TW200927087A - Titration package for 1-amino-alkylcyclohexanes - Google Patents

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200927087 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關用跨投服1-胺基-烷基環己烷衍生物之 多重不同劑量方案，此方案可快速且安全地達到1-胺基-' 烷基環己烷衍生物之有效劑量同時將副作用降至最低。本 發明進一步係有關可快速且安全地將劑量逐漸增加到至少 二種不同並適應體重之維持劑量的多重不同劑量方案。本 〇 發明進一步係有關提供至少二種不同劑量之1-胺基-烷基 環己烷衍生物（如：奈洛美生或其藥學上可接受之鹽）的 多重不同劑量包。本多重不同劑量方案/多重不同劑量包 預期可用於治療不同之內耳病症，包括耳鳴。 【先前技術】 現今社會中’內耳病症爲一種逐漸增加之問題。這些 病症中最普遍之耳鳴通常稱爲“耳中響聲”-無外在之聽 ® 覺信號來源時的聲音感覺。耳鳴被定義爲“無任何耳蝸內 之對應的機械、震動活動而完全來自神經系統內之活動的 聲音感覺，亦即’耳鳴爲聽覺之幻覺感覺” （Jastreboff et al.，J Am Acad Audiol 2000; 1 1 (3 ): 1 62- 1 77 )。在個別 . 患者方面’耳鳴可能是可忍受的或代表使該患病者無法入 眠或工作之令人衰弱的病症。耳鳴通常與聲音之忍受度降 低有關（即，聽覺過敏）。 目目對於主觀性耳鳴之病理生理學的了解很少且並不 了解耳鳴之可靠病因。許多環境及由物質誘導之因子可能 -5- 200927087 造成耳鳴。最常提及之因子爲急性聽覺外傷、職業噪音及 娛樂音樂。一般而言，耳鳴似乎是由耳道中神經元機能障 礙造成。此機能障礙被較高聽覺中心誤導爲聲音且可造成 聽覺神經系統內之功能改變。皮層構造中之適應不良性功 ’能變化可使興奮性及抑制性神經傳導間的平衡改變且可能 造成更嚴重之耳鳴。在所有情況中，耳道及聽皮層中潛在 之機能失常係與前額葉皮質區及邊緣系統之活性有關。 〇 在大部分情況（95% )中，感知之耳鳴本質上純粹爲 主觀性，如：無可鑑定之聽覺信號的實際來源，因此，無 法從外面聽見。進行身體檢查以排除客觀性耳鳴，如：患 者之聲音感覺係由真正的音波來源（如：來自抵達耳蝸之 • 血管渦流的聲音）引起。耳鳴可根據耳鳴之持續時間及耳 - 鳴表現程度來分類（如：耳鳴之嚴重性或惱人程度） (McCombe et al.，Clin Otolaryngol 2 0 0 1; 26(5): 3 88-393 and Davis et al., Epidemiology 〇f Tinnitus. In: Tyler R, ❹ editor. Tinnitus Handbook. San Diego: Singular Publishing

Group; 2000. p. 1-23)。在耳鳴之影響方面，耳鳴可能嚴 重困擾患者且可能伴隨社會及心理上之倂發症。 目前並無超越安慰劑作用之完善設立的特殊耳鳴醫療 法可供重複使用來減輕耳鳴及因耳鳴造成之困擾（D obi e, Laryngoscope 1999; 1 09(8): 1202- 1 21 1； Eggermont et al., Trends Neurosci 2004; 27(11): 676-682; and Patterson et al., Int Tinnitus J 2006; 1 2(2): 149-1 59 )。 現已發現1-胺基-烷基環己烷，諸如奈洛美生（亦稱 -6 - 200927087 爲1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷）可用於治療多種疾 病，尤其是某些神經疾病，包括阿玆海默氏症及神經性疼 痛。1-胺基-烷基環己烷（諸~如奈洛美生）詳細揭示於，例 如：美國專利第6,03 4,1 34及6,071，966號中。只要涉及 ' 1 -胺基-烷基環己烷之化學變異體，則這些專利之各別內容 ' 係以引用方式倂入本文。咸信，1 -胺基-烷基環己烷（諸如 奈洛美生）之治療作用係與過量之麩胺酸化物對神經細胞 Q 之N-甲基-D-天門冬胺酸（NMDA )受體的抑制作用有 關，因此，該化合物亦歸類爲n NMDA拮抗劑，或NMDA 受體拮抗劑。現已揭露奈洛美生展現對 α9/α10菸鹼 (Plazas, e t al·，Eur J Pharmacol., 2007 Jul. 2; 5 66( 1 -3 ): . 1 1-19)及5-HT3受體的活性。 • 利用適當之逐漸增加劑量期可避免與藥物相關之不良 作用或將其減至最低。因此，對於可快速達到有效劑量並 將副作用降至最低之合適的多重不同劑量方案存在著需 〇 求。再者，對於可依從在一段時間內改變1-胺基-烷基環 己烷衍生物之劑量的攝生法之多重不同劑量包亦存有需 求。這類多重不同劑量包亦稱爲“依從包 (compliance packages)" ’因其協助患者遵守治療指示之劑量攝生 法。 本發明人已發現奈洛美生可用於治療耳鳴。本發明者 亦硏發用於投服1-胺基-烷基環己烷衍生物之多重不同劑 量方案，此方案可快速達到包含1-胺基·烷基環己烷衍生 物之組成物的有效劑量並將副作用降至最低。再者，本發 200927087 明人亦硏發可用於快速且安全地將劑量逐漸增加到至少二 種不同並適應體重之維持劑量的多重不同劑量方案。再; 者，本發明人已硏發出包含至少二種不同劑量之1-胺基-烷基環己烷衍生物（如：奈洛美生）的多重不同劑量包， ' 此多重不同劑量包可用於在一段適當之逐漸增加劑量期中 將該與藥物相關的有害情況控制在可令人接受的發生次 數。這類多重不同劑量方案/包可適用於治療耳鳴。 ❹ 【發明內容】 本發明係有關用於治療內耳病症（如：耳鳴）之1 -胺 基-烷基環己烷衍生物（如：奈洛美生或其藥學上可接受 . 之鹽，諸如奈洛美生甲磺酸鹽），其中該衍生物係以多重 • 不同劑量方案投服。該多重不同劑量方案可快速且安全地 達到有效劑量。藉由這類投藥可將因投服1-胺基-烷基環 己烷衍生物產生之副作用降至最低。 〇 本發明之另一方面係有關1-胺基-烷基環己烷衍生物 (如：奈洛美生或其藥學上可接受之鹽，諸如奈洛美生甲 磺酸鹽）於製造用於治療內耳病症，如：耳鳴之藥劑上的 用途，其中該藥劑係以多重不同劑量方案投服’此方案可 快速且安全地達到有效劑量。藉由這類投藥可將因投服1 - * 胺基-烷基環己烷衍生物產生之副作用降至最低。此處所 具體指明之藥劑係供根據此文所揭示之方案投服。 1 -胺基-烷基環己烷衍生物及此處所具體指明之藥劑係 供根據上述之投服方案投服。於一較佳體系中，該衍生物 200927087 /藥劑係特別改造成適合用於提供關於患者之多重不同劑 量方案的各別資訊。關於該特殊之多重不同劑量方案的各 別資訊可經由，如：在包裝內或每裝上之各別資訊、劑型 及/或包裝傳單及/或患者資訊提供。關於該特殊之投服方 案的各別資訊可經由，如··在包裝內或上之各別資訊 '劑 型及/或包裝傳單及/或患者資訊以及提供之劑型的外觀 (如：錠片形式或錠片顏色）提供。 q 本發明之另一方面係有關上述具體指明之衍生物/用 途，其中該多重不同劑量方案包含在4至5週之期間內逐 渐增加1-胺基-烷基環己烷衍生物（如：奈洛美生或其藥 學上可接受之鹽，諸如奈洛美生甲磺酸鹽）的劑量以達到 有效劑量。 於本發明之另一方面中，該多重不同劑量方案包含在 4至5週之期間內逐漸增加1-胺基-烷基環己烷衍生物 (如：奈洛美生或其藥學上可接受之鹽，諸如奈洛美生甲 ❹ 磺酸鹽）的劑量以達到每日5至1 5 0毫克之有效劑量。 於本發明之另一方面中，該多重不同劑量方案包含在 4至5週之期間内逐漸增加1 -胺基·烷基環己烷衍生物 (如：奈洛美生或其藥學上可接受之鹽，諸如奈洛美生甲 磺酸鹽）的劑量以達到每曰50至75毫克之有效劑量。 於本發明之另一方面中，該多重不同劑量方案包含每 週逐步以25毫克或12.5毫克之增加劑量來逐漸增加1-胺 基-烷基環己烷衍生物之劑量。 於本發明之另一方面中，該1-胺基-烷基環己烷爲奈 -9- 200927087 洛美生或其藥學上可接受之鹽，如奈洛美生甲磺酸鹽 於本發明之另一方面中，該多重不同劑量方案包 4週之期間內逐漸增加奈洛美生或第藥學上可接受 (如奈洛美生甲磺酸鹽）的劑量，以達到每曰50毫 有效劑量同時將副作用降至最低。 於本發明之另一方面中係根據下述方案投服奈洛 或其藥學上可接受之鹽（如奈洛美生甲磺酸鹽）：第 〇 每日投服一次12.5毫克/天之劑量，第2週每曰投 次，其中各劑量爲12.5毫克，第3週每日投服二次 中一個劑量爲12.5毫克，另一個劑量爲25毫克’第 每曰投服二次，其中各劑量爲25毫克。 於本發明之另一方面中係根據下述方案投服奈洛 甲磺酸鹽。若投服其另一藥學上可接受之鹽、溶劑化 異構物、共軛物、前藥或衍生物（諸如奈洛美生氫 鹽）時亦可使用等莫耳量之其另一藥學上可接受之鹽 Ο 劑化物、異構物、共軛物、前藥或衍生物（諸如奈洛 氫氯酸鹽）。 於本發明之另一方面中係根據下述方案投服奈洛 或其藥學上可接受之鹽（如奈洛美生甲磺酸鹽）：第 每日投服一次12.5毫克/天之劑量，第2週每曰投 次，其中各劑量爲12.5毫克，第3週每日投服二次 中一個劑量爲12.5毫克，另一個劑量爲25毫克，第 每曰投服二次，其中各劑量爲25毫克，其中，在投 合劑量的數週中，該包含較高濃度之劑量係在第二個 含在 之鹽 克之 美生 1週 服二 ，其 4週 美生 物、 氯酸 、溶 美生 美生 1週 服二 ，其 4週 服混 每曰 -10- 200927087 劑量中投服。 於本發明之另一方面中係根據下述方案投 甲磺酸鹽。若投服其另一藥學上可接受_之鹽、 異構物、共軛物、前藥或衍生物（諸如奈洛 鹽）時亦適合使用等莫耳量之其另一藥學上可 溶劑化物、異構物、共軛物、前藥或衍生物（ 生氫氯酸鹽）。 0 於本發明之另一方面中，該多重不同劑量 奈洛美生或其藥學上可接受之鹽（如奈洛美生 進行治療，此多重不同劑量方案可在5週之期 加奈洛美生或其藥學上可接受之鹽（如奈洛 鹽）的劑量，以達到每日75毫克之有效劑量 用降至最低。 於本發明之另一方面中係根據下述方案投 或其藥學上可接受之鹽（如奈洛美生甲磺酸鹽 φ 每日投服一次12.5毫克/天之劑量，第2週 次，其中各劑量爲12.5毫克，第3週每曰投 中一個劑量爲12.5毫克，另一個劑量爲25毫 每日投服二次，其中各劑量爲25毫克，第5 二次，其中各劑量爲37.5毫克。 於本發明之另一方面中，該奈洛美生甲磺 下述方案投服。若投服其另一藥學上可接受之 物、異構物、共軛物、前藥或衍生物（諸如奈 酸鹽）時亦可使用等莫耳量之其另一藥學上可 服奈洛美生 溶劑化物、 美生氫氯酸 接受之鹽、 諸如奈洛美 方案包含以 甲磺酸鹽） 間內逐渐增 美生甲磺酸 同時把副作 服奈洛美生 ):第1週 每曰投服二 服二次，其 克，第4週 週每日投服 酸鹽係根據 鹽、溶劑化 洛美生氫氯 接受之鹽、 -11 - 200927087 溶劑化物、異構物、共軛物、前藥或衍生物（諸如奈洛美 生氫氯酸鹽）。 於本發明之另一方面中係根據下述方赛投服奈洛美生 或其藥學上可接受之鹽（如奈洛美生甲磺酸鹽）：第1週 每曰投服一次12.5毫克/天之劑量，第2週每日投服二 次，其中各劑量爲12.5毫克，第3週每曰投服二次，其 中一個劑量爲12.5毫克，另一個劑量爲25毫克，第4週 〇 每日投服二次’其中各劑量爲25毫克，第5週每日投服 二次，其中各劑量爲37.5毫克，其中，在投服混合劑量 的數週中，該包含較高濃度之劑量係在第二個每日劑量中 投服。 於本發明之另一方面中係根據下述方案投服奈洛美生 甲磺酸鹽。若投服其另一藥學上可接受之鹽、溶劑化物、 異構物、共軛物、前藥或衍生物（諸如奈洛美生氫氯酸 鹽）時亦適合使用等莫耳量之其另一藥學上可接受之鹽、 ® 溶劑化物、異構物、共軛物、前藥或衍生物（諸如奈洛美 生氫氯酸鹽）。 於本發明之另一·方面中係根據下述方案投服奈洛美生 或其藥學上可接受之鹽（如奈洛美生甲磺酸鹽）：第丨週 每曰投服一次25毫克之劑量，第2週每日投服一次5〇毫 克之劑量，及隨意地，第3週每日投服一次75毫克之劑 里 ° 於本發明之另一方面中’奈洛美生或其藥學上可接受 之鹽（如奈洛美生甲磺酸鹽）係根據下述方案以經修改釋 -12- 200927087 出之用於日服一次的調製劑形式投服：對體重達90公 之受驗者而言，第1週每日投服一次12·5毫克/天之 量’第2週每日投服一次25毫克之劑.量，箄3週每曰 服一次37.5毫克之劑量，第4週每日投服一次50毫克 劑量-除了上述者外-對體重超過90公斤之受驗者而言， 日投服一次75毫克之劑量。 本發明之另一方面係有關其中奈洛美生甲磺酸鹽係 Q 照下述時程表投服的這類多重不同劑量方案。若投服其 一藥學上可接受之鹽、溶劑化物、異構物、共軛物、前 或衍生物（諸如奈洛美生氫氯酸鹽）時亦適合使用等莫 量之其另一藥學上可接受之鹽、溶劑化物、異構物、共 物、前藥或衍生物（諸如奈洛美生氫氯酸鹽）。 於本發明之另一方面中，該包含奈洛美生或其藥學 可接受之鹽（如奈洛美生甲磺酸鹽）的組成物係根據下 方案，以經修改釋出之用於日服一次的調製劑形式投服 〇 對體重達90公斤之受驗者而言，第1週每曰投服一次 毫克之劑量，第2週每日投服一次50毫克之劑量，且-了上述者外-對體重超過90公斤之受驗者而言，每曰投 一次75毫克之劑量。 本發明之另一方面係有關其中奈洛美生甲磺酸鹽係 照下述時程表投服的這類多重不同劑量方案。若投服其 一藥學上可接受之鹽、溶劑化物、異構物、共軛物、前 或衍生物（諸如奈洛美生氫氯酸鹽）時亦適合使用等莫 量之其另一藥學上可接受之鹽、溶劑化物、異構物、共 斤 劑 投 之 每 按 另 藥 耳 軛 上 述 25 除 服 按 另 藥 耳 軛 -13- 200927087 物、前藥或衍生物（諸如奈洛美生氫氯酸鹽）。 於本發明之另一方面中，該內耳病症爲至少—種選自 下列之病症：耳鳴、眩暈（諸如陣發性位置性眩暈 (BPPV ))、聽力損失、慢性耳朵疼痛、外淋巴瘻、繼 發性內淋巴積水、迷路炎及前庭神經炎、聽覺神經瘤、耳 蝸毒性、自體免疫內耳症（AIED )及梅尼爾氏症 (Meniere's disease ) 〇 φ 本發明進一步係有關治療內耳病症（如：耳鳴）之多 重不同劑量方案’本方案可快速達到包含1-胺基-烷基環 己烷衍生物（如：奈洛美生或其藥學上可接受之鹽，諸如 奈洛美生甲磺酸鹽）之組成物的有效劑量同時把副作用降 至最低。 本發明之另一方面係有關如下述之多重不同劑量方 案：其包含在4至5週之期間內逐漸增加包含1-胺基-烷 基環己烷衍生物（如：奈洛美生或其藥學上可接受之鹽， 〇 諸如奈洛美生甲磺酸鹽）之組成物的劑量，以達到有效劑 量同時將副作用降至最低。 本發明之另一方面係有關如下述之多重不同劑量方 案，其包含在4至5週之期間內逐漸增加包含1-胺基-烷 基環己烷衍生物（如··奈洛美生或其藥學上可接受之鹽， 諸如奈洛美生甲礦酸鹽）之組成物的劑量，以達到每曰5 至150毫克之有效劑量同時將副作用降至最低。 本發明之另一方面係有關如下述之多重不同劑量方 案，其包含在4至5週之期間內逐漸增加包含1-胺基-烷 -14- 200927087 基環己烷衍生物（如：奈洛美生或其藥學上可接受之鹽， 諸如奈洛美生甲磺酸鹽）之組成物的劑量，以達到每日50 至75毫克之有效劑量同時將副作用降至最低。 ^ 本發明之另一方面係有關其中該多重不同劑量方案包 含以含有奈洛美生或其藥學上可接受之鹽（如：奈洛美生 甲磺酸鹽）之組成物進行治療的這類多重不同劑量方案， 且該多重不同劑量方案包含在4週之期間內逐漸增加包含 0 奈洛美生或其藥學上可接受之鹽之組成物的劑量，以達到 每日5 0毫克之有效劑量同時將副作用降至最低。 本發明之另一方面係關於其中該包含奈洛美生或其藥 學上可接受之鹽（如：奈洛美生甲磺酸鹽）的組成物係 根據下述方案投服的這類多重不同劑量方案：第1週每曰 投服一次12.5毫克/天之劑量，第2週每日投服二次，其 中各劑量爲12.5毫克，第3週每日投服二次，其中一個 劑量爲12.5毫克，另一個劑量爲25毫克，第4週每曰投 〇 服二次，其中各劑量爲25毫克。 本發明之另一方面係有關其中在投服混合劑量的數週 中，該包含較高濃度之劑量係在第二個每日劑量中投服的 這類多重不同劑量方案。 本發明之另一方面係有關其中該多重不同劑量方案包 含以含有奈洛美生或其藥學上可接受之鹽（如：奈洛美生 甲磺酸鹽）的組成物進行治療的這類多重不同劑量方案， 且該多重不同劑量方案包含在5週之期間內逐漸增加包含 奈洛美生或其藥學上可接受之鹽之組成物的劑量，以達到 -15- 200927087 每曰75毫克之有效劑量同時將副作用降至最低。 本發明之另一方面中係有關其中該包含奈洛美 藥學上可接受之鹽（如：奈洛美生甲磺酸鹽）的組 根據下述方案投服的這類多重不同劑量方案：第1 投服一次12.5毫克/天之劑量，第2週每日投服二 中各劑量爲12.5毫克，第3週每曰投服二次，其 劑量爲12.5毫克，另一個劑量爲25毫克，第4週 〇 服二次，其中各劑量爲25毫克，第5週每日投服 其中各劑量爲37.5毫克。 本發明之另一方面係有關其中在投服混合劑量 中，該包含較高濃度之劑量係在第二個每日劑量中 這類多重不同劑量方案。 本發明進一步係有關治療1-胺基-烷基環己烷 反應性病況之多重不同劑量方案，此方案可快速達 1-胺基-烷基環己烷衍生物（奈洛美生或其藥學上可 ❹ 鹽，諸如奈洛美生甲磺酸鹽）之組成物的有效劑量 副作用降至最低。 本發明進一步係有關提供1-胺基-烷基環己烷 (如：奈洛美生或其藥學上可接受之鹽，諸如奈洛 磺酸鹽）之多重不同劑量包，其中該1-胺基-烷基 衍生物係以，如：至少二種不同劑量存在。該多重 量包可根據其中揭示之多重不同劑量方案來治療 症。 本發明之另一方面係有關提供至少二種不同劑: 生或其 成，係 週每日 次，其 中一個 每曰投 二次， 的數週 投服的 衍生物 到包含 接受之 同時將 衍生物 美生甲 環己烷 不同劑 內耳病 匱之1- -16- 200927087 胺基-烷基環己烷衍生物（如：奈洛美生或其藥學上 受之鹽，諸如奈洛美生甲磺酸鹽）的多重不同劑量 其中該多重不同劑量包包含至少二組具類似劑量之劑 各組包含至少三個可個別定址區’且各可定址區包含 基-烷基環己烷衍生物（如：奈洛美生或其藥學上可 之鹽，諸如奈洛美生甲磺酸鹽）或係由1-胺基-烷基 院衍生物本身來表示（包括以錠片形式表示）。 0 本發明之另一方面係有關提供包含至少二種不同 之1-胺基-烷基環己烷衍生物（例如：奈洛美生或其 上可接受之鹽，諸如奈洛美生甲磺酸鹽）的醫藥組成 多重不同劑量包，其中該多重不同劑量包包含至少二 類似劑量之劑型，各組包含至少三個可個別定址區， 可定址區包含一醫藥組成物或係由該醫藥組成物本身 示（包括以錠片形式表示）。 本發明之另一方面係有關其中在各組內之至少三 〇 個別定址區大體上係沿著至少一水平線（定義爲 (row ) ” ）排列或沿著至少一垂直線（定義爲 (column ) ” ）排列的多重不同劑量包，。 本發明之另一體系係有關如下述之多重不同劑量 其中該至少二組具類似劑量之劑型的至少三個可定址 藉至少一選自下列之方式或其組合彼此區分：藉顏色 及/或色度明暗及/或蓋印，在可定址區處提供泡殼包 供凹口 /凸起；提供不同材質或材質梯度、提供用於 基-烷基環己烷衍生物（如：奈洛美生或其藥學上可 可接 包， 型’ 1-胺 接受 環己 劑量 藥學 物之 組具 且各 來表 個可 “列 “行 包： 區係 加亮 :提 1-胺 接受 -17- 200927087 之鹽，諸如奈洛美生甲磺酸鹽）之囊袋或泡殼或其他可能 之圍堵方式。 本發明之另一體系係有關其中該1-胺基-烷基環己烷 衍生物（如：奈洛美生或其藥學上可接受之鹽，諸如奈洛 美生甲磺酸鹽）爲固體的這類多重不同劑量包。 本發明之另一體系係有關其中該1·胺基-烷基環己烷 衍生物（如：奈洛美生或其藥學上可接受之鹽，諸如奈洛 〇 美生甲磺酸鹽）係選自下列固態劑型的這類多重不同劑 量包：錠片、小片、藥九、喉錠、菱形錠劑、膠囊、顆 粒、細粒、造型體或小九粒。 本發明之另一體系係有關其中係在三或多組具類似劑 量之不同劑型中提供三或多種劑量（包括以四或多組具類 似劑量之不同劑型來提供四或多種劑量）的這類多重不同 劑量包。 本發明之另一體系係有關其中各組具類似劑量之劑型 © 包含至少5個可定址區（如：7個或14個可定址區）的這 類多重不同劑量包。 本發明之另一體系係有關如下述之多重不同劑量包’ 其包含二或多種不同劑量/用量之1_胺基-烷基環己烷衍生 物（如：奈洛美生或其藥學上可接受之鹽，諸如奈洛美生 甲磺酸鹽），其中該衍生物之化學性質在該至少二種不同 劑量下相同，但該衍生物之量在此二種不同劑量間變化。 本發明之另一體系係有關其中該多重不同劑量包可逐 漸增加及/或降低1 -胺基-烷基環己烷衍生物（如：奈洛美 -18- 200927087 生或其藥學上可接受之鹽，諸如奈洛美生甲磺酸鹽）之劑 量，直到達到某一最終劑量水準的這類多重不同劑量包。 本發明之另一體系係有關包含至少一組具類似劑量之 劑型的多重不同劑量包，其包含1-胺基-烷基環己烷衍生 物（如：奈洛美生或其藥學上可接受之鹽，諸如奈洛美生 甲磺酸鹽）及至少一組包含安慰劑之第二組劑型。 本發明之另一體系係有關如上述定義之多重不同劑量 0 包，其中該多重不同劑量包係用於治療1-胺基-烷基環己 烷衍生物反應性病症且其可快速達到包含1 -胺基-烷基環 己烷衍生物（如：奈洛美生或其藥學上可接受之鹽，諸如 奈洛美生甲磺酸鹽）之組成物的有效劑量同時將副作用降 至最低。 發明之詳細記述 此文所使用之“內耳病症”一詞包括，但不限於：耳 〇 鳴、眩暈（諸如陣發性位置性眩暈（BPPV ))、聽力損 失（包括次適應症，諸如聽覺外傷、由噪音造成之聽力損 失、感覺神經性聽力損失、混合之聽力損失、未特指之聽 力損失、耳毒性聽力損失（耳蝸毒性）、由藥物引起之聽 力損失、由環境化學物質引起之聽力損失、由癌症引起之 聽力損失、由手術引起之聽力損失、由X光照射引起之聽 力損失、由感染引起之聽力損失、突然（自發性）聽力損 失）、聽覺處理障礙及老年失聰、外淋巴瘻、繼發性內淋 巴積水、迷路炎及前庭神經炎、聽覺神經瘤、自體免疫內 -19- 200927087 耳症（AIED )、慢性耳朵疼痛及梅尼爾氏症。 由噪音引起之聽力損失可能係由急性或慢性病況引 起。長期暴露於過量噪音中爲由噪音引起之聽力損失中最 常見的原因；然而，這類聽力損失亦可能由極大之聲響引 起。 感覺神經性聽力損失係由於內耳不靈敏或聽覺神經系 統中之機能損傷造成。感覺神經性聽力損失可能係由耳蝸 〇 中柯蒂氏（Corti )器毛細胞中之異常造成。 耳毒性聽力損失可能係由傷害耳朵之藥劑造成（即， 由藥物引起之聽力損失）。這類藥劑包括化療（即，抗腫 瘤或抗癌）劑（諸如順鈾）、胺基糖苷類（諸如正大黴 素）、利尿劑（諸如丁苯氧酸（bumetanide))、水楊酸 鹽（諸如阿斯匹靈）、唾寧、NSAIDS及大環內酯抗生 素。 由環境化學物質引起之聽力損失可能由傷害耳朵之作 〇 用劑（即，環境化學物質）（諸如亞硝酸丁酯、水銀或 甲苯）所引起。 由癌症引起之聽力損失可能係由中耳內之腫瘤及# {也 涉及耳朵及/或腦之癌症引起。 由手術引起之聽力損失可能係在耳部或非耳部手術後 發生；然而，與這類聽力損失相關之機制並不清楚。 由X光照射引起之聽力損失可能係由故意（例如：在 放射療法中）或非故意暴露於放射線造成。 由感染引起之聽力損失可能係由涉及內耳及冑|申經2 -20- 200927087 感染以及涉及中耳之感染引起。再者，可造成聽力損失之 其他類型的感染有多種，如：腮腺炎、萊姆病（lyme disease )、腦膜炎、疱疹病毒感染、黴菌感染、細菌感 染、AIDS及肺結核。 老年性耳聾顯示出部分係與暴露於噪音有關，其特徵 爲基底膜變硬及毛細胞、耳蝸管脈組織、神經節細胞、耳 蝸核退化。 〇 此處所使用之“耳鳴”一詞包括，但不限於所有主觀 性及客觀性耳鳴之表現形式以及急性、亞急性及慢性形 式。其亦包括耳蝸耳鳴及與聽力損失或輕微聽力損失相關 之耳鳴。 此處所使用之“受驗者”包含哺乳動物，包括動物及 人類。 此處所使用之1-胺基-烷基環己烷衍生物係用於描述 1-胺基-烷基環己烷或自1-胺基-烷基環己烷衍生之化合 ❹ 物，如： 1-胺基-烷基環己烷之藥學上可接受之鹽類。本 1 -胺基-烷基環己烷衍生物亦可記爲“ 1 -胺基環己烷衍生 物”。 本發明之1-胺基-烷基環己烷衍生物可由通式（I)及 其光學異構物、鏡像異構物、水合物和藥學上可接受之鹽 表示：

R -21 - 200927087 其中 R·爲-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 其中n + m = 0、1或2 其中R1至R7係獨立地選自氫及h-6烷基，其中R8 和R9係獨立地選自氫及Cu烷基或一起代表較低伸烷基 -(CH2)X-，其中X爲2至5(包含端點値在內）。 根據本發明所使用之1 -胺基-烷基環己烷的非限制性 實例包括： 〇 卜胺基-1，3,5-三甲基環己烷， 卜胺基-1 (反式），3 (反式），5-三甲基環己烷， 1-胺基-1(順式），3(順式），5-三甲基環己烷， 1-胺基-1，3,3,5-四甲基環己烷， 1-胺基-1,3,3,5,5-五甲基環己烷（奈洛美生）， 1-胺基-1，3,5,5-四甲基-3-乙基環己烷， 1-胺基-1,5,5-三甲基-3,3-二乙基環己烷， 1*胺基-1，5,5-三甲基-順式-3-乙基環己烷， Ο 1-胺基-(1S，5S )順式-3-乙基-1，5,5-三甲基環己烷， 1-胺基-1,5,5-三甲基-反式-3-乙基環己烷， 1-胺基-(1R，5S)反式-3-乙基-1，5,5-三甲基環己烷， 1-胺基-1-乙基_3,3,5,5-四甲基環己烷， 1-胺基-1-丙基- 3,3,5,5 -四甲基環己院， N·甲基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷， N -乙基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷， N- ( 1，3,3,5,5-五甲基環己基）吡咯烷， 3,3,5,5-四甲基環己基甲胺， -22- 200927087 1-胺基-1,3,3,5(反式）-四甲基環己烷（主軸胺 基）， 3-丙基-1，3,5,5-四甲基環己胺半水合物， 1-胺基-1，3,5,5-四甲基-3-乙基環己烷， 1-胺基-1，3,5-三甲基環己烷， 1-胺基-1，3-二甲基-3-丙基環己烷， 1-胺基-1，3 (反式），5 (反式）-三甲基-3 (順式）-丙 ❹ 基環己院， 1-胺基-1，3-二甲基-3-乙基環己烷， 1-胺基-1，3,3-三甲基環己烷， 順式-3-乙基-1(反式）-3 (反式）-5-三甲基環己 胺， 1-胺基-1,3 (反式）-二甲基環己烷， 1,3,3-三甲基-5,5-二丙基環己胺， 1-胺基-1-甲基-3 (反式）-丙基環己烷， 〇 1 -甲基-3 (順式）-丙基環己胺， 1-胺基-1-甲基-3 (反式）-乙基環己烷， 1-胺基-1,3,3-三甲基-5 (順式）-乙基環己烷， 1-胺基-1,3,3-三甲基-5 (反式）-乙基環己烷， 順式-3-丙基-1，5,5-三甲基環己胺， 反式-3-丙基-1,5,5-三甲基環己胺， N-乙基-1,3,3,5,5-五甲基環己胺， N-甲基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷， 1-胺基-1-甲基環己烷， -23- 200927087 叱1^-二甲基-1-胺基-1，3,3,5,5-五甲基環己烷， 2- ( 3,3,5,5-四甲基環己基）乙胺， 2-甲基-1-( 3,3,5,5-四甲基環己基）丙基-2-胺， 2-(1，3,3,5,5-五甲基環己基）-乙胺半水合物， 心（1，3,3,5,5-五甲基環己基）-吡咯烷， 1-胺基-1,3(反式），5 (反式）-三甲基環己烷， 1-胺基-1，3 (順式），5 (順式）-三甲基環己烷， Q 1-胺基-(1尺，58)反式-5-乙基-1，3,3-三甲基環己烷， 1-胺基-(1S，5S )順式-5-乙基-1,3,3-三甲基環己烷， 1-胺基-1,5,5-三甲基-3 (順式）-異丙基環己烷， 1-胺基-1,5,5-三甲基-3 (反式）-異丙基環己烷， 1-胺基-1-甲基-3 (順式）-乙基-環己烷， 1-胺基-1-甲基-3 (順式）-甲基-環己烷， 1-胺基-5,5-二乙基-1,3,3-三甲基環己烷， 1-胺基-1，3,3,5J-五甲基環己烷， G 1-胺基-1，5,5-三甲基-3,3-二乙基環己烷， 1-胺基-1-乙基-3,3,5,5-四甲基環己烷， N-乙基-1-胺基-1,3,3,5,5-五甲基環己烷， N-( 1,3,5-三甲基環己基）吡咯烷或六氫吡啶， N-[l,3(反式），5(反式）-三甲基環己基]吡咯烷或 六氫吡啶， N-[l，3 (順式），5 (順式）-三甲基環己基]吡咯烷或 六氫卩比淀， N- ( 1，3,3,5-四甲基環己基）吡咯烷或六氫吡啶， -24- 200927087 N- (1，3,3,5,5_五甲基環己基）0];(;略焼 (1，3,5,5·四甲基-3-乙基環己基） 或六氫耻Π定， 卩比咯烷或六氫吡 陡， 口比略焼或六氫 口比略院或六氫 Ν- ( 1，5,5-三甲基·3,3-二乙基環己基） 啦淀， Ν- ( 1，3,3-三甲基-順式-5-乙基環己基） 口比淀，

❹ N-[ ( 1S，5S)順式-5-乙基+3,3-三甲基環己基]批咯 烷或六氫吡啶， N-(l，3,3-三甲基-反式-5-乙基環己基）吡咯烷或六氫 啦陡， 1^-[(111，53)反式-5-乙基-3,3-三甲基環己基]吡咯烷 或六氫吡啶， N-(l-乙基-3,3,5,5-四甲基環己基）吡咯烷或六氫吡 陡， N- ( 1-丙基- 3,3,5,5 -四甲基環己基）吡咯烷或六氫吡 陡， 1^-(1，3,3,5,5-五甲基環己基）批塔院， 及其光學異構物、非對映異構物、鏡像異構物、水合 物、其藥學上可接受之鹽和混合物。 1-胺基-烷基環己烷衍生物（如：奈洛美生，1-胺基_ 1,3,3,5,5-五甲基環己烷）揭示於美國專利第6,〇34，134和 6,071，966號中。1-胺基-烷基環己烷衍生物（如：奈洛美 生）可根據本發明以藥學上可接受之鹽、溶劑化物、異構 -25- 200927087 物、共軛物及前藥之任一形式使用，本文中提及之任何卜 胺基-烷基環己烷衍生物（如：奈洛美生）應被理解爲亦 指這類鹽、溶劑化物、異構物、共軛物及前藥。 藥學上可接受之鹽包括，但不限於，諸如那些以氫氯 酸、甲基磺酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯酸、硫酸、硝酸、 磷酸、醋酸、丙酸、甘醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥 珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、碳酸、肉 〇 桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、 對-甲苯磺酸、環己胺磺醯酸、水楊酸、對-胺基水楊酸、 2-苯氧基苯甲酸及2-乙醯氧基苯甲酸所製作之鹽。所有這 些鹽類（或其他鹽類）均可藉習知方法製備。鹽之性質並 無嚴格規定，只要其爲非毒性且實質上不會干擾所需之藥 學活性即可。 此文所使用之“類似物”或“衍生物” 一詞在習知之 製藥意義中係指構造上類似於參考分子（諸如奈洛美生） ® 之分子，但其係以經標靶及控制之方式，以替換之取代基 取代參考分子之一或多個特定取代基來改質，而產生構造 上類似於參考分子之分子。合成及篩選類似物（如：利用 構造及/或生化分析）以鑑定可能具有改良或傾向特徵 (諸如對特定之經標靶的受體類型具較高效能及/或選擇 性、較能透過血腦屏障、較少副作用，等）之已知化合物 的些微改質之變體的方法爲一種製藥化學中爲人熟知之藥 物設計方式。 此處所使用之“治療”一詞意指減輕或緩和受驗者中 -26- 200927087 至少一種疾病或病症的症狀。在本發明之意義中，“治 療”一詞亦指遏制、延遲疾病開始（即，疾病臨床表現前 的期間）及/或減少疾病發展或惡化之風險。 應用於劑量或量之“治療上有效”一詞係指在給予有 此需要之哺乳動物後足夠產生所需活性之化合物或醫藥組 成物的量。 與本發明之卜胺基-烷基環己烷衍生物一起使用之 〇 “藥學上可接受”一詞係指，如：生理上可耐受且當給予 哺乳動物（如：人類）時通常不會產生不適宜之反應的分 子實體及，如：醫藥組成物之其他成分。通常，此處所使 用之“藥學上可接受”一詞意指由管理機構核准或列於一 般被認可之用於哺乳動物（更特別的爲人類）的藥典上。 應用於本發明之醫藥組成物的“載體” 一詞係指與活 性化合物（如：奈洛美生）一起投服之稀釋劑、賦形劑或 載劑。這類藥學載體可爲無菌液體，諸如水、生理食鹽水 G 溶液、水性右旋糖溶液、水性甘油溶液及油類，包括石 油、動物、蔬菜或合成來源之油類（諸如花生油、大豆 油、礦物油、芝麻油，等）。這類載體亦可爲固體，例 如：描述於[0066]中之賦形劑。合適之載體描述於 “Remington’s Pharmaceutical Sciences” by A.R· Gennaro, 20th Edition 中。 約（about) ” 或“大槪（approximately) ” 一詞通 常係指在指定値或範圍之20%之內、或者在10%之內，包 括在5 %之內。 -27- 200927087 “多重不同劑量方案”一詞係指如此文所討論之治療 方法，其中治療患者之疾病或病症時係一步步地，以每日 —次或每日多次之方式給予患者至少二種不同劑量之可用 於治療這類病況的一或多種1-胺基-烷基環己烷衍生物 (如：爲醫藥組成物之形式）且其中係在治療早期投服較 低之劑量，在接下去之數週治療期間投服較高之劑量。隨 意地，在那些治療之數週中係在同一日內投服不同劑量， H 該多重不同劑量方案可在早晨提供較低之劑量，在傍晚提 供較高之劑量以藉此將一天中最有生產力之時刻中由藥物 引起之副作用降至最少。 1 -胺基-烷基環己烷衍生物（如：奈洛美生，諸如奈洛 美生甲磺酸鹽）或含彼之醫藥組成物可用於根據本發明之 多重不同劑量方案來治療內耳病症。於一較佳體系中，該 衍生物及/或醫藥組成物（藥劑）係適合或經適當製備成 用於如此處所揭示之特定投服方案。爲此，包裝及/或包 Ο 裝仿單及/或患者用資訊及/或劑型本身可含有對應之資 訊。 本發明之活性成分（如：奈洛美生，諸如奈洛美生甲 磺酸鹽）或組成物可用於製造用於治療耳鳴之藥劑’其中 該藥劑係適合或經適當製備成用於如此處所揭示之特定投 服方案。爲此，包裝仿單及/或患者用資訊可含有對應之 資訊。 “多重不同劑量包，’一詞係指任何可提供至少一種1 _ 胺基-烷基環己烷衍生物之至少二種用量（劑量）的物 -28- 200927087 質、容器或包裹。該闬量（劑量）可爲相同或相異。當用 於，如：根據本發明之多重不同劑量方案來治療內耳病症 時，該包裹包含關於1-胺基-烷基環己烷衍生物之給藥的 資訊。該資訊可經由包裹內之包裝仿單/使用者資訊及/或 經由劑型本身（如：使用不同外觀，諸如用於不同劑量之 1-胺基-烷基環己烷衍生物的不同形狀及/或顏色）提供於 包裹內或包裹上。 0 在一多重不同劑量包中提供形式上相同量之二種（化 學上）不同之醫藥組成物（尤其是關於其單一活性成分） 亦在“提供二種不同劑量”之範圍內。 於一體系中，該多重不同劑量包可爲任何可含有及/ 或附上卜胺基-烷基環己烷衍生物（其爲，如：在個別可 定址區（其爲包裹之一部分）中之以任何可想像到的形式 提供的醫藥組成物形式）的包裹。該“可定址區”應當要 能被包裹之使用者識別。 Ο 本發明中’ “組（set ) ”係指排列在二維或三維基底 物上之任何類型的三或多個可定址區的配置。 據了解，本發明中，“可定址區”係指任何在二維或 三維基底物（其爲一個組之一部分）上之任何區且多重不 同劑量包之使用者可再現地將一可定址區與任何其他可定 址區區分。在一組內及/或二組間之二個相鄰的可定址區 可彼此全然分開，即，不彼此重疊及/或不碰觸。 根據本發明，二個不同之可定址區如何成爲可定址/ 可鑑別並無限制。可定址區可藉由至少一種選自下列的方 -29- 200927087 式或其任何組合彼此區分：藉顏色加亮及/或色度明暗及/ 或蓋印，在可定址區處提供泡殻包，則該泡殼包爲可定址 區；提供凹口 /凸起；提供不同材質或材質梯度、提供用 於1-胺基·烷基環己烷衍生物之囊袋或泡殼或其他可能之 (次-)包含方式。 根據本發明，可定址區亦可由1 -胺基-烷基環己烷衍 生物（如：奈洛美生或其藥學上可接受之鹽）界定，該1-〇 胺基-烷基環己烷衍生物可爲醫藥組成物之形式，此醫藥 組成物可以可直接或間接附在或黏在包裹或其部分上之固 體形式（包括藥九、膠囊、錠片、菱形錠片或喉片）呈 現。一個組中之個別可定址區可包含“空白區”（即，至 少一可定址區不含醫藥組成物）亦在本發明之範圍內。 據了解，根據本發明，“列（row ) ” 一詞係指二或 多個（如：五或多個、七或多個、十或多個）可定址區在 基底物上的任何配置，其中這些可定址區大體上係沿著平 〇 行線排列（假定此“列”係從上面看，且使用標準座標系 統）。若列之可定址區被移動、錯開、並排、或相對於彼 此稍微移開時，只要可定址區之總體組合大致上依循這類 水平模式則其亦在本發明之範圍內。 據了解，根據本發明，“行（column ) ” 一詞係指二 或多個（如··五或多個、七或多個、十或多個）可定址區 在基底物上的任何配置，其中這些可定址區大體上係沿著 垂直線排列（假定此“列”係從上面看，且使用標準座標 系統）。若列之可定址區被移動、錯開、並排、或相對於 -30- 200927087 彼此稍微移開時，只要可定址區之總體組合大致上依循這 類垂直模式則其亦在本發明之範圍內。 . 根據本發明，1 -胺基-烷基環己烷衍生物（如：奈洛美 生或其藥學上可接受之鹽）之劑型可爲固體調製劑，包括 膠囊、淀片，等（見，Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, by A.R. Gennaro )。 本發明之1-胺基-烷基環己烷衍生物可以半固體或液 ❹ 體調製劑之形式經口投服（見，Remington’s

Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, by A.R. Gennaro) o 在錠片或膠囊形式之固體調製劑方面，本發明之1-胺 基-烷基環己烷衍生物（如：奈洛美生或其藥學上可接受 之鹽）可與非毒性、藥學上可接受之賦形劑組合，該藥學 上可接受之賦形劑係諸如結合劑（如：預先凝膠化之玉米 澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素）；充塡劑 © (如··乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇及其他還 原及非還原糖、微晶型纖維素、硫酸鈣或磷酸氫鈣）；潤 滑劑（如：硬脂酸鎂、滑石粉或矽石、硬脂酸、硬脂醯富 馬酸納、山窬酸甘油酯、硬脂酸鈣，等）·，崩散劑（如_· 馬鈴薯澱粉或源粉甘醇酸鈉）；或溼潤劑（如：月桂基硫 酸鈉）、染色劑和香料、凝膠、甜味劑、天然及合成膠 (諸如金合歡膠、山黃蓍膠或藻酸化物）、緩衝鹽、羧甲 基纖維素、聚乙二醇、蠟，等。 旋片可以濃縮之糖溶液（其可含有，如：阿拉伯膠' -31 - 200927087 明膠、滑石、二氧化鈦，等）塗覆。或者，錠片可以能溶 解於可輕易揮發之有機溶劑或有機溶劑之混合物中的聚合 辦塗覆。於特定體系中，奈洛美生係調製在立即釋出 C IR )或經修改釋出（MR )之錠片中。立即釋出之固態 劑型可使大部分或所有活性成分（如：90%或更多）在短 時間內（諸如60分鐘或更短）釋出且使藥物可被快速吸 收（1-胺基-烷基環己烷（諸如奈洛美生）之立即釋出調製 〇 劑係揭示於美國已公開之申請案第 2006/0002999及 2006/01 98884中，其關於立即釋出之調製劑的內容倂爲此 文之參考資料）。經修改釋出之固態口服劑型可使活性成 分在延長之時間內持續釋出，以在類似之延長期間內維特 治療上有效之血漿水準及/或修改活性成分之其他藥物動 力學性質（奈洛美生之經修改釋出之調製劑係揭示於美國 已公開之申請案第2007/0141 148中，其關於經修改釋出 之調製劑的內容倂爲此文之參考資料）。例如：奈洛美生 Q 甲磺酸鹽可調製在經修改釋出之劑型中（包括經修改釋出 之錠片）以提供50毫克劑量之奈洛美生甲磺酸鹽。 在軟膠囊之調製劑方面，本發明之1-胺基-烷基環己 烷衍生物（如：奈洛美生）可與，如：蔬菜油或聚乙二醇 混合。硬膠囊可含有利用上述用於錠片之賦形劑（如··乳 糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、澱粉（如：馬鈴薯澱粉、 玉米澱粉或支鏈澱粉）、纖維素衍生物或明膠）製作的活 性成分顆粒。液態或半固態藥物亦可塡入硬膠囊中。 亦可將本發明之1-胺基-烷基環己烷衍生物（如：奈 -32- 200927087 洛美生）引入微粒或微膠囊（如··自聚甘醇酸/乳酸 (PGLA )製造者）中（見，美國專利案第5,8 14,3 44 ; 5，1 00,669 及 4,849,222 號；PCT 刊物第 WO 95/11010 及 WG 93/07861)。可使用生物相容之聚合物來取得經控制 釋出之藥物’包括，例如：聚乳酸、聚甘醇酸、聚乳酸和 聚甘醇酸之共聚物、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸 酯' 聚縮醛、聚氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯 〇 或兩性塊狀共聚物。 亦可使用本發明之1-胺基-烷基環己烷衍生物的半固 體或液體形式調製劑。1-胺基-烷基環己烷衍生物（如：奈 洛美生）可構成適合口服之調製劑的0.1至99重量％ (更 特別地，調製劑之〇 . 2至5 0重量％ )。 於本發明之一種較佳體系中，1-胺基-烷基環己烷衍生 物（如：奈洛美生）係在經修改釋出之調製劑中投服。經 修改釋出之劑型提供用於改良患者之適應性的裝置並經由 〇 降低不良藥物反應之發生率來確保有效且安全之療法。與 立即釋出之劑型相較下’經修改釋出之劑型可用於在投服 後延長藥理學作用且在整個用藥期間降低藥物之血漿濃度 的變化性，以藉此排除或降低陡峭之尖峰。 經修改釋出形式之劑量可包含以藥物塗覆或含有'藥物 之核心。該核心以一種釋出修改之聚合物塗覆時’藥物係 分散於該聚合物中。釋出修改聚合物逐漸崩散’在一段時 間內釋出藥物°當"組成物^露：於' 7欠彳生_胃 < 良卩’胃Μ胃> 中時，其最外層可因此有效地減緩擴散並藉此調節藥物擴 -33- 200927087 散通過塗覆層。藥物之淨擴散速率主要係取決於胃液滲透 塗覆層或母質之能力及化合物藥物本身之溶解度。 玲本發明之另一體系中’ 1-胺基-烷基環己烷衍生物 (如：奈洛美生）係調製在口服液態調製劑中。口服用之 液態製劑可爲，如：溶液、糖漿、乳劑或懸浮液之形式’ 或其可以在使用前以水或其他合適之載劑重構成之乾燥產 物呈現。口服製劑可經適當調製，以控制或延後活性化合 φ 物之釋出。1-胺基-烷基環己烷衍生物（諸如奈洛美生）之 口服液態調製劑描述於 PCT 國際申請案第 PCT/US2004/03 7026號中，其內容在此以引用方式倂入本 文。 在以液態形式供口服方面，本發明之1 -胺基-烷基環 己烷衍生物（如：奈洛美生）可與非毒性、藥學上可接受 之下列作用劑組合：惰性載體（如：乙醇、甘油、水）、 懸浮劑（如：山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化之可食 〇 用脂肪）、乳化劑（如：卵磷脂或金合歡膠）、非水性載 劑（如：杏仁油、油酯類、乙醇或分餾之蔬菜油）、防腐 劑（如：對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸），等。亦可 加入安定劑，諸如抗氧化劑（BHA、BHT、沒食子酸丙 酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸）以穩定劑型。例如：溶液可含 有約0.2重量％至約20重量％之奈洛美生，剩餘部分可以 糖及乙醇、水、甘油和丙二醇之混合物平衡之。隨意地， 這類液態調製劑可含有染色劑、香料、糖精及作爲增稠劑 之羧甲基纖維素或其他賦形劑。 -34- 200927087 於另一體系中係以含有防腐劑、甜味劑、助溶劑和溶 劑之口服溶液投服治療上有效量之1-胺基-烷基環己烷衍 生物（却··奈洛美生）。口服溶液可包含一或多種緩衝 劑、香料或其他賦形劑。於另一體系中係在奈洛美生衍生 物口服液態調製劑中加入薄荷或其他香料。 本發明亦提供包含一或多個含有1_胺基-烷基環己烷 衍生物（如：奈洛美生）之容器和隨意地，多種調製劑之 ❺ 成分的醫藥包或套組。於一特殊之較佳體系中，奈洛美生 係以使用2茶匙容量之注射筒（劑量KORC® )投服之口 服液（2毫克/毫升）形式提供。各口服注射筒具有用於測 量之藍影線記號，注射筒（尖端朝下）右邊的線代表茶匙 單位而左邊的線代表毫升單位。 理想之治療上有效量可藉由實驗及考量藥物之確實的 投服模式、投藥所針對之適應症、牽涉之受驗者（如：體 重、健康、年齡、性別，等）以及負責之醫師或獸醫師的 © 偏好和經驗來決定。 本發明之1-胺基-烷基環己烷衍生物的毒性和療效可 藉由標準之製藥程序在實驗動物中測定，如：測定ld50 (造成50%之族群死亡之劑量）及ED5G (對50%之族群爲 治療上有效之劑量）。治療與毒性效果間之劑量比爲治療 指數，其可以LD5fl/ED5G比來表示。顯示出較高治療指數 之1-胺基-烷基環己烷衍生物/組成物爲較佳者。 在人類之治療性治療中，本發明之活性化合物之合適 的每日劑量在經口投服時爲約0.01· 10毫克/公斤體重，在 -35- 200927087 經由腸胃道外途徑投服時爲約0.001-10毫克/公斤體重。 例如：在成人方面，奈洛美生甲磺酸鹽之合適的每日劑量 包括每日5 0毫克及75毫克之劑量。另一其藥學上可接受 之鹽、溶劑化物、異構物、共軛物、前藥或衍生物（諸如 奈洛美生氫氯酸鹽）的等莫耳量亦爲合適之劑量。 此處所指出之每日劑量可以，如：一或二個給藥單位 每曰投服一次、二次或三次。因此，每一劑量單位之合適 φ 劑量可爲分割（例如：等量地）成介於每日投服之劑量單 位數間的每日劑量，因此，通常爲約等於每日劑量或其二 分之一、三分之一、四分之一或六分之一。因此，每一劑 量單位之劑量可自此處所指出之各每日劑量計算出。例 如：根據所選擇之給藥攝生法，5毫克之每曰劑量可以每 劑量單位，爲，例如：約5毫克、2.5毫克、1.67毫克、 1.25毫克及0.83毫克之劑量提供。相對應地，每日150 毫克之劑量相當於對應之給藥攝生法中每一給藥單位爲， ❹ 例如··約1 5 0毫克、7 5毫克、5 0毫克、3 7 · 5毫克及2 5毫 克之劑量。 治療期間可爲短期（如：數週（如：8 -14週））或長 期，直到主治醫師認爲不需再進一步投藥。 【實施方式】 代表性調製劑之實例 藉由常用之溶劑、佐劑及載體的協助可將活性成分製 成溶液、錠片、經塗覆之錠片、膠囊、及類似物。適合口 -36- 200927087 服之錠片可藉由習知之製錠技術製備。下列實例僅用於例 示而不應視爲限制。 調製劑實例1:奈洛美生甲磺酸鹽立即釋出型錠片 表1-4提供12.5、25·0、37.5及50.0毫克劑量之奈洛 美生立即釋出型錠片的組成，包括活性成分、塗覆劑及其 他賦形劑。 ❹ 表1-奈洛美生甲磺酸鹽，12.5毫克包覆薄膜之錠片 成分 量[毫克] 功能 奈洛美生甲磺酸鹽 12.50 活性製藥成分 微晶型纖維素 103.25 結合劑 羥基纖維素鈉 6.25 崩散劑 二氧化矽，膠狀 1.25 助流劑 滑石粉 1.25 滑動劑 硬脂酸鎂 0.50 潤滑劑 核心重量 125.00 塗覆(HPMC)，Opadry 或 Sepifilm 5.00 包覆 塗覆層雷量 5.00 經塗覆之錠片的總重量 130.00 -37- 200927087 表2-奈洛美生甲磺酸鹽，25.0毫克包覆薄膜之錠片 成分 量[毫克] 功能 奈洛美生甲磺酸鹽 25.00 活性製藥成分 微晶型纖維素 206.50 結合劑 羥基纖維素鈉 一 12.5 崩散劑 二氧化矽，膠狀 2.50 助流劑 滑石粉 2.50 滑動劑 硬脂酸鎂 1.00 潤滑劑 核心重量 250.00 塗覆(HPMC)，Opadry 或 Sepifilm 10.00 包覆 塗覆曆重量 10.00 經塗覆之錠片的總重量 260.00 表3-奈洛美生甲磺酸鹽，37.5毫克包覆薄膜之錠片 成分 量障克] 功能 奈洛美生甲磺酸鹽 37.50 活性製藥成分 微晶型纖維素 309.75 結合劑 羥基纖維素鈉 18.75 崩散劑 二氧化矽，膠狀 3.75 助流劑 滑石粉 3.75 滑動劑 硬脂酸鎂 1.50 潤滑劑 核心重量 375.00 塗覆(HPMC)，Opadry 或 Sepifilm 15.00 包覆 塗覆層重量 15.00 經塗覆之錠片的總重量 390.00 -38- 200927087 表4-奈洛美生甲磺酸鹽，50.0毫克包覆薄膜之錠片 成分 量[毫克] 功能 奈洛美生甲磺酸鹽 50.00 活性製藥成分 微晶型纖維素 413.00 結合劑 羥基纖維素鈉 25.00 崩散劑 二氧化矽，膠狀 5.00 助流劑 滑石粉 5.00 滑動劑 硬脂酸鎂 2.00 潤滑劑 核心重量 500.00 塗覆(HPMC),〇padry 或 Sepifilm 20.00 包覆 塗覆層重量 20.00 經塗覆之錠片的總重量 520.00 調製劑實例2 :奈洛美生甲磺酸鹽口服溶液 表5提供濃度爲2、5、10及20毫克/毫升之奈洛美 生口服溶液的組成。 表5-奈洛美生口服溶液

濃度 2毫克/毫升 5毫克/毫升 10毫克/*升 20毫克/毫升 成分 %重量/體積 〇/〇重量/體積 %重量/體積 %重量/體積 奈洛美生甲磺酸鹽 0.2 0.5 1.0 2.0 山梨糖醇溶液，USP,70% 30.0 30.0 30.0 30.0 對羥基過苯甲酸甲酯，NF 0.10 0.10 0.10 0.10 對羥基過苯甲酸丙酯，NF 0.01 0.01 0.01 0.01 丙二醇,USP 2.5 2.5 2.5 2.5 甘油，USP 10.0 10.0 10.0 10.0 味道，天然薄荷#104 0.5 0.5 0.5 0.5 檸檬酸,USP,無水 0.19 0.19 0.19 0.19 檸檬酸鈉，USP，二水合物 0.88 0.88 0.88 0.88 純水,USP OS OS OS OS -39- 200927087 實例 下列實例僅用於例示本發明而非限制其範圍。 實例1:用於治療耳鳴之奈洛美生的雙肓安慰劑對照運行 試驗 本試驗性計劃之目的係進行臨床試驗以評估奈洛美生 治療耳鳴之效力。本硏究之主要目的係比較三種不同劑量 Φ (25、50或75毫克/天）之奈洛美生甲磺酸鹽與安慰劑在 患有至少爲中度嚴重之主觀性耳鳴的受驗者中的效力、耐 受性及安全性。 硏究設計 在雙盲、多中心、隨機化、安慰劑對照、平行小組硏 究中評估奈洛美生在罹患至少爲中度嚴重之主觀性耳鳴的 受驗者中的效力。在四組雙盲治療組中之各組（奈洛美生 〇 甲磺酸鹽25、50或75毫克/天或安慰劑）中隨機分配約 100名符合特殊內含標準且不符合特殊排除標準之患者， 以產生共約400名患者。 該雙盲、16週治療期係包括4週逐漸增加劑量期和 12週未改變之維持性每日給藥二次的固定劑量治療期。然 而，在耐受性不佳的情況中，檢查者可考慮降低25毫克/ 天之劑量（或在各別情況中之安慰劑）。在治療相後有4 週無積極治療及合倂療法限制之追踪期。總計，本硏究涉 及7次硏究訪視：篩選、基線及第4、8、12、16及20週 -40- 200927087 結束時。（參加者每日二次接受奈洛美生甲磺酸鹽（如： 50毫克，每日給予二次25毫克立即釋出型錠片）或安慰 劑共16週）。在4週之逐漸增加劑量期期間以每週12.5 或25毫克逐步增加奈洛美生甲磺酸鹽之劑量，再接續12 週固定劑量治療期。治療後再接續4週追踪期。 用於評估各患者之預定訪視如下：

第1次訪視（篩選）：在簽署同意書後，受驗者接受 身體檢查及臨床實驗室試驗。經由檢査包含/排除標準來 評估患者是否符合參與硏究之資格。進行最初之耳鳴訪 談。受驗者亦完成 Tinnitus-BeeintrSchtigungs-Fragebogen (TBF-1 2)(即，25項耳鳴障礙詳細目錄之12項經德國修 改及生效之版本（Greimel K V et al.， Tinnitus-Beeintrachtigungs-Fragebogen (TBF-12). Manual.

Frankfurt am Main : S wet s & Zei11 inger B. V.; 2 000 )或 THI ( Newman C W, et al., Development of the Tinnitus Handicap Inventory. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1 9 9 6; 1 22(2): 1 43- 1 48; Newman C W, et al.. Psychometric adequacy of the Tinnitus Handicap Inventory (THI) for evaluating treatment outcome. J Am Acad Audiol 1 9 9 8; 9(2): 1 5 3 - 1 60.))、醫院焦慮及抑鬱量表-抑鬱子量表 (HADS-D)問卷表及聽覺過敏（〇61^1^11仙6代111卩^11£11丨(：1^11:_ Fragenbogen (G0F))問卷表（若適用時）。 第2次訪視（基線）：詢問受驗者關於合倂用藥/疾 病中之有害情況/變化，爲該有害情況/變化提供文件證 -41 - 200927087 曰月°根據檢查包含/排除標準來評估患者是否符合參與硏 究之資格。與受驗者一起檢査試驗程序及被允許和禁止之 合倂用藥。進行最初之耳啤訪談。受驗者亦完成丁8?-12、HADS-D問卷表及G〇F問卷表（若適用時）。將受驗 者登記在硏究中並依下述發放硏究藥物（安慰劑或奈洛美 生）。 第3次訪視（第4週）：此次訪視係在第4週逐漸增 〇 加劑量順序結束時進行。詢問受驗者關於合倂用藥/疾病 中之有害情況/變化，爲該有害情況/變化提供文件證明。 進行追踪之耳鳴訪談。本受驗者亦完成TBF-12、HADS-D 問卷表及G〇F問卷表（若適用時）。評估用藥依從性並 依下述分配接下去4週之藥物。 第4次訪視（第8週）：此次訪視係在第1個4週固 定劑量雙盲治療期結束時進fT。詢問受驗者關於合併用藥 /疾病中之有害情況及變化，爲該有害情況/變化提供文件 〇 證明。收集血液樣本以決定奈洛美生前劑量濃度。進行追 踪之耳鳴訪談。本受驗者亦完成TBF-12、HADS-D問卷表 及G〇F問卷表（若適用時）。評估用藥依從性並依下述 分配接下去4週之藥物。 第5次訪視（第12週）：此次訪視係在第2個4週 固定劑量雙肓治療期結束時進行。詢問受驗者關於合倂用 藥/疾病中之有害情況及變化’爲該有害情況/變化提供文 件證明。進行追踪之耳鳴訪談。本受驗者亦完成TBF_ 12、HADS-D問卷表及Gt)F問卷表（若適用時）。評估用 -42- 200927087 藥依從性並依下述分配接下去4週之藥物。 第6次訪視（第16週，治療結束）：此次訪視係在 12週固定劑量雙肓治療期結束時進行。詢問受驗者關於合 倂用藥/疾病中之有害情況及變化，爲該有害情況/變化提 供文件證明。進行臨床實驗室評估。進行追踪之耳鳴訪談 且受驗者完成TBF-12、HADS-D問卷表及GOF問卷表 (若適用時）。亦進彳了純音聽力測驗（pure-tone 〇 audiometry )(空氣傳導）。 第7次訪視（第20週）：此次訪視係在最後一次用 藥後的4週追踪期結束時進行。與受驗者一起檢視自上一 次訪視後之合倂用藥及有害情況之出現情形。進行追踪之 耳鳴訪談且受驗者完成TBF-12、HADS-D問卷表及G〇F 問卷表（若適用時）。 奈洛美生之投服法 〇 投服覆膜錠片形式之奈洛美生甲磺酸鹽立即釋出型錠 片（12.5毫克及25毫克）及與其相配之安慰劑錠片。 以泡殼盒（blister box)供應第2次至第5次訪視時 所發放之藥物。各泡殼盒含有4個供4週治療週用的泡殼 紙卡及1個儲備之泡殼紙卡。以治療週別來識別泡殼紙 卡。每天驗明泡殼紙卡內之每日藥物。各硏究日之硏究藥 物包含4個分開之錠片。一個泡殼紙卡包含32個錠片（7 天，每天4個錠片及1天儲備用，每天4個錠片）。每一 患者的一個藥物包中包含5盒。加入第2盒作爲第1盒 -43- 200927087 (逐漸增加劑量期）之儲備藥物且僅在受驗者遺失第1盒 之泡殼紙卡或整盒時發放。 在第2次訪視（基線，第0舌）時發放硏究藥物。各 患者接受一泡殼盒之雙盲硏究藥物，其中含有5個泡殼紙 卡（包含一儲備泡殼紙卡）（即，32個錠片）。指示受驗 者在發放藥物後的那天開始每日服用2次2個錠片（4錠 片/天），直到其下次硏究訪視（第3次訪視）返回時。 〇 在那些被指定接受活性藥物之受驗者的給藥攝生法中倂入 一些安慰劑錠片以確定在逐漸增加劑量期時爲遮蔽性的。 在雙盲治療之第5週開始投服25、50或75毫克/天之目 標固定劑量且持續整個硏究。在各隨後之訪視時（第3、4 及5次訪視，相當於第4、8和12週結束時），患者接受 另一用於4週期間之含有5個泡殼紙卡的泡殻盒，在介於 治療期之間給予雙盲用藥直到下一次硏究訪視。給藥時程 表顯7K於表6中。 ❹ 在整個雙盲治療期間，患者持續以固定之1 2小時期 間每日服用2x2個藥物錠片。若患者在第4次及第6次訪 視（第8週及第16週）當天已服用硏究藥物之晨劑量則 不安排採取血液樣本。硏究者必須重新發放足量之硏究藥 物。該患者應持續以固定之1 2小時期間服用2x2個錠片 且在第4次及第6次訪視之時間窗內必須返回進行前劑量 奈洛美生之血液採樣。 -44 - 200927087 表6-投服奈洛美生甲磺酸鹽 4週雙肓逐次增加劑i m 12週固定劑量雙肓期 4週追踪期 治療組 第1週 第2週 第3週 第4週 第5-16週 第17-20週 高劑量 12.5/0 12.5/12.5 25/12.5 25/25 37.5/37.5 (75 毫克/天） - 中間劑量 12.5/0 12.5/0 12.5/12.5 25/12.5 25725 (50 毫克/天） 編 低劑量 12.5/0 12.5/0 12.5/0 12.5/0 12.5/12.5(25 毫克/天） _ 安慰劑 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 • (xx/xx)係分別指以毫克計之早晨/傍晚劑量 在耐受性不良之情況中’硏究者可考慮經由省略早晨 之較大錠片（此僅降低75毫克/天及50毫克/天奈洛美生 甲磺酸鹽組之有效劑量）來減少25毫克/天之劑量。省略 早晨劑量之較大錠片（分別爲25毫克或安慰劑）後這些 患者可再依計劃繼續該硏究過程，但僅接受較小錠片作爲 早晨劑量（分別爲12.5毫克或安慰劑）及不同大小之二 個錠片（分別爲12.5毫克、25毫克或安慰劑）作爲傍晚 劑量。保持此劑量穩定直到硏究結束。 指示受驗者在整個硏究期間內皆在個人方便，但固定 之時間點服用硏究藥物，且只要可能均固定間隔1 2小時 服藥（如：6: 00及18: 00或8: 00及20: 00)。在各 次硏究訪視時，硏究者詢問前一天服用硏究藥物之時間 點。在第4、8、12及16週結束時（或在早期終止時）， 患者攜帶其含有5個泡殼紙卡之泡殼盒返回硏究處所，以 評估用藥依從性。 療效 主要結果 -45- 200927087 -自基線（第2次訪視）至最終訪視（第6次訪視， 即，第16週）之TBF-12總積分的變化爲本硏究之 主要效果終點。 次要結果 -除最終訪視外之所有基線後訪視的TBF-12總積分 (自基線開始的數値及絕對數値變化）。 -自第16週至第20週之TBF-12總積分的變化（數値 Q 及絕對數値變化）。 -所有基線後訪視的TBF-12析因積分（自基線開始的 數値及絕對數値變化，包括第16週至第20週的變 化）。 -若出現聽覺過敏時，聽覺過敏 GOF 問卷表 (“Gerauschtiberempfindlichkeits-Fragebogen” ) ， 所有基線後訪視的總積分及析因積分，自基線開始 的數値及絕對數値變化，包括自第16週至第20週 〇 的變化。 -變化之臨床總體印象：將反應二分爲有任何改良 (數値1、2、3 )對無任何改良（數値4、5、6、 7 )及明顯改良（數値1、2 )對無明顯改良（數値 3、4 ' 5、6、7 )後歸納耳鳴追踪訪視之第27項。 -所有基線後訪視之HADS-D的總積分及抑鬱和焦慮 子量表積分（自基線開始的數値及絕對數値變化， 包括自第16週至第20週的變化）。 -所有基線後訪視之耳鳴訪視（初次及追踪）的數 -46- 200927087 値；追踪訪視之第 8、9、10、19、20、21、24、25 及26項中自基線開始的絕對數値變化及自第1 6週 至第20週的變化。 資料分析 利用末次觀察値結轉（1381-(^861^31丨011-031>1^6(1-forward ) ( LOCF )法在ITT族群上進行所有療效分析。 ❹ 在敏感性方面，另外進行符合方案組（per-protocol set) 及觀察案例之分析。用於測試主要效果（確認試驗法）和 次要效果標準（探索性）的所有統計試驗以及所有其他用 於探索性分析的統計試驗爲在5%顯著水準下進行之雙邊 假設檢定。計算所有變數之標準敘述性統計資料。 以治療組及硏究中心作爲因子，以基線TBF-1 2總積 分作爲共變數，利用二因子共變數分析（ANCOVA )模型 分析自基線（第2次訪視）至第16週之TBF-12總積分的 ❷ 變化。 在次要效果參數方面，若合適時，利用二因子 ANCOVA，以治療組及硏究中心作爲因子，以對應之療效 參數的基線値作爲共變數，藉訪視進行奈洛美生及安慰劑 之比較。 討論 本臨床硏究在療效及安全性方面顯示出大有可爲之結 果。再者，本硏究亦證明表6中所示之給藥時程表即使在 -47- 200927087 75毫克/天之劑量下亦提供可接受之與 AE相關之退出 率。這些結果顯示於表7中。

表7-患有導致退出硏究之最普遍的治療緊急 性有害情況似常用詞表示XEFS)的患者頻率 安慰劑 25毫克/天 50毫克/天 75毫克/天 (Ν= =112) 奈洛美生 奈洛美生 奈洛美生 常用詞1 (Ν= =108) (Ν =107) (Ν =102) (MedDRA 9.1) η % η % η % η % 導致退出硏究之 15 (13.4) 9 (8.3) 23 (21.5) 29 (28.4) 任何不利情況 頭昏眼花 4 (3.6) 2 (1.9) 6 (5.6) 15 (14.7) 眩暈 1 (0.9) 0 (0·0) 4 (3.7) 3 (2.9) 疲倦 0 (0.0) 0 (0·0) 2 (1.9) 2 (2.0) 頭痛 3 (2.7) 0 (0·0) 1 (0.9) 2 (2.0) 多汗 1 (0.9) 0 (0·0) 0 (0·0) 2 (2.0) 流行性感冒 0 (0.0) 0 (0·0) 0 (0·0) 2 (2.0) Η惡心 1 (0.9) 0 (0·0) 2 (1.9) 2 (2.0) 視力敏銳性降低 0 (〇.〇) 0 (0·0) 0 (0·0) 2 (2.0) 耳鳴 0 (〇.〇) 2 (1.9) 0 (0·0) 1 (1.0) 感覺異常 0 (0·0) 0 (0·0) 2 (1.9) 0 (0.0) 抑鬱 1 (〇·9) 1 (0.9) 2 (1.9) 0 (〇·〇) 心血管病 0 (〇.〇) 0 (〇.〇) 2 (1.9) 0 (〇.〇) 1在任何治療組之至少2名患者中出現 EFS=可評估安全性，N=在相關治療組中之患者數,n=患有導致退出硏究之治療緊急性 不利情況的患者數 根據N計算百分比。 這些發現證明表6中所示之給藥時程表或下列表8中 所建議之給藥時程表可用來個別逐漸調整劑量以達根據患 者體重調整之標靶劑量，該標靶劑量在體重90公斤以內 時爲50毫克/天或在體重290公斤時爲75毫克/天。 -48- 200927087 表8-用於奈洛美生甲磺酸鹽之建議的給藥時程表 雙盲期 週 一 治療組 1 2 3 4 .5-17 (13 週） 奈洛美生 50毫克 0 (Pbo)/12.5 12.5/12.5 12.5/25 25/25 25/25 奈洛美生 75毫克* 0 rPbo)/12.5 12.5/12.5 12.5/25 25/25 37.5/37.5 安慰劑 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 〇 服用4週逐漸增加劑量之多重不同劑量包後患者可持 續每日服用50或75毫克奈洛美生甲磺酸鹽之維持劑量。 例如：以4-週起始套組（即’多重不同劑量包）開始患者 之奈洛美生治療，再根據患者體重轉變成每日二次服用25 或37.5毫克錠片，以達到每日50或75毫克之維持劑 量。因此，表8中所顯示之建議的給藥時程表可在第5週 使用二種不同（如：適應體重）之維持劑量》 實例2:用於治療耳鳴之奈洛美生的雙盲安慰劑對照試驗 本計劃之目的係進行臨床試驗以進一步評估奈洛美生 作爲耳鳴治療劑之效力。本硏究之主要目的係比較奈洛美 生甲磺酸鹽和安慰劑在患有首發性、持續性、單側或雙側 主觀性耳鳴的受驗者中的療效、耐受性及安全性。 硏究設計 在雙盲、多中心、隨機化、安慰劑對照、平行小組硏 -49- 200927087 究中評估奈洛美生在罹患耳鳴的受驗者中的效力。將符合 特殊內含標準且不符合特殊排除標準之患者隨機分配至雙 盲治療組中。 — 該雙盲、16週治療期包括4週逐漸增加劑量期和12 週爲未改變之維持給藥的固定劑量治療期。然而’在耐受 性不佳的情況中，檢查者可考慮降低25毫克/天之劑量。 在治療相後有4週無積極治療及合倂療法限制之追踪期。 Q 總計，本硏究涉及7次硏究訪視：篩選、基線及第4、8、 12、16及20週結束時。 用於評估各患者之預定訪視如下： 第1次訪視（篩選）：在簽署同意書後，受驗者接受 身體檢查及臨床實驗室試驗。經由檢查包含/排除標準來 評估患者是否符合參與硏究之資格。進行最初之耳鳴訪 談。受驗者亦完成 Tinnitus-BeeintrSchtigungs-Fragebogen (TBF-1 2)(即，25-項耳鳴障礙詳細目錄之12-項經德國修 〇 改及生效的版本（Greimel K V et al., Tinnitus-

Beeintrachtigungs-Fragebogen (TBF-12). Manual. F r a n k f u r t a m M a i n: S w e t s & Z e i 11 i n g e r B . V .; 2 0 0 0 )或 THI ( Newman CW, et a 1., Development of the Tinnitus Handicap Inventory. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1 9 9 6; 1 22(2): 1 43- 1 4 8; Newman C W, et al.. Psychometric adequacy of the Tinnitus Handicap Inventory (THI) for evaluating treatment outcome. J Am Acad Audiol 1 998; 9(2): 1 53- 1 60 ))、醫院焦慮及抑鬱量表-抑鬱子量表 -50- 200927087 (HADS-D)問卷表及聽覺過敏（Gerauschtiberempfindlichkeit-Fragenbogen(G〇F))問卷表（若適用時）。 第2次訪視（基線）：詢問受驗者關於合倂用孳/疾 病中之有害情況及變化’爲該有害情況/變化提供文件證 明。根據檢査包含/排除標準來評估受驗者是否符合參與 硏究之資格。與受驗者一起檢查試驗程序及被允許和禁止 之合併用藥。進行最初之耳鳴訪談。受驗者亦完成TBF-〇 12、HADS_D問卷表及GOf問卷表（若適用時）。將受驗 者登記在硏究中並依下述發放硏究藥物（安慰劑或奈洛美 生）。 第3次訪視（第4週）：此次訪視係在第4週逐漸增 加劑量順序結束時進行。詢問受驗者關於合倂用藥/疾病 中之有害情況/變化，爲該有害情況/變化提供文件證明。 進行追踪之耳鳴訪談。本受驗者亦完成TBF-1 2、HADS-D 問卷表及G〇F問卷表（若適用時）。評估用藥依從性並 ❹ 依下述分配接下去4週之藥物。 第4次訪視（第8週）：此次訪視係在第1個4週固 定劑量雙盲治療期結束時進行。詢問受驗者關於合倂用藥 /疾病中之有害情況及變化，爲該變化提供文件證明。收 集血液樣本以決定奈洛美生前劑量濃度。進行追踪之耳鳴 訪談。本受驗者亦完成TBF-12、HADS-D問卷表及GtfF 問卷表（若適用時）。評估用藥依從性並依下述分配接下 去4週之藥物。 第5次訪視（第12週）：此次訪視係在第2個4週 -51 - 200927087 固定劑量雙肓治療期結束時進行。詢問受驗者關於合倂用 藥/疾病中之有害情況及變化，爲該變化提供文件證明。 進行追踪之耳鳴訪談。本受驗者亦完成TBF-12、HADS:D 問卷表及G〇F問卷表（若適用時）。評估用藥依從性並 依下述分配接下去4週之藥物。 第6次訪視（第16週，治療結束）：此次訪視係在 第12週固定劑量雙肓治療期結束時進行。詢問受驗者關 〇 於合倂用藥/疾病中之有害情況及變化，爲該變化提供文 件證明。進行臨床實驗室評估。進行追踪之耳鳴訪談且受 驗者完成TBF-12、HADS-D問卷表及Gt)F問卷表（若適 用時）。亦進行純音聽力測驗（空氣傳導）。 第7次訪視（第2 0週）：此次訪視係在最後一個硏 究用藥劑量後的4週追踪期結束時進行。與受驗者一起檢 視自上一次訪視後之合倂用藥及有害情況之出現情形。進 行追踪之耳鳴訪談且受驗者完成TBF-12、HADS-D問卷表 〇 及G〇F問卷表（若適用時）。 奈洛美生之投服法 在每日一次之給藥中投服奈洛美生甲磺酸鹽經修改釋 出之錠片（12.5毫克、25毫克、37.5毫克、50毫克及75 毫克）及其相配之安慰劑錠片。 以泡殼盒供應在第2次至第5次訪視時發放之藥物。 各泡殼盒含有4個供4週治療週用的泡殻紙卡及1個儲備 之泡殼紙卡。以治療週別來識別泡殻紙卡。每天驗明泡殼 -52- 200927087 紙卡內之每日藥物。 在第2次訪視（基線，第0天）時發放硏究藥物。各 患者接受雙盲硏究藥物之含有5個泡殼紙卡（包含一儲備 泡殼紙卡）之泡殼盒。給藥攝生法顯示於表9中。 雙盲期 週 ~ 治療組 奈洛美生 50毫克 1 2 3 4 5-16 (12 週、 12.5 25 37.5 50 50 奈洛美生 75毫克* 12.5 25 37.5 50 75 安慰劑 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 療效 主要結果 -自基線（第2次訪視）至取終訪視（第6次訪視， 即’第16週）之TBF-12總積分的變化爲本硏究之 主要效果終點。 次要結果 -除最終訪視外之所有基線後訪視的TBF-12總積分 (自基線開始的數値及絕對數値變化）。 -自第16週至第20週的TBF-12總積分變化（數値及 絕對數値變化）。 •所有基線後訪視的TBF-12析因積分（自基線開始的 數値及絕對數値變化，包括第16週至第20週的變 -53- 200927087 化）。 -若出現聽覺過敏時，聽覺過敏 G〇F問卷表 (“Gerauschtiberempfindlichkeits-Fragebogen” ) ， 所有基線後訪視的總積分及析因積分，自基線開始 的數値及絕對數値變化，包括自第16週至第20週 的變化。_ -變化之臨床總體印象：將反應二分爲有任何改良 0 (數値1、2、3 )對無任何改良（數値4、5、6 )及 明顯改良（數値1、2 )對無明顯改良（數値3、4、 5、6、7 )後歸納耳鳴追踪訪視之第27項。 -所有基線後訪視之HADS-D的總積分及抑鬱和焦慮 子量表積分（自基線開始的數値及絕對數値變化， 包括自第16週至第20週的變化）。 -所有基線後訪視之耳鳴訪視（初次及追踪）的數 値；追踪訪視之第 8、9、10、19 '20、21、24、25 〇 及26項中自基線開始的絕對數値變化及自第16週 至第20週的變化）。 資料分析 利用末次觀察値結轉（L0CF)法在ITT族群上進行 所有療效分析。在敏感性方面，另外進行符合方案組及觀 察案例之分析。用於測試主要效果（確認試驗法）和次要 效果標準（探索性）的所有統計試驗以及所有其他用於探 索性分析的統計試驗爲在5%顯著水準下進行之雙邊假設 -54- 200927087 檢定。計算所有變數之標準敘述性統計資料。 以治療組及硏究中心作爲因子，以基線TBF-1 2總積 分作爲共變數，利用二因子 ANCOVA模型分析自基線 (第2次訪視）至第15週之TBF-12總積分變化。 在次要效果參數方面，若合適時，利用二因子 ANCOVA，以治療組及硏究中心作爲因子，以對應之療效 參數的基線値作爲共變數，藉訪視進行奈洛美生及安慰劑 Q 間之比較。 本臨床硏究在療效及安全性方面顯示出大有可爲之結 果。 實例3 :用於治療聽力損失之奈洛美生的雙盲安慰劑對照 運行試驗 ~ 本運行計劃之目的係進行臨床試驗以評估奈洛美生治 療聽力損失之療效。與經安慰劑治療之患者相較下，預料 Ο 以奈洛美生治療之患有不同程度之聽力損失的患者的主要 (如：聽閩水準中對基線之變化）及次要（如：純音聽力 測驗圖上不同頻率中對基線的變化）結果將有所改良。聽 閾水準可定義爲在0.25、0.5、1、2及4kHz之測驗頻率下 的純音聽閾水準的平均値。 硏究設計 本硏究之主要目的係硏究與安慰劑相較下，至多75 毫克之奈洛美生甲磺酸鹽每日劑量在治療聽力損失中的安 -55- 200927087 全性及療效。 奈洛美生之投服法 以包覆薄膜之錠片形式投服奈洛美生甲磺酸鹽之25 毫克經修改釋出之錠片及相配之安慰劑錠片。 從一週2 5毫克之每日劑量開始，以每週之間隔期間 逐步增加25毫克之劑量以逐漸增加奈洛美生甲磺酸鹽 © (或安慰劑）之劑量至75毫克之最高每日劑量。 在硏究第1天傍晚開始治療。日起始劑量爲睡前服用 之每劑量25毫克奈洛美生甲磺酸鹽，共需服用7天。第8 天時將奈洛美生甲磺酸鹽每日劑量增加爲50毫克，再服 用7天（傍晚時服用2個錠片，共一週）。第15天時， 將患者之劑量逐漸增加爲75毫克。患者持續服用奈洛美 生13週（傍晚時服用3個錠片，共13週）。無法承受每 曰75毫克之患者可在全部預定之治療期的剩餘時間減少 〇 25毫克至50毫克之奈洛美生甲磺酸鹽劑量。例如：無法 承受75毫克劑量之患者可逐步退回至50毫克之劑量。然 後，要求患者在全部預定之7週治療期間的剩餘時間停留 在50毫克之劑量。此給藥攝生法顯示於表中。 表10-奈洛美生甲磺1 俊鹽之投服法 2週雙肓逐次增 棚量期 14週固定劑量雙盲期 4週追踪 治療組 1 2 3-16 17-20 奈洛美生 甲磺酸鹽 0/25 0/50 0/75毫克/天 - 安慰劑 0/0 0/0 0/0 - -56- 200927087 效力 主要結果 -計算左/右耳（dB )之聽閩水準中自基線開始的變化 作爲0.25、〇.5、1、2及4kHz之純音聽閩水準的平 均値。 次要結果 ❹

-計算左/右耳（dB )之高頻率聽閾水準中自基線開始 的變化作爲4、6、8及1 OkHz之純音聽閾水準的平 均値 -純音聽力測驗圖（空氣傳導）上個別頻率（聽閩） 中自基線開始的變化 -回應者之數目 -11分李克特（Likert)量表（〇 =聽力沒問題，1〇 =幾 乎聽不見）的患者報告結果 -根據聽閾水準之聽力損傷中的變化：

<20 dB 20-40 dB >40-70 dB >70-95 dB >95 dB -無頻率聽力損失 -輕微聽力損失 -中度聽力損失 -嚴重聽力損失 -全然喪失聽力 資料分析 利用末次觀察値結轉（LOCF )法在ITT族群上進行 -57- 200927087 所有療效分析。在敏感性方面，另外進行符合方案組及觀 察案例之分析。用於測試主要效果（確認試驗法）和次要 效果標準（探索性）的所有統計試驗以及所有其他用於探 索性分析的統計試驗爲在5%顯著水準下進行之雙邊假設 檢定。計算所有變數之標準敘述性統計資料。 計算左/右耳（dB)之聽閩水準中自基線（第2次訪 視）開始至第16週的變化作爲在0.25、0.5、1、2及 〇 4kHz之純音聽閾水準的平均値並以治療組及硏究中心作 爲因子，以基線聽閾作爲共變數，利用二因子 ANCOVA 模型分析這些數値。 在次要效果參數方面，若合適時，利用二因子 ANCOVA ’以治療組及硏究中心作爲因子，以對應之療效 參數的基線値作爲共變數，藉訪視進行奈洛美生及安慰劑 間之比較。 奈洛美生治療組顯示出與安慰劑組相較下其主要結果 © 及次要結果有所改良。 在參考下列實例後將更了解本發明範圍內所包含之多 重不同劑量包，這些實例僅用於說明而非限制本發明。 實例4 第1-4圖中所示之多重不同劑量包包含二種完全分開 的實體，下文中稱爲“包裝外套（cover ) ”及“插入物 (insert )” 。包裝外套並未顯示於圖中。外在之包裝外 套可能爲滑行蓋在插入物（1)上並大致上與其相合之封 -58- 200927087 套，亦即，該插入物摺疊時的外尺寸大致上與包裝外套的 內尺寸相同。插入物（ο亦可不需包裝外套而呈現。 若使用包裝外套，則當插入物完全摺疊時插入物 (1)係（完全）包含在包裝外套內而多重不同劑量包係 被適當封閉（見第3圖）。 在封閉階段中，包含該劑量包和不同劑量之劑型的套 組可進一步包含在分開之仿單上的指示說明，其中該仿單 〇 係在介於包裝外套及插入物間的空間處滑動。傳單亦可 (部分）黏附在插入物（1)或包裝外套上。 如第1圖所示，插入物（1 )係由“正方形”之平坦 中心區（2 )組成。四個長方形區（以下稱爲“折板”） (3)和（4)附在該中心平坦區的四個外邊。該正方形可 由塑化之硬紙板材質製成。這類正方形不包含其他部分， 尤其是無泡殼凹穴。產品資訊可印在此區域上。 如第1和2圖中所示，插入物（1)在完全未摺疊之 〇 狀態時，四個折板（3 )和（4 )係附著在正方形（2 )上 並沿著正方形之四個外側（邊緣）長邊延伸。這些折板可 由雙層之與正方形相同的材質製成。如下文中所詳述，四 個折板包含用於容納劑型之泡殼凹穴。 所有折板（3) 、（4)可沿著第一個預先摺疊之邊緣 (爲上述該正方形之外側）摺疊。二個相對的折板（4) 包含一在折板區內之亦已預先摺疊的第二個邊緣。此二組 相對折板之邊緣間的距離錯開可容許折板摺疊，但可容納 通常爲數毫米厚之泡殻（見第2圖）。如第2圖中所示， -59- 200927087 以動作（5 )先摺疊折板（3 )，而以動作（6 )將折板 (4)摺疊在折板（3)上。一旦摺疊後，將折板彼此垂直 平放，二個一組之折板（4 )置於另二個一組之折板（3 ) 上，因此可完全覆蓋中央之正方形（2)，且不會突出在 (2)之外部（見第3和4圖）。 一個折板包含一“列”或“行”，剩餘之折板包含二 “列”或“行”（根據插入物之方位來決定何排泡殼被視 0 爲“列”，何排被視爲“行”），其分別具有超過二個 (如：七個）之泡殼凹穴（見第1圖）。 在插入物之未摺疊階段（第1和2圖）中，“列”或 “行”並不彼此接觸且彼此完全分開。 插入物可依下述標示：含有一列/行之具有七個泡殻 的折板包含一印在各折板上，指出該週之編號（即，“第 1週”）的標示，含有二列/行之具有七個泡殼的剩餘折板 各包含一印在各折板上，指出該週之編號（即，“第2 〇 週”至“第4週”）的標示。 連續之數週可安排在相鄰折板上（即，“第1週”之 折板立即鄰接在“第2週”及“第4週”之折板旁，而 “第3週”係位在正方形之對邊）。 或者，連續之數週可成對地彼此相對排列（即，“第 1週”之折板立即分別鄰接在“第3週”及“第4週”之 折板旁，而“第2週”係位在正方形另一側之對邊）。 各排泡殼（一週）可位在上了顏色之底條上，其中塗 色時可爲灰/藍色度愈暗則劑量愈高（即，第1週用灰 -60- 200927087 色’第4週用深藍）。各折板亦可含有一組在各泡殼旁之 在第“ 1 ’’至“ 28”天範圍內的7個指標，以指出四週之 連續天數。尤其是，一折板可具有標示“第1、2、3、4、 5、6、7天”之泡殼，下一個折板可具有標示“第8、9、 10、11、12、13、14天”之泡殼，等（見第1圖）。先前 描述之標示可出現在折板之內側及外側（見第1和4 圖）。 〇 各折板之外側亦可在各折板之外側的下左角標示1 -胺 基-烷基環己烷衍生物（如：奈洛美生）之各別劑量的數 値。 實例5 第5和6圖中所示之多重不同劑量包包含一插入物 (10)，其大體上係由具二或多個（如：4個）可摺疊之 隔間（1 1 ) - ( 14 )的“長列（train ) ”所組成（即，每 © 盒含有（此案例中）7或14個泡殼凹穴之長方盒）。該隔 間係藉絞鏈型接頭（1 5 )連接，例如：以類彈性紙之材質 製作。 該長列之隔間/盒（1 1 )至（1 4 )具有相當於先前實 例中所討論之折板（3 )和（4 )的大小。 四個隔間（盒）形成一“長列”之隔間，即，第1個 隔間以可摺疊之方式連接第2個隔間，第2個隔間以可摺 疊之方式連接第3個隔間，第3個隔間以可摺疊之方式連 接第4個隔間（見第5和6圖）。 61 - 200927087 在完全延展之狀態下（第5圖）’該四個隔間係彼此 齊平緊靠。 在完全摺疊之狀態下，該四個盒/隔間係一個疊在另 一個上，形成與個別隔間之長度及寬度相同的長方盒。 在中間階段，由於二個相鄰隔間之間的彈性連接 (“接頭”），該四個盒/隔間以不同程度之壓縮或延伸 形成“ Μ ”型（見第6圖）。隨意地，附上之仿單（15 ) 0 可提供相關資訊。 各隔間可加上標示以顯示出週別（在“第1週”至 “第4週”之範圍內）、劑量、該週之曰期。 再者，各組間增加之劑量可藉由在該七個泡殼下之上 色底條指出，顏色濃度從最左邊（“第1週”）之隔間逐 漸增加至最右邊（“第4週”）之隔間。 實例6 〇 如第7圖中所示之多重不同劑量包包含一分割成四個 部分的長方形背襯。各部分包含7個（排成一列）或14 個（每列7個，排成二列）泡殻凹穴。 各部分加上標示以顯示出週別（在“第7遛”至“第 4遛”之範圍內）、劑量及該週之日期。 實例7 如第8圖中所示之多重不同劑量包包含一分割成四個 部分的圓形背襯。各部分包含7個（排成一列）或14個 -62- 200927087 (每列7個，排成二列）泡殼凹穴。 各部分加上標示以顯示出週別（在“第7遵”至“第 4遵”之範圍內）、劑量及該週之日期。 實例8 如第9圖中所示之多重不同劑量包包含一由例如以類 彈性紙的材質製作的可摺疊背襯，此背襯分割成四個隔 ❹ 間。第1個隔間以可摺疊之方式連接第2個隔間，第2個 隔間以可摺疊之方式連接第3個隔間，第3個隔間以可摺 疊之方式連接第4個隔間。 各隔間包含7個（排成一列）或14個（每列7個， 排成二列）泡殼凹穴。 各隔間加上標示以顯示出週別（在“ JT /遛”至“ JT 4遏”之範圍內）、劑量及該週之曰期。 φ 4c φ 〇 本發明並不限於此處所描述之特定體系的範圍。確 實，熟習本技藝之人士可從前述內容明白除了此處所描述 者外之不同修改體。這類修改體係欲涵蓋於附屬之申請專 利範圍內。 所有在此文中所引用之專利、申請案、刊物 '試驗力 法、文獻及其他資料係在此以引用方式倂入本文。 【圖式簡單說明】 第1-4圖顯示實例3中所述之多重不同劑量包。 -63- 200927087 第5-6圖顯示實例4中所述之多重不同劑量包。 第7圖顯示實例5中所述之多重不同劑量包。 第8圖顯示實例6中所述之多重不同劑量包。 第9圖顯示實例7中所述之多重不同劑量包。 【主要元件符號說明】 1 :插入物 Q 2 :正方形 3、4 :折板 5、6 :動作 1 〇 :插入物 1 1 -1 4 :隔間 第5圖之15 :接頭 第6圖之1 5 :仿單 ❹ -64-

Claims (1)

1. 200927087 範 利 專 請 申 安 1且 之速 症快 病供 耳提 內以 療係 治物 於生 用衍 種該劑 一 中同 1 其不 ’ 重 物多 基 胺 全 生之 衍量 烷劑 己效 環有 基到 烷達 地 艮 月 投 案 方 量 2.—種1-胺基-烷基環己烷衍生物用於製造供治療內 耳病症之藥劑的用途，其中該藥劑係以提供快速且安全地 達到有效劑量之多重不同劑量方案投服。 〇 3.如申請專利範圍第1或2項之衍生物/用途，其中該 多重不同劑量方案包含在4至5週之期間內逐漸增加1-胺 基·烷基環己烷衍生物之劑量。 4.如申請專利範圍第1或2項之衍生物/用途，其中該 多重不同劑量方案包含在4至5週之期間內逐漸增加1-胺 基-烷基環己烷衍生物之劑量以達到每日5至1 50毫克之 有效劑量或在4至5週之期間內逐漸增加劑量以達到每日 50至75毫克之有效劑量。 ❹ 5.如申請專利範圍第1或2項之衍生物/用途，其中該 多重不同劑量方案包含每週逐步增加25毫克或12.5毫克 之劑量以逐漸增加1·胺基-烷基環己烷衍生物之劑量。 6. 如申請專利範圍第1或2項之衍生物/用途，其中該 1-胺基-院基環己院衍生物爲奈洛美生（neramexane)或其 藥學上可接受之鹽。 7. 如申請專利範圍第6項之衍生物/用途，其中該多重 不同劑量方案包含在4週之期間內逐漸增加奈洛美生或其 藥學上可接受之鹽的劑量以達到每日50毫克之有效劑 -65- 200927087 量。 8.如申請專利範圍第6項之衍生物/用途，其中奈洛美 生或其藥學上可接受之鹽係按照下示時程表投服：第1週 每曰投服一次12.5毫克/天之劑量’第2週每日投藥二 次，其中各劑量爲12.5毫克，第3週每日投藥二次，其 中一個劑量爲12.5毫克且另一個劑量爲25毫克’及第4 週每日投藥二次，其中各劑量爲25毫克。 φ 9.如申請專利範圍第6項之衍生物/用途，其中奈洛美 生或其藥學上可接受之鹽係按照下示時程表投服：第1週 每曰投服一次25毫克/天之劑量，第2週每日投服一次5〇 毫克/天之劑量，及隨意地，第3週每日投服一次75毫克/ 天之劑量。 10. 如申請專利範圍第6項之衍生物/用途，其中該多 重不同劑量方案包含在5週之期間內逐漸增加奈洛美生或 其藥學上可接受之鹽的劑量以達到每日75毫克之有效劑 ❹ 量。 11. 如申請專利範圍第6項之衍生物/用途，其中奈洛 美生或其藥學上可接受之鹽係按照下示時程表投服··第1 週每日投服一次12.5毫克/天之劑量，第2週每日投藥二 次’其中各劑量爲12.5毫克，第3週每日投藥二次，其 中一個劑量爲12.5毫克且另一個劑量爲25毫克，第4週 每曰投藥二次’其中各劑量爲25毫克，及第5週每曰投 藥二次，其中各劑量爲37.5毫克。 1 2 .如申請專利範圍第8項之衍生物/用途，其中在投 -66 - 200927087 服混合劑量之數週中，該包含較高濃度之劑量係在第二個 每曰劑量中投服。 13. 如申請專利範圍第6項之衍生物/用途，其中該奈 洛美生之藥學上可接受之鹽爲奈洛美生甲磺酸鹽。 14. 如申請專利範圍第1或2項之衍生物/用途，其中 該內耳病症係選自耳鳴、眩暈、聽力損失、慢性耳朵疼 痛、外淋巴瘻、繼發性內淋巴積水、迷路炎及前庭神經 ® 炎、聽覺神經瘤、耳蝸毒性、自體免疫內耳症（AIED )及 梅尼爾氏症（Meniere's disease)。 15. —種多重不同劑量包，其提供至少二種不同劑量 之1-胺基-烷基環己烷衍生物。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之多重不同劑量包，其包 含至少二種不同劑量之1-胺基-烷基環己烷衍生物，其中 該多重不同劑量包含有至少二組具類似劑量之劑型，各組 包含至少三個可個別定址區，且各可定址區包含該丨-胺 〇 基-烷基環己烷衍生物或係由該1-胺基-烷基環己烷衍生物 本身來表示（包括以錠片形式表示）。 17. 如申請專利範圍第15或16項之多重不同劑量 包，其中該1-胺基-烷基環己烷衍生物係選自奈洛美生或 其藥學上可接受之鹽。 18. 如申請專利範圍第17項之多重不同劑量包’其中 該1-胺基-烷基環己烷衍生物爲奈洛美生甲磺酸鹽。 -67 -