KR20100052558A

KR20100052558A - 네라멕산을 위한 적정 패키지 및 내이 질환의 치료에서의 그의 용도

Info

Publication number: KR20100052558A
Application number: KR1020107007793A
Authority: KR
Inventors: 바바라 엘러스-렌츠; 탄야 로젠베르크; 에르하르트 자일러; 하겐 크루거; 미하엘 알트하우스
Original assignee: 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아
Priority date: 2007-09-12
Filing date: 2008-09-10
Publication date: 2010-05-19
Also published as: CN101835469A; CN101801366A; JP5563461B2; US20110077304A1; BRPI0816690A2; KR20100052559A; CA2699209A1; KR20100052557A; CA2699207A1; AU2008298017B2; JP5784189B2; TW200922544A; CN101801365A; TW200927087A; AU2008298017A1; US20100298441A1; US20170027885A1; ES2596262T3; US20110086916A1; HRP20120046T1

Abstract

본 발명은 부작용을 최소화하면서 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 유효량의 빠른 획득을 허용하는 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 투여에 대한 적정 방식에 관한 것이다. 본 발명은 또한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염)를 2개 이상의 상이한 투여량으로 제공하기 위한 적정 패키지에 관한 것이다. 본 발명의 적정 방식/적정 패키지는 이명을 포함하는 다양한 질병의 치료에서 유용할 수 있다.

Description

네라멕산을 위한 적정 패키지 및 내이 질환의 치료에서의 그의 용도 {TITRATION PACKAGE FOR NERAMEXANE AND ITS USE IN THE TREATMENT OF AN INNER EAR DISORDER}

본 발명은 부작용을 최소화하면서 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 유효량의 빠르고 안전한 획득을 허용하는 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 투여에 대한 적정 방식(titration scheme)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 2개 이상의 상이하고 체중-적합화된 유지 투여량으로의 빠르고 안전한 상향적정을 허용하는 적정 방식에 관한 것이다. 본 발명은 또한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산(neramexane) 또는 그의 제약상 허용되는 염)를 2개 이상의 상이한 투여량으로 제공하기 위한 적정 패키지에 관한 것이다. 본 발명의 적정 방식/적정 패키지는 이명을 포함하는 다양한 내이 질환의 치료에서 유용할 것으로 기대된다.

내이 질환은 오늘날 사회에서 증가하고 있는 문제점이다. 이들 질환 중 가장 흔한 이명은 흔히 "귀울림" (음향 신호의 외부 공급원의 부재하에 소리의 지각)이라고 한다. 이명은 "와우 내의 어떠한 상응하는 기계적 진동 활성 없이 오로지 신경계 내의 활성으로부터만 기인하는 소리의 지각, 즉 환청 지각으로서의 이명"이라고 정의되었다 (문헌 [Jastreboff et al., J Am Acad Audiol 2000; 11(3): 162-177]). 개별 환자의 경우, 이명은 견딜 수 있거나, 이명을 앓는 환자가 잠자거나 일하는 것을 방해하는 몸을 쇠약하게 만드는 병을 나타낼 수 있다. 이명은 소리 관용성 감소 (즉, 청각과민)와 종종 관련된다.

자각 이명의 병태생리학은 불충분하게 이해되고, 이명의 명확한 발병기전은 공지되어 있지 않다. 많은 환경 및 물질-유도 인자가 이명을 유발할 수 있다. 그 중에서도 가장 흔히 인용되는 인자는 급성 음향 외상, 직업 소음 및 레크리에이션 음악이다. 일반적으로, 이명은 청각 경로 내의 신경세포 기능부전의 결과인 것으로 보인다. 이 기능부전은 더 높은 청각 중추에 의해 소리로서 지각되어 오해하게 만들고, 청신경계 내의 기능 변화를 초래할 수 있다. 피질 구조물의 부적응 기능 변화는 흥분성 신경전달과 억제성 신경전달 간의 균형 변화를 초래할 수 있고, 더 중증인 이명에 이르게 할 수 있다. 모든 경우에, 청각 경로 및 청각 피질에서의 잠재적 기능장애는 전전두엽 피질 및 변연계의 활성과 관련된다.

대부분의 경우에 (95％), 지각된 이명은 사실상 순전히 자각적이고, 예를 들어 음향 신호의 물리적 공급원이 확인될 수 없으므로 외부에서 들릴 수 없다. 신체 검사를 수행하여 타각 이명을 배제하고, 예를 들어 환자의 소리 지각은 음파의 실재 공급원, 예를 들어 혈관 내의 와류로부터 와우에 도달하는 소리에 의해 유발된다. 이명은 이명의 지속시간 및 이명 발현 정도에 따라 분류될 수 있다 (예를 들어, 이명의 중증도 또는 괴로움 정도) (문헌 [McCombe et al., Clin Otolaryngol 2001; 26(5): 388-393] 및 [Davis et al., Epidemiology of Tinnitus. In: Tyler R, editor. Tinnitus Handbook. San Diego: Singular Publishing Group; 2000. p. 1-23]). 이명의 충격에 관하여, 이명은 환자에게 심하게 괴로울 수 있고, 사회적 및 심리적 합병증과 동반될 수 있다.

플라시보 효과를 초과하여 이명 및 이명으로 인한 괴로움의 반복가능한 감소를 제공하는, 이명을 위한 잘 확립된 특정 의료 치료법이 현재 존재하지 않는다 (문헌 [Dobie, Laryngoscope 1999; 109(8): 1202-1211]; [Eggermont et al., Trends Neurosci 2004; 27(11): 676-682] 및 [Patterson et al., Int Tinnitus J 2006; 12(2): 149-159]).

1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산 (1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산이라고도 공지됨)은 다양한 질병, 특히 알츠하이머병 및 신경병증 통증을 포함하는 특정 신경계 질병의 치료요법에서 유용한 것으로 밝혀졌다. 1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산은 예를 들어 미국 특허 제6,034,134호 및 제6,071,966호에 상세히 개시되어 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산의 화학적 변형물이 관련되는 한에 있어서는, 이들 특허의 각 대상은 본원에 참고로 도입된다. 1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산의 치료 작용은 신경 세포의 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체에서 과도한 글루타메이트의 효과의 억제와 관련된 것으로 생각되고, 이러한 이유 때문에 상기 화합물은 또한 NMDA 길항제 또는 NMDA 수용체 길항제로서 분류된다. 네라멕산은 또한 α9/α10 니코틴성 (문헌 [Plazas, et al., Eur J Pharmacol., 2007 Jul. 2;566(1-3):11-19]) 및 5-HT₃ 수용체에서 활성을 나타내는 것으로 개시되어 있다.

약물-관련 유해 사건은 적합한 상향적정(up-titration) 기간을 사용함으로써 회피되거나 최소화될 수 있다. 그러므로, 부작용을 최소화하면서 유효량의 빠른 달성을 허용하는 적합한 적정 방식에 대한 필요성이 존재한다. 추가로, 시간에 따라 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 투여량을 변화시키는 요법에 대한 순응을 허용하는 적정 패키지에 대한 필요성이 또한 존재한다. 이러한 적정 패키지는 또한 환자가 치료 지시 투여량 요법에 순응하는 것을 돕기 때문에 "순응 패키지"라고 공지되어 있다.

본 발명자들은 네라멕산이 이명 치료에 유용할 수 있다는 것을 밝혀내었다. 본 발명자들은 부작용을 최소화하면서 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체를 포함하는 조성물의 유효량의 빠른 획득을 허용하는 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 투여에 대한 적정 방식을 또한 개발하였다. 추가로, 본 발명자들은 2개 이상의 상이하고 체중-적합화된 유지 투여량으로의 빠르고 안전한 상향적정을 허용하는 적정 방식을 개발하였다. 추가로, 본 발명자들은 적합한 상향적정 기간이 허용되는 수의 약물-관련 유해 사건 발생을 나타내도록 하는, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 예를 들어 네라멕산의 2개 이상의 상이한 투여량을 포함하는 적정 패키지를 개발하였다. 이러한 적정 방식/패키지는 이명 치료에서 사용하기에 적합할 수 있다.

<발명의 요약>

본 발명은 적정 방식으로 투여되는, 내이 질환, 예를 들어 이명의 치료를 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)에 관한 것이다. 상기 적정 방식은 유효량의 빠르고 안전한 획득을 제공한다. 상기 종류의 투여에 의해, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 투여에 기인하는 부작용이 최소화된다.

본 발명의 추가 측면은 유효량의 빠르고 안전한 획득을 제공하는 적정 방식으로 투여되는, 내이 질환, 예를 들어 이명 치료용 의약의 제조를 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)의 용도에 관한 것이다. 상기 종류의 투여에 의해, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 투여에 기인하는 부작용이 최소화된다. 본원에서 특정된 의약은 본원에 개시된 적정 방식에 따른 투여를 위한 것이다.

1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 뿐만 아니라 본원에서 특정된 의약은 상기 투여 방식에 따른 투여를 위한 것이다. 한 실시양태에서, 유도체/의약은 환자에게 적정 방식에 관한 각각의 정보를 제공하기 위해 특정하게 적합화된다. 특정 적정 방식에 관한 각각의 정보는, 예를 들어 패키지 안 또는 위의 각각의 정보, 투여형 및/또는 패키지 인쇄물 및/또는 환자 정보를 통해 제공될 수 있다. 특정 투여 방식에 관한 각각의 정보는, 예를 들어 패키지 안 또는 위의 각각의 정보, 및/또는 패키지 인쇄물, 및/또는 환자 정보, 뿐만 아니라 제공된 투여형의 외관, 예를 들어 정제 형태 또는 정제 색을 통해 제공될 수 있다.

본 발명의 추가 측면은 상기 적정 방식이 유효량을 달성하기 위해 4주 내지 5주의 기간에 걸쳐 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 상향적정하는 것을 포함하는 것인, 상기 특정된 유도체/용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면에서, 적정 방식은 1일당 5 내지 150 mg의 유효량을 달성하기 위해 4주 내지 5주의 기간에 걸쳐 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 상향적정하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가 측면에서, 적정 방식은 1일당 50 내지 75 mg의 유효량을 달성하기 위해 4주 내지 5주의 기간에 걸쳐 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 상향적정하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가 측면에서, 적정 방식은 매주 간격으로 25 mg 또는 12.5 mg씩 투여량을 증가시켜 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체를 상향적정하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가 측면에서, 1-아미노-시클로헥산은 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 네라멕산 메실레이트이다.

본 발명의 추가 측면에서, 적정 방식은 부작용을 최소화하면서 1일당 50 mg의 유효량을 달성하기 위해 4주의 기간에 걸쳐 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)을 상향적정하는 것을 포함한다.

본 발명의 추가 측면에서, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)은 다음 일정에 따라 투여된다: 첫째주 동안 1일당 12.5 mg의 용량으로 1일 1회, 둘째주 동안 각 12.5 mg의 용량으로 1일 2회, 셋째주 동안 12.5 mg의 용량 및 25 mg의 또 다른 용량으로 1일 2회, 및 넷째주 동안 각 25 mg의 용량으로 1일 2회.

본 발명의 추가 측면에서, 네라멕산 메실레이트는 이러한 일정에 따라 투여된다. 그의 다른 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 접합체, 전구약물 또는 유도체, 예컨대 네라멕산 히드로클로라이드가 투여되는 경우에, 동몰량의 그의 다른 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 접합체, 전구약물 또는 유도체, 예컨대 네라멕산 히드로클로라이드가 또한 사용될 수 있다.

본 발명의 추가 측면에서, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)은 다음 일정에 따라 투여된다: 첫째주 동안 1일당 12.5 mg의 용량으로 1일 1회, 둘째주 동안 각 12.5 mg의 용량으로 1일 2회, 셋째주 동안 12.5 mg의 용량 및 25 mg의 또 다른 용량으로 1일 2회, 및 넷째주 동안 각 25 mg의 용량으로 1일 2회, 이때 혼합된 용량이 투여되는 주에서, 보다 높은 농도를 포함하는 용량은 두번째 1일 용량으로 투여된다.

본 발명의 추가 측면에서, 네라멕산 메실레이트는 이러한 일정에 따라 투여된다. 그의 다른 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 접합체, 전구약물 또는 유도체, 예컨대 네라멕산 히드로클로라이드가 투여되는 경우에, 동몰량의 그의 다른 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 접합체, 전구약물 또는 유도체, 예컨대 네라멕산 히드로클로라이드가 또한 적합할 수 있다.

본 발명의 추가 측면에서, 적정 방식은 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)에 의한 치료를 포함하며, 상기 적정 방식은 부작용을 최소화하면서 1일당 75 mg의 유효량을 달성하기 위해 5주의 기간에 걸쳐 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)을 상향적정하는 것을 허용한다.

본 발명의 추가 측면에서, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)은 다음 일정에 따라 투여된다: 첫째주 동안 1일당 12.5 mg의 용량으로 1일 1회, 둘째주 동안 각 12.5 mg의 용량으로 1일 2회, 셋째주 동안 12.5 mg의 용량 및 25 mg의 또 다른 용량으로 1일 2회, 및 넷째주 동안 각 25 mg의 용량으로 1일 2회, 및 5째주 동안 각 37.5 mg의 용량으로 1일 2회.

본 발명의 추가 측면에서, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)은 다음 일정에 따라 투여된다: 첫째주 동안 1일당 12.5 mg의 용량으로 1일 1회, 둘째주 동안 각 12.5 mg의 용량으로 1일 2회, 셋째주 동안 12.5 mg의 용량 및 25 mg의 또 다른 용량으로 1일 2회, 및 넷째주 동안 각 25 mg의 용량으로 1일 2회, 및 5째주 동안 각 37.5 mg의 용량으로 1일 2회, 이때 혼합된 용량이 투여되는 주에서, 보다 높은 농도를 포함하는 용량이 두번째 1일 용량으로 투여된다.

본 발명의 추가 측면에서, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)은 다음 일정에 따라 투여된다: 첫째주 동안 1일당 25 mg의 용량으로 1일 1회, 둘째주 동안 1일당 50 mg의 용량으로 1일 1회, 및 임의로, 셋째주 동안 1일당 75 mg의 용량으로 1일 1회.

본 발명의 추가 측면에서, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)은 변형 방출 1일 1회 제형의 형태로 다음 일정에 따라 투여된다: 90 kg 이하의 체중을 갖는 대상체에 대해 첫째주 동안 12.5 mg의 용량으로 1일 1회, 둘째주 동안 25 mg의 용량으로 1일 1회, 셋째주 동안 37.5 mg의 용량으로 1일 1회, 넷째주 동안 50 mg의 용량으로 1일 1회 투여되고, 90 kg 초과의 체중을 갖는 대상체에 대해 상기에 추가하여 75 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다.

본 발명의 추가 측면은 네라멕산 메실레이트가 이러한 일정에 따라 투여되는 것인 이러한 적정 방식에 관한 것이다. 그의 다른 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 접합체, 전구약물 또는 유도체, 예컨대 네라멕산 히드로클로라이드가 투여되는 경우에, 동몰량의 그의 다른 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 접합체, 전구약물 또는 유도체, 예컨대 네라멕산 히드로클로라이드가 또한 적합할 수 있다.

본 발명의 추가 측면에서, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)을 포함하는 조성물은 변형 방출 1일 1회 제형의 형태로 다음 일정에 따라 투여된다: 90 kg 이하의 체중을 갖는 대상체에 대해 첫째주 동안 25 mg의 용량으로 1일 1회, 둘째주 동안 50 mg의 용량으로 1일 1회 투여되고, 90 kg 초과의 체중을 갖는 대상체에 대해 상기에 추가하여 75 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다.

본 발명의 추가 측면에서, 내이 질환은 이명, 현기증, 예컨대 발작성 체위성 현기증 (BPPV), 난청, 만성 이통, 외림프 누공, 이차 내림프수종, 미로염 및 전정 신경염, 청신경종, 내이독성, 자가면역성 내이 질병 (AIED) 및 메니에르병에서 선택된 하나 이상의 질환이다.

본 발명은 추가로 부작용을 최소화하면서 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 포함하는 조성물의 유효량의 빠른 획득을 제공하는 내이 질환 (예를 들어, 이명)의 치료를 위한 적정 방식에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 부작용을 최소화하면서 유효량을 달성하기 위해 4주 내지 5주의 기간에 걸쳐 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 포함하는 조성물을 상향적정하는 것을 포함하는 이러한 적정 방식에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 부작용을 최소화하면서 1일당 5 내지 150 mg의 유효량을 달성하기 위해 4주 내지 5주의 기간에 걸쳐 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 포함하는 조성물을 상향적정하는 것을 포함하는 이러한 적정 방식에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 부작용을 최소화하면서 1일당 50 내지 75 mg의 유효량을 달성하기 위해 4주 내지 5주의 기간에 걸쳐 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 포함하는 조성물을 상향적정하는 것을 포함하는 이러한 적정 방식에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)을 포함하는 조성물에 의한 치료를 포함하고, 부작용을 최소화하면서 1일당 50 mg의 유효량을 달성하기 위해 4주의 기간에 걸쳐 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 상향적정하는 것을 포함하는 이러한 적정 방식에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)을 포함하는 조성물이 다음 일정에 따라 투여되는 것인 이러한 적정 방식에 관한 것이다: 첫째주 동안 1일당 12.5 mg의 용량으로 1일 1회, 둘째주 동안 각 12.5 mg의 용량으로 1일 2회, 셋째주 동안 12.5 mg의 용량 및 25 mg의 또 다른 용량으로 1일 2회, 및 넷째주 동안 각 25 mg의 용량으로 1일 2회.

본 발명의 추가 측면은 혼합된 용량이 투여되는 주에서 보다 높은 농도를 포함하는 용량이 두번째 1일 용량으로 투여되는 것인 이러한 적정 방식에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)을 포함하는 조성물에 의한 치료를 포함하고, 부작용을 최소화하면서 1일당 75 mg의 유효량을 달성하기 위해 5주의 기간에 걸쳐 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 상향적정하는 것을 포함하는 이러한 적정 방식에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)을 포함하는 조성물이 다음 일정에 따라 투여되는 것인 이러한 적정 방식에 관한 것이다: 첫째주 동안 1일당 12.5 mg의 용량으로 1일 1회, 둘째주 동안 각 12.5 mg의 용량으로 1일 2회, 셋째주 동안 12.5 mg의 용량 및 25 mg의 또 다른 용량으로 1일 2회, 및 넷째주 동안 각 25 mg의 용량으로 1일 2회, 및 5째주 동안 각 37.5 mg의 용량으로 1일 2회.

본 발명은 추가로 부작용을 최소화하면서 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 포함하는 조성물의 유효량의 빠른 획득을 제공하는, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 반응성 장애의 치료를 위한 적정 방식에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 예를 들어 2개 이상의 상이한 투여량으로 존재하는 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 제공하기 위한 적정 패키지에 관한 것이다. 상기 적정 패키지는 본원에 개시된 적정 방식에 따른 내이 질병의 치료에서 사용될 수 있다.

본 발명의 추가 측면은 적정 패키지가 동일 투여량의 투여형의 2개 이상의 세트를 포함하고, 각 세트가 3개 이상의 개별적으로 주소지정가능한 영역을 포함하고, 각 주소지정가능한 영역이 정제 형태를 포함하는 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 포함하거나 이에 의해 표시되는 것인, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 2개 이상의 상이한 투여량으로 제공하기 위한 적정 패키지에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 적정 패키지가 동일 투여량의 투여형의 2개 이상의 세트를 포함하고, 각 세트가 3개 이상의 개별적으로 주소지정가능한 영역을 포함하고, 각 주소지정가능한 영역이 정제를 포함하는 제약 조성물을 포함하거나 이에 의해 표시되는 것인, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 2개 이상의 상이한 투여량으로 포함하는 제약 조성물을 제공하기 위한 적정 패키지에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면은 각 세트 내의 3개 이상의 개별적으로 주소지정가능한 영역이 본질적으로 하나 이상의 가로줄 ("행"을 한정함)을 따라 배열되거나, 본질적으로 하나 이상의 세로줄 ("열"을 한정함)을 따라 배열된 것인, 이러한 적정 패키지에 관한 것이다.

본 발명의 추가 실시양태는 동일 투여량의 투여형의 2개 이상의 세트의 3개 이상의 주소지정가능한 영역이 다음 군에서 선택된 하나 이상의 수단 또는 이들의 임의의 조합에 의해 서로 구별되는 것인 이러한 적정 패키지에 관한 것이다: 색 및/또는 명암 및/또는 각인에 의한 강조, 주소지정가능한 영역의 위치에서 블리스터 팩의 제공; 함몰부/융기부의 제공; 상이한 물질 또는 물질의 기울기의 제공, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 위한 파우치 또는 블리스터 또는 다른 고려가능한 용기의 제공.

본 발명의 추가 실시양태는 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)가 고체인 이러한 적정 패키지에 관한 것이다.

본 발명의 추가 실시양태는 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)가 정제, 알약, 환제, 트로키제, 로젠지제, 캡슐, 과립, 미세 과립, 형상체 또는 펠렛에서 선택된 고체 투여형인 이러한 적정 패키지에 관한 것이다.

본 발명의 추가 실시양태는 3개 이상의 투여량이 동일 투여량의 투여형의 3개 이상의 상이한 세트로 제공되고, 예를 들어 4개 이상의 상이한 투여량이 동일 투여량의 투여형의 4개 이상의 상이한 세트로 제공되는 것인 이러한 적정 패키지에 관한 것이다.

본 발명의 추가 실시양태는 동일 투여량의 투여형의 각 세트가 5개 이상의 주소지정가능한 영역 (예를 들어, 7개의 주소지정가능한 영역 또는 14개의 주소지정가능한 영역)을 포함하는 것인 이러한 적정 패키지에 관한 것이다.

본 발명의 추가 실시양태는, 유도체의 화학적 성질은 2개 이상의 상이한 투여량에서 동일하나 유도체의 양은 2개의 상이한 투여량 간에 다양한 것인, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)의 2개 이상의 상이한 용량/투여량을 포함하는 이러한 적정 패키지에 관한 것이다.

본 발명의 추가 실시양태는 특정 최종 투여량 수준이 도달될 때까지 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)의 투여량의 상향적정 및/또는 하향적정을 허용하는 이러한 적정 패키지에 관한 것이다.

본 발명의 추가 실시양태는 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 포함하는 동일 투여량의 투여형의 하나 이상의 세트 및 플라시보를 포함하는 하나 이상의 제2 세트를 포함하는 적정 패키지에 관한 것이다.

본 발명의 추가 실시양태는 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 반응성 장애의 치료를 위해 제공하고, 부작용을 최소화하면서 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 네라멕산 메실레이트)를 포함하는 조성물의 유효량의 빠른 획득을 제공하는, 상기 정의된 바와 같은 적정 패키지에 관한 것이다.

도 1 내지 4는 실시예 3에 기재된 적정 패키지를 나타낸다.
도 5 내지 6은 실시예 4에 기재된 적정 패키지를 나타낸다.
도 7은 실시예 5에 기재된 적정 패키지를 나타낸다.
도 8은 실시예 6에 기재된 적정 패키지를 나타낸다.
도 9는 실시예 7에 기재된 적정 패키지를 나타낸다.
<발명의 상세한 설명>
본원에서 사용되는 용어 "내이 질환"은 이명, 발작성 체위성 현기증 (BPPV)과 같은 현기증, 음향 외상, 소음-유도 난청, 감각신경 난청, 혼합 난청, 상세불명 난청, 내이독성 난청 (내이독성), 약물-유도 난청, 환경 화학물질-유도 난청, 암-유도 난청, 수술-유도 난청, 방사선-유도 난청, 감염-유도 난청, 돌발성 (특발성) 난청, 청각 처리 질환 및 노인성 난청과 같은 하위 적응증을 포함하는 난청, 외림프 누공, 이차 내림프수종, 미로염 및 전정 신경염, 청신경종, 자가면역성 내이 질병 (AIED), 만성 이통 및 메니에르병을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
소음-유도 난청은 급성 또는 만성 상태에 의해 유발될 수 있다. 과도한 소음에 대한 장기간 노출이 소음-유도 난청의 더 흔한 원인이나; 이러한 난청은 또한 극도로 시끄러운 소리에 의해 유발될 수 있다.
감각신경 난청은 내이의 무감응 또는 청신경계의 기능 손상으로 인한 것이다. 감각신경 난청은 와우의 코르티기관의 모발상 세포의 이상에 의해 유발될 수 있다.
내이독성 난청은 귀를 손상시키는 약제에 의해 유발될 수 있다 (즉, 약물-유도 난청). 이러한 약제에는 화학요법제 (즉, 항신생물제 또는 항암제) (예컨대, 시스플라틴), 아미노글리코사이드 (예컨대, 젠타마이신), 이뇨제 (예컨대, 부메타니드), 살리실레이트 (예컨대, 아스피린), 퀴닌, NSAID 및 마크롤라이드 항생제가 포함된다.
환경 화학물질-유도 난청은 귀를 손상시키는 물질 (즉, 환경 화학물질) (예컨대, 부틸 니트라이트, 수은 또는 톨루엔)에 의해 유발될 수 있다.
암-유도 난청은 중이 종양 뿐만 아니라 귀 및/또는 뇌와 연관된 다른 암에 의해 유발될 수 있다.
수술-유도 난청은 이과적 또는 비이과적 수술 후 발생할 수 있으나; 이러한 난청과 관련된 메카니즘(들)은 명확하지 않다.
방사선-유도 난청은 방사선에 대한 의도적 (예를 들어, 방사선요법) 또는 비의도적 노출에 의해 유발될 수 있다.
감염-유도 난청은 내이 및 청신경과 연관된 감염 뿐만 아니라 중이와 연관된 감염에 의해 유발될 수 있다. 또한, 난청을 초래할 수 있는 수많은 다른 유형의 감염 (예를 들어, 볼거리, 라임병, 수막염, 헤르페스바이러스 감염, 진균 감염, 세균 감염, AIDS 및 결핵)이 존재한다.
노인성 난청은 어느 정도 소음 노출과 관련되는 것으로 보이고, 기저막의 강직 및 모발상 세포, 혈관 줄무늬, 신경절 세포 및 와우 핵의 황폐를 특징으로 한다.
본원에서 사용되는 용어 "이명"은 자각 이명 및 타각 이명의 모든 소견 뿐만 아니라 급성, 아급성 및 만성 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이는 또한 와우성 이명 뿐만 아니라 난청 또는 경증 난청과 관련된 이명을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 동물 및 인간을 포함하는 포유동물을 포함한다.
용어 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 본원에서 1-아미노-알킬시클로헥산 또는 1-아미노-알킬시클로헥산으로부터 유도된 화합물, 예를 들어 1-아미노-알킬시클로헥산의 제약상 허용되는 염을 기술하는데 사용된다. 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 또한 "1-아미노시클로헥산 유도체"로서 기술될 수 있다.
본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체, 및 그의 광학 이성질체, 거울상이성질체, 수화물 및 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 I에 의해 표시될 수 있다.
<화학식 I>

상기 식에서, R^*는 -(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_m-NR⁸R⁹이며,
여기서 n+m = 0, 1 또는 2이고,
R¹ 내지 R⁷은 수소 및 C₁ _- ₆알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, R⁸ 및 R⁹는 수소 및 C₁ _- ₆알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 함께 저급-알킬렌 -(CH₂)_x- (여기서, x는 2 내지 5임)를 나타낸다.
본 발명에 따라 사용되는 1-아미노-알킬시클로헥산의 비제한적인 예로는
1-아미노-1,3,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1(트랜스),3(트랜스),5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1(시스),3(시스),5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5-테트라메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산 (네라멕산),
1-아미노-1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-시스-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-(1S,5S)시스-3-에틸-1,5,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-트랜스-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-(1R,5S)트랜스-3-에틸-1,5,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,
1-아미노-1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,
N-메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
N-에틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸-시클로헥산,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)피롤리딘,
3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실메틸아민,
1-아미노-1,3,3,5(트랜스)-테트라메틸시클로헥산 (축방향 아미노기),
3-프로필-1,3,5,5-테트라메틸시클로헥실아민 반수화물,
1-아미노-1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,5-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3-디메틸-3-프로필시클로헥산,
1-아미노-1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸-3(시스)-프로필시클로헥산,
1-아미노-1,3-디메틸-3-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3-트리메틸시클로헥산,
시스-3-에틸-1(트랜스)-3(트랜스)-5-트리메틸시클로헥사민,
1-아미노-1,3(트랜스)-디메틸시클로헥산,
1,3,3-트리메틸-5,5-디프로필시클로헥실아민,
1-아미노-1-메틸-3(트랜스)-프로필시클로헥산,
1-메틸-3(시스)-프로필시클로헥실아민,
1-아미노-1-메틸-3(트랜스)-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3-트리메틸-5(시스)-에틸시클로헥산,
1-아미노-1,3,3-트리메틸-5(트랜스)-에틸시클로헥산,
시스-3-프로필-1,5,5-트리메틸시클로헥실아민,
트랜스-3-프로필-1,5,5-트리메틸시클로헥실아민,
N-에틸-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실아민,
N-메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
1-아미노-1-메틸시클로헥산,
N,N-디메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)에틸아민,
2-메틸-1-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)프로필-2-아민,
2-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)-에틸아민 반수화물,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)-피롤리딘,
1-아미노-1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,3(시스),5(시스)-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-(1R,5S)트랜스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-(1S,5S)시스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3(시스)-이소프로필-시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3(트랜스)-이소프로필-시클로헥산,
1-아미노-1-메틸-3(시스)-에틸-시클로헥산,
1-아미노-1-메틸-3(시스)-메틸-시클로헥산,
1-아미노-5,5-디에틸-1,3,3-트리메틸-시클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥산,
1-아미노-1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산,
N-에틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산,
N-(1,3,5-트리메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[1,3(시스),5(시스)-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3-트리메틸-시스-5-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[(1S,5S)시스-5-에틸-1,3,3-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3-트리메틸-트랜스-5-에틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[(1R,5S)트랜스-5-에틸-3,3-트리메틸시클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥실)피롤리딘,
및 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 수화물, 제약상 허용되는 염 및 이들의 혼합물이 포함된다.
1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산, 1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸시클로헥산)는 미국 특허 제6,034,134호 및 제6,071,966호에 개시되어 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 본 발명에 따라 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 접합체 및 전구약물의 임의의 형태로 사용될 수 있으며, 본 설명에서 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)에 대해 임의로 언급하는 것은 이러한 염, 용매화물, 이성질체, 접합체 및 전구약물에 대해 또한 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
제약상 허용되는 염에는 염산, 메틸술폰산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 탄산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산, 시클로헥산술팜산, 살리실산, p-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산 및 2-아세톡시벤조산으로 제조된 염과 같은 산 부가 염이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이들 염 모두 (또는 다른 유사한 염)는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 염의 성질은 무독성이고 원하는 약물학적 활성을 실질적으로 방해하지 않는다면 중요하지 않다.
용어 "유사체" 또는 "유도체"는 본원에서 통상적인 제약 의미로 기준 분자 (예를 들어, 네라멕산)와 구조적으로 닮았지만, 표적화되고 제어되는 방식으로 기준 분자의 하나 이상의 특정 치환기를 대체 치환기로 대체하여 변형시켜, 이에 의해 기준 분자와 구조적으로 유사한 분자를 생성하는 분자를 지칭하는데 사용된다. 개선되거나 치우친 특성 (예컨대, 특정 표적화된 수용체 유형에서의 보다 높은 효력 및/또는 선택도, 포유동물 혈액뇌장벽을 보다 잘 침투하는 능력, 보다 적은 부작용 등)을 가질 수 있는 공지된 화합물의 약간 변형된 버전을 확인하기 위한 유사체의 합성 및 스크리닝 (예를 들어, 구조적 및/또는 생화학적 분석을 이용함)은 약화학에 익히 공지된 약물 설계 접근법이다.
용어 "치료하다(treat)"는 본원에서 대상체의 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 경감시키거나 또는 완화하는 것을 의미하는데 사용된다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료하다"는 또한 발병개시를 저지, 지연 (즉, 질병의 임상 소견 이전의 기간)시키고/거나 질병의 진행 또는 악화의 위험을 감소시키는 것을 나타낸다.
용량 또는 양에 대해 사용되는 용어 "치료학상 효과적인"은 화합물 또는 제약 조성물의 투여를 필요로 하는 포유동물에게 투여시 원하는 활성을 얻기에 충분한 화합물 또는 제약 조성물의 양을 지칭한다.
본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체와 관련하여 사용되는 어구 "제약상 허용되는"은 생리학상 관용되고, 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여시 바람직하지 않은 반응을 전형적으로 일으키지 않는 예를 들어 제약 조성물의 분자 실체 및 다른 성분을 지칭한다. 전형적으로, 본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는"은 포유동물, 보다 구체적으로 인간에서 사용하는 것에 대해 규제 기관에 의해 승인되거나 일반적으로 인정된 약전에 나열된 것을 의미한다.
본 발명의 제약 조성물에 사용되는 용어 "담체"는 활성 화합물 (예를 들어, 네라멕산)과 함께 투여되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물, 염수 용액, 수성 덱스트로스 용액, 수성 글리세롤 용액, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래의 것을 포함하는 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등일 수 있다. 이러한 담체는 또한 고체, 예를 들어 하기 [0066]에 기재된 바와 같은 부형제일 수 있다. 적합한 제약 담체는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by A.R. Gennaro, 20^th Edition]에 기재되어 있다.
용어 "약" 또는 "대략"은 통상적으로 주어진 값 또는 범위의 20％ 이내, 다르게는 10％ 이내, 예를 들어 5％ 이내를 의미한다.
용어 "적정 방식"은 환자의 질병 또는 장애를 치료하는, 본원에서 논의된 바와 같은 치료 방법을 의미하며, 여기서 예를 들어 이러한 장애의 치료에 유용한 제약 조성물 형태의 하나 이상의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 2개 이상의 상이한 투여량 (용량)은 1일 1회 또는 1일 수회 단계적으로 투여되고, 치료 초기에 더 낮은 용량이 투여되고, 후속적 치료 주 동안 더 높은 용량이 투여된다. 임의로, 동일한 날에 상이한 투여량들이 투여되는 치료주에서는, 적정 방식이 아침에는 더 낮은 투여량의 투여, 저녁에는 더 높은 투여량의 투여를 제공하여, 이에 의해 하루 중 가장 생산적인 시간(productive hour) 중에 약물-유도 부작용을 최소화할 수 있다.
1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 또는 이를 포함하는 제약 조성물은 본 발명에 따른 적정 방식에 따라 내이 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 유도체 및/또는 제약 조성물 (의약)은 본원에 개시된 바와 같은 특정 투여 방식으로 적합화되거나 이를 위해 적절히 제조된다. 이를 위해, 패키지 및/또는 패키지 인쇄물 및/또는 환자 정보 및/또는 투여형 그 자체는 상응하는 정보를 함유할 수 있다.
본 발명의 활성 성분 (예를 들어, 네라멕산, 예컨대 네라멕산 메실레이트) 또는 조성물은 이명 치료용 의약의 제조를 위해 사용될 수 있으며, 여기서 의약은 본원에 개시된 바와 같이 특정 투여로 적합화되거나 이를 위해 적절히 제조된다. 이를 위해 패키지 인쇄물 및/또는 환자 정보는 상응하는 정보를 함유한다.
용어 "적정 패키지"는 적어도 1-아미노-알킬시클로헥산의 2개 이상의 투여량 (용량)을 제공하는 임의의 기판, 용기 또는 포장을 의미한다. 투여량 (용량)은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어 본 발명의 적정 방식에 따라 내이 질환을 치료하기 위해 사용되는 경우에, 패키지는 1-아미노-알킬시클로헥산의 투여에 대한 정보를 포함한다. 상기 정보는 패키지 안 또는 위에, 패키지 안의 패키지 인쇄물/사용자 정보를 통해 및/또는 투여량 그 자체를 통해, 예를 들어 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 상이한 투여량에 대해 상이한 외관, 예컨대 상이한 형상 및/또는 색을 사용함으로써 제공될 수 있다.
2종의 (화학적으로) 상이한 제약 조성물 (특히, 그의 단일 활성 성분에 대하여)을 한 적정 패키지 안에 형식적으로 동일한 양으로 제공하는 것은 또한 2개의 상이한 투여량의 제공"의 범위 내에 포함된다.
한 실시양태에서, 적정 패키지는 패키지의 부분인 개별적으로 주소지정가능한 영역에 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 임의의 고려가능한 형태로 제공되는 바와 같은 제약 조성물의 형태로)를 함유하고/거나 부착할 수 있는 임의의 패키지일 수 있다. "주소지정가능한 영역"은 패키지의 사용자에 의해 인식가능해야 한다.
본 발명의 맥락에서, "세트"는 이차원 또는 삼차원 기판 상에 배열된 바와 같은 임의의 유형의 3개 이상의 주소지정가능한 영역의 임의의 배열을 의미한다.
본 발명의 맥락에서, "주소지정가능한 영역"은 세트의 부분이고 적정 패키지의 사용자에 의해 임의의 다른 주소지정가능한 영역과 반복재현가능하게 구별될 수 있는 이차원 또는 삼차원 기판 상의 임의의 영역을 의미하는 것으로 이해된다. 한 세트 내 및/또는 2개의 세트 사이의 2개의 인접한 주소지정가능한 영역은 물리적으로 서로 분리될 수 있다, 즉, 서로 겹치지 않고/거나 서로 접촉하지 않는다.
본 발명에 따라, 2개의 상이한 주소지정가능한 영역을 주소지정가능하게/인식가능하게 만드는 방법에는 제한이 없다. 주소지정가능한 영역은 다음 군에서 선택된 하나 이상의 수단 또는 이들의 임의의 조합에 의해 서로 구별될 수 있다: 색 및/또는 명암 및/또는 각인에 의한 강조, 주소지정가능한 영역의 위치에서 블리스터 팩의 제공, 이어서 블리스터 팩을 주소지정가능한 영역으로 함; 함몰부/융기부의 제공; 상이한 물질 또는 물질의 기울기의 제공, 1-아미노-알킬시클로헥산을 위한 파우치 또는 다른 고려가능한 (하위)용기의 제공.
본 발명에 따라, 주소지정가능한 영역은 또한 패키지 또는 그의 부분에 직접적으로 또는 간접적으로 부착되거나 접착되는 환제, 캡슐, 정제, 로젠지제 또는 트로키제를 포함하는 고체 형태로 존재하는 제약 조성물 형태일 수 있는 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염)에 의해 한정될 수 있다. 세트의 개별 주소지정가능한 영역이 "블랭크"를 함유할 수 있다 (즉, 하나 이상의 주소지정가능한 영역이 제약 조성물을 함유하지 않음)는 것도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에 따라, 용어 "행"은 기판 상의 3개 이상 (예를 들어, 5개 이상, 7개 이상, 10개 이상)의 본질적으로 가로줄을 따라 배열된 주소지정가능한 영역의 임의의 배열을 의미하는 것으로 이해된다 (행이 평면도에서 보여지고 표준 좌표계가 적용되는 것을 가정함). 주소지정가능한 영역의 전체 어셈블리가 본질적으로 이러한 수평 패턴을 따르는 한, 행의 주소지정가능한 영역이 이동되거나, 엇갈리게 배열되거나, 한쪽으로 치우치거나 또는 서로에 대해 약간 치환된 것도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에 따라, 용어 "열"은 기판 상의 3개 이상 (예를 들어, 5개 이상, 7개 이상, 10개 이상)의 본질적으로 세로줄을 따라 배열된 주소지정가능한 영역의 임의의 배열을 의미하는 것으로 이해된다 (행이 평면도에서 보여지고 표준 좌표계가 적용되는 것을 가정함). 주소지정가능한 영역의 전체 어셈블리가 본질적으로 이러한 수직 패턴을 따르는 한, 열의 주소지정가능한 영역이 이동되거나, 엇갈리게 배열되거나, 한쪽으로 치우치거나 또는 서로에 대해 약간 치환된 것도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에 따라, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염)의 투여형은 캡슐, 정제 등을 포함하는 고체 제형일 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20^th Edition, by A.R. Gennaro] 참조).
본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체는 반고체 또는 액체 제형으로서 경구로 투여될 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20^th Edition, by A.R. Gennaro] 참조).
정제 또는 캡슐 형태의 고체 제형의 경우에, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염)는 무독성의 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어, 호화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 소르비톨 및 다른 환원당 및 비환원당, 미세결정질 셀룰로스, 황산칼슘 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 실리카, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산칼슘 등); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트), 착색제 및 향미제, 젤라틴, 감미료, 천연 및 합성 검 (예컨대, 아카시아, 트라가칸트 또는 알기네이트), 완충염, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등과 조합될 수 있다.
정제는 예를 들어 아라비아 검, 젤라틴, 활석, 이산화티타늄 등을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅될 수 있다. 다르게는, 정제는 쉽게 휘발하는 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물을 용해하는 중합체로 코팅될 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 네라멕산은 급속-방출 (IR) 또는 변형-방출 (MR) 정제로 제제화된다. 급속 방출 고체 투여형은 활성 성분의 대부분 또는 모두 (예를 들어, 90％ 이상)가 60분 이하와 같은 단기간에 걸쳐 방출되도록 하며, 약물의 신속한 흡수를 가능하게 한다 (1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산의 급속 방출 제형은 급속 방출 제형과 관련된 대상이 본원에 참고로 도입된 미국 출원 공개 제2006/0002999호 및 제2006/0198884호에 개시되어 있음). 변형 방출 고체 경구 투여형은 활성 성분이 연장된 시간에 걸쳐 지속 방출되도록 하여, 치료학상 효과적인 혈장 수준을 유사하게 연장된 시간 간격에 걸쳐 유지하고/거나 활성 성분의 다른 약동학적 특성을 변형시킨다 (네라멕산의 변형 방출 제형은 그 대상이 본원에 참고로 도입된 미국 출원 공개 제2007/0141148호에 개시되어 있음). 예를 들어, 네라멕산 메실레이트는 네라멕산 메실레이트 50 mg 용량을 제공하는 변형 방출 투여형 (변형 방출 정제 포함)으로 제제화될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제제화를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 예를 들어, 식물성 기름 또는 폴리-에틸렌 글리콜과 부가혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제용으로 상기 언급된 부형제, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분 (예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴을 사용하여 활성 물질의 과립을 함유할 수 있다. 또한 약물의 액체 또는 반고체가 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.
본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 또한 마이크로스피어 또는 마이크로캡슐 (예를 들어, 폴리글리콜산/락트산 (PGLA)으로부터 제조됨)에 도입될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 제5,814,344호; 제5,100,669호 및 제4,849,222호; PCT 공보 제WO 95/11010호, 제WO 93/07861호 참조). 생체적합성 중합체가 약물의 제어 방출을 달성하는데 사용될 수 있으며, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체를 포함한다.
반고체 또는 액체 형태의 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 제형이 또한 사용될 수 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 제형의 0.1 내지 99 중량％, 보다 구체적으로는 경구 투여용으로 적합한 제형에 대해 0.2 내지 50 중량％를 구성할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 변형 방출 제형으로 투여된다. 변형 방출 투여형은 환자 순응도를 개선하고, 유해한 약물 반응의 발생을 감소시킴으로써 효과적이고 안전한 치료요법을 보장하는 수단을 제공한다. 급속 방출 투여형과 비교하여, 변형 방출 투여형은 투여 후 약리 작용을 연장하고, 투여량 간격 전반에 걸쳐 약물의 혈장 농도의 변화성을 감소시키고, 이에 의해 뾰족한 피크를 없애거나 감소시키는데 사용될 수 있다.
변형 방출 투여형은 약물로 코팅되거나 약물을 함유하는 코어를 포함할 수 있다. 이어서, 코어는 약물이 분산된 방출 변형 중합체로 코팅된다. 방출 변형 중합체는 점차 붕해되어, 시간이 지남에 따라 약물을 방출한다. 그러므로, 조성물의 최외각 층은 효과적으로 약해지고, 이에 의해 조성물이 수성 환경, 즉 위장관에 노출되는 경우 코팅층을 통한 약물의 확산을 조절한다. 약물 확산의 순 속도(net rate)는 주로 코팅층 또는 매트릭스로의 위액의 침투 능력, 및 약물 자체의 용해도에 따라 달라진다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 경구 액체 제형으로 제제화된다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들어, 용액, 시럽, 에멀젼 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클에 의한 재구성을 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 경구 투여용 제제는 활성 화합물의 제어 방출 또는 연기 방출을 제공하도록 적합하게 제제화될 수 있다. 1-아미노-알킬시클로헥산, 예컨대 네라멕산의 경구 액체 제형은 그 대상의 본원에 참고로 도입된 PCT 국제 출원 제PCT/US2004/037026호에 기재되어 있다.
액체 형태의 경구 투여를 위해, 본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 무독성의 제약상 허용되는 불활성 담체 (예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물), 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 기름), 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클 (예를 들어, 아몬드유, 유상 에스테르, 에틸 알콜 또는 분획화된 식물성 기름), 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 등과 조합될 수 있다. 안정화제, 예컨대 항산화제 (BHA, BHT, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 시트르산)가 또한 투여형을 안정화시키기 위해 첨가될 수 있다. 예를 들어, 용액은 네라멕산 약 0.2 중량％ 내지 약 20 중량％를 함유할 수 있고, 나머지는 당 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의로, 이러한 액체 제형은 착색제, 향미제, 사카린 및 카르복시메틸-셀룰로스를 증점제 또는 기타 부형제로서 함유할 수 있다.
다른 실시양태에서, 치료 유효량의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산)는 보존제, 감미료, 가용화제 및 용매를 함유하는 경구 용액으로 투여된다. 경구 용액은 1종 이상의 완충제, 향료 또는 추가 부형제를 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 페퍼민트 또는 다른 향료가 네라멕산 유도체 경구 액체 제형에 첨가된다.
본 발명은 또한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체 (예를 들어, 네라멕산), 및 임의로 제형의 성분을 더 함유하는 1개 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 또는 키트를 제공한다. 구체적인 실시양태에서, 네라멕산은 2 티스푼 용량 시린지 (투여량 KORC®)를 사용하여 투여하기 위한 경구 용액 (2 mg/ml)으로서 제공된다. 각각의 경구 시린지는 시린지의 우측 (팁이 아래쪽일 때)에 tsp 단위를 나타내는 선이 있고, 좌측에 ml 단위를 나타내는 선이 있는 측정을 위한 청색 해치(hatch) 표시를 가진다.
최적의 치료 유효량은 약물을 투여하는 정확한 투여 방법, 투여에 관한 적응증, 수반되는 대상체 (예를 들어, 체중, 건강, 연령, 성별 등) 및 담당 의사 또는 수의사의 선호도 및 경험을 고려하여 실험적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 독성 및 치료 효능은 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해, 예를 들어 LD₅₀ (집단 50％의 치사량) 및 ED₅₀ (집단 50％에서 치료학상 효과적인 용량)을 결정함으로써 결정될 수 있다. 치료 효과 및 독성 효과 간의 용량 비율이 치료 지표이고, 이는 비율 LD₅₀/ED₅₀으로 나타낼 수 있다. 큰 치료 지표를 나타내는 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체/조성물이 바람직하다.
인간의 치료학적 치료에서 본 발명의 활성 화합물의 적합한 1일 용량은 경구 투여에 있어서 약 0.01 내지 10 mg/kg (체중), 비경구 투여에 있어서 0.001 내지 10 mg/kg (체중)이다. 예를 들어, 성인에 대한 네라멕산 메실레이트의 적합한 1일 용량은 1일당 50 mg 내지 75 mg의 용량을 포함한다. 동몰량의 그의 다른 제약상 허용되는 염, 용매화물, 이성질체, 접합체, 전구약물 또는 유도체, 예컨대 네라멕산 히드로클로라이드가 또한 적합하다.
본원에 지시된 1일 용량은 예를 들어 1개 또는 2개의 투여 단위로서 1일마다 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 따라서, 투여량 단위 당 적합한 용량은 1일당 투여되는 투여량 단위의 수로 나뉜 (예를 들어, 동등하게) 1일 용량일 수 있고, 그러므로 전형적으로 대략 1일 용량 또는 그의 1/2, 1/3, 1/4 또는 1/6과 동등할 것이다. 그러므로, 투여량 단위 당 투여량은 본원에 지시된 각 1일 투여량으로부터 계산될 수 있다. 5 mg의 1일 용량은 예를 들어 선택된 투여 요법에 의존하여 예를 들어, 약 5 mg, 2.5 mg, 1.67 mg, 1.25 mg 및 0.83 mg의 투여량 단위 당 용량을 제공하는 것으로 보일 수 있다. 상응하여, 1일당 150 mg의 투여량은 상응하는 투여 요법에 대해 예를 들어, 약 150 mg, 75 mg, 50 mg, 37.5 mg 및 25 mg의 투여 단위 당 투여량에 상응한다.
치료 지속시간은 담당 주치의가 추가 투여가 더이상 필요하지 않다고 판단할 때까지 단기간, 예를 들어 수주 (예를 들어, 8 내지 14주) 또는 장기간일 수 있다.

<대표적인 제형의 실시예>

활성 성분은 흔히 사용되는 용매, 보조제 및 담체의 도움으로 용액, 정제, 코팅 정제, 캡슐 등으로 가공될 수 있다. 경구 투여에 적합한 정제는 통상적인 타정 기술에 의해 제조될 수 있다. 다음 실시예는 예시에 의해서만 제공되고, 제한으로 해석되지 않는다.

제형 실시예 1: 네라멕산 메실레이트 급속 방출 정제

표 1 내지 4는 활성 구성성분, 코팅제 및 다른 부형제를 포함하는 12.5, 25.0, 37.5 및 50.0 mg 투여량의 네라멕산 급속 방출 정제의 구성을 제공한다.

제형 실시예 2: 네라멕산 메실레이트 경구 용액

표 5는 2, 5, 10 및 20 mg/mL 세기의 네라멕산 경구 용액의 구성을 제공한다.

<실시예>

다음 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 예시한다.

실시예 1: 이명 치료를 위한 네라멕산의 이중 맹검 플라시보 제어 선행 시험

이 선행 기획의 목적은 이명 치료제로서 네라멕산의 효능을 평가하기 위한 임상 시험을 수행하는 것이었다. 이 연구의 일차 목적은 적어도 중등도 중증도의 자각 이명을 갖는 대상체에서 3개의 상이한 투여량 (25, 50 또는 75 mg/d)의 네라멕산 메실레이트의 효능, 관용성 및 안전성을 플라시보와 비교하는 것이었다.

연구 설계

이중-맹검 다기관 무작위화된 플라시보-제어 병행-집단 연구에서, 적어도 중등도 중증도의 이명을 앓고 있는 대상체에서 네라멕산의 효능을 평가하였다. 특정 포함 기준을 충족하고 어떠한 특정 배제 기준도 충족하지 않는 대략 100명의 환자를 각각 4개의 이중-맹검 치료군 (네라멕산 메실레이트 25, 50, 75 mg/d 또는 플라시보)으로 무작위화하여, 전체 대략 400명의 환자에 달하였다.

이중-맹검 16-주 치료 기간은 4-주 상향적정 기간 및 변화되지 않는 유지 b.i.d. 투여에서 12-주 고정-용량 치료 기간으로 구성되었다. 그러나, 불량한 관용성의 경우에, 연구자는 25 mg/d (또는 플라시보 각각)씩의 용량 감소를 고려할 수 있었다. 치료기 후, 활성 치료 및 동반 치료요법 제한 없이 4-주 추적조사 기간이 있었다. 전체, 이 연구는 스크리닝, 기준선, 및 4, 8, 12, 16 및 20째주의 끝에서의 7회의 연구 방문을 포함하였다. (참여자는 네라멕산 메실레이트 (예를 들어, 50 mg, 25 mg 급속 방출 정제로서 1일 2회 제공됨) 또는 플라시보를 1일 2회 16주 동안 투여받았다. 네라멕산 메실레이트를 고정-용량 12-주 치료 기간 전에 4-주 상향적정 기간 동안 1주마다 12.5 또는 25 mg씩 상향적정하였다. 치료에 이어서, 4-주 추적조사 기간이 따라왔다.)

각 환자의 평가를 위한 예정된 방문은 다음과 같았다:

방문 1 (스크리닝): 대상체는 동의서 양식에 서명한 후 신체 검사 및 임상 실험실 시험을 받았다. 연구를 위한 환자 자격을 포함/배제 기준의 체크를 통해 평가하였다. 초기 이명 인터뷰를 수행하였다. 대상체는 또한 이명-베인트라슈티궁스(Beeintrachtigungs)-질문지 (TBF-12) (즉, 25-항목 이명 장애 검사(Tinnitus Handicap Inventory) 또는 THI (문헌 [Newman CW, et al., Development of the Tinnitus Handicap Inventory. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1996; 122(2): 143-148]; [Newman CW, et al., Psychometric adequacy of the Tinnitus Handicap Inventory (THI) for evaluating treatment outcome. J Am Acad Audiol 1998; 9(2): 153-160])의 12-항목 독일 변형되고 승인된 버전 (문헌 [Greimel KV et al., Tinnitus-Beeintrachtigungs-Fragebogen (TBF-12). Manual. Frankfurt am Main: Swets & Zeitlinger B.V.; 2000])), 병원 불안 및 우울 척도 - 우울 하위척도 (HADS-D) 질문지 및 청각과민 (게라우슈베렘프핀들리흐카이트(Gerauschuberempfindlichkeit)-질문지 (GUF)) 질문지 (적용가능하다면)를 완성하였다.

방문 2 (기준선): 대상체에게 유해 사건 및 동반 약제/질병의 변화에 대해 질문하고, 사건/변화를 문서화하였다. 포함/배제 기준의 검토를 기초로 하여 연구 자격에 대해 대상체를 평가하였다. 시험 절차 뿐만 아니라 허용된 및 금지된 동반 약제를 대상체와 검토하였다. 초기 이명 인터뷰를 수행하였다. 대상체는 또한 TBF-12, HADS-D 질문지 및 GUF 질문지 (적용가능하다면)를 완성하였다. 대상체를 연구에 참여시키고, 연구 약제 (플라시보 또는 네라멕산)를 하기 기재된 바와 같이 분배하였다.

방문 3 (넷째주): 이 방문은 4-주 상향적정 순서의 끝에 일어났다. 대상체에게 유해 사건 및 동반 약제/질병의 변화에 대해 질문하고, 사건/변화를 문서화하였다. 추적조사 이명 인터뷰를 수행하였다. 대상체는 또한 TBF-12, HADS-D 질문지 및 GUF 질문지 (적용가능하다면)를 완성하였다. 약제 순응도를 평가하고, 다음 4주를 위한 약제를 하기 기재된 바와 같이 분배하였다.

방문 4 (8째주): 이 방문은 처음 4-주 고정-용량 이중-맹검 치료 기간의 끝에 일어났다. 대상체에게 유해 사건 및 동반 약제/질병의 변화에 대해 질문하고, 변화를 문서화하였다. 네라멕산 전용량 농도를 결정하기 위해 혈액 샘플을 수집하였다. 추적조사 이명 인터뷰를 수행하였다. 대상체는 또한 TBF-12, HADS-D 질문지 및 GUF 질문지 (적용가능하다면)를 완성하였다. 약제 순응도를 평가하고, 다음 4주를 위한 약제를 하기 기재된 바와 같이 분배하였다.

방문 5 (12째주): 이 방문은 두번째 4-주 고정-용량 이중-맹검 치료 기간의 끝에 일어났다. 대상체에게 유해 사건 및 동반 약제/질병의 변화에 대해 질문하고, 변화를 문서화하였다. 추적조사 이명 인터뷰를 수행하였다. 대상체는 또한 TBF-12, HADS-D 질문지 및 GUF 질문지 (적용가능하다면)를 완성하였다. 약제 순응도를 평가하고, 다음 4주를 위한 약제를 하기 기재된 바와 같이 분배하였다.

방문 6 (16째주, 치료의 끝): 이 방문은 12-주 고정-용량 이중-맹검 치료 기간의 끝에 일어났다. 대상체에게 유해 사건 및 동반 약제/질병의 변화에 대해 질문하고, 변화를 문서화하였다. 임상 실험실 평가를 수행하였다. 추적조사 이명 인터뷰를 수행하고, 대상체는 TBF-12, HADS-D 질문지 및 GUF 질문지 (적용가능하다면)를 완성하였다. 순음 청력검사 (공기 전도)를 또한 수행하였다.

방문 7 (20째주): 이 방문은 마지막 연구 약제 용량후 4-주 추적조사 기간의 끝에 일어났다. 마지막 방문 이래로 동반 약제 뿐만 아니라 유해 사건의 발생의 검토를 대상체와 수행하였다. 추적조사 이명 인터뷰를 수행하고, 대상체는 TBF-12, HADS-D 질문지 및 GUF 질문지 (적용가능하다면)를 완성하였다.

네라멕산의 투여

네라멕산 메실레이트 급속 방출 정제 (12.5 mg 및 25 mg) 및 매칭되는 플라시보 정제를 필름 코팅 정제로서 투여하였다.

약제를 방문 2부터 방문 5까지 분배한 블리스터 박스로 공급하였다. 각 블리스터 박스는 4주 치료를 위한 4개의 블리스터 카드 및 예비품으로서 1개의 블리스터 카드를 함유하였다. 블리스터 카드를 치료주에 의해 식별하였다. 블리스터 카드 내의 1일 약제를 1일마다 식별하였다. 각 연구일에 대한 연구 약제는 4개의 개별 정제로 구성되었다. 1개의 블리스터 카드는 32개의 정제 (7일, 1일당 4개의 정제 및 1일 예비품, 1일당 4개의 정제)로 구성되었다. 환자당 1개의 약제 패키지는 5개의 박스로 구성되었다. 박스 1 (상향적정 기간)에 대한 예비품 약제로서 박스 2를 첨가하고, 대상체가 박스 1의 블리스터 카드 또는 전체 박스를 분실한 경우에만 분배하였다.

방문 2 (기준선, 0째날)에 연구 약제를 분배하였다. 각 환자는 이중-맹검 연구 약제의 5개의 블리스터 카드 (1개의 예비품 블리스터 포함) (즉, 32 정제)를 함유하는 1개의 블리스터 박스를 투여받았다. 연구 약제의 분배후 시작하여 다음 연구 방문 (방문 3)을 위해 되돌아올 때까지 대상체에게 2개의 정제씩 1일 2회 (4개의 정제/d) 섭취하도록 지시하였다. 활성 약제를 투여받도록 배정된 대상체에 대해, 상향적정 기간 도중 맹검을 확실하게 하기 위해 몇몇 플라시보 정제를 투여 요법에 도입하였다. 이중-맹검 치료의 5째주에 시작하여 25, 50 또는 75 mg/d의 표적 고정-유지 용량을 투여하였으며, 연구 전반에 걸쳐 계속하였다. 각 후속적 방문 (4, 8 및 12째주의 끝에 상응하는 방문 3, 4 및 5)에서, 환자는 4주 간격 동안 5개의 블리스터 카드를 함유하는 다른 블리스터 박스를 투여받았으며, 다음 연구 방문까지 중재 치료 기간 동안 이중-맹검 약제를 투여받았다. 투여 일정은 표 6에 나타낸다.

이중-맹검 치료 기간 전반에 걸쳐, 환자는 12시간의 일정한 간격으로 1일마다 2 x 2 정제의 약제를 계속 섭취하였다. 환자가 방문 4 및 6의 날 (8째주 및 16째주)에 연구 약제의 아침 용량을 이미 섭취한 경우에, 예정된 혈액 샘플링을 수행하지 않았다. 연구자는 충분한 양의 연구 약제를 재분배해야 하였다. 환자는 12시간의 일정한 간격으로 2 x 2 정제를 계속 섭취해야 하였고, 방문 4 및 6의 시간창 내에 전용량 네라멕산 혈액 샘플링을 위해 되돌아왔다.

(xx/xx)는 각각 아침/저녁 용량 (mg)을 지칭함

불량한 관용성의 경우에, 연구자는 아침에 더 큰 정제를 생략함으로써 25 mg/d의 용량 감소를 고려할 수 있었으며, 이는 75 mg/d 및 50 mg/d 네라멕산 메실레이트 군에서만 유효량 감소를 구성하였다. 아침 용량의 더 큰 정제 (각각 25 mg 또는 플라시보)를 생략한 후, 이들 환자는 이어서 아침 용량으로서 오직 1개의 더 작은 정제 (각각 12.5 mg 또는 플라시보) 및 저녁 용량으로서 상이한 크기의 2개의 정제 (각각 12.5 mg, 25 mg 또는 플라시보)를 투여받으면서 예정된 바와 같이 연구 과정을 계속할 수 있었다. 용량을 연구의 끝까지 안정하게 유지하였다.

대상체가 항상 연구 과정 전반에 걸쳐 개별적으로 편리하나 안정한 시점에 및 언제든 가능할 때 12시간의 일정한 투여 간격으로 (예를 들어, 6:00 h 및 18:00 h 또는 8:00 h 및 20:00 h) 연구 약제를 섭취하도록 지시하였다. 각 연구 방문에서, 연구자는 전날 연구 약제 섭취 시점을 문의하였다. 4, 8, 12 및 16째주 (또는 조기 종료시)의 끝에, 환자는 약제 순응도의 평가를 위해 5개의 블리스터 카드를 함유하는 블리스터 박스를 가지고 연구 장소에 되돌아왔다.

효능

일차 성과

- 기준선 (방문 2)으로부터 종점 방문 (방문 6, 즉 16째주)까지의 TBF-12 총 점수의 변화가 이 연구의 일차 효능 종점이었다.

이차 성과

- 종점 방문을 제외한 모든 기준선후 방문에서 TBF-12 총 점수 (값 및 기준선으로부터의 절대 변화).

- 16째주로부터 20째주까지의 TBF-12 총 점수의 변화 (값 및 절대 변화).

- 모든 기준선후 방문에서 TBF-12 계승 점수 (값 및 기준선으로부터의 절대 변화 (16째주로부터 20째주까지의 변화 포함)).

- 청각과민이 존재하는 경우 모든 기준선후 방문에서 청각과민 질문지 GUF ("게라우슈베렘프핀들리흐카이츠-질문지"), 값 및 기준선으로부터의 절대 변화 (16째주로부터 20째주까지의 변화 포함), 총 및 계승 점수.

- 변화의 임상 전반적 인상: 임의의 개선 (값 1, 2, 3) 대 개선 없음 (값 4, 5, 6, 7), 및 현저한 개선 (값 1, 2) 대 현저한 개선 없음 (값 3, 4, 5, 6, 7)의 반응의 이분법 후 이명 추적조사 인터뷰의 항목 27을 요약하였다.

- 모든 기준선후 방문에서 HADS-D의 총 점수 뿐만 아니라 우울 및 불안 하위척도 점수 (값 및 기준선으로부터의 절대 변화, 또한 16째주로부터 20째주까지의 변화).

- 모든 기준선후 방문에서 이명 인터뷰 (초기 및 추적조사)의 값; 추적조사 인터뷰의 항목 8, 9, 10, 19, 20, 21, 24, 25 및 26에 대한 기준선으로부터의 절대 변화 및 16째주로부터 20째주까지의 변화.

데이터 분석

최종 관찰 이월 (LOCF) 접근법을 이용하여 ITT 집단에 대해 모든 효능 분석을 수행하였다. 민감도 목적을 위해, 프로토콜 순응 세트 및 관찰된 사례의 분석을 추가로 수행하였다. 일차 효능 (확증적 시험) 및 이차 효능 기준 (탐색적)을 시험하기 위해 사용된 모든 통계 시험, 및 탐색적 분석을 위해 사용된 모든 다른 통계 시험은 5％ 유의 수준에서 수행된 양측 가설 시험이었다. 모든 변수에 대해, 표준 기술 통계를 계산하였다.

이원 ANCOVA 모형을 이용하여 인자로서 치료군 및 연구 기관 및 공변량으로서 기준선 TBF-12 총 점수로 기준선 (방문 2)으로부터 16째주까지의 TBF-12 총 점수의 변화를 분석하였다.

이차 효능 파라미터에 대해, 이원 ANCOVA를 이용하여 인자로서 치료군 및 연구 기관 및 공변량으로서 효능 파라미터의 상응하는 기준선 값으로 네라멕산과 플라시보 간의 비교를 적절하다면 방문마다 수행하였다.

논의

이 임상 연구는 효능 및 안전성에 관한 유망한 결과를 나타내었다. 추가로, 이 연구는 또한 표 6에 나타낸 투여 일정이 75 mg/d 용량에서도 AE-관련 중도탈락의 허용되는 비율을 제공하였다는 것을 나타내었다. 이들 결과는 표 7에 나타낸다.

¹ 임의의 치료군의 2명 이상의 환자에서 발생

EFS = 안전성에 대해 평가가능한, N = 각 치료군의 환자의 수, n = 중도탈락을 초래하는 치료 발생 유해 사건을 갖는 환자의 수

백분율의 계산은 N을 기준으로 함.

이들 발견은 표 6에 나타낸 투여 일정 또는 하기 표 8에 나타낸 제안된 투여 일정이 90 kg 이하의 체중을 갖는 환자에 대해 50 mg/일 또는 ≥ 90 kg의 체중을 갖는 환자에 대해 75 mg/일의 체중-조정 표적 용량으로 개별 적정하는 것을 허용한다는 것을 나타낸다.

4주 상향적정 패키지의 섭취후, 환자는 1일당 50 또는 75 mg 네라멕산 메실레이트의 유지 용량으로 계속할 수 있었다. 예를 들어, 네라멕산에 의한 치료를 개시한 환자는 4-주 스타터 키트 (즉, 적정 패키지)로 시작한 후, 50 또는 75 mg의 1일 유지 용량을 얻기 위해 체중에 의존하여 25 또는 37.5 mg 정제의 b.i.d. 적용으로 전환하였다. 그러므로, 표 8에 나타낸 제안된 투여 일정은 5째주에 2개의 상이한, 예를 들어 체중 적합화된 유지 용량을 허용한다.

실시예 2: 이명 치료를 위한 네라멕산의 이중 맹검 플라시보 제어 시험

이 기획의 목적은 이명 치료제로서 네라멕산의 효능을 추가로 평가하기 위한 임상 시험을 수행하는 것이었다. 이 연구의 일차 목적은 첫 개시, 지속성, 일측성 또는 양측성 자각 이명을 갖는 대상체에서 네라멕산 메실레이트의 효능, 관용성 및 안전성을 플라시보와 비교하는 것이었다.

연구 설계

이중-맹검 다기관 무작위화된 플라시보-제어 병행-집단 연구에서, 이명을 앓고 있는 대상체에서 네라멕산의 효능을 평가하였다. 특정 포함 기준을 충족하고 어떠한 특정 배제 기준도 충족하지 않는 환자를 이중-맹검 치료군으로 무작위화하였다.

이중-맹검 16-주 치료 기간은 4-주 상향적정 기간 및 변화되지 않는 유지 투여에서 12-주 고정-용량 치료 기간으로 구성되었다. 그러나, 불량한 관용성의 경우에, 연구자는 25 mg/d씩의 용량 감소를 고려할 수 있었다. 치료기 후, 활성 치료 및 동반 치료요법 제한 없이 4-주 추적조사 기간이 있었다. 전체, 이 연구는 스크리닝, 기준선, 및 4, 8, 12, 16 및 20째주의 끝에서의 7회의 연구 방문을 포함하였다.

각 환자의 평가를 위한 예정된 방문은 다음과 같았다:

방문 1 (스크리닝): 대상체는 동의서 양식에 서명한 후 신체 검사 및 임상 실험실 시험을 받았다. 연구를 위한 환자 자격을 포함/배제 기준의 체크를 통해 평가하였다. 초기 이명 인터뷰를 수행하였다. 대상체는 또한 이명-베인트라슈티궁스-질문지 (TBF-12) (즉, 25-항목 이명 장애 검사 또는 THI (문헌 [Newman CW, et al., Development of the Tinnitus Handicap Inventory. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1996; 122(2): 143-148]; [Newman CW, et al., Psychometric adequacy of the Tinnitus Handicap Inventory (THI) for evaluating treatment outcome. J Am Acad Audiol 1998; 9(2): 153-160])의 12-항목 독일 변형되고 승인된 버전 (문헌 [Greimel KV et al., Tinnitus-Beeintrachtigungs-Fragebogen (TBF-12). Manual. Frankfurt am Main: Swets & Zeitlinger B.V.; 2000])), 병원 불안 및 우울 척도 - 우울 하위척도 (HADS-D) 질문지 및 청각과민 (게라우슈베렘프핀들리흐카이트-질문지 (GUF)) 질문지 (적용가능하다면)를 완성하였다.

네라멕산의 투여

네라멕산 메실레이트 변형 방출 정제 (12.5 mg, 25 mg, 37.5 mg, 50 mg 및 75 mg) 및 매칭되는 플라시보 정제를 1일 1회 투여로 투여하였다.

약제를 방문 2부터 방문 5까지 분배한 블리스터 박스로 공급하였다. 각 블리스터 박스는 4주 치료를 위한 4개의 블리스터 카드 및 예비품으로서 1개의 블리스터 카드를 함유하였다. 블리스터 카드를 치료주에 의해 식별하였다. 블리스터 카드 내의 1일 약제를 1일마다 식별하였다.

방문 2 (기준선, 0째날)에 연구 약제를 분배하였다. 각 환자는 이중-맹검 연구 약제의 5개의 블리스터 카드 (1개의 예비품 블리스터 포함)를 함유하는 1개의 블리스터 박스를 투여받았다. 투여 요법은 표 9에 나타낸다.

효능

일차 성과

이차 성과

데이터 분석

이원 ANCOVA 모형을 이용하여 인자로서 치료군 및 연구 기관 및 공변량으로서 기준선 TBF-12 총 점수로 기준선 (방문 2)으로부터 15째주까지의 TBF-12 총 점수의 변화를 분석하였다.

이 임상 연구는 효능 및 안전성에 관한 유망한 결과를 나타내었다.

실시예 3: 난청 치료를 위한 네라멕산의 이중 맹검 플라시보 제어 선행 시험

이 선행 기획의 목적은 난청 치료제로서 네라멕산의 효능을 평가하기 위한 임상 시험을 수행하는 것이었다. 네라멕산에 의해 치료될 다양한 정도의 난청을 앓는 환자는 플라시보 치료된 환자와 비교하여 일차 (예를 들어, 기준선에 대한 가청 역치 수준의 변화) 및 이차 (예를 들어, 순음 청력검사 상에서의 기준선에 대한 상이한 주파수의 변화) 성과의 개선을 나타낼 것으로 예상될 수 있었다. 가청 역치 수준은 0.25, 0.5, 1, 2 및 4 kHz의 시험 주파수에서 순음 가청 역치 수준의 평균으로서 정의될 수 있었다.

연구 설계

이 연구의 일차 목적은 플라시보와 비교하여 난청 치료에서 75 mg 이하의 1일 용량에서 네라멕산 메실레이트의 안전성 및 효능을 연구하는 것이었다.

네라멕산의 투여

네라멕산 메실레이트 25 mg 변형 방출 정제 및 매칭되는 플라시보 정제를 필름 코팅 정제로서 투여하였다.

네라멕산 메실레이트 (또는 플라시보)를 1주 동안 25 mg의 1일 용량으로 시작하고 매주 간격으로 25 mg씩 투여량을 증가시켜 75 mg의 최대 1일 용량까지 상향적정하였다.

연구 첫날 저녁에 치료를 개시하였다. 1일 개시 용량은 용량 당 네라멕산 메실레이트 25 mg이었고, 7일 동안 취침시간에 투여하였다. 8째날에, 1일 네라멕산 메실레이트 용량을 다른 7일 동안 50 mg로 증가시켰다 (1주 동안 저녁에 2개의 정제). 15째날에, 환자를 네라멕산 메실레이트 75 mg으로 상향적정하였다. 환자는 13주 동안 네라멕산을 계속 섭취하였다 (13주 동안 저녁에 3개의 정제씩 1일 1회). 1일당 75 mg을 관용하지 않은 환자는 총 예정된 치료 지속시간의 남은 시간 동안 네라멕산 메실레이트 용량을 25 mg 내지 50 mg씩 감소시킬 수 있었다. 예를 들어, 75 mg 용량을 관용하지 않은 환자는 50 mg 용량으로 감소하도록 허용되었다. 그 후, 환자가 7주의 총 예정된 치료 지속시간의 나머지 동안 50 mg 용량에서 유지하도록 요구하였다. 이 투여 요법은 표 10에 나타낸다.

효능

일차 성과

- 0.25, 0.5, 1, 2 및 4 kHz에서의 순음 가청 수준 역치 수준의 평균으로서 계산된 기준선으로부터 왼쪽/오른쪽 귀의 가청 역치 수준의 변화 (dB).

이차 성과

- 4, 6, 8 및 10 kHz에서의 순음 가청 역치 수준의 평균으로서 계산된 기준선으로부터 왼쪽/오른쪽 귀의 고주파수 가청 역치의 변화 (dB)

- 순음 청력검사 (공기 전도)에서의 기준선으로부터 개별 주파수 (가청 역치)의 변화

- 반응자의 수

- 11-점 리커트(Likert)-척도에 대한 환자-보고 성과 (0 = 청력에 문제가 없음, 10 = 청력에 가능한 한 많은 문제가 있음)

- 가청 역치 수준을 기준으로 하는 청력 손상의 변화:

- 주파수 난청 없음 <20 dB

- 경증 난청 20-40 dB

- 중등도 난청 >40-70 dB

- 중증 난청 >70-95 dB

- 최중증 난청 >95 dB

데이터 분석

이원 ANCOVA 모형을 이용하여 인자로서 치료군 및 연구 기관 및 공변량으로서 기준선 가청 역치로, 0.25, 0.5, 1, 2 및 4 kHz에서의 순음 가청 수준 역치의 평균으로서 계산된 기준선 (방문 2)으로부터 16째주까지의 왼쪽/오른쪽 귀의 가청 역치 수준의 변화 (dB)를 분석하였다.

네라멕산 치료군은 플라시보 군과 비교하여 일차 성과 뿐만 아니라 이차 성과의 개선을 나타내었다.

본 발명의 범위 내에 포함되는 적정 패키지는 다음 실시예와 관련하여 더 잘 이해될 것이며, 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도되고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예 4

도 1 내지 4에 나타낸 적정 패키지는 2개의 물리적으로 분리된 실체 (이하 "덮개" 및 "삽입물"이라고 지칭됨)를 포함한다. 덮개는 도면에 나타내지 않았다. 외부 덮개는 삽입물 (1) 위로 미끄러져서 본질적으로 이에 맞춰지는 슬리브일 수 있다, 즉 접힌 경우 삽입물의 외부 치수는 본질적으로 덮개의 내부 치수와 동일하다. 삽입물 (1)은 또한 덮개 없이 제공될 수 있다.

덮개가 사용되는 경우에, 삽입물이 완전히 접히는 경우에 삽입물 (1)은 덮개 내부에 (완전히) 함유되고, 적정 패키지는 적절히 폐쇄된다 (도 3 참조).

폐쇄된 단계에서, 달라지는 용량의 패키지 및 투여형을 포함하는 키트는 개별 인쇄물 상에 지시사항을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 인쇄물은 덮개와 삽입물 사이의 공간에 끼워 넣어진다. 인쇄물은 또한 삽입물 (1) 또는 덮개에 (부분적으로) 부착될 수 있다.

도 1에 나타낸 바와 같이, 삽입물 (1)은 "정사각형" 형상의 평평한 중앙 구역 (2)를 포함한다. 4개의 직사각형 구역 (이하 "플랩"이라고 지칭됨) (3) 및 (4)는 상기 평평한 중앙 구역의 4개의 외부 모서리에 부착된다. 정사각형은 가소화된 카드보드 물질로 제조될 수 있다. 정사각형은 그 자체로 추가 부분, 구체적으로 블리스터 공동을 포함하지 않는다. 제품 정보가 이 구역에 각인될 수 있다.

도 1 및 2에 나타낸 바와 같이 삽입물 (1)의 완전히 펴진 상태에서, 4개의 플랩 (3) 및 (4)가 정사각형 (2)에 부착되고, 정사각형의 4개의 외부측 (모서리) 각각의 길이를 따라 연장한다. 플랩은 정사각형과 동일한 물질의 이중층으로 제조될 수 있다. 플랩은 하기 더 상세히 기재된 바와 같이 투여형을 보유하기 위한 블리스터 공동을 포함한다.

모든 플랩 (3), (4)는 제1 미리접힌 모서리 (정사각형의 상기 언급된 외부 모서리)를 따라 접힐 수 있다. 2개의 마주보는 플랩 (4)는 또한 미리접힌 플랩 구역 내에 제2 모서리를 포함한다. 반대편 플랩의 2개의 세트의 모서리 사이의 거리의 이러한 엇갈린 배열은 전형적으로 수 mm의 두께를 갖는 블리스터를 수용하면서 플랩이 접혀지게 한다 (도 2 참조). 도 2에 나타낸 바와 같이, 플랩 (3)을 먼저 동작 (5)로 접으면서, 동작 (6)으로 플랩 (3)의 상부 위에 플랩 (4)를 접는다. 접은 후, 플랩은 서로 수직으로 놓이며 (2개의 (4)의 한 세트는 2개의 (3)의 다른 세트의 상부 상에 있음), 그러므로 튀어나온 부분 없이 중앙 정사각형 (2)를 완전히 덮는다 (도 3 및 4 참조).

한 플랩은 2개 초과, 예를 들어 7개의 블리스터 공동의 1개의 "행" 또는 "열"을 포함하고, 나머지 플랩은 2개의 "행" 또는 "열"을 각각 포함한다 (블리스터의 선(들)이 "행"으로 보이는가, "열"로 보이는가는 삽입물이 배향하는 방법에 따라 달라짐) (도 1 참조).

삽입물의 펴진 상태 (도 1 및 2)에서, "행" 및 "열"은 서로 접촉하지 않고, 서로 명확하게 분리된다.

삽입물은 다음과 같이 라벨링될 수 있다: 7개의 블리스터의 1개의 행/열을 함유하는 플랩은 주의 숫자 (즉, "첫째주")를 나타내는 각 플랩 상에 인쇄된 1개의 라벨을 포함하고, 7개의 블리스터의 2개의 행/열을 함유하는 나머지 플랩은 각각 주의 숫자 (즉, "둘째주" 내지 "넷째주")를 나타내는 각 플랩 상에 인쇄된 1개의 라벨을 포함한다.

연이은 주가 인접한 플랩 상에 배열될 수 있다 (즉, "첫째주"의 플랩은 "둘째주" 및 "넷째주"의 플랩에 바로 인접하나, "셋째주"는 정사각형의 반대편 다른 측상에 위치함).

다르게는, 연이은 주가 서로 반대편에 쌍으로 배열된다 (즉, "첫째주"의 플랩은 "셋째주" 및 "넷째주"의 각 플랩에 바로 인접하나, "둘째주"는 정사각형의 반대편 다른 측상에 위치함).

블리스터의 각 행(들) (1주)은 채색된 배경 막대 상에 위치될 수 있고, 여기서 채색은 용량이 높아질수록 회색/청색의 더 어두운 명암일 수 있다 (즉, 첫째주에는 회색 및 넷째주에는 어두운 청색). 각 플랩은 또한 4주의 연속적인 일자를 나타내기 위해 각 블리스터 다음에 일자 "1" 내지 "28" 범위의 7개 표지의 1개 세트를 포함할 수 있다. 구체적으로, 1개의 플랩은 "일자 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7"로 라벨링된 블리스터를 가질 수 있고, 다음 플랩은 "일자 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14" 등으로 라벨링된 블리스터를 가질 수 있다 (도 1 참조). 상기 기재된 라벨링은 플랩의 내부측 및 외부측 상에 존재할 수 있다 (도 1 및 4 참조).

각 플랩의 외부는 또한 각 플랩의 외부의 하단 좌측 코너에 1-아미노-알킬시클로헥산 (예를 들어, 네라멕산 메실레이트)의 각 용량에 대한 값으로 라벨링될 수 있다.

실시예 5

도 5 및 6에 나타낸 적정 패키지는 2개 이상 (예를 들어, 4개)의 접혀지는 구획 (11) 내지 (14), 즉 이 경우에 박스당 7개 또는 14개의 블리스터 공동을 포함하는 직사각형 박스의 "트레인(train)"으로 본질적으로 구성된 삽입물 (10)을 포함한다. 구획은 힌지형 연결부 (15) (예를 들어, 유연성 종이-유사 물질로 제조됨)에 의해 연결된다.

트레인의 구획/박스 (11) 내지 (14)는 이전 실시예에서 논의된 플랩 (3) 및 (4)와 비교가능한 치수를 갖는다.

4개의 구획 (박스)은 구획들의 "트레인"을 형성한다, 즉 제1 구획은 제2 구획에 접혀져 연결되고, 제2 구획은 제3 구획에 접혀져 연결되고, 제3 구획은 제4 구획에 접혀져 연결된다 (도 5 및 6 참조).

완전히 펼친 상태에서 (도 5), 4개의 구획은 서로 다음에 닿아있다.

완전히 접힌 상태에서, 4개의 박스/구획은 차례로 쌓여, 개별 구획과 동일한 길이 및 폭의 직사각형 박스를 형성한다.

중간 상태에서, 2개의 인접한 구획 사이의 유연성 연결부 ("힌지")로 인해, 4개의 박스/구획은 다양한 정도의 압축 또는 신장에서 "M"의 형상을 형성한다 (도 6 참조). 임의로, 부착된 인쇄물 (15)가 관련 정보를 제공할 수 있다.

각 구획은 주 ("첫째주" 내지 "넷째주"의 범위), 용량 및 주의 일자를 나타내도록 라벨링될 수 있다.

또한, 세트 간의 증가하는 투여량은 7개의 블리스터의 밑줄을 그은 배경 채색 막대에 의해 표시될 수 있으며, 그 세기는 제일 왼쪽 ("첫째주") 구획으로부터 제일 오른쪽 구획 ("넷째주")으로 증가한다.

실시예 6

도 7에 나타낸 적정 패키지는 4개의 섹션으로 나뉘는 직사각형 배킹을 포함한다. 각 섹션은 7개 (1개의 행에) 또는 14개의 블리스터 (7개 중 2개의 행에) 공동을 포함한다.

각 섹션은 주 ("첫째주" 내지 "넷째주"의 범위), 용량 및 주의 일자를 나타내도록 라벨링될 수 있다.

실시예 7

도 8에 나타낸 적정 패키지는 4개의 섹션으로 나뉘는 원형 배킹을 포함한다. 각 섹션은 7개 (1개의 행에) 또는 14개의 블리스터 (7개 중 2개의 행에) 공동을 포함한다.

실시예 8

도 9에 나타낸 적정 패키지는 4개의 구획으로 나뉘는 접혀지는 배킹 (예를 들어, 유연성 종이-유사 물질로 제조됨)을 포함한다. 제1 구획은 제2 구획에 접혀져 연결되고, 제2 구획은 제3 구획에 접혀져 연결되고, 제3 구획은 제4 구획에 접혀져 연결된다.

각 구획은 7개 (1개의 행에) 또는 14개의 블리스터 (7개 중 2개의 행에) 공동을 포함한다.

* * * * *

본 발명은 본원에 기재된 구체적인 실시양태에 의해 범위가 제한되지 않는다. 사실, 본원에 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 상기 기재로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본원에 인용된 모든 특허, 출원, 공보, 시험 방법, 문헌 및 기타 자료는 본원에 참고로 도입된다.

Claims

유효량의 빠르고 안전한 획득을 제공하는 적정 방식(titration scheme)으로 투여되는, 내이 질환 치료용 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체.
유효량의 빠르고 안전한 획득을 제공하는 적정 방식으로 투여되는, 내이 질환 치료용 의약의 제조를 위한 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체의 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 적정 방식이 4주 내지 5주의 기간에 걸쳐 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체를 상향적정(up-titration)하는 것을 포함하는 것인 유도체/용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적정 방식이 1일당 5 내지 150 mg의 유효량을 달성하기 위해 4주 내지 5주의 기간에 걸쳐 또는 1일당 50 내지 75 mg의 유효량을 달성하기 위해 4주 내지 5주의 기간에 걸쳐 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체를 상향적정하는 것을 포함하는 것인 유도체/용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적정 방식이 매주 간격으로 25 mg 또는 12.5 mg씩 투여량을 증가시켜 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체를 상향적정하는 것을 포함하는 것인 유도체/용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 네라멕산(neramexane) 또는 그의 제약상 허용되는 염인 유도체/용도.
제6항에 있어서, 적정 방식이 1일당 50 mg의 유효량을 달성하기 위해 4주의 기간에 걸쳐 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상향적정하는 것을 포함하는 것인 유도체/용도.
제6항 또는 제7항에 있어서, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 다음 일정: 첫째주 동안 1일당 12.5 mg의 용량으로 1일 1회, 둘째주 동안 각 12.5 mg의 용량으로 1일 2회, 셋째주 동안 12.5 mg의 용량 및 25 mg의 또 다른 용량으로 1일 2회, 및 넷째주 동안 각 25 mg의 용량으로 1일 2회로 투여되는 것인 유도체/용도.
제6항에 있어서, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 다음 일정: 첫째주 동안 1일당 25 mg의 용량으로 1일 1회, 둘째주 동안 1일당 50 mg의 용량으로 1일 1회, 및 임의로, 셋째주 동안 1일당 75 mg의 용량으로 1일 1회로 투여되는 것인 유도체/용도.
제6항에 있어서, 적정 방식이 1일당 75 mg의 유효량을 달성하기 위해 5주의 기간에 걸쳐 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상향적정하는 것을 포함하는 것인 유도체/용도.
제6항 또는 제10항에 있어서, 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염이 다음 일정: 첫째주 동안 1일당 12.5 mg의 용량으로 1일 1회, 둘째주 동안 각 12.5 mg의 용량으로 1일 2회, 셋째주 동안 12.5 mg의 용량 및 25 mg의 또 다른 용량으로 1일 2회, 및 넷째주 동안 각 25 mg의 용량으로 1일 2회, 및 5째주 동안 각 37.5 mg의 용량으로 1일 2회로 투여되는 것인 유도체/용도.
제8항 또는 제11항에 있어서, 혼합된 용량이 투여되는 주에서, 보다 높은 농도를 포함하는 용량이 두번째 1일 용량으로 투여되는 것인 유도체/용도.
제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 네라멕산의 제약상 허용되는 염이 네라멕산 메실레이트인 유도체/용도.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 내이 질환이 이명, 현기증, 난청, 만성 이통, 외림프 누공, 이차 내림프수종, 미로염 및 전정 신경염, 청신경종, 내이독성, 자가면역성 내이 질병 (AIED) 및 메니에르병에서 선택된 것인 유도체/용도.
1-아미노-알킬시클로헥산 유도체를 2개 이상의 상이한 투여량으로 제공하기 위한 적정 패키지.
제15항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체를 2개 이상의 상이한 투여량으로 포함하고, 동일 투여량의 투여형의 2개 이상의 세트를 포함하며, 상기 각 세트가 3개 이상의 개별적으로 주소지정가능한 영역을 포함하고, 각 주소지정가능한 영역이 정제 형태를 포함하는 상기 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체를 포함하거나 이에 의해 표시되는 것인, 적정 패키지.
제15항 또는 제16항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 네라멕산 또는 그의 제약상 허용되는 염에서 선택된 것인 적정 패키지.
제17항에 있어서, 1-아미노-알킬시클로헥산 유도체가 네라멕산 메실레이트인 적정 패키지.