ES2965069T3 - Composiciones que comprenden agonistas del receptor de PGI2 y procesos para la preparación de las mismas - Google Patents

Composiciones que comprenden agonistas del receptor de PGI2 y procesos para la preparación de las mismas Download PDF

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Raizza Berania Florida
Ching-Yuan Li
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Abstract

En el presente documento, en algunas realizaciones, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un agonista del receptor de prostaciclina (PGI2) seleccionado entre ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético. (Compuesto 1) y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto seleccionado entre ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Compuesto 1), y farmacéuticamente sales, solvatos e hidratos aceptables de los mismos, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto 1, teniendo la composición una tasa de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es una o más de las tasas de liberación (a), (b) y (c) como se describe en el presente documento. Las composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con PGI2, tales como los descritos en el presente documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden agonistas del receptor de PGI2 y procesos para la preparación de las mismas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a métodos de uso y composiciones que comprenden un agonista del receptor de prostaciclina (PGI2) seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo. Las composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento de, por ejemplo: hipertensión arterial pulmonar (PAH, por sus siglas en inglés); PAH idiopática; PAH familiar; PAH asociada con: una enfermedad vascular por colágeno, una cardiopatía congénita, hipertensión portal, infección por HIV (virus de inmunodeficiencia humana, por sus siglas en inglés), ingestión de una droga o toxina, telangiectasia hemorrágica hereditaria, esplenectomía, enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD, por sus siglas en inglés) o hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH, por sus siglas en inglés); PAH con afectación venosa o capilar significativa; agregación de plaquetas; arteriopatía coronaria; infarto de miocardio; ataque isquémico transitorio; angina; ictus; lesión por isquemia-reperfusión; reestenosis; fibrilación auricular; formación de coágulos sanguíneos en un individuo con angioplastia o cirugía de derivación coronaria o en un individuo que padece fibrilación auricular; aterotrombosis; asma o un síntoma del mismo; un trastorno relacionado con la diabetes, tal como neuropatía periférica diabética, nefropatía diabética o retinopatía diabética; glaucoma u otra enfermedad del ojo con presión intraocular anormal; hipertensión; inflamación; psoriasis; artritis psoriásica; artritis reumatoide; enfermedad de Crohn; rechazo de trasplante; esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico (LES); colitis ulcerosa; ateroesclerosis; acné; diabetes de tipo 1; diabetes de tipo 2; septicemia; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Antecedentes de la invención
PGI2 es una molécula lipídica derivada del ácido araquidónico a través de la vía de la ciclooxigenasa. Es un potente agente vasodilatador, antiproliferativo, antitrombótico y antiplaquetario que media sus efectos como agonista de un receptor acoplado a proteína G (receptor de PGI2;por ejemplo,receptor de PGI2 humano, n.° de referencia de GenBank® NP_000951 y alelos del mismo). Se sabe que la unión de PGI2 (u otros agonistas similares) al receptor de PGI2 da lugar al acoplamiento con la proteína Gs y aumenta los niveles de AMPc intracelular. (Véase,por ejemplo,Zhang et al, Arch. Biochem. Biophys, 2006, 454:80-88).
La PAH es una enfermedad potencialmente mortal caracterizada por una vasculopatía pulmonar progresiva que da lugar a una hipertrofia del ventrículo derecho. Si no se trata, se produce insuficiencia cardíaca derecha. La prostaciclina, que tiene efectos vasodilatadores y antiproliferativos sobre la vasculatura pulmonar, ha resultado ser baja en pacientes con PAH en comparación con los controles normales. La administración exógena de prostaciclina o un análogo de prostaciclina(es decir,un agonista del receptor de PGI2) se ha convertido en una estrategia importante en el tratamiento de la PAH. (Véanse,por ejemplo,Tuder et al, Am. J. Respir. Crit. Care. Med, 1999, 159:1925-1932; Humbert et al, J. Am. Coll. Cardiol, 2004, 43:13S-24S; Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11:609-619; McLaughlin et al, Circulation, 2006, 114:1417-1431; Rosenkranz, Clin. Res. Cardiol, 2007, 96:527-541; Driscoll et al, Expert Opin. Pharmacother, 2008, 9:.265-81).
El trepostinil y el iloprost son análogos de prostaciclina aprobados por la FDA que, como la prostaciclina, no son activos por vía oral. Beraprost es un análogo de prostaciclina activo por vía oral aprobado para el tratamiento de la PAH en Japón, pero no ha logrado el registro para el tratamiento de la PAH en Europa y los Estados Unidos. De los tres medicamentos aprobados por la FDA, la prostaciclina es la mejor estudiada en pacientes con PAH. El coste anual aproximado de tratar la PAH con estos fármacos es de 25.000 dólares a 200.000 dólares, dependiendo de la dosis. En la actualidad, muchos expertos consideran que la prostaciclina intravenosa es el agente más fiable para el tratamiento de los pacientes con PAH más enfermos. Debido a la corta semivida de la prostaciclina, el tratamiento intravenoso se complica por la necesidad de una infusión continua. Los pacientes tienen riesgo de hipertensión pulmonar de rebote potencialmente mortal si la infusión se interrumpe de manera abrupta, así como un riesgo significativo de complicaciones relacionadas con el catéter, incluida la septicemia. (Véanse,por ejemplo,Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11:609-619; Naeije et al, Expert Opin. Pharmacother, 2007, 8:2247-2265; Strauss et al, Clin. Chest. Med, 2007, 28:127-142; Driscoll et al, Expert Opin. Pharmacother, 2008, 9:65-81).
Los agonistas del receptor de PGI2 no prostanoides, disponibles para administración por vía oral que brindan beneficios clínicos similares a los agonistas del receptor de PGI2 disponibles actualmente tienen el potencial de mejorar el tratamiento de referencia para la PAH. Las composiciones de la presente invención comprenden el agonista del receptor de PGI2, el compuesto 1, un nuevo candidato a fármaco oral no prostanoide descubierto por Arena Pharmaceuticals, Inc, y destinado al tratamiento de la PAH. El compuesto 1 se divulga en la publicación de PCT WO2009/117095, Se han informado diversas rutas de síntesis del compuesto 1, sus sales relacionadas, profármacos, formas cristalinas y los intermedios, en la publicación de PCT W o 2011/037613, El ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) se divulga en el documento WO 2009/117095.
El compuesto 1 tiene el potencial de mejorar el tratamiento de la PAH al proporcionar a los pacientes una opción oral de una vez al día dirigida al receptor de PGI2. En vista de la potencia del compuesto 1, en los pacientes se pueden observar efectos secundarios asociados a esta clase de compuestos. Los ejemplos de dichos efectos secundarios incluyen náuseas y dolores de cabeza.
El compuesto 1 tiene una semivida plasmática prolongada (~ 24 horas). A diferencia de muchos compuestos activos, no es necesaria una formulación de liberación prolongada del compuesto 1 para lograr la dosis única diaria. Sin embargo, los efectos secundarios (tales como náuseas y dolores de cabeza) están asociados a la clase de compuestos que se dirigen al receptor de IP, y el compuesto 1 es un agonista del receptor de IP particularmente potente. En consecuencia, es deseable crear nuevas composiciones farmacéuticas que modifiquen la liberación del compuesto 1 para equilibrar la dosis única diaria con una farmacocinética mejorada para optimizar el tratamiento para pacientes con trastornos potencialmente mortales.
Sumario
En el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
(compuesto 1),
y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, como se indica en las reivindicaciones adjuntas. La composición tiene una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es una o más de las velocidades de liberación (a), (b) y (c), en donde:
(a) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso del compuesto se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso;
(b) de aproximadamente el 24 % a aproximadamente el 59 % en peso del compuesto se libera durante las cuatro primeras horas en el medio acuoso; y/o
(c) de aproximadamente el 43 % a aproximadamente el 96 % en peso del compuesto se libera durante las ocho primeras horas en el medio acuoso.
En algunas realizaciones, la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 2 (paleta) de 40 a 60 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
(compuesto 1),
y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, teniendo la composición una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es la velocidad de liberación (a), en donde:
(a) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso del compuesto se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ±0,5 °C, que comprende fosfato de sodio en una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-((((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético, que tiene la estructura:
y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 1, teniendo la composición una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es la velocidad de liberación (b), en donde:
(b) se libera entre aproximadamente el 24 % y aproximadamente el 59 % en peso del compuesto durante las primeras cuatro horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) a 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
(compuesto 1),
y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, teniendo la composición una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es la velocidad de liberación (c), en donde:
(c) de aproximadamente el 43 % a aproximadamente el 96 % en peso del compuesto se libera durante las ocho primeras horas en el medio acuoso, en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
(compuesto 1),
y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, teniendo la composición velocidades de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que son las velocidades de liberación (a) y (b), en donde:
(a) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso del compuesto se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso; y
(b) de aproximadamente el 24 % a aproximadamente el 59 % en peso del compuesto se libera durante las cuatro primeras horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
(compuesto 1),
y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, teniendo la composición velocidades de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que son las velocidades de liberación (a) y (c), en donde:
(a) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso del compuesto se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso; y
(c) de aproximadamente el 43 % a aproximadamente el 96 % en peso del compuesto se libera durante las ocho primeras horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, teniendo la composición una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que son las velocidades de liberación (b) y (c), en donde:
(b) de aproximadamente el 24 % a aproximadamente el 59 % en peso del compuesto se libera durante las cuatro primeras horas en el medio acuoso; y
(c) de aproximadamente el 43 % a aproximadamente el 96 % en peso del compuesto se libera durante las ocho primeras horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, teniendo la composición una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que son las velocidades de liberación (a), (b) y (c), en donde:
(a) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso del compuesto se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso;
(b) de aproximadamente el 24 % a aproximadamente el 59 % en peso del compuesto se libera durante las cuatro primeras horas en el medio acuoso; y
(c) de aproximadamente el 43 % a aproximadamente el 96 % en peso del compuesto se libera durante las ocho primeras horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición que tiene una velocidad de liberación en peso del compuesto como se divulga en el presente documento en un medio acuoso, en donde la velocidad de liberación es la velocidad de liberación medida con el aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición que tiene una velocidad de liberación en peso del compuesto como se divulga en el presente documento en un medio acuoso, en donde la velocidad de liberación es la velocidad de liberación medida el aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M.
En algunas realizaciones se proporciona en el presente documento una composición como se divulga en el presente documento, en donde la composición es un comprimido. En algunas realizaciones se proporciona en el presente documento una composición como se divulga en el presente documento, en donde la composición es un comprimido producido utilizando granulación en húmedo.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un excipiente que comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C, en donde el excipiente está presente en una cantidad igual a de aproximadamente un 40 % a aproximadamente un 60 % en peso.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un excipiente que comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C, en donde el excipiente está presente en una cantidad igual a de aproximadamente un 40 % a aproximadamente un 60 % en peso.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el segundo excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un proceso para preparar se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, como se divulga en el presente documento, en donde el proceso comprende mezclar el compuesto, etanol, un primer excipiente que comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y un segundo excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C, para formar la composición.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende un copolímero que comprende (a) una primera cadena de polioxietileno; (b) una cadena de óxido de polipropileno unida a la primera cadena de polioxietileno; y (c) una segunda cadena de polioxietileno unida a la cadena de óxido de polipropileno; y el segundo excipiente comprende un éster de un polialcohol y un ácido graso.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica preparada mediante el proceso que comprende: curar una mezcla que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende un copolímero que comprende (a) una primera cadena de polioxietileno; (b) una cadena de óxido de polipropileno unida a la primera cadena de polioxietileno; y (c) una segunda cadena de polioxietileno unida a la cadena de óxido de polipropileno y el segundo excipiente comprende un éster de un polialcohol y un ácido graso, para formar la composición.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona también un proceso para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo el proceso:
curar una mezcla que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4dorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)cidohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende un copolímero que comprende (a) una primera cadena de polioxietileno; (b) una cadena de óxido de polipropileno unida a la primera cadena de polioxietileno; y (c) una segunda cadena de polioxietileno unida a la cadena de óxido de polipropileno y el segundo excipiente comprende un éster de un polialcohol y un ácido graso, para formar la composición.
Breve descripción de los dibujos
Lafigura 1muestra el perfil de liberación del compuesto 1 con una formulación de liberación inmediata.
Lafigura 2muestra un diagrama de flujo de un ejemplo de proceso para fabricar una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende el compuesto 1 ("API" en el diagrama de flujo).
Lafigura 3muestra perfiles de disolución para una cápsula que contiene el compuesto 1 con relaciones variables de Gelucire® 50/13:Kolliphor® RH40. También se muestra un perfil de composición de liberación inmediata (IR, por sus siglas en inglés) (gráfico situado más a la izquierda) a modo de comparación.
Lafigura 4muestra los perfiles de disolución de una cápsula que contiene el compuesto 1 con Gelucire® 50/13:Kolliphor® RH40 en una relación de 75:25 en diversos momentos de almacenamiento.
Las figuras 5A, 5B,y5Cmuestran perfiles de disolución para una cápsula de 0,04 mg de compuesto 1 en Gelucire® 50/13, (i) inicialmente (tiempo = 0),figura 5A;(ii) después de curar durante 18 horas a 40 °C,figura 5B;y (iii) después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de HR durante dos semanas,figura 5C.
Lafigura 6muestra un perfil de disolución para una cápsula que contiene el compuesto 1 en 50:50 poloxámero 188:GMS de calidad alimentaria (i) sin curar (T = 0), (ii) después del curado a 50 °C durante 18 horas, (iii) después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de HR durante una semana después del curado, (iv) después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de HR durante dos semanas después del curado y (v) después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de HR durante cuatro semanas después del curado.
Lafigura 7Amuestra una comparación de los espectros de difracción de rayos X de polvo (PXRD) de una cápsula que contiene poloxámero 188 y GMS de calidad alimentaria en una relación 50:50 en peso (i) antes del curado y (ii) después del curado a 50 °C durante 18 horas. La línea continua en la figura 7A se refiere a 0,04 mg de compuesto 1 en 50:50 poloxámero-GMS, 18 horas, 50 °C; y la línea discontinua en la figura 7A se refiere a 0,04 mg de compuesto 1 en 50:50 poloxámero-GMS, T=0.
Lafigura 7Bmuestra un espectro de difracción de rayos X de polvo de una cápsula que comprende poloxámero 188 y GMS de calidad para investigación en una relación 50:50 en peso (i) antes del curado y (ii) después del curado a 50 °C durante 18 horas. Espectro de difracción de rayos X de polvo de una cápsula que comprende poloxámero 188 y GMS de calidad para investigación en una relación 50:50 en peso (i) antes del curado y (ii) después del curado a 50 °C durante 18 horas. También se muestra a modo de comparación (iii) un espectro de PXRD de una cápsula que comprende poloxámero 188 y GMS de calidad alimentaria en una relación de 50:50 en peso después del curado a 50 °C durante 18 horas.
Lafigura 7Cmuestra tres espectros de difracción de rayos X de polvo de cápsulas que comprenden poloxámero 188 y GMS de calidad para investigación en una relación de 50:50 en peso (i) antes del curado ("sin curar"), (ii) después del curado parcial a 47,5 °C durante 10 horas ("parcialmente curado"), y (iii) después del curado a 50 °C durante 18 horas ("totalmente curado").
Lafigura 8muestra perfiles de liberación de una composición farmacéutica que contiene poloxámero 188 y GMS de calidad alimentaria en una relación de 70:30 en peso y 0,5 mg de compuesto 1.
Lafigura 9muestra perfiles de liberación de una composición farmacéutica que contiene poloxámero 188 y GMS de calidad alimentaria en una relación de 50:50 en peso y 0,5 mg de compuesto 1.
Lafigura 10muestra perfiles de liberación de una composición farmacéutica que contiene poloxámero 188 y GMS de calidad alimentaria en una relación de 30:70 en peso y 0,5 mg de compuesto 1.
Lafigura 11Amuestra perfiles de liberación de las siguientes composiciones: (A) Composición de liberación inmediata que contiene 0,03 mg de compuesto 1; (B) Composición que contiene poloxámero 188 y GMS de calidad alimentaria en una relación de 50:50 en peso y 0,03 mg de compuesto 1; (C) Composición que contiene poloxámero 188 y GMS de calidad alimentaria en una relación de 40:60 en peso y 0,03 mg de compuesto 1; (D) Composición que contiene poloxámero 188 y GMS de calidad alimentaria en una relación de 30:70 en peso y 0,03 mg de compuesto 1.
Lafigura 11Bmuestra un perfil de liberación para una composición que contiene poloxámero 188 y GMS de calidad alimentaria en una relación de 30:70 en peso y 0,12 mg de compuesto 1.
Lafigura 12muestra perfiles de disolución para un comprimido que comprende el compuesto 1 (0,05 mg), Methocel K4M premium CR (25 mg) y Methocel 100 premium LVCR (25 mg). Los puntos de cada gráfico representan valores medios; (a) diamantes: perfil de disolución inicial; (b) cuadrados: perfil después de almacenamiento a 40 °C y 75 % de HR durante 6 meses.
Lafigura 13muestra perfiles de disolución para un comprimido que comprende el compuesto 1 (0,5 mg), Methocel K4M premium CR (25 mg) y Methocel 100 premium LVCR (25 mg). Los puntos de cada gráfico representan valores medios; (a) diamantes: perfil de disolución inicial; (b) cuadrados: perfil después de almacenamiento a 40 °C y 75 % de HR durante 6 meses.
Lafigura 14muestra perfiles de disolución para: (a) (diamantes) un comprimido que comprende el compuesto 1 (0,05 mg), Methocel K4M Premium CR (25 mg) y Methocel 100 Premium<L V c R>(25 mg); (b) (cuadrados) un comprimido que comprende el compuesto 1 (0,5 mg), Methocel K4M Premium CR (25 mg) y Methocel 100 Premium LVCR (25 mg); y (c) (triángulos) una cápsula que comprende el compuesto 1 (0,03 mg) y poloxámero 188 y GMS de calidad alimentaria en una relación de 30:70 de poloxámero 188 a GMS de calidad alimentaria. Los puntos de cada gráfico representan valores medios. Los tres perfiles de disolución se determinaron después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de HR durante 6 meses. Los perfiles (a) y (b) se determinaron utilizando USP 1 (canastillas) a 100 rpm. El perfil (c) se determinó usando USP 2 (paletas) a 50 rpm.
Lafigura 15muestra la concentración plasmática media del compuesto 1 medida antes de la dosis y 4 horas después de la dosis en el ensayo clínico descrito en el ejemplo 8.
Descripción detallada de la invención
El compuesto 1 es un potente agonista del receptor de IP. Debido a las bajas dosis de compuesto 1 necesarias con fines terapéuticos, una forma farmacéutica oral sólida (tal como un comprimido) precisaría una producción extensa de la formulación para lograr la uniformidad del contenido. Por lo tanto, se produjo una cápsula de líquido en gelatina dura con una formulación de liberación inmediata para los estudios clínicos iniciales con el compuesto 1. Sin embargo, la formulación en cápsulas de liberación inmediata tenía una Cmáx elevada y fluctuación máximo-mínimo, que puede afectar la tolerabilidad y el cumplimiento del paciente. Para mitigar estas preocupaciones, la cantidad de dosis para la formulación en cápsulas de liberación inmediata se redujo y se administró dos veces al día.
Las formulaciones en cápsulas de liberación modificada se produjeron para estudios clínicos posteriores para lograr una dosis única diaria al tiempo que se abordan las deficiencias de la formulación de liberación inmediata. Estas formulaciones en cápsulas de liberación modificada demostraron una combinación deseable de propiedades equilibrando la dosis única diaria con un perfil de liberación estable y una farmacocinética mejorada. También se produjeron formulaciones de comprimidos de liberación modificada para lograr uniformidad de contenido y mejorar aún más la estabilidad y los procesos de fabricación. En el presente documento se describen dichas formulaciones de liberación modificada de compuesto 1.
Definiciones
Por claridad y consistencia, las siguientes definiciones se usarán a lo largo del presente documento de patente.
El término "agonista", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto que interactúa con y activa un receptor acoplado a proteína G, por ejemplo, PGI2, y de ese modo puede iniciar una respuesta fisiológica o farmacológica característica de ese receptor. Por ejemplo, un agonista puede activar una respuesta intracelular al unirse a un receptor, o potenciar la unión de GTP a una membrana.
La expresión "que necesita tratamiento" y la expresión "que lo necesita" cuando se hace referencia al tratamiento se usan indistintamente y se refieren a una decisión realizada por un cuidador (por ejemplo, médico, personal de enfermería, enfermera practicante,etc.,en el caso de seres humanos; veterinario en el caso de animales, incluyendo mamíferos no humanos) de si un individuo o animal precisa o se beneficiará del tratamiento. Esta decisión se toma basándose en diversos factores que están dentro del ámbito de la experiencia de un cuidador, pero que incluye el conocimiento de que el individuo o animal está enfermo o llegará a estarlo, como resultado de una enfermedad, afección o trastorno que se puede tratar con los compuestos de la invención. En consecuencia, los compuestos de la invención pueden usarse de manera protectora o preventiva; o los compuestos de la invención pueden usarse para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad, afección o trastorno.
El término "individuo" se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos, o primates, y mucho más preferentemente seres humanos.
El término "modular o que modula" se refiere a un aumento o disminución en la cantidad, calidad, respuesta o efecto de una actividad, función o molécula en particular.
El término "composición" se refiere a un compuesto, que incluye, pero sin limitación, sales, solvatos e hidratos de un compuesto de la presente invención, en combinación con al menos un componente adicional.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una composición que comprende al menos un principio activo, tal como un compuesto como se describe en el presente documento; que incluye, pero sin limitación, sales, solvatos e hidratos de los compuestos de la presente invención, por lo que la composición es susceptible de investigación para determinar un resultado de eficacia determinado en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un ser humano). Los expertos habituales en la materia entenderán y apreciarán las técnicas adecuadas para determinar si un principio activo tiene un resultado de eficacia deseado basándose en las necesidades del experto.
El término "hidroxipropilmetilcelulosa", que también puede denominarse "hipromelosa", se refiere a un éter de propilenglicol de metilcelulosa. La hidroxipropilmetilcelulosa está disponible en diversos grados de viscosidad. Como ejemplo, la hidroxipropilmetilcelulosa puede ser una hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2%en agua a 20 °C. A modo de ejemplo, la hidroxipropilmetilcelulosa puede ser Methocel K4M Premium CR. Como ejemplo, la hidroxipropilmetilcelulosa puede ser una hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C. A modo de ejemplo, la hidroxipropilmetilcelulosa puede ser Methocel K100 Premium LVCR.
La expresión "copolímero que comprende (a) una primera cadena de polioxietileno; (b) una cadena de óxido de polipropileno unida a la primera cadena de polioxietileno; y (c) una segunda cadena de polioxietileno unida a la cadena de óxido de polipropileno" se refiere a un copolímero de bloque de óxido de polietileno-bloque-óxido de polipropilenobloque-óxido de polietileno.
La expresión "aceite de polioxietileno" como se usa en el presente documento se refiere a una clase de excipientes que comprenden o consisten esencialmente en un solo compuesto o una mezcla de compuestos obtenidos de la reacción de cantidades variables de óxido de etileno con uno o más glicéridos derivados de uno o más ácidos grasos sustituidos con hidroxilo. Los ejemplos de ácidos grasos sustituidos con hidroxilo incluyen ácido ricinoleico. Los ejemplos de glicéridos derivados de uno o más ácidos grasos sustituidos con hidroxilo incluyen aceite de ricino. Los ejemplos de aceites de polioxietileno incluyen Kolliphor® RH40 (anteriormente conocido como Cremophor® RH40) (BASF, Mount Olive, NJ).
La expresión "estearoil polioxilglicéridos" significa una mezcla de monoésteres, diésteres y triésteres de glicerol, y monoésteres y diésteres de polietilenglicoles con un peso molecular relativo medio nominal entre 300 y 4000. Los ejemplos de estearoil polioxilglicéridos incluyen estearoil polioxil-32 glicéridos tales como Gelucire® 50/13 (Gattefosse, Francia) y Acconon® C-50 (ABITEC, EE. UU.).
El término "poloxámero" como se usa en el presente documento se refiere a un excipiente que comprende un copolímero que comprende (a) una primera cadena de polioxietileno; (b) una cadena de óxido de polipropileno unida a la primera cadena de polioxietileno; y (c) una segunda cadena de polioxietileno unida a la cadena de óxido de polipropileno. En algunas realizaciones, el copolímero tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 17500 o menos, tal como entre aproximadamente 7680 y aproximadamente 9510. En algunas realizaciones, el excipiente consiste esencialmente en el copolímero. En algunas realizaciones, el excipiente es el copolímero.
En algunas realizaciones, el copolímero está representado por la siguiente estructura química:
en donde los valores en el copolímero para la variable a en cada aparición son independientemente de 1 a aproximadamente 141, tal como de aproximadamente 64 a aproximadamente 141, tal como de aproximadamente 80 a aproximadamente 101, o tal como de 1 a aproximadamente 101: y en donde los valores en el copolímero para la variable b son de 1 a aproximadamente 56, tal como de aproximadamente 27 a aproximadamente 56, tal como de aproximadamente 37 a aproximadamente 44. Los poloxámeros son conocidos o pueden prepararse mediante métodos en la técnica. Varios poloxámeros están disponibles comercialmente. Los ejemplos representativos de un poloxámero incluyen, pero sin limitación, poloxámero 124 (Pluronic® L44NF), poloxámero 188 (Pluronic® F68NF), poloxámero 237 (Pluronic® F87NF), poloxámero 338 (Pluronic® F108NF), poloxámero 407 (Pluronic® F127NF) y similares.
En algunas realizaciones, los valores en el copolímero para la variable a y para la variable b son los siguientes:
La expresión "monoestearato de glicerol", también denominado "monoestearato de glicerilo" o "GMS", como se usa en el presente documento, se refiere a un excipiente que comprende el monoéster de glicerol y ácido esteárico.
La expresión "contenido de monoéster", también denominado "contenido de monoglicéridos", es la cantidad, como porcentaje molar, del monoéster de glicerol y el ácido esteárico en el excipiente en relación con la suma de las cantidades del monoéster, el diéster de glicerol y el ácido esteárico, el triéster de glicerol y el ácido esteárico, y glicerol, en el excipiente. Están disponibles comercialmente diversas formas de monoestearato de glicerol (GMS). El GMS de "calidad para investigación" tiene un contenido de monoéster inferior al GMS de calidad "NF, no alimentaria, por sus siglas en inglés". El GMS de calidad NF tiene un contenido de monoéster que es menor que el del GMS de "calidad alimentaria". En algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden GMS de calidad alimentaria. Como se usa en el presente documento, el GMS de "calidad alimentaria" tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente el 95 %. Los ejemplos representativos de GMS disponibles comercialmente incluyen, pero sin limitación, Myverol™ 18-04 K, Myverol™ 18-06 K, Myverol™ 18-06 PK, Myverol™ 18-04 K y similares.
La expresión "composición curada" se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, curándose el primer excipiente y el segundo excipiente juntos.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que se está buscando por un investigador, veterinario, médico u otro especialista clínico o cuidador o por un individuo, que incluye uno o más de los siguientes:
(1) prevenir la enfermedad, por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que no experimenta o presenta aún la patología o sintomatología de la enfermedad;
(2) inhibir la enfermedad, por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o la sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno(es decir,detener el avance adicional de la patología y/o sintomatología); y
(3) mejorar la enfermedad, por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o la sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno(es decir,revertir la patología y/o la sintomatología).
La expresión "una cantidad equivalente a", seguida de la recitación de una cantidad de compuesto 1 (tal como, por ejemplo, 0,01 mg de compuesto 1) se refiere a la cantidad de un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables que es equivalente a la cantidad recitada de compuesto 1.
La expresión "% en peso", cuando se hace referencia a una cantidad de un componente que está presente en una composición, tal como el compuesto 1, o tal como un excipiente, se refiere a la cantidad de ese componente como % en peso de la composición.
La expresión "velocidad de liberación", también denominada "velocidad de disolución" en el presente documento, con referencia a un compuesto, se refiere a la cantidad porcentual de ese compuesto que se libera en un medio acuoso durante un período de tiempo específico. Como ejemplo, la recitación "una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es la velocidad de liberación (a), en donde (a) de aproximadamente un 15 % a aproximadamente un 35 % en peso del compuesto se libera durante las dos primeras horas "significa que el porcentaje en peso del compuesto que se libera durante las dos primeras horas es de aproximadamente un 15 % a aproximadamente un 35 % en peso de la cantidad inicial del compuesto. La expresión "perfil de liberación", también denominado "perfil de disolución" en el presente documento, con referencia a un compuesto, se refiere a un gráfico que muestra la cantidad porcentual de ese compuesto que se libera en un medio acuoso a lo largo del tiempo. El medio acuoso puede ser un medio acuoso como se describe en el presente documento.
COMPOSICIONES Y PROCESOS DE FABRICACIÓN
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, teniendo la composición una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es una o más de las velocidades de liberación (a), (b) y (c), en donde:
(a) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso del compuesto se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso;
(b) de aproximadamente el 24 % a aproximadamente el 59 % en peso del compuesto se libera durante las cuatro primeras horas en el medio acuoso; y/o
(c) de aproximadamente el 43 % a aproximadamente el 96 % en peso del compuesto se libera durante las ocho primeras horas en el medio acuoso.
En algunas realizaciones, la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 2 (paleta) de 40 a 60 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
(compuesto 1),
y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, teniendo la composición una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es la velocidad de liberación (a), en donde:
(a) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso del compuesto se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
(compuesto 1),
y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, teniendo la composición una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es la velocidad de liberación (b), en donde:
(b) de aproximadamente el 24 % a aproximadamente el 59 % en peso del compuesto se libera durante las cuatro primeras horas en el medio acuoso, en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
(compuesto 1),
y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, teniendo la composición una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es la velocidad de liberación (c), en donde:
(c) de aproximadamente el 43 % a aproximadamente el 96 % en peso del compuesto se libera durante las ocho primeras horas en el medio acuoso, en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
(compuesto 1),
y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, teniendo la composición velocidades de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que son las velocidades de liberación (a) y (b), en donde:
(a) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35%en peso del compuesto se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso; y
(b) de aproximadamente el 24 % a aproximadamente el 59 % en peso del compuesto se libera durante las cuatro primeras horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
(compuesto 1),
y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, teniendo la composición velocidades de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que son las velocidades de liberación (a) y (c), en donde:
(a) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso del compuesto se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso; y
(c) aproximadamente del 43 % al 96 % en peso del compuesto se libera durante las primeras ocho horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) a 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-((((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi)acético, que tiene la estructura:
y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 1, teniendo la composición una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que son las velocidades de liberación (b) y (c), en donde:
(b) se libera entre aproximadamente el 24 % y aproximadamente el 59 % en peso del compuesto durante las primeras cuatro horas en el medio acuoso; y
(c) de aproximadamente el 43 % a aproximadamente el 96 % en peso del compuesto se libera durante las ocho primeras horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
(compuesto 1),
y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, teniendo la composición una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que son las velocidades de liberación (a), (b) y (c), en donde:
(a) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso del compuesto se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso;
(b) de aproximadamente el 24 % a aproximadamente el 59 % en peso del compuesto se libera durante las cuatro primeras horas en el medio acuoso; y
(c) de aproximadamente el 43 % a aproximadamente el 96 % en peso del compuesto se libera durante las ocho primeras horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición que tiene una velocidad de liberación en peso del compuesto como se divulga en el presente documento en un medio acuoso, en donde la velocidad de liberación es la velocidad de liberación medida con el aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición que tiene una velocidad de liberación en peso del compuesto como se divulga en el presente documento en un medio acuoso, en donde la velocidad de liberación es la velocidad de liberación medida el aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M.
En algunas realizaciones se proporciona en el presente documento una composición como se divulga en el presente documento, en donde la composición es un comprimido.
En algunas realizaciones se proporciona en el presente documento una composición como se divulga en el presente documento, en donde la composición es una cápsula.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición que tiene una o más de las velocidades de liberación (a), (b) y (c) como se divulga en el presente documento, en donde la composición comprende uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en (1) éteres de celulosa, tal como hidroxipropilmetilcelulosa, (2) ésteres de celulosa, (3) acetato de celulosa, (4) etilcelulosa, (5) acetato de polivinilo, (6) copolímeros neutros basados en etilacrilato y metilmetacrilato, (7) copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con grupos de amonio cuaternario, (8) copolímeros de ácido amonio metacrílico insensibles al pH, (9) óxidos de polietileno, (10) polivinilpirrolidona, (11) polisacáridos de origen natural tales como goma xantana y goma de algarrobo, (12) polietilenglicol, (13) polipropilenglicol, (14) aceite de ricino, (15) triacetina, (16) citrato de tributilo, (17) citrato de trietilo, (18) citrato de tri(n-butil) acetilo, (19) ftalato de dietilo, (20) sebacato de dibutilo, (21) mono y diglicéridos acetilados y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (1) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (2) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (3) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (4) mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (5) mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (6) mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (7) mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (8) mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (9) mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (10) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (11) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (12) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (13) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (14) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (1), (2) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan delgrupo que consiste en (1), (3) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (1), (4) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (1), (5) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (1), (6) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (1), (7) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (1), (8) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (1), (9) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (1), (10) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (1), (11) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (1), (12) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (1), (13) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (1), (14) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (2), (3) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (2), (4) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (2), (5) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (2), (6) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (2), (7) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (2), (8) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (2), (9) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (2), (10) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (2), (11) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (2), (12) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (2), (13) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (2), (14) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (3), (4) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (3), (5) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (3), (6) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (3), (7) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (3), (8) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (3), (9) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (3), (10) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (3), (11) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (3), (12) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan g dreupo que consiste en (3), (13) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan g dreupo que consiste en (3), (14) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan g dreupo que consiste en (4), (5) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (4), (6) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (4), (7) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (4), (8) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (4), (9) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (4), (10) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (4), (11) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (4), (12) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (4), (13) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (4), (14) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (5), (6) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (5), (7) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (5), (8) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (5), (9) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (5), (10) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (5), (11) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (5), (12) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (5), (13) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (5), (14) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (6), (7) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (6), (8) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (6), (9) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (6), (10) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (6), (11) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (6), (12) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (6), (13) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (6), (14) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (7), (8) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (7), (9) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (7), (10) y mezclas de los mismos. En algunas realizac loiosn ex scipientes se seleccionan de grupo que consiste en (7), (11) y mezclas de los mismos. En algunas realizac loiosn ex scipientes se seleccionan de grupo que consiste en (7), (12) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (7), (13) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (7), (14) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (8), (9) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (8), (10) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (8), (11) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (8), (12) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones los excipientes se seleccionan de grupo que consiste en (8), (13) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se sele grcucpioona qnue de consiste en (8), (14) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se sel gercucpioon qaune de consiste en (9), (10) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se sel gercucpioon qaune de consiste en (9), (11) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se sel gercucpioon qaune de consiste en (9), (12) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se sel gercucpioon qaune de consiste en (9), (13) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se sele grcucpioona qnue de consiste en (9), (14) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se sel gercucpioon qaune de consiste en (10), (11) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (10), (12) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (10), (13) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (10), (14) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (11), (12) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (11), (13) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (11), (14) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (12), (13) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (12), (14) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (13), (14) y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un excipiente que comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un excipiente que comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C, en donde el excipiente está presente en una cantidad igual a de aproximadamente un 40 % a aproximadamente un 60 % en peso. En algunas realizaciones, la composición comprende un excipiente que comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C, en donde el excipiente está presente en una cantidad igual a de aproximadamente un 45 % a aproximadamente un 55 % en peso. En algunas realizaciones, la composición comprende un excipiente que comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C, en donde el excipiente está presente en una cantidad igual a aproximadamente un 50 % en peso.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un excipiente que comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2%en agua a 20 °C.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenilXfenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un excipiente que comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C, en donde el excipiente está presente en una cantidad igual a de aproximadamente un 40 % a aproximadamente un 60 % en peso. En algunas realizaciones, la composición comprende un excipiente que comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C, en donde el excipiente está presente en una cantidad igual a de aproximadamente un 45 % a aproximadamente un 55 % en peso. En algunas realizaciones, la composición comprende un excipiente que comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C, en donde el excipiente está presente en una cantidad igual a aproximadamente un 50 % en peso.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenilXfenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el segundo excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un proceso para preparar se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, como se divulga en el presente documento, en donde el proceso comprende mezclar el compuesto, etanol, un primer excipiente que comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y un segundo excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenilXfenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el segundo excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C,
en donde la composición tiene una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es la velocidad de liberación (a), en donde:
(a) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso del compuesto se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2%en agua a 20 °C y el segundo excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C,
en donde la composición tiene una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es la velocidad de liberación (b), en donde:
(b) de aproximadamente el 24 % a aproximadamente el 59 % en peso del compuesto se libera durante las cuatro primeras horas en el medio acuoso, en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el segundo excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C,
en donde la composición tiene una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es la velocidad de liberación (c), en donde:
(c) de aproximadamente el 43 % a aproximadamente el 96 % en peso del compuesto se libera durante las ocho primeras horas en el medio acuoso, en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el segundo excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C,
en donde la composición tiene velocidades de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que son las velocidades de liberación (a) y (b), en donde:
(a) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso del compuesto se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso; y
(b) de aproximadamente el 24 % a aproximadamente el 59 % en peso del compuesto se libera durante las cuatro primeras horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el segundo excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C,
en donde la composición tiene velocidades de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que son las velocidades de liberación (a) y (c), en donde:
(a) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso del compuesto se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso; y
(c) de aproximadamente el 43 % a aproximadamente el 96 % en peso del compuesto se libera durante las ocho primeras horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el segundo excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C,
en donde la composición tiene velocidades de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que son las velocidades de liberación (b) y (c), en donde:
(b) de aproximadamente el 24 % a aproximadamente el 59 % en peso del compuesto se libera durante las cuatro primeras horas en el medio acuoso; y
(c) de aproximadamente el 43 % a aproximadamente el 96 % en peso del compuesto se libera durante las ocho primeras horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el segundo excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C,
en donde la composición tiene velocidades de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que son las velocidades de liberación (a), (b) y (c), en donde:
(a) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso del compuesto se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso;
(b) de aproximadamente el 24 % a aproximadamente el 59 % en peso del compuesto se libera durante las cuatro primeras horas en el medio acuoso; y
(c) de aproximadamente el 43 % a aproximadamente el 96 % en peso del compuesto se libera durante las ocho primeras horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el segundo excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C, en donde el primer excipiente está presente en una cantidad igual a de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 45 % en peso y el segundo excipiente está presente en una cantidad igual a de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 45 % en peso. En algunas realizaciones, el primer excipiente está presente en una cantidad igual a de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 40 % en peso y el segundo excipiente está presente en una cantidad igual a de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 40 % en peso. En algunas realizaciones, el primer excipiente está presente en una cantidad igual a de aproximadamente un 12,5 % a aproximadamente un 37,5 % en peso y el segundo excipiente está presente en una cantidad igual a de aproximadamente un 12,5 % a aproximadamente un 37,5 % en peso. En algunas realizaciones, el primer excipiente está presente en una cantidad igual a aproximadamente un 25 % en peso y el segundo excipiente está presente en una cantidad igual a aproximadamente un 25 % en peso.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición que tiene una velocidad de liberación en peso del compuesto como se divulga en el presente documento en un medio acuoso, en donde la velocidad de liberación es la velocidad de liberación medida con el aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C. En algunas realizaciones, el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M.
En algunas realizaciones se proporciona en el presente documento una composición como se divulga en el presente documento, en donde la composición es un comprimido. En algunas realizaciones, el comprimido comprende un núcleo y un recubrimiento. En algunas realizaciones, el núcleo comprende uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en (1) éteres de celulosa, tal como hidroxipropilmetilcelulosa, (2) ésteres de celulosa, (3) acetato de celulosa, (4) etilcelulosa, (5) acetato de polivinilo, (6) copolímeros neutros basados en etilacrilato y metilmetacrilato, (7) copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con grupos de amonio cuaternario, (8) copolímeros de ácido amonio metacrílico insensibles al pH, (9) óxidos de polietileno, (10) polivinilpirrolidona, (11) polisacáridos de origen natural tales como goma xantana y goma de algarrobo, (12) polietilenglicol, (13) polipropilenglicol, (14) aceite de ricino, (15) triacetina, (16) citrato de tributilo, (17) citrato de trietilo, (18) citrato de tri(n-butil) acetilo, (19) ftalato de dietilo, (20) sebacato de dibutilo, (21) mono y diglicéridos acetilados y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el núcleo comprende hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas realizaciones, el recubrimiento no comprende hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas realizaciones, el recubrimiento no comprende un excipiente seleccionado del grupo que consiste en (1) éteres de celulosa, tal como hidroxipropilmetilcelulosa, (2) ésteres de celulosa, (3) acetato de celulosa, (4) etilcelulosa, (5) acetato de polivinilo, (6) copolímeros neutros basados en etilacrilato y metilmetacrilato, (7) copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con grupos de amonio cuaternario, (8) copolímeros de ácido amonio metacrílico insensibles al pH, (9) óxidos de polietileno, (10) polivinilpirrolidona, (11) polisacáridos de origen natural tales como goma xantana y goma de algarrobo, (12) polietilenglicol, (13) polipropilenglicol, (14) aceite de ricino, (15) triacetina, (16) citrato de tributilo, (17) citrato de trietilo, (18) citrato de tri(n-butil) acetilo, (19) ftalato de dietilo, (20) sebacato de dibutilo, (21) mono y diglicéridos acetilados y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un comprimido que tiene una o más de las velocidades de liberación (a), (b) y (c) como se divulga en el presente documento, en donde el comprimido comprende uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en (1) éteres de celulosa, tal como hidroxipropilmetilcelulosa, (2) ésteres de celulosa, (3) acetato de celulosa, (4) etilcelulosa, (5) acetato de polivinilo, (6) copolímeros neutros basados en etilacrilato y metilmetacrilato, (7) copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con grupos de amonio cuaternario, (8) copolímeros de ácido amonio metacrílico insensibles al pH, (9) óxidos de polietileno, (10) polivinilpirrolidona, (11) polisacáridos de origen natural tales como goma xantana y goma de algarrobo, (12) polietilenglicol, (13) polipropilenglicol, (14) aceite de ricino, (15) triacetina, (16) citrato de tributilo, (17) citrato de trietilo, (18) citrato de tri(n-butil) acetilo, (19) ftalato de dietilo, (20) sebacato de dibutilo, (21) mono y diglicéridos acetilados y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en(1)y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (2) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (3) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (4) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (5) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (6) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (7) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (8) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (9) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (10) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en(11)y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (12) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (13) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (14) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (1), (2) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (1), (3) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (1), (4) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (1), (5) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (1), (6) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (1), (7) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (1), (8) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (1), (9) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (1), (10) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (1), (11) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (1), (12) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (1), (13) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (1), (14) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (2), (3) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (2), (4) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (2), (5) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (2), (6) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (2), (7) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (2), (8) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (2), (9) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (2), (10) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (2), (11) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (2), (12) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (2), (13) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (2), (14) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (3), (4) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (3), (5) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (3), (6) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (3), (7) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (3), (8) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (3), (9) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (3), (10) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (3), (11) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (3), (12) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (3), (13) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (3), (14) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (4), (5) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (4), (6) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (4), (7) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (4), (8) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (4), (9) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (4), (10) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (4), (11) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (4), (12) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (4), (13) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (4), (14) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (5), (6) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (5), (7) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (5), (8) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (5), (9) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (5), (10) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (5), (11) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (5), (12) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (5), (13) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (5), (14) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (6), (7) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (6), (8) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (6), (9) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (6), (10) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (6), (11) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (6), (12) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (6), (13) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (6), (14) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (7), (8) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (7), (9) y mezclas de los mismos. En algunas real izaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (7), (10) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (7), (11) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (7), (12) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (7), (13) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (7), (14) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (8), (9) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (8), (10) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (8), (11) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (8), (12) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (8), (13) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (8), (14) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (9), (10) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (9), (11) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (9), (12) y mezclas de los mismos. En algunas rea lizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (9), (13) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (9), (14) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (10), (11) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (10), (12) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (10), (13) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (10), (14) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (11), (12) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (11), (13) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (11), (14) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (12), (13) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (12), (14) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en (13), (14) y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el núcleo comprende hidroxipropilmetilcelulosa y el recubrimiento no comprende hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas realizaciones, el núcleo comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el segundo excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el recubrimiento no comprende hidroxipropilmetilcelulosa.
En algunas realizaciones, el comprimido tiene una sección transversal circular con un diámetro de aproximadamente 0,635 cm (1/4 de pulgada) a aproximadamente 0,847 cm (1/3 de pulgada). En algunas realizaciones, el comprimido tiene una sección transversal circular con un diámetro de aproximadamente 0,635 cm (1/4 de pulgada). En algunas realizaciones, el comprimido tiene una sección transversal circular con un diámetro de aproximadamente 0,847 cm (1/3 de pulgada).
En algunas realizaciones, el comprimido tiene una sección transversal circular con un diámetro de aproximadamente 6,35 mm a aproximadamente 8,46 mm. En algunas realizaciones, el comprimido tiene una sección transversal circular con un diámetro de aproximadamente 6,35 mm. En algunas realizaciones, el comprimido tiene una sección transversal circular con un diámetro de aproximadamente 8,46 mm
En algunas realizaciones, la forma oral tiene uniformidad del contenido (por ejemplo, para el compuesto 1). En algunas realizaciones, la uniformidad del contenido se mide mediante una prueba de uniformidad del contenido en la Farmacopea Internacional (IP, por sus siglas en inglés), Farmacopea Británica (BP, por sus siglas en inglés), Farmacopea de los Estados Unidos (USP, por sus siglas en inglés) o Farmacopea Europea (Ph. Eur., por sus siglas en inglés), que se incorporan cada una en el presente documento por referencia. En algunas realizaciones, la forma oral tiene una desviación estándar relativa que es menor que o menor que aproximadamente, un 10 %, un 9 %, un 8 %, un 7 %, un 6 %, un 5 %, un 4 %, un 3 %, un 2 %, 1 % o 0,5 % de contenido. En algunas realizaciones, la forma oral no tiene ningún valor que se encuentre fuera de un intervalo, por ejemplo 75-125 %, 80-125 %, 85-120 %, 85 115 %, 90-120 %, 90-110 % o 95-105 % de contenido. En algunas realizaciones, la forma oral no tiene menos que o menos de aproximadamente, un 75 %, un 80 %, un 85 %, un 90 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, 99 % o 99.5 % de contenido. En algunas realizaciones, la forma oral no tiene más de, o más de aproximadamente, un 100,5 %, un 101 %, un 102 %, un 103 %, un 104 %, un 105 %, un 110%, un 115 %, 120 % o 125 % de contenido.
En algunas realizaciones, el comprimido tiene una dureza de aproximadamente 5 kp a aproximadamente 9 kp. En algunas realizaciones, el comprimido tiene una dureza de aproximadamente 6 kp a aproximadamente 8 kp. En algunas realizaciones, el comprimido tiene una dureza de aproximadamente 7 kp.
En algunas realizaciones, el comprimido tiene un peso de núcleo de aproximadamente 95 mg a aproximadamente 105 mg. En algunas realizaciones, el comprimido tiene un peso de núcleo de aproximadamente 97,5 mg a aproximadamente 102,5 mg. En algunas realizaciones, el comprimido tiene un peso de núcleo de aproximadamente 99 mg a aproximadamente 101 mg. En algunas realizaciones, el comprimido tiene un peso de núcleo de aproximadamente 100 mg.
En algunas realizaciones, el comprimido tiene un recubrimiento de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 mg. En algunas realizaciones, el comprimido tiene un peso de núcleo de aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 4.5 mg. En algunas realizaciones, el comprimido tiene un peso de núcleo de aproximadamente 4 mg.
En algunas realizaciones, el comprimido tiene un peso total de aproximadamente 98 mg a aproximadamente 110 mg. En algunas realizaciones, el comprimido tiene un peso total de aproximadamente 101 mg a aproximadamente 107 mg. En algunas realizaciones, el comprimido tiene un peso total de aproximadamente 104 mg.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 en la composición es de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 1 % en peso, tal como de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 0,6 % en peso, tal como de aproximadamente un 0,02 % a aproximadamente un 0,3 % en peso, tal como de aproximadamente un 0,03 % a aproximadamente un 0,2 % en peso, tal como de aproximadamente un 0,04% a aproximadamente un 0,12% en peso, tal como de aproximadamente un 0,04% a aproximadamente un 0,1 % en peso, tal como de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,08% en peso, tal como aproximadamente un 0,06 % en peso. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es aproximadamente un 0,025 %. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es aproximadamente un 0,03 % en peso. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es aproximadamente un 0,04 %. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es aproximadamente un 0,05 % en peso. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es aproximadamente un 0,06 % en peso. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es aproximadamente un 0,1 %. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es aproximadamente un 0,2 %. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es aproximadamente un 0,25 %. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es aproximadamente un 0,3 % en peso. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es aproximadamente un 0,35 %. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es aproximadamente un 0,4 %. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es aproximadamente un 0,5 % en peso. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es aproximadamente un 0,6 %. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es aproximadamente un 0,7 %. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es aproximadamente un 0,75 %. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es aproximadamente un 0,8 %. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es aproximadamente un 0,9 %. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es aproximadamente un 1,0 %.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 en la composición es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1,5 mg, tal como aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,45 mg, tal como aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,2 mg, tal como aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1.0 mg, tal como aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,8 mg, tal como aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,6 mg, tal como aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,3 mg, tal como aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,2 mg, tal como aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,12 mg, tal como aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,1 mg, tal como aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,08 mg, tal como aproximadamente 0,06 mg.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 se selecciona de, o de aproximadamente, 0,01 mg, 0,02 mg, 0,025 mg, 0,03 mg, 0,04 mg, 0,05 mg, 0,06 mg, 0,065 mg, 0,07 mg, 0,075 mg, 0,08 mg, 0,09 mg, 0,1 mg, 0,12 mg, 0,15 mg, 0,16 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,3 mg, 0,35 mg, 0,4 mg, 0,45 mg, 0,5 mg, 0,55 mg, 0,6 mg, 0,65 mg, 0,7 mg, 0,75 mg, 0,8 mg, 0,85 mg, 0,9 mg, 0,95 mg y 1.0 mg al día.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 se selecciona de 0,01 mg, 0,02 mg, 0,025 mg, 0,03 mg, 0,04 mg, 0,05 mg, 0,06 mg, 0,065 mg, 0,07 mg, 0,075 mg, 0,08 mg, 0,09 mg, 0,1 mg, 0,12 mg, 0,15 mg, 0,16 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,3 mg, 0,35 mg, 0,4 mg, 0,45 mg, 0,5 mg, 0,55 mg, 0,6 mg, 0,65 mg, 0,7 mg, 0,75 mg, 0,8 mg, 0,85 mg, 0,9 mg, 0,95 mg y 1,0 mg al día.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,018 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,025 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,01 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,02 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,025 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,03 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,04 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,05 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,06 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,065 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,07 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,075 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,08 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,09 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,1 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,12 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,15 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,16 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,2 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,25 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,3 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,35 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,4 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,45 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,5 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,55 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,6 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,65 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,7 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,75 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,8 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,85 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,9 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,95 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 1,0 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 1,1 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 1,2 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 1,25 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 1,3 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 1,35 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 1,4 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 1,45 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 1,5 mg.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis inicial.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis inicial seleccionada de 0,01, 0,02, 0,025, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,075, 0,08, 0,09 o 0,1 mg al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis inicial y es de aproximadamente 0,01 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis inicial y es de aproximadamente 0,02 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis inicial y es de aproximadamente 0,025 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis inicial y es de aproximadamente 0,03 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis inicial y es de aproximadamente 0,04 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis inicial y es de aproximadamente 0,05 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis inicial y es de aproximadamente 0,06 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis inicial y es de aproximadamente 0,07 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis inicial y es de aproximadamente 0,075 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis inicial y es de aproximadamente 0,08 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis inicial y es de aproximadamente 0,09 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis inicial y es de aproximadamente 0,1 mg.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una mayor dosis tolerada.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una mayor dosis tolerada seleccionada de 0,4 mg, 0,45 mg, 0,5 mg, 0,55 mg, 0,6 mg, 0,65 mg, 0,7 mg, 0,75 mg, 0,8 mg, 0,85 mg, 0,9 mg, 0,95 mg y 1,0 mg al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una mayor dosis tolerada y es de aproximadamente 0,4 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una mayor dosis tolerada y es de aproximadamente 0,45 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una mayor dosis tolerada y es de aproximadamente 0,5 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una mayor dosis tolerada y es de aproximadamente 0,55 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una mayor dosis tolerada y es de aproximadamente 0,6 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una mayor dosis tolerada y es de aproximadamente 0,65 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una mayor dosis tolerada y es de aproximadamente 0,7 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una mayor dosis tolerada y es de aproximadamente 0,75 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una mayor dosis tolerada y es de aproximadamente 0,8 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una mayor dosis tolerada y es de aproximadamente 0,85 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una mayor dosis tolerada y es de aproximadamente 0,9 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una mayor dosis tolerada y es de aproximadamente 0,95 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una mayor dosis tolerada y es de aproximadamente 1,0 mg.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima seleccionada de 0,4 mg, 0,45 mg, 0,5 mg, 0,55 mg, 0,6 mg, 0,65 mg, 0,7 mg, 0,75 mg, 0,8 mg, 0,85 mg, 0,9 mg, 0,95 mg y 1,0 mg al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima y es de aproximadamente 0,4 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima y es de aproximadamente 0,45 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima y es de aproximadamente 0,5 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima y es de aproximadamente 0,55 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima y es de aproximadamente 0,6 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima y es de aproximadamente 0,65 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima y es de aproximadamente 0,7 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima y es de aproximadamente 0,75 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima y es de aproximadamente 0,8 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima y es de aproximadamente 0,85 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima y es de aproximadamente 0,9 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima y es de aproximadamente 0,95 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima y es de aproximadamente 1,0 mg.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima tolerada.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima tolerada seleccionada de 0,4 mg, 0,45 mg, 0,5 mg, 0,55 mg, 0,6 mg, 0,65 mg, 0,7 mg, 0,75 mg, 0,8 mg, 0,85 mg, 0,9 mg, 0,95 mg y 1,0 mg al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima tolerada y es de aproximadamente 0,4 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima tolerada y es de aproximadamente 0,45 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima tolerada y es de aproximadamente 0,5 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima tolerada y es de aproximadamente 0,55 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima tolerada y es de aproximadamente 0,6 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima tolerada y es de aproximadamente 0,65 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima tolerada y es de aproximadamente 0,7 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima tolerada y es de aproximadamente 0,75 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima tolerada y es de aproximadamente 0,8 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima tolerada y es de aproximadamente 0,85 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima tolerada y es de aproximadamente 0,9 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima tolerada y es de aproximadamente 0,95 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis máxima tolerada y es de aproximadamente 1,0 mg.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento seleccionada de 0,01 mg, 0,02 mg, 0,025 mg, 0,03 mg, 0,04 mg, 0,05 mg, 0,06 mg, 0,065 mg, 0,07 mg, 0,075 mg, 0,08 mg, 0,09 mg, 0,1 mg, 0,12 mg, 0,15 mg, 0,16 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,3 mg, 0,35 mg, 0,4 mg, 0,45 mg, 0,5 mg, 0,55 mg, 0,6 mg, 0,65 mg, 0,7 mg, 0,75 mg, 0,8 mg, 0,85 mg, 0,9 mg, 0,95 mg y 1,0 mg al día. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,01 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,02 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,025 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,03 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,04 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,05 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,06 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,065 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,07 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,075 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,08 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,09 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,1 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,12 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,15 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,16 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,2 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,25 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,3 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,35 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,4 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,45 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,5 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,55 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,6 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,65 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,7 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,75 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,8 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,85 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,9 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 0,95 mg. En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es una dosis de mantenimiento y es de aproximadamente 1,0 mg.
En algunas realizaciones, la dosis inicial es para un paciente. En algunas realizaciones, la dosis inicial es para una población de pacientes. En algunas realizaciones, la mayor dosis tolerada es para un paciente. En algunas realizaciones, la mayor dosis tolerada es para una población de pacientes. En algunas realizaciones, la dosis máxima es para un paciente. En algunas realizaciones, la dosis máxima es para una población de pacientes. En algunas realizaciones, la dosis máxima tolerada es para un paciente. En algunas realizaciones, la dosis máxima tolerada es para una población de pacientes. En algunas realizaciones, la dosis de mantenimiento es para un paciente. En algunas realizaciones, la dosis de mantenimiento es para una población de pacientes.
En algunas realizaciones, la dosis inicial de compuesto 1 se selecciona de, o de aproximadamente, 0,01, 0,02, 0,025, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,075, 0,08, 0,09 o 0,1 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis inicial de compuesto 1 es de 0,01 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis inicial de compuesto 1 es de 0,02 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis inicial de compuesto 1 es de 0,05 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis inicial de compuesto 1 es de 0,06 mg una vez al día.
En algunas realizaciones, la dosis de compuesto 1 se aumenta a intervalos semanales en 0,05 mg una vez al día hasta la mayor dosis tolerada hasta 0,8 mg una vez al día.
En algunas realizaciones, la dosis de compuesto 1 se incrementa a intervalos semanales. En algunas realizaciones, la dosis de compuesto 1 se incrementa a intervalos bimensuales.
En algunas realizaciones, la dosis de compuesto 1 se incrementa en una cantidad seleccionada de, o de aproximadamente, 0,02 mg, 0,05 mg, 0,75 mg y 0,1 mg una vez al día.
En algunas realizaciones, la dosis de compuesto 1 se incrementa a intervalos semanales en una cantidad seleccionada de, o de aproximadamente, 0,02 mg, 0,05 mg, 0,75 mg y 0,1 mg una vez al día.
En algunas realizaciones, la mayor dosis tolerada de compuesto 1 se selecciona de, o de aproximadamente, 0,4 mg, 0,45 mg, 0,5 mg, 0,55 mg, 0,6 mg, 0,65 mg, 0,7 mg, 0,75 mg, 0,8 mg, 0,85 mg, 0,9 mg, 0,95 mg y 1,0 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es de 0,6 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es de 0,75 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es de 0,8 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la mayor dosis tolerada de compuesto 1 es de 0,4 a 1,0 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la mayor dosis tolerada de compuesto 1 es de 0,6 a 1,0 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la mayor dosis tolerada de compuesto 1 es de 0,6 a 0,8 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la mayor dosis tolerada de compuesto 1 es de 0,65 a 1,0 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la mayor dosis tolerada de compuesto 1 es de 0,65 a 0,8 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la mayor dosis tolerada de compuesto 1 es superior a 0,4 mg al día. En algunas realizaciones, la mayor dosis tolerada de compuesto 1 es superior a 0,6 mg al día. En algunas realizaciones, la mayor dosis tolerada de compuesto 1 es superior a 0,8 mg al día. En algunas realizaciones, la mayor dosis tolerada de compuesto 1 es superior a 1,0 mg al día.
En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 se selecciona de, o de aproximadamente, 0,4 mg, 0,45 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,65 mg, 0,7 mg, 0,75 mg, 0,8 mg, 0,85 mg, 0,9 mg, 0,95 mg y 1,0 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es de 0,6 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es de 0,75 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es de 0,8 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la mayor dosis tolerada de compuesto 1 es de 0,4 a 1,0 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es de 0,6 a 1,0 mg al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es de 0,6 a 0,8 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es de 0,65 a 1,0 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es de 0,65 a 0,8 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es superior a 0,4 mg al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es superior a 0,6 mg al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es superior a 0,8 mg al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es superior a 1,0 mg al día.
En algunas realizaciones, la dosis máxima tolerada de compuesto 1 se selecciona de, o de aproximadamente, 0,4 mg, 0,45 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,65 mg, 0,7 mg, 0,75 mg, 0,8 mg, 0,85 mg, 0,9 mg, 0,95 mg y 1,0 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima tolerada de compuesto 1 es de 0,6 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima tolerada de compuesto 1 es de 0,75 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima tolerada de compuesto 1 es de 0,8 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima tolerada de compuesto 1 es de 0,75 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima tolerada de compuesto 1 es de 0,8 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima tolerada de compuesto 1 es de 0,4 a 1,0 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima tolerada de compuesto 1 es de 0,6 a 1,0 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima tolerada de compuesto 1 es de 0,6 a 0,8 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima tolerada de compuesto 1 es de 0,65 a 1,0 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima tolerada de compuesto 1 es de 0,65 a 0,8 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima tolerada de compuesto 1 es superior a 0,4 mg al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima tolerada de compuesto 1 es superior a 0,6 mg al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima tolerada de compuesto 1 es superior a 0,8 mg al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima tolerada de compuesto 1 es superior a 1,0 mg al día.
En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 en una forma farmacéutica se selecciona de, o de aproximadamente, 0,4 mg, 0,45 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,65 mg, 0,7 mg, 0,75 mg, 0,8 mg, 0,85 mg, 0,9 mg, 0,95 mg y 1,0 mg. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 en una forma farmacéutica es de 0,6 mg. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 en una forma farmacéutica es de 0,75 mg. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 en una forma farmacéutica es de 0,8 mg. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es de 0,4 a 1,0 mg al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es de 0,6 a 1,0 mg al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es de 0,6 a 0,8 mg al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es de 0,65 a 1,0 mg al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es de 0,65 a 0,8 mg al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es superior a 0,4 mg al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es superior a 0,6 mg al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es superior a 0,8 mg al día. En algunas realizaciones, la dosis máxima de compuesto 1 es superior a 1,0 mg al día.
En algunas realizaciones, la dosis de mantenimiento de compuesto 1 se selecciona de, o de aproximadamente, 0,01 mg, 0,02 mg, 0,025 mg, 0,03 mg, 0,04 mg, 0,05 mg, 0,06 mg, 0,065 mg, 0,07 mg, 0,075 mg, 0,08 mg, 0,09 mg, 0,1 mg, 0,12 mg, 0,15 mg, 0,16 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,3 mg, 0,35 mg, 0,4 mg, 0,45 mg, 0,5 mg, 0,55 mg, 0,6 mg, 0,65 mg, 0,7 mg, 0,75 mg, 0,8 mg, 0,85 mg, 0,9 mg, 0,95 mg y 1,0 mg al día. En algunas realizaciones, la dosis de mantenimiento de compuesto 1 es de 0,4 a 1,0 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis de mantenimiento de compuesto 1 es de 0,6 a 1,0 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis de mantenimiento de compuesto 1 es de 0,6 a 0,8 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis de mantenimiento de compuesto 1 es de 0,65 a 1,0 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis de mantenimiento de compuesto 1 es de 0,65 a 0,8 mg una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis de mantenimiento de compuesto 1 se determina mediante la tolerabilidad. En algunas realizaciones, la dosis de mantenimiento de compuesto 1 es superior a 0,4 mg al día. En algunas realizaciones, la dosis de mantenimiento de compuesto 1 es superior a 0,6 mg al día. En algunas realizaciones, la dosis de mantenimiento de compuesto 1 es superior a 0,8 mg al día. En algunas realizaciones, la dosis de mantenimiento de compuesto 1 es superior a 1,0 mg al día.
En algunas realizaciones, en un paciente que recibe una dosis de compuesto 1 que no se puede tolerar, la dosis de compuesto 1 se reduce a la dosis tolerada previamente. En algunas realizaciones, la dosis tolerada previamente es la dosis máxima tolerada por el paciente.
En algunas realizaciones, la cantidad de compuesto 1 se ajusta para tener en cuenta una diferencia de bioequivalencia entre una forma de liberación inmediata y una forma de liberación prolongada. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se proporcionan 0,8 mg de compuesto 1 en una forma farmacéutica de liberación prolongada para igualar dos formas farmacéuticas de liberación inmediata de 0,3 mg de compuesto 1, donde la forma farmacéutica de liberación prolongada tiene menos del 100 % de bioequivalencia con las formas farmacéuticas de liberación inmediata.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende un copolímero que comprende (a) una primera cadena de polioxietileno; (b) una cadena de óxido de polipropileno unida a la primera cadena de polioxietileno; y (c) una segunda cadena de polioxietileno unida a la cadena de óxido de polipropileno; y el segundo excipiente comprende un éster de un polialcohol y un ácido graso.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica preparada mediante el proceso que comprende:
curar una mezcla que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende un copolímero que comprende (a) una primera cadena de polioxietileno; (b) una cadena de óxido de polipropileno unida a la primera cadena de polioxietileno; y (c) una segunda cadena de polioxietileno unida a la cadena de óxido de polipropileno y el segundo excipiente comprende un éster de un polialcohol y un ácido graso, para formar la composición.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona también un proceso para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo el proceso:
curar una mezcla que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende un copolímero que comprende (a) una primera cadena de polioxietileno; (b) una cadena de óxido de polipropileno unida a la primera cadena de polioxietileno; y (c) una segunda cadena de polioxietileno unida a la cadena de óxido de polipropileno y el segundo excipiente comprende un éster de un polialcohol y un ácido graso, para formar la composición.
En algunas realizaciones de las composiciones proporcionadas en el presente documento, la velocidad de liberación es una o más de las velocidades de liberación (a), (b) y/o (c) divulgados en el presente documento.
En algunas realizaciones, la velocidad de liberación es la velocidad de liberación medida con el aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C.
En algunas realizaciones, la velocidad de liberación es la velocidad de liberación medida con el aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm en 500 ml de un medio acuoso a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M.
Se describe el aparato USP 1 (CANASTILLAS), por ejemplo, en la United States Pharmacopeial Convention, 1 de febrero de 2012, capítulo <711> ("Dissolution"), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. Véase http://www.usp.org/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/revisions/m99470-gc_711.pdf. El conjunto del aparato USP 1 (canastillas) consiste lo siguiente: un vaso, que puede estar cubierto, hecho de vidrio u otro material transparente inerte; un motor; un tallo de transmisión metálico; y una canastilla cilíndrica. Los materiales no deben absorber, reaccionar o interferir con la muestra que se está probando. El vaso se sumerge parcialmente en un baño de agua adecuado de cualquier tamaño conveniente o se calienta mediante un dispositivo adecuado, tal como una camisa de calentamiento. El baño de agua o dispositivo de calentamiento permite mantener la temperatura dentro del vaso a 37 ± 0,5 ° durante la prueba y mantener el fluido del baño en movimiento suave constante. Ninguna parte del conjunto, incluyendo el entorno en el que se encuentra el conjunto, contribuye con un movimiento, agitación o vibración significativos más allá de la debida al elemento agitador que gira suavemente. Se prefiere un aparato que permita la observación de la muestra y el elemento de agitación durante la prueba. El vaso es cilíndrico, con fondo semiesférico y con una de las siguientes dimensiones y capacidades: para una capacidad nominal de 1 l, la altura es de 160 mm a 210 mm y su diámetro interior es de 98 mm a 106 mm; para una capacidad nominal de 2 l, la altura es de 280 mm a 300 mm y su diámetro interior es de 98 mm a 106 mm; y para una capacidad nominal de 4 l, la altura es de 280 mm a 300 mm y su diámetro interior es de 145 mm a 155 mm. Sus lados están embridados en la parte superior. Se puede usar una cubierta ajustada para retardar la evaporación. Si se usa una cubierta, proporciona suficientes aberturas para permitir la fácil inserción del termómetro y la extracción de muestras. El tallo se coloca de manera que su eje no esté a más de 2 mm en cualquier punto del eje vertical del vaso y gire suavemente y sin un bamboleo significativo que pueda afectar los resultados. La línea central vertical del agitador pasa a través del eje del tallo de modo que la parte inferior del agitador quede al ras con la parte inferior del tallo. Durante la prueba se mantiene una distancia de 25 ± 2 mm entre el fondo del agitador y el fondo interior del vaso. El agitador rígido metálico o adecuadamente inerte y el tallo comprenden una sola entidad. Se puede utilizar un diseño desmontable de dos partes adecuado siempre que el conjunto permanezca firmemente acoplado durante la prueba.
Se utiliza un dispositivo regulador de velocidad que permite seleccionar y mantener la velocidad de rotación del tallo al ritmo especificado dentro de ± 4 %. Los componentes del tallo y la canastilla del elemento de agitación están fabricados en acero inoxidable, de tipo 316 u otro material inerte. Puede usarse una canastilla que tenga un recubrimiento dorado de aproximadamente 0,0001 pulgadas (2,5 |jm) de espesor. Se coloca una unidad de dosificación en una canastilla seca al comienzo de cada prueba. La distancia entre el fondo interior del vaso y el fondo de la canastilla se mantiene en 25 ± 2 mm durante el ensayo.
Se describe el aparato USP 2 (aparato de paletas), por ejemplo, en la United States Pharmacopeial Convention, 1 de febrero de 2012, capítulo <711> ("Dissolution"), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. Véase http://www.usp.org/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/revisions/m99470-gc_711.pdf. Se utiliza el conjunto del aparato 1, excepto que se utiliza una paleta formada por un agitador y un tallo como elemento de agitación. El tallo se coloca de manera que su eje no esté a más de 2 mm del eje vertical del vaso en ningún punto y gire suavemente sin un bamboleo significativo que pueda afectar los resultados. La línea central vertical del agitador pasa a través del eje del tallo de modo que la parte inferior del agitador quede al ras con la parte inferior del tallo. Durante la prueba se mantiene una distancia de 25 ± 2 mm entre el fondo del agitador y el fondo interior del vaso. El agitador rígido metálico o adecuadamente inerte y el tallo comprenden una sola entidad. Se puede utilizar un diseño desmontable de dos partes adecuado siempre que el conjunto permanezca firmemente acoplado durante la prueba. El agitador y el tallo de la paleta pueden revestirse con un recubrimiento adecuado para hacerlos inertes. Se deja que la unidad de dosificación se hunda hasta el fondo del vaso antes de que se inicie la rotación del agitador. Una pequeña pieza suelta de material no reactivo, tal como no más de unas pocas vueltas de hélice de alambre, se puede fijar a unidades de dosificación que de otro modo flotarían. Se pueden utilizar otros dispositivos de hundimiento validados.
Cuando se especifique como medio agua o un medio de velocidad especificada con un pH inferior a 6,8, se puede usar el mismo medio con la adición de pepsina purificada que da como resultado una actividad de 750.000 unidades o menos por 1000 ml. Para medios con un pH de 6,8 o superior, se puede añadir pancreatina para producir no más de 1750 unidades USP de actividad proteasa por 1000 ml.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, teniendo la composición una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es una o más de las velocidades de liberación (a), (b) y (c), en donde:
(a) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso del compuesto se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso;
(b) de aproximadamente el 24 % a aproximadamente el 59 % en peso del compuesto se libera durante las cuatro primeras horas en el medio acuoso; y/o
(c) de aproximadamente el 43 % a aproximadamente el 96 % en peso del compuesto se libera durante las ocho primeras horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
(compuesto 1),
y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, teniendo la composición una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es una o más de las velocidades de liberación (a), (b) y (c), en donde:
(a) menos de o igual a aproximadamente el 40 % en peso del compuesto se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso;
(b) de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 60 % en peso del compuesto se libera durante las primeras cinco horas en el medio acuoso; y/o
(c) más de o igual a aproximadamente el 80 % en peso del compuesto se libera durante las primeras catorce horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, la composición tiene una velocidad de liberación (a). En algunas realizaciones, la composición tiene una velocidad de liberación (b). En algunas realizaciones, la composición tiene una velocidad de liberación (c). En algunas realizaciones, la composición tiene velocidades de liberación (a) y (b). En algunas realizaciones, la composición tiene velocidades de liberación (a) y (c). En algunas realizaciones, la composición tiene velocidades de liberación (b) y (c). En algunas realizaciones, la composición tiene las velocidades de liberación (a), (b) y (c).
En algunas realizaciones, la velocidad de liberación es la velocidad de liberación medida con el aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C.
En algunas realizaciones, el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M.
En algunas realizaciones, la velocidad de liberación es la velocidad de liberación medida con el aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M.
En algunas realizaciones, la composición es un comprimido.
En algunas realizaciones, la composición es una cápsula.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es un comprimido.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una cápsula.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el segundo excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende un modificador de liberación que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el segundo excipiente comprende un modificador de liberación que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el segundo excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C,
en donde la composición tiene una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es una o más de las velocidades de liberación (a), (b) y (c), en donde:
(a) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso del compuesto se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso;
(b) de aproximadamente el 24 % a aproximadamente el 59 % en peso del compuesto se libera durante las cuatro primeras horas en el medio acuoso; y/o
(c) de aproximadamente el 43 % a aproximadamente el 96 % en peso del compuesto se libera durante las ocho primeras horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende un modificador de liberación que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el segundo excipiente comprende un modificador de liberación que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C, en donde la composición tiene una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es una o más de las velocidades de liberación (a) , (b) y (c), en donde:
(a) menos de o igual a aproximadamente el 40 % en peso del compuesto se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso;
(b) de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 60 % en peso del compuesto se libera durante las primeras cinco horas en el medio acuoso; y/o
(c) más de o igual a aproximadamente el 80 % en peso del compuesto se libera durante las primeras catorce horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, la composición tiene una velocidad de liberación (a). En algunas realizaciones, la composición tiene una velocidad de liberación (b). En algunas realizaciones, la composición tiene una velocidad de liberación (c). En algunas realizaciones, la composición tiene velocidades de liberación (a) y (b). En algunas realizaciones, la composición tiene velocidades de liberación (a) y (c). En algunas realizaciones, la composición tiene velocidades de liberación (b) y (c). En algunas realizaciones, la composición tiene las velocidades de liberación (a), (b) y (c).
En algunas realizaciones, la composición es un comprimido.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es un comprimido.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el segundo excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C, en donde el primer excipiente está presente en una cantidad igual a de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 45 % en peso y el segundo excipiente está presente en una cantidad igual a de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 45 % en peso. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende un modificador de liberación que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el segundo excipiente comprende un modificador de liberación que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C, en donde el primer excipiente está presente en una cantidad igual a de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 45 % en peso y el segundo excipiente está presente en una cantidad igual a de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 45 % en peso. En algunas realizaciones, el primer excipiente está presente en una cantidad igual a de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 40 % en peso y el segundo excipiente está presente en una cantidad igual a de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 40 % en peso.
En algunas realizaciones, el primer excipiente está presente en una cantidad igual a de aproximadamente un 12,5 % a aproximadamente un 37,5 % en peso y el segundo excipiente está presente en una cantidad igual a de aproximadamente un 12,5 % a aproximadamente un 37,5 % en peso.
En algunas realizaciones, el primer excipiente está presente en una cantidad igual a aproximadamente un 25 % en peso y el segundo excipiente está presente en una cantidad igual a aproximadamente un 25 % en peso.
En algunas realizaciones, la composición tiene una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es una o más de las velocidades de liberación (a), (b) y (c), en donde:
(a) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso del compuesto se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso;
(b) de aproximadamente el 24 % a aproximadamente el 59 % en peso del compuesto se libera durante las cuatro primeras horas en el medio acuoso; y/o
(c) de aproximadamente el 43 % a aproximadamente el 96 % en peso del compuesto se libera durante las ocho primeras horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
En algunas realizaciones, la velocidad de liberación es la velocidad de liberación medida con el aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C.
En algunas realizaciones, el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M.
En algunas realizaciones, la velocidad de liberación es la velocidad de liberación medida con el aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C.
En algunas realizaciones, el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M.
En algunas realizaciones, la composición es un comprimido.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es un comprimido.
En algunas realizaciones, el comprimido comprende un núcleo y un recubrimiento.
En algunas realizaciones, el núcleo comprende hidroxipropilmetilcelulosa.
En algunas realizaciones, el recubrimiento no comprende hidroxipropilmetilcelulosa.
En algunas realizaciones, el núcleo comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el segundo excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el recubrimiento no comprende hidroxipropilmetilcelulosa.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 1 % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,6 % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente el 0,02 % a aproximadamente el 0,3 % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente el 0,03 % a aproximadamente el 0,2 % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente el 0,04 % a aproximadamente el 0,12 % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente el 0,04 % a aproximadamente el 0,1 % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente el 0,04 % a aproximadamente el 0,1 % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,08 % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente el 0,06 % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1 mg.
En algunas realizaciones, el compuesto es ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1).
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es adecuada para la administración a un sujeto una vez al día.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es adecuada para la administración a un paciente una vez al día.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
(compuesto 1),
en donde la composición comprende aproximadamente un 0,05% en peso de compuesto 1; aproximadamente un 25 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C; y aproximadamente un 25%en peso de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenilXfenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
(compuesto 1),
en donde la composición comprende aproximadamente 0,05 mg de compuesto 1; aproximadamente 25 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C; y aproximadamente 25 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
(compuesto 1),
en donde la composición comprende de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,8 mg de compuesto 1; de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 45 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C; y de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 45 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
(compuesto 1),
en donde la composición comprende de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,6 mg de compuesto 1; de aproximadamente 5mg a aproximadamente 45 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 380o mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C; y de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 45 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenilXfenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
(compuesto 1),
en donde la composición comprende de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,8 mg de compuesto 1; aproximadamente 25 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C; y aproximadamente 25 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
(compuesto 1),
en donde la composición comprende de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,6 mg de compuesto 1; aproximadamente 25 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C; y aproximadamente 25 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
(compuesto 1),
en donde la composición comprende de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,8 mg de compuesto 1; aproximadamente 25 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C; y aproximadamente 25 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C; aproximadamente 25 mg de Methocel™ K4M Premium CR; y aproximadamente 25 mg de Methocel™ K100 Premium LVCR.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenilXfenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
(compuesto 1),
en donde la composición comprende de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,6 mg de compuesto 1; aproximadamente 25 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C; y aproximadamente 25 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C; aproximadamente 25 mg de Methocel™ K4M Premium CR; y aproximadamente 25 mg de Methocel™ K100 Premium LVCR.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un proceso para preparar se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, que comprende mezclar el compuesto con un primer excipiente que comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el segundo excipiente que comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional, para formar la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un proceso para preparar se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, que comprende mezclar el compuesto con un primer excipiente que comprende un modificador de liberación que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el segundo excipiente que comprende un modificador de liberación que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional, para formar la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un proceso para preparar se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde el proceso comprende mezclar el compuesto, etanol, un primer excipiente que comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y un segundo excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C, para formar la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es un comprimido.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica en donde la composición es estable al almacenamiento.
En algunas realizaciones, la composición estable al almacenamiento es una composición farmacéutica en donde la composición es un comprimido.
En algunas realizaciones, la composición estable al almacenamiento es una composición farmacéutica en donde la composición es una cápsula.
En algunas realizaciones, la composición estable al almacenamiento es una composición farmacéutica en donde la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 40 °C y 75 % de HR durante al menos aproximadamente un mes no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado igual o superior a 2 horas en más de aproximadamente un 20 % de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento, en donde la velocidad de liberación después del almacenamiento y antes del almacenamiento se mide con el aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenilXfenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende un copolímero que comprende (a) una primera cadena de polioxietileno; (b) una cadena de óxido de polipropileno unida a la primera cadena de polioxietileno; y (c) una segunda cadena de polioxietileno unida a la cadena de óxido de polipropileno; y el segundo excipiente comprende un éster de un polialcohol y un ácido graso.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una composición.
En algunas realizaciones, el primer excipiente comprende poloxámero 188.
En algunas realizaciones, el segundo excipiente comprende monoestearato de glicerol y tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %.
En algunas realizaciones, el segundo excipiente comprende monoestearato de glicerol y tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %.
En algunas realizaciones, la composición es una composición curada.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica preparada mediante el proceso que comprende: curar una mezcla que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende un copolímero que comprende (a) una primera cadena de polioxietileno; (b) una cadena de óxido de polipropileno unida a la primera cadena de polioxietileno; y (c) una segunda cadena de polioxietileno unida a la cadena de óxido de polipropileno y el segundo excipiente comprende un éster de un polialcohol y un ácido graso, para formar la composición.
En algunas realizaciones, el primer excipiente comprende poloxámero 188 y el segundo excipiente comprende monoestearato de glicerol y tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %.
En algunas realizaciones, el primer excipiente comprende poloxámero 188 y el segundo excipiente comprende monoestearato de glicerol y tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %.
En algunas realizaciones, el curado de una mezcla se realiza a una temperatura de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 55 °C.
En algunas realizaciones, el curado de una mezcla se realiza de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 36 horas a una temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 55 °C.
En algunas realizaciones, la relación en peso del primer excipiente al segundo excipiente es de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 10:90.
En algunas realizaciones, la relación en peso del primer excipiente al segundo excipiente es de aproximadamente 50:50 a aproximadamente 30:70.
En algunas realizaciones, la relación en peso del primer excipiente al segundo excipiente es de aproximadamente 70:30.
En algunas realizaciones, la relación en peso del primer excipiente al segundo excipiente es de aproximadamente 50:50.
En algunas realizaciones, la relación en peso del primer excipiente al segundo excipiente es de aproximadamente 40:60.
En algunas realizaciones, la relación en peso del primer excipiente al segundo excipiente es de aproximadamente 30:70.
En algunas realizaciones, la composición tiene una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es una o más de las velocidades de liberación (a), (b) y (c), en donde:
(a) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % del compuesto se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso;
(b) de aproximadamente el 24 % a aproximadamente el 59 % del compuesto se libera durante las cuatro primeras horas en el medio acuoso; y/o
(c) de aproximadamente el 43 % a aproximadamente el 96 % del compuesto se libera durante las ocho primeras horas en el medio acuoso.
En algunas realizaciones, la composición tiene una velocidad de liberación (a).
En algunas realizaciones, la composición tiene una velocidad de liberación (b).
En algunas realizaciones, la composición tiene una velocidad de liberación (c).
En algunas realizaciones, la composición tiene velocidades de liberación (a) y (b).
En algunas realizaciones, la composición tiene velocidades de liberación (a) y (c).
En algunas realizaciones, la composición tiene velocidades de liberación (b) y (c).
En algunas realizaciones, la composición tiene las velocidades de liberación (a), (b) y (c).
En algunas realizaciones, la composición es una cápsula.
En algunas realizaciones, la velocidad de liberación es la velocidad de liberación medida con el aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C.
En algunas realizaciones, el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M.
En algunas realizaciones, el compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables es ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1).
En algunas realizaciones, la composición presenta máximos en el espectro de PXRD que tienen los siguientes valores 20: 19,7°, 20,2°, 20,7°, 22,6°, 23,1° y 23,7°.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
(compuesto 1),
y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1, teniendo la composición una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es una o más de las velocidades de liberación (a), (b) y (c), en donde:
(a) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso del compuesto se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso;
(b) de aproximadamente el 24 % a aproximadamente el 59 % en peso del compuesto se libera durante las cuatro primeras horas en el medio acuoso; y/o
(c) de aproximadamente el 43 % a aproximadamente el 96 % en peso del compuesto se libera durante las ocho primeras horas en el medio acuoso,
en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M,
en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende un copolímero que comprende (a) una primera cadena de polioxietileno; (b) una cadena de óxido de polipropileno unida a la primera cadena de polioxietileno; y (c) una segunda cadena de polioxietileno unida a la cadena de óxido de polipropileno; y el segundo excipiente comprende un éster de un polialcohol y un ácido graso.
En algunas realizaciones preferidas de la composición farmacéutica divulgada en el presente documento, el primer excipiente comprende poloxámero 188.
En algunas realizaciones preferidas de la composición farmacéutica divulgada en el presente documento, el segundo excipiente comprende monoestearato de glicerol y tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 50 %. En algunas realizaciones, el segundo excipiente comprende monoestearato de glicerol y tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 60 %, tal como al menos alrededor un 70 %, tal como al menos alrededor un 75 %, tal como al menos alrededor un 80 %, tal como al menos alrededor un 90 %, tal como al menos alrededor un 95 %, tal como al menos alrededor un 96 %, tal como al menos alrededor un 97 %, tal como al menos alrededor un 98 %, tal como al menos aproximadamente un 99 %.
En algunas realizaciones preferidas de la composición farmacéutica divulgada en el presente documento, la relación en peso del primer excipiente al segundo excipiente es de aproximadamente 30:70.
En algunas realizaciones preferidas de la composición farmacéutica divulgada en el presente documento, el primer excipiente comprende poloxámero 188 y el segundo excipiente comprende monoestearato de glicerol y tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %, en donde la relación en peso del primer excipiente al segundo excipiente es aproximadamente 30:70.
En algunas realizaciones preferidas de la composición farmacéutica divulgada en el presente documento, el primer excipiente comprende poloxámero 188 y el segundo excipiente comprende monoestearato de glicerol y tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %, en donde la relación en peso del primer excipiente al segundo excipiente es aproximadamente 30:70.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una forma farmacéutica compuesta por una cápsula de gelatina de tamaño 4, tal como una cápsula de gelatina dura opaca de color blanco. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una forma farmacéutica compuesta por una cápsula de gelatina de tamaño 2, tal como una cápsula de gelatina dura opaca de color blanco. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una forma farmacéutica compuesta por una cápsula de HPMC de tamaño 4. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una forma farmacéutica compuesta por una cápsula de HPMC de tamaño 2.
En algunas realizaciones preferidas de la composición farmacéutica divulgada en el presente documento, el compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables es ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-dorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)cidohexil)metoxi) acético (compuesto 1).
En algunas realizaciones preferidas de la composición farmacéutica divulgada en el presente documento, el compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenilXfenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables es una sal farmacéuticamente aceptable de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenilXfenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1).
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es adecuada para la administración a un sujeto, tal como un paciente, una vez al día.
En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto 1 es adecuada para la administración a un sujeto, tal como un paciente, dos veces al día.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene un modificador de liberación. En algunas realizaciones, el modificador de liberación es hidroxipropilmetilcelulosa. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el modificador de liberación es hidroxipropilmetilcelulosa K4M CR y/o hidroxipropilmetilcelulosa K100 LVCR. En algunas realizaciones, el modificador de liberación es una resina. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el modificador de liberación es una resina de óxido de etileno (tal como resina Polyox®). En algunas realizaciones, el modificador de liberación es otro excipiente conocido en la técnica farmacéutica para modificar la liberación de un agente activo.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene un relleno. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene celulosa microcristalina. En algunas realizaciones, el relleno es otro excipiente conocido en la técnica farmacéutica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene un deslizante. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene dióxido de silicio. En algunas realizaciones, el deslizante es otro excipiente conocido en la técnica farmacéutica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene un lubricante. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene estearato de magnesio. En algunas realizaciones, el lubricante es otro excipiente conocido en la técnica farmacéutica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene un recubrimiento de película. Por ejemplo, en alguna realización, la composición farmacéutica contiene Opadry®. En algunas realizaciones, el recubrimiento de película es otro excipiente conocido en la técnica farmacéutica.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se encuentra en forma de, por ejemplo, gránulos, esferoides o microesferas en una cápsula o en cualquier otra forma farmacéutica adecuada. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se encuentra en forma de una cápsula, tal como una cápsula de gelatina dura. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se encuentra en forma de un comprimido.
Además de los ingredientes anteriores, la composición farmacéutica puede comprender además cantidades adecuadas de otros materiales, por ejemplo, estabilizantes, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, auxiliares de granulación, colorantes, aromatizantes y deslizantes que son convencionales en la técnica farmacéutica.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C; e hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C, comprendiendo la composición de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 1 % de compuesto 1 como % en peso de la composición, tal como de aproximadamente el 0,02 % a aproximadamente el 0,5 %, tal como de aproximadamente el 0,03 % a aproximadamente el 0,4 %, tal como de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,2 %, tal como aproximadamente el 0,03 %, aproximadamente el 0,5 %, aproximadamente el 0,1 %, 0,2 % o 0,5 %, de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente un 0,03% en peso de compuesto 1; de aproximadamente 5 % a aproximadamente 45 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C (el primer excipiente); y de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 45 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C (el segundo excipiente). En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente un 0,03 % en peso de compuesto 1; de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 40 % en peso del primer excipiente; y de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 40% en peso del segundo excipiente. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente un 0,03 % en peso de compuesto 1; de aproximadamente un 12,5 % a aproximadamente un 37,5 % en peso del primer excipiente; y de aproximadamente un 12,5% a aproximadamente un 37,5% en peso del segundo excipiente. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente un 0,03 % en peso de compuesto 1; aproximadamente un 25 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2%en agua a 20 °C; y aproximadamente un 25 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente un 0,05% en peso de compuesto 1; de aproximadamente 5 % a aproximadamente 45 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C (el primer excipiente); y de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 45 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C (el segundo excipiente). En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente un 0,05 % en peso de compuesto 1; de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 40 % en peso del primer excipiente; y de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 40% en peso del segundo excipiente. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente un 0,05 % en peso de compuesto 1; de aproximadamente un 12,5 % a aproximadamente un 37,5 % en peso del primer excipiente; y de aproximadamente un 12,5% a aproximadamente un 37,5% en peso del segundo excipiente. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente un 0,05 % en peso de compuesto 1; aproximadamente un 25 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C; y aproximadamente un 25 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende aproximadamente un 0,1 % en peso de compuesto 1; de aproximadamente 5 % a aproximadamente 45 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C (el primer excipiente); y de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 45 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C (el segundo excipiente). En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente un 0,1 % en peso de compuesto 1; de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 40 % en peso del primer excipiente; y de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 40% en peso del segundo excipiente. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente un 0,1 % en peso de compuesto 1; de aproximadamente un 12,5% a aproximadamente un 37,5% en peso del primer excipiente; y de aproximadamente un 12,5% a aproximadamente un 37,5% en peso del segundo excipiente. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente un 0,1 % en peso de compuesto 1; aproximadamente un 25 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C; y aproximadamente un 25 % en peso de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,03 mg de compuesto 1; aproximadamente 25 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C; y aproximadamente 25 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,05 mg de compuesto 1; aproximadamente 25 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C; y aproximadamente 25 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,1 mg de compuesto 1; aproximadamente 25 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C; y aproximadamente 25 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende una cantidad equivalente a de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,6 mg, tal como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,3 mg, tal como de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,2 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,12 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,1 mg, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,08 mg, tal como de aproximadamente 0,06 mg. de compuesto 1; de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 45 mg, tal como aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg o aproximadamente 40 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos hasta aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C; y de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 45 mg, tal como aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg o aproximadamente 40 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos hasta aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,6 mg, tal como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,3 mg, tal como de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,2 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,12 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,1 mg, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,08 mg, tal como de aproximadamente 0,06 mg. de compuesto 1; aproximadamente 25 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C; y aproximadamente 25 mg de hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,6 mg, tal como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,3 mg, tal como de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,2 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,12 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,1 mg, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,08 mg, tal como de aproximadamente 0,06 mg. de compuesto 1; aproximadamente 25 mg de Methocel™ K4M Premium CR; y aproximadamente 25 mg de Methocel™ K100 Premium LVCR.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol de calidad alimentaria; comprendiendo la composición de aproximadamente el 0,0066 % a aproximadamente el 0,666 % de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol de calidad alimentaria; comprendiendo la composición de aproximadamente el 0,0066 % a aproximadamente el 0,4 % de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol de calidad alimentaria; comprendiendo la composición de aproximadamente el 0,0133 % a aproximadamente el 0,2 % de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol de calidad alimentaria; comprendiendo la composición de aproximadamente el 0,02 % a aproximadamente el 0,133 % de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol de calidad alimentaria; comprendiendo la composición de aproximadamente el 0,0266 % a aproximadamente el 0,066 % de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol de calidad alimentaria; comprendiendo la composición de aproximadamente el 0,0333 % a aproximadamente el 0,066 % de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol de calidad alimentaria; comprendiendo la composición aproximadamente un 0,04 % de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %; comprendiendo la composición de aproximadamente el 0,0066 % a aproximadamente el 0,666 % de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %; comprendiendo la composición de aproximadamente el 0,0066% aaproximadamente el 0,4%de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %; comprendiendo la composición de aproximadamente el 0,0133 % a aproximadamente el 0,2 % de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %; comprendiendo la composición de aproximadamente el 0,02 % a aproximadamente el 0,133 % de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %; comprendiendo la composición de aproximadamente el 0,0266 % a aproximadamente el 0,066 % de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %; comprendiendo la composición de aproximadamente el 0,0333 % a aproximadamente el 0,066 % de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %; comprendiendo la composición aproximadamente un 0,04 % de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %; comprendiendo la composición de aproximadamente el 0,0066 % a aproximadamente el 0,666 % de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %; comprendiendo la composición de aproximadamente el 0,0066 % a aproximadamente el 0,4 % de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %; comprendiendo la composición de aproximadamente el 0,0133 % a aproximadamente el 0,2 % de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %; comprendiendo la composición de aproximadamente el 0,02 % a aproximadamente el 0,133 % de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %; comprendiendo la composición de aproximadamente el 0,0266 % a aproximadamente el 0,066 % de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %; comprendiendo la composición de aproximadamente el 0,0333 % a aproximadamente el 0,066 % de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende el compuesto 1; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %; comprendiendo la composición aproximadamente un 0,04 % de compuesto 1 como % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende una cantidad equivalente a de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,6 mg, tal como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,3 mg, tal como de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,2 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,12 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,1 mg, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,08 mg, tal como de aproximadamente 0,06 mg. de compuesto 1; de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 135 mg, tal como aproximadamente 45 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 105 mg, aproximadamente 120 mg o aproximadamente 135 mg de GMS de calidad alimentaria; y de aproximadamente 105 mg a aproximadamente 15 mg, tal como aproximadamente 105 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 30 mg o aproximadamente 15 mg de poloxámero 188. En algunas realizaciones, la composición en el presente documento comprende aproximadamente 0,01 mg, aproximadamente 0,02 mg, aproximadamente 0,03 mg, aproximadamente 0,04 mg, aproximadamente 0,05 mg, aproximadamente 0,06 mg, aproximadamente 0,07 mg, aproximadamente 0,08 mg, aproximadamente 0,09 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 0,12 mg, aproximadamente 0,2 mg, aproximadamente 0,3 mg, o aproximadamente 0,5 mg, o aproximadamente 0,6 mg, de compuesto 1; de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 135 mg, tales como aproximadamente 60 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 105 mg, aproximadamente 120 mg o aproximadamente 135 mg de g Ms de calidad alimentaria; y de aproximadamente 105 mg a aproximadamente 15 mg, tal como aproximadamente 105 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 30 mg o aproximadamente 15 mg de poloxámero 188.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,6 mg, tal como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,3 mg, tal como de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,2 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,12 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,1 mg, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,08 mg, tal como de aproximadamente 0,06 mg. de compuesto 1; aproximadamente 75 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 75 mg de monoestearato de glicerol de calidad alimentaria.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,6 mg, tal como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,3 mg, tal como de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,2 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,12 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,1 mg, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,08 mg, tal como de aproximadamente 0,06 mg. de compuesto 1; aproximadamente 45 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 105 mg de monoestearato de glicerol de calidad alimentaria.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,6 mg, tal como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,3 mg, tal como de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,2 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,12 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,1 mg, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,08 mg, tal como de aproximadamente 0,06 mg. de compuesto 1; aproximadamente 105 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 45 mg de monoestearato de glicerol de calidad alimentaria.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,6 mg, tal como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,3 mg, tal como de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,2 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,12 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,1 mg, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,08 mg, tal como de aproximadamente 0,06 mg. de compuesto 1; aproximadamente 75 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 75 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,6 mg, tal como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,3 mg, tal como de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,2 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,12 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,1 mg, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,08 mg, tal como de aproximadamente 0,06 mg. de compuesto 1; aproximadamente 45 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 105 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,6 mg, tal como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,3 mg, tal como de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,2 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,12 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,1 mg, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,08 mg, tal como de aproximadamente 0,06 mg. de compuesto 1; aproximadamente 105 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 45 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,6 mg, tal como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,3 mg, tal como de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,2 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,12 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,1 mg, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,08 mg, tal como de aproximadamente 0,06 mg. de compuesto 1; aproximadamente 75 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 75 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,6 mg, tal como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,3 mg, tal como de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,2 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,12 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,1 mg, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,08 mg, tal como de aproximadamente 0,06 mg. de compuesto 1; aproximadamente 45 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 105 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,6 mg, tal como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,3 mg, tal como de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,2 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,12 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,1 mg, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,08 mg, tal como de aproximadamente 0,06 mg. de compuesto 1; aproximadamente 105 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 45 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,6 mg, tal como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,3 mg, tal como de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,2 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,12 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,1 mg, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,08 mg, tal como de aproximadamente 0,06 mg. de compuesto 1; aproximadamente 75 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 75 mg de Myverol™ 18-04 K.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,6 mg, tal como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,3 mg, tal como de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,2 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,12 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,1 mg, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,08 mg, tal como de aproximadamente 0,06 mg. de compuesto 1; aproximadamente 45 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 105 mg de Myverol™ 18-04 K.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 0,6 mg, tal como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,3 mg, tal como de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,2 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,12 mg, tal como de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 0,1 mg, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,08 mg, tal como de aproximadamente 0,06 mg. de compuesto 1; aproximadamente 105 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 45 mg de Myverol™ 18-04 K.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,03 mg de compuesto 1; aproximadamente 75 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 75 mg de monoestearato de glicerol de calidad alimentaria.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,03 mg de compuesto 1; aproximadamente 45 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 105 mg de monoestearato de glicerol de calidad alimentaria.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,03 mg de compuesto 1; aproximadamente 105 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 45 mg de monoestearato de glicerol de calidad alimentaria.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,03 mg de compuesto 1; aproximadamente 75 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 75 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,03 mg de compuesto 1; aproximadamente 45 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 105 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,03 mg de compuesto 1; aproximadamente 105 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 45 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,03 mg de compuesto 1; aproximadamente 75 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 75 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,03 mg de compuesto 1; aproximadamente 45 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 105 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,03 mg de compuesto 1; aproximadamente 105 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 45 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,03 mg de compuesto 1; aproximadamente 75 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 75 mg de Myverol™ 18-04 K. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,03 mg de compuesto 1; aproximadamente 45 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 105 mg de Myverol™ 18-04 K.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,03 mg de compuesto 1; aproximadamente 105 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 45 mg de Myverol™ 18-04 K.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,5 mg de compuesto 1; aproximadamente 75 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 75 mg de monoestearato de glicerol de calidad alimentaria.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,5 mg de compuesto 1; aproximadamente 45 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 105 mg de monoestearato de glicerol de calidad alimentaria.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,5 mg de compuesto 1; aproximadamente 105 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 45 mg de monoestearato de glicerol de calidad alimentaria.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,5 mg de compuesto 1; aproximadamente 75 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 75 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,5 mg de compuesto 1; aproximadamente 45 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 105 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,5 mg de compuesto 1; aproximadamente 105 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 45 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,5 mg de compuesto 1; aproximadamente 75 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 75 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,5 mg de compuesto 1; aproximadamente 45 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 105 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,5 mg de compuesto 1; aproximadamente 105 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 45 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,5 mg de compuesto 1; aproximadamente 75 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 75 mg de Myverol™ 18-04 K. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,5 mg de compuesto 1; aproximadamente 45 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 105 mg de Myverol™ 18-04 K.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,5 mg de compuesto 1; aproximadamente 105 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 45 mg de Myverol™ 18-04 K.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,12 mg de compuesto 1; aproximadamente 75 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 75 mg de monoestearato de glicerol de calidad alimentaria.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,12 mg de compuesto 1; aproximadamente 45 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 105 mg de monoestearato de glicerol de calidad alimentaria.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,12 mg de compuesto 1; aproximadamente 105 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 45 mg de monoestearato de glicerol de calidad alimentaria.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,12 mg de compuesto 1; aproximadamente 75 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 75 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,12 mg de compuesto 1; aproximadamente 45 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 105 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,12 mg de compuesto 1; aproximadamente 105 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 45 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,12 mg de compuesto 1; aproximadamente 75 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 75 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,12 mg de compuesto 1; aproximadamente 45 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 105 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,12 mg de compuesto 1; aproximadamente 105 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 45 mg de monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,12 mg de compuesto 1; aproximadamente 75 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 75 mg de Myverol™ 18-04 K.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,12 mg de compuesto 1; aproximadamente 45 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 105 mg de Myverol™ 18-04 K.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento comprende aproximadamente 0,12 mg de compuesto 1; aproximadamente 105 mg de poloxámero 188; y aproximadamente 45 mg de Myverol™ 18-04 K.
En cualquiera de las realizaciones en donde la composición comprende monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %, el monoestearato de glicerol puede tener un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 96 %, tal como al menos alrededor un 97 %, tal como al menos alrededor un 98 %, tal como al menos aproximadamente un 99 %.
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que tiene una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es una o más de las velocidades de liberación (a), (b) y/o (c) divulgados en el presente documento, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el segundo excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C, en donde la relación en peso del primer excipiente al segundo excipiente es aproximadamente 50:50, en donde la velocidad de liberación es la velocidad de liberación medida con el aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm en 500 ml de un medio acuoso a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C a un pH de aproximadamente 6,8, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M.
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que tiene una velocidad de liberación en peso del compuesto en un medio acuoso que es una o más de las velocidades de liberación (a), (b) y/o (c) divulgados en el presente documento, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C y el segundo excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente un 2 % en agua a 20 °C, en donde el primer excipiente está presente en una cantidad igual a aproximadamente un 25 % en peso y el segundo excipiente está presente en una cantidad igual a aproximadamente un 25 % en peso, en donde la velocidad de liberación es la velocidad de liberación medida con el aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm en 500 ml de un medio acuoso a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C a un pH de aproximadamente 6,8, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M.
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que tiene una velocidad de liberación en peso de compuesto 1 en un medio acuoso que es una o más de las velocidades de liberación (a), (b) y (c) en el presente documento, en donde la composición comprende un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente es poloxámero 188 y el segundo excipiente es monoestearato de glicerol y tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 95 %, en donde la relación en peso del primer excipiente al segundo excipiente es aproximadamente 30:70, en donde la velocidad de liberación es la velocidad de liberación medida con el aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de un medio acuoso a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C a un pH de aproximadamente 6,8. En algunas realizaciones, el medio acuoso es un medio acuoso que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende el compuesto 1. El proceso en una realización comprende:
mezclar un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables con un primer excipiente como se divulga en el presente documento, un segundo excipiente como se divulga en el presente documento, y opcionalmente un excipiente adicional farmacéuticamente aceptable, para formar la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en el presente documento se encuentra en forma de una cápsula. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se encuentran en forma de un comprimido.
En algunas realizaciones de las composiciones farmacéuticas y/o los procesos divulgados en el presente documento, la mezcla que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, un primer excipiente como se divulga en el presente documento, y un segundo excipiente como se divulga en el presente documento, puede formarse en cualquier orden. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la formación de la mezcla del compuesto y los dos excipientes puede comprender mezclar los dos excipientes para formar una mezcla inicial. La mezcla de los dos excipientes puede comprender la fusión de los dos excipientes. La mezcla inicial se puede mezclar posteriormente con el compuesto para formar la mezcla del compuesto y los dos excipientes.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica preparada mediante el proceso que comprende: curar una mezcla que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende un copolímero que comprende (a) una primera cadena de polioxietileno; (b) una cadena de óxido de polipropileno unida a la primera cadena de polioxietileno; y (c) una segunda cadena de polioxietileno unida a la cadena de óxido de polipropileno y el segundo excipiente comprende un éster de un polialcohol y un ácido graso, para formar la composición.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona también un proceso para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo el proceso:
curar una mezcla que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende un copolímero que comprende (a) una primera cadena de polioxietileno; (b) una cadena de óxido de polipropileno unida a la primera cadena de polioxietileno; y (c) una segunda cadena de polioxietileno unida a la cadena de óxido de polipropileno y el segundo excipiente comprende un éster de un polialcohol y un ácido graso, para formar la composición.
En algunas realizaciones de la composición farmacéutica y/o el proceso divulgado en el presente documento, el curado de una mezcla se realiza a una temperatura de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 70 °C, tal como de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 70 °C, tal como de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 65 °C, tal como de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 60 °C, tal como de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 55 °C, tal como de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 55 °C, tal como aproximadamente 45 °C, aproximadamente 46 °C, aproximadamente 47 °C, aproximadamente 48 °C, aproximadamente 49 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 51 °C, aproximadamente 52 °C, aproximadamente 53 °C, aproximadamente 54 °C, o aproximadamente 55 °C. La temperatura a la que se realiza el curado de la mezcla también se denomina temperatura de curado. El tiempo durante el cual se realiza el curado de la mezcla a la temperatura de curado también se denomina tiempo de curado. En algunas realizaciones, el curado de la mezcla se realiza durante aproximadamente 10 horas a aproximadamente una semana. En algunas realizaciones, el curado de la mezcla se realiza durante aproximadamente 10 horas a aproximadamente 48 horas, tal como durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 36 horas, tal como durante aproximadamente 16 horas a aproximadamente 24 horas, tal como durante aproximadamente 18 horas. En algunas realizaciones, el curado de la mezcla se realiza a una temperatura de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 70 °C, tal como de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 60 °C, tal como de aproximadamente 50 °C o aproximadamente 55 °C, durante aproximadamente 10 horas a aproximadamente 48 horas, tal como durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 36 horas, tal como durante aproximadamente 16 horas a aproximadamente 24 horas, tal como durante aproximadamente 18 horas. En algunas realizaciones, el curado de la mezcla se realiza a una temperatura de aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 18 horas. En algunas realizaciones, el curado de la mezcla se realiza a una temperatura de aproximadamente 55 °C durante aproximadamente 36 horas. En algunas realizaciones, el curado de la mezcla se realiza a una temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 60 °C, tal como de aproximadamente 50 °C o aproximadamente 55 °C, durante aproximadamente 10 horas a aproximadamente 48 horas, tal como durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 36 horas, tal como durante aproximadamente 16 horas a aproximadamente 24 horas, tal como durante aproximadamente 18 horas. En algunas realizaciones, el curado de la mezcla se realiza a una temperatura de aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 18 horas. En algunas realizaciones, el curado de la mezcla se realiza a una temperatura de aproximadamente 55 °C durante aproximadamente 36 horas.
En algunas realizaciones preferidas de la composición farmacéutica divulgada en el presente documento, al menos uno del primer excipiente y el segundo excipiente tiene un punto de fusión de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 70 °C. En algunas realizaciones de las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento, al menos uno del primer excipiente y el segundo excipiente tiene un punto de fusión de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 65 °C. En algunas realizaciones de las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento, al menos uno del primer excipiente y el segundo excipiente tiene un punto de fusión de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones de las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento, al menos uno del primer excipiente y el segundo excipiente tiene un punto de fusión de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones de las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento, al menos uno del primer excipiente y el segundo excipiente tiene un punto de fusión de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones de las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento, al menos uno del primer excipiente y el segundo excipiente tiene un punto de fusión de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones de las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento, al menos uno del primer excipiente y el segundo excipiente tiene un punto de fusión de aproximadamente 45 °C, aproximadamente 46 °C, aproximadamente 47 °C, aproximadamente 48 °C, aproximadamente 49 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 51 °C, aproximadamente 52 °C, aproximadamente 53 °C, aproximadamente 54 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 56 °C, aproximadamente 57 °C, aproximadamente 58 °C, aproximadamente 59 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, el primer excipiente y el segundo excipiente tienen cada uno un punto de fusión que es independientemente aproximadamente 45 °C, aproximadamente 46 °C, aproximadamente 47 °C, aproximadamente 48 °C, aproximadamente 49 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 51 °C, aproximadamente 52 °C, aproximadamente 53 °C, aproximadamente 54 °C o aproximadamente 55 °C.
En algunas realizaciones preferidas de la composición farmacéutica divulgada en el presente documento, la composición es una composición curada. En algunas realizaciones, la composición curada es una composición en la que compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, el primer excipiente y el segundo excipiente se curan juntos a una temperatura de curado como se divulga en el presente documento. En algunas realizaciones, la composición curada se prepara mediante un proceso que comprende curar la mezcla como se divulga en el presente documento.
En algunas realizaciones, curar la mezcla da como resultado un cambio en el espectro de difracción de rayos X de polvo (PXRD). En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende el compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables; poloxámero 188; y monoestearato de glicerol; en donde la composición presenta máximos en el espectro de PXRD que tienen los siguientes valores 20: 19,7°, 20,2°, 20,7°, 21,6°, 22,6°, 23,1° y 23,7°. En algunas realizaciones, la composición presenta máximos en el espectro de PXRD que tienen los siguientes valores 20: 19,7°, 20,2°, 20,7°, 22,6°, 23,1° y 23,7°. Cada uno de los valores máximos de PXRD indicados anteriormente puede variar en ± 0,220. En algunas realizaciones de la composición que tiene máximos en el espectro de PXRD como se divulga en el presente documento, la composición comprende monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %, tal como al menos aproximadamente un 95 %. En algunas realizaciones de la composición que tiene máximos en el espectro de PXRD como se divulga en el presente documento, la composición comprende poloxámero 188 y monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 90 %, tal como al menos alrededor un 95 %, en una relación de poloxámero 188:monoestearato de glicerol en peso de aproximadamente 70:30 a 10:90, tal como de 60:40 a aproximadamente 20:80, tal como de aproximadamente 50:50 a aproximadamente 30:70, tal como de aproximadamente 50:50, tal como de aproximadamente 40:60, tal como de aproximadamente 30:70.
En algunas realizaciones, en donde el primer excipiente comprende un copolímero que comprende (a) una primera cadena de polioxietileno; (b) una cadena de óxido de polipropileno unida a la primera cadena de polioxietileno; y (c) una segunda cadena de polioxietileno unida a la cadena de óxido de polipropileno, el primer excipiente consiste esencialmente en el copolímero.
En algunas realizaciones, en donde el primer excipiente comprende poloxámero 188, el primer excipiente consiste esencialmente en poloxámero 188.
En algunas realizaciones, en donde el primer excipiente comprende un copolímero como se define en el presente documento, el primer excipiente es el copolímero.
En algunas realizaciones, en donde el primer excipiente comprende poloxámero 188, el primer excipiente es poloxámero 188.
En algunas realizaciones, en donde el segundo excipiente comprende monoestearato de glicerol, el segundo excipiente consiste esencialmente en monoestearato de glicerol. Por ejemplo, en algunas realizaciones en donde el segundo excipiente comprende monoestearato de glicerol y tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 50 %, el segundo excipiente consiste esencialmente en monoestearato de glicerol y tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 50 %. Por ejemplo, en algunas realizaciones en donde el segundo excipiente comprende monoestearato de glicerol y tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 60 %, tal como al menos alrededor un 70 %, tal como al menos alrededor un 75 %, tal como al menos alrededor un 80 %, tal como al menos alrededor un 90 %, tal como al menos alrededor un 95 %, tal como al menos alrededor un 96 %, tal como al menos alrededor un 97 %, tal como al menos alrededor un 98 %, tal como al menos alrededor un 99 %, el segundo excipiente consiste esencialmente en monoestearato de glicerol y tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 60 %, tal como al menos alrededor un 70 %, tal como al menos alrededor un 75 %, tal como al menos alrededor un 80 %, tal como al menos alrededor un 90 %, tal como al menos alrededor un 95 %, tal como al menos alrededor un 96 %, tal como al menos alrededor un 97 %, tal como al menos alrededor un 98 %, tal como al menos aproximadamente un 99 %.
En algunas realizaciones, en donde el segundo excipiente comprende monoestearato de glicerol, el segundo excipiente es monoestearato de glicerol. Por ejemplo, en algunas realizaciones en donde el segundo excipiente comprende monoestearato de glicerol y tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 50 %, el segundo excipiente es monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 50 %. Por ejemplo, en algunas realizaciones en donde el segundo excipiente comprende monoestearato de glicerol y tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 60 %, tal como al menos alrededor un 70 %, tal como al menos alrededor un 75 %, tal como al menos alrededor un 80 %, tal como al menos alrededor un 90 %, tal como al menos alrededor un 95 %, tal como al menos alrededor un 96 %, tal como al menos alrededor un 97 %, tal como al menos alrededor un 98 %, tal como al menos alrededor un 99 %, el segundo excipiente es monoestearato de glicerol que tiene un contenido de monoéster de al menos aproximadamente un 60 %, tal como al menos alrededor un 70 %, tal como al menos alrededor un 75 %, tal como al menos alrededor un 80 %, tal como al menos alrededor un 90 %, tal como al menos alrededor un 95 %, tal como al menos alrededor un 96 %, tal como al menos alrededor un 97 %, tal como al menos alrededor un 98 %, tal como al menos aproximadamente un 99 %.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, un primer excipiente y un segundo excipiente, en donde el primer excipiente comprende un copolímero que comprende (a) una primera cadena de polioxietileno; (b) una cadena de óxido de polipropileno unida a la primera cadena de polioxietileno; y (c) una segunda cadena de polioxietileno unida a la cadena de óxido de polipropileno y el segundo excipiente comprende un éster de un polialcohol y un ácido graso.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a composición farmacéutica estable al almacenamiento que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables, como se divulga en el presente documento. "Estable al almacenamiento", como se usa en el presente documento, significa que la velocidad de liberación del compuesto es sustancialmente la misma después del almacenamiento de la composición a 40 °C y 75 % de HR. En algunas realizaciones de la composición estable al almacenamiento, la velocidad de liberación del compuesto es sustancialmente la misma después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de HR durante al menos aproximadamente un mes. En algunas realizaciones de la composición estable al almacenamiento, la velocidad de liberación del compuesto es sustancialmente la misma después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de HR durante al menos aproximadamente seis mes. En algunas realizaciones de la composición estable al almacenamiento, la velocidad de liberación del compuesto es sustancialmente la misma después del almacenamiento a 25 °C y 60 % de HR durante al menos aproximadamente dos años.
En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 40 °C y 75 % de HR durante al menos aproximadamente un mes no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado en más de aproximadamente un 20 % de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento. En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 40 °C y 75 % de HR durante al menos aproximadamente un mes no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado en más de aproximadamente un 20 % de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento, en donde la velocidad de liberación después del almacenamiento y antes del almacenamiento se mide con el aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M. En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 40 °C y 75 % de HR durante al menos aproximadamente un mes no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado igual o superior a 2 horas en más de aproximadamente un 20 % de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento, en donde la velocidad de liberación después del almacenamiento y antes del almacenamiento se mide con el aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M. En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 40 °C y 75 % de HR durante al menos aproximadamente un mes no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado igual o superior a 2 horas en más de aproximadamente un 10% de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento, en donde la velocidad de liberación después del almacenamiento y antes del almacenamiento se mide con el aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M. En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 40 °C y 75 % de HR durante al menos aproximadamente un mes no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado en más de aproximadamente un 20 % de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento, en donde la velocidad de liberación después del almacenamiento y antes del almacenamiento se mide con el aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M. En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 40 °C y 75 % de HR durante al menos aproximadamente un mes no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado igual o superior a 2 horas en más de aproximadamente un 20 % de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento, en donde la velocidad de liberación después del almacenamiento y antes del almacenamiento se mide con el aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M. En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 40 °C y 75 % de HR durante al menos aproximadamente un mes no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado igual o superior a 2 horas en más de aproximadamente un 10 % de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento, en donde la velocidad de liberación después del almacenamiento y antes del almacenamiento se mide con el aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M.
En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 40 °C y 75 % de HR durante al menos aproximadamente seis meses no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado en más de aproximadamente un 20 % de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento. En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 40 °C y 75 % de HR durante al menos aproximadamente seis meses no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado en más de aproximadamente un 20 % de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento, en donde la velocidad de liberación después del almacenamiento y antes del almacenamiento se mide con el aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M. En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 40 °C y 75 % de HR durante al menos aproximadamente seis meses no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado igual o superior a 2 horas en más de aproximadamente un 20 % de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento, en donde la velocidad de liberación después del almacenamiento y antes del almacenamiento se mide con el aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M. En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 40 °C y 75 % de HR durante al menos aproximadamente seis meses no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado igual o superior a 2 horas en más de aproximadamente un 10%de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento, en donde la velocidad de liberación después del almacenamiento y antes del almacenamiento se mide con el aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M. En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 40 °C y 75 % de HR durante al menos aproximadamente seis meses no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado en más de aproximadamente un 20 % de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento, en donde la velocidad de liberación después del almacenamiento y antes del almacenamiento se mide con el aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M. En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 40 °C y 75 % de HR durante al menos aproximadamente seis meses no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado igual o superior a 2 horas en más de aproximadamente un 20 % de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento, en donde la velocidad de liberación después del almacenamiento y antes del almacenamiento se mide con el aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M. En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 40 °C y 75 % de HR durante al menos aproximadamente seis meses no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado igual o superior a 2 horas en más de aproximadamente un 10 % de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento, en donde la velocidad de liberación después del almacenamiento y antes del almacenamiento se mide con el aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M.
En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 25 °C y 60 de HR durante al menos aproximadamente dos años no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado en más de aproximadamente un 20 % de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento. En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 25 °C y 60 de HR durante al menos aproximadamente dos años no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado en más de aproximadamente un 20 % de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento, en donde la velocidad de liberación después del almacenamiento y antes del almacenamiento se mide con el aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M. En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 25 °C y 60 de HR durante al menos aproximadamente dos años no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado igual o superior a 2 horas en más de aproximadamente un 10% de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento, en donde la velocidad de liberación después del almacenamiento y antes del almacenamiento se mide con el aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M. En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 25 °C y 60 de HR durante al menos aproximadamente dos años no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado igual o superior a 2 horas en más de aproximadamente un 10% de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento, en donde la velocidad de liberación después del almacenamiento y antes del almacenamiento se mide con el aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M. En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 25 °C y 60 de HR durante al menos aproximadamente dos años no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado en más de aproximadamente un 20 % de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento, en donde la velocidad de liberación después del almacenamiento y antes del almacenamiento se mide con el aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M. En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 25 °C y 60 de HR durante al menos aproximadamente dos años no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado igual o superior a 2 horas en más de aproximadamente un 20 % de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento, en donde la velocidad de liberación después del almacenamiento y antes del almacenamiento se mide con el aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M. En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del compuesto después del almacenamiento de la composición a 25 °C y 60 de HR durante al menos aproximadamente dos años no varía en ningún punto de tiempo de disolución dado igual o superior a 2 horas en más de aproximadamente un 10 % de la velocidad de liberación del compuesto antes del almacenamiento, en donde la velocidad de liberación después del almacenamiento y antes del almacenamiento se mide con el aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M.
En algunas realizaciones, las velocidades de liberación divulgadas en el presente documento son velocidades de liberación determinadas mediante HPLC.
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición que es cualquiera de las formulaciones de comprimidos divulgadas en el presente documento, tal como las formulaciones de comprimidos descritas en la tabla 4.
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un éster de compuesto 1. En algunas realizaciones se proporciona en el presente documento un éster de etanol del ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético. En algunas realizaciones se proporciona en el presente documento un éster de etilenglicol del ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético. En algunas realizaciones se proporciona en el presente documento un éster de glicerol del ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético. En algunas realizaciones se proporciona en el presente documento un éster de polietilenglicol del ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético. En algunas realizaciones se proporciona en el presente documento un éster de propilenglicol del ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético.
En la figura 2 se muestra un ejemplo de un proceso de fabricación adecuado para las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento.
Un compuesto o composición proporcionados en el presente documento se pueden formular en composiciones farmacéuticas usando técnicas bien conocidas por los expertos en la materia. Se conocen en la técnica transportadores farmacéuticamente aceptables adecuados, además de los mencionados en el presente documento; por ejemplo, véase Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaroet al.).
Determinados compuestos descritos en el presente documento pueden ser asimétricos (por ejemplo, tener uno o más estereocentros). Están previstos todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono sustituidos de manera asimétrica pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Se conocen en la técnica métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente activos, tal como mediante resolución de mezclas racémicas o mediante síntesis estereoselectiva.
La resolución de mezclas racémicas de compuestos se puede llevar a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método de ejemplo incluye la recristalización fraccionada (por ejemplo, resolución de sal diastereomérica) usando un "ácido de resolución quiral" que es un ácido orgánico formador de sales ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tal como las formas D y L del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos tales como ácido pcanforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de p-metilbencilamina (p. ej., formas S y R, o formas diastereoisoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.
La resolución de mezclas racémicas también se puede llevar a cabo mediante elución en una columna empaquetada con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Un experto en la materia puede determinar la composición de disolvente de elución adecuada.
Los compuestos descritos en el presente documento también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.
Los compuestos descritos en el presente documento también pueden incluir formas tautoméricas, tales como tautómeros cetoenólicos. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante una sustitución apropiada.
Se aprecia que determinadas características divulgadas en el presente documento, que, por claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización. En cambio, diversas características que, por claridad, se describen en el contexto de una sola realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
INDICACIONES Y MÉTODOS DE TRATAMIENTO
Las composiciones divulgadas en el presente documento son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con la modulación de la actividad del receptor de PGI2 y en la mejora de los síntomas de los mismos. En consecuencia, algunas realizaciones en el presente documento invención se refieren a un método para modular la actividad de un receptor de PGI2 poniendo en contacto el receptor con una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para agonizar un receptor de PGI2 poniendo en contacto el receptor con una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de un trastorno mediado por receptor de PGI2 en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método para modular la actividad de un receptor de PGI2.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método para agonizar un receptor de PGI2.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por receptor de PGI2.
Las composiciones divulgadas en el presente documento son útiles en el tratamiento de otras enfermedades y trastornos relacionados con la modulación de la actividad del receptor de PGI2 y en la mejora de los síntomas de los mismos, sin limitación, estos incluyen los siguientes:
1. Hipertensión arterial pulmonar (PAH)
La hipertensión arterial pulmonar (PAH) tiene una patobiología multifactorial. La vasoconstricción, la remodelación de la pared de los vasos pulmonares y la trombosis contribuyen a aumentar la resistencia vascular pulmonar en la PAH (Humbert et al, J. Am. Coll. Cardiol, 2004, 43:13S-24S.)
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención divulgadas en el presente documento son útiles en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) y los síntomas de la misma. Se entenderá que PAH abarca las siguientes formas de hipertensión arterial pulmonar descritas en la clasificación clínica de hipertensión arterial pulmonar de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2003: PAH idiopática (IPAH); PAH familiar (FPAH, por sus siglas en inglés); PAH asociada a otras afecciones (APAH, por sus siglas en inglés), tal como la PAH asociada a la enfermedad vascular del colágeno, PAH asociada a derivaciones sistémico-pulmonares congénitas, PAH asociada a hipertensión portal, PAH asociada a infección por HIV, PAH asociada a drogas o toxinas, o PAH asociada a otros; y pA<h>asociada a afectación venosa o capilar significativa.
La PAH idiopática se refiere a la PAH de causa indeterminada.
La PAH familiar se refiere a la PAH para la que se sospecha o se documenta una transmisión hereditaria.
Se entenderá que la PAH asociada a la enfermedad vascular del colágeno engloba la PAH asociada a esclerodermia, PAH asociada al síndrome de CREST (calcinosis cutánea, fenómeno de Raynaud, disfunción esofágica, síndrome de esclerodactilia y telangiectasias), PAH asociada a lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés), PAH asociada a artritis reumatoide, PAH asociada con arteritis de Takayasu, PAH asociada a polimiositis y PAH asociada a dermatomiositis.
Se entenderá que la PAH asociada a derivaciones sistémico-pulmonares congénitas engloba la PAH asociada a defecto séptico auricular (ASD, por sus siglas en inglés), PAH asociada a defecto séptico ventricular (VSD, por sus siglas en inglés) y PAH asociada a conducto arterial persistente.
Se entenderá que la PAH asociada a drogas o toxinas engloba la PAH asociada a la ingestión de aminorex, PAH asociada a la ingestión de un compuesto de fenfluramina (p. ej., PAH asociado a la ingestión de fenfluramina o PAH asociada a la ingestión de dexfenfluramina), PAH asociada a la ingestión de determinados aceites tóxicos (p. ej., PAH asociada a la ingestión de aceite de colza), PAH asociada a la ingestión de alcaloides de pirrolizidina (p. ej., PAH asociada a la ingestión de té de arbusto) y PAH asociada a la ingestión de monocrotalina.
Se entenderá que la PAH asociada a otros abarca la PAH asociada a un trastorno de tiroides, PAH asociada a la enfermedad por almacenamiento de glucógeno, PAH asociada a la enfermedad de Gaucher, PAH asociada a telangiectasia hemorrágica hereditaria, PAH asociada a hemoglobinopatía, PAH asociada a un trastorno mieloproliferativo y PAH asociada a esplenectomía.
Se entenderá que la PAH asociada a una afectación venosa o capilar significativa abarca la PAH asociada a la enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD) y la PAH asociada a la hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH).
(Véanse, por ejemplo, Simonneau et al, J. Am. Coll. Cardiol, 2004, 43:5S-12S; McGoon et al, Chest, 2004, 126:14S-34S; Rabinovitch, Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis, 2007, 2:369-399; McLaughlin et al, Circulation, 2006, 114:1417-1431; Strauss et al, Clin. Chest. Med, 2007, 28:127-142; Taichman et al, Clin. Chest. Med, 2007, 28:1-22.)
Se aportan pruebas de la asociación de la PAH con la esclerodermia y del efecto beneficioso de un agonista del receptor de PGI2 sobre la PAH por Badeschet al.(Badesch et al, Ann. Intern. Med, 2000, 132:425-434). Se aportan pruebas de la asociación de la PAH con las enfermedades vasculares del colágeno, enfermedad mixta del tejido conectivo (MCTD), lupus eritematoso sistémico (SLE), el síndrome de Sjogren y el síndrome CREST y del efecto beneficioso de un agonista del receptor de PGI2 sobre la PAH por Humbertet al.(Eur. Respir. J, 1999, 13:1351-1356). Se aportan pruebas de la asociación de la PAH con el síndrome CREST y del efecto beneficioso de un agonista del receptor de PGI2 sobre la PAH por Miwaet al.(Int. Heart J, 2007, 48:417-422). Se aportan pruebas de la asociación de la PAH con el SLE y del efecto beneficioso de un agonista del receptor de PGI2 sobre la PAH por Robbinset al.(Chest, 2000, 117:14-18). Se aportan pruebas de la asociación de la<p>A<h>con la infección por HIV y del beneficio de un agonista del receptor de PGI2 sobre la PAH por Aguilaret al.(Am. J. Respir. Crit. Care Med, 2000, 162:1846-1850). Se aportan pruebas de la asociación de la PAH con defectos cardíacos congénitos (incluidos ASD, VSD y el conducto arterial persistente) y del efecto beneficioso de un agonista del receptor de PGI2 sobre la PAH por Rosenzweiget al.(Circulation, 1999, 99:1858-1865). Se aportan pruebas de la asociación de la PAH con los anoréxicos fenfluramina y dexfenfluramina por Archeret al.(Am. J. Respir. Crit. Care Med, 1998, 158:1061-1067). Se aportan pruebas de la asociación de la PAH con la telangiectasia hemorrágica hereditaria por McGoonet al.(Chest, 2004, 126:14-34). Se aportan pruebas de la asociación de la PAH con la esplenectomía por Hoeperet al.(Ann. Intern. Med, 1999, 130:506-509). Se aportan pruebas de la asociación de la PAH con la hipertensión portal y del efecto beneficioso de un agonista del receptor de PGI2 sobre la PAH por Hoeperet al.(Eur. Respir. J, 2005, 25:502-508).
Los síntomas de la PAH incluyen disnea, angina de pecho, síncope y edema (McLaughlin et al, Circulation, 2006, 114:1417-1431). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención divulgadas en el presente documento son útiles en el tratamiento de los síntomas de la PAH.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH) en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la PAH idiopática en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la PAH familiar en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la PAH asociada a una enfermedad vascular del colágeno en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la PAH asociada a una enfermedad vascular del colágeno seleccionada de: esclerodermia, síndrome CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la PAH asociada a una cardiopatía congénita en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la PAH asociada con una cardiopatía congénita seleccionada de: defecto séptico auricular (ASD), defecto séptico ventricular (VSD) y conducto arterioso persistente en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la PAH asociada a hipertensión portal en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la PAH asociada a infección por HIV en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de PAH asociada a la ingestión de una droga o toxina en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la PAH asociada a telangiectasia hemorrágica hereditaria en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la PAH asociada a esplenectomía en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la PAH asociada a afectación venosa o capilar significativa en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la PAH asociada a enfermedad pulmonar venooclusiva (PVOD) en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la PAH asociada a hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH) en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de la PAH.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de la PAH idiopática. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de la PAH familiar. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con una enfermedad vascular del colágeno.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada a una enfermedad vascular del colágeno seleccionada de: esclerodermia, síndrome CREST, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada con una cardiopatía congénita.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada a una cardiopatía congénita seleccionada de: defecto séptico auricular (ASD), defecto séptico ventricular (VSD) y conducto arterioso persistente.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada a hipertensión portal.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada a infección por HIV.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada a la ingestión de una droga o toxina.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada a telangiectasia hemorrágica hereditaria.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada a esplenectomía.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada a afectación venosa o capilar significativa.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada a enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD).
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de la PAH asociada a hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH).
2. Terapias con antiagregantes plaquetarios (afecciones relacionadas con la agregación plaquetaria)
Los agentes antiagregantes plaquetarios (inhibidores plaquetarios) se recetan para varias afecciones. Por ejemplo, en la arteriopatía coronaria se utilizan para ayudar a prevenir infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en pacientes que tienen riesgo de padecer coágulos sanguíneos obstructivos (p. ej., trombosis coronaria).
En un infarto de miocardio ("MI", por sus siglas en inglés o "ataque cardíaco"), el músculo cardíaco no recibe suficiente sangre rica en oxígeno como resultado de un bloqueo en los vasos sanguíneos coronarios. Si se toman durante un ataque o inmediatamente después (preferentemente a los 30 minutos), los inhibidores plaquetarios pueden reducir el daño al corazón.
Un ataque isquémico transitorio ("TIA", por sus siglas en inglés o "mini accidente cerebrovascular") es una breve interrupción del flujo de oxígeno al cerebro debido a la disminución del flujo sanguíneo a través de las arterias, generalmente debido a un coágulo de sangre que obstruye. Se ha descubierto que los antiagregantes plaquetarios son eficaces para prevenir los TIA.
La angina de pecho es un dolor de pecho temporal y con frecuencia recurrente, presión o malestar causados por un flujo sanguíneo rico en oxígeno inadecuado (isquemia) a algunas partes del corazón. En pacientes con angina de pecho, la terapia con antiagregantes plaquetarios puede reducir los efectos de la angina de pecho y el riesgo de infarto de miocardio.
El accidente cerebrovascular es un evento en el que el cerebro no recibe suficiente sangre rica en oxígeno, generalmente debido al bloqueo de un vaso sanguíneo cerebral por un coágulo de sangre. En pacientes de alto riesgo, se ha descubierto que tomar inhibidores plaquetarios con regularidad previene la formación de coágulos sanguíneos que causan un primer o segundo accidente cerebrovascular.
La angioplastia es una técnica basada en catéter que se utiliza para abrir arterias obstruidas por un coágulo de sangre. Si la colocación de una endoprótesis se realiza inmediatamente después de este procedimiento para mantener la arteria abierta, los inhibidores plaquetarios pueden reducir el riesgo de que se formen coágulos sanguíneos adicionales después de los procedimientos.
La cirugía de derivación coronaria es un procedimiento quirúrgico en el que se extrae una arteria o vena de otra parte del cuerpo y se injerta en una arteria coronaria bloqueada, redirigiendo la sangre alrededor del bloqueo y a través del vaso recién fijado. Después del procedimiento, los inhibidores plaquetarios pueden reducir el riesgo de coágulos sanguíneos secundarios.
La fibrilación auricular es el tipo más común de ritmo cardíaco irregular sostenido (arritmia). La fibrilación auricular afecta a unos dos millones de estadounidenses cada año. En la fibrilación auricular, las aurículas (las cámaras superiores del corazón) descargan rápidamente señales eléctricas que las hacen temblar en lugar de contraerse normalmente. El resultado es un latido cardíaco anormalmente rápido y muy irregular. Cuando se administran después de un episodio de fibrilación auricular, los inhibidores plaquetarios pueden reducir el riesgo de que se formen coágulos sanguíneos en el corazón y viajen al cerebro (embolia).
Existe evidencia de que un agonista del receptor de PGI2 inhibirá la agregación plaquetaria y, por lo tanto, será un posible tratamiento como terapia antiplaquetaria (véase, por ejemplo, Moncada et al, Lancet, 1977, 1:18-20). Se ha demostrado que la deficiencia genética del receptor de PGI2 en ratones da lugar a una mayor propensión a la trombosis (Murata et al, Nature, 1997, 388:678-682).
Los agonistas del receptor de PGI2 se pueden usar para tratar, por ejemplo, claudicación o enfermedad arterial periférica, así como complicaciones cardiovasculares, trombosis arterial, ateroesclerosis, vasoconstricción causada por serotonina, lesión por isquemia reperfusión y reestenosis de las arterias después de una angioplastia o la colocación de una endoprótesis. (Véanse, por ejemplo, Fetalvero et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat, 2007, 82:109-118; Arehart et al, Curr. Med. Chem, 2007, 14:2161-2169; Davi et al, N. Engl. J. Med, 2007, 357:2482-2494; Fetalvero et al, Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol, 2006, 290:H1337-H1346; Murata et al, Nature, 1997, 388:678-682; Wang et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103:14507-14512; Xiao et al, Circulation, 2001, 104:2210-2215; McCormick et al, Biochem. Soc. Trans, 2007, 35:910-911; Arehart et al, Circ. Res, 2008, Epub 6 de marzo antes de impresión).
Los agonistas del receptor de PGI2 también se pueden usar solos o en combinación con terapia trombolítica, por ejemplo, activador del plasminógeno de tipo tisular (t-PA), para proporcionar cardioprotección después de un MI o disfunción miocárdica postisquémica o protección frente a una lesión isquémica durante una intervención coronaria percutánea, y similares, incluidas las complicaciones resultantes de los mismos. Los agonistas del receptor de PGI2 también se pueden usar en terapias con antiagregantes plaquetarios en combinación con, por ejemplo, alfatocoferol (vitamina E), equistatina (una desintegrina) o, en estados de hipercoagulabilidad, heparina. (Véanse, por ejemplo, Chan, J. Nutr, 1998, 128:1593-1596; Mardla et al, Platelets, 2004, 15:319-324; Bernabei et al, Ann. Thorac. Surg, 1995, 59:149-153; Gainza et al, J. Nephrol, 2006, 19:648-655.)
Los agonistas del receptor de PGI2 divulgados en el presente documento proporcionan una mejora beneficiosa en la microcirculación a los pacientes que necesitan terapia con antiagregantes plaquetarios al antagonizar los productos vasoconstrictores de las plaquetas agregadas en, por ejemplo y sin limitarse a las indicaciones descritas anteriormente. En consecuencia, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para reducir la agregación plaquetaria en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables como se divulga en el presente documento. En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona métodos para tratar arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina de pecho, accidente cerebrovascular, fibrilación auricular, o un síntoma de cualquiera de los anteriores en un paciente que necesita el tratamiento, que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables como se divulga en el presente documento.
En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona métodos para reducir el riesgo de formación de coágulos sanguíneos en un paciente con angioplastia o cirugía de derivación coronaria, o un paciente que padece fibrilación auricular, que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables como se divulga en el presente documento en el momento en que exista dicho riesgo.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la agregación plaquetaria en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de: arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina de pecho, accidente cerebrovascular, lesión por isquemia-reperfusión, reestenosis o fibrilación auricular en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para reducir el riesgo de formación de coágulos sanguíneos en un individuo con angioplastia o cirugía de derivación coronaria que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para reducir el riesgo de formación de coágulos sanguíneos en un individuo que padece fibrilación auricular que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de la agregación plaquetaria.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de: arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina de pecho, accidente cerebrovascular, lesión por isquemiareperfusión, reestenosis o fibrilación auricular.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método para el tratamiento de la formación de coágulos sanguíneos en un individuo con angioplastia o cirugía de derivación coronaria.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método para el tratamiento de la formación de coágulos sanguíneos en un individuo que padece fibrilación auricular.
3. Aterosclerosis
La aterosclerosis es una enfermedad compleja caracterizada por inflamación, acumulación de lípidos, muerte celular y fibrosis. Es la principal causa de mortalidad en muchos países, incluidos los Estados Unidos. La ateroesclerosis, como se usa el término en el presente documento, se entenderá que abarca los trastornos de las arterias grandes y medianas que dan como resultado la acumulación progresiva en la íntima de las células del músculo liso y los lípidos.
Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede conferir protección contra la aterosclerosis, tal como la aterotrombosis (Arehart et al, Curr. Med. Chem, 2007, 14:2161-2169; Stitham et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat, 2007, 82:95-108; Fries et al, Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005, :445-451; Egan et al, Science, 2004, 306:1954-1957; Kobayashi et al, J. Clin. Invest, 2004, 114:784-794; Arehart et al, Circ. Res, 2008, Epub 6 de marzo antes de impresión).
Se ha demostrado que la señalización defectuosa del receptor de PGI2 parece acelerar la aterotrombosis en seres humanos, es decir, que un agonista del receptor de PGI2 puede conferir protección contra la aterotrombosis en seres humanos (Arehart et al, Circ. Res, 2008, Epub 6 de marzo antes de impresión).
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención divulgadas en el presente documento son útiles en el tratamiento de la aterosclerosis y el tratamiento de los síntomas de la misma. En consecuencia, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para tratar la aterosclerosis en un paciente que necesita el tratamiento, que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables como se divulga en el presente documento. En realizaciones adicionales, se proporcionan métodos para tratar un síntoma de aterosclerosis en un paciente que necesita el tratamiento, que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables como se divulga en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la aterosclerosis en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la aterotrombosis en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de ateroesclerosis.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de aterotrombosis.
4. Asma
El asma es un trastorno inflamatorio de las vías respiratorias mediado por linfocitos caracterizado por eosinofilia de las vías respiratorias, aumento de la producción de moco por las células caliciformes y remodelación estructural de la pared de las vías respiratorias. La prevalencia del asma ha aumentado drásticamente en todo el mundo en las últimas décadas. Se ha demostrado que la deficiencia genética del receptor de PGI2 en ratones aumenta la inflamación alérgica de las vías respiratorias (Takahashi et al, Br J Pharmacol, 2002, 137:315-322). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede suprimir no solo la aparición de asma cuando se administra durante la fase de sensibilización, sino también las características fundamentales del asma experimental cuando se administra durante la fase de exposición (Idzko et al, J. Clin. Invest, 2007, 117:464-472; Nagao et al, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol, 2003, 29:314-320), al menos en parte a través de una marcada interferencia con la función de las células dendríticas presentadoras de antígenos en las vías respiratorias (Idzko et al, J. Clin. Invest, 2007, 117:464-472; Zhou et al, J.
Immunol, 2007, 178:702-710; Jaffar et al, J. Immunol, 2007, 179:6193-6203; Jozefowski et al, Int. Immunopharmacol, 2003, 3:865-878). Estas células son cruciales tanto para las fases de inicio como de mantenimiento del asma alérgica, como el agotamiento de las células dendríticas de las vías respiratorias durante la exposición secundaria en ratones sensibilizados que suprimió todos los rasgos característicos del asma, un efecto que podría restaurarse por completo mediante la transferencia adoptiva de células dendríticas de tipo silvestre (van Rijt et al, J. Exp. Med, 2005, 201:981-991). También se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede inhibir la secreción de citocinas proinflamatorias por macrófagos alveolares humanos (Raychaudhuri et al, J. Biol. Chem, 2002, 277:33344-33348). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención divulgadas en el presente documento son útiles en el tratamiento del asma y el tratamiento de los síntomas del mismo. En consecuencia, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para tratar el asma en un paciente que necesita el tratamiento, que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables como se divulga en el presente documento. En realizaciones adicionales, se proporcionan métodos para tratar un síntoma de asma en un paciente que necesita el tratamiento, que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos del mismo farmacéuticamente aceptables como se divulga en el presente documento. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento del asma en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de un síntoma de asma en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del asma.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de un síntoma de asma.
5. Patologías relacionadas con la diabetes
Aunque la hiperglucemia es la causa principal de la patogenia de las complicaciones diabéticas tales como la neuropatía periférica diabética (DPN, por sus siglas en inglés), nefropatía diabética (DN, por sus siglas en inglés) y la retinopatía diabética (DR, por sus siglas en inglés), la vasoconstricción potenciada y la agregación plaquetaria en pacientes diabéticos están implicadas en el desempeño de un papel en la progresión de la enfermedad (Cameron et al, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol, 2003, 367:607-614). Los agonistas del receptor de PGI2 promueven la vasodilatación e inhiben la agregación plaquetaria. Mejorar el flujo sanguíneo microvascular puede beneficiar las complicaciones diabéticas (Cameron, Diabetologia, 2001, 44:1973-1988).
Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede prevenir y revertir las anomalías motoras y sensoriales de la conducción nerviosa periférica en ratas diabéticas con estreptozotocina (Cotter et al, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol, 1993, 347:534-540). Se aportan pruebas adicionales del efecto beneficioso de un agonista del receptor de PGI2 en el tratamiento de la neuropatía periférica diabética por Hottaet al.(Diabetes, 1996, 45:361-366), Uenoet al.(Jpn. J. Pharmacol, 1996, 70:177-182), Uenoet al.(Life Sci, 1996, 59:PL105-PL110), Hottaet al.(Prostaglandins, 1995, 49:339-349), Shindoet al.(Prostaglandins, 1991,41:85-96), Okudaet al.(Prostaglandins, 1996, 52:375-384) y Koikeet al.(FASEB J, 2003, 17:779-781). Se aportan pruebas del efecto beneficioso de un agonista del receptor de PGI2 en el tratamiento de la nefropatía diabética por Owadaet al.(Nephron, 2002, 92:788-796) y Yamashitaet al.(Diabetes Res. Clin. Pract, 2002, 57:149-161). Se aportan pruebas del efecto beneficioso de un agonista del receptor de PGI2 en el tratamiento de la retinopatía diabética por Yamagishiet al.(Mol. Med, 2002, 8:546-550), Burnetteet al.(Exp. Eye Res, 2006, 83:1359-1365) y Hottaet al.(Diabetes, 1996, 45:361-366). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede reducir el aumento de los niveles del factor de necrosis tumoral a (TNF-a) en pacientes diabéticos, lo que implica que un agonista del receptor de PGI2 puede contribuir a la prevención de la progresión de las complicaciones diabéticas (Fujiwara et al, Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112:390-394).
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de un trastorno relacionado con la diabetes en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la neuropatía periférica diabética en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la nefropatía diabética en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la retinopatía diabética en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con la diabetes.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de neuropatía periférica diabética.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de nefropatía diabética. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de retinopatía diabética.
6. Glaucoma
Se proporcionan pruebas de que la administración tópica de un agonista del receptor de PGI2 puede dar como resultado una disminución de la presión intraocular (IOP, por sus siglas en inglés) en conejos y perros y, por lo tanto, tener un efecto beneficioso en el tratamiento del glaucoma por Hoynget al.(Hoyng et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci, 1987, 28:470-476).
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento del glaucoma u otra enfermedad del ojo con presión intraocular anormal en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del glaucoma u otra enfermedad del ojo con presión intraocular anormal.
7. Hipertensión
Se ha demostrado que los agonistas del receptor de PGI2 tienen actividad para la regulación del tono vascular, para la vasodilatación y para la mejora de la hipertensión pulmonar (véanse, por ejemplo, Strauss et al, Clin Chest Med, 2007, 28:127-142; Driscoll et al, Expert Opin. Pharmacother, 2008, 9:65-81). Se aportan pruebas de un efecto beneficioso de un agonista del receptor de PGI2 en el tratamiento de la hipertensión por Yamadaet al.(Peptides, 2008, 29:412-418). Se aportan pruebas de que un agonista del receptor de PGI2 puede proteger contra la isquemia cerebral por Doganet al.(Gen. Pharmacol, 1996, 27:1163-1166) y Fanget al.(J. Cereb. Blood Flow Metab, 2006, 26:491-501).
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la hipertensión en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la hipertensión destinado a conferir protección contra la isquemia cerebral en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de hipertensión.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de la hipertensión destinado a conferir protección contra la isquemia cerebral.
8. Terapias antiinflamatorias
Los agentes antiinflamatorios se recetan para varias afecciones. Por ejemplo, en una enfermedad inflamatoria se utilizan para interferir y, por lo tanto, reducir una deficiencia subyacente. Existe evidencia de que un agonista del receptor de PGI2 puede inhibir la inflamación y, por tanto, ser un posible tratamiento como terapia antiinflamatoria. Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede inhibir la producción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias (interleucina-12 (IL-12), factor de necrosis tumoral-a (TNF-a), IL-1a, IL-6, proteína inflamatoria de macrófagos-lalfa (MIP-1a), proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1)) y la función estimulante de linfocitos T de las células dendríticas (Jozefowski et al, Int. Immunopharmacol, 2003, 865-878; Zhou et al, J. Immunol, 2007, 178:702-710; Nagao et al, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol, 2003, 29:314-320; Idzko et al, J. Clin. Invest, 2007, 117:464-472). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede inhibir la producción de citocinas proinflamatorias (TNF-a, IL-1 p, IL-6, factor estimulante de granulocitos macrófagos (GM-CSF)) por parte de los macrófagos (Raychaudhuri et al, J. Biol. Chem, 2002, 277:33344-33348; Czeslick et al, Eur. J. Clin. Invest, 2003, 33:1013-1017; Di Renzo et al, Prostaglandin Leukot. Essent. Fatty Acids, 2005, 73:405-410; Shinomiya et al, Biochem. Pharmacol, 2001, 61:1153-1160). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede estimular la producción de citocinas antiinflamatorias (IL-10) por parte de las células dendríticas (Jozefowski et al, Int. Immunopharmacol, 2003, 865-878; Zhou et al, J. Immunol, 2007, 178:702-710). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede estimular la producción de citocinas antiinflamatorias (IL-10) por parte de los macrófagos (Shinomiya et al, Biochem. Pharmacol, 2001, 61:1153-1160). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede inhibir una quimiotaxis inducida por quimiocinas (CCL17) de leucocitos (linfocitos T CD4+ Th2) (Jaffar et al, J. Immunol, 2007, 179:6193-6203). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede conferir protección contra la aterosclerosis, tal como la aterotrombosis (Arehart et al, Curr. Med. Chem, 2007, 14:2161-2169; Stitham et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat, 2007, 82:95-108; Fries et al, Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005, :445-451; Egan et al, Science, 2004, 306:1954-1957; Kobayashi et al, J. Clin. Invest, 2004, 114:784-794; Arehart et al, Circ. Res, 2008, Epub 6 de marzo antes de impresión). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede atenuar el asma (Idzko et al, J. Clin. Invest, 2007, 117:464-472; Jaffar et al, J. Immunol, 2007, 179:6193-6203; Nagao et al, Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol, 2003, 29:314-320). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede disminuir la producción de TNF-a en pacientes con diabetes de tipo 2 (Fujiwara et al, Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112:390-394; Goya et al, Metabolism, 2003, 52:192-198). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede inhibir la lesión por isquemia-reperfusión (Xiao et al, Circulation, 2001, 104:2210-2215). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede inhibir la reestenosis (Cheng et al, Science, 2002, 296:539-541). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede atenuar la lesión y choque vascular pulmonar en un modelo de rata de choque séptico (Harada et al, Shock, 2008, Epub 21 de febrero antes de impresión). Se ha demostrado que un agonista del receptor de PGI2 puede reducir los niveles séricos de TNF-ain vivoen pacientes con artritis reumatoide, y esto se asocia con una mejora en el desarrollo clínico de la enfermedad (Gao et al, Rheumatol. Int, 2002, 22:45-51; Boehme et al, Rheumatol. Int, 2006, 26:340-347).
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención divulgadas en el presente documento proporcionan una reducción beneficiosa de la inflamación. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención divulgadas en el presente documento proporcionan una reducción beneficiosa de una respuesta inflamatoria perjudicial asociada con una enfermedad inflamatoria. En consecuencia, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para reducir la inflamación en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica como se divulga en el presente documento. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para disminuir la producción de IL-12, TNF-a, IL-1a, IL-1 p, IL-6, MIP-1a o MCP-1 en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica como se divulga en el presente documento. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para disminuir la producción de TNF-a en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica como se divulga en el presente documento. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para aumentar la producción de IL-10 en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica como se divulga en el presente documento. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para reducir una respuesta inflamatoria perjudicial asociada con una enfermedad inflamatoria en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica como se divulga en el presente documento. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para tratar una enfermedad inflamatoria o un síntoma de la misma en un paciente que necesita el tratamiento que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica como se divulga en el presente documento. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para tratar una enfermedad inflamatoria o un síntoma de la misma en un paciente que necesita el tratamiento que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica como se divulga en el presente documento. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para tratar una enfermedad inflamatoria o un síntoma de la misma en un paciente que necesita el tratamiento que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica como se divulga en el presente documento, en donde la enfermedad respiratoria inflamatoria se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerosa, lesión por isquemia-reperfusión, reestenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes (incluida la diabetes de tipo 1 y la diabetes de tipo 2), septicemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y asma.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de la inflamación en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria seleccionada de: psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerosa, lesión por isquemia-reperfusión, reestenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, septicemia, trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC) y asma en un individuo, que comprende administrar al individuo que lo necesita, un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de inflamación.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria seleccionada de: psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), colitis ulcerosa, lesión por isquemia-reperfusión, reestenosis, ateroesclerosis, acné, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, septicemia, trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD) y asma.
La dosis, cuando se utilizan las composiciones de la presente invención puede variar en amplios límites y como es habitual y es conocido por el médico, se debe adaptar a las condiciones individuales en cada caso individual. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que se vaya a tratar, de la dolencia del paciente, del compuesto empleado o si se trata de una patología aguda o crónica, o de la profilaxis llevada a cabo o de si se administran compuestos activos adicionales además de la composición farmacéutica como se divulga en el presente documento. Se pueden administrar múltiples dosis durante el día, especialmente cuando se consideran necesarias cantidades relativamente grandes, por ejemplo 2, 3 o 4 dosis. Dependiendo del individuo y de los que considera adecuado el médico a cargo del tratamiento del paciente o el cuidador puede ser necesario desviar hacia arriba o hacia abajo las dosis descritas en el presente documento.
La cantidad de un principio activo o una sal activa o derivado del mismo, necesaria para su uso en tratamiento variará no solo con la sal particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando, y la edad y afección del paciente, y quedará en última instancia a discreción de un médico o clínico asistente. En general, un experto en la materia entiende cómo extrapolar datosin vivoobtenidos en un sistema modelo, normalmente un modelo animal, a otro, tal como un ser humano. En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden basarse simplemente en el peso del modelo animal en comparación con otro, tal como un mamífero, preferentemente un ser humano, sin embargo, con mayor frecuencia, estas extrapolaciones no se basan simplemente en ponderaciones, sino que incorporan varios factores. Los factores representativos incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y la condición médica del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, la eficacia, la farmacocinética y los perfiles toxicológicos del compuesto empleado en particular, si se utiliza un sistema de suministro de fármacos, sobre si se está tratando una patología aguda o crónica o se está llevando a cabo una profilaxis o si se administran más compuestos activos además de los compuestos de la presente invención y como parte de una combinación de fármacos. La pauta posológica para tratar una enfermedad o afección con los compuestos y/o composiciones de la presente invención se selecciona según varios factores como los citados anteriormente. Por consiguiente, el régimen de dosificación real empleado puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse de un régimen de dosificación preferido y un experto en la materia reconocerá que se pueden probar la dosificación y el régimen de dosificación fuera de estos intervalos típicos y, cuando sea apropiado, puede usarse en los métodos de la presente invención.
La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una dosis individual o como dosis divididas administradas a intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La propia subdosis puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en una serie de administraciones discretas y poco espaciadas. La dosis diaria se puede dividir, especialmente cuando se administran cantidades relativamente grandes según se considere apropiado, en varias administraciones, por ejemplo, de 2, 3 o 4 partes. Si es apropiado, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis administrada.
Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en formas farmacéuticas unitarias. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación.
Las composiciones divulgadas en el presente documento no están destinadas a su uso en seres humanos únicamente, sino también en mamíferos no humanos. Recientes avances en el área de los cuidados sanitarios animales consideran que debe tenerse en cuenta el uso de principios activos, tal como el compuesto 1, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado al receptor de PGI2 en animales de compañía (p. ej., gatos, perros, etc.) y en animales de ganadería (por ejemplo, caballos, vacas, etc.). Los expertos habituales en la materia se supone que tienen la comprensión de la utilidad de dichas sales en dichos escenarios.
TERAPIA DE COMBINACIÓN
En algunas realizaciones, el al menos un compuesto según cualquiera de las realizaciones del compuesto divulgadas en el presente documento se administra en combinación con al menos un agente farmacéutico conocido. La administración del al menos un compuesto y del al menos un agente farmacéutico conocido puede producirse simultánea o secuencialmente por la misma o diferentes vías de administración.
En algunas realizaciones, el al menos un agente farmacéutico conocido se administra al paciente antes de iniciar la administración del al menos un compuesto. En algunas realizaciones, el al menos un agente farmacéutico conocido se administra durante al menos una semana, o al menos dos semanas, o al menos tres semanas, o al menos un mes, o al menos dos meses, o al menos tres meses antes del inicio de la administración del al menos un compuesto.
La idoneidad de una vía de administración particular empleada para un agente farmacéutico particular dependerá del propio agente farmacéutico conocido (por ejemplo, si se puede administrar por vía oral o tópica sin descomponerse antes de penetrar en el torrente sanguíneo) y del sujeto que se está tratando. Las vías de administración particulares para los agentes o ingredientes farmacéuticos conocidos son conocidas por los expertos habituales en la materia.
La cantidad administrada de agente farmacéutico conocido se puede determinar basándose en el agente específico utilizado, en el sujeto que se está tratando, la gravedad y el estadio de la enfermedad y la o las cantidades del al menos un compuesto y cualquier agente farmacéutico conocido adicional opcional administrado de manera sucesiva al paciente. El al menos un agente farmacéutico conocido, cuando se emplea en combinación con al menos un compuesto según cualquiera de las formas de realización de compuestos divulgadas en el presente documento, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians' Desk Reference (PDR) o como se determina de otro modo por un experto en la materia.
En algunas realizaciones, la dosis del al menos un agente farmacéutico conocido se reduce cuando se usa en combinación con el al menos un compuesto según cualquiera de las realizaciones del compuesto divulgadas en el presente documento. En algunas realizaciones, la dosis no se reduce.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica para "terapia de combinación" que comprende mezclar al menos un compuesto según cualquiera de las realizaciones del compuesto divulgadas en el presente documento junto con al menos un agente farmacéutico conocido como se describe en el presente documento y un transportador farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, el al menos un agente farmacéutico conocido es una terapia oral de PAH específica de enfermedad. En algunas realizaciones, la terapia oral de PAH específica de enfermedad se elige entre un ERA y/o un agente que actúa sobre la vía del NO, incluidos los siguientes: un inhibidor de PDE-5 y un estimulante de sGC.
En algunas realizaciones, el sujeto había estado recibiendo una dosis estable de terapia oral de PAH específica de enfermedad durante al menos tres meses antes del inicio de la administración del al menos un compuesto descrito en el presente documento.
En algunas realizaciones, el al menos un agente farmacéutico conocido se elige entre vasodilatadores (incluidos los bloqueantes de los canales de calcio), digoxina, espironolactona y suplementación con L-arginina. En algunas realizaciones, el sujeto había estado recibiendo una dosis estable del al menos un agente farmacéutico conocido durante al menos un mes antes del inicio de la administración del al menos un compuesto descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, la dosis de la espironolactona y/o la digoxina se mantuvo o se redujo.
En algunas realizaciones, el al menos un producto farmacéutico conocido es un diurético.
En algunas realizaciones, el al menos un agente farmacéutico conocido es un inhibidor de PDE-5.
En algunas realizaciones, el al menos un agente farmacéutico conocido es para terapia de apoyo, tal como agentes diuréticos, antihipertensivos, antitrombóticos, agentes betabloqueantes y medicamentos para el corazón.
En algunas realizaciones, el al menos un agente farmacéutico conocido es un medicamento de PAH específico de enfermedad elegido de ambrisentán, bosentán, macitentán, riociguat, sildenafilo, citrato de sildenafilo y tadalafilo.
En algunas realizaciones, el al menos un agente farmacéutico conocido es un agente antitrombótico elegido de acenocumarol, ácido acetilsalicílico, warfarina, enoxaparina sódica, apixabán, dalteparina, heparina de sodio, nadroparina cálcica, sulodexida y ticagrelor.
En algunas realizaciones, el al menos un agente farmacéutico conocido es un agente que actúa sobre el sistema renina-angiotensina elegido de enalapril, lisinopril, valsartán, hyzaar, perindopril arginina, ramipril y zestoretic.
En algunas realizaciones, el al menos un agente farmacéutico conocido es un agente betabloqueante elegido de bisoprolol, nebivolol, fumarato de bisoprolol, metoprolol, succinato de metoprolol y nadolol.
En algunas realizaciones, el al menos un agente farmacéutico conocido es un bloqueante de los canales de calcio elegido de nifedipina, felodipina, verapamilo, amlodipino, besilato de amlodipino y diltiazem.
En algunas realizaciones, el al menos un agente farmacéutico conocido es un agente para terapia cardíaca elegido de digoxina, ivabradina, norepinefrina, amiodarona, clorhidrato de amiodarona, atropina, dobutamina, epinefrina, trimetazidina y clorhidrato de trimetazidina.
En algunas realizaciones, el al menos un compuesto según cualquiera de las realizaciones del compuesto divulgadas en el presente documento no se administra en combinación con inotrópicos intravenosos.
En algunas realizaciones, el al menos un compuesto según cualquiera de las realizaciones del compuesto divulgadas en el presente documento no se administra en combinación con la administración crónica (tal como> 30 días) de una prostaciclina o un análogo de prostaciclina.
En algunas realizaciones, el al menos un agente farmacéutico conocido no es un agente elevador de cAMP, o un agente elevador de cGMP, tal como estimulantes de guanilato ciclasa (sGC) soluble tal como riociguat.
En algunas realizaciones, el al menos un agente farmacéutico conocido no es riociguat, donorguat, ataciguat, nelociguat, lificiguat, IW-1701, IW-1973, IWP-051, IWP-121, IWP-427, IWP-953, BAY-60-2770, A-344905, A-350619, A-778935, BI-684067, BI-703704, BAY-41-2272 o BAY-41-8543.
En algunas realizaciones, el al menos un agente farmacéutico conocido no es un prostanoide, tal como treprostinil o iloprost.
En algunas realizaciones, el al menos un agente farmacéutico conocido no es un agonista del receptor de prostaciclina.
HIDRATOS Y SOLVATOS
El término "hidrato" como se usa en el presente documento, significa un compuesto o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes. El término "solvato" como se usa en el presente documento, significa un compuesto o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Los disolventes preferidos son volátiles, no tóxicos y/o aceptables para la administración a seres humanos en cantidades insignificantes.
Se entiende que cuando la expresión "sales, solvatos, e hidratos farmacéuticamente aceptables" o la expresión "sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable se usa cuando se hace referencia a los compuestos descritos en el presente documento, abarca los solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de los compuestos, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, así como los solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Se entiende también que cuando la expresión "solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables" o la expresión "solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable" se usa cuando se hace referencia a las sales descritas en el presente documento, abarca los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de dichas sales.
Será evidente para los expertos en la materia que las composiciones descritas en el presente documento pueden comprender, como principio activo, un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Asimismo, varios hidratos y solvatos de los compuestos descritos en el presente documento y sus sales encontrarán uso como productos intermedios en la fabricación de las composiciones farmacéuticas. Los procedimientos típicos para preparar e identificar hidratos y solvatos adecuados, además de los mencionados en el presente documento, serán bien conocidos por los expertos en la materia; véase, por ejemplo, páginas 202-209 de K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," en: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc, Nueva York, 1999. En consecuencia, un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para administrar una composición farmacéutica que comprende hidratos y solvatos de los compuestos descritos en el presente documento y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, que se pueden aislar y caracterizarse mediante métodos conocidos en la técnica, tales como, análisis termogravimétrico (TGA), TGA-espectroscopía de masas, TGA-espectroscopia de infrarrojos, difracción de rayos X de polvo (XRPD), valoración de Karl-Fisher, difracción de rayos X de alta resolución, y similares. Existen varias entidades comerciales que proporcionan servicios rápidos y eficaces para identificar solvatos e hidratos sobre un sistema habitual. Las compañías ilustrativas que ofrecen estos servicios incluyen Wilmington PharmaTech (Wilmington, DE), Avantium Technologies (Ámsterdam) y Aptuit (Greenwich, CT).
FORMAS CRISTALINAS
El polimorfismo es la capacidad de una sustancia de existir como dos o más fases cristalinas que tienen diferentes disposiciones y/o conformaciones de las moléculas en la red cristalina. Los polimorfismos muestran las mismas propiedades en estado líquido o gaseoso, pero se comportan de forma diferente en estado sólido.
Además de polimorfos monocompetente, los fármacos pueden existir también como sales y otras fases cristalinas multicomponente. Por ejemplo, los solvatos e hidratos pueden contener un hospedador de un API y cualquier molécula de disolvente o agua, respectivamente, como invitados. De manera análoga, cuando el compuesto invitado es un sólido a temperatura ambiente, la forma resultante se denomina con frecuencia un cocristal. Las sales, solvatos, hidratos, y cocristales pueden mostrar también polimorfismos. Las fases cristalinas que comparten el mismo hospedador de API, pero que difieren con respecto a sus invitados, pueden denominarse pseudopolimorfos entre sí.
Los solvatos contienen moléculas del disolvente de cristalización en una red cristalina definida. Los solvatos, en los que el disolvente de cristalización es agua, se denominan hidratos. Debido a que el agua es un constituyente de la atmósfera, los hidratos de fármacos pueden formarse con bastante facilidad y pueden favorecerse termodinámicamente sobre los polimorfos anhidros.
A modo de ejemplo, Stahly publicó recientemente una exploración de polimorfos de 245 compuestos que consiste en una "amplia variedad de tipos estructurales" que reveló que aproximadamente el 90 % de los compuestos presentaban múltiples formas sólidas. En conjunto, aproximadamente la mitad de los compuestos eran polimórficos, teniendo con frecuencia de una a tres formas. Aproximadamente un tercio de los compuestos formaron hidratos, y aproximadamente un tercio formaron solvatos. Los datos de las exploraciones de cocristales de 64 compuestos mostraron que el 60 % formaba cocristales distintos de los hidratos o solvatos (GP Stahly, Crystal Growth & Design (2007), 7(6), 1007-1026).
Las formas cristalinas se pueden identificar por sus firmas únicas de estado sólido con respecto a, por ejemplo, calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés), difracción de rayos X de polvo (PXRD), y otros métodos en estado sólido. La caracterización adicional con respecto al contenido de agua o disolventes de las formas cristalinas descritas en el presente documento puede medirse, por ejemplo, mediante cualquiera de los siguientes métodos, por ejemplo, análisis termogravimétrico (TGA), DSC y similares. Para la DSC, se sabe que las temperaturas correspondientes a los eventos térmicos observados dependerán de la pureza de la muestra, la velocidad del cambio de temperatura, así como la técnica de preparación de la muestra y el instrumento concreto empleado.
En el documento WO 2009/117095 se describe una forma cristalina de compuesto 1 (incorporado en el presente documento en su totalidad) y de ciertas sales del mismo. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento comprenden el compuesto 1 en una forma cristalina que tiene un espectro de PXRD con valores máximos de 20 como se divulga en el documento WO 2009/117095.
También se puede usar PXRD para analizar el efecto del curado en las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento. Los espectros de PXRD divulgados en el presente documento se obtuvieron con un difractómetro de polvo Phillips X'Pert PRO MPD usando radiación Cu-Ka. A efectos de PXRD, la composición se reduce a polvo usando un agitador de cuchillas. A continuación, se cargó el polvo en una placa de muestra y se alisó con papel de pesar y una espátula.
La figura 7a divulga un espectro de difracción de rayos X de polvo de una cápsula que comprende poloxámero 188 y GMS de calidad alimentaria en una relación 50:50 en peso (i) antes del curado y (ii) después del curado a 50 °C durante 18 horas. Antes del curado, el espectro de PXRD de poloxámero 188 incluye máximos a valores 20 de aproximadamente 19,3° y aproximadamente 23,5°, mientras que el espectro de PXRD de GMS de calidad alimentaria incluye un máximo amplio a un valor 20 de aproximadamente 21,6°. El espectro de PXRD de la composición farmacéutica después del curado durante 18 horas muestra (a) un máximo a 20 de 21,6° de intensidad reducida en relación con antes del curado, y (b) máximos a valores de 20 de máximos de 19,7°, 20,2°, 20,7°, 22,6°, 23,1° y 23,7°. Cada uno de los valores máximos de PXRD indicados anteriormente puede variar en ± 0,220.
La figura 7b muestra espectros de difracción de rayos X de polvo de una cápsula que comprende poloxámero 188 y GMS de calidad para investigación en una relación 50:50 en peso (i) antes del curado y (ii) después del curado a 50 °C durante 18 horas. Los valores 20 de los máximos de PXR<d>de la composición farmacéutica después del curado durante 18 horas no difieren sustancialmente de los valores 20 de PXRD del poloxámero 188 y de PXRD de GMS de calidad para investigación antes del curado.
En determinadas condiciones, el curado es parcial, como lo indica la PXRD resultante. La figura 7c muestra tres espectros de difracción de rayos X de polvo de cápsulas que comprenden poloxámero 188 y GMS de calidad para investigación en una relación de 50:50 en peso (i) antes del curado ("sin curar"), (ii) después del curado parcial a 47,5 °C durante 10 horas ("parcialmente curado"), y (iii) después del curado a 50 °C durante 18 horas ("totalmente curado"). En referencia a (ii), después del curado parcial, aparecen máximos a valores 20 de 20,2°, 20,7°. Un máximo a un valor 20 de 21,6°, también presente en (i), todavía es visible en (ii).
OTRAS UTILIDADES
Otros usos de las composiciones divulgadas resultarán evidentes para los expertos en la materia basándose, entre otras cosas, en una revisión de la presente divulgación.
Como se reconocerá, las etapas de los métodos de la presente invención no necesitan realizarse un número particular de veces o en una secuencia particular. Objetos adicionales, ventajas y características novedosas de la presente invención se harán evidentes para los expertos en la materia tras el examen de los siguientes ejemplos de la misma, que pretenden ser ilustrativos y no limitantes.
Ejemplos
Las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento y su preparación se ilustran adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos se proporcionan para definir mejor la invención, sin embargo, sin limitar la invención a los aspectos concretos de dichos ejemplos. Los compuestos descritos en el presente documento, tanto anteriormente como a continuación, se denominan según el CS ChemDraw Ultra Versión 7.0.1, AutoNom versión 2.2, CS ChemDraw Ultra versión 9.0.7 o CS ChemDraw Ultra versión 12.0. En determinados casos, se utilizan los nombres comunes, y se entiende que estos nombres comunes serán reconocidos por los expertos en la materia.
Preparación de cápsulas de gelatina dura rellenas de líquido.
Al seleccionar excipientes para el compuesto 1, se tomaron en consideración varios factores con el objetivo final de elegir excipientes adecuados para la creación de la formulación en una etapa posterior. Los criterios basados en solubilidad, compatibilidad, viscosidad y estabilidad se describen a continuación. Además, los excipientes seleccionados deben tener preferentemente perfiles de seguridad comprobados y monografías USP/NF para permitir las pruebas de liberación de compendios. Por otra parte, estos excipientes deben tener prioridad para su uso comercial en otros productos y producirse en cantidades suficientes para la comercialización y los ensayos clínicos en estadio tardío.
Ejemplo comparativo 1.
Formulación de liberación inmediata.
Se pueden preparar formulaciones de liberación inmediata, por ejemplo, se manera análoga a la descrita en la figura 2. Un excipiente adecuado para formulaciones de liberación inmediata (IR) es Kolliphor® RH40. En la siguiente tabla 1 se describe una formulación de liberación inmediata (IR) que contiene Kolliphor® RH40 en la que el compuesto 1 está presente en cantidades de 0,01 mg, 0,02 mg, 0,03 mg, 0,04 mg o 0,1 mg:
Tabla 1
La figura 1 muestra un perfil de liberación para una cápsula de liberación inmediata que tiene 0,5 mg de compuesto 1; 0,03 mg de BHT; 1,50 mg de dióxido de silicio; y 147,97 mg de Kolliphor® RH40.
Ejemplo 1. Composiciones de liberación modificada-Cápsulas
Una característica deseable de una composición de liberación modificada es un perfil de liberación estable, es decir, en el que la velocidad de liberación del fármaco no varíe sustancialmente a lo largo del tiempo. Por ejemplo, una característica deseable es una velocidad de liberación que no varíe sustancialmente durante un período de tiempo durante el cual el fármaco está almacenado. En consecuencia, se probaron varias combinaciones de excipientes con el objetivo de obtener una composición que tuviera una velocidad de liberación de compuesto 1 que fuera estable a lo largo del tiempo.
Un ejemplo de una composición adecuada es una composición en forma de cápsula. En la tabla 2 se muestra un ejemplo de cápsula de gelatina dura.
Tabla 2
Ejemplo 2: Preparación de cápsulas que contienen composiciones de liberación modificada que contienen Gelucire® 50/13.
Gelucire® 50/13, que tiene un punto de fusión de aproximadamente 50 °C y un equilibrio hidrófilo-lipófilo de 13 (también conocido como glicéridos de estearoil polioxil-32, ésteres de aceite de palma hidrogenado PEG-32, estearato de glicerilo PEG y polioxilglicéridos de estearoilo) es un excipiente preparado mediante la reacción de aceite de palma hidrogenado con PEG 1500. Su composición es aproximadamente un 20%de mono, di y triglicéridos, aproximadamente un 72 % de mono o diésteres de ácidos grasos de PEG 1500, y aproximadamente un 8 % de PEG 1500, en donde PEG 1500, como se usa en el presente documento, se refiere a lo siguiente:
Las composiciones de liberación modificada que contienen Gelucire® 50/13 que se probaron eran análogas a la descrita en la tabla 1 del ejemplo comparativo 1, excepto que en este ejemplo 2, (a) Se utilizó Gelucire® 50/13, en cantidades crecientes, además de Kolliphor® RH40, y (b) no se precisó dióxido de silicio coloidal como agente espesante en las composiciones de este ejemplo. El dióxido de silicio coloidal estaba presente a un nivel de aproximadamente 1 % p/p en la composición de la tabla 1 para minimizar el potencial de fuga de cápsulas para las cápsulas de Kolliphor® RH40. Debido a que Gelucire® 50/13 es una cera a temperatura ambiente, no se precisó el uso de dióxido de silicio coloidal en las composiciones de liberación modificada de este ejemplo 2.
Los perfiles de liberación resultantes se muestran en la figura 3. A menos que se especifique de otro modo, los perfiles de liberación de las cápsulas se midieron usando el aparato USP 2 (paleta). Como muestra claramente la figura 3, Gelucire® 50/13 modifica la velocidad de liberación de compuesto 1 en relación con una composición de liberación inmediata. En particular, las velocidades de liberación se redujeron sustancialmente de una composición de liberación inmediata (gráfico más a la izquierda en la figura 3) a la composición que tiene una relación 50:50 de Gelucire® 50/13 a Kolliphor® RH40 (segundo gráfico de la izquierda en la figura 3-los puntos de datos se indican con círculos). La velocidad de liberación se redujo aún más de la composición que tiene una relación de 80:20 de Gelucire® 50/13 a Kolliphor® RH40 a la composición que tiene una relación de 90:10 (para los últimos puntos de datos se indican con cuadrados en la figura 3).
Se observó que el perfil de liberación cambia después del almacenamiento a lo largo del tiempo. En particular, como se muestra en la figura 4, la velocidad de liberación de compuesto 1 aumentó significativamente después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de HR a lo largo del tiempo. De manera similar, una composición de 0,04 mg de compuesto 1 en Gelucire® 50/13 mostró un rápido aumento en la velocidad de liberación de compuesto 1 después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de HR durante dos semanas, como se muestra en la figura 5.
En vista del cambio en el perfil de liberación de la composición a lo largo del tiempo, se consideraron varios factores en un intento de estabilizar la velocidad de liberación de las composiciones que contenían Gelucire® 50/13. Estos incluían:
- mejorar la mezcla de los componentes de la composición;
- añadir Gelucire® 50/13 directamente como un sólido a Kolliphor RH40 fundido;
- utilizar únicamente materias primas no calentadas previamente;
- evaluar el impacto de los siguientes aditivos sobre la disolución: BHT, SiO2, TiO2, talco, y HMPC;
- evaluar el efecto de variar el tiempo y la temperatura de curado;
- precalentar el medio de llenado de la cápsula a de 70 a 80 °C para eliminar cualquier sólido "insignificante".
Ninguno de estos intentos tuvo éxito en superar el problema del aumento en la velocidad de liberación de compuesto 1 después del almacenamiento.
A continuación, se evaluaron los siguientes excipientes para determinar sus propiedades de liberación y la estabilidad de la velocidad de liberación a lo largo del tiempo:
Poloxámero 188
PEG6000
HPMC E5
Gelucire 44/14
Gelucire 43/01
HMPC K4M
Compritol 888 ATO
Precirol ATO 5
HPMC E50
Geleol
Monoestearato de glicerol (GMS)
Ácido esteárico
Cera de abeja
Alcohol cetílico
Alcohol estearílico
Poloxámero 407
Poloxámero 338
Alcohol cetoestearílico
Carboximetilcelulosa (CMC)
Tras esta evaluación, se eligieron poloxámero 188 y GMS para estudios adicionales.
Ejemplo 3: Preparación y prueba de cápsulas que contienen composiciones de liberación modificada que contienen poloxámero 188 y GMS de calidad alimentaria.
La tabla 3a a continuación muestra tres realizaciones ilustrativas de la composición, Cápsulas A, B y C. Las cápsulas difieren en las relaciones de los dos excipientes poloxámero 188 y GMS de calidad alimentaria. La cápsula A tiene una relación de poloxámero 188:GMS de calidad alimentaria de 70:30. La cápsula B tiene una relación de poloxámero 188:GMS de calidad alimentaria de 50:50. La cápsula C tiene una relación de poloxámero 188:GMS de calidad alimentaria de 30:70.
Tabla 3a
continuación
La composición farmacéutica estaba en una cápsula de gelatina de tamaño 4 sin sellar. No se aplicaron recubrimientos adicionales. No se añadió dióxido de silicio a la composición. Debido a que la composición era una cera dura a temperatura ambiente, no fue necesario tomar medidas para evitar fugas, tal como añadir dióxido de silicio y/o realizar un sellado de bandas. Las cápsulas de la tabla 3a se prepararon según un proceso de fabricación como se divulga en el presente documento, tal como el proceso que se muestra esquemáticamente en la figura 2. De manera similar, se pueden preparar cápsulas análogas a la cápsula de la tabla 3a, que tiene un peso de relleno total de 150,000 mg, de forma análoga según un proceso de fabricación como se divulga en el presente documento. En dichas cápsulas, el peso de compuesto 1 puede ser, por ejemplo, aproximadamente 0,01 mg, aproximadamente 0,02 mg, aproximadamente 0,03 mg, aproximadamente 0,04 mg, aproximadamente 0,05 mg, aproximadamente 0,06 mg, aproximadamente 0,07 mg, aproximadamente 0,08 mg, aproximadamente 0,09 mg, aproximadamente 0,1 mg, 0,12 mg, aproximadamente 0,2 mg, aproximadamente 0,3 mg, o aproximadamente 0,5 mg, o aproximadamente 0,6 mg de compuesto 1, y la relación en peso de poloxámero 188:monoestearato de glicerol es de aproximadamente de 70:30 a 10:90, tal como de 60:40 a aproximadamente 20:80, tal como de aproximadamente 50:50 a aproximadamente 30:70, tal como de aproximadamente 50:50, tal como de aproximadamente 40:60, tal como de aproximadamente 30:70.
Una preparación ilustrativa de una cápsula que contiene 0,12 mg de compuesto 1 es la siguiente:
se pesan 419,66 g de Myverol™ 18-04 K y 179,86 g de poloxámero 188 en un vaso de precipitados de acero inoxidable de 1 l. El vaso de precipitados se coloca en un agitador con placa calefactora y se cubre con una capa calefactora y un papel de aluminio. Se coloca un agitador superior con un impulsor de 4 cuchillas de 2" en el vaso de precipitados de acero inoxidable aproximadamente a 1 cm del fondo del vaso de precipitados. La placa calefactora se ajusta a 90 °C y la placa calefactora y la capa calefactora se ajustan hasta que se mantiene una temperatura constante de 90 ± 5 °C. El vaso de precipitados se purga con gas nitrógeno. La purga y el calentamiento se mantienen durante la noche para fundir la mezcla. El agitador superior se ajusta a 270 rpm y se inicia la agitación. La temperatura de la placa calefactora se ajusta a una temperatura constante de 72,5 ± 2,5 °C. Se pesan 0,4800 g de compuesto 1 en un bote de tara y se añaden directamente al agitador vorticial del vaso de precipitados de acero inoxidable para formar una mezcla. El vaso de precipitados de acero inoxidable de 1 litro se purga con gas nitrógeno y se cubre con papel de aluminio. El agitador superior se ajusta a 270 rpm y el contenido se agita durante un mínimo de 30 minutos. Una estufa de vacío (previamente dejada durante la noche para alcanzar la temperatura deseada) se ajusta a una temperatura de 72,5 °C ± 2,5 °C. El vaso de precipitados de acero inoxidable se transfiere a la estufa. La mezcla se desgasifica durante un mínimo de 2 horas.
El vaso de precipitados se vuelve a colocar en el agitador con placa calefactora, se purga con nitrógeno y se agita a 270 rpm ajustando la temperatura de la placa calefactora a un valor constante de 72,5 ± 2,5°. Basándose en un pesaje de prueba, el volumen de una pipeta Autorep E está configurado para dispensar 150 mg de la mezcla. La mezcla se transfiere del vaso de precipitados a una cápsula de color blanco opaca de tamaño 4, utilizando la pipeta Autorep y una punta de pipeta envuelta en teflón preparada, calentada previamente. La transferencia se repite hasta que se llena el número deseado de cápsulas. Una vez que la mezcla de cada cápsula esté cuajada, cada tapa de la cápsula se presiona sobre el cuerpo de la cápsula hasta que se bloquee en su lugar.
Una bolsa con cierre hermético que contiene las cápsulas se transfiere a una estufa preestablecida a 50 °C. Las cápsulas se colocan planas y se esparcen uniformemente y se mantienen en la estufa durante 36 horas - 38 horas.
Se descubrió que las cápsulas que contenían varias relaciones de poloxámero 188 a GMS de calidad alimentaria en peso se curaron en ejecuciones separadas en las siguientes condiciones:
Composición que contiene poloxámero 188 y GMS de calidad alimentaria en una relación de 70:30 en peso Ejecución Temperatura Tiempo(s)
1 47,5 °C 18 h
2 50 °C 27 h
3a 52,5 °C 18 h
3b 52,5 °C 39 h
3c 52,5 °C 10 h
4a 55 °C 27 h
4b 55 °C 10 h
Ejecución Temperatura Tiempo(s)
1 50 °C 27 h
2a 52,5 °C 18 h
2b 52,5 °C 39 h
2c 52,5 °C 10 h
3a 55 °C 27 h
3b 55 °C 10 h
La figura 6 muestra los perfiles de liberación para 0,04 mg de compuesto 1 en una cápsula que contiene poloxámero 188 y GMS de calidad alimentaria en una relación de 50:50 en peso. El curado de la composición farmacéutica estabilizó el perfil de liberación, como se muestra por el hecho de que el perfil de liberación después del curado durante 18 horas fue diferente del perfil de liberación inicial (el gráfico más bajo en la figura) y permaneció sustancialmente igual una semana, dos semanas y cuatro semanas después del curado (figura 6, quedan cuatro gráficos en la figura). Esto también se muestra en la siguiente tabla 3b. La tabla muestra que el % de compuesto 1 liberado permaneció sustancialmente igual para las composiciones después del curado durante 18 horas y las composiciones almacenadas posteriormente durante períodos de tiempo variables.
Tabla 3b.Velocidad de liberación (porcentaje de compuesto 1 liberado a lo largo del tiempo) en T = 0 (antes del curado), 18 horas (curado), 1 semana (almacenamiento), 2 semanas (almacenamiento) y 4 semanas
almacenamiento
Para que el curado sea eficaz en la estabilización del perfil de liberación, se observó que el monoestearato de glicerol de calidad alimentaria (GMS de calidad alimentaria) era adecuado. Cuando se utilizó GMS de calidad para investigación, que tiene un contenido de monoéster más bajo, el curado no fue tan eficaz en la estabilización del perfil de liberación.
Los perfiles de liberación de composiciones farmacéuticas que contienen poloxámero 188 y GMS de calidad alimentaria en una relación de 70:30, una relación de 50:50 y una relación de 30:70 en peso, cada uno con 0,5 mg de compuesto 1, se muestran en las figuras 8, 9 y 10, respectivamente. Las figuras 8-10 muestran que las respectivas composiciones proporcionaron una liberación de compuesto 1 a una velocidad más lenta que la composición de liberación inmediata mostrada en la figura 1 en el gráfico más a la izquierda de la figura 3. Las composiciones de las Figuras 8-10 también proporcionaron una liberación de compuesto 1 a una velocidad que fue sustancialmente la misma después del almacenamiento a 40°C y 75 % de HR durante aproximadamente un mes, a diferencia de las composiciones de liberación modificada de las figuras 4 y 5.
En las Tablas 3c-3p se muestran más ejemplos de velocidades de liberación (% en peso). Todos los perfiles de liberación divulgados en las tablas 3c-3p se midieron con el aparato USP 2 (paleta) a 50 rpm en 500 ml de fosfato de sodio acuoso a una concentración de 0,05 M (pH = 6,8). Los valores en una tabla dada se refieren a cápsulas obtenidas del mismo lote. Los valores mostrados representan valores medios sobre una serie de pruebas de disolución ("n" en cada tabla) en cada caso.
Tabla 3c-% de compuesto 1 que se libera para cápsulas de tamaño 4 que contienen 0,03 mg de compuesto 1 y poloxámero 188:GMS de calidad alimentaria 70:30 (relación en peso)-peso total de poloxámero 188 más GMS de calidad alimentaria = 14997 m
Tabla 3d-% de compuesto 1 que se libera para cápsulas de tamaño 4 que contienen 0,5 mg de compuesto 1 y poloxámero 188:GMS de calidad alimentaria 70:30 (relación en peso)-peso total de poloxámero 188 más GMS de calidad alimentaria = 1495 m
Tabla 3e-% de compuesto 1 que se libera para cápsulas de tamaño 4 que contienen 0,5 mg de compuesto 1 y poloxámero 188:GMS de calidad alimentaria 70:30 (relación en peso)-peso total de poloxámero 188 más GMS de calidad alimentaria = 1495 m
Tabla 3f-% de compuesto 1 que se libera para cápsulas de tamaño 4 que contienen 0,5 mg de compuesto 1 y poloxámero 188: GMS de calidad alimentaria 70:30 (relación en peso)-peso total de poloxámero 188 más GMS de calidad alimentaria = 1495 m
continuación
Tabla 3g-1- Tiempo de almacenamiento = 0:%de compuesto 1 que se libera para cápsulas de tamaño 4 que contienen 0,5 mg de compuesto 1 y poloxámero 188:GMS de calidad alimentaria 70:30 (relación en peso)-peso total l x m r 1 m M li lim n ri = 14 m
Tabla 3g-2- Tiempo de almacenamiento = 2 semanas: % de compuesto 1 que se libera para cápsulas de tamaño 4 que contienen 0,5 mg de compuesto 1 y poloxámero 188:GMS de calidad alimentaria 70:30 (relación en peso)-peso l l x m r 1 ^ m M li lim n ri = 14 m
Tabla 3h-% de compuesto 1 que se libera para cápsulas de tamaño 4 que contienen 0,03 mg de compuesto 1 y poloxámero 188:GMS de calidad alimentaria 50:50 (relación en peso)-peso total de poloxámero 188 más GMS de calidad alimentaria = 14997 m
Tabla 3i-% de compuesto 1 que se libera para cápsulas de tamaño 4 que contienen 0,5 mg de compuesto 1 y poloxámero 188:GMS de calidad alimentaria 50:50 (relación en peso)-peso total de poloxámero 188 más GMS de calidad alimentaria = 149,5 m
Tabla 3j-% de compuesto 1 que se libera para cápsulas de tamaño 4 que contienen 0,5 mg de compuesto 1 y poloxámero 188:GMS de calidad alimentaria 50:50 (relación en peso)-peso total de poloxámero 188 más GMS de calidad alimentaria = 1495 m
Tabla 3k-% de compuesto 1 que se libera para cápsulas de tamaño 4 que contienen 0,03 mg de compuesto 1 y poloxámero 188:GMS de calidad alimentaria 50:50 (relación en peso)-peso total de poloxámero 188 más GMS de calidad alimentaria = 149,97 m
Tabla 3l-% de compuesto 1 que se libera para cápsulas de tamaño 4 que contienen 0,5 mg de compuesto 1 y poloxámero 188: GMS de calidad alimentaria 50:50 (relación en peso)-peso total de poloxámero 188 más GMS de calidad alimentaria = 1495 m
Tabla 3m-% de compuesto 1 que se libera para cápsulas de tamaño 4 que contienen 0,03 mg de compuesto 1 y poloxámero 188:GMS de calidad alimentaria 30:70 (relación en peso)-peso total de poloxámero 188 más GMS de calidad alimentaria = 14997 m
Tabla 3n-% de compuesto 1 que se libera para cápsulas de tamaño 4 que contienen 0,5 mg de compuesto 1 y poloxámero 188:GMS de calidad alimentaria 30:70 (relación en peso)-peso total de poloxámero 188 más GMS de li lim n ri = 14 m
Tabla 3o-% de compuesto 1 que se libera para cápsulas de tamaño 4 que contienen 0,5 mg de compuesto 1 y poloxámero 188:GMS de calidad alimentaria 30:70 (relación en peso)-peso total de poloxámero 188 más GMS de li lim n ri = 14 m
Tabla 3p-% de compuesto 1 que se libera para cápsulas de tamaño 4 que contienen 0,5 mg de compuesto 1 y poloxámero 188:GMS de calidad alimentaria 30:70 (relación en peso)-peso total de poloxámero 188 más GMS de calidad^ alimentaria = 1495 m
Tabla 3q-% de compuesto 1 que se libera para cápsulas de tamaño 4 que contienen 0,5 mg de compuesto 1 y poloxámero 188:GMS de calidad alimentaria 30:70 (relación en peso)-peso total de poloxámero 188 más GMS de li lim n ri = 14 m
Tabla 3r-% de compuesto 1 que se libera para cápsulas de tamaño 4 que contienen 0,03 mg de compuesto 1 y poloxámero 188:GMS de calidad alimentaria 30:70 (relación en peso)-peso total de poloxámero 188 más GMS de li lim n ri = 14 7 m
Tabla 3s-1-Tiempo de almacenamiento = 0: % de compuesto 1 que se libera para cápsulas de tamaño 4 que contienen 0,03 mg de compuesto 1 y poloxámero 188:GM<s>de calidad alimentaria 30:70 (relación en peso)-peso l l x m r 1 m M li lim n ri = 14 7 m
Tabla 3s-2-Tiempo de almacenamiento = 2 semanas:%de compuesto 1 que se libera para cápsulas de tamaño 4 que contienen 0,03 mg de compuesto 1 y poloxámero 188:GMS de calidad alimentaria 30:70 (relación en peso)-peso l l x m r 1 m M li lim n ri = 14 7 m
Ejemplo 4. Composiciones de liberación modificada-Comprimidos
Un ejemplo de una composición adecuada es una composición en forma de comprimido. En la tabla 4 se muestran ejemplos de comprimidos de liberación modificada a diversas dosis de compuesto 1.
Tabla 4
a Esencialmente eliminado durante el procesamiento
Tabla 4 continuación
a Esencialmente eliminado durante el procesamiento
Tabla 4 continuación
Los proveedores y grados de varios componentes del comprimido se muestran en la tabla 5.
Tabla 5
Ejemplo 5. Preparación de comprimidos de liberación modificada
Un proceso ilustrativo para la preparación de comprimidos de liberación modificada es el siguiente.
Se prepara un líquido de granulación en húmedo de la siguiente manera. Se pesa el etanol y se añade a un vaso de precipitados. Una hélice de 4 cuchillas se conecta a un mezclador superior IKA RW20 y se baja al vaso de precipitados. El compuesto 1 se pesa y se añade lentamente al vaso de precipitados, mezclando hasta que se disuelva.
La granulación se prepara de la siguiente manera. Se pesa hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M CR) y se tamiza a través de un Comil con pantalla R045. El polvo tamizado se agrega al recipiente de procesamiento del mezclador de alto cizallamiento. La velocidad del impulsor se establece en 100 rpm. Se inicia la mezcla y el líquido de granulación en húmedo se vierte inmediatamente a través del puerto superior en 1-2 minutos. Se aumenta la velocidad de mezcla a 250 rpm y se continúa mezclando durante 2 min después de completarse la adición. Se pesa la mitad del etanol de enjuague para enjuagar el vaso de precipitados utilizado para preparar el líquido de granulación en húmedo. La velocidad del impulsor se establece en 250 rpm y la velocidad del picador en 1000 rpm. Se inicia la mezcla y el líquido de enjuague se vierte inmediatamente a través del puerto superior en 1 minuto. Se continúa mezclando durante 2 min después de completarse la adición. La mitad restante del etanol de enjuague se pesa para enjuagar el vaso de precipitados utilizado para preparar el líquido de granulación en húmedo para el 2° tiempo. La velocidad del impulsor se establece en 250 rpm y la velocidad del picador en 1000 rpm. Se inicia la mezcla y el líquido de enjuague se vierte inmediatamente a través del puerto superior en 1 minuto. Se continúa mezclando durante 2 min después de completarse la adición. Se descargan los gránulos húmedos.
El secado se realiza en una estufa durante la noche a 40 °C (± 5 °C). Se realizan pruebas durante el proceso para determinar el nivel de etanol residual.
La molienda, la mezcla y la lubricación se realizan de la siguiente manera. Los ingredientes se tamizan a través del Comil con pantalla R045 y el impulsor de barra redonda a 1500 rpm en el siguiente orden: Manitol, Methocel K100 LVCR, gránulos secos, dióxido de silicio y celulosa microcristalina. Los gránulos molidos y los excipientes se añaden a un mezclador en V. El mezclador en V se ajusta a 24 rpm y se realiza la mezcla durante 10 min. Se descarga el polvo mezclado y se vuelve a tamizar a través del Comil. La mezcla de polvo tamizado se vuelve a añadir al mezclador en V. El mezclador en V se ajusta a 24 rpm y se realiza la mezcla durante 10 min. El estearato de magnesio se tamiza a través de un tamiz de 20 mallas. Se añade estearato de magnesio al mezclador en V. El mezclador en V se ajusta a 24 rpm y se realiza la mezcla durante 5 min. Se descarga la mezcla de polvo final.
La compresión de la mezcla final se realiza en una prensa rotatoria para comprimidos utilizando herramientas cóncavas redondas y lisas de 0,635 cm (1/4") para alcanzar el peso objetivo del comprimido de 100 mg y la dureza objetivo de 7 kp.
El recubrimiento de película de color se realiza de la siguiente manera. Se añade agua purificada a un vaso de precipitados. Se añade Opadry II naranja y se realiza la mezcla durante aproximadamente 45 minutos hasta que los sólidos se dispersan de manera homogénea. La suspensión de recubrimiento se aplica hasta que se rocía la cantidad predeterminada de suspensión.
Ejemplos de preparaciones de comprimidos de liberación modificada son los siguientes:
(a) Se preparó una mezcla de 0,5 kg de compuesto 1 de 0,5 mg con 40 % de HPMC K4M CR. Se comprimieron doce comprimidos con un tamaño de comprimido objetivo de 100 mg y una dureza objetivo de 7 kP y se determinó el perfil de liberación. Se observó que la velocidad de liberación de los comprimidos era más rápida que la de la cápsula de liberación modificada.
(b) Se preparó un lote de 0,5 kg de mezcla de polvo de compuesto 1 con HPMC K4M al 40 % y HPMC K100 LVCR al 10 % mediante granulación en húmedo. Se comprimieron doce comprimidos con un tamaño de comprimido objetivo de 100 mg y una dureza objetivo de 7 kp y se determinó el perfil de liberación. Se observó que la velocidad de liberación de los comprimidos era más rápida que la de la cápsula de liberación modificada en puntos de tiempo < 6 horas, pero más lenta que la de la cápsula de liberación modificada en puntos de tiempo > 6 horas.
(c) Se preparó un lote de 0,5 kg de mezcla de polvo de compuesto 1 con H<p>MC K4M al 30 % y HPMC K100 LVCR al 20 % mediante granulación en húmedo. Se comprimieron doce comprimidos con un tamaño de comprimido objetivo de 100 mg y una dureza objetivo de 7 kp y se determinó el perfil de liberación. Se observó que la velocidad de liberación de los comprimidos era ligeramente más rápida que la de la cápsula de liberación modificada.
(d) Se fabricaron comprimidos recubiertos con película de color naranja XR de 0,5 mg de compuesto 1. Se preparó una mezcla en polvo con HPMC K4M al 30 % y HPMC K100 LVCR al 25 % mediante granulación en húmedo usando etanol como disolvente de granulación en húmedo a escala de 0,5 g. La mezcla de polvo se comprimió para producir comprimidos con núcleo de 100 mg. Los comprimidos con núcleo se recubrieron con película con Opadry II naranja 89F130009 para lograr un aumento de peso > 4 %. La composición y las cantidades dispensadas se muestran en la siguiente tabla:
continuación
(e) Se utilizó un procedimiento análogo a d) para fabricar comprimidos que tenían 0,05 mg de compuesto 1 (la cantidad de manitol utilizada fue 0,45 mg más que en d)). La composición y las cantidades dispensadas se muestran en la siguiente tabla:
(f) Se fabricaron comprimidos recubiertos con película de color naranja XR de 0,05 mg de compuesto 1. La mezcla en polvo se preparó mediante granulación en húmedo usando etanol como disolvente de granulación en húmedo a una escala de 0,5 kg. La mezcla de polvo se comprimió para producir comprimidos con núcleo de 100 mg con una dureza objetivo de 7 kp. Se produjeron aproximadamente 380 g de comprimidos con núcleo de 100 mg. Los comprimidos con núcleo se recubrieron con película con Opadry II naranja 89F130009, dando como resultado un aumento de peso real del 4,43 %.
La composición y las cantidades dispensadas se muestran en la siguiente tabla:
(g) Se utilizó un procedimiento análogo a f) para fabricar comprimidos que tenían 0,5 mg de compuesto 1 (la cantidad de manitol utilizada fue 0,45 mg menos que en f)): La composición y las cantidades dispensadas se muestran en la siguiente tabla:
Ejemplo 6. Perfiles de liberación
Los perfiles de liberación para comprimidos de liberación modificada se midieron usando el aparato USP 1 (canastillas).
En las Figuras 12-14 se muestran perfiles de liberación ilustrativos. Se ve fácilmente que en los tres casos la velocidad de liberación es sustancialmente relativa a la de la formulación de liberación inmediata de la figura 1. El perfil de liberación no cambió significativamente después del almacenamiento a lo largo del tiempo. En particular, cada una de las figuras 12 y 13 muestra el perfil de liberación inicial y el perfil de liberación después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de HR durante seis meses. En cada figura, en cualquier punto de tiempo igual o superior a 2 horas, se observó que el porcentaje en peso de compuesto liberado en el perfil de liberación inicial estaba dentro del 10 % del porcentaje en peso de compuesto liberado en el perfil de liberación después del almacenamiento.
En las tablas 6a-6d se muestran ejemplos de velocidades de liberación (% en peso). Todos los perfiles de liberación divulgados en las tablas 6a-6d se midieron con el aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm en 500 ml de fosfato de sodio acuoso a una concentración de 0,05 M (pH = 6,8). Los valores en una tabla dada se refieren a comprimidos obtenidos del mismo lote. Los valores mostrados representan valores medios sobre una serie de pruebas de disolución ("n" en cada tabla) en cada caso.
Tabla 6a-Perfil de liberación inicial: % de compuesto 1 que se libera para un comprimido que contiene 0,05 mg de com uesto 1 25 m de Methocel K4M Premium CR 25 m de Methocel K100 Premium LVCR.
Tabla 6b-Perfil de liberación inicial: % de compuesto 1 que se libera para un comprimido que contiene 0,5 mg de com uesto 1 25 m de Methocel K4M Premium CR 25 m de Methocel K100 Premium LVCR.
Tabla 6c-Perfil de liberación después del almacenamiento a 40 °C y 75 % RH durante 6 meses: % de compuesto 1 que se libera para un comprimido que contiene 0,05 mg de compuesto 1,25 mg de Methocel K4M Premium CR y 25 m de^ Methocel K100 Premium LVCR.
Tabla 6d-Perfil de liberación después del almacenamiento a 40 °C y 75 % RH durante 6 meses: % de compuesto 1 que se libera para un comprimido que contiene 0,5 mg de compuesto 1,25 mg de Methocel K4M Premium CR y 25 m de^ Methocel K100 Premium LVCR.
continuación
Ejemplo 7. Ensayos clínicos
A.Se realizó un estudio no aleatorizado de secuencia fija sin enmascaramiento en dos cohortes de hombres sanos y mujeres no embarazadas, no lactantes. Se inscribieron dos cohortes con doce sujetos en cada una para asegurar datos en diez sujetos evaluables por cohorte.
Cada sujeto de la Cohorte 1 recibió cada uno de los siguientes regímenes, en ayunas, de manera secuencial durante cuatro períodos de tratamiento:
• Régimen A (0,03 mg de compuesto 1 de liberación inmediata): 1 x cápsula de liberación inmediata de compuesto 1 de 0,03 mg.
• Régimen B (0,06 mg de compuesto 1 de liberación modificada): 1 x comprimido de liberación modificada de compuesto 1 de 0,06 mg como se divulga en el presente documento.
• Régimen C (0,12 mg de compuesto 1 de liberación modificada): 2 x comprimidos de liberación modificada de compuesto 1 de 0,06 mg como se divulga en el presente documento.
• Régimen D (0,18 mg de compuesto 1 de liberación modificada) 3 x comprimidos de liberación modificada de compuesto 1 de 0,06 mg como se divulga en el presente documento.
Los sujetos de la Cohorte 1 se consideraron evaluables si recibieron dosis de comprimidos de liberación modificada de compuesto 1 tanto de 0,06 mg como de 0,12 mg y la cápsula de liberación inmediata del compuesto 1 de referencia.
Cada sujeto de la Cohorte 2 recibió cada uno de los siguientes regímenes, en ayunas, de manera secuencial durante tres períodos de tratamiento:
• Régimen E (0,2 mg de selexipag): 1 x comprimido recubierto con película de selexipag (Uptravi®) de 200 |jg. • Régimen F (0,4 mg de selexipag): 2 x comprimidos recubiertos con película de selexipag (Uptravi®) de 200 jg .
• Régimen G (0,6 mg de selexipag): 3 x comprimidos recubiertos con película de selexipag (Uptravi®) de 200 jg .
Los sujetos de la Cohorte 2 se consideraron evaluables si recibieron tanto la dosis de 0,2 mg como la de 0,4 mg de selexipag.
Los sujetos recibieron cada régimen en la mañana del día 1, después de un ayuno nocturno de un mínimo de 8 horas. Se tomaron muestras de PK de los sujetos 72 horas después de la dosis. Hubo un período de lavado mínimo de 7 días entre cada administración del medicamento en investigación (IMP, por sus siglas en inglés) (es decir, comprimidos recubiertos con película de selexipag, cápsulas de liberación inmediata de compuesto 1 y/o comprimidos de liberación modificada de compuesto 1).
Para la cohorte 1, sujetos recibieron los regímenes A, B y C de forma secuencial en períodos de tratamiento consecutivos. Los sujetos que toleraron el IMP en todos los regímenes anteriores continuaron en el estudio para recibir la dosis final (régimen D); se consideró que los sujetos que no toleraron el IMP habían completado el estudio y no recibieron la dosis final.
Para la cohorte 2, los sujetos recibieron los regímenes E y F de forma secuencial en períodos de tratamiento consecutivos. Los sujetos que toleraron el IMP en todos los regímenes anteriores continuaron en el estudio para recibir la dosis final (régimen G); se consideró que los sujetos que no toleraron el IMP habían completado el estudio y no recibieron la dosis final.
Evaluaciones farmacocinéticas:
Se extrajeron muestras de sangre venosa a intervalos de tiempo regulares. Los datos de concentración plasmática para el compuesto 1 y el metabolito activo y precursor de selexipag se analizaron utilizando técnicas no compartimentales apropiadas para obtener estimaciones de uno o más de los siguientes parámetros:
• Tlag
T máx
Cmáx
Cl2
C24
AUC(O-última)
AUC(O-inf)
%de extrap de AUC
lambda-z
T1/2el
CL/F
Frel: biodisponibilidad relativa de comprimidos de compuesto 1 de 0,06 mg en comparación con la cápsula de referencia de compuesto 1 de 0,03 mg
Evaluaciones farmacodinámicas:
Se evaluó la agregación plaquetaria para el régimen C y el régimen opcional D en la cohorte 1, y para el régimen F y el régimen opcional G en la cohorte 2.
Se estimaron las siguientes comparaciones para el compuesto 1 y selexipag:
• Agregación plaquetaria (% de cambio con respecto al valor inicial) frente al tiempo.
• Agregación plaquetaria frente a la concentración plasmática.
• Efecto máximo (Emáx) y el área bajo la curva de efecto (AUEC, por sus siglas en inglés) para la agregación plaquetaria (% de cambio con respecto al valor inicial).
Se determinaron uno o más de los parámetros farmacocinéticos anteriores en uno o más de los siguientes puntos de tiempo: antes de la dosis y (en referencia a las horas posteriores a la administración): 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48 y 72 horas.
Se determinaron uno o más de los parámetros farmacodinámicos anteriores en uno o más de los siguientes puntos de tiempo: antes de la dosis y (en referencia a las horas posteriores a la administración): 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48 y 72 horas.
Los resultados farmacocinéticos mostraron que el comprimido de liberación modificada redujo la Cmáx y aumentó el Tmáx manteniendo sustancialmente concentraciones plasmáticas totales similares. Los eventos adversos emergentes del tratamiento más comunes fueron similares a los observados en los estudios de dosis única ascendente de compuesto 1.
Después de la administración oral única de 0,06, 0,12 y 0,18 mg de los comprimidos de liberación modificada de compuesto 1, la mediana del Tmáx se produjo entre aproximadamente 4 y 10 horas. La media geométrica de la semivida osciló entre aproximadamente 19 y 23 horas en todos los niveles de dosis.
La exposición sistémica (Cmáx y AUC) al compuesto 1 después de la administración oral de la formulación en comprimidos de liberación modificada de compuesto 1 aumentó de una manera ligeramente superior a la proporcional a la dosis.
Las concentraciones plasmáticas a las 24 horas posteriores a la dosis fueron más altas después de la administración de la formulación en comprimidos de liberación modificada de compuesto 1, con un aumento en consonancia con el aumento de la dosis, en comparación con la formulación de liberación inmediata.
Las medidas de exposición plasmática máxima ajustada a la dosis (Cmáx/D) fueron menores para la formulación de liberación modificada en comparación con la formulación de liberación inmediata [las relaciones de las medias geométricas (GMR, por sus siglas en inglés) variaron de 28,7-41,2 %]. Las medidas de exposición plasmática total ajustada a la dosis (AUC/D) variaron de similares a algo más bajas para la formulación de liberación modificada en comparación con la formulación de liberación inmediata (las GMR variaron de 63,3-97,9%). La biodisponibilidad relativa basada en concentraciones plasmáticas máximas ajustadas a las dosis individuales (Cmáx) fue estadísticamente significativamente menor para 0,06, 0,12 y 0,18 mg de la formulación en comprimidos de liberación modificada de compuesto 1 que la de la cápsula de liberación inmediata. La biodisponibilidad relativa basada en las proporciones de AUC ajustadas a las dosis individuales (0-última) fue estadísticamente significativamente inferior a 0,06 y 0,12 mg de la formulación en comprimidos de liberación modificada de compuesto 1, mientras que 0,18 mg de la formulación en comprimidos de liberación modificada de compuesto 1 demostraron una exposición total ajustada a la dosis similar (AUC (0-última)) en comparación con 0,03 mg de la cápsula de liberación inmediata. La biodisponibilidad relativa basada en las relaciones ajustadas a las dosis individuales de AUC (0-inf) mostró una tendencia similar a la AUC (0-última).
En conjunto, la formulación en comprimidos de liberación modificada de compuesto 1 ofrece un rendimiento mejorado sobre la formulación en cápsulas de liberación inmediata para una dosis una vez al día al extender la exposición al fármaco y minimizar la Cmáx.
B.Se realizó un estudio farmacocinético no aleatorizado sin enmascaramiento en sujetos sanos. Los sujetos en ayunas (cohorte 1; n = 19) o en estado de alimentación (cohorte 2, n = 18) recibieron una formulación en comprimidos de liberación modificada de compuesto 1 en una secuencia de aumento de la dosis durante 25 días (la dosis única diaria comenzó con 0,06 mg y se ajustó lentamente, dependiendo de la tolerabilidad del sujeto individual, mediante incrementos de dosis adicionales de 0,06 mg cada 5 días hasta 0,3 mg una vez al día).
Se inscribieron dos cohortes para asegurar datos en 12 sujetos evaluables por cohorte.
Cada sujeto recibió una dosis una vez al día del compuesto 1 de liberación modificada durante 5 días, con hasta cuatro aumentos de dosis secuenciales cada 5 días:
• Régimen A (0,06 mg de compuesto 1 de liberación modificada): 1 x comprimido de liberación modificada de compuesto 1 de 0,06 mg durante 5 días
• Régimen B (0,12 mg de compuesto 1 de liberación modificada): 2 x comprimido de liberación modificada de compuesto 1 de 0,06 mg durante 5 días
• Régimen C (0,18 mg de compuesto 1 de liberación modificada): 3 x comprimido de liberación modificada de compuesto 1 de 0,06 mg durante 5 días
• Régimen D (0,24 mg de compuesto 1 de liberación modificada): 4 x comprimido de liberación modificada de compuesto 1 de 0,06 mg durante 5 días
• Régimen E (0,30 mg de compuesto 1 de liberación modificada): 5 x comprimido de liberación modificada de compuesto 1 de 0,06 mg durante 5 días
Se observaron medidas de exposición plasmática dependientes de la dosis para la formulación en comprimidos de liberación modificada administrada una vez al día, con baja fluctuación máximo-mínimo y poco efecto de los alimentos observado en los niveles de dosis. Se observaron medidas de exposición plasmática media algo más altas en las mujeres en comparación con los hombres.
El índice de acumulación (5 días de dosificación a 0,60 mg) fue de aproximadamente 2,1 veces (AUC(0-24)) tanto en estado de alimentación como en ayunas. La exposición en estado de alimentación y en ayunas fue similar después de la administración única y en estado estacionario; sin embargo, el Tmáx se retrasó en el estado de alimentación. La exposición máxima fue significativamente mayor en mujeres que en hombres, con un aumento de más del 42 % para Cmáx en estado estacionario. Sin embargo, las diferencias en AUC(0-24) en estado estacionario no indicó un aumento significativo.
La formulación en comprimidos de liberación modificada de compuesto 1 ofreció un rendimiento farmacocinético mejorado tanto sobre las cápsulas de liberación inmediata de compuesto 1 como sobre las formulaciones en comprimidos de liberación inmediata de selexipag al proporcionar una dosis única diaria con una exposición prolongada al fármaco y una baja fluctuación máximo-mínimo.
Ejemplo 8. Ensayo clínico
Se realizó un estudio controlado con placebo con doble enmascaramiento, aleatorizado de 22 semanas con un período de ajuste de la dosis de hasta 9 semanas. Sesenta y un pacientes se asignaron al azar a 2:1 del compuesto 1 a placebo. Las mediciones de cateterismo cardíaco derecho (RHC, por sus siglas en inglés) se obtuvieron antes del día 1 del estudio del período de ajuste de la dosis y en la semana 22. Se obtuvieron y registraron los siguientes valores: presión arterial pulmonar (PAP) (sistólica, diastólica y media), frecuencia cardíaca (HR, por sus siglas en inglés), presión auricular derecha (RAP, por sus siglas en inglés), presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCWP, por sus siglas en inglés) presión ventricular derecha (RVP, por sus siglas en inglés) y gasto cardíaco (Co, por sus siglas en inglés), resistencia vascular pulmonar (PVR, por sus siglas en inglés), saturación de oxígeno arterial y venosa mixta (FiO2) (si corresponde). La resistencia vascular sistémica (SVR, por sus siglas en inglés) se estimó a partir de las mediciones de la presión arterial. La prueba de marcha de 6 minutos (6MWD, por sus siglas en inglés) se realizó según las pautas modificadas emitidas por la American Thoracic Society. Véase Am J Respir Crit Care Med 166:111-117, 2002.
Los criterios de valoración principales de eficacia del estudio fueron: a) cambio desde el valor inicial en la PVR después de 22 semanas de tratamiento, y b) cambio desde el valor inicial en 6 MWD después de 22 semanas de tratamiento.
El compuesto 1 se administró como una cápsula en concentraciones de dosis de 0,01, 0,02, 0,03, 0,04 y 0,10 mg. La formulación se suministró como una cápsula de gelatina dura rellena de líquido de tamaño 4 que contenía el compuesto 1, aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 (Kolliphor® RH40) NF, hidroxitolueno butilado (b Ht ) NF y dióxido de silicio coloidal NF.
La dosis inicial de compuesto 1 fue de 0,01 mg dos veces al día. La dosis de compuesto 1 se ajustó según la tolerabilidad del paciente. Si se toleraba la dosis inicial (0,01 mg dos veces al día), después, la dosis se incrementaba una vez a la semana de la siguiente manera: 0,02 mg dos veces al día, 0,03 mg dos veces al día, 0,04 mg dos veces al día, 0,06 mg dos veces al día, 0,08 mg, 0,1 mg dos veces al día, 0,2 mg dos veces al día y 0,3 mg dos veces al día. La dosis se aumentó opcionalmente a una posible dosis máxima diaria total de 0,6 mg (0,3 mg dos veces al día), dependiendo de la tolerabilidad. Si no se toleraba una dosis, el compuesto 1 se reducía opcionalmente al nivel de dosis anterior. Si no se toleraba la dosis inicial de 0,01 mg dos veces al día, la dosificación se reducía opcionalmente a 0,01 mg una vez al día.
Los sujetos recibieron terapia oral concomitante para PAH específica de enfermedad solo si la dosis se mantenía estable durante al menos 3 meses antes del inicio de la exploración. Esta terapia consistió en lo siguiente: ERA y/o un agente que actúa en la vía de NO, incluidos los siguientes: un inhibidor de PDE-5 y un estimulante de sGC. Se indicó a los sujetos que continuaran con la misma dosis y régimen de estos medicamentos durante la duración del estudio.
El uso de las siguientes terapias, que puede afectar a la PAH, también se permitió si el sujeto estaba en una dosis estable durante 1 mes antes de la exploración y la dosis se mantuvo sin cambios durante la duración del estudio: vasodilatadores (incluidos los bloqueantes de los canales de calcio), digoxina, espironolactona y suplementación con L-arginina.
Se mantuvieron o redujeron las dosis de espironolactona y digoxina, si era necesario, para proteger la seguridad del sujeto. No se permitió aumentar las dosis en el mes anterior al día 1 y durante el estudio controlado.
Se prescribieron diuréticos según lo indicado clínicamente durante todo el estudio.
Adicionalmente, se permitió el uso de inhibidor de PDE-5 según fuera necesario para la disfunción eréctil (ED, por sus siglas en inglés) siempre que el sujeto no hubiera tomado una dosis en las 48 horas posteriores a cualquier evaluación de eficacia inicial o relacionada con el estudio. Además, el sujeto no debe haber tomado más de 8 comprimidos de sildenafil, 6 comprimidos de vardenafil o 4 de tadalafil por mes para la ED.
No se permitió la administración previa de prostaciclina o análogos de prostaciclina si el tratamiento se interrumpió por un problema de seguridad o tolerabilidad. Además, no se permitieron inótropos intravenosos dentro de 1 mes de la exploración.
Todos los sujetos estaban tomando medicación para PAH específica de enfermedad. La mayoría de los sujetos estaban tomando un inhibidor de ERA o PDE-5 durante el estudio para el tratamiento de la PAH. La mayoría de los sujetos recibieron terapia de apoyo durante el estudio.
Los niveles plasmáticos de compuesto 1 se midieron tanto antes de la dosis como a las 4 horas después de la dosis. La concentración media de compuesto 1 a lo largo del tiempo se muestra en la figura 15. Las concentraciones plasmáticas medias antes de la dosis y 4 horas después de la dosis continuaron aumentando durante el período de ajuste de la dosis de 9 semanas. A continuación, las concentraciones plasmáticas medias en estado estacionario antes de la dosis y 4 horas después de la dosis se mantuvieron durante el período de mantenimiento de 13 semanas. En conjunto, los niveles plasmáticos medios observados antes de la dosis y 4 horas después de la dosis de compuesto 1 parecen similares a los observados previamente en sujetos humanos sanos cuando se les administra el mismo régimen de dosis.
El compuesto 1 alcanzó el criterio de valoración principal con un cambio estadísticamente significativo desde el valor inicial en la resistencia vascular pulmonar (PVR) en comparación con el placebo. El compuesto 1 también demostró una mejora numérica en la distancia de la marcha de 6 minutos (6MWD). Hubo una correlación fuerte y positiva entre las concentraciones plasmáticas de 4 horas después de la dosis de compuesto 1 y el cambio porcentual desde el valor inicial en PVR y 6mW d .
Los eventos adversos observados en el estudio fueron consistentes con otros tratamientos con prostaciclinas para el control de la PAH. La distribución de las dosis de mantenimiento para los pacientes que recibieron el compuesto 1 fue la siguiente: 0,02 mg (n = 1), 0,03 mg (n = 1), 0,04 mg (n = 0), 0,06 mg (n = 3), 0,08 mg (n = 3), 0,12 mg (n = 5), 0,16 mg (n = 4), 0,2 mg (n = 6), 0,4 mg (n = 12) y 0,6 mg (n = 5).

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-dorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)cidohexil)metoxi) acético, que tiene la estructura:
    (compuesto 1), o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 1; en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 1 es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1 mg; en donde la composición farmacéutica es un comprimido; en donde el comprimido comprende un núcleo y un recubrimiento; en donde la composición comprende además: un relleno, un deslizante, un lubricante, un primer excipiente y un segundo excipiente; en donde: el primer excipiente comprende un modificador de liberación que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente el 2 % en agua a 20 °C; y el segundo excipiente comprende un modificador de liberación con una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente el 2 % en agua a 20 °C; y en donde: el primer excipiente está presente en una cantidad igual a aproximadamente el 12,5 % a aproximadamente el 37,5 % en peso de la composición; y el segundo excipiente está presente en una cantidad igual a aproximadamente el 12,5 % a aproximadamente el 37,5 % en peso de la composición.
  2. 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición tiene una velocidad de liberación en peso del compuesto 1, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en un medio acuoso que es una o más de las velocidades de liberación (a), (b) y (c), en donde: (a) aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso del compuesto 1, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso; (b) aproximadamente el 24 % a aproximadamente el 59 % en peso del compuesto 1, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, se libera durante las cuatro primeras horas en el medio acuoso; y (c) aproximadamente el 43 % a aproximadamente el 96 % en peso del compuesto se libera durante las ocho primeras horas en el medio acuoso; en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
  3. 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición tiene una velocidad de liberación en peso del compuesto 1, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en un medio acuoso que es una o más de las velocidades de liberación (a), (b) y (c), en donde: (a) menos de o igual a aproximadamente el 40% en peso del compuesto 1, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, se libera durante las dos primeras horas en el medio acuoso; (b) aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 60 % en peso del compuesto 1, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, se libera durante las primeras cinco horas en el medio acuoso; y (c) más de o igual a aproximadamente el 80% en peso del compuesto 1, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, se libera durante las primeras catorce horas en el medio acuoso; en donde la velocidad de liberación se mide con el aparato USP 1 (canastillas) de 80 a 120 rpm en 400 a 600 ml de un medio acuoso a un pH de 6,3 a 7,3 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, que comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,04 a 0,06 M.
  4. 4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 o 3, en donde la composición tiene las velocidades de liberación (a), (b) y (c), en donde la velocidad de liberación es la velocidad de liberación medida con el aparato USP 1 (canastillas) a 100 rpm en 500 ml de un medio acuoso a un pH de 6,8 a una temperatura de 37 °C ± 0,5 °C, y en donde el medio acuoso comprende fosfato de sodio a una concentración de 0,05 M.
  5. 5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde: el primer excipiente comprende un modificador de liberación que es hidroxipropil metilcelulosa; y el segundo excipiente comprende un modificador de liberación que es hidroxipropil metilcelulosa.
  6. 6. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde: el primer excipiente está presente en una cantidad igual a aproximadamente el 25 % en peso; y el segundo excipiente está presente en una cantidad igual a aproximadamente el 25 % en peso.
  7. 7. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 1 es de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 1 % en peso de la composición.
  8. 8. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 1 es de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,6 % en peso de la composición.
  9. 9. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1a 8, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 1 se selecciona de 0,01 mg, 0,02 mg, 0,025 mg, 0,03 mg, 0,04 mg, 0,05 mg, 0,06 mg, 0,065 mg, 0,07 mg, 0,075 mg, 0,08 mg, 0,09 mg, 0,1 mg, 0,12 mg, 0,15 mg, 0,16 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,3 mg, 0,35 mg, 0,4 mg, 0,45 mg, 0,5 mg, 0,55 mg, 0,6 mg, 0,65 mg, 0,7 mg, 0,75 mg, 0,8 mg, 0,85 mg, 0,9 mg, 0,95 mg y 1,0 mg.
  10. 10. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 1 se selecciona de 0,05 mg, 0,25 mg y 0,4 mg.
  11. 11. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el compuesto es ácido 2-(((1r,4r)-4-((((4-clorofenil)(fenil)carbamoiloxi)metil)ciclohexil)metoxi) acético (compuesto 1).
  12. 12. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 1 es adecuada para la administración a un sujeto una vez al día.
  13. 13. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el núcleo consiste en el compuesto 1, el modificador de liberación del primer excipiente, el modificador de liberación del segundo excipiente, dióxido de silicio, estearato de magnesio, manitol y celulosa microcristalina.
  14. 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende: el 0,05 % (p/p) del compuesto 1; el 25 % (p/p) del primer excipiente, en donde el primer excipiente es hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 2300 mPA segundos a aproximadamente 3800 mPA segundos cuando está presente en una cantidad de aproximadamente el 2 % en agua a 20 °C; el 25 % (p/p) del segundo excipiente, en donde el segundo excipiente es hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad de aproximadamente 75 mPA segundos a aproximadamente 120 mPA cuando está presente en una cantidad de aproximadamente el 2 % en agua a 20 °C; el 30 % (p/p) de celulosa microcristalina; el 18,70 % (p/p) de manitol; el 0,25 % (p/p) de dióxido de silicio; y el 1 % (p/p) de estearato de magnesio.
  15. 15. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por el receptor de PGI2.
  16. 16. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en un método de tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH).
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