DE10048969A1 - Verwendung von Flupirtin zur Tinnitusbehandlung - Google Patents

Abstract

Es ist die Verwendung von Flupirtin zur Behandlung von Tinnitus beschrieben.

Description

Extreme Schmerzen, die durch Verletzungen hervorgeru­ fen werden, können ebenso zu chronischen Schmerzen führen, wie durch beispielweise entzündliche Vorgänge verursachte Schmerzen geringerer Intensität. Dabei wird davon ausgegan­ gen, dass an den Nervenzellen des zentralen Nervensystems neuroplastische Vorgänge ablaufen. Diese verändern betei­ ligte neuronale Zellen. Die Zellen beginnen entweder sehr empfindlich für schwache Reize zu werden oder selbst Signa­ le auszusenden, ohne dass von außen triggernde Signale an­ kommen.

Sobald diese Veränderung eingetreten ist, nimmt der Patient weiterhin Schmerzen war, obwohl der ursprünglich schmerzauslösende Reiz nicht mehr vorhanden ist. Es ent­ steht eine Art Schmerzgedächtnis in Form einer Regelschlei­ fe, die sich selbst stabilisiert.

Der äußere Schmerzreiz führt zu einer Ausschüttung von Glutamat und Substanz P. Das Glutamat bindet an Rezeptoren der Zellmembran und ermöglicht das vermehrte Einströmen von Ca²⁺Ionen in die Nervenzelle. Die Substanz P aktiviert se­ kundäre Botenstoffe.

Hierdurch werden Reaktionen im Sekunden- und Minuten­ bereich beobachtet. Es treten auch über Stunden oder Tage zu beobachtende Veränderungen auf, von denen angenommen wird, dass sie an der Expression von Genen beteiligt sind, beispielsweise von Immediate Early Gens (IEGs). Die IEGs schalten bestimmte Zielgene ein, die Ionenkanäle an der Zellmembran, Rezeptoren, Neurotransmittersubstanzen sowie sekundäre Botenstoffe erzeugen. Dadurch treten Veränderun­ gen der Neuronen auf, in Gestalt zusätzlicher Membranrezep­ toren, und es steht auch eine erhöhte Menge an Neurotrans­ mittern zur Verfügung.

Nach den heutigen Kenntnissen ist an dieser Entstehung chronischer Schmerzen unter anderem der MNDA-Rezeptor (N- Methyl-D-Aspartat Rezeptor) beteiligt. Es handelt sich hierbei um einen Calcium-Ionenkanal, der im Ruhezustand durch ein Mg²⁺-Ion versperrt ist, das das Einströmen von CA²⁺-Ionen verhindert. Diese Magnesiumionen, auch Magnesi­ umblock bezeichnet, wirken gleichsam als Stöpsel für den Calciumionenkanal.

Bei einer Depolarisation der Zellmembran, beispiels­ weise durch Glutamat oder elektrische Signale verschwindet der Magnesiumblock und es können CA²⁺-Ionen in erhöhtem Maße in die Zelle einströmen.

Der erhöhte Calciumspiegel erhöht kurz gesagt die "Reizbarkeit" der Zelle. Es kann eine Signalverstärkung für die neuronalen Reize auftreten bis hin zu einer autonomen Signalerzeugung ohne einen von außen kommenden Reiz. In einem Rückkopplungsmechanismus wird so das Schmerzgedächt­ nis stabilisiert. Die bisherigen Therapien zur Behandlung von chronischen Schmerzen gehen von der Annahme aus, dass in der Rückkopplungsschleife eine Abschwächung erfolgen muss, damit die veränderten Zellen ihr Verhalten vergessen und den normalen Zustand zurückkehren.

Zu diesem Zweck werden Wirkstoffe verabreicht, die das Ausströmen von Kalium-Ionen durch Kalium-Ionenkanäle ver­ stärken, wenn die Zellmembran ihr Ruhepotenzial erreicht hat. Das Ausströmen von Kalium-Ionen hat eine Hyperpolari­ sation der Zellmembran zur Folge, wodurch umgekehrt das Einströmen von CA²⁺-Ionen verhindert wird. Dadurch verrin­ gert sich das Signalpotential und die Zelle beginnt in den Normalzustand zurückzukehren, indem sie eine normale Reiz­ empfindlichkeit zeigt.

Ein geeigneter Wirkstoff der Neuronen gegen übermäßi­ ges Einströmen von CA²⁺-Ionen schützt, ist Flupiritin (Ethyl-N-[2-amino-6-(4-fluorphenylmethylamino)pyridin-3- yl)cabamat). Dieser Wirkstoff öffnet die sogenannten "ein­ wärts gerichteten K⁺-Kanäle" und ermöglicht so einen Aus­ strom von Kaliumionen, wodurch die Zelle entsprechend pola­ risiert wird. Die Hyperpolarisation der Zellmembran infolge der ausgeströmten K⁺-Ionen deaktiviert bzw. verhindert die Aktivierung der MNDA-Rezeptoren durch eine Stabilisierung des Mg²⁺-Blocks und schützt somit die Zelle vor dem Ein­ strom von CA²⁺-Ionen, wie dies bei exzessiver neuronaler Erregung auftritt.

Der Erfinder ist von der Annahme ausgegangen, dass dem Tinnitus eine ähnliche neuronale Lern- und Regelschleife zugrunde liegt, die dazu führt, dass der Patient ständig ein entsprechendes akustisches Signal wahrnimmt, obwohl am Außenohr kein entsprechender von außen kommender Schallreiz auftritt. Es wird vermutet, dass an den Nervenzellen der Hörbahn ähnliche oder gleiche neuroplastische Veränderungen stattfinden wie sie für die Schmerzchronifizierung bereits untersucht und beschreiben sind.

Die Untersuchungen darüber, wie einzelnen das Signal­ gedächtnis wirksam ist, sind noch nicht abgeschlossen. Ver­ mutlich aber sind ähnliche Mechanismen wirksam, wie bei Schmerzchronifizierung.

Neuronale Zellen, die für die akustische Wahrnehmung zuständig sind, werden vermutlich bei Tinnitus in einen Zustand überführt, der dem Zustand sensibler (afferent) neuronaler Zellen im Zustand der Schmerzchronifizierung entspricht und als "Wind-up" bezeichnet wird. Bei der Schmerzchronifizierung sind die bekannten Auslöser sehr heftige oder wiederholte Schmerzinformationen.

Bei akustischen Reize verarbeitenden Nervenzellen kann dies Traumatisierung durch extreme Schallereignisse oder länger andauernde Geräuschbelästigung von geringer Intensi­ tät sein. Ursachen können auch Mangelerscheinungen infolge von Sauerstoffmangel und Ernährungsmangel sein, z. B. Durch­ blutungsstörung durch Stress, Entzündungen, Schlaganfall oder Anders. Die Mangelerscheinungen führen auch zur Gluta­ matausschüttung mit den oben erwähnten Folgen.

Die bisherigen Untersuchungen an über 90 Patienten mit akutem, subakutem oder chronischem Tinnitus führten bei 70% zu einem vollständigem Verschwinden des Tinnitus. Die notwendige Behandlungszeit betrug 14 Tage bis zu sechs Mo­ naten.

Bei den übrigen Patienten ist eine deutliche Verbesse­ rung eingetreten. Die Verbesserung blieb auch nach dem Ab­ setzen des Wirkstoffs.

Nach den Ergebnissen ist zu vermuten, dass die Thera­ piedauer bis zum Erfolg mit det Dauer der Erkrankung korre­ liert ist, d. h. eine längere Erkrankung erfordert eine län­ gere Therapie. Analog zu den Erfahrungen mit chronifizier­ ten Schmerzen ist davon auszugehen, dass einige Patienten eine Langzeittherapie benötigen.

Der Wirkstoff Flupirtin kann oral, rektal, intravenös oder intramuskulär (systemisch) verabreicht werden. Die verwendeten Dosen liegen im Bereich wie sie auch zur Be­ handlung chronischer Schmerzen eingesetzt werden. Die Dosen liegen zwischen 200 mg und 600 mg pro 24 Stunden. Sie wer­ den in drei bis vier Portionen pro Tag im Abstand von ca. 6 bis 8 Stunden dargereicht.

Eine weitere mögliche Applikationsform ist die lokale Gabe an Nervenzellen der Hörbahn über Mikropumpensysteme.

Die Behandlung mit Flupirtin kann und sollte gleich­ zeitig mit der Behandlung der Ursachen für den Tinnitus beginnen. Der gleichzeitige Behandlungsbeginn vermeidet "Lerneffekte", die den Tinnitus verstärken oder aufrecht­ erhalten, d. h. chronisch werden lassen. Bei bereits chro­ nischem Tinnitus vermag der Wirkstoff und/oder das Thera­ pieprinzip entstandene neuroplastische Veränderungen rück­ gängig zu machen.

Claims (5)

1. Verwendung eines Wirkstoffs bei der Behandlung von Tinnitus, wobei der Wirkstoff einen begünstigenden Ein­ fluss auf das Ausströmen von Kalium-Ionen aus einer Nerven­ zelle aufweist, um den Calcium-Ionen-Einstrom zumindest zu vermindern.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, dass der Wirkstoff ein zumindest mittelbar wirkender NMDA-Antagonist (glutamtergener N-Methyl-D-Aspartat Rezep­ tor) ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, dass der Wirkstoff die einwärts gerichteten K+-Kanäle öffnet.

4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, dass der Wirkstoff einer Depolarisation einer neurona­ len Zelle entgegenwirkt.

5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, dass der Wirkstoff Ethyl-N-[2-amino-6-(4-fluor­ phenylmethylamino)pyridin-3-yl]cabamat (Flupirtin) ist.