CN101835469A - 治疗和预防听力损失的1-氨基-烷基环己烷衍生物 - Google Patents

治疗和预防听力损失的1-氨基-烷基环己烷衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及对被诊断为听力损失的个体的治疗，其包含对所述个体施用有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物。

Description

治疗和预防听力损失的1-氨基-烷基环己烷衍生物
技术领域
本发明涉及对被诊断为听力损失的个体的治疗，其包含对所述个体施用有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物。
发明背景
本发明涉及治疗受听力损失折磨的病人和预防病人听力损失的方法。
听力损失和/或听力损害可由各种生物和环境因素所引起。听力损失具有各种不同的和复杂的病因。听力损失/听力损害的形式包括声创伤、噪声诱发的听力损失、感觉神经性听力损失、混合性听力损失、非指定性的听力损失(unspecified hearing loss)、耳毒性听力损失、药物引起的听力损失、环境化学药品诱导的听力损失、癌症引起的听力损失、手术引起的听力损失、辐射诱发的听力损失、感染引起的听力损失、突然性(自发性)听力损失、听觉处理障碍、以及老年性耳聋.
噪声诱发的听力损失可由急性或慢性条件所引起。长期暴露于过度噪音中是引起噪声诱发的听力损失比较常见的原因；然而该类听力损失还可能由极大的声音引起。
感觉神经性听力损失是由于内耳感觉迟钝或听觉神经系统功能损害的缘故。感觉神经性听力损失可能是由耳蜗科尔蒂(Corti)器上的毛细胞异常所引起的。
耳毒性听力损失可由会损伤耳朵的药物引起(即药物引起的听力损失)。这类药物包括化疗(即抗肿瘤或抗癌)药物(如顺铂)、氨基糖苷类(如庆大霉素)、利尿药(如布美他尼)、水杨酸盐类(如阿司匹林)、奎宁、NSAIDS、和大环内酯类抗生素。
环境化学药品诱导的听力损失可由会损伤耳朵的药物(即环境化学品)引起(如亚硝酸丁酯、汞或甲苯)。
癌症引起的听力损失可由中耳中的肿瘤以及其它涉及耳和/或脑的癌症引起。
手术引起的听力损失可在耳科或非耳科手术后发生；然而，并不清楚此类听力损失的相关机制。
辐射诱发的听力损失可由有意(例如放射治疗)或无意地暴露于射线所引起。
感染引起的听力损失可由涉及内耳和听觉神经的感染以及涉及中耳的感染所引起。此外，其它类型的一些感染(例如腮腺炎、莱姆病、脑膜炎、疱疹病毒感染、真菌感染、细菌感染、AIDS/和肺结核)也可能会导致听力损失。
老年性耳聋似乎部分地与噪声暴露有关，其特征在于基底膜变硬，毛细胞、stria vasularis、神经节细胞、和耳蜗神经核退化。
某些药物(即尼麦角林(公开的US申请No.2007/0123555)、西酞普兰(Cruz，等人.，Laryngoscope，2004，114，1656-1659)，L-卡尼汀(Derin，等人.，Clin.Otolaryngol.，2004，29，238-241)，andD-甲硫氨酸(Campbell，等人，Hearing Reasearch，1996，102，90-98))已被建议可用于各种类型听力损失的治疗；然而，对治疗听力损失的药品和改进的方法仍存在一定需求。
已发现1-氨基-烷基环己烷类化合物如neramexane(也被称为1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷)可用于各种疾病特别是神经学上的疾病(包括阿尔茨海默病和神经性疼痛)的治疗。在U.S.专利No.6,034,134和No6,071,966中对1-氨基-烷基环己烷类化合物如neramexane进行了详细地公开，这些专利的主题被引入本文作为参考。人们认为1-氨基-烷基环己烷类化合物如neramexane的治疗作用与抑制神经细胞N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体上过多的谷氨酸盐的作用有关，由于这个原因可将该化合物列为NMDA拮抗剂、或NMDA受体拮抗剂的范畴。更具体地说，neramexane似乎是一种低中度亲和性、非竞争性的NMDA-受体拮抗剂，其被认为可选择性地阻止与异常的谷氨酸传递有关的兴奋性毒素作用。
US专利No.6,034,134公开了由于其NMDA受体拮抗剂活性，1-氨基-烷基环己烷类化合物可被用于治疗耳鸣。
发明内容
本发明涉及对被诊断为听力损失的个体的治疗，其包含对所述个体施用有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物。.
另一方面本发明涉及1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)在用于生产治疗被诊断为听力损失的个体的药物中的用途。
本发明另一方面涉及一种治疗或预防有此需要的受试者听力损失的方法，其包含给予有效量的存在于可药用载体中的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)。
本发明另一方面涉及这样一种方法，其中该听力损失选自轻度听力损失、中度听力损失、严重听力损失、深度听力损失、和耳聋。
本发明另一方面涉及这样一种方法，其中该听力损失选自声创伤、噪声诱发的听力损失、感觉神经性听力损失、混合性听力损失、非指定性的听力损失、耳毒性听力损失、药物引起的听力损失、环境化学药品诱导的听力损失、癌症引起的听力损失、手术引起的听力损失、辐射诱发的听力损失、感染引起的听力损失、突然性(自发性)听力损失、听觉处理障碍、和老年性耳聋。
本发明另一方面涉及这样一种方法，其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物为neramexane甲磺酸盐。
本发明另一方面涉及这样一种方法，其中neramexane甲磺酸盐以约5mg至约150mg/天被给药，或其中neramexane甲磺酸盐以约5mg至约100mg/天被给药，或其中neramexane甲磺酸盐以约5mg至约75mg/天被给药，或其中neramexane甲磺酸盐以约50mg/天或以约75mg/天被给药。
本发明另一方面涉及这样一种方法，其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)被每日给药一次、每日给药两次(b.i.d.)或每日给药三次。
本发明另一方面涉及这样一种方法，其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)被每日给药两次。
本发明另一方面涉及这样一种方法，其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)以立即释放的制剂的形式被给药。
本发明另一方面涉及这样一种方法，其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)以改良释放制剂(modified releaseformulation)的形式被给药。
本发明另一方面涉及一种治疗听力损失的药物组合物，其包含治疗有效量1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)和至少一种可药用载体或赋形剂。
本发明另一方面涉及一种治疗或预防听力损失的药物组合物，其包含治疗有效量1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)和至少一种可药用载体或赋形剂。
本发明另一方面涉及一种治疗听力损失的药物组合物，其包含治疗有效量的、以立即释放或改良释放制剂形式存在的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)。
本发明另一方面涉及对被诊断为听力损失的个体的治疗，其包含向该个体施用1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)，和至少一种已经表明在治疗听力损失方面有效的其它药物。
本发明另一方面涉及治疗或预防有此需要的患者听力损失的方法，其包含给予有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)，和已经表明在治疗或预防听力损失方面有效的其它药物。
本发明另一方面涉及这样一种方法，其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)和所述的其它药物被联合给药。
本发明另一方面涉及这样一种方法，其中该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)和所述的其它药物以单个制剂的形式被给药。
本发明另一方面涉及一种药物组合物，其包含与一种已表明在治疗与预防听力损失方面有效的其它药物组合的治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)，和任选地至少一种可药用载体或赋形剂。
本发明另一方面涉及一种药物组合物，其包含与一种其它听力损失治疗方法组合的治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)，和任选地至少一种可药用载体或赋形剂。
附图的简要说明
图1所示为在用neramexane治疗16周之后，听阈改变量的分析结果
本发明的详细说明
本文所用的术语听力损失与听力损害是同义词，其包括几个等级的听力损失(如轻度听力损失、中度听力损失、严重听力损失、深度听力损失、和耳聋)和几种特殊形式，如声创伤、噪声诱发的听力损失、感觉神经性听力损失、混合性听力损失、非指定性的听力损失、耳毒性听力损失、药物引起的听力损失、突然性(自发性)听力损失、听觉处理障碍、老年性耳聋、环境化学药品诱导的听力损失、手术引起的听力损失、癌症引起的听力损失，辐射诱发的听力损失、和感染引起的听力损失.
术语1-氨基-烷基环己烷衍生物在本文被用来描述1-氨基-烷基环己烷化合物或从1-氨基-烷基环己烷衍生的化合物，例如1-氨基-烷基环己烷的可药用盐。该1-氨基-烷基环己烷衍生物还可被称作“1-氨基环己烷衍生物”。
本发明所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物可用通式(I)来表示：
Figure GSB00000158245800051
其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9
其中n+m＝0，1，或2
其中R1到R7独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组，其中R8和R9独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组或一起代表低级-亚烷基-(CH2)x-其中x是2至5，并且包括其光学异构体、对映异构体、水合物、及可药用盐。
根据本发明，所用的1-氨基-烷基环己烷的非限制性实例包括：
1-氨基-1，3，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1(反式)，3(反式)，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1(顺式)，3(顺式)，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3，3，5-四甲基环己烷，
1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷(neramexane)，
1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-顺式-3-乙基环己烷，
1-氨基-(1S，5S)顺式-3-乙基-1，5，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基环己烷，
1-氨基-(1R，5S)反式-3-乙基-1，5，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基-环己烷，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷，
3，3，5，5-四甲基环己基甲基胺，
1氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基环己烷(轴向氨基)，
3-丙基-1，3，5，5-四甲基环己胺半水合物，
1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，5-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3-二甲基-3-丙基环己烷，
1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(顺式)-丙基环己烷，
1-氨基-1，3-二甲基-3-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，3-三甲基环己烷，
顺式-3-乙基-1(反式)-3(反式)-5-三甲基环己胺，
1-氨基-1，3(反式)-二甲基环己烷，
1，3，3-三甲基-5，5-二丙基环己胺，
1-氨基-1-甲基-3(反式)-丙基环己烷，
1-甲基-3(顺式)-丙基环己胺，
1-氨基-1-甲基-3(反式)-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，3-三甲基-5(顺式)-乙基环己烷，
1-氨基-1，3，3-三甲基-5(反式)-乙基环己烷，
顺式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，
反式-3-丙基-1，5，5-三甲基环己胺，
N-乙基-1，3，3，5，5-五甲基环己胺，
N-甲基-1-氨基-1，3，3，5.5-五甲基环己烷，
1-氨基-1-甲基环己烷，
N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
2-(3，3，5，5-四甲基环己基)乙胺，
2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基环己基)丙基-2-胺，
2-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)-乙胺半水合物，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)-吡咯烷，
1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基环己烷，
1-氨基-1，3(顺式)，5(顺式)-三甲基环己烷，
1-氨基-(1R，5S)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，
1-氨基-(1S，5S)顺式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3(顺式)-异丙基-环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3(反式)-异丙基-环己烷，
1-氨基-1-甲基-3(顺式)-乙基-环己烷，
1-氨基-1-甲基-3(顺式)-甲基-环己烷，
1-氨基-5，5-二乙基-1，3，3-三甲基-环己烷，
1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷，
1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷，
N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷，
N-(1，3，5-三甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[1，3(反式)，5(反式)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-[1，3(顺式)，5(顺式)-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3-三甲基-顺式-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[(1S，5S)顺式-5-乙基-1，3，3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3-三甲基-反式-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-[(1R，5S)反式-5-乙基，3，3-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶，
N-(1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶，
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷，
及其光学异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、它们的可药用盐和混合物。
在U.S专利No.6,034,134和No6,071,966中对1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane、1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷)进行了公开。根据本发明可使用以可药用盐、溶剂合物、同分异构体、轭合物、和前体药物中任意一种形式存在的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)，本说明书中所指的任何1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)应理解为也指该类盐、溶剂合物、同分异构体、轭合物、和前体药物。
可药用盐非限制性地包括酸加成盐，如与盐酸、甲磺酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、和2-乙酰氧基苯甲酸所成的盐。所有这些盐(或其它类似盐)可通过常规的方法来进行制备。如果其为无毒的并且不明显干扰所需的药理活性，则该盐的性质并不重要。
术语“类似物”或“衍生物”在本文是在常规药学意义上被使用的，是指一种结构类似于参考分子(如neramexane)，但已以一种定向和可控的方式对其进行了修饰，以使参考分子上的一个或多个特定的取代基被另外的取代基所取代，从而产生一种在结构上与参考分子相似的分子。合成和筛选类似物(例如使用结构和/或生物化学分析)来鉴别已知化合物略加修饰后的版本(该版本可能具有改良的或有偏的特性(如对具体靶向的受体类型的较高效价和/或选择性，更大地穿透哺乳动物血脑屏障的能力，较少的副作用等))，是药物化学领域中一种已知的药物设计方法。
术语“治疗”在本文是用来指减轻或缓解受试者所患疾病的至少一种症状。在本发明的意思中，术语“治疗”还表示阻止、延迟发作(即疾病临床表现之前的时期)和/或降低疾病发展或恶化的风险。
用于剂量或量的术语“治疗有效的”是指在对有需要的哺乳动物给药时化合物或药物组合物的量足以能够产生所需的活性。
与本发明组合物连接的所用短语“可药用的”是指分子实体和该类组合物的其它成分是生理可耐受性的，并且在向哺乳动物(例如人类)给药时通常不会产生不良反应。本文所用的“可药用的”优选地是指被联邦政府管理机构或州政府认可的，或在U.S.药典或其它普遍公认的用于哺乳动物尤其是人的药典中列出的。
用于本发明药物组合物的术语“载体”是指与活性化合物(例如neramexane)一起被给药的稀释剂、赋形剂，或介质。该药物载体可以是无菌液体，如水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液、和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油类如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。A.R.Gennaro在″Remington′s PharmaceuticalSciences″20th版中对适当的药物载体进行了描述。
术语“约”或“大约”通常是指在给定值或给定范围的20％以内，可选择地在10％以内，包括5％以内。或者，术语“约”是指位于大约一个对数(即一个数量级)内，包括位于给定值的2倍内，在生物系统中尤其如此。
与本发明的方法一起，本发明还提供了包含治疗有效量1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如，neramexane)的药物组合物。本发明的组合物可以进一步包含载体或赋形剂(都是可药用的)。该组合物可以被制备为每天给药一次、每天给药两次或每天给药三次。
本发明所述的活性成分(例如neramexane)或组合物可用来生产治疗上述病症中的至少一种病症的药物，其中所述的药物适合或适当地被制备用来进行如本文公开的具体的给药(例如每日给药一次、每日给药两次、或每日给药三次)。包装说明书和/或患者通知含有用于此目的的相应信息。
根据本发明，1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)的剂型可以是下面的固体、半固体或液体制剂。
本发明所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)可以以含有常规无毒的可药用载体的剂量单位制剂的形式通过口服、局部、胃肠外、或粘膜来给药(例如经颊给药，通过吸入剂或直肠给药)。在另一向儿科受试者给药的实施方案中，该1-氨基-烷基环己烷衍生物可被制成有香味的液体(例如薄荷味)。本发明所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物可以以胶囊、片剂等形式，或以半固体、或液体制剂来进行口服给药(参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，20thEdition，by A.R.Gennaro)。
就以片剂或胶囊剂形式口服给药而言，本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)可以与无毒的可药用赋形剂如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇及其它还原和非还原糖、微晶纤维素、硫酸钙、或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、或二氧化硅、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸钙等)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟基乙酸钠)；或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)，着色剂以及调味剂、明胶、甜味剂、天然或合成的树胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸盐)、缓冲盐、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等组合。
可以用浓缩糖溶液对该片剂进行包衣，该糖溶液可含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石、二氧化钛等。此外，可以用溶解于易挥发的有机溶剂或有机溶剂的混合物中的聚合物来对该片剂进行包衣。在具体的实施方案中，neramexane被制成立即释放(IR)或改良释放(MR)片剂。立即释放的固体剂型可在短时期内如60分钟或更短的时间内释放大部分或所有的活性成分，并可能使药物被快速吸收(在公开的US申请No.2006/0002999和No2006/0198884中对1-氨基-烷基环己烷类化合物如neramexane的立即释放制剂进行了公开，该主题被引入本文作为参考)。改良释放的固体口服剂型允许活性成分在长期内持续释放活性成分以努力在类似的延长时间间隔内维持治疗有效的血浆水平和/或改变活性成分的其它药动学性质(在公开的US申请No.2007/0141148中对neramexane改良释放制剂进行了公开，该主题被引入本文作为参考)。例如可将neramexane甲磺酸盐制备成改良释放剂型(包括改良释放片)形式以用来提供50mg剂量的neramexane甲磺酸盐。
就软明胶胶囊剂而言，可将本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)例如与植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可含有活性成分的颗粒，该颗粒使用了上述用于片剂的赋形剂例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物或明胶。还可将液体或半固体的药物填充到硬明胶胶囊中。
还可将本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)放入到例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)制成的微球体或微胶囊中(参见例如U.S.专利No.5,814,344；5,100,669和4,849,222；PCT申请No.WO95/11010和WO 93/07861)。生物相容性的聚合物例如包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸共聚物、聚氨基己酸己内酯、聚羟丁酸，聚原酸酯类、聚缩醛、聚氢吡喃(polyhydropyrans)、聚腈基丙烯酸酯、和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物，可被用来实现药物的控制释放。.
还可使用以半固体或液体形式的本发明1-氨基-烷基环己烷衍生物的制剂。该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)可构成该制剂重量的0.1至99％，更具体地说可构成注射用制剂重量的0.5至20％，以及适合口服给药制剂重量的0.2至50％。
在本发明一个实施方案中，该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)是以改良释放的制剂形式被给药的。改良释放的剂型提供了一种用来改善病人的依从性和通过减少不良的药物反应发生率来确保有效安全治疗的方法。与立即释放的固体剂型相比，可以用改良释放的剂型来延长给药后的药理作用，和减少整个剂量间隔期间药物血浆浓度的变化，从而可消除或减少尖峰。
一种改良释放剂型可包含一种用药物包衣的或含有药物的片心。然后用药物分散于其中的修饰释放聚合物(release modifyingpolymer)来对该片心进行包衣。该修饰释放聚合物会逐步分解，并随着时间的推移释放药物。因此，当将该组合物暴露于含水环境即胃肠道中时，该组合物的最外层会有效地减缓和从而调节药物扩散通过包衣层。药物的净扩散速率主要取决于胃液穿透包衣层或基质的能力和药物本身的溶解度。
在本发明另一实施方案中，该1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)被制成一种口服液体制剂。用于口服给药的液体制剂可采用例如溶液、糖浆剂、乳剂或混悬液的形式，或其可以是使用前用水或其它适当的载体重新配制的干品形式。可将用于口服给药的制剂进行适当的配制以提供活性化合物的受控或延缓释放。在PCT国际申请No.PCT/US2004/037026中对1-氨基-烷基环己烷类化合物如neramexane的口服液体制剂进行了描述，将该主题引入本文作为参考。
就以液体形式进行的口服给药而言，本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)可以与无毒的可药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水)、悬浮剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水的介质(例如杏仁油、油酯、乙醇或分级植物油)、防腐剂(例如甲基或丙基-p-羟基苯甲酸酯或山梨酸)等联合。为了使该剂型稳定还可加入稳定剂如抗氧化剂(BHA、BHT、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)。例如，溶液可含有约0.2％至约20％重量的neramexane，其余的为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。该类液体制剂任选地可以含有着色剂、调味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或其他赋形剂。
在另一实施方案中，治疗有效量的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)以含有防腐剂、甜味剂、增溶剂、以及溶剂的口服溶液剂的形式被给药。该口服溶液剂可包括一种或多种缓冲剂、调味剂、或其他赋形剂。在另一实施方案中，向该neramexane衍生物口服液体制剂中加入了薄荷或其他调味剂。
就通过吸入剂进行的给药而言，可使用适当的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其它适当的气体，以加压包装或喷雾器中喷雾剂的形式将本发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)方便地进行传递。在加压气雾剂的情况中，可以通过提供一种用于传递计量数量的阀来确定剂量单位。例如，可以制备含有所述化合物和适宜粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物的用于吸入器或吹入器中的胶囊和药筒，例如明胶胶囊和药筒。
用于胃肠外的注射用溶液可被制成活性成分的水溶性可药用盐的水溶液，优选地浓度为约0.5％至约10％重量。这些溶液还可含有稳定剂和/或缓冲剂，并可以各种剂量单位的安瓿的形式被方便地提供。
本发明的制剂可经胃肠外途径被递送，即通过静脉注射(i.v.)、脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌肉(i.m.)、真皮下(s.d.)、或真皮内注射给药(i.d.)，通过直接注射例如由弹丸注射或持续静脉点滴被递送。注射用制剂可以以单位剂型的形式，例如以含防腐剂的安瓿或多剂量容器的形式存在。此外，该活性成分可以以在使用前用适当的介质例如灭菌的无热原水被重新配制的粉末的形式存在。
本发明还提供了一种药物包装或装备，其包含含有1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)和任选地更多的制剂成分的一个或多个容器。在一个具体实施方案中，以口服溶液(2mg/ml)形式提供neramexane，并使用2茶匙容量的注射器(剂量
Figure GSB00000158245800141
)来进行给药。每个口腔注射器都有蓝色舱口测量标志(blue hatch marks)，注射器右侧的线条(顶端向下)表示tsp单位，左侧的线条表示ml单位。
考虑药物给药所采用的精确的给药方式、给药直接针对的适应症、受试者所涉及的(情况)(例如体重、健康状况、年龄、性别等)、和主管医师或兽医师的偏好和经验，可通过实验来确定最佳的治疗有效量。
直肠用药的剂量单位可以是溶液或混悬液，或可被制成栓剂或包含与中性脂肪基质混合的neramexane的保留灌肠，或包含活性物质与植物油或石蜡油混合物的明胶直肠胶囊的形式。
可通过在实验动物上进行标准药学操作，例如通过测定LD50(使50％的群体致死的剂量)和ED50(对50％的群体治疗有效的剂量)来确定本发明组合物的毒性和治疗效果。治疗作用和毒性作用的剂量比是治疗指数，其可用LD50/ED50之比来表示。优选的是显示出大治疗指数的组合物。
本发明活性化合物在用于人类治疗时的适当的每日剂量，口服给药为大约0.01-10mg/kg体重，胃肠外给药为0.001-10mg/kg体重。例如就成人而言，neramexane(例如neramexane甲磺酸盐)适当的每日剂量为每日约5mg至约150mg，如约5mg至约120mg、约5mg至约100mg、或约5mg至约75mg、或约5mg至约50mg，如每天25mg或50mg。等摩尔量的其它其可药用盐、溶剂合物、同分异构体、轭合物、前体药物或衍生物如neramexane盐酸盐也是适当的。就年龄为4-14的儿科患者而言，可以以口服的液体剂型，约0.5mg/天，至最高达10mg/天的剂量给予neramexane(例如neramexane甲磺酸盐)。
本文所指的每日剂量可以例如以一或两个剂量单位，每日一次、两次或三次给药。因此每个剂量单位的适合剂量可以是在每日所给剂量单位数量间分开了的(例如平均地分配)的每日剂量，因此其通常大约为等于每日剂量或每日剂量的二分之一、三分之一、四分之一或六分之一。因此每个剂量单位的量可以按照此处所述的每日剂量来计算。根据所选的给药方案，例如5mg每日剂量可被视为是提供了每个剂量单位(例如约5mg、2.5mg、1.67mg、1.25mg及0.83mg的剂量单位)的剂量。相应地每日150mg的剂量对应于相应给药方案的每个剂量单位(例如150mg、75mg、50mg、37.5mg、及25mg)的剂量。
治疗的持续时间可以是短期的例如几周(例如8-14周)，或长期的直到主治医师认为没有必要再给药为止。
发明的1-氨基-烷基环己烷衍生物(例如neramexane)可以以单一疗法，或与治疗听力损失的其它药物组合的方式被给药。
用于活性成分的术语“组合”在本文被用来定义一种含有两种活性剂的单个药物组合物(制剂)(例如一种包含1-氨基-烷基环己烷衍生物如neramexane和其它治疗耳鸣药物的组合物)或各自包含一种活性剂、被联合给药的两种独立的药物组合物(例如一种包含1-氨基-烷基环己烷衍生物如neramexane或其它治疗耳鸣的药物的组合物)。
在本发明的意思中，术语“联合给药”是指1-氨基-烷基环己烷衍生物如neramexane，和一种第二活性成分(例如其它治疗听力损失的药物)在一个组合物中同时被给药，或在不同组合物中同时或相继地被给药。然而就被认为是“联合”的相继给药而言，1-氨基-烷基环己烷衍生物如neramexane和该第二活性成分的分开给药必须在仍能产生治疗哺乳动物听力损失的有利作用的时间间隔内进行。
实施例
下述实施例阐明了本发明而并非是对其范围进行限制。
实施例1：治疗听力损失的Neramexane的双盲安慰剂对照试验本试验计划的目的是为了进行临床试验从而评估neramexane治疗听力损失的有效性。受各种程度听力损失折磨的患者用neramexane进行治疗与用安慰剂治疗相比，可能在主要结果(例如听阈值中的基线的改变量)和次要结果(例如纯音听力图上不同频率下基线的改变量)中会证明有改善。听阈值可被定义为0.25、0.5、1、2和4kHz试验频率下的纯音听阈值的平均值。
研究设计
本研究的主要目的是为了研究在治疗听力损失上与安慰剂相比每日剂量高达75mg的neramexane甲磺酸盐的安全性和有效性。.
用于分析的统计操作和种群
为了符合本项研究的参选资格，患者必需符合如下标准：
●年龄在18至80岁之间的，被诊断为至少轻度听力损失的男性或女性受试者
●签署了知情同意书
●女性受试者必需是已绝经或外科手术消毒至少两年的。育龄妇女必需同意至少使用一种有效的避孕方法。
该研究将符合下述标准中任意一项的受试者排除在外：
·有癫痫症史或服用过抗癫痫药物的受试者
·听力损害与声音传导紊乱有关(大于20dB的空气传导阈比至少在两个测试频率下的骨传导更糟)
·从前用美金刚、neramexane、金刚烷胺治疗，或过敏症记录史或NMDA拮抗剂不耐受
·患有可能会影响该试验的，不受抑制的系统性疾病(例如心脏、肾、肺、肝、胃肠疾病)的受试者
·在最近6个月内有心肌缺血/梗塞史或心功能不全(NYHA II-IV)的患者
·HIV、丙型肝炎或乙型肝炎呈阳性的受试者
·实验室、ECG或体格检查检结果异常的受试者
·正在服用不能被中断的精神治疗药物的受试者
·在筛选前6个月内已经用典型的安定药储库治疗过的受试者
·在该试验期间计划进行局部或全身麻醉下的选择性外科手术的受试者
·有酒精或药物滥用史的受试者
·最近酒精中毒、除尼古丁或咖啡因外的其它物质滥用/依赖或小便物质筛选中非经授权的药物或物质检测为阳性的受试者
·哺乳期妇女
·无听力缺陷或具有正常听觉的受试者
·存在的任何可能会干扰neramexane药代动力学的外科或内科情况
·甲状腺机能不正常的受试者
·有肝病、心脏病、肾病、神经病、脑血管病、代谢病或肺病史的受试者
·有癌症史的受试者
·有药物或其它物质过敏史的受试者
·最近使用过试验药或最近参加过试验的受试者
·妊娠试验阳性的妇女
·在试验期间计划怀孕的女性受试者或计划做父亲的男性受试者评估每个患者的预定访问时间如下：
拜访1(筛选)：签署同意书后，对受试者进行神经学和耳科学评估。进行纯音听力测验(骨传导和空气传导)。通过检查入选/淘汰标准来评估患者的研究资格。
拜访2(基线)：询问受试者伴随药物治疗/疾病的不良事件和变化，记录这些事件和变化。以回顾评论入选/淘汰标准为基础来评估受试者的研究资格。由受试者对试验程序和允许和禁止的相伴药物进行回顾评论。将受试者收录到该研究中，并按下述方法配发研究用药(安慰剂或neramexane)。
拜访3：此次拜访在首个2周的向上逐步增高剂量期的末尾进行。询问患者伴随药物治疗/疾病的不良事件和变化，记录这些事件和变化。此外配发接下来的8周所用的药物。
拜访4：此次拜访在首个8周固定剂量双盲治疗期即第10周的末尾进行。询问受试者伴随药物治疗/疾病的不良事件和变化，记录这些变化。进行纯音听力测验(空气传导)。
拜访5(第16周，治疗的末尾)：此次拜访在14周固定剂量双盲治疗期的末尾进行。询问受试者伴随药物治疗/疾病的不良事件和变化，记录这些变化。进行纯音听力测验(空气传导)。
拜访7：此次拜访在最后一次药物剂量研究之后的4周的随访期的末尾进行。由受试者对从最后一次拜访开始的相伴药物以及不良事件发生率进行回顾评论。进行包括个体频率以及双耳听力水平的纯音听力测验。
Neramexane的给药
以薄膜衣片的形式进行25mg Neramexane甲磺酸盐改良释放片和相配的安慰剂片的给药。
将Neramexane甲磺酸盐(或安慰剂)的剂量向上逐步增加至75mg的最大日剂量，以25mg的日剂量开始进行一周，然后以一周的间隔以25mg为单位逐步增加剂量。
治疗开始于研究的第一天的晚上。起始日剂量为每个剂量25mg甲磺酸盐，睡前服用，服用7天。在第8天，将neramexane甲磺酸盐的每日剂量增加到50mg，再进行7天(晚上服用两片，服用7天)。在15天，将患者的剂量增加至75mg neramexane甲磺酸盐。患者继续服用13周neramexane(每日一次3片，晚上服用，服用13周)。不能耐受每天75mg量的患者可以在总的预定的治疗时间余下的时间中将甲磺酸盐的剂量减少25mg至50mg。例如，不能耐受75mg剂量的患者可以退回到50mg的剂量。然后要求患者在总的预定7周治疗时间的余下时间中保持50mg的剂量。该给药方案如表1所示。
表1 Neramexane甲磺酸盐的给药
Figure GSB00000158245800181
Figure GSB00000158245800191
疗效
主要结果
-以0.25，0.5，1，2和4kHz下的纯音听力水平阈值的平均值计算的左/右耳听阈值(dB)的基线改变量
次要结果
-以4，6，8和10kHz下的纯音听阈值的平均值计算的左/右耳的高频听力阈值(dB)的基线改变量
-纯音听力图(空气传导)上个体频率(听阈)的基线改变量
-应答数
-利克特11点量表上的患者报告结果(0＝听力没有问题，10＝听力很成问题)
-以听阈值计的听力损害的改变：
-无频率听力损失          ＜20dB
-轻度听力损失            20-40dB
-中度听力损失            ＞40-70dB
-严重听力损失            ＞70-95dB
-深度听力损失            ＞95dB
数据分析
所有的疗效分析都是以ITT人数为基础进行的。所有的用来检验主要疗效(确证试验)和次要疗效标准的统计检验，以及其它所有用于探索性分析的统计检验都是在5％的显著水平下作的双侧假设检验。
讨论
与安慰剂组相比，neramexane治疗组在主要结果以及次要结果中表现出改善。
实施例2：来自Neramexane双盲安慰剂对照试验的数据
在一个双盲、多中心、随机、安慰对照平行组的研究中，在患有持久、主观性、单边或双边性耳鸣的患者中对neramexane的疗效进行评估。参加者收到每日两次的共16周的neramexane甲磺酸盐(例如50mg，以25mg立即释放片剂给药，每天两次)或安慰剂。在12周固定剂量的治疗期之前的4周向上逐步增高剂量期期间，Neramexane甲磺酸盐以每周12.5或25mg的量向上逐步增高剂量。紧接治疗之后的是四周的随访期。
在纯音听力图(空气传导)上，个体频率(听阈)的次要疗效分析出人意料地显示在50mg  剂量组16周的治疗后，其与安慰剂相比表现出适度的治疗效果趋势。这些令人意外的结果(如图1所示)表明neramexane可用于听力损失的治疗。
*****
并不是要用本文所述的具体实施方案来对本发明的范围进行限制。事实上，除本文所述的那些修改之外本发明的各种修改对本领域技术人员而言都是显而易见的。该类修改落在所附权利要求书的范围内。
本文引用的所有专利、申请、出版物、实验方法、文献、和其它材料都被引入本文作为参考。

Claims (33)

1.1-氨基-烷基环己烷衍生物，或其可药用盐在生产预防和/或治疗听力损失的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述的听力损失选自轻度听力损失、中度听力损失、严重听力损失、深度听力损失、和耳聋。
3.如上述任意一项权利要求所述的用途，其中所述的听力损失选自声创伤、噪声诱发的听力损失、感觉神经性听力损失、混合性听力损失、非指定性的听力损失、耳毒性听力损失、药物引起的听力损失、环境化学药品诱导的听力损失、癌症引起的听力损失、手术引起的听力损失、辐射诱发的听力损失、感染引起的听力损失、突然性(自发性)听力损失、听觉处理障碍、和老年性耳聋。
4.如上述任意一项权利要求所述的用途，其中所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物为neramexane或其可药用盐。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物为neramexane甲磺酸盐。
6.如权利要求5所述的用途，其中所制备的药物被用于以约5mg至约150mg/天的剂量对neramexane甲磺酸盐进行给药。
7.如权利要求6所述的用途，其中所制备的药物被用于以约5mg至约100mg/天的剂量对neramexane甲磺酸盐进行给药。
8.如权利要求7所述的用途，其中所制备的药物被用于以约5mg至约75mg/天的剂量对neramexane甲磺酸盐进行给药。
9.如权利要求8所述的用途，其中所制备的药物被用于以约50mg/天的剂量对neramexane甲磺酸盐进行给药。
10.如权利要求8所述的用途，其中所制备的药物被用于以约75mg/天的剂量对neramexane甲磺酸盐进行给药。
11.如权利要求4至10中任意一项所述的用途，其中所制备的药物被用于每天一次、每天二次(b.i.d.)、或每天三次地对neramexane或其可药用盐进行给药。
12.如权利要求11所述的用途，其中所制备的药物被用于每天二次地对neramexane或其可药用盐进行给药。
13.如权利要求4至12中任意一项所述的用途，其中所述药物被制备用于以立即释放的制剂形式提供neramexane或其可药用盐。
14.如权利要求4至12中任意一项所述的用途，其中所述药物被制备用于以改良释放制剂形式提供neramexane或其可药用盐。
15.1-氨基-烷基环己烷衍生物或其可药用盐与已表明在治疗与预防听力损失方面有效的其他药物组合在生产预防和/或治疗听力损失的药物中的用途.
16.如权利要求15所述的用途，其中所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物为neramexane或其可药用盐。
17.一种预防和/或治疗听力损失的药物组合物，其包含1-氨基-烷基环己烷衍生物或其可药用盐。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其进一步包含至少一种可药用的载体或赋形剂。
19.如权利要求17或18所述的药物组合物，其中所述的听力损失选自轻度听力损失、中度听力损失、严重听力损失、深度听力损失、和耳聋。
20.如权利要求17至19中任意一项所述的药物组合物，其中所述的听力损失选自声创伤、噪声诱发的听力损失、感觉神经性听力损失、混合性听力损失、非指定性的听力损失、耳毒性听力损失、药物引起的听力损失、环境化学药品诱导的听力损失、癌症引起的听力损失、手术引起的听力损失、辐射诱发的听力损失、感染引起的听力损失、突然性(自发性)听力损失、听觉处理障碍、和老年性耳聋。
21.如权利要求17至20中任意一项所述的药物组合物，其中所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物为neramexane或其可药用盐。
22.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物为neramexane甲磺酸盐。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述药物被适宜地包装以便以约5mg至约150mg/天的剂量进行neramexane甲磺酸盐的给药。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述药物被适宜地包装以便以约5mg至约100mg/天的剂量进行neramexane甲磺酸盐的给药。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述药物被适宜地包装以便以约5mg至约75mg/天的剂量进行neramexane甲磺酸盐的给药。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述药物被适宜地包装以便以约50mg/天的剂量进行neramexane甲磺酸盐的给药。
27.权利要求25所述的药物组合物，其中所述药物被适宜地包装以便以约75mg/天的剂量进行neramexane甲磺酸盐的给药。
28.如权利要求21至27中任意一项所述的药物组合物，其中所述药物被适宜地包装以便每天一次、每天二次(b.i.d.)、或每天三次地进行neramexane甲磺酸盐的给药。
29.如权利要求21至28中任意一项所述的药物组合物，其中将所述的药物进行适当地包装以便以立即释放的制剂形式提供neramexane或其可药用盐。
30.如权利要求21至28中任意一项所述的药物组合物，其中将所述的药物进行适当地包装以便以改良释放制剂形式提供neramexane或其可药用盐。
31.一种药物组合物，其包含与已表明在治疗与预防听力损失方面有效的其他药物组合的1-氨基-烷基环己烷衍生物或其可药用盐，和任选至少一种可药用的载体或赋形剂。
32.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述的1-氨基-烷基环己烷衍生物为neramexane或其可药用盐。
33.一种预防和/或治疗听力损失的1-氨基-烷基环己烷衍生物或其可药用盐。
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