JP5613053B2 - 耳鳴を処置するための間欠療法 - Google Patents
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Description
R*は-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9であり、
n+m=0、1、又は2であり、
R1〜R7は、水素及びC1-6アルキルからなる群より独立して選択され、R8及びR9は、水素及びC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、又は全体として、低級アルキレン-(CH2)x-(式中、xは2〜5(両端を含む)である)を表す]
並びにその光学異性体、エナンチオマー、水和物、及び薬学的に許容できる塩によって表すことができる。
1-アミノ-1,3,5-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1(トランス),3(トランス),5-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1(シス),3(シス),5-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3,3,5-テトラメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン(ネラメキサン)、
1-アミノ-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-シス-3-エチルシクロヘキサン、
1-アミノ-(1S,5S)シス-3-エチル-1,5,5-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-トランス-3-エチルシクロヘキサン、
1-アミノ-(1R,5S)トランス-3-エチル-1,5,5-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン、
N-メチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン、
N-エチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチル-シクロヘキサン、
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン、
3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルメチルアミン、
1-アミノ-1,3,3,5(トランス)-テトラメチルシクロヘキサン(アキシアルアミノ基)、
3-プロピル-1,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシルアミン半水和物、
1-アミノ-1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3,5-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3-ジメチル-3-プロピルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3(トランス),5(トランス)-トリメチル-3(シス)-プロピルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3-ジメチル-3-エチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン、
シス-3-エチル-1(トランス)-3(トランス)-5-トリメチルシクロヘキサミン、
1-アミノ-1,3(トランス)-ジメチルシクロヘキサン、
1,3,3-トリメチル-5,5-ジプロピルシクロヘキシルアミン、
1-アミノ-1-メチル-3(トランス)-プロピルシクロヘキサン、
1-メチル-3(シス)-プロピルシクロヘキシルアミン、
1-アミノ-1-メチル-3(トランス)-エチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3,3-トリメチル-5(シス)-エチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3,3-トリメチル-5(トランス)-エチルシクロヘキサン、
シス-3-プロピル-1,5,5-トリメチルシクロヘキシルアミン、
トランス-3-プロピル-1,5,5-トリメチルシクロヘキシルアミン、
N-エチル-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシルアミン、
N-メチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1-メチルシクロヘキサン、
N,N-ジメチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン、
2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)エチルアミン、
2-メチル-1-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)プロピル-2-アミン、
2-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)-エチルアミン半水和物,
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)-ピロリジン、
1-アミノ-1,3(トランス),5(トランス)-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,3(シス),5(シス)-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-(1R,5S)トランス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-(1S,5S)シス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3(シス)-イソプロピル-シクロヘキサン、
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3(トランス)-イソプロピル-シクロヘキサン、
1-アミノ-1-メチル-3(シス)-エチル-シクロヘキサン、
1-アミノ-1-メチル-3(シス)-メチル-シクロヘキサン、
1-アミノ-5,5-ジエチル-1,3,3-トリメチル-シクロヘキサン、
1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキサン、
1-アミノ-1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン、
N-エチル-1-アミノ-1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキサン、
N-(1,3,5-トリメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-[1,3(トランス),5(トランス)-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン、
N-[1,3(シス),5(シス)-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン、
N-(1,3,3,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-(1,3,5,5-テトラメチル-3-エチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-(1,5,5-トリメチル-3,3-ジエチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-(1,3,3-トリメチル-シス-5-エチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-[(1S,5S)シス-5-エチル-1,3,3-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン、
N-(1,3,3-トリメチル-トランス-5-エチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-[(1R,5S)トランス-5-エチル-3,3-トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン、
N-(1-エチル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-(1-プロピル-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、
N-(1,3,3,5,5-ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン、
並びにその光学異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、それらの薬学的に許容できる塩、及び混合物。
なお、本願は特許請求の範囲に記載される発明にかんするものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
1.耳鳴を処置するための1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体であって、治療有効量の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体が少なくとも3ヶ月の第1期間は毎日投与され、その後、少なくとも1ヶ月の第2期間は、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体が治療有効量の0〜75%である用量で投与される誘導体。
2.耳鳴の処置を必要とする対象における耳鳴を処置するための医薬を製造するための、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体の使用であって、治療有効量の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体が少なくとも3ヶ月の第1期間は毎日投与され、その後、少なくとも1ヶ月の第2期間は、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体が治療有効量の0〜75%である用量で投与される使用。
3.第2期間中に1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体が、治療有効量の0%超〜75%の用量で投与されるか、治療有効量の20〜75%の用量の用量で投与されるか、治療有効量の25〜50%である用量で投与される、上記1又は2の誘導体/使用。
4.第2期間中は1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体が投与されず、第2期間後に処置が繰り返される、上記の誘導体/使用。
5.第2期間後に治療有効量に到達するための用量増加が段階的に行なわれる、上記の誘導体/使用。
6.第2期間の後、治療有効量の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体が、耳鳴の再発後に対象に投与される、上記の誘導体/使用。
7.耳鳴の再発後に行なわれる治療有効量の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体の投与が少なくとも1年は続けられる、上記6の誘導体/使用。
8.第2期間が3〜6ヶ月である、上記の誘導体/使用。
9・第1期間と第2期間の間に、用量を段階的に減少させる移行期間がある、上記の誘導体/使用。
10.1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体がネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩である、上記の誘導体/使用。
11.1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体がメシル酸ネラメキサンである、上記10の誘導体/使用。
12.メシル酸ネラメキサンが第1期間中は約5mg〜約150mg/日の範囲、又は第1期間中は約5mg〜約100mg/日の範囲、又は第1期間中は約5mg〜約75mg/日の範囲、又は第1期間中は約50mg/日、又は第1期間中は約75mg/日で投与される、上記11の誘導体/使用。
13.ネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩が1日1回、1日2回(b.i.d.)、又は1日3回投与される、上記10〜12のいずれか一項の誘導体/使用。
14.ネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩が1日2回投与される、上記12の誘導体/使用。
15.ネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩が即時放出製剤で投与されるか、放出調節性剤で投与される、上記10〜14のいずれか一項の誘導体/使用。
16.1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体応答性状態の処置を必要とする対象における当該状態を処置するための1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体であって、治療有効量の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体が少なくとも3ヶ月の第1期間は前記対象に毎日投与され、その後、少なくとも1ヶ月の第2期間は、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体が治療有効量の0〜75%である用量で投与される誘導体。
17.1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体応答性状態の処置を必要とする対象における当該状態を処置するための医薬を製造するための、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体の使用であって、治療有効量の1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体が少なくとも3ヶ月の第1期間は前記対象に毎日投与され、その後、少なくとも1ヶ月の第2期間は、1−アミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体が治療有効量の0〜75%である用量で投与される使用。
よく使用される溶媒、補助剤及び担体を利用して、活性成分を錠剤、コート錠、カプセル剤、点滴液、坐剤、注射及び注入調製物などに加工し、経口経路、直腸経路、非経口経路、その他の経路で、治療的に適用することができる。経口投与に適した錠剤は、従来の製錠技法によって製造することができる。以下の例は、例示のために記載するに過ぎず、限定と解釈してはならない。
次の表に、活性構成成分、コーティング剤、及び他の賦形剤を含む、投与量12.5、25.0、37.5、及び50.0mgのネラメキサン即時放出錠剤の構成を示す。
表1−メシル酸ネラメキサン、12.5mgフィルムコート錠
以下に、実施例を挙げて本発明を例示するが、これは本発明の範囲を限定するものではない。
このパイロットプロジェクトの目的は、耳鳴の処置としてのネラメキサンの有効性を評価するための臨床治験を行なうことだった。この試験の主目的は、少なくとも中等度の重症度である主観的耳鳴を持つ被験者において、3つの異なる投与量(25、50又は75mg/日)でのメシル酸ネラメキサンの有効性、認容性及び安全性を、プラセボと比較することだった。
二重盲検、多施設、ランダム化、プラセボ対照、並行群間試験で、少なくとも中等度の重症度である耳鳴を患う被験者におけるネラメキサンの有効性を評価した。特定の組み入れ基準を満たし、特定の除外基準のいずれにも合致しない、約100人の患者を、4つの二重盲検処置群(メシル酸ネラメキサン25、50、75mg/日、又はプラセボ)のそれぞれにランダム化して、患者を全部で約400人にした。
メシル酸ネラメキサン即時放出錠剤(12.5mg及び25mg)並びに対応するプラセボ錠剤をフィルムコート錠として投与した。
二重盲検処置期間中はずっと、患者は、毎日2×2錠の薬を12時間という一定間隔で服用し続けることとした。来院4及び6(8週目及び16週目)の日に患者が午前分の試験薬を既に服用し終わっていた場合は、予定の血液採取を行なわないことにした。治験責任医師は、十分な量の試験薬を再分配する必要があった。患者は12時間という一定間隔で2×2錠を服用し続けるものとし、投薬前ネラメキサン血液採取のために来院4及び6の時間枠内に再訪した。
表5−メシル酸ネラメキサンの投与
主要アウトカム
・ベースライン(来院2)からエンドポイント来院(来院6、すなわち16週目)までのTBF-12合計スコアの変化を、この試験における主要有効性エンドポイントとした。
・エンドポイント来院を除く全てのベースライン後来院時のTBF-12合計スコア(値及びベースラインからの絶対変化)。
・16週目から20週目までのTBF-12合計スコアの変化(値及び絶対変化)。
・全てのベースライン後来院時のTBF-12要因スコア(値及びベースラインからの絶対変化、16週目から20週目までの変化を含む)。
・聴覚過敏が存在する場合は、全てのベースライン後来院時の、聴覚過敏質問表GUEF(「Geraeuschueberempfindlichkeits-Fragebogen」)、値及びベースラインからの絶対変化(16週目から20週目までの変化を含む)、合計スコア及び要因スコア。
・臨床的全般的印象の変化:耳鳴経過観察問診の項目27を、何らかの改善(値1、2、3)と改善なし(値4、5、6、7)及び著しい改善(値1、2)と著しい改善なし(値3、4、5、6、7)に応答を二分した後に、要約した。
・全てのベースライン後来院時のHADS-Dの合計スコア並びにうつ病及び不安下位尺度(値及びベースラインからの絶対変化、16週目から20週目までの変化をも含む)。
・全てのベースライン後来院時の耳鳴問診(初回及び経過観察)の値;経過観察問診の項目8、9、10、19、20、21、24、25及び26に関してベースラインからの絶対変化及び16週目から20週目までの変化。
有効性解析は全て、ITT集団に対して、LOCF(last-observation-carried-forward)法を使って行なった。感度を得るために、治験実施計画書に適合した対象集団(per-protocol set)の解析及び観察された症例(observed cases)の解析も行なった。主要有効性(検証的試験)及び副次有効性基準(探索的)を検定するために使用した全ての統計的検定、並びに探索的解析に使用した他の全ての統計的検定は、5%有意水準で行なわれる両側仮説検定とした。全ての変量について標準的記述統計を計算した。
この臨床試験は、有効性及び安全性に関して前途有望な結果を示した。50mg又は75mgメシル酸ネラメキサンの最終1日量で16週間の二重盲検処置後(来院6)に、患者は、プラセボ又は低用量(25mg)メシル酸ネラメキサンで処置された群とは明確に異なる、耳鳴の明確な改善(TBF-12で測定されるもの)を報告した。その処置期間を、どの薬も投与しない4週間のウォッシュアウト期間で追跡した。注目すべきことに、先に50mg又は75mgのメシル酸ネラメキサンによる処置を受けていた被験者は、その耳鳴のさらなる関連した改善を報告し、プラセボ又は低用量ネラメキサンを受けていた被験者では、そのような改善は報告されなかった。これは全く予想外の臨床観察だった。4週間のウォッシュアウトの最後(20週目、来院7)には、50mg群とプラセボ群の間のTBF-12改善の差が、統計的に有意になった。これらの結果を次の表6及び図1に示す。
表6−ベースラインから全てのベースライン後来院までのTBF-12合計スコアの変化(ITT-LOCF)
このプロジェクトの目的は、耳鳴の処置としてのネラメキサンの持続的効果をさらに評価するための臨床治験を行なうことである。この試験の主目的は、初回発症、持続性、片側又は両側主観的耳鳴を持つ被験者において、ネラメキサンの有効性、認容性及び安全性を、プラセボと比較することである。
二重盲検、多施設、ランダム化、プラセボ対照、並行群間試験で、耳鳴を患う被験者におけるネラメキサンの有効性を評価する。特定の組み入れ基準を満たし、特定の除外基準のいずれにも合致しない患者を、二重盲検処置群にランダム化する。
メシル酸ネラメキサン即時放出錠剤(12.5mg及び25mg)並びに対応するプラセボ錠剤をフィルムコート錠として投与する。
表7−メシル酸ネラメキサンの投与
主要アウトカム
・ベースライン(来院2)から処置の最後までのTBF-12合計スコアの変化を、この試験における主要有効性エンドポイントとする。
・全てのベースライン後来院時のTBF-12及びTBF-12要因スコア(値及びベースラインからの絶対変化)
・耳鳴の大きさ(11段階のリッカート尺度)
・耳鳴の煩わしさ(11段階のリッカート尺度)
・耳鳴の生活への影響(11段階のリッカート尺度)
・耳鳴の大きさ、耳鳴の煩わしさ及び耳鳴の生活への影響の合計スコア(Tスコア)。
有効性解析は全て、ITT集団に対して、LOCF(last-observation-carried-forward)法を使って行なう。主要有効性(検証的試験)及び副次有効性基準(探索的)を検定するために使用する全ての統計的検定、並びに探索的解析に使用する全ての統計的検定は、5%有意水準で行なわれる両側仮説検定である。
この臨床試験により、薬物投与を中断した後でさえ耳鳴を持続的に改善する能力をネラメキサンが持つこと、そしてそれゆえに、ネラメキサンは、患者が耳鳴の悪化を起こさない休薬区間を可能にする、耳鳴の処置における間欠療法として、又は用量を低下させたネラメキサンを投与することによって患者における耳鳴の再発を予防するための、耳鳴の処置における維持療法として、役立ちうることが、さらに証明されると予想される。
試験デザイン
この試験の主目的は、難聴の処置における75mgまでの1日量でのメシル酸ネラメキサンの安全性及び有効性を、プラセボと比較して調べることである。
メシル酸ネラメキサン25mg放出調節錠剤及び対応するプラセボ錠剤をフィルムコート錠として投与する。
Claims (32)
- 耳鳴の処置を必要とする対象における耳鳴を処置するための医薬を製造するための、ネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩の使用であって、治療有効量のネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩が少なくとも3ヶ月の第1期間は毎日投与され、その後、少なくとも1ヶ月の第2期間は、ネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩が投与されないかまたは治療有効量の0%超〜75%である用量で投与され、ただし、第2期間中にネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩が投与されない場合には、第2期間後に第1期間の処置が繰り返される、上記使用。
- 第2期間中にネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩が、治療有効量の0%超〜75%の用量で投与されるか、治療有効量の20〜75%の用量の用量で投与されるか、治療有効量の25〜50%である用量で投与される、請求項1の使用。
- 第2期間後に治療有効量に到達するための用量増加が段階的に行なわれる、請求項1又は2の使用。
- 第2期間の後、治療有効量のネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩が、耳鳴の再発後に対象に投与される、請求項1〜3のいずれか一項の使用。
- 耳鳴の再発後に行なわれる治療有効量のネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩の投与が少なくとも1年は続けられる、請求項4の使用。
- 第2期間が3〜6ヶ月である、請求項1〜5のいずれか一項の使用。
- 第1期間と第2期間の間に、用量を段階的に減少させる移行期間がある、請求項1〜6のいずれか一項の使用。
- ネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩がメシル酸ネラメキサンである、請求項1〜7のいずれか一項の使用。
- メシル酸ネラメキサンが第1期間中は5mg〜150mg/日の範囲で投与される、請求項8の使用。
- メシル酸ネラメキサンが第1期間中は5mg〜100mg/日の範囲で投与される、請求項9の使用。
- メシル酸ネラメキサンが第1期間中は5mg〜75mg/日の範囲で投与される、請求項9の使用。
- メシル酸ネラメキサンが第1期間中は50mg/日で投与される、請求項9の使用。
- メシル酸ネラメキサンが第1期間中は75mg/日で投与される、請求項9の使用。
- ネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩が1日1回、1日2回(b.i.d.)、又は1日3回投与される、請求項1〜13のいずれか一項の使用。
- ネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩が1日2回投与される、請求項14の使用。
- ネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩が即時放出製剤で投与されるか、放出調節性剤で投与される、請求項1〜15のいずれか一項の使用。
- ネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩を含む耳鳴を処置するための医薬品組成物であって、治療有効量のネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩が少なくとも3ヶ月の第1期間は毎日投与され、その後、少なくとも1ヶ月の第2期間は、ネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩が投与されないかまたは治療有効量の0%超〜75%である用量で投与され、ただし、第2期間中にネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩が投与されない場合には、第2期間後に第1期間の処置が繰り返されるために、組成物が適切にパッケージされている、上記組成物。
- 第2期間中にネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩が、治療有効量の0%超〜75%の用量で投与されるか、治療有効量の20〜75%の用量の用量で投与されるか、治療有効量の25〜50%である用量で投与されるために組成物が適切にパッケージされている、請求項17の組成物。
- 第2期間後に治療有効量に到達するための用量増加を段階的に行えるように組成物が適切にパッケージされている、請求項17又は18の組成物。
- 第2期間の後、治療有効量のネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩が、耳鳴の再発後に対象に投与される、請求項17〜19のいずれか一項の組成物。
- 耳鳴の再発後に行なわれる治療有効量のネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩の投与が少なくとも1年は続けられる、請求項20の組成物。
- 第2期間が3〜6ヶ月である、請求項17〜21のいずれか一項の組成物。
- 第1期間と第2期間の間に、用量を段階的に減少させる移行期間がある、請求項17〜22のいずれか一項の組成物。
- ネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩がメシル酸ネラメキサンである、請求項17〜23のいずれか一項の組成物。
- メシル酸ネラメキサンが第1期間中は5mg〜150mg/日の範囲で投与される、請求項24の組成物。
- メシル酸ネラメキサンが第1期間中は5mg〜100mg/日の範囲で投与される、請求項25の組成物。
- メシル酸ネラメキサンが第1期間中は5mg〜75mg/日の範囲で投与される、請求項25の組成物。
- メシル酸ネラメキサンが第1期間中は50mg/日で投与される、請求項25の組成物。
- メシル酸ネラメキサンが第1期間中は75mg/日で投与される、請求項25の組成物。
- ネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩が1日1回、1日2回(b.i.d.)、又は1日3回で投与するために組成物が適切にパッケージされる、請求項17〜29のいずれか一項の組成物。
- ネラメキサン又は薬学的に許容できるその塩が1日2回投与するために組成物が適切にパッケージされる、請求項30の組成物。
- 組成物が即時放出製剤で投与されるか、放出調節性剤で投与される、請求項17〜31のいずれか一項の組成物。
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