2008298017B2; JP5784189B2; TW200922544A; CN101801365A; TW200927087A; AU2008298017A1; US20100298441A1; US20170027885A1; ES2596262T3; US20110086916A1; HRP20120046T1

Abstract

본 발명은 난청으로 진단된 개인에게 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 난청으로 진단된 개인의 치료에 관한 것이다.

Description

난청 치료 및 예방을 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 {1-AMINO-ALKYLCYCLOHEXANE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF HEARING LOSS}

본 발명은 난청을 앓는 환자를 치료하고 환자를 난청으로부터 예방시키는 방법에 관한 것이다.

난청 및/또는 청력 손상은 광범위한 생물학적 및 환경적 인자에 의해 유발될 수 있다. 난청은 또한 다양하고 복잡한 병인을 갖는다. 난청/청력 손상의 형태에는 음향 외상, 소음-유도 난청, 감각신경 난청, 혼합 난청, 상세불명 난청, 내이독성 난청, 약물-유도 난청, 환경 화학물질-유도 난청, 암-유도 난청, 수술-유도 난청, 방사선-유도 난청, 감염-유도 난청, 돌발성 (특발성) 난청, 청각 처리 질환 및 노인성 난청이 포함된다.

소음-유도 난청은 급성 또는 만성 상태에 의해 유발될 수 있다. 과도한 소음에 대한 장기간 노출이 소음-유도 난청의 더 흔한 원인이나; 이러한 난청은 또한 극도로 시끄러운 소리에 의해 유발될 수 있다.

감각신경 난청은 내이의 무감응 또는 청신경계의 기능 손상으로 인한 것이다. 감각신경 난청은 와우의 코르티기관의 모발상 세포의 이상에 의해 유발될 수 있다.

내이독성 난청은 귀를 손상시키는 약제에 의해 유발될 수 있다 (즉, 약물-유도 난청). 이러한 약제에는 화학요법제 (즉, 항신생물제 또는 항암제) (예컨대, 시스플라틴), 아미노글리코사이드 (예컨대, 젠타마이신), 이뇨제 (예컨대, 부메타니드), 살리실레이트 (예컨대, 아스피린), 퀴닌, NSAID 및 마크롤라이드 항생제가 포함된다.

환경 화학물질-유도 난청은 귀를 손상시키는 물질 (즉, 환경 화학물질) (예컨대, 부틸 니트라이트, 수은 또는 톨루엔)에 의해 유발될 수 있다.

암-유도 난청은 중이 종양 뿐만 아니라 귀 및/또는 뇌와 연관된 다른 암에 의해 유발될 수 있다.

수술-유도 난청은 이과적 또는 비이과적 수술 후 발생할 수 있으나; 이러한 난청과 관련된 메카니즘(들)은 명확하지 않다.

방사선-유도 난청은 방사선에 대한 의도적 (예를 들어, 방사선요법) 또는 비의도적 노출에 의해 유발될 수 있다.

감염-유도 난청은 내이 및 청신경과 연관된 감염 뿐만 아니라 중이와 연관된 감염에 의해 유발될 수 있다. 또한, 난청을 초래할 수 있는 수많은 다른 유형의 감염 (예를 들어, 볼거리, 라임병, 수막염, 헤르페스바이러스 감염, 진균 감염, 세균 감염, AIDS 및 결핵)이 존재한다.

노인성 난청은 어느 정도 소음 노출과 관련되는 것으로 보이고, 기저막의 강직 및 모발상 세포, 혈관 줄무늬, 신경절 세포 및 와우 핵의 황폐를 특징으로 한다.

특정 약물 (즉, 니세르골린 (미국 출원 공개 제2007/0123555호), 시탈로프람 (문헌 [Cruz, et al., Laryngoscope, 2004, 114, 1656-1659]), L-카르니틴 (문헌 [Derin, et al., Clin. Otolaryngol., 2004, 29, 238-241]) 및 D-메티오닌 (문헌 [Campbell, et al., Hearing Research, 1996, 102, 90-98]))이 다양한 유형의 난청의 가능한 치료제로서 제안되었으나; 난청 치료를 위한 제약 제품 및 개선된 치료 방법에 대한 필요성이 존재한다.

1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산(neramexane) (1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산이라고도 공지됨)은 다양한 질병, 특히 알츠하이머병 및 신경병증 통증을 포함하는 특정 신경계 질병의 치료요법에서 유용한 것으로 밝혀졌다. 1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산은 미국 특허 제6,034,134호 및 제6,071,966호에 상세히 개시되어 있으며, 상기 특허들의 대상은 본원에 참고로 도입된다. 1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산의 치료 작용은 신경 세포의 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체에서 과도한 글루타메이트의 효과의 억제와 관련된 것으로 생각되고, 이러한 이유 때문에 상기 화합물은 또한 NMDA 길항제 또는 NMDA 수용체 길항제로서 분류된다. 보다 구체적으로, 네라멕산은 글루타메이트의 비정상적 전달과 관련된 흥분독성 효과를 선택적으로 차단하는 것으로 생각되는, 저 내지 중간 친화력의 비경쟁적 NMDA-수용체 길항제인 것으로 보인다.

미국 특허 제6,034,134호에는 1-아미노-알킬시클로헥산이 NMDA 수용체 길항제로서 그의 활성으로 인해 이명 치료에 유용할 수 있다는 것이 개시되어 있다.

<발명의 요약>

본 발명은 난청으로 진단된 개인에게 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)를 투여하는 것을 포함하는, 난청으로 진단된 개인의 치료에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 난청으로 진단된 개인의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)를 투여하는 것을 포함하는, 난청 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 난청 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 난청이 경증 난청, 중등도 난청, 중증 난청, 최중증 난청 및 귀먹음에서 선택된 것인 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 난청이 음향 외상, 소음-유도 난청, 감각신경 난청, 혼합 난청, 상세불명 난청, 내이독성 난청, 약물-유도 난청, 환경 화학물질-유도 난청, 암-유도 난청, 수술-유도 난청, 방사선-유도 난청, 감염-유도 난청, 돌발성 (특발성) 난청, 청각 처리 질환 및 노인성 난청에서 선택된 것인 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 네라멕산 메실레이트인 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 네라멕산 메실레이트가 약 5 mg 내지 약 150 mg/일의 범위로 투여되거나, 네라멕산 메실레이트가 약 5 mg 내지 약 100 mg/일의 범위로 투여되거나, 네라멕산 메실레이트가 약 5 mg 내지 약 75 mg/일로 투여되거나, 네라멕산 메실레이트가 약 50 mg/일 또는 약 75 mg/일로 투여되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)가 1일 1회, 1일 2회 (b.i.d.) 또는 1일 3회 투여되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)가 1일 2회 투여되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)가 급속 방출 제형으로 투여되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)가 변형 방출 제형으로 투여되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산) 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 난청 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산) 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 난청 치료 또는 예방용 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 급속 방출 제형 또는 변형 방출 제형의 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)를 포함하는, 난청 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 난청으로 진단된 개인에게 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산) 및 난청 치료에 효과적인 것으로 나타난 1종 이상의 추가 약제를 투여하는 것을 포함하는, 난청으로 진단된 개인의 치료에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산) 및 난청 치료 또는 예방에 효과적인 것으로 나타난 추가 약제를 투여하는 것을 포함하는, 난청 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 난청 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산) 및 추가 약제가 공동으로 투여되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산) 및 추가 약제가 단일 제형으로 투여되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)와 조합된 난청 치료 또는 예방에 효과적인 것으로 나타난 추가 약제, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 난청을 위한 다른 치료제와 조합하여 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산), 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

도 1은 16주 동안 네라멕산에 의한 치료후 가청 역치의 변화의 분석 결과를 나타낸다.
<발명의 상세한 설명>
본원에서 사용되는 용어 난청은 청력 손상과 동의어이고, 여러 등급의 난청 (예컨대, 경증 난청, 중등도 난청, 중증 난청, 최중증 난청 및 귀먹음) 뿐만 아니라 여러 특정 형태, 예컨대 음향 외상, 소음-유도 난청, 감각신경 난청, 혼합 난청, 상세불명 난청, 내이독성 난청, 약물-유도 난청, 돌발성 (특발성) 난청, 청각 처리 질환, 노인성 난청, 환경 화학물질-유도 난청, 수술-유도 난청, 암-유도 난청, 방사선-유도 난청 및 감염-유도 난청을 포함한다.
용어 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 본원에서 1-아미노-알킬시클로헥산 또는 1-아미노-알킬시클로헥산으로부터 유도된 화합물, 예를 들어 1-아미노-알킬시클로헥산의 제약상 허용되는 염을 기술하는데 사용된다. 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 또한 "1-아미노시클로헥산 유도체"로서 기술될 수 있다.
본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 및 그의 광학 이성질체, 거울상이성질체, 수화물 및 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 I에 의해 표시될 수 있다.
<화학식 I>

상기 식에서, R^*는 -(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_m-NR⁸R⁹이며,
여기서 n+m = 0, 1 또는 2이고,
R¹ 내지 R⁷은 수소 및 C₁ _- ₆알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, R⁸ 및 R⁹는 수소 및 C₁ _- ₆알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 함께 저급-알킬렌 -(CH₂)_x- (여기서, x는 2 내지 5임)를 나타낸다.
본 발명에 따라 사용되는 1-아미노-알킬시클로헥산의 비제한적인 예로는
1-아미노-1,3,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1(트랜스),3(트랜스),5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1(시스),3(시스),5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5-테트라메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산 (네라멕산),
1-아미노-1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-시스-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-(1S,5S)시스-3-에틸-1,5,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-트랜스-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-(1R,5S)트랜스-3-에틸-1,5,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,
1-아미노-1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,
N-메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
N-에틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸-시클로헥산,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)피롤리딘,
3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실메틸아민,
1-아미노-1,3,3,5(트랜스)-테트라메틸시클로헥산 (축방향 아미노기),
3-프로필-1,3,5,5-테트라메틸시클로헥실아민 반수화물,
1-아미노-1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3-디메틸-3-프로필시클로헥산,
1-아미노-1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸-3(시스)-프로필시클로헥산,
1-아미노-1,3-디메틸-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3-트리메틸시클로헥산,
시스-3-에틸-1(트랜스)-3(트랜스)-5-트리메틸시클로헥사민,
1-아미노-1,3(트랜스)-디메틸시클로헥산,
1,3,3-트리메틸-5,5-디프로필시클로헥실아민,
1-아미노-1-메틸-3(트랜스)-프로필시클로헥산,
1-메틸-3(시스)-프로필시클로헥실아민,
1-아미노-1-메틸-3(트랜스)-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3-트리메틸-5(시스)-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3-트리메틸-5(트랜스)-에틸시클로헥산,
시스-3-프로필-1,5,5-트리메틸시클로헥실아민,
트랜스-3-프로필-1,5,5-트리메틸시클로헥실아민,
N-에틸-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실아민,
N-메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
1-아미노-1-메틸시클로헥산,
N,N-디메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에틸아민,
2-메틸-1-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)프로필-2-아민,
2-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)-에틸아민 반수화물,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)-피롤리딘,
1-아미노-1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3(시스),5(시스)-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-(1R,5S)트랜스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-(1S,5S)시스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3(시스)-이소프로필-시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3(트랜스)-이소프로필-시클로헥산,
1-아미노-1-메틸-3(시스)-에틸-시클로헥산,
1-아미노-1-메틸-3(시스)-메틸-시클로헥산,
1-아미노-5,5-디에틸-1,3,3-트리메틸-시클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥산,
1-아미노-1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,
N-에틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
N-(1,3,5-트리메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[1,3(시스),5(시스)-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3-트리메틸-시스-5-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[(1S,5S)시스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3-트리메틸-트랜스-5-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[(1R,5S)트랜스-5-에틸-3,3-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)피롤리딘,
및 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 제약상 허용되는 염 및 이들의 혼합물이 포함된다.
1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산, 1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산)는 미국 특허 제6,034,134호 및 제6,071,966호에 개시되어 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 본 발명에 따라 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 접합체 및 전구약물의 임의의 형태로 사용될 수 있으며, 본 설명에서 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)에 대해 임의로 언급하는 것은 이러한 염, 용매화물, 이성질체, 접합체 및 전구약물에 대해 또한 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
제약상 허용되는 염에는 염산, 메틸술폰산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 탄산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산, 시클로헥산술팜산, 살리실산, p-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산 및 2-아세톡시벤조산으로 제조된 염과 같은 산 부가 염이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이들 염 모두 (또는 다른 유사한 염)는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 염의 성질은 무독성이고 원하는 약물학적 활성을 실질적으로 방해하지 않는다면 중요하지 않다.
용어 "유사체" 또는 "유도체"는 본원에서 통상적인 제약 의미로 기준 분자 (예를 들어, 네라멕산)와 구조적으로 닮았지만, 표적화되고 제어되는 방식으로 기준 분자의 하나 이상의 특정 치환기를 대체 치환기로 대체하여 변형시켜, 이에 의해 기준 분자와 구조적으로 유사한 분자를 생성하는 분자를 지칭하는데 사용된다. 개선되거나 치우친 특성 (예컨대, 특정 표적화된 수용체 유형에서의 보다 높은 효력 및/또는 선택도, 포유동물 혈액뇌장벽을 보다 잘 침투하는 능력, 보다 적은 부작용 등)을 가질 수 있는 공지된 화합물의 약간 변형된 버전을 확인하기 위한 유사체의 합성 및 스크리닝 (예를 들어, 구조적 및/또는 생화학적 분석을 이용함)은 약화학에 익히 공지된 약물 설계 접근법이다.
용어 "치료하다(treat)"는 본원에서 대상체의 질병의 하나 이상의 증상을 경감시키거나 또는 완화하는 것을 의미하는데 사용된다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료하다"는 또한 발병개시를 저지, 지연 (즉, 질병의 임상 소견 이전의 기간)시키고/거나 질병의 진행 또는 악화의 위험을 감소시키는 것을 나타낸다.
용량 또는 양에 대해 사용되는 용어 "치료학상 효과적인"은 화합물 또는 제약 조성물의 투여를 필요로 하는 포유동물에게 투여시 원하는 활성을 얻기에 충분한 화합물 또는 제약 조성물의 양을 지칭한다.
본 발명의 조성물과 관련하여 사용되는 어구 "제약상 허용되는"은 생리학상 관용되고, 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여시 바람직하지 않은 반응을 전형적으로 일으키지 않는 이러한 조성물의 분자 실체 및 다른 성분을 지칭한다. 바람직하게는, 본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는"은 포유동물, 보다 구체적으로 인간에서 사용하는 것에 대해 연방 또는 주정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 나열된 것을 의미한다.
본 발명의 제약 조성물에 사용되는 용어 "담체"는 활성 화합물 (예를 들어, 네라멕산)과 함께 투여되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물, 염수 용액, 수성 덱스트로스 용액, 수성 글리세롤 용액, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래의 것을 포함하는 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등일 수 있다. 적합한 제약 담체는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by A.R. Gennaro, 20^th Edition]에 기재되어 있다.
용어 "약" 또는 "대략"은 통상적으로 주어진 값 또는 범위의 20％ 이내, 다르게는 10％ 이내, 예를 들어 5％ 이내를 의미한다. 다르게는, 특히 생물학적 시스템에서, 용어 "약"은 주어진 값의 2배 이내를 포함하는 약 log (즉, 10승) 이내를 의미한다.
본 발명의 방법과 관련하여, 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 본 발명의 조성물은 담체 또는 부형제 (모두 제약상 허용됨)를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 1일 1회 투여, 1일 2회 투여 또는 1일 3회 투여를 위해 제제화될 수 있다.
본 발명의 활성 성분 (예를 들어, 네라멕산) 또는 조성물은 하나 이상의 언급된 질환 치료용 의약의 제조를 위해 사용될 수 있으며, 여기서 의약은 본원에 개시된 바와 같은 특정 투여 (예를 들어, 1일 1회, 1일 2회 투여 또는 1일 3회 투여)로 적합화되거나 이를 위해 적절히 제조된다. 이를 위해, 패키지 인쇄물 및/또는 환자 정보는 상응하는 정보를 함유한다.
본 발명에 따라, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)의 투여형은 하기에 따라 고체, 반고체 또는 액체 제형일 수 있다.
본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 통상적인 무독성의 제약상 허용되는 담체를 함유하는 투여량 단위 제형으로 경구로, 국소적으로, 비경구로 또는 점막으로 (예를 들어, 협측으로, 흡입에 의해 또는 직장으로) 투여될 수 있다. 소아과 대상체에게로의 투여에 대한 다른 실시양태에서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 향이 있는 액체 (예를 들어, 페퍼민트 향료)로서 제제화될 수 있다. 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 경구로 캡슐, 정제 등의 형태로, 또는 반고체 또는 액체 제형으로서 투여될 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20^th Edition, by A.R. Gennaro] 참조).
정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 무독성의 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어, 호화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 소르비톨 및 다른 환원당 및 비환원당, 미세결정질 셀룰로스, 황산칼슘 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 실리카, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산칼슘 등); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트), 착색제 및 향미제, 젤라틴, 감미료, 천연 및 합성 검 (예컨대, 아카시아, 트라가칸트 또는 알기네이트), 완충염, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등과 조합될 수 있다.
정제는 예를 들어 아라비아 검, 젤라틴, 활석, 이산화티타늄 등을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅될 수 있다. 다르게는, 정제는 쉽게 휘발하는 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물을 용해하는 중합체로 코팅될 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 네라멕산은 급속-방출 (IR) 또는 변형-방출 (MR) 정제로 제제화된다. 급속 방출 고체 투여형은 활성 성분의 대부분 또는 모두가 60분 이하와 같은 단기간에 걸쳐 방출되도록 하며, 약물의 신속한 흡수를 가능하게 한다 (1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산의 급속 방출 제형은 그 대상이 본원에 참고로 도입된 미국 출원 공개 제2006/0002999호 및 제2006/0198884호에 개시되어 있음). 변형 방출 고체 경구 투여형은 활성 성분이 연장된 시간에 걸쳐 지속 방출되도록 하여, 치료학상 효과적인 혈장 수준을 유사하게 연장된 시간 간격에 걸쳐 유지하고/거나 활성 성분의 다른 약동학적 특성을 변형시킨다 (네라멕산의 변형 방출 제형은 그 대상이 본원에 참고로 도입된 미국 출원 공개 제2007/0141148호에 개시되어 있음). 예를 들어, 네라멕산 메실레이트는 네라멕산 메실레이트 50 mg 용량을 제공하는 변형 방출 투여형 (변형 방출 정제 포함)으로 제제화될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제제화를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 예를 들어, 식물성 기름 또는 폴리-에틸렌 글리콜과 부가혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제용으로 상기 언급된 부형제, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분 (예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴을 사용하여 활성 물질의 과립을 함유할 수 있다. 또한 약물의 액체 또는 반고체가 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.
본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 또한 마이크로스피어 또는 마이크로캡슐 (예를 들어, 폴리글리콜산/락트산 (PGLA)으로부터 제조됨)에 도입될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제5,814,344호; 제5,100,669호 및 제4,849,222호; PCT 공보 제WO 95/11010호, 제WO 93/07861호 참조). 생체적합성 중합체가 약물의 제어 방출을 달성하는데 사용될 수 있으며, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체를 포함한다.
반고체 또는 액체 형태의 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 제형이 또한 사용될 수 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 제형의 0.1 내지 99 중량％, 보다 구체적으로는 주사로 의도된 제형에 대해 0.5 내지 20 중량％, 및 경구 투여용으로 적합한 제형에 대해 0.2 내지 50 중량％를 구성할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 변형 방출 제형으로 투여된다. 변형 방출 투여형은 환자 순응도를 개선하고, 유해한 약물 반응의 발생을 감소시킴으로써 효과적이고 안전한 치료요법을 보장하는 수단을 제공한다. 급속 방출 투여형과 비교하여, 변형 방출 투여형은 투여 후 약리 작용을 연장하고, 투여량 간격 전반에 걸쳐 약물의 혈장 농도의 변화성을 감소시키고, 이에 의해 뾰족한 피크를 없애거나 감소시키는데 사용될 수 있다.
변형 방출 투여형은 약물로 코팅되거나 약물을 함유하는 코어를 포함할 수 있다. 이어서, 코어는 약물이 분산된 방출 변형 중합체로 코팅된다. 방출 변형 중합체는 점차 붕해되어, 시간이 지남에 따라 약물을 방출한다. 그러므로, 조성물의 최외각 층은 효과적으로 약해지고, 이에 의해 조성물이 수성 환경, 즉 위장관에 노출되는 경우 코팅층을 통한 약물의 확산을 조절한다. 약물 확산의 순 속도(net rate)는 주로 코팅층 또는 매트릭스로의 위액의 침투 능력, 및 약물 자체의 용해도에 따라 달라진다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 경구 액체 제형으로 제제화된다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들어, 용액, 시럽, 에멀젼 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클에 의한 재구성을 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 경구 투여용 제제는 활성 화합물의 제어 방출 또는 연기 방출을 제공하도록 적합하게 제제화될 수 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산의 경구 액체 제형은 그 대상의 본원에 참고로 도입된 PCT 국제 출원 제PCT/US2004/037026호에 기재되어 있다.
액체 형태의 경구 투여를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 무독성의 제약상 허용되는 불활성 담체 (예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물), 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 기름), 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클 (예를 들어, 아몬드유, 유상 에스테르, 에틸 알콜 또는 분획화된 식물성 기름), 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 등과 조합될 수 있다. 안정화제, 예컨대 항산화제 (BHA, BHT, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 시트르산)가 또한 투여형을 안정화시키기 위해 첨가될 수 있다. 예를 들어, 용액은 네라멕산 약 0.2 중량％ 내지 약 20 중량％를 함유할 수 있고, 나머지는 당 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의로, 이러한 액체 제형은 착색제, 향미제, 사카린 및 카르복시메틸-셀룰로스를 증점제 또는 기타 부형제로서 함유할 수 있다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 보존제, 감미료, 가용화제 및 용매를 함유하는 경구 용액으로 투여된다. 경구 용액은 1종 이상의 완충제, 향료 또는 추가 부형제를 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 페퍼민트 또는 다른 향료가 네라멕산 유도체 경구 액체 제형에 첨가된다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 가압 팩 또는 연무기(nebulizer)로부터 에어로졸 분무 프리젠테이션(spray presentation) 형태로 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 측량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 화합물 및 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
주사에 의한 비경구 적용을 위한 용액은 활성 물질의 수용성 제약상 허용되는 염의 수용액으로, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 농도로 제조될 수 있다. 이 용액은 또한 안정화제 및/또는 완충제를 함유할 수 있고, 다양한 투여량 단위 앰풀로 편리하게 제공될 수 있다.
본 발명의 제형은 비경구로, 즉 정맥내 (i.v.), 뇌실내 (i.c.v.), 피하 (s.c.), 복강내 (i.p.), 근육내 (i.m.), 피부아래 (s.d.) 또는 피부내 (i.d.) 투여에 의해, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입을 통한 직접 주사에 의해 전달될 수 있다. 주사용 제형은 예를 들어 앰풀 또는 다중-투여 용기 내 단위 투여형으로 첨가된 보존제와 함께 제공될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균의 발열 물질 없는 물로 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산), 및 임의로 제형의 성분을 더 함유하는 1개 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 또는 키트를 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 네라멕산은 2 티스푼 용량 시린지 (투여량 KORC®)를 사용하여 투여하기 위한 경구 용액 (2 mg/ml)으로서 제공된다. 각각의 경구 시린지는 시린지의 우측 (팁이 아래쪽일 때)에 tsp 단위를 나타내는 선이 있고, 좌측에 ml 단위를 나타내는 선이 있는 측정을 위한 청색 해치(hatch) 표시를 가진다.
최적의 치료 유효량은 약물을 투여하는 정확한 투여 방법, 투여에 관한 적응증, 수반되는 대상체 (예를 들어, 체중, 건강, 연령, 성별 등) 및 담당 의사 또는 수의사의 선호도 및 경험을 고려하여 실험적으로 결정될 수 있다.
직장 적용을 위한 투여량 단위는 용액 또는 현탁액일 수 있거나, 또는 네라멕산을 중성 지방 기재와의 혼합물로 포함하는 좌약 또는 정체 관장, 또는 활성 물질을 식물성 기름 또는 파라핀 기름과 부가 혼합물로 포함하는 젤라틴 직장 캡슐의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물의 독성 및 치료 효능은 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해, 예를 들어 LD₅₀ (집단 50％의 치사량) 및 ED₅₀ (집단 50％에서 치료학상 효과적인 용량)을 결정함으로써 결정될 수 있다. 치료 효과 및 독성 효과 간의 용량 비율이 치료 지표이고, 이는 비율 LD₅₀/ED₅₀으로 나타낼 수 있다. 큰 치료 지표를 나타내는 조성물이 바람직하다.
인간의 치료학적 치료에서 본 발명의 활성 화합물의 적합한 1일 용량은 경구 투여에 있어서 약 0.01 내지 10 mg/kg (체중), 비경구 투여에 있어서 0.001 내지 10 mg/kg (체중)이다. 예를 들어, 성인에 대한 네라멕산 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)의 적합한 1일 용량은 1일당 약 5 mg 내지 약 150 mg, 예컨대 1일당 약 5 mg 내지 약 120 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 75 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 50 mg, 예컨대 25 mg 또는 50 mg의 범위 내이다. 동몰량의 그의 다른 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 접합체, 전구약물 또는 유도체, 예컨대 네라멕산 히드로클로라이드가 또한 적합하다. 4세 내지 14세 연령의 소아과 환자에 대해서, 네라멕산 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)은 경구 액체 투여형으로 약 0.5 mg/일로, 10 mg/일의 최대 용량 이하로 투여될 수 있다.
본원에 지시된 1일 용량은 예를 들어 1개 또는 2개의 투여 단위로서 1일마다 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 따라서, 투여량 단위 당 적합한 용량은 1일당 투여되는 투여량 단위의 수로 나뉜 (예를 들어, 동등하게) 1일 용량일 수 있고, 그러므로 전형적으로 대략 1일 용량 또는 그의 1/2, 1/3, 1/4 또는 1/6과 동등할 것이다. 그러므로, 투여량 단위 당 투여량은 본원에 지시된 각 1일 투여량으로부터 계산될 수 있다. 5 mg의 1일 용량은 예를 들어 선택된 투여 요법에 의존하여 예를 들어, 약 5 mg, 2.5 mg, 1.67 mg, 1.25 mg 및 0.83 mg의 투여량 단위 당 용량을 제공하는 것으로 보일 수 있다. 상응하여, 1일당 150 mg의 투여량은 상응하는 투여 요법에 대해 예를 들어, 약 150 mg, 75 mg, 50 mg, 37.5 mg 및 25 mg의 투여 단위 당 투여량에 상응한다.
치료 지속시간은 담당 주치의가 추가 투여가 더이상 필요하지 않다고 판단할 때까지 단기간, 예를 들어 수주 (예를 들어, 8 내지 14주) 또는 장기간일 수 있다.
본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 단일요법으로 또는 난청 치료용으로 처방되는 다른 약제와 조합하여 투여될 수 있다.
활성 성분에 적용되는 용어 "조합"은 본원에서 2종의 활성제를 포함하는 단일 제약 조성물 (제형) (예를 들어, 1-아미노알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산, 및 난청 치료용으로 처방되는 다른 약제를 포함하는 제약 조성물) 또는 활성제를 각각 포함하는 2개의 별개의 제약 조성물 (예를 들어, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산 또는 난청 치료용으로 처방되는 다른 약제를 포함하는 제약 조성물)을 공동으로 투여하는 것을 정의하는데 사용된다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "공동 투여"는 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산, 및 제2 활성제 (예를 들어, 난청 치료용으로 처방되는 다른 약제)를 하나의 조성물로 동시에, 또는 상이한 조성물로 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 지칭하는데 사용된다. 그러나, "공동"이라고 고려되는 순차적 투여를 위해, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산, 및 제2 활성제는 여전히 포유동물의 난청 치료에서 결과로서 생기는 이로운 효과를 허용하는 시간 간격을 두고 별도로 투여되어야 한다.

<실시예>

다음 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 예시한다.

실시예 1: 난청 치료를 위한 네라멕산의 이중 맹검 플라시보 제어 선행 시험

이 선행 기획의 목적은 난청 치료제로서 네라멕산의 효능을 평가하기 위한 임상 시험을 수행하는 것이었다. 네라멕산에 의해 치료될 다양한 정도의 난청을 앓는 환자는 플라시보 치료된 환자와 비교하여 일차 (예를 들어, 기준선에 대한 가청 역치 수준의 변화) 및 이차 (예를 들어, 순음 청력검사 상에서의 기준선에 대한 상이한 주파수의 변화) 성과의 개선을 나타낼 것으로 예상될 수 있었다. 가청 역치 수준은 0.25, 0.5, 1, 2 및 4 kHz의 시험 주파수에서 순음 가청 역치 수준의 평균으로서 정의될 수 있었다.

연구 설계

이 연구의 일차 목적은 플라시보와 비교하여 난청 치료에서 75 mg 이하의 1일 용량에서 네라멕산 메실레이트의 안전성 및 효능을 연구하는 것이었다.

분석을 위한 통계 절차 및 집단

본 연구에 참여하기 위한 자격을 갖추기 위해서, 환자는 다음 기준을 충족시켜야 하였다:

· 적어도 경증 정도의 진단된 난청을 갖는 18세 내지 80세 연령의 남성 또는 여성 대상체

· 서명된 서면 고지 동의서

· 여성 대상체는 폐경후 2년 이상 또는 수술적 불임이어야 한다. 출산 잠재성이 있는 여성은 하나 이상의 효과적인 피임 방법을 사용하는 것에 동의해야 한다.

다음 기준 중 임의의 기준을 충족시키는 대상체는 연구에서 배제하였다:

· 간질 질환의 병력을 갖거나 항간질제를 투여받는 대상체

· 소리 전도의 장애와 관련된 청력 손상 (2개 이상의 시험된 주파수에서 골 전도에서보다 더 나쁜 20 dB 초과의 공기 전도 역치)

· 메만틴, 네라멕산, 아만타딘에 의한 전치료, 또는 NMDA 길항제에 대한 과민성 또는 비관용성의 서류화된 병력

· 시험을 방해할 수 있는 조절되지 않는 전신 질병 (예를 들어, 심장, 신장, 폐, 간 또는 위장)을 갖는 대상체

· 마지막 6개월 내에 심근 허혈/경색 또는 심부전증 (NYHA II-IV)의 병력을 갖는 환자

· HIV, C형 간염 또는 B형 간염에 양성인 대상체

· 비정상적인 실험실, ECG 또는 신체 검사 소견을 갖는 대상체

· 중단할 수 없는 정신작용 약물을 섭취하는 대상체

· 스크리닝전 육(6)개월 내에 전형적인 데포(depot) 신경이완제에 의해 치료된 대상체

· 시험 중에 국소 또는 전신 마취하에 예정 수술을 받을 계획이 있는 대상체

· 알콜 또는 물질 남용의 병력을 갖는 대상체

· 현재 알콜중독, 니코틴 또는 카페인을 제외한 다른 물질 남용/의존 또는 요 물질 스크린 상에 허가받지 않은 약제 또는 물질에 대해 양성으로 시험된 대상체

· 수유중인 여성

· 청력도 결핍이 없고 정상적인 청력을 갖는 대상체

· 네라멕산의 약동학을 방해할 수 있는 임의의 수술 또는 의학적 장애의 존재

· 정상갑상선기능이 아닌 대상체

· 간, 심장, 신장, 신경계, 뇌혈관, 대사 또는 폐 질병의 병력을 갖는 대상체

· 암의 병력을 갖는 대상체

· 약물 또는 다른 알레르기의 병력을 갖는 대상체

· 연구 약물을 최근 사용했거나 시험에 최근 참여한 대상체

· 양성 임신 검사를 받은 여성

· 시험 기간 내에 임신하고자 하는 여성 대상체 또는 아이의 아버지가 되고자 하는 남성 대상체

각 환자의 평가를 위한 예정된 방문은 다음과 같았다:

방문 1 (스크리닝): 대상체는 동의서 양식에 서명한 후 신경계 및 이과적 평가를 받았다. 순음 청력검사 (골 및 공기 전도)를 수행하였다. 연구를 위한 환자 자격을 포함/배제 기준의 체크를 통해 평가하였다.

방문 2 (기준선): 대상체에게 유해 사건 및 동반 약제/질병의 변화에 대해 질문하고, 사건/변화를 문서화하였다. 포함/배제 기준의 검토를 기초로 하여 연구 자격에 대해 대상체를 평가하였다. 시험 절차 뿐만 아니라 허용된 및 금지된 동반 약제를 대상체와 검토하였다. 대상체를 연구에 참여시키고, 연구 약제 (플라시보 또는 네라멕산)를 분배하였다.

방문 3: 이 방문은 처음 2-주 상향적정 순서의 끝에 일어났다. 환자에게 유해 사건 및 동반 약제/질병의 변화에 대해 질문하고, 사건/변화를 문서화하였다. 또한, 다음 8주를 위한 약제를 분배하였다.

방문 4: 이 방문은 처음 8-주 고정-용량 이중-맹검 치료 기간의 끝, 즉 10째주에 일어났다. 환자에게 유해 사건 및 동반 약제/질병의 변화에 대해 질문하고, 변화를 문서화하였다. 순음 청력검사 (공기 전도)를 수행하였다.

방문 5 (16째주, 치료의 끝): 이 방문은 14-주 고정-용량 이중-맹검 치료 기간의 끝에 일어났다. 환자에게 유해 사건 및 동반 약제/질병의 변화에 대해 질문하고, 변화를 문서화하였다. 순음 청력검사 (공기 전도)를 수행하였다.

방문 7: 이 방문은 마지막 연구 약제 용량후 4-주 추적조사 기간의 끝에 일어났다. 마지막 방문 이래로 동반 약제 뿐만 아니라 유해 사건의 발생의 검토를 대상체와 수행하였다. 개별 주파수 뿐만 아니라 양쪽 귀의 가청 수준을 포함하는 순음 청력검사를 수행하였다.

네라멕산의 투여

네라멕산 메실레이트 25 mg 변형 방출 정제 및 매칭되는 플라시보 정제를 필름 코팅 정제로서 투여하였다.

네라멕산 메실레이트 (또는 플라시보)를 1주 동안 25 mg의 1일 용량으로 시작하고 매주 간격으로 25 mg씩 투여량을 증가시켜 75 mg의 최대 1일 용량까지 상향적정하였다.

연구 첫날 저녁에 치료를 개시하였다. 1일 개시 용량은 용량 당 네라멕산 메실레이트 25 mg이었고, 7일 동안 취침시간에 투여하였다. 8째날에, 1일 네라멕산 메실레이트 용량을 다른 7일 동안 50 mg로 증가시켰다 (1주 동안 저녁에 2개의 정제). 15째날에, 환자를 네라멕산 메실레이트 75 mg으로 상향적정하였다. 환자는 13주 동안 네라멕산을 계속 섭취하였다 (13주 동안 저녁에 3개의 정제씩 1일 1회). 1일당 75 mg을 관용하지 않은 환자는 총 예정된 치료 지속시간의 남은 시간 동안 네라멕산 메실레이트 용량을 25 mg 내지 50 mg씩 감소시킬 수 있었다. 예를 들어, 75 mg 용량을 관용하지 않은 환자는 50 mg 용량으로 감소하도록 허용되었다. 그 후, 환자가 7주의 총 예정된 치료 지속시간의 나머지 동안 50 mg 용량에서 유지하도록 요구하였다. 이 투여 요법은 표 1에 나타낸다.

효능

일차 성과

- 0.25, 0.5, 1, 2 및 4 kHz에서의 순음 가청 수준 역치 수준의 평균으로서 계산된 기준선으로부터 왼쪽/오른쪽 귀의 가청 역치 수준의 변화 (dB).

이차 성과

- 4, 6, 8 및 10 kHz에서의 순음 가청 역치 수준의 평균으로서 계산된 기준선으로부터 왼쪽/오른쪽 귀의 고주파수 가청 역치의 변화 (dB)

- 순음 청력검사 (공기 전도)에서의 기준선으로부터 개별 주파수 (가청 역치)의 변화

- 반응자의 수

- 11-점 리커트(Likert)-척도에 대한 환자-보고 성과 (0 = 청력에 문제가 없음, 10 = 청력에 가능한 한 많은 문제가 있음)

- 가청 역치 수준을 기준으로 하는 청력 손상의 변화:

- 주파수 난청 없음 <20 dB

- 경증 난청 20-40 dB

- 중등도 난청 >40-70 dB

- 중증 난청 >70-95 dB

- 최중증 난청 >95 dB

데이터 분석

모든 효능 분석은 ITT 집단을 기초로 하였다. 일차 효능 (확증적 시험) 및 이차 효능 기준을 시험하기 위해 사용된 모든 통계 시험, 및 탐색적 분석을 위해 사용된 모든 다른 통계 시험은 5％ 유의 수준에서 수행된 양측 가설 시험이었다.

논의

네라멕산 치료군은 플라시보 군과 비교하여 일차 성과 뿐만 아니라 이차 성과의 개선을 나타내었다.

실시예 2: 네라멕산의 이중 맹검 플라시보 제어 선행 시험으로부터의 데이터

이중-맹검 다기관 무작위화된 플라시보-제어 병행-집단 연구에서, 지속성, 자각 일측성 또는 양측성 이명을 앓는 환자에서 네라멕산의 효능을 평가하였다. 참여자는 네라멕산 메실레이트 (예를 들어, 50 mg, 25 mg 급속 방출 정제로서 1일 2회 제공됨) 또는 플라시보를 1일 2회 16주 동안 투여받았다. 네라멕산 메실레이트를 고정-용량 12-주 치료 기간 전에 4-주 상향적정 기간 동안 1주마다 12.5 또는 25 mg씩 상향적정하였다. 치료에 이어서, 4-주 추적조사 기간이 따라왔다.

순음 청력검사 (공기 전도)에서의 개별 주파수 (가청 역치)의 이차 효능 분석은 예상되지 않게 50 mg - 용량군에 대해 16주 치료후 플라시보와 비교하여 적당한 치료 효과에 대한 경향을 나타내었다. 도 1에 나타낸 이들 놀라운 결과는 네라멕산이 난청 치료에서 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.

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본 발명은 본원에 기재된 구체적인 실시양태에 의해 범위가 제한되지 않는다. 사실, 본원에 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 상기 기재로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본원에 인용된 모든 특허, 출원, 공보, 시험 방법, 문헌 및 기타 자료는 본원에 참고로 도입된다.

Claims

난청 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
제1항에 있어서, 난청이 경증 난청, 중등도 난청, 중증 난청, 최중증 난청 및 귀먹음에서 선택된 것인 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서, 난청이 음향 외상, 소음-유도 난청, 감각신경 난청, 혼합 난청, 상세불명 난청, 내이독성 난청, 약물-유도 난청, 환경 화학물질-유도 난청, 암-유도 난청, 수술-유도 난청, 방사선-유도 난청, 감염-유도 난청, 돌발성 (특발성) 난청, 청각 처리 질환 및 노인성 난청에서 선택된 것인 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 네라멕산(neramexane) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
제4항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 네라멕산 메실레이트인 용도.
제5항에 있어서, 의약이 네라멕산 메실레이트를 약 5 mg 내지 약 150 mg/일의 용량으로 투여하기 위해 제조된 것인 용도.
제6항에 있어서, 의약이 네라멕산 메실레이트를 약 5 mg 내지 약 100 mg/일의 용량으로 투여하기 위해 제조된 것인 용도.
제7항에 있어서, 의약이 네라멕산 메실레이트를 약 5 mg 내지 약 75 mg/일의 용량으로 투여하기 위해 제조된 것인 용도.
제8항에 있어서, 의약이 네라멕산 메실레이트를 약 50 mg/일의 용량으로 투여하기 위해 제조된 것인 용도.
제8항에 있어서, 의약이 네라멕산 메실레이트를 약 75 mg/일의 용량으로 투여하기 위해 제조된 것인 용도.
제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회, 1일 2회 (b.i.d.) 또는 1일 3회 투여하기 위해 제조된 것인 용도.
제11항에 있어서, 의약이 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 2회 투여하기 위해 제조된 것인 용도.
제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 급속 방출 제형으로 제공하기 위해 제조된 것인 용도.
제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 변형 방출 제형으로 제공하기 위해 제조된 것인 용도.
난청 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에서, 난청 치료 또는 예방에 효과적인 것으로 나타난 추가 약제와 조합된 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
제15항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 난청 예방 및/또는 치료용 제약 조성물.
제17항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
제17항 또는 제18항에 있어서, 난청이 경증 난청, 중등도 난청, 중증 난청, 최중증 난청 및 귀먹음에서 선택된 것인 제약 조성물.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 난청이 음향 외상, 소음-유도 난청, 감각신경 난청, 혼합 난청, 상세불명 난청, 내이독성 난청, 약물-유도 난청, 환경 화학물질-유도 난청, 암-유도 난청, 수술-유도 난청, 방사선-유도 난청, 감염-유도 난청, 돌발성 (특발성) 난청, 청각 처리 질환 및 노인성 난청에서 선택된 것인 제약 조성물.
제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
제21항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 네라멕산 메실레이트인 제약 조성물.
제22항에 있어서, 의약이 네라멕산 메실레이트를 약 5 mg 내지 약 150 mg/일의 용량으로 투여하기 위해 적절히 포장된 것인 제약 조성물.
제23항에 있어서, 의약이 네라멕산 메실레이트를 약 5 mg 내지 약 100 mg/일의 용량으로 투여하기 위해 적절히 포장된 것인 제약 조성물.
제24항에 있어서, 의약이 네라멕산 메실레이트를 약 5 mg 내지 약 75 mg/일의 용량으로 투여하기 위해 적절히 포장된 것인 제약 조성물.
제25항에 있어서, 의약이 네라멕산 메실레이트를 약 50 mg/일의 용량으로 투여하기 위해 적절히 포장된 것인 제약 조성물.
제25항에 있어서, 의약이 네라멕산 메실레이트를 약 75 mg/일의 용량으로 투여하기 위해 적절히 포장된 것인 제약 조성물.
제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회, 1일 2회 (b.i.d.) 또는 1일 3회 투여하기 위해 적절히 포장된 것인 제약 조성물.
제21항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 급속 방출 제형으로 제공하기 위해 적절히 포장된 것인 제약 조성물.
제21항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 변형 방출 제형으로 제공하기 위해 적절히 포장된 것인 제약 조성물.
난청 치료 또는 예방에 효과적인 것으로 나타난 추가 약제와 조합된 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
제31항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
난청 예방 및/또는 치료를 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염.