KR20100052557A - 이명 치료를 위한 간격 치료요법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이명을 앓는 개인의 치료를 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염)를 사용하는 간격 및/또는 유지 치료요법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 이명을 앓는 개인의 치료를 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산(neramexane) 또는 그의 제약상 허용되는 염)를 사용하는 간격 및/또는 유지 치료요법에 관한 것이다.
이명은 흔히 "귀울림" (음향 신호의 외부 공급원의 부재하에 소리의 지각)이라고 한다. 이명은 "와우 내의 어떠한 상응하는 기계적 진동 활성 없이 오로지 신경계 내의 활성으로부터만 기인하는 소리의 지각, 즉 환청 지각으로서의 이명"이라고 정의되었다 (문헌 [Jastreboff et al., J Am Acad Audiol 2000; 11(3): 162-177]). 이명은 소리 관용성 감소 (즉, 청각과민)와 종종 관련된다.
자각 이명의 병태생리학은 불충분하게 이해되고, 이명의 명확한 발병기전은 공지되어 있지 않다. 많은 환경 및 물질-유도 인자가 이명을 유발할 수 있다. 그 중에서도 가장 흔히 인용되는 인자는 급성 음향 외상, 직업 소음 및 레크리에이션 음악이다. 일반적으로, 이명은 청각 경로 내의 신경세포 기능부전의 결과인 것으로 보인다. 이 기능부전은 더 높은 청각 중추에 의해 소리로서 지각되어 오해하게 만들고, 청신경계 내의 기능 변화를 초래할 수 있다. 피질 구조물의 부적응 기능 변화는 흥분성 신경전달과 억제성 신경전달 간의 균형 변화를 초래할 수 있고, 더 중증인 이명에 이르게 할 수 있다. 모든 경우에, 청각 경로 및 청각 피질에서의 잠재적 기능장애는 전전두엽 피질 및 변연계의 활성과 관련된다.
대부분의 경우에 (95％), 지각된 이명은 사실상 순전히 자각적이고, 예를 들어 음향 신호의 물리적 공급원이 확인될 수 없으므로 외부에서 들릴 수 없다. 신체 검사를 수행하여 타각 이명을 배제하고, 예를 들어 환자의 소리 지각은 음파의 실재 공급원, 예를 들어 혈관 내의 와류로부터 와우에 도달하는 소리에 의해 유발된다. 이명은 이명의 지속시간 및 이명 발현 정도에 따라 분류될 수 있다 (예를 들어, 이명의 중증도 또는 괴로움 정도) (문헌 [McCombe et al., Clin Otolaryngol 2001; 26(5): 388-393] 및 [Davis et al., Epidemiology of Tinnitus. In: Tyler R, editor. Tinnitus Handbook. San Diego: Singular Publishing Group; 2000. p. 1-23]). 이명의 충격에 관하여, 이명은 환자에게 심하게 괴로울 수 있고, 사회적 및 심리적 합병증과 동반될 수 있다.
플라시보 효과를 초과하여 이명 및 이명으로 인한 괴로움의 반복가능한 감소를 제공하는, 이명을 위한 잘 확립된 특정 의료 치료법이 현재 존재하지 않는다 (문헌 [Dobie, Laryngoscope 1999; 109(8): 1202-1211]; [Eggermont et al., Trends Neurosci 2004; 27(11): 676-682] 및 [Patterson et al., Int Tinnitus J 2006; 12(2): 149-159]). 그러므로, 이명 치료 또는 예방에 효과적인 제약 제품 및 치료요법에 대한 필요성이 존재한다. 문헌 [Huynh, et al. (Ann Pharmacother 1995; 29(3): 311-312)]에는 또한 새로운 이명 약제의 개발에서 유지 치료요법의 필수성 뿐만 아니라 치료-없는 간격 ("약물-휴일")의 역할의 연구에 대한 필요성이 존재한다는 것이 개시되어 있다.
1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산 (1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산이라고도 공지됨)은 다양한 질병, 특히 알츠하이머병 및 신경병증 통증을 포함하는 특정 신경계 질병의 치료요법에서 유용한 것으로 밝혀졌다. 1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산은 미국 특허 제6,034,134호 및 제6,071,966호에 상세히 개시되어 있으며, 상기 특허들의 대상은 본원에 참고로 도입된다. 1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산의 치료 작용은 신경 세포의 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체에서 과도한 글루타메이트의 효과의 억제와 관련된 것으로 생각되고, 이러한 이유 때문에 상기 화합물은 또한 NMDA 길항제 또는 NMDA 수용체 길항제로서 분류된다. 네라멕산은 또한 α9/α10 니코틴성 수용체 길항제로서 활성을 나타내는 것으로 개시되어 있다 (문헌 [Plazas, et al., Eur J Pharmacol., 2007 Jul2;566(1-3):11-19]).
미국 특허 제6,034,134호에는 1-아미노-알킬시클로헥산이 NMDA 수용체 길항제로서 그의 활성으로 인해 이명 치료에 유용할 수 있다는 것이 개시되어 있다.
본 발명자들은 1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 간격 및/또는 유지 치료요법이 이명 치료를 위한 효과적인 접근법일 수 있다는 것을 발견하였다.
유지 치료는 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)의 감소된 용량의 투여를 통한 충분한 또는 안정한 치료 효과에 의해 환자에서 이명의 재발을 예방할 수 있다.
이러한 치료와 관련된 이점은 항이명 효과가 여전히 충분하면서 약물 노출이 상당히 감소되는 것이다.
이명이 재발하는 경우에, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)에 의한 충분한 치료 효과에 대한 가능성은 처음 발병개시보다 더 낮을 수 있으며, 이는 청각계의 비가역성 변화가 진행하고 만성으로 되기 위한 시간을 가질 수 있기 때문이다.
그러나, 이명 증상이 유지 치료 (예를 들어, 치료 유효량의 20 내지 75％)를 받은 환자에서 재발하는 경우에, 재발은 유지 치료를 받지 않은 환자에서보다 더 경증일 수 있고, 치료 유효량 (예를 들어, 90 kg 체중보다 더 무거운 대상체에 대해 네라멕산 메실레이트 25 mg b.i.d. 또는 37.5 mg b.i.d.)으로의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 용량의 급속 증가에 대해 더 민감하게 반응할 수 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 삼(3)개월 이상의 제1 기간 동안 1일마다 투여되고, 이어서 일(1)개월 이상의 제2 기간 동안 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 치료 유효량의 0 내지 75％인 용량으로 투여되는 것인, 이명 치료를 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 삼(3)개월 이상의 제1 기간 동안 1일마다 투여되고, 이어서 일(1)개월 이상의 제2 기간 동안 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 치료 유효량의 0 내지 75％인 용량으로 투여되는 것인, 이명 치료를 필요로 하는 대상체에서 이명 치료용 의약의 제조를 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 반응성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 삼(3)개월 이상의 제1 기간 동안 1일마다 투여되고, 이어서 일(1)개월 이상의 제2 기간 동안 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 치료 유효량의 0 내지 75％인 용량으로 투여되는 것인, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 반응성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 반응성 장애의 치료를 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 반응성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 삼(3)개월 이상의 제1 기간 동안 1일마다 투여되고, 이어서 일(1)개월 이상의 제2 기간 동안 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 치료 유효량의 0 내지 75％인 용량으로 투여되는 것인, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 반응성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 반응성 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 용도에 관한 것이다.
1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 뿐만 아니라 본원에서 특정된 의약은 상기 한정된 투여 방식에 따른 투여를 위한 것이다. 한 실시양태에서, 유도체/의약은 환자에게 투여 방식에 관한 각각의 정보를 제공하기 위해 특정하게 적합화된다. 특정 투여 방식에 관한 각각의 정보는, 예를 들어 패키지 안 또는 위의 각각의 정보, 투여형, 예컨대 그의 외관, 예를 들어 정제 색 또는 정제 형태, 및/또는 패키지 인쇄물 및/또는 환자 정보를 통해 제공될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에서, 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 삼(3)개월 이상의 기간 동안 1일마다 투여되고, 이어서 1개월 이상의 기간 동안 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 치료 유효량의 0 초과 내지 75％, 예컨대 20 내지 75％ (예를 들어 25％, 30％, 35％, 40％, 45％, 50％, 55％, 60％, 65％ 또는 70％), 또는 예컨대 25 내지 50％인 용량으로 투여된다.
치료 유효량의 투여와 치료 유효량의 0 내지 75％, 예컨대 0 초과 내지 75％, 또는 20 내지 75％, 예컨대 25 내지 50％의 투여 사이의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)의 용량의 감소는 단계적으로 수행될 수 있다. 1일마다 네라멕산 메실레이트 50 mg의 용량은 예를 들어 25 mg의 용량으로 12.5 mg씩 감소될 수 있고, 여기서 37.5 mg 용량이 예를 들어 1주 이상 동안 투여된다. 1일마다 네라멕산 메실레이트 75 mg의 용량은 예를 들어 25 mg/일의 용량으로 감소될 수 있다. 이는 12.5 mg씩 수행될 수 있으며, 여기서 62.5 mg/일, 50 mg/일 및 37.5 mg/일 용량이 예를 들어 1주 이상 동안 각각 투여될 수 있다. 별법으로, 1일마다 네라멕산 메실레이트 75 mg의 용량은 예를 들어 50 mg/일의 용량으로 감소될 수 있다. 이는 12.5 mg씩 수행될 수 있으며, 여기서 62.5 mg/일 용량이 예를 들어 1주 이상 동안 투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 1일마다 네라멕산 메실레이트 75 mg의 용량은 예를 들어 12.5 mg/일의 용량으로 감소될 수 있다. 이는 12.5 mg씩 수행될 수 있으며, 여기서 62.5 mg/일 용량, 50 mg/일 용량, 37.5 mg/일 용량 및 25 mg/일 용량이 예를 들어 1주 이상 동안 각각 투여될 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 삼(3)개월 이상의 기간 동안 1일마다 투여되고, 이어서 1개월 이상의 기간 동안 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 치료 유효량의 0 내지 75％, 예컨대 0 초과 내지 75％, 또는 20 내지 75％ 또는 25 내지 50％인 용량으로 투여되고, 치료 요법이 이명의 재발 후 반복되는 것인, 이명을 앓는 개인에게 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 투여하는 것을 포함하는, 이명을 앓는 개인을 위한 치료 요법에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 이명 재발을 가졌던 환자는 용량을 유지 용량으로 감소시키기 전에 3개월 이상 동안, 예컨대 1년 이상 동안 치료 유효량으로 계속한다.
별법으로, 치료 요법은 특정 기간 후, 예컨대 치료 유효량의 0 내지 75％, 또는 0 초과 내지 75％, 또는 20 내지 75％, 예컨대 25 내지 50％인 용량으로 삼(3)개월 내지 육(6)개월 (예를 들어, 3, 4, 5 또는 6개월)의 기간 동안 투여한 후 반복될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에서, 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 삼(3)개월 이상의 제1 기간 동안 1일마다 투여되고, 이어서 1개월 이상, 예컨대 삼(3)개월 이상의 제2 기간 동안 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 투여되지 않고, 상기 (제2) 기간 후 치료 요법이 반복된다, 즉, 제3 기간에서는 제1 기간과 동일한 치료가 수행되나 제4 기간에서는 (제2 기간에서와 같이) 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 투여되지 않는다. 치료가 있는 기간 및 치료가 없는 기간의 상기 순서는 통상적으로 치료되는 대상체 내의 장애의 진행에 의존하여 수회 반복될 수 있다.
치료 요법은 특정 기간 후, 예컨대 삼(3)개월 내지 육(6)개월 (예를 들어, 3, 4, 5 또는 6개월)의 기간 후 반복될 수 있다.
본 발명에 따라, 용량 감소 뿐만 아니라 용량 증가는 단계적으로 수행될 수 있다.
본 발명에 따라, 투여의 제1 기간 이전에, 제1 기간의 치료 유효량에 도달하도록 용량(들)을 증가시키기 위해 용량 또는 용량들의 초기 투여가 존재할 수 있다. 이러한 초기 투여가 수행되는 경우에, 이는 통상적으로 단계적 방식 (즉, 상향적정(up-titration))으로 수행된다.
본 발명의 추가 측면에서, 치료 유효량의 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트는 대상체에게 투여되고, 여기서 치료 유효량의 상기 화합물은 삼(3)개월 이상의 기간 동안 1일마다 투여되고, 이어서 일(1)개월 이상의 기간 동안 상기 화합물은 치료 유효량의 0 내지 75％ 또는 0 초과 내지 75％인 용량으로 투여되고, 치료는 필요하다면 반복된다.
본 발명의 추가 측면에서, 치료 유효량의 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트는 대상체에게 투여되고, 여기서 치료 유효량의 상기 화합물은 삼(3)개월 이상의 기간 동안 1일마다 투여되고, 이어서 일(1)개월 이상의 기간 동안 상기 화합물은 치료 유효량의 20 내지 75％인 용량으로 투여되고, 치료 요법은 필요하다면 반복된다.
본 발명의 추가 측면에서, 치료 유효량의 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트는 삼(3)개월 이상의 기간 동안 1일마다 투여되고, 이어서 일(1)개월 이상의 (제2) 기간 동안 상기 화합물은 투여되지 않고, 상기 (제2) 기간 후 치료 요법이 반복된다. 치료가 있는 기간 및 치료가 없는 기간의 상기 순서는 통상적으로 치료되는 대상체 내의 장애의 진행에 의존하여 수회 반복될 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 삼(3)개월 이상의 제1 기간 동안 1일마다 투여되고, 이어서 일(1)개월 이상의 제2 기간 동안 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 치료 유효량의 0 내지 75％인 용량으로 투여되는 것인, 이명 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 이명 치료를 필요로 하는 대상체에서 이명 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 제2 기간 동안 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 치료 유효량의 0 초과 내지 75％인 용량으로 투여되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 제2 기간 동안 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 치료 유효량의 20 내지 75％인 용량으로 투여되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 제2 기간 동안 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 치료 유효량의 25 내지 50％인 용량으로 투여되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 제2 기간 동안 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 투여되지 않고, 제2 기간 후 치료가 반복되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 제2 기간 후 치료 유효량에 도달하기 위한 용량 증가가 단계적으로 수행되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 제2 기간에 이어서, 이명의 재발 후 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체를 대상체에게 투여하는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 이명의 재발 후 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 투여가 1년 이상 동안 계속되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 제2 기간이 삼(3)개월 내지 육(6)개월인 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 제1 기간과 제2 기간 사이에 용량이 단계적으로 감소되는 전이 기간이 존재하는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 네라멕산 메실레이트인 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 네라멕산 메실레이트가 제1 기간 동안 약 5 mg 내지 약 150 mg/일의 범위로 투여되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 네라멕산 메실레이트가 약 5 mg 내지 약 100 mg/일의 범위로 투여되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 네라멕산 메실레이트가 약 5 mg 내지 약 75 mg/일로 투여되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 네라멕산 메실레이트가 약 50 mg/일로 투여되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 네라멕산 메실레이트가 약 75 mg/일로 투여되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회, 1일 2회 (b.i.d.) 또는 1일 3회 투여되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 급속 방출 제형으로 투여되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 변형 방출 제형으로 투여되는 것인 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 삼(3)개월 이상의 제1 기간 동안 1일마다 투여되고, 이어서 일(1)개월 이상의 제2 기간 동안 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 치료 유효량의 0 내지 75％인 용량으로 투여되는 것인, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 반응성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 반응성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 반응성 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
도 1은 기준선으로부터 모든 기준선후 방문까지의 이명-베인트라슈티궁스(Beeintrachtigungs)-질문지 (TBF-12) (즉, 이명 장애 검사(Tinnitus Handicap Inventory) 또는 THI의 12-항목 독일 변형되고 승인된 버전) 점수의 변화를 나타내는 네라멕산에 의한 이명 선행 연구로부터의 데이터를 나타낸다.
<발명의 상세한 설명>
본원에서 사용되는 용어 이명은 자각 이명 및 타각 이명의 모든 소견 뿐만 아니라 급성, 아급성 및 만성 형태를 포함한다. 이는 또한 와우성 이명 뿐만 아니라 난청 또는 경증 난청과 관련된 이명을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 난청은 청력 손상과 동의어이고, 여러 등급의 난청 (예컨대, 경증 난청, 중등도 난청, 중증 난청, 최중증 난청 및 귀먹음) 뿐만 아니라 여러 특정 형태, 예컨대 음향 외상, 소음-유도 난청, 감각신경 난청, 혼합 난청, 상세불명 난청, 내이독성 난청, 약물-유도 난청, 돌발성 (특발성) 난청, 청각 처리 질환, 노인성 난청, 환경 화학물질-유도 난청, 수술-유도 난청, 암-유도 난청, 방사선-유도 난청 및 감염-유도 난청을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 대상체는 포유동물, 즉 동물 및 인간을 포함한다.
용어 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 본원에서 1-아미노-알킬시클로헥산 또는 1-아미노-알킬시클로헥산으로부터 유도된 화합물, 예를 들어 1-아미노-알킬시클로헥산의 제약상 허용되는 염을 기술하는데 사용된다. 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 또한 "1-아미노시클로헥산 유도체"로서 기술될 수 있다.
본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 및 그의 광학 이성질체, 거울상이성질체, 수화물 및 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 I에 의해 표시될 수 있다.
<화학식 I>
상기 식에서, R*는 -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9이며,
여기서 n+m = 0, 1 또는 2이고,
R1 내지 R7은 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, R8 및 R9는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 함께 저급-알킬렌 -(CH2)x- (여기서, x는 2 내지 5임)를 나타낸다.
본 발명에 따라 사용되는 1-아미노-알킬시클로헥산의 비제한적인 예로는
1-아미노-1,3,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1(트랜스),3(트랜스),5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1(시스),3(시스),5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5-테트라메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산 (네라멕산),
1-아미노-1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-시스-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-(1S,5S)시스-3-에틸-1,5,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-트랜스-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-(1R,5S)트랜스-3-에틸-1,5,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,
1-아미노-1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,
N-메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
N-에틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸-시클로헥산,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)피롤리딘,
3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실메틸아민,
1-아미노-1,3,3,5(트랜스)-테트라메틸시클로헥산 (축방향 아미노기),
3-프로필-1,3,5,5-테트라메틸시클로헥실아민 반수화물,
1-아미노-1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3-디메틸-3-프로필시클로헥산,
1-아미노-1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸-3(시스)-프로필시클로헥산,
1-아미노-1,3-디메틸-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3-트리메틸시클로헥산,
시스-3-에틸-1(트랜스)-3(트랜스)-5-트리메틸시클로헥사민,
1-아미노-1,3(트랜스)-디메틸시클로헥산,
1,3,3-트리메틸-5,5-디프로필시클로헥실아민,
1-아미노-1-메틸-3(트랜스)-프로필시클로헥산,
1-메틸-3(시스)-프로필시클로헥실아민,
1-아미노-1-메틸-3(트랜스)-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3-트리메틸-5(시스)-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3-트리메틸-5(트랜스)-에틸시클로헥산,
시스-3-프로필-1,5,5-트리메틸시클로헥실아민,
트랜스-3-프로필-1,5,5-트리메틸시클로헥실아민,
N-에틸-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실아민,
N-메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
1-아미노-1-메틸시클로헥산,
N,N-디메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에틸아민,
2-메틸-1-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)프로필-2-아민,
2-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)-에틸아민 반수화물,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)-피롤리딘,
1-아미노-1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3(시스),5(시스)-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-(1R,5S)트랜스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-(1S,5S)시스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3(시스)-이소프로필-시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3(트랜스)-이소프로필-시클로헥산,
1-아미노-1-메틸-3(시스)-에틸-시클로헥산,
1-아미노-1-메틸-3(시스)-메틸-시클로헥산,
1-아미노-5,5-디에틸-1,3,3-트리메틸-시클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥산,
1-아미노-1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,
N-에틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
N-(1,3,5-트리메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[1,3(시스),5(시스)-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3-트리메틸-시스-5-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[(1S,5S)시스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3-트리메틸-트랜스-5-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[(1R,5S)트랜스-5-에틸-3,3-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)피롤리딘,
및 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 제약상 허용되는 염 및 이들의 혼합물이 포함된다.
1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산, 1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산)는 미국 특허 제6,034,134호 및 제6,071,966호에 개시되어 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 본 발명에 따라 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 접합체 및 전구약물의 임의의 형태로 사용될 수 있으며, 본 설명에서 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)에 대해 임의로 언급하는 것은 이러한 염, 용매화물, 이성질체, 접합체 및 전구약물에 대해 또한 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
제약상 허용되는 염에는 염산, 메틸술폰산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 탄산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산, 시클로헥산술팜산, 살리실산, p-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산 및 2-아세톡시벤조산으로 제조된 염과 같은 산 부가 염이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이들 염 모두 (또는 다른 유사한 염)는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 염의 성질은 무독성이고 원하는 약물학적 활성을 실질적으로 방해하지 않는다면 중요하지 않다.
용어 "유사체" 또는 "유도체"는 본원에서 통상적인 제약 의미로 기준 분자 (예를 들어, 네라멕산)와 구조적으로 닮았지만, 표적화되고 제어되는 방식으로 기준 분자의 하나 이상의 특정 치환기를 대체 치환기로 대체하여 변형시켜, 이에 의해 기준 분자와 구조적으로 유사한 분자를 생성하는 분자를 지칭하는데 사용된다. 개선되거나 치우친 특성 (예컨대, 특정 표적화된 수용체 유형에서의 보다 높은 효력 및/또는 선택도, 포유동물 혈액뇌장벽을 보다 잘 침투하는 능력, 보다 적은 부작용 등)을 가질 수 있는 공지된 화합물의 약간 변형된 버전을 확인하기 위한 유사체의 합성 및 스크리닝 (예를 들어, 구조적 및/또는 생화학적 분석을 이용함)은 약화학에 익히 공지된 약물 설계 접근법이다.
용어 "치료하다(treat)"는 본원에서 대상체의 질병의 하나 이상의 증상을 경감시키거나 또는 완화하는 것을 의미하는데 사용된다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료하다"는 또한 발병개시를 저지, 지연 (즉, 질병의 임상 소견 이전의 기간)시키고/거나 질병의 진행 또는 악화의 위험을 감소시키는 것을 나타낸다.
용량 또는 양에 대해 사용되는 용어 "치료학상 효과적인"은 존재하는 이명 또는 이명-관련 증상의 완화를 필요로 하는 포유동물에게 투여시 존재하는 이명 또는 이명-관련 증상의 완화를 얻기에 적절한 화합물 또는 제약 조성물의 양을 지칭한다.
본 발명의 조성물과 관련하여 사용되는 어구 "제약상 허용되는"은 생리학상 관용되고, 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여시 바람직하지 않은 반응을 전형적으로 일으키지 않는 이러한 조성물의 분자 실체 및 다른 성분을 지칭한다. 전형적으로, 용어 "제약상 허용되는"은 포유동물, 보다 구체적으로 인간에서 사용하는 것에 대해 연방 또는 주정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 나열된 것을 의미한다.
본 발명의 제약 조성물에 사용되는 용어 "담체"는 활성 화합물 (예를 들어, 네라멕산)과 함께 투여되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물, 염수 용액, 수성 덱스트로스 용액, 수성 글리세롤 용액, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래의 것을 포함하는 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등일 수 있다. 적합한 제약 담체는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by A.R. Gennaro, 20th Edition]에 기재되어 있다.
용어 "약" 또는 "대략"은 통상적으로 주어진 값 또는 범위의 20％ 이내, 다르게는 10％ 이내, 예를 들어 5％ 이내를 의미한다. 다르게는, 특히 생물학적 시스템에서, 용어 "약"은 주어진 값의 2배 이내를 포함하는 약 log (즉, 10승) 이내를 의미한다.
본 발명의 방법과 관련하여, 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 본 발명의 조성물은 담체 또는 부형제 (모두 제약상 허용됨)를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 1일 1회 투여, 1일 2회 투여 또는 1일 3회 투여를 위해 제제화될 수 있다.
1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 또는 이를 포함하는 제약 조성물은 본 발명에 따른 투여 방식에 따라 이명 치료를 위해 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 유도체 및/또는 제약 조성물 (의약)은 본원에 개시된 바와 같은 특정 투여 (예를 들어, 간격 치료, 유지 치료요법, 1일 1회, 1일 2회 투여 또는 1일 3회 투여)로 적합화되거나 이를 위해 적절히 제조된다. 이를 위해, 패키지 및/또는 패키지 인쇄물 및/또는 환자 정보 및/또는 투여형 그 자체는 상응하는 정보를 함유할 수 있다.
본 발명의 활성 성분 (예를 들어, 네라멕산, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 또는 조성물은 이명 치료용 의약의 제조를 위해 사용될 수 있으며, 여기서 의약은 본원에 개시된 바와 같이 특정 투여 (예를 들어, 간격 치료, 유지 치료요법, 1일 1회, 1일 2회 투여 또는 1일 3회 투여)로 적합화되거나 이를 위해 적절히 제조된다. 이를 위해 패키지 인쇄물 및/또는 환자 정보는 상응하는 정보를 함유한다.
본 발명에 따라, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)의 투여형은 하기에 따라 고체, 반고체 또는 액체 제형일 수 있다.
본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 통상적인 무독성의 제약상 허용되는 담체를 함유하는 투여량 단위 제형으로 경구로, 국소적으로, 비경구로 또는 점막으로 (예를 들어, 협측으로, 흡입에 의해 또는 직장으로) 투여될 수 있다. 소아과 대상체에게로의 투여에 대한 다른 실시양태에서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 향이 있는 액체 (예를 들어, 페퍼민트 향료)로서 제제화될 수 있다. 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 경구로 캡슐, 정제 등의 형태로, 또는 반고체 또는 액체 제형으로서 투여될 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, by A.R. Gennaro] 참조).
정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 무독성의 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어, 호화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 소르비톨 및 다른 환원당 및 비환원당, 미세결정질 셀룰로스, 황산칼슘 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 실리카, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산칼슘 등); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트), 착색제 및 향미제, 젤라틴, 감미료, 천연 및 합성 검 (예컨대, 아카시아, 트라가칸트 또는 알기네이트), 완충염, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등과 조합될 수 있다.
정제는 예를 들어 아라비아 검, 젤라틴, 활석, 이산화티타늄 등을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅될 수 있다. 다르게는, 정제는 쉽게 휘발하는 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물에서 용해하는 중합체로 코팅될 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 네라멕산은 급속-방출 (IR) 또는 변형-방출 (MR) 정제로 제제화된다. 급속 방출 고체 투여형은 활성 성분의 대부분 또는 모두가 60분 이하와 같은 단기간에 걸쳐 방출되도록 하며, 약물의 신속한 흡수를 가능하게 한다 (1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산의 급속 방출 제형은 그 대상이 본원에 참고로 도입된 미국 출원 공개 제2006/0002999호 및 제2006/0198884호에 개시되어 있음). 변형 방출 고체 경구 투여형은 활성 성분이 연장된 시간에 걸쳐 지속 방출되도록 하여, 치료학상 효과적인 혈장 수준을 유사하게 연장된 시간 간격에 걸쳐 유지하고/거나 활성 성분의 다른 약동학적 특성을 변형시킨다 (네라멕산의 변형 방출 제형은 그 대상이 본원에 참고로 도입된 미국 출원 공개 제2007/0141148호에 개시되어 있음). 예를 들어, 네라멕산 메실레이트는 네라멕산 메실레이트 50 mg 용량을 제공하는 변형 방출 투여형 (변형 방출 정제 포함)으로 제제화될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제제화를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 예를 들어, 식물성 기름 또는 폴리-에틸렌 글리콜과 부가혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제용으로 상기 언급된 부형제, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분 (예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴을 사용하여 활성 물질의 과립을 함유할 수 있다. 또한 약물의 액체 또는 반고체가 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.
본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 또한 마이크로스피어 또는 마이크로캡슐 (예를 들어, 폴리글리콜산/락트산 (PGLA)으로부터 제조됨)에 도입될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제5,814,344호; 제5,100,669호 및 제4,849,222호; PCT 공보 제WO 95/11010호, 제WO 93/07861호 참조). 생체적합성 중합체가 약물의 제어 방출을 달성하는데 사용될 수 있으며, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체를 포함한다.
반고체 또는 액체 형태의 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 제형이 또한 사용될 수 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 제형의 0.1 내지 99 중량％, 보다 구체적으로는 주사로 의도된 제형에 대해 0.5 내지 20 중량％, 및 경구 투여용으로 적합한 제형에 대해 0.2 내지 50 중량％를 구성할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 변형 방출 제형으로 투여된다. 변형 방출 투여형은 환자 순응도를 개선하고, 유해한 약물 반응의 발생을 감소시킴으로써 효과적이고 안전한 치료요법을 보장하는 수단을 제공한다. 급속 방출 투여형과 비교하여, 변형 방출 투여형은 투여 후 약리 작용을 연장하고, 투여량 간격 전반에 걸쳐 약물의 혈장 농도의 변화성을 감소시키고, 이에 의해 뾰족한 피크를 없애거나 감소시키는데 사용될 수 있다.
변형 방출 투여형은 약물로 코팅되거나 약물을 함유하는 코어를 포함할 수 있다. 이어서, 코어는 약물이 분산된 방출 변형 중합체로 코팅된다. 방출 변형 중합체는 점차 붕해되어, 시간이 지남에 따라 약물을 방출한다. 그러므로, 조성물의 최외각 층은 효과적으로 약해지고, 이에 의해 조성물이 수성 환경, 즉 위장관에 노출되는 경우 코팅층을 통한 약물의 확산을 조절한다. 약물 확산의 순 속도(net rate)는 주로 코팅층 또는 매트릭스로의 위액의 침투 능력, 및 약물 자체의 용해도에 따라 달라진다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 경구 액체 제형으로 제제화된다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들어, 용액, 시럽, 에멀젼 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클에 의한 재구성을 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 경구 투여용 제제는 활성 화합물의 제어 방출 또는 연기 방출을 제공하도록 적합하게 제제화될 수 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산의 경구 액체 제형은 그 대상의 본원에 참고로 도입된 PCT 국제 출원 제PCT/US2004/037026호에 기재되어 있다.
액체 형태의 경구 투여를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 무독성의 제약상 허용되는 불활성 담체 (예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물), 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 기름), 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클 (예를 들어, 아몬드유, 유상 에스테르, 에틸 알콜 또는 분획화된 식물성 기름), 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 등과 조합될 수 있다. 안정화제, 예컨대 항산화제 (BHA, BHT, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 시트르산)가 또한 투여형을 안정화시키기 위해 첨가될 수 있다. 예를 들어, 용액은 네라멕산 약 0.2 중량％ 내지 약 20 중량％를 함유할 수 있고, 나머지는 당 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의로, 이러한 액체 제형은 착색제, 향미제, 사카린 및 카르복시메틸-셀룰로스를 증점제 또는 기타 부형제로서 함유할 수 있다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 보존제, 감미료, 가용화제 및 용매를 함유하는 경구 용액으로 투여된다. 경구 용액은 1종 이상의 완충제, 향료 또는 추가 부형제를 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 페퍼민트 또는 다른 향료가 네라멕산 유도체 경구 액체 제형에 첨가된다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 가압 팩 또는 연무기(nebulizer)로부터 에어로졸 분무 프리젠테이션(spray presentation) 형태로 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 측량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
주사에 의한 비경구 적용을 위한 용액은 활성 물질의 수용성 제약상 허용되는 염의 수용액으로, 예를 들어 약 0.5 중량％ 내지 약 10 중량％의 농도로 제조될 수 있다. 이 용액은 또한 안정화제 및/또는 완충제를 함유할 수 있고, 다양한 투여량 단위 앰풀로 편리하게 제공될 수 있다.
본 발명의 제형은 비경구로, 즉 정맥내 (i.v.), 뇌실내 (i.c.v.), 피하 (s.c.), 복강내 (i.p.), 근육내 (i.m.), 피부아래 (s.d.) 또는 피부내 (i.d.) 투여에 의해, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입을 통한 직접 주사에 의해 전달될 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여형, 예를 들어 앰풀 또는 다중-투여 용기 (첨가된 보존제 함유)로 제공될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균의 발열 물질 없는 물로 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산) 및 임의로 제형의 성분을 더 함유하는 1개 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 또는 키트를 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 네라멕산은 2 티스푼 용량 시린지 (투여량 KORC®)를 사용하여 투여하기 위한 경구 용액 (2 mg/ml)으로서 제공된다. 각각의 경구 시린지는 시린지의 우측 (팁이 아래쪽일 때)에 tsp 단위를 나타내는 선이 있고, 좌측에 ml 단위를 나타내는 선이 있는 측정을 위한 청색 해치(hatch) 표시를 가진다.
최적의 치료 유효량은 약물을 투여하는 정확한 투여 방법, 투여에 관한 적응증, 수반되는 대상체 (예를 들어, 체중, 건강, 연령, 성별 등) 및 담당 의사 또는 수의사의 선호도 및 경험을 고려하여 실험적으로 결정될 수 있다.
직장 적용을 위한 투여량 단위는 용액 또는 현탁액일 수 있거나, 또는 네라멕산을 중성 지방 기재와 혼합물로 포함하는 좌약 또는 정체 관장, 또는 활성 물질을 식물성 기름 또는 파라핀 기름과 부가 혼합물로 포함하는 젤라틴 직장 캡슐의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물의 독성 및 치료 효능은 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해, 예를 들어 LD50 (집단 50％의 치사량) 및 ED50 (집단 50％에서 치료학상 효과적인 용량)을 결정함으로써 결정될 수 있다. 치료 효과 및 독성 효과 간의 용량 비율이 치료 지표이고, 이는 비율 LD50/ED50으로 나타낼 수 있다. 큰 치료 지표를 나타내는 조성물이 바람직하다.
인간의 치료학적 치료에서 본 발명의 활성 화합물의 적합한 1일 용량은 경구 투여에 있어서 약 0.01 내지 10 mg/kg (체중), 비경구 투여에 있어서 0.001 내지 10 mg/kg (체중)이다. 예를 들어, 성인에 대한 네라멕산 메실레이트의 적합한 1일 용량은 1일당 약 5 mg 내지 약 150 mg, 예컨대 1일당 약 5 mg 내지 약 120 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 75 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 50 mg의 범위 내, 예컨대 25 mg 또는 50 mg이다. 본 발명의 치료 유효량으로서 네라멕산 메실레이트의 1일 용량은 약 20 mg 내지 150 mg, 예컨대 25 mg 내지 100 mg (예를 들어 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg 또는 95 mg), 예컨대 50 mg 내지 75 mg의 범위 내로 투여될 수 있다. 동몰량의 그의 다른 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 접합체, 전구약물 또는 유도체, 예컨대 네라멕산 히드로클로라이드가 또한 적합하다. 4세 내지 14세 연령의 소아과 환자에 대해서, 네라멕산 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)은 경구 액체 투여형으로 약 0.5 mg/일로, 10 mg/일의 최대 용량 이하로 투여될 수 있다.
본원에 지시된 1일 용량은 예를 들어 1개 또는 2개의 투여 단위로서 1일마다 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 따라서, 투여량 단위 당 적합한 용량은 1일당 투여되는 투여량 단위의 수로 나뉜 (예를 들어, 동등하게) 1일 용량일 수 있고, 그러므로 전형적으로 대략 1일 용량 또는 그의 1/2, 1/3, 1/4 또는 1/6과 동등할 것이다. 그러므로, 투여량 단위 당 투여량은 본원에 지시된 각 1일 투여량으로부터 계산될 수 있다. 5 mg의 1일 용량은 예를 들어 선택된 투여 요법에 의존하여 예를 들어, 약 5 mg, 2.5 mg, 1.67 mg, 1.25 mg 및 0.83 mg의 투여량 단위 당 용량을 제공하는 것으로 보일 수 있다. 상응하여, 1일당 150 mg의 투여량은 상응하는 투여 요법에 대해 예를 들어, 약 150 mg, 75 mg, 50 mg, 37.5 mg 및 25 mg의 투여 단위 당 투여량에 상응한다.
본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 단일요법으로 또는 이명 치료용으로 처방되는 다른 약제와 조합하여 투여될 수 있다.
활성 성분에 적용되는 용어 "조합"은 본원에서 공동으로 투여되는, 2종의 활성제를 포함하는 단일 제약 조성물 (제형) (예를 들어, 1-아미노알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산, 및 이명 치료용으로 처방되는 다른 약제를 포함하는 제약 조성물) 또는 활성제를 각각 포함하는 2개의 별개의 제약 조성물 (예를 들어, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산 또는 이명 치료용으로 처방되는 다른 약제를 포함하는 제약 조성물)을 정의하는데 사용된다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "공동 투여"는 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산, 및 제2 활성제 (예를 들어, 와우성 이명 치료용으로 처방되는 다른 약제)를 하나의 조성물로 동시에, 또는 상이한 조성물로 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 지칭하는데 사용된다. 그러나, "공동"이라고 고려되는 순차적 투여를 위해, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산, 및 제2 활성제는 포유동물의 이명 치료에서 결과로서 생기는 이로운 효과를 여전히 허용하는 시간 간격을 두고 별도로 투여되어야 한다.
<발명의 상세한 설명>
본원에서 사용되는 용어 이명은 자각 이명 및 타각 이명의 모든 소견 뿐만 아니라 급성, 아급성 및 만성 형태를 포함한다. 이는 또한 와우성 이명 뿐만 아니라 난청 또는 경증 난청과 관련된 이명을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 난청은 청력 손상과 동의어이고, 여러 등급의 난청 (예컨대, 경증 난청, 중등도 난청, 중증 난청, 최중증 난청 및 귀먹음) 뿐만 아니라 여러 특정 형태, 예컨대 음향 외상, 소음-유도 난청, 감각신경 난청, 혼합 난청, 상세불명 난청, 내이독성 난청, 약물-유도 난청, 돌발성 (특발성) 난청, 청각 처리 질환, 노인성 난청, 환경 화학물질-유도 난청, 수술-유도 난청, 암-유도 난청, 방사선-유도 난청 및 감염-유도 난청을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 대상체는 포유동물, 즉 동물 및 인간을 포함한다.
용어 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 본원에서 1-아미노-알킬시클로헥산 또는 1-아미노-알킬시클로헥산으로부터 유도된 화합물, 예를 들어 1-아미노-알킬시클로헥산의 제약상 허용되는 염을 기술하는데 사용된다. 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 또한 "1-아미노시클로헥산 유도체"로서 기술될 수 있다.
본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 및 그의 광학 이성질체, 거울상이성질체, 수화물 및 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 I에 의해 표시될 수 있다.
<화학식 I>
상기 식에서, R*는 -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9이며,
여기서 n+m = 0, 1 또는 2이고,
R1 내지 R7은 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, R8 및 R9는 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 함께 저급-알킬렌 -(CH2)x- (여기서, x는 2 내지 5임)를 나타낸다.
본 발명에 따라 사용되는 1-아미노-알킬시클로헥산의 비제한적인 예로는
1-아미노-1,3,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1(트랜스),3(트랜스),5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1(시스),3(시스),5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5-테트라메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산 (네라멕산),
1-아미노-1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-시스-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-(1S,5S)시스-3-에틸-1,5,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-트랜스-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-(1R,5S)트랜스-3-에틸-1,5,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,
1-아미노-1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,
N-메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
N-에틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸-시클로헥산,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)피롤리딘,
3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실메틸아민,
1-아미노-1,3,3,5(트랜스)-테트라메틸시클로헥산 (축방향 아미노기),
3-프로필-1,3,5,5-테트라메틸시클로헥실아민 반수화물,
1-아미노-1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3-디메틸-3-프로필시클로헥산,
1-아미노-1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸-3(시스)-프로필시클로헥산,
1-아미노-1,3-디메틸-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3-트리메틸시클로헥산,
시스-3-에틸-1(트랜스)-3(트랜스)-5-트리메틸시클로헥사민,
1-아미노-1,3(트랜스)-디메틸시클로헥산,
1,3,3-트리메틸-5,5-디프로필시클로헥실아민,
1-아미노-1-메틸-3(트랜스)-프로필시클로헥산,
1-메틸-3(시스)-프로필시클로헥실아민,
1-아미노-1-메틸-3(트랜스)-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3-트리메틸-5(시스)-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3-트리메틸-5(트랜스)-에틸시클로헥산,
시스-3-프로필-1,5,5-트리메틸시클로헥실아민,
트랜스-3-프로필-1,5,5-트리메틸시클로헥실아민,
N-에틸-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실아민,
N-메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
1-아미노-1-메틸시클로헥산,
N,N-디메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에틸아민,
2-메틸-1-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)프로필-2-아민,
2-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)-에틸아민 반수화물,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)-피롤리딘,
1-아미노-1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3(시스),5(시스)-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-(1R,5S)트랜스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-(1S,5S)시스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3(시스)-이소프로필-시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3(트랜스)-이소프로필-시클로헥산,
1-아미노-1-메틸-3(시스)-에틸-시클로헥산,
1-아미노-1-메틸-3(시스)-메틸-시클로헥산,
1-아미노-5,5-디에틸-1,3,3-트리메틸-시클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥산,
1-아미노-1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,
N-에틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
N-(1,3,5-트리메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[1,3(시스),5(시스)-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3-트리메틸-시스-5-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[(1S,5S)시스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3-트리메틸-트랜스-5-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[(1R,5S)트랜스-5-에틸-3,3-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)피롤리딘,
및 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 제약상 허용되는 염 및 이들의 혼합물이 포함된다.
1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산, 1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산)는 미국 특허 제6,034,134호 및 제6,071,966호에 개시되어 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 본 발명에 따라 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 접합체 및 전구약물의 임의의 형태로 사용될 수 있으며, 본 설명에서 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)에 대해 임의로 언급하는 것은 이러한 염, 용매화물, 이성질체, 접합체 및 전구약물에 대해 또한 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
제약상 허용되는 염에는 염산, 메틸술폰산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 탄산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산, 시클로헥산술팜산, 살리실산, p-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산 및 2-아세톡시벤조산으로 제조된 염과 같은 산 부가 염이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이들 염 모두 (또는 다른 유사한 염)는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 염의 성질은 무독성이고 원하는 약물학적 활성을 실질적으로 방해하지 않는다면 중요하지 않다.
용어 "유사체" 또는 "유도체"는 본원에서 통상적인 제약 의미로 기준 분자 (예를 들어, 네라멕산)와 구조적으로 닮았지만, 표적화되고 제어되는 방식으로 기준 분자의 하나 이상의 특정 치환기를 대체 치환기로 대체하여 변형시켜, 이에 의해 기준 분자와 구조적으로 유사한 분자를 생성하는 분자를 지칭하는데 사용된다. 개선되거나 치우친 특성 (예컨대, 특정 표적화된 수용체 유형에서의 보다 높은 효력 및/또는 선택도, 포유동물 혈액뇌장벽을 보다 잘 침투하는 능력, 보다 적은 부작용 등)을 가질 수 있는 공지된 화합물의 약간 변형된 버전을 확인하기 위한 유사체의 합성 및 스크리닝 (예를 들어, 구조적 및/또는 생화학적 분석을 이용함)은 약화학에 익히 공지된 약물 설계 접근법이다.
용어 "치료하다(treat)"는 본원에서 대상체의 질병의 하나 이상의 증상을 경감시키거나 또는 완화하는 것을 의미하는데 사용된다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료하다"는 또한 발병개시를 저지, 지연 (즉, 질병의 임상 소견 이전의 기간)시키고/거나 질병의 진행 또는 악화의 위험을 감소시키는 것을 나타낸다.
용량 또는 양에 대해 사용되는 용어 "치료학상 효과적인"은 존재하는 이명 또는 이명-관련 증상의 완화를 필요로 하는 포유동물에게 투여시 존재하는 이명 또는 이명-관련 증상의 완화를 얻기에 적절한 화합물 또는 제약 조성물의 양을 지칭한다.
본 발명의 조성물과 관련하여 사용되는 어구 "제약상 허용되는"은 생리학상 관용되고, 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여시 바람직하지 않은 반응을 전형적으로 일으키지 않는 이러한 조성물의 분자 실체 및 다른 성분을 지칭한다. 전형적으로, 용어 "제약상 허용되는"은 포유동물, 보다 구체적으로 인간에서 사용하는 것에 대해 연방 또는 주정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 나열된 것을 의미한다.
본 발명의 제약 조성물에 사용되는 용어 "담체"는 활성 화합물 (예를 들어, 네라멕산)과 함께 투여되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물, 염수 용액, 수성 덱스트로스 용액, 수성 글리세롤 용액, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래의 것을 포함하는 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등일 수 있다. 적합한 제약 담체는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by A.R. Gennaro, 20th Edition]에 기재되어 있다.
용어 "약" 또는 "대략"은 통상적으로 주어진 값 또는 범위의 20％ 이내, 다르게는 10％ 이내, 예를 들어 5％ 이내를 의미한다. 다르게는, 특히 생물학적 시스템에서, 용어 "약"은 주어진 값의 2배 이내를 포함하는 약 log (즉, 10승) 이내를 의미한다.
본 발명의 방법과 관련하여, 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 본 발명의 조성물은 담체 또는 부형제 (모두 제약상 허용됨)를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 1일 1회 투여, 1일 2회 투여 또는 1일 3회 투여를 위해 제제화될 수 있다.
1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 또는 이를 포함하는 제약 조성물은 본 발명에 따른 투여 방식에 따라 이명 치료를 위해 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 유도체 및/또는 제약 조성물 (의약)은 본원에 개시된 바와 같은 특정 투여 (예를 들어, 간격 치료, 유지 치료요법, 1일 1회, 1일 2회 투여 또는 1일 3회 투여)로 적합화되거나 이를 위해 적절히 제조된다. 이를 위해, 패키지 및/또는 패키지 인쇄물 및/또는 환자 정보 및/또는 투여형 그 자체는 상응하는 정보를 함유할 수 있다.
본 발명의 활성 성분 (예를 들어, 네라멕산, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 또는 조성물은 이명 치료용 의약의 제조를 위해 사용될 수 있으며, 여기서 의약은 본원에 개시된 바와 같이 특정 투여 (예를 들어, 간격 치료, 유지 치료요법, 1일 1회, 1일 2회 투여 또는 1일 3회 투여)로 적합화되거나 이를 위해 적절히 제조된다. 이를 위해 패키지 인쇄물 및/또는 환자 정보는 상응하는 정보를 함유한다.
본 발명에 따라, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)의 투여형은 하기에 따라 고체, 반고체 또는 액체 제형일 수 있다.
본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 통상적인 무독성의 제약상 허용되는 담체를 함유하는 투여량 단위 제형으로 경구로, 국소적으로, 비경구로 또는 점막으로 (예를 들어, 협측으로, 흡입에 의해 또는 직장으로) 투여될 수 있다. 소아과 대상체에게로의 투여에 대한 다른 실시양태에서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 향이 있는 액체 (예를 들어, 페퍼민트 향료)로서 제제화될 수 있다. 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 경구로 캡슐, 정제 등의 형태로, 또는 반고체 또는 액체 제형으로서 투여될 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, by A.R. Gennaro] 참조).
정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 무독성의 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어, 호화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 소르비톨 및 다른 환원당 및 비환원당, 미세결정질 셀룰로스, 황산칼슘 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 실리카, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산칼슘 등); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트), 착색제 및 향미제, 젤라틴, 감미료, 천연 및 합성 검 (예컨대, 아카시아, 트라가칸트 또는 알기네이트), 완충염, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등과 조합될 수 있다.
정제는 예를 들어 아라비아 검, 젤라틴, 활석, 이산화티타늄 등을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅될 수 있다. 다르게는, 정제는 쉽게 휘발하는 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물에서 용해하는 중합체로 코팅될 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 네라멕산은 급속-방출 (IR) 또는 변형-방출 (MR) 정제로 제제화된다. 급속 방출 고체 투여형은 활성 성분의 대부분 또는 모두가 60분 이하와 같은 단기간에 걸쳐 방출되도록 하며, 약물의 신속한 흡수를 가능하게 한다 (1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산의 급속 방출 제형은 그 대상이 본원에 참고로 도입된 미국 출원 공개 제2006/0002999호 및 제2006/0198884호에 개시되어 있음). 변형 방출 고체 경구 투여형은 활성 성분이 연장된 시간에 걸쳐 지속 방출되도록 하여, 치료학상 효과적인 혈장 수준을 유사하게 연장된 시간 간격에 걸쳐 유지하고/거나 활성 성분의 다른 약동학적 특성을 변형시킨다 (네라멕산의 변형 방출 제형은 그 대상이 본원에 참고로 도입된 미국 출원 공개 제2007/0141148호에 개시되어 있음). 예를 들어, 네라멕산 메실레이트는 네라멕산 메실레이트 50 mg 용량을 제공하는 변형 방출 투여형 (변형 방출 정제 포함)으로 제제화될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제제화를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 예를 들어, 식물성 기름 또는 폴리-에틸렌 글리콜과 부가혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제용으로 상기 언급된 부형제, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분 (예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴을 사용하여 활성 물질의 과립을 함유할 수 있다. 또한 약물의 액체 또는 반고체가 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.
본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 또한 마이크로스피어 또는 마이크로캡슐 (예를 들어, 폴리글리콜산/락트산 (PGLA)으로부터 제조됨)에 도입될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제5,814,344호; 제5,100,669호 및 제4,849,222호; PCT 공보 제WO 95/11010호, 제WO 93/07861호 참조). 생체적합성 중합체가 약물의 제어 방출을 달성하는데 사용될 수 있으며, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체를 포함한다.
반고체 또는 액체 형태의 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 제형이 또한 사용될 수 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 제형의 0.1 내지 99 중량％, 보다 구체적으로는 주사로 의도된 제형에 대해 0.5 내지 20 중량％, 및 경구 투여용으로 적합한 제형에 대해 0.2 내지 50 중량％를 구성할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 변형 방출 제형으로 투여된다. 변형 방출 투여형은 환자 순응도를 개선하고, 유해한 약물 반응의 발생을 감소시킴으로써 효과적이고 안전한 치료요법을 보장하는 수단을 제공한다. 급속 방출 투여형과 비교하여, 변형 방출 투여형은 투여 후 약리 작용을 연장하고, 투여량 간격 전반에 걸쳐 약물의 혈장 농도의 변화성을 감소시키고, 이에 의해 뾰족한 피크를 없애거나 감소시키는데 사용될 수 있다.
변형 방출 투여형은 약물로 코팅되거나 약물을 함유하는 코어를 포함할 수 있다. 이어서, 코어는 약물이 분산된 방출 변형 중합체로 코팅된다. 방출 변형 중합체는 점차 붕해되어, 시간이 지남에 따라 약물을 방출한다. 그러므로, 조성물의 최외각 층은 효과적으로 약해지고, 이에 의해 조성물이 수성 환경, 즉 위장관에 노출되는 경우 코팅층을 통한 약물의 확산을 조절한다. 약물 확산의 순 속도(net rate)는 주로 코팅층 또는 매트릭스로의 위액의 침투 능력, 및 약물 자체의 용해도에 따라 달라진다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 경구 액체 제형으로 제제화된다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들어, 용액, 시럽, 에멀젼 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클에 의한 재구성을 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 경구 투여용 제제는 활성 화합물의 제어 방출 또는 연기 방출을 제공하도록 적합하게 제제화될 수 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산의 경구 액체 제형은 그 대상의 본원에 참고로 도입된 PCT 국제 출원 제PCT/US2004/037026호에 기재되어 있다.
액체 형태의 경구 투여를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 무독성의 제약상 허용되는 불활성 담체 (예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물), 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 기름), 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클 (예를 들어, 아몬드유, 유상 에스테르, 에틸 알콜 또는 분획화된 식물성 기름), 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 등과 조합될 수 있다. 안정화제, 예컨대 항산화제 (BHA, BHT, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 시트르산)가 또한 투여형을 안정화시키기 위해 첨가될 수 있다. 예를 들어, 용액은 네라멕산 약 0.2 중량％ 내지 약 20 중량％를 함유할 수 있고, 나머지는 당 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의로, 이러한 액체 제형은 착색제, 향미제, 사카린 및 카르복시메틸-셀룰로스를 증점제 또는 기타 부형제로서 함유할 수 있다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 보존제, 감미료, 가용화제 및 용매를 함유하는 경구 용액으로 투여된다. 경구 용액은 1종 이상의 완충제, 향료 또는 추가 부형제를 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 페퍼민트 또는 다른 향료가 네라멕산 유도체 경구 액체 제형에 첨가된다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 가압 팩 또는 연무기(nebulizer)로부터 에어로졸 분무 프리젠테이션(spray presentation) 형태로 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 측량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
주사에 의한 비경구 적용을 위한 용액은 활성 물질의 수용성 제약상 허용되는 염의 수용액으로, 예를 들어 약 0.5 중량％ 내지 약 10 중량％의 농도로 제조될 수 있다. 이 용액은 또한 안정화제 및/또는 완충제를 함유할 수 있고, 다양한 투여량 단위 앰풀로 편리하게 제공될 수 있다.
본 발명의 제형은 비경구로, 즉 정맥내 (i.v.), 뇌실내 (i.c.v.), 피하 (s.c.), 복강내 (i.p.), 근육내 (i.m.), 피부아래 (s.d.) 또는 피부내 (i.d.) 투여에 의해, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입을 통한 직접 주사에 의해 전달될 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여형, 예를 들어 앰풀 또는 다중-투여 용기 (첨가된 보존제 함유)로 제공될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균의 발열 물질 없는 물로 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산) 및 임의로 제형의 성분을 더 함유하는 1개 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 또는 키트를 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 네라멕산은 2 티스푼 용량 시린지 (투여량 KORC®)를 사용하여 투여하기 위한 경구 용액 (2 mg/ml)으로서 제공된다. 각각의 경구 시린지는 시린지의 우측 (팁이 아래쪽일 때)에 tsp 단위를 나타내는 선이 있고, 좌측에 ml 단위를 나타내는 선이 있는 측정을 위한 청색 해치(hatch) 표시를 가진다.
최적의 치료 유효량은 약물을 투여하는 정확한 투여 방법, 투여에 관한 적응증, 수반되는 대상체 (예를 들어, 체중, 건강, 연령, 성별 등) 및 담당 의사 또는 수의사의 선호도 및 경험을 고려하여 실험적으로 결정될 수 있다.
직장 적용을 위한 투여량 단위는 용액 또는 현탁액일 수 있거나, 또는 네라멕산을 중성 지방 기재와 혼합물로 포함하는 좌약 또는 정체 관장, 또는 활성 물질을 식물성 기름 또는 파라핀 기름과 부가 혼합물로 포함하는 젤라틴 직장 캡슐의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물의 독성 및 치료 효능은 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해, 예를 들어 LD50 (집단 50％의 치사량) 및 ED50 (집단 50％에서 치료학상 효과적인 용량)을 결정함으로써 결정될 수 있다. 치료 효과 및 독성 효과 간의 용량 비율이 치료 지표이고, 이는 비율 LD50/ED50으로 나타낼 수 있다. 큰 치료 지표를 나타내는 조성물이 바람직하다.
인간의 치료학적 치료에서 본 발명의 활성 화합물의 적합한 1일 용량은 경구 투여에 있어서 약 0.01 내지 10 mg/kg (체중), 비경구 투여에 있어서 0.001 내지 10 mg/kg (체중)이다. 예를 들어, 성인에 대한 네라멕산 메실레이트의 적합한 1일 용량은 1일당 약 5 mg 내지 약 150 mg, 예컨대 1일당 약 5 mg 내지 약 120 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 75 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 50 mg의 범위 내, 예컨대 25 mg 또는 50 mg이다. 본 발명의 치료 유효량으로서 네라멕산 메실레이트의 1일 용량은 약 20 mg 내지 150 mg, 예컨대 25 mg 내지 100 mg (예를 들어 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg 또는 95 mg), 예컨대 50 mg 내지 75 mg의 범위 내로 투여될 수 있다. 동몰량의 그의 다른 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 접합체, 전구약물 또는 유도체, 예컨대 네라멕산 히드로클로라이드가 또한 적합하다. 4세 내지 14세 연령의 소아과 환자에 대해서, 네라멕산 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)은 경구 액체 투여형으로 약 0.5 mg/일로, 10 mg/일의 최대 용량 이하로 투여될 수 있다.
본원에 지시된 1일 용량은 예를 들어 1개 또는 2개의 투여 단위로서 1일마다 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 따라서, 투여량 단위 당 적합한 용량은 1일당 투여되는 투여량 단위의 수로 나뉜 (예를 들어, 동등하게) 1일 용량일 수 있고, 그러므로 전형적으로 대략 1일 용량 또는 그의 1/2, 1/3, 1/4 또는 1/6과 동등할 것이다. 그러므로, 투여량 단위 당 투여량은 본원에 지시된 각 1일 투여량으로부터 계산될 수 있다. 5 mg의 1일 용량은 예를 들어 선택된 투여 요법에 의존하여 예를 들어, 약 5 mg, 2.5 mg, 1.67 mg, 1.25 mg 및 0.83 mg의 투여량 단위 당 용량을 제공하는 것으로 보일 수 있다. 상응하여, 1일당 150 mg의 투여량은 상응하는 투여 요법에 대해 예를 들어, 약 150 mg, 75 mg, 50 mg, 37.5 mg 및 25 mg의 투여 단위 당 투여량에 상응한다.
본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 단일요법으로 또는 이명 치료용으로 처방되는 다른 약제와 조합하여 투여될 수 있다.
활성 성분에 적용되는 용어 "조합"은 본원에서 공동으로 투여되는, 2종의 활성제를 포함하는 단일 제약 조성물 (제형) (예를 들어, 1-아미노알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산, 및 이명 치료용으로 처방되는 다른 약제를 포함하는 제약 조성물) 또는 활성제를 각각 포함하는 2개의 별개의 제약 조성물 (예를 들어, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산 또는 이명 치료용으로 처방되는 다른 약제를 포함하는 제약 조성물)을 정의하는데 사용된다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "공동 투여"는 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산, 및 제2 활성제 (예를 들어, 와우성 이명 치료용으로 처방되는 다른 약제)를 하나의 조성물로 동시에, 또는 상이한 조성물로 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 지칭하는데 사용된다. 그러나, "공동"이라고 고려되는 순차적 투여를 위해, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예컨대 네라멕산, 및 제2 활성제는 포유동물의 이명 치료에서 결과로서 생기는 이로운 효과를 여전히 허용하는 시간 간격을 두고 별도로 투여되어야 한다.
<대표적인 제형의 실시예>
활성 성분은 흔히 사용되는 용매, 보조제 및 담체의 도움으로 정제, 코팅 정제, 캡슐, 적하 용액, 좌약, 주사 및 주입 제제 등으로 가공될 수 있고, 경구, 직장, 비경구 및 추가 경로에 의해 치료학상 적용될 수 있다. 경구 투여에 적합한 정제는 통상적인 타정 기술에 의해 제조될 수 있다. 다음 실시예는 예시에 의해서만 제공되고, 제한으로 해석되지 않는다.
제형 실시예 1: 네라멕산 메실레이트 급속 방출 정제
하기 표는 활성 구성성분, 코팅제 및 다른 부형제를 포함하는 12.5, 25.0, 37.5 및 50.0 mg 투여량의 네라멕산 급속 방출 정제의 구성을 제공한다.
<실시예>
다음 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 예시한다.
실시예 1: 이명 치료를 위한 네라멕산의 이중 맹검 플라시보 제어 선행 시험
이 선행 기획의 목적은 이명 치료제로서 네라멕산의 효능을 평가하기 위한 임상 시험을 수행하는 것이었다. 이 연구의 일차 목적은 적어도 중등도 중증도의 자각 이명을 갖는 대상체에서 3개의 상이한 투여량 (25, 50 또는 75 mg/d)에서의 네라멕산 메실레이트의 효능, 관용성 및 안전성을 플라시보와 비교하는 것이었다.
연구 설계
이중-맹검 다기관 무작위화된 플라시보-제어 병행-집단 연구에서, 적어도 중등도 중증도의 이명을 앓는 대상체에서 네라멕산의 효능을 평가하였다. 특정 포함 기준을 충족하고 어떠한 특정 배제 기준도 충족하지 않는 대략 100명의 환자를 4개의 이중-맹검 치료군 (네라멕산 메실레이트 25, 50, 75 mg/d 또는 플라시보) 각각으로 무작위화하여, 전체 대략 400명의 환자에 달하였다.
이중-맹검 16-주 치료 기간은 4-주 상향적정 기간 및 변화되지 않는 유지 b.i.d. 투여에서의 12-주 고정-용량 치료 기간으로 구성되었다. 그러나, 불량한 관용성의 경우에, 연구자는 25 mg/d (또는 플라시보 각각)씩의 용량 감소를 고려할 수 있었다. 치료기 후, 활성 치료 및 동반 치료요법 제한 없이 4-주 추적조사 기간이 있었다. 전체, 이 연구는 스크리닝, 기준선, 및 4, 8, 12, 16 및 20째주의 끝에서의 7회의 연구 방문을 포함하였다. (참여자는 네라멕산 메실레이트 (예를 들어, 50 mg, 25 mg 급속 방출 정제로서 1일 2회 제공됨) 또는 플라시보를 1일 2회 16주 동안 투여받았다. 네라멕산 메실레이트를 고정-용량 12-주 치료 기간 전에 4-주 상향적정 기간 동안 1주마다 12.5 또는 25 mg씩 상향적정하였다. 치료에 이어서, 4-주 추적조사 기간이 따라왔다.)
각 환자의 평가를 위한 예정된 방문은 다음과 같았다:
방문 1 (스크리닝): 대상체는 동의서 양식에 서명한 후 신체 검사 및 임상 실험실 시험을 받았다. 연구를 위한 환자 자격을 포함/배제 기준의 체크를 통해 평가하였다. 초기 이명 인터뷰를 수행하였다. 대상체는 또한 이명-베인트라슈티궁스(Beeintrachtigungs)-질문지 (TBF-12) (즉, 25-항목 이명 장애 검사 또는 THI (문헌 [Newman CW, et al., Development of the Tinnitus Handicap Inventory. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1996; 122(2): 143-148]; [Newman CW, et al., Psychometric adequacy of the Tinnitus Handicap Inventory (THI) for evaluating treatment outcome. J Am Acad Audiol 1998; 9(2): 153-160])의 12-항목 독일 변형되고 승인된 버전 (문헌 [Greimel KV et al., Tinnitus-Beeintrachtigungs-Fragebogen (TBF-12). Manual. Frankfurt am Main: Swets & Zeitlinger B.V.; 2000])), 병원 불안 및 우울 척도 - 우울 하위척도 (HADS-D) 질문지 및 청각과민 (게라우슈베렘프핀들리흐카이트(Gerauschuberempfindlichkeit)-질문지 (GUF)) 질문지 (적용가능하다면)를 완성하였다.
방문 2 (기준선): 대상체에게 유해 사건 및 동반 약제/질병의 변화에 대해 질문하고, 사건/변화를 문서화하였다. 포함/배제 기준의 검토를 기초로 하여 연구 자격에 대해 대상체를 평가하였다. 시험 절차 뿐만 아니라 허용된 및 금지된 동반 약제를 대상체와 검토하였다. 초기 이명 인터뷰를 수행하였다. 대상체는 또한 TBF-12, HADS-D 질문지 및 GUF 질문지 (적용가능하다면)를 완성하였다. 대상체를 연구에 참여시키고, 연구 약제 (플라시보 또는 네라멕산)를 하기 기재된 바와 같이 분배하였다.
방문 3 (넷째주): 이 방문은 4-주 상향적정 순서의 끝에 일어났다. 대상체에게 유해 사건 및 동반 약제/질병의 변화에 대해 질문하고, 사건/변화를 문서화하였다. 추적조사 이명 인터뷰를 수행하였다. 대상체는 또한 TBF-12, HADS-D 질문지 및 GUF 질문지 (적용가능하다면)를 완성하였다. 약제 순응도를 평가하고, 다음 4주를 위한 약제를 하기 기재된 바와 같이 분배하였다.
방문 4 (8째주): 이 방문은 처음 4-주 고정-용량 이중-맹검 치료 기간의 끝에 일어났다. 대상체에게 유해 사건 및 동반 약제/질병의 변화에 대해 질문하고, 변화를 문서화하였다. 네라멕산 전용량 농도를 결정하기 위해 혈액 샘플을 수집하였다. 추적조사 이명 인터뷰를 수행하였다. 대상체는 또한 TBF-12, HADS-D 질문지 및 GUF 질문지 (적용가능하다면)를 완성하였다. 약제 순응도를 평가하고, 다음 4주를 위한 약제를 하기 기재된 바와 같이 분배하였다.
방문 5 (12째주): 이 방문은 두번째 4-주 고정-용량 이중-맹검 치료 기간의 끝에 일어났다. 대상체에게 유해 사건 및 동반 약제/질병의 변화에 대해 질문하고, 변화를 문서화하였다. 추적조사 이명 인터뷰를 수행하였다. 대상체는 또한 TBF-12, HADS-D 질문지 및 GUF 질문지 (적용가능하다면)를 완성하였다. 약제 순응도를 평가하고, 다음 4주를 위한 약제를 하기 기재된 바와 같이 분배하였다.
방문 6 (16째주, 치료의 끝): 이 방문은 12-주 고정-용량 이중-맹검 치료 기간의 끝에 일어났다. 대상체에게 유해 사건 및 동반 약제/질병의 변화에 대해 질문하고, 변화를 문서화하였다. 임상 실험실 평가를 수행하였다. 추적조사 이명 인터뷰를 수행하고, 대상체는 TBF-12, HADS-D 질문지 및 GUF 질문지 (적용가능하다면)를 완성하였다. 순음 청력검사 (공기 전도)를 또한 수행하였다.
방문 7 (20째주): 이 방문은 마지막 연구 약제 용량후 4-주 추적조사 기간의 끝에 일어났다. 마지막 방문 이래로 동반 약제 뿐만 아니라 유해 사건의 발생의 검토를 대상체와 수행하였다. 추적조사 이명 인터뷰를 수행하고, 대상체는 TBF-12, HADS-D 질문지 및 GUF 질문지 (적용가능하다면)를 완성하였다.
네라멕산의 투여
네라멕산 메실레이트 급속 방출 정제 (12.5 mg 및 25 mg) 및 매칭되는 플라시보 정제를 필름 코팅 정제로서 투여하였다.
약제를 방문 2부터 방문 5까지 분배한 블리스터 박스로 공급하였다. 각 블리스터 박스는 4주 치료를 위한 4개의 블리스터 카드 및 예비품으로서 1개의 블리스터 카드를 함유하였다. 블리스터 카드를 치료주에 의해 식별하였다. 블리스터 카드 내의 1일 약제를 1일마다 식별하였다. 각 연구일에 대한 연구 약제는 4개의 개별 정제로 구성되었다. 1개의 블리스터 카드는 32개의 정제 (7 x 4 정제, 1일당 정제 4개, 및 하루를 위한 정제 4개의 예비품)로 구성되었다. 환자당 1개의 약제 패키지는 5개의 박스로 구성되었다. 박스 1 (상향적정 기간)에 대한 예비품 약제로서 박스 2를 첨가하고, 대상체가 박스 1의 블리스터 카드 또는 전체 박스를 분실한 경우에만 분배하였다.
방문 2 (기준선, 0째날)에 연구 약제를 분배하였다. 각 환자는 이중-맹검 연구 약제의 5개의 블리스터 카드 (1개의 예비품 블리스터 포함) (즉, 32 정제)를 함유하는 1개의 블리스터 박스를 받았다. 연구 약제의 분배후 시작하여 다음 연구 방문 (방문 3)을 위해 되돌아올 때까지 대상체에게 정제 2개씩 1일 2회 (4개의 정제/d) 섭취하도록 지시하였다. 활성 약제를 투여받도록 배정된 대상체에 대해, 상향적정 기간 도중 맹검을 확실하게 하기 위해 몇몇 플라시보 정제를 투여 요법에 도입하였다. 이중-맹검 치료의 5째주에 시작하여 25, 50 또는 75 mg 네라멕산 메실레이트/d의 표적 고정-유지 용량을 투여하였으며, 연구 전반에 걸쳐 계속하였다. 각 후속적 방문 (4, 8 및 12째주의 끝에 상응하는 방문 3, 4 및 5)에서, 환자는 4주 간격 동안 5개의 블리스터 카드를 함유하는 다른 블리스터 박스를 받았으며, 다음 연구 방문까지 중재 치료 기간 동안 이중-맹검 약제를 받았다. 투여 일정은 표 5에 나타낸다.
이중-맹검 치료 기간 전반에 걸쳐, 환자는 12시간의 일정한 간격으로 1일마다 2 x 2 정제의 약제를 계속 섭취하였다. 환자가 방문 4 및 6의 날 (8째주 및 16째주)에 연구 약제의 아침 용량을 이미 섭취한 경우에, 예정된 혈액 샘플링을 수행하지 않았다. 연구자는 충분한 양의 연구 약제를 재분배해야 하였다. 환자는 12시간의 일정한 간격으로 2 x 2 정제를 계속 섭취해야 하였고, 방문 4 및 6의 시간창 내에 전용량 네라멕산 혈액 샘플링을 위해 되돌아왔다.
xx/xx는 각각 아침/저녁 용량 (mg)을 지칭함
불량한 관용성의 경우에, 연구자는 아침에 더 큰 정제를 생략함으로써 25 mg/d의 용량 감소를 고려할 수 있었으며, 이는 75 mg/d 및 50 mg/d 네라멕산 메실레이트 군에서만 효과적인 용량 감소를 구성하였다. 아침 용량의 더 큰 정제 (각각 25 mg 또는 플라시보)를 생략한 후, 이들 환자는 이어서 아침 용량으로서 오직 1개의 더 작은 정제 (각각 12.5 mg 또는 플라시보) 및 저녁 용량으로서 상이한 크기의 2개의 정제 (각각 12.5 mg, 25 mg 또는 플라시보)를 투여받으면서 예정된 바와 같이 연구 과정을 계속할 수 있었다. 용량을 연구의 끝까지 안정하게 유지하였다.
대상체가 항상 연구 과정 전반에 걸쳐 개별적으로 편리하나 안정한 시점에 및 언제든 가능할 때 12시간의 일정한 투여 간격으로 (예를 들어, 6:00 h 및 18:00 h 또는 8:00 h 및 20:00 h) 연구 약제를 섭취하도록 지시하였다. 각 연구 방문에서, 연구자는 전날 연구 약제 섭취 시점을 문의하였다. 4, 8, 12 및 16째주의 끝에 (또는 조기 종료시), 환자는 약제 순응도의 평가를 위해 5개의 블리스터 카드를 함유하는 블리스터 박스를 가지고 연구 장소에 되돌아왔다.
효능
일차 성과
- 기준선 (방문 2)으로부터 종점 방문 (방문 6, 즉 16째주)까지의 TBF-12 총 점수의 변화가 이 연구의 일차 효능 종점이었다.
이차 성과
- 종점 방문을 제외한 모든 기준선후 방문에서 TBF-12 총 점수 (값 및 기준선으로부터의 절대 변화).
- 16째주로부터 20째주까지의 TBF-12 총 점수의 변화 (값 및 절대 변화).
- 모든 기준선후 방문에서 TBF-12 계승 점수 (값 및 기준선으로부터의 절대 변화 (16째주로부터 20째주까지의 변화 포함)).
- 청각과민이 존재하는 경우 모든 기준선후 방문에서 청각과민 질문지 GUF ("게라우슈베렘프핀들리흐카이츠-질문지"), 값 및 기준선으로부터의 절대 변화 (16째주로부터 20째주까지의 변화 포함), 총 및 계승 점수.
- 변화의 임상 전반적 인상: 임의의 개선 (값 1, 2, 3) 대 개선 없음 (값 4, 5, 6, 7), 및 현저한 개선 (값 1, 2) 대 현저한 개선 없음 (값 3, 4, 5, 6, 7)의 반응의 이분법 후 이명 추적조사 인터뷰의 항목 27을 요약하였다.
- 모든 기준선후 방문에서 HADS-D의 총 점수 뿐만 아니라 우울 및 불안 하위척도 점수 (값 및 기준선으로부터의 절대 변화, 또한 16째주로부터 20째주까지의 변화).
- 모든 기준선후 방문에서 이명 인터뷰 (초기 및 추적조사)의 값; 추적조사 인터뷰의 항목 8, 9, 10, 19, 20, 21, 24, 25 및 26에 대한 기준선으로부터의 절대 변화 및 16째주로부터 20째주까지의 변화.
데이터 분석
최종 관찰 이월 (LOCF) 접근법을 이용하여 ITT 집단에 대해 모든 효능 분석을 수행하였다. 민감도 목적을 위해, 프로토콜 순응 세트 및 관찰된 사례의 분석을 추가로 수행하였다. 일차 효능 (확증적 시험) 및 이차 효능 기준 (탐색적)을 시험하기 위해 사용된 모든 통계 시험, 및 탐색적 분석을 위해 사용된 모든 다른 통계 시험은 5％ 유의 수준에서 수행된 양측 가설 시험이었다. 모든 변수에 대해, 표준 기술 통계를 계산하였다.
이원 ANCOVA 모형을 이용하여 인자로서 치료군 및 연구 기관 및 공변량으로서 기준선 TBF-12 총 점수로 기준선 (방문 2)으로부터 16째주까지의 TBF-12 총 점수의 변화를 분석하였다.
이차 효능 파라미터에 대해, 이원 ANCOVA를 이용하여 인자로서 치료군 및 연구 기관 및 공변량으로서 효능 파라미터의 상응하는 기준선 값으로 네라멕산과 플라시보 간의 비교를 적절하다면 방문마다 수행하였다.
논의
이 임상 연구는 효능 및 안전성에 관한 유망한 결과를 나타내었다. 50 또는 75 mg 네라멕산 메실레이트의 최종 1일 용량에 의한 16주 이중-맹검 치료 (방문 6) 후, 환자는 이명의 명백한 개선을 보고하였으며 (TBF-12에 의해 측정됨), 이는 플라시보 또는 저용량 (25 mg) 네라멕산 메실레이트에 의해 치료된 군과 달랐다. 치료 기간에 이어서, 어떠한 약제도 없는 4-주 세척(wash-out) 기간이 따라왔다. 현저하게, 50 또는 75 mg 네라멕산 메실레이트에 의해 미리 치료된 대상체는 플라시보 또는 저용량 네라멕산을 투여받은 대상체에 의해 보고되지 않았던 이명의 추가 관련 개선을 보고하였다. 이는 전혀 예상되지 않은 임상 관찰이었다. 4주 세척의 끝에 (20째주, 방문 7), 50 mg 및 플라시보 군 사이의 TBF-12 개선의 차이는 통계적 유의성에 도달하였다. 이들 결과는 하기 표 6 및 도 1에 나타낸다.
* 인자로서 치료 및 기관 및 공변량으로서 기준선 TBF-12에 의해 ANCOVA 모형으로부터 유도된 최소제곱평균 및 p-값
이들 발견은 네라멕산이 약물을 중단한 후에도 이명을 지속적으로 개선할 수 있는 능력이 있다는 것을 나타낸다. 그러므로, 네라멕산은 이명의 악화를 경험하는 환자 없이 약제 없는 간격을 허용하는 이명 치료에서 간격 치료요법으로서, 또는 감소된 용량의 네라멕산의 투여를 통해 환자에서 이명 재발을 예방하기 위해 이명 치료에서 유지 치료요법으로서 유용할 수 있다.
실시예 2: 이명 치료를 위한 네라멕산의 이중 맹검 플라시보 제어 시험
이 기획의 목적은 이명 치료제로서 네라멕산의 지속 효능을 추가로 평가하기 위한 임상 시험을 수행하는 것이었다. 이 연구의 일차 목적은 첫 개시, 지속성, 일측성 또는 양측성 자각 이명을 갖는 대상체에서 네라멕산의 효능, 관용성 및 안전성을 플라시보와 비교하는 것이었다.
연구 설계
이중-맹검 다기관 무작위화된 플라시보-제어 병행-집단 연구에서, 이명을 앓는 대상체에서 네라멕산의 효능을 평가하였다. 특정 포함 기준을 충족하고 어떠한 특정 배제 기준도 충족하지 않는 환자를 이중-맹검 치료군으로 무작위화하였다.
치료 중단 후 약물의 지속 효과를 연구하기 위해 연구 약물 용량에 의존하여 4-주 및 5-주 상향적정 기간 각각, 이어서 12-주 치료 없는 관찰 기간을 포함하여 네라멕산 또는 플라시보에 의해 대상체를 17주 동안 치료하였다.
50 mg 네라멕산 메실레이트의 표적 1일 용량에 의한 대상체 (< 90 kg 체중)는 4주 후 정상 상태에 도달하였고, 75 mg 네라멕산 메실레이트의 표적 총 1일 용량에 의한 환자 (≥ 90 kg 체중)는 치료의 5주 후 정상 상태에 도달하였다. 75 mg 용량에 의한 용량 제한 유해 사건을 경험한 환자의 경우에, 환자를 50 mg/일로 전환함으로써 투여량을 감소시킬 수 있었다. 50 mg/일의 최소 투여량을 관용할 수 없는 환자는 중단하였다.
각 환자의 평가를 위한 예정된 방문은 다음과 같았다:
방문 1 (스크리닝): 대상체는 동의서 양식에 서명한 후 신체 검사 및 임상 실험실 시험을 받았다. 연구를 위한 환자 자격을 포함/배제 기준의 체크를 통해 평가하였다.
방문 2 (기준선): 대상체에게 유해 사건 및 동반 약제/질병의 변화에 대해 질문하고, 사건/변화를 문서화하였다. 포함/배제 기준의 검토를 기초로 하여 연구 자격에 대해 대상체를 평가하였다. 시험 절차 뿐만 아니라 허용된 및 금지된 동반 약제를 대상체와 검토하였다. 안전성 및 효능 파라미터를 평가하였다. 대상체를 연구에 참여시키고, 연구 약제 (플라시보 또는 네라멕산)를 하기 기재된 바와 같이 분배하였다.
방문 3 (5째주): 이 방문은 상향적정 순서의 끝에 일어났다. 대상체에게 유해 사건 및 동반 약제/질병의 변화에 대해 질문하고, 사건/변화를 문서화하였다. 안전성 및 효능 파라미터를 평가하였다. 약제를 하기 기재된 바와 같이 분배하였다.
방문 4 (9째주): 이 방문은 처음 4-주 고정-용량 이중-맹검 치료 기간의 끝에 일어났다. 대상체에게 유해 사건 및 동반 약제/질병의 변화에 대해 질문하고, 변화를 문서화하였다. 안전성 및 효능 파라미터를 평가하였다. 약제를 하기 기재된 바와 같이 분배하였다.
방문 5 (13째주): 이 방문은 두번째 4-주 고정-용량 이중-맹검 치료 기간의 끝에 일어났다. 대상체에게 유해 사건 및 동반 약제/질병의 변화에 대해 질문하고, 변화를 문서화하였다. 안전성 및 효능 파라미터를 평가하였다. 약제를 하기 기재된 바와 같이 분배하였다.
방문 6 (17째주, 치료의 끝): 이 방문은 12-주 고정-용량 이중-맹검 치료 기간의 끝에 일어났다. 대상체에게 유해 사건 및 동반 약제/질병의 변화에 대해 질문하고, 변화를 문서화하였다. 임상 실험실 평가를 수행하였다. 안전성 및 효능 파라미터를 평가하였다.
방문 7 (21째주): 이 방문은 마지막 연구 약제 용량 후 4주에 일어났다. 마지막 방문 이래로 동반 약제 뿐만 아니라 유해 사건의 발생의 검토를 대상체와 수행하였다. 안전성 및 효능 파라미터를 평가하였다.
방문 8 (25째주): 이 방문은 마지막 연구 약제 용량 후 8주에 일어났다. 마지막 방문 이래로 동반 약제 뿐만 아니라 유해 사건의 발생의 검토를 대상체와 수행하였다. 안전성 및 효능 파라미터를 평가하였다.
방문 9 (29째주): 이 방문은 마지막 연구 약제 용량 후 12-주 추적조사 기간의 끝에 일어났다. 마지막 방문 이래로 동반 약제 뿐만 아니라 유해 사건의 발생의 검토를 대상체와 수행하였다. 안전성 및 효능 파라미터를 평가하였다.
네라멕산의 투여
네라멕산 메실레이트 급속 방출 정제 (12.5 mg 및 25 mg) 및 매칭되는 플라시보 정제를 필름 코팅 정제로서 투여하였다.
약제를 방문 2부터 방문 5까지 분배하였다. 각 연구일을 위한 연구 약제는 4개의 개별 정제로 구성되었다. 투여 일정은 표 7에 나타낸다.
이중-맹검 치료 기간 전반에 걸쳐, 환자는 12시간의 일정한 간격으로 1일마다 2 x 2 정제의 약제를 계속 섭취하였다.
xx/xx는 각각 아침/저녁 용량 (mg)을 지칭함
용량 제한 유해 사건의 경우에, 연구자는 75 mg/d 군에서만 25 mg/d의 용량 감소를 고려할 수 있었다. 50 mg/일의 최소 투여량을 관용할 수 없는 환자는 중단하였다.
대상체가 항상 연구 과정 전반에 걸쳐 개별적으로 편리하나 안정한 시점에 및 언제든지 가능하다면 12시간의 일정한 투여 간격으로 (예를 들어, 6:00 h 및 18:00 h 또는 8:00 h 및 20:00 h) 연구 약제를 섭취하도록 지시하였다.
효능
일차 성과
- 기준선 (방문 2)으로부터 치료의 끝까지의 TBF-12 총 점수의 변화가 이 연구의 일차 효능 종점이었다.
이차 성과
- 모든 기준선후 방문에서 TBF-12 및 TBF-12 계승 점수 (값 및 기준선으로부터의 절대 변화).
- 이명 음량 (11-점 리커트(Likert) 척도).
- 이명 괴로움 (11-점 리커트 척도).
- 삶에 대한 이명 충격 (11-점 리커트 척도).
- 이명 음량, 이명 괴로움 및 삶에 대한 이명 충격의 점수 합 (T-점수).
데이터 분석
최종 관찰 이월 (LOCF) 접근법을 이용하여 ITT 집단에 대해 모든 효능 분석을 수행하였다. 일차 효능 (확증적 시험) 및 이차 효능 기준 (탐색적)을 시험하기 위해 사용된 모든 통계 시험, 및 탐색적 분석을 위해 사용된 모든 통계 시험은 5％ 유의 수준에서 수행된 양측 가설 시험이었다.
논의
이 임상 연구는 네라멕산이 약물을 중단한 후에도 이명을 지속적으로 개선할 수 있는 능력이 있고, 따라서 네라멕산이 이명의 악화를 경험하는 환자 없이 약제 없는 간격을 허용하는 이명 치료에서 간격 치료요법으로서, 또는 감소된 용량의 네라멕산의 투여를 통해 환자에서 이명 재발을 예방하기 위해 이명 치료에서 유지 치료요법으로서 유용할 수 있다는 것을 추가로 나타낼 것으로 예상되었다.
실시예 3: 난청 치료를 위한 네라멕산의 플라시보 제어 시험
연구 설계
이 연구의 일차 목적은 난청 치료에서 75 mg 이하의 1일 용량에서의 네라멕산 메실레이트의 안전성 및 효능을 플라시보와 비교하여 연구하는 것이었다.
네라멕산의 투여
네라멕산 메실레이트 25 mg 변형 방출 정제 및 매칭되는 플라시보 정제를 필름 코팅 정제로서 투여하였다.
네라멕산 메실레이트 (또는 플라시보)를 1주 동안 25 mg의 1일 용량으로 시작하고 매주 간격으로 25 mg씩 투여량을 증가시켜 75 mg의 최대 1일 용량까지 상향적정하였다.
연구 첫날 저녁에 치료를 개시하였다. 1일 개시 용량은 용량 당 네라멕산 메실레이트 25 mg이었고, 7일 동안 취침시간에 투여하였다. 8째날에, 1일 네라멕산 메실레이트 용량을 다른 7일 동안 50 mg로 증가시켰다 (1주 동안 저녁에 정제 2개씩). 15째날에, 환자를 네라멕산 메실레이트 75 mg으로 상향적정하였다. 환자는 13주 동안 네라멕산을 계속 섭취하였다 (13주 동안 저녁에 정제 3개씩 1일 1회). 1일당 75 mg을 관용하지 않은 환자는 총 예정된 치료 지속시간의 남은 시간 동안 네라멕산 메실레이트 용량을 25 mg 내지 50 mg씩 감소시킬 수 있었다. 예를 들어, 75 mg 용량을 관용하지 않은 환자는 50 mg 용량으로 감소하도록 허용되었다. 그 후, 환자가 7주의 총 예정된 치료 지속시간의 나머지 동안 50 mg 용량에서 유지하도록 요구하였다. 이 투여 요법은 표 8에 나타낸다.
* * * * *
본 발명은 본원에 기재된 구체적인 실시양태에 의해 범위가 제한되지 않는다. 사실, 본원에 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 상기 기재로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 인용된 모든 특허, 출원, 공보, 시험 방법, 문헌 및 기타 자료는 본원에 참고로 도입된다.
Claims (17)
- 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 삼(3)개월 이상의 제1 기간 동안 1일마다 투여되고, 이어서 일(1)개월 이상의 제2 기간 동안 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 치료 유효량의 0 내지 75％인 용량으로 투여되는 것인, 이명 치료를 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체.
- 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 삼(3)개월 이상의 제1 기간 동안 1일마다 투여되고, 이어서 일(1)개월 이상의 제2 기간 동안 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 치료 유효량의 0 내지 75％인 용량으로 투여되는 것인, 이명 치료를 필요로 하는 대상체에서 이명 치료용 의약의 제조를 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 제2 기간 동안 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 치료 유효량의 0 초과 내지 75％의 용량으로 투여되거나, 치료 유효량의 20 내지 75％의 용량으로 투여되거나, 치료 유효량의 25 내지 50％의 용량으로 투여되는 것인 유도체/용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 기간 동안 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 투여되지 않고, 제2 기간 후에 치료가 반복되는 것인 유도체/용도.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 기간 후 치료 유효량에 도달하기 위한 용량 증가가 단계적으로 수행되는 것인 유도체/용도.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 기간에 이어서, 이명의 재발 후 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체를 대상체에게 투여하는 것인 유도체/용도.
- 제6항에 있어서, 이명의 재발 후 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 투여가 1년 이상 동안 계속되는 것인 유도체/용도.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 기간이 삼(3)개월 내지 육(6)개월인 유도체/용도.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 기간과 제2 기간 사이에 용량이 단계적으로 감소되는 전이 기간이 존재하는 것인 유도체/용도.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 네라멕산(neramexane) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 유도체/용도.
- 제10항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 네라멕산 메실레이트인 유도체/용도.
- 제11항에 있어서, 네라멕산 메실레이트가 제1 기간 동안 약 5 mg 내지 약 150 mg/일의 범위로, 또는 제1 기간 동안 약 5 mg 내지 약 100 mg/일의 범위로, 또는 제1 기간 동안 약 5 mg 내지 약 75 mg/일의 범위로, 또는 제1 기간 동안 약 50 mg/일로, 또는 제1 기간 동안 약 75 mg/일로 투여되는 것인 유도체/용도.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회, 1일 2회 (b.i.d.) 또는 1일 3회 투여되는 것인 유도체/용도.
- 제12항에 있어서, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여되는 것인 유도체/용도.
- 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 급속 방출 제형으로 투여되거나 변형 방출 제형으로 투여되는 것인 유도체/용도.
- 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 반응성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 삼(3)개월 이상의 제1 기간 동안 1일마다 투여되고, 이어서 일(1)개월 이상의 제2 기간 동안 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 치료 유효량의 0 내지 75％인 용량으로 투여되는 것인, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 반응성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 반응성 장애의 치료를 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체.
- 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 반응성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 삼(3)개월 이상의 제1 기간 동안 1일마다 투여되고, 이어서 일(1)개월 이상의 제2 기간 동안 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 치료 유효량의 0 내지 75％인 용량으로 투여되는 것인, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 반응성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 반응성 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 용도.
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