CN110582271A - 包含pgi2受体激动剂的组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本文在一些实施方案中提供了药物组合物，其包含选自如本文公开的2‑(((1r，4r)‑4‑(((4‑氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的前列环素(PGI2)受体激动剂。在一些实施方案中，该药物组合物包含选自2‑(((1r，4r)‑4‑(((4‑氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为本文公开的释放速率(a)、(b)和(c)中的一种或多种。本发明的组合物可用于治疗PGI2相关的病症，如本文公开的那些病症。

Description

包含PGI2受体激动剂的组合物及其制备方法
技术领域
本发明在一些实施方案中涉及使用选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的前列环素(PGI2)受体激动剂的方法，和包含该前列环素(PGI2)受体激动剂的组合物。本发明的组合物可用于治疗例如：肺动脉高压(PAH)；特发性PAH；家族性PAH；与胶原血管疾病、先天性心脏病、门静脉高压、HIV感染、药物或毒素摄入、遗传性出血性毛细血管扩张症、脾切除术、肺静脉闭塞性疾病(PVOD)或肺毛细血管血管瘤病(PCH)相关的PAH；伴有明显静脉或毛细血管累及的PAH；血小板聚集；冠状动脉疾病；心肌梗死；短暂性脑缺血发作；心绞痛；卒中；缺血-再灌注损伤；再狭窄；心房纤颤；血管成形术或冠状动脉搭桥手术个体或患有心房纤颤的个体中的血凝块形成；动脉粥样硬化血栓形成；哮喘或其症状；糖尿病相关病症如糖尿病性周围神经病变、糖尿病肾病或糖尿病视网膜病变；青光眼或其它眼内压异常的眼病；高血压；炎症；银屑病；银屑病关节炎；类风湿性关节炎；克罗恩病(Crohn’sdisease)；移植排斥；多发性硬化；系统性红斑狼疮(SLE)；溃疡性结肠炎；动脉粥样硬化；痤疮；1型糖尿病；2型糖尿病；脓毒症；以及慢性阻塞性肺病(COPD)。
背景技术
PGI2是通过环氧合酶途径衍生自花生四烯酸的脂质分子。它是一种有效的血管扩张剂、抗增殖剂、抗血栓剂和抗血小板剂，作为G蛋白偶联受体(PGI2受体；例如人PGI2受体，登录号NP_000951及其等位基因)的激动剂介导其作用。已知PGI2(或其它此类激动剂)与PGI2受体的结合导致与Gs蛋白的偶联和细胞内cAMP水平的增加(参见，例如，Zhang等人，Arch.Biochem.Biophys，2006，454：80-88)。
PAH是一种危及生命的疾病，其特征在于进行性肺血管病变导致右心室肥大。如果不予治疗，会发生右心衰竭。与正常对照相比，PAH患者中的前列环素含量较低，前列环素对肺血管系统具有血管扩张和抗增殖作用。前列环素或前列环素类似物(即，PGI2受体的激动剂)的外源给药已成为治疗PAH的重要策略(参见，例如，Tuder等人，Am.J.Respir.Crit.Care.Med，1999，159：1925-1932；Humbert等人，J.Am.Coll.Cardiol，2004，43：13S-24S；Rosenzweig，Expert Opin.Emerging Drugs，2006，11：609-619；McLaughlin等人，Circulation，2006，114：1417-1431；Rosenkranz，Clin.Res.Cardiol，2007，96：527-541；Driscoll等人，Expert Opin.Pharmacother，2008，9：.265-81)。
曲罗尼尔(trepostinil)和伊洛前列素(iloprost)是FDA批准的前列环素类似物，与前列环素一样，它们都不具有口服活性。贝前列素(Beraprost)是前列环素的口服活性类似物，在日本已获准用于治疗PAH，但在欧洲和美国均未注册用于PAH的治疗。在这三种FDA批准的药物中，前列环素是在PAH患者中研究得最好的药物。使用这些药物治疗PAH的近似年费用为$25,000至$200,000，具体取决于剂量。目前，许多专家认为静脉内前列环素是用于治疗最重的PAH患者的最可靠的药物。由于前列环素的半衰期短，需要连续输注使静脉内治疗变得复杂。患者存在当输注突然中断时可能致命的肺动脉高压反弹的风险，以及与导管相关的并发症(包括脓毒症)的重大风险(参见，例如，Rosenzweig，ExpertOpin.Emerging Drugs，2006，11：609-619；Naeije等人，Expert Opin.Pharmacother，2007，8：2247-2265；Strauss等人，Clin.Chest.Med，2007，28：127-142；Driscoll等人，ExpertOpin.Pharmacother，2008，9：65-81)。
提供与目前可用的PGI2受体激动剂相似的临床益处的口服可用的非前列腺素类PGI2受体激动剂具有改善PAH的医护标准的潜力。本发明的组合物包含PGI2受体激动剂化合物1，它是由Arena Pharmaceuticals，Inc.发现并用于治疗PAH的新型非前列腺素类口服候选药物。化合物1公开于PCT公开WO2009/117095中，其通过引用整体并入本文。PCT公开WO2011/037613中已经报告了化合物1、其相关的盐、前药、结晶形式和中间体的各种合成途径，其通过引用整体并入本文。2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)在WO 2009/117095(通过引用整体并入本文)中公开。
通过向患者每日一次提供靶向PGI2受体的口服选项，化合物1具有改善PAH的治疗的潜力。考虑到化合物1的效力，在患者中可以观察到与这类化合物相关的副作用。这类副作用的实例包括恶心和头痛。
化合物1具有长血浆半衰期(约24小时)。与许多活性化合物不同，化合物1的延长释放制剂无需进行每日一次给药。然而，副作用(如恶心和头痛)与靶向IP受体的化合物类别有关，而化合物1是一种特别有效的IP受体激动剂。因此，希望开发新的药物组合物，其能改变化合物1的释放以平衡每日一次给药与改善的药代动力学，从而优化对患有危及生命的病症的患者的治疗。
发明内容
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的化合物，其具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)、(b)和(c)中的一种或多种，其中：
(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；
(b)约24重量％至约59重量％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放；和/或
(c)约43重量％至约96重量％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放。
在一些实施方案中，所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置2(桨)以40至60rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的化合物，其具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)，其中：
(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的化合物，其具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(b)，其中：
(b)约24重量％至约59重量％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的化合物，其具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(c)，其中：
(c)约43重量％至约96重量％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的化合物，其具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)和(b)，其中：
(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；并且
(b)约24重量％至约59重量％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的化合物，其具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)和(c)，其中：
(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；并且
(c)约43重量％至约96重量％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的化合物，其具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(b)和(c)，其中：
(b)约24重量％至约59重量％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放；并且
(c)约43重量％至约96重量％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的化合物，其具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)、(b)和(c)，其中：
(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；
(b)约24重量％至约59重量％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放；并且
(c)约43重量％至约96重量％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其在水性介质中具有本文公开的按化合物的重量计的释放速率，其中该释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL包含0.05M浓度磷酸钠的水性介质中用USP装置1(篮)以100rpm测得的释放速率。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其在水性介质中具有本文公开的按化合物的重量计的释放速率，其中该释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL包含0.05M浓度磷酸钠的水性介质中用USP装置2(桨)以50rpm测得的释放速率。
在一些实施方案中，本文提供了如本文公开的组合物，其中该组合物是片剂。在一些实施方案中，本文提供了如本文公开的组合物，其中该组合物是使用湿法制粒生产的片剂。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含赋形剂，该赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，其中该赋形剂以等于约40重量％至约60重量％的量存在。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含赋形剂，该赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，其中该赋形剂以等于约40重量％至约60重量％的量存在。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本文提供了一种制备药物组合物的方法，该药物组合物包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于本文公开的化合物1的治疗有效量，其中该方法包括混合该化合物、乙醇、第一赋形剂和第二赋形剂以形成组合物，第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含共聚物，该共聚物包含(a)第一聚氧乙烯链；(b)与第一聚氧乙烯链键合的聚(环氧丙烷)链；和(c)与该聚(环氧丙烷)链键合的第二聚氧乙烯链；并且第二赋形剂包含多元醇与脂肪酸的酯。
在一些实施方案中，本文提供了通过包括以下步骤的方法制备的药物组合物：
固化包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物、第一赋形剂和第二赋形剂的混合物以形成组合物，其中第一赋形剂包含共聚物，该共聚物包含(a)第一聚氧乙烯链；(b)与第一聚氧乙烯链键合的聚(环氧丙烷)链；和(c)与该聚(环氧丙烷)链键合的第二聚氧乙烯链，并且第二赋形剂包含多元醇与脂肪酸的酯。
在一些实施方案中，本文提供了制备药物组合物的方法，该方法包括：
固化包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物、第一赋形剂和第二赋形剂的混合物以形成组合物，其中第一赋形剂包含共聚物，该共聚物包含(a)第一聚氧乙烯链；(b)与第一聚氧乙烯链键合的聚(环氧丙烷)链；和(c)与该聚(环氧丙烷)链键合的第二聚氧乙烯链，并且第二赋形剂包含多元醇与脂肪酸的酯。
附图说明
图1显示了采用立即释放制剂的化合物1的释放曲线。
图2显示了用于制备包含化合物1(流程图中的“API”)的改进释放药物组合物的方法示例的流程图。
图3显示了采用不同的50/13：RH40比例，含有化合物1的胶囊的溶出曲线。还显示了立即释放(IR)组合物的曲线(最左侧的曲线)以供比较。
图4显示了采用75∶25比例的50/13cRH40，在不同的储存时间，含有化合物1的胶囊的溶出曲线。
图5A、5B和5C显示了化合物1在50/13中的0.04mg胶囊的溶出曲线：(i)初始(时间＝0)，图5A；(ii)在40℃下固化18小时后，图5B；(iii)在40℃和75％RH下储存两周后，图5C。
图6显示了在50∶50泊洛沙姆188：食品级GMS中含有化合物1的胶囊的溶出曲线：(i)未固化(T＝0)，(ii)在50℃下固化18小时后，(iii)固化后在40℃和75％RH下储存一周后，(iv)固化后在40℃和75％RH下储存两周后，以及(v)固化后在40℃和75％RH下储存四周后。
图7A显示了以50∶50的重量比含有泊洛沙姆188和食品级GMS的胶囊的粉末X射线衍射(PXRD)谱的比较：(i)固化前，和(ii)在50℃下固化18小时后。图7A中的实线表示在50∶50泊洛沙姆-GMS中的0.04mg化合物1，18小时，50℃；而图7A中的虚线表示在50∶50泊洛沙姆-GMS中的0.04mg化合物1，T＝0。
图7B显示了以50∶50的重量比包含泊洛沙姆188和研究级GMS的胶囊的粉末X射线衍射谱：(i)固化前，和(ii)在50℃下固化18小时后。以50∶50的重量比包含泊洛沙姆188和研究级GMS的胶囊的粉末X射线衍射谱：(i)固化前，和(ii)在50℃下固化18小时后。为了比较，还显示了(iii)以50∶50的重量比包含泊洛沙姆188和食品级GMS的胶囊在50℃下固化18小时后的PXRD谱。
图7C显示了以50∶50的重量比包含泊洛沙姆188和研究级GMS的胶囊的三个粉末X射线衍射谱：(i)固化前(“未固化”)，(ii)在47.5℃下部分固化10小时后(“部分固化”)，以及(iii)在50℃下固化18小时后(“完全固化”)。
图8显示了含有重量比为70∶30的泊洛沙姆188和食品级GMS以及0.5mg化合物1的药物组合物的释放曲线。
图9显示了含有重量比为50∶50的泊洛沙姆188和食品级GMS以及0.5mg化合物1的药物组合物的释放曲线。
图10显示了含有重量比为30∶70的泊洛沙姆188和食品级GMS以及0.5mg化合物1的药物组合物的释放曲线。
图11A显示了以下组合物的释放曲线：(A)包含0.03mg化合物1的立即释放组合物；(B)含有重量比为50∶50的泊洛沙姆188和食品级GMS以及0.03mg化合物1的组合物；(C)含有重量比为40∶60的泊洛沙姆188和食品级GMS以及0.03mg化合物1的组合物；(D)含有重量比为30∶70的泊洛沙姆188和食品级GMS以及0.03mg化合物1的组合物。
图11B显示了含有重量比为30∶70的泊洛沙姆188和食品级GMS以及0.12mg化合物1的组合物的释放曲线。
图12显示了包含化合物1(0.05mg)、Methocel K4M Premium CR(25mg)和Methocel100 Premium LVCR(25mg)的片剂的溶出曲线。每条线上的点代表平均值；(a)菱形：初始溶出曲线；(b)正方形：在40℃和75％RH下储存6个月后的曲线。
图13显示了包含化合物1(0.5mg)、Methocel K4M Premium CR(25mg)和Methocel100Premium LVCR(25mg)的片剂的溶出曲线。每条线上的点代表平均值；(a)菱形：初始溶出曲线；(b)正方形：在40℃和75％RH下储存6个月后的曲线。
图14显示了以下物质的溶出曲线：(a)(菱形)包含化合物1(0.05mg)、MethocelK4M Premium CR(25mg)和Methocel 100 Premium LVCR(25mg)的片剂；(b)(正方形)包含化合物1(0.5mg)、Methocel K4M Premium CR(25mg)和Methocel 100 Premium LVCR(25mg)的片剂；以及(c)(三角形)包含化合物1(0.03mg)以及泊洛沙姆188与食品级GMS之比为30∶70的泊洛沙姆188和食品级GMS的胶囊。每条线上的点代表平均值。所有三条溶出曲线均在40℃和75％RH下储存6个月后确定。曲线(a)和(b)是使用USP 1(篮)在100rpm下确定的。曲线(c)是使用USP 2(桨)在50rpm下确定的。
图15显示了在实施例8描述的临床试验中，在给药前和给药后4小时测得的化合物1的平均血浆浓度。
具体实施方式
化合物1是有效的IP受体激动剂。由于用于治疗目的所需的化合物1的剂量低，因此固体口服剂型(如片剂)将需要大量的制剂开发来实现含量均匀性。因此，用立即释放制剂开发了一种在硬明胶中包含液体的胶囊，以用于化合物1的初步临床研究。然而，立即释放胶囊制剂具有高Cmax和峰-谷波动，这可能会影响耐受性和患者依从性。为了减轻这些担忧，减少了立即释放胶囊制剂的剂量并每日施用两次。
为后续临床研究开发了改进释放胶囊制剂，以实现每日一次给药，同时解决了立即释放制剂的缺点。这些改进释放胶囊制剂表现出理想的性能组合——平衡了每日一次给药与稳定的释放曲线和改善的药代动力学。还开发了改进释放片剂制剂，以实现含量均匀性并进一步改善稳定性和制备工艺。本文描述了化合物1的此类改进释放制剂。
定义
为了清楚和一致，在本专利文件中通篇使用以下定义。
如本文所用的术语“激动剂”是指这样的部分：其与G蛋白偶联受体例如PGI2相互作用并将其激活，从而能够启动该受体的生理学或药理学响应特性。例如，激动剂可以在与受体结合后激活细胞内应答，或增强GTP与膜的结合。
术语“需要治疗的”和术语“有需要的”当指代治疗时可互换使用，是指医护人员(例如，对于人类，医生、护士、执业护士等；对于动物，包括非人类哺乳动物，兽医)作出的判断，这是个体或动物需要的或将从治疗中受益的。该判断是基于多种因素作出的，这些因素在医护人员的专业知识范围内，但包括对以下情况的了解：由于可用本发明化合物治疗的疾病、状况或病症，个体或动物患病或将患病。因此，本发明化合物可以以保护性或预防性方式使用；或者本发明化合物可以用来减轻、抑制或改善疾病、状况或病症。
术语“个体”是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
术语“调节”是指特定活性、功能或分子的量、质量、反应或效果的增加或减少。
术语“组合物”是指与至少一种额外的组分组合的化合物，包括但不限于本发明化合物的盐、溶剂化物和水合物。
术语“药物组合物”是指这样的组合物：其包含至少一种活性成分，如本文所述的化合物；包括但不限于本发明化合物的盐、溶剂化物和水合物，由此该组合物适合于在哺乳动物(例如但不限于人)中研究指定的有效结果。本领域普通技术人员将会理解并知晓适合于基于技术人员的需要来确定活性成分是否具有期望的有效结果的技术。
术语“羟丙基甲基纤维素”，也可称为“羟丙甲纤维素”，是指甲基纤维素的丙二醇醚。羟丙基甲基纤维素可以以不同程度的粘度获得。作为示例，羟丙基甲基纤维素可以是当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。作为示例，羟丙基甲基纤维素可以是Methocel K4M Premium CR。作为示例，羟丙基甲基纤维素可以是当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。作为示例，羟丙基甲基纤维素可以是Methocel K100 Premium LVCR。
术语“包含(a)第一聚氧乙烯链、(b)与第一聚氧乙烯链键合的聚(环氧丙烷)链和(c)与该聚(环氧丙烷)链键合的第二聚氧乙烯链的共聚物”是指聚(环氧乙烷)-嵌段-聚(环氧丙烷)-嵌段-聚(环氧乙烷)嵌段共聚物。
如本文所用的术语“聚氧乙烯油”是指一类赋形剂，其包含由不同量的环氧乙烷与衍生自一种或多种羟基取代脂肪酸的一种或多种甘油酯反应而获得的单一化合物或化合物的混合物，或基本上由其组成。羟基取代的脂肪酸的实例包括蓖麻油酸。衍生自一种或多种羟基取代脂肪酸的甘油酯的实例包括蓖麻油。聚氧乙烯油的实例包括RH40(以前称为RH40)(BASF，Mount Olive，NJ)。
术语“硬脂酰聚氧甘油酯”是指甘油的单酯、二酯和三酯与标称平均相对分子量在300与4000之间的聚乙二醇的单酯和二酯的混合物。硬脂酰聚氧甘油酯的实例包括硬脂酰polyoxyl-32甘油酯，如50/13(Gattefosse，France)和C-50(ABITEC，USA)。
如本文所用的术语“泊洛沙姆”是指包含共聚物的赋形剂，该共聚物包含：(a)第一聚氧乙烯链；(b)与第一聚氧乙烯链键合的聚(环氧丙烷)链；和(c)与该聚(环氧丙烷)链键合的第二聚氧乙烯链。在一些实施方案中，该共聚物的平均分子量为约17500或更小，如约7680至约9510。在一些实施方案中，该赋形剂基本上由该共聚物组成。在一些实施方案中，该赋形剂是该共聚物。
在一些实施方案中，所述共聚物由以下化学结构表示：
其中该共聚物中的变量a在每次出现时的值独立地为1至约141，例如约64至约141，例如约80至约101，或例如1至约101：并且其中该共聚物中变量b的值为1至约56，例如约27至约56，例如约37至约44。泊洛沙姆是已知的或可以通过本领域的方法制备。许多泊洛沙姆是可商购获得的。泊洛沙姆的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆124(L44NF)、泊洛沙姆188(F68NF)、泊洛沙姆237(F87NF)、泊洛沙姆338(F108NF)、泊洛沙姆407(F127NF)等。
在一些实施方案中，所述共聚物中变量a和变量b的值如下：
a b
在泊洛沙姆188中 约80 约27
在泊洛沙姆237中 约64 约37
在泊洛沙姆338中 约141 约44
在泊洛沙姆407中 约101 约56
如本文所用的术语“单硬脂酸甘油酯”-也称为“甘油基单硬脂酸酯”或“GMS”-是指包含甘油与硬脂酸的单酯的赋形剂。
术语“单酯含量”，也称为“甘油单酯含量”，是相对于赋形剂中甘油与硬脂酸的单酯、二酯、甘油与硬脂酸的三酯和甘油的总量，赋形剂中甘油与硬脂酸的单酯的量，以摩尔百分比表示。各种形式的单硬脂酸甘油酯(GMS)是可商购获得的。“研究级”GMS的单酯含量低于“NF”级GMS。NF级GMS的单酯含量低于“食品级”GMS的单酯含量。在一些实施方案中，本发明的组合物包含食品级GMS。如本文所用的，“食品级”GMS具有至少约95％的单酯含量。可商购获得的GMS的代表性示例包括但不限于MyverolTM18-04K、MyverolTM18-06K、MyverolTM18-06PK、MyverolTM18-04K等。
如本文所用的术语“固化的组合物”是指这样的药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物、第一赋形剂和第二赋形剂，它们固化在一起。
术语“治疗有效量”是指在组织、系统、动物、个体或人中引发研究人员、兽医、医生或其它临床医生或照护者或个体所寻求的生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量，其包括以下一种或多种：
(1)预防疾病，例如，在可能易患疾病、状况或病症但尚未经历或未表现出该疾病的病理或症状的个体中预防该疾病、状况或病症；
(2)抑制疾病，例如，在正在经历或表现出疾病、状况或病症的病理或症状的个体中抑制该疾病、状况或病症(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)；以及
(3)改善疾病，例如，在正在经历或表现出疾病、状况或病症的病理或症状的个体中改善该疾病、状况或病症(即，逆转病理和/或症状)。
在提及化合物1的量(例如0.01mg化合物1)之前的术语“等同的量”是指选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物的量，该量等同于化合物1的所提及的量。
当指组合物中存在的组分(如化合物1，或如赋形剂)的量时，术语“重量％”是指按重量计该组分占该组合物的百分比的量。
关于化合物的术语“释放速率”，在本文中也称为“溶出速率”，是指在特定时间段内在水性介质中释放出的该化合物的百分比量。作为示例，提到“在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)，其中(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在前两个小时内释放”是指在前两个小时内释放出的化合物的重量百分比是该化合物初始量的约15重量％至约35重量％。关于化合物的术语“释放曲线”，在本文中也称为“溶出曲线”，是指显示随时间推移在水性介质中释放的该化合物的百分比量的曲线。该水性介质可以是本文所述的水性介质。
组合物和制备方法
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的化合物，其具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)、(b)和(c)中的一种或多种，其中：
(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；
(b)约24重量％至约59重量％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放；和/或
(c)约43重量％至约96重量％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放。
在一些实施方案中，所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置2(桨)以40至60rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的化合物，其具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)，其中：
(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的化合物，其具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(b)，其中：
(b)约24重量％至约59重量％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的化合物，其具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(c)，其中：
(c)约43重量％至约96重量％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的化合物，其具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)和(b)，其中：
(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；并且
(b)约24重量％至约59重量％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的化合物，其具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)和(c)，其中：
(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；并且
(c)约43重量％至约96重量％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的化合物，其具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(b)和(c)，其中：
(b)约24重量％至约59重量％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放；并且
(c)约43重量％至约96重量％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的化合物，其具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)、(b)和(c)，其中：
(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；
(b)约24重量％至约59重量％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放；并且
(c)约43重量％至约96重量％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其在水性介质中具有本文公开的按所述化合物的重量计的释放速率，其中该释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL包含0.05M浓度磷酸钠的水性介质中用USP装置1(篮)以100rpm测得的释放速率。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其在水性介质中具有本文公开的按所述化合物的重量计的释放速率，其中该释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL包含0.05M浓度磷酸钠的水性介质中用USP装置2(桨)以50rpm测得的释放速率。
在一些实施方案中，本文提供了如本文公开的组合物，其中该组合物是片剂。
在一些实施方案中，本文提供了如本文公开的组合物，其中该组合物是胶囊。
在一些实施方案中，本文提供了具有本文所公开的释放速率(a)、(b)和(c)中的一种或多种的组合物，其中该组合物包含一种或多种选自下组的赋形剂：(1)纤维素的醚，如羟丙基甲基纤维素，(2)纤维素的酯，(3)乙酸纤维素，(4)乙基纤维素，(5)聚乙酸乙烯酯，(6)基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，(7)带有季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，(8)对pH不敏感的铵基甲基丙烯酸共聚物，(9)聚环氧乙烷，(10)聚乙烯吡咯烷酮，(11)诸如黄原胶和刺槐豆胶等天然来源的多糖，(12)聚乙二醇，(13)聚丙二醇，(14)蓖麻油，(15)三醋精，(16)柠檬酸三丁酯，(17)柠檬酸三乙酯，(18)乙酰基三正丁基柠檬酸酯，(19)邻苯二甲酸二乙酯，(20)癸二酸二丁酯，(21)乙酰化甘油单酯和甘油二酯，及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(5)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(6)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(7)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(8)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(9)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(10)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(2)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(3)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(4)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(5)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(6)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(7)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(8)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(9)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(10)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(3)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(4)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(5)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(6)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(7)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(8)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(9)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(10)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(4)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(5)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(6)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(7)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(8)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(9)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(10)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)、(5)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)、(6)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)、(7)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)、(8)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)、(9)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)、(10)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)、(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(5)、(6)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(5)、(7)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(5)、(8)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(5)、(9)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(5)、(10)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(5)、(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(5)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(5)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(5)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(6)、(7)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(6)、(8)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(6)、(9)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(6)、(10)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(6)、(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(6)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(6)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(6)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(7)、(8)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(7)、(9)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(7)、(10)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(7)、(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(7)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(7)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(7)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(8)、(9)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(8)、(10)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(8)、(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(8)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(8)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(8)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(9)、(10)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(9)、(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(9)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(9)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(9)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(10)、(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(10)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(10)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(10)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(11)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(11)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(11)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(12)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(12)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(13)、(14)及其混合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含赋形剂，该赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含赋形剂，该赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，其中该赋形剂以等于约40重量％至约60重量％的量存在。在一些实施方案中，该组合物包含赋形剂，该赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，其中该赋形剂以等于约45重量％至约55重量％的量存在。在一些实施方案中，该组合物包含赋形剂，该赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，其中该赋形剂以等于约50重量％的量存在。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含赋形剂，该赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含赋形剂，该赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，其中该赋形剂以等于约40重量％至约60重量％的量存在。在一些实施方案中，该组合物包含赋形剂，该赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，其中该赋形剂以等于约45重量％至约55重量％的量存在。在一些实施方案中，该组合物包含赋形剂，该赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，其中该赋形剂以等于约50重量％的量存在。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本文提供了一种制备药物组合物的方法，该药物组合物包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于本文公开的化合物1的治疗有效量，其中该方法包括混合该化合物、乙醇、第一赋形剂和第二赋形剂，第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，
其中该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)，其中：
(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，
其中该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(b)，其中：
(b)约24重量％至约59重量％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，
其中该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(c)，其中：
(c)约43重量％至约96重量％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，
其中该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)和(b)，其中：
(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；并且
(b)约24重量％至约59重量％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120mm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，
其中该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)和(c)，其中：
(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；并且
(c)约43重量％至约96重量％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，
其中该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(b)和(c)，其中：
(b)约24重量％至约59重量％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放；并且
(c)约43重量％至约96重量％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，
其中该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)、(b)和(c)，其中：
(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；
(b)约24重量％至约59重量％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放；并且
(c)约43重量％至约96重量％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，其中第一赋形剂以等于约5重量％至约45重量％的量存在，并且第二赋形剂以等于约5重量％至约45重量％的量存在。在一些实施方案中，第一赋形剂以等于约10重量％至约40重量％的量存在，并且第二赋形剂以等于约10重量％至约40重量％的量存在。在一些实施方案中，第一赋形剂以等于约12.5重量％至约37.5重量％的量存在，并且第二赋形剂以等于约12.5重量％至约37.5重量％的量存在。在一些实施方案中，第一赋形剂以等于约25重量％的量存在，并且第二赋形剂以等于约25重量％的量存在。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其在水性介质中具有本文公开的按所述化合物的重量计的释放速率，其中该释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置1(篮)以100rpm测得的释放速率。在一些实施方案中，该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。
在一些实施方案中，本文提供了如本文公开的组合物，其中该组合物是片剂。在一些实施方案中，该片剂包含片芯和包衣。在一些实施方案中，该片芯包含一种或多种选自下组的赋形剂：(1)纤维素的醚，如羟丙基甲基纤维素，(2)纤维素的酯，(3)乙酸纤维素，(4)乙基纤维素，(5)聚乙酸乙烯酯，(6)基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，(7)带有季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，(8)对pH不敏感的铵基甲基丙烯酸共聚物，(9)聚环氧乙烷，(10)聚乙烯吡咯烷酮，(11)诸如黄原胶和刺槐豆胶等天然来源的多糖，(12)聚乙二醇，(13)聚丙二醇，(14)蓖麻油，(15)三醋精，(16)柠檬酸三丁酯，(17)柠檬酸三乙酯，(18)乙酰基三正丁基柠檬酸酯，(19)邻苯二甲酸二乙酯，(20)癸二酸二丁酯，(21)乙酰化甘油单酯和甘油二酯，及其混合物。在一些实施方式中，所述片芯包含羟丙基甲基纤维素。在一些实施方式中，所述包衣不包含羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，该包衣不包含选自下组的赋形剂：(1)纤维素的醚，如羟丙基甲基纤维素，(2)纤维素的酯，(3)乙酸纤维素，(4)乙基纤维素，(5)聚乙酸乙烯酯，(6)基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，(7)带有季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，(8)对pH不敏感的铵基甲基丙烯酸共聚物，(9)聚环氧乙烷，(10)聚乙烯吡咯烷酮，(11)诸如黄原胶和刺槐豆胶等天然来源的多糖，(12)聚乙二醇，(13)聚丙二醇，(14)蓖麻油，(15)三醋精，(16)柠檬酸三丁酯，(17)柠檬酸三乙酯，(18)乙酰基三正丁基柠檬酸酯，(19)邻苯二甲酸二乙酯，(20)癸二酸二丁酯，(21)乙酰化甘油单酯和甘油二酯，及其混合物。在一些实施方案中，本文提供了具有本文所公开的释放速率(a)、(b)和(c)中的一种或多种的片剂，其中该片剂包含一种或多种选自下组的赋形剂：(1)纤维素的醚，如羟丙基甲基纤维素，(2)纤维素的酯，(3)乙酸纤维素，(4)乙基纤维素，(5)聚乙酸乙烯酯，(6)基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，(7)带有季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，(8)对pH不敏感的铵基甲基丙烯酸共聚物，(9)聚环氧乙烷，(10)聚乙烯吡咯烷酮，(11)诸如黄原胶和刺槐豆胶等天然来源的多糖，(12)聚乙二醇，(13)聚丙二醇，(14)蓖麻油，(15)三醋精，(16)柠檬酸三丁酯，(17)柠檬酸三乙酯，(18)乙酰基三正丁基柠檬酸酯，(19)邻苯二甲酸二乙酯，(20)癸二酸二丁酯，(21)乙酰化甘油单酯和甘油二酯，及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(5)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(6)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(7)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(8)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(9)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(10)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(2)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(3)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(4)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(5)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(6)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(7)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(8)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(9)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(10)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(1)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(3)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(4)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(5)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(6)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(7)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(8)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(9)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(10)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(2)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(4)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(5)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(6)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(7)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(8)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(9)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(10)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(3)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)、(5)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)、(6)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)、(7)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)、(8)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)、(9)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)、(10)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)、(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(4)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(5)、(6)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(5)、(7)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(5)、(8)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(5)、(9)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(5)、(10)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(5)、(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(5)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(5)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(5)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(6)、(7)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(6)、(8)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(6)、(9)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(6)、(10)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(6)、(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(6)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(6)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(6)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(7)、(8)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(7)、(9)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(7)、(10)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(7)、(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(7)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(7)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(7)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(8)、(9)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(8)、(10)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(8)、(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(8)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(8)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(8)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(9)、(10)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(9)、(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(9)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(9)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(9)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(10)、(11)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(10)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(10)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(10)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(11)、(12)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(11)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(11)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(12)、(13)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(12)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，该赋形剂选自(13)、(14)及其混合物。在一些实施方案中，所述片芯包含羟丙基甲基纤维素，而所述包衣不包含羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，所述片芯包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且所述包衣不包含羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述片剂具有直径为约1/4至约1/3英寸的圆形横截面。在一些实施方案中，所述片剂具有直径约为1/4英寸的圆形横截面。在一些实施方案中，所述片剂具有直径约为1/3英寸的圆形横截面。
在一些实施方案中，所述片剂具有直径约为6.35mm至约8.46mm的圆形横截面。在一些实施方案中，所述片剂具有直径约为6.35mm的圆形横截面。在一些实施方案中，所述片剂具有直径约为8.46mm的圆形横截面。
在一些实施方案中，口服形式具有含量均匀性(例如，对于化合物1)。在一些实施方案中，含量均匀性是通过国际药典(IP)、英国药典(BP)、美国药典(USP)或欧洲药典(Ph.Eur.)中的含量均匀性测试测得的，各自通过引用并入本文。在一些实施方案中，口服形式具有小于或小于约10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0.5％含量的相对标准偏差。在一些实施方案中，口服形式不具有落在诸如75-125％、80-125％、85-120％、85-115％、90-120％、90-110％或95-105％含量等范围之外的值。在一些实施方案中，口服形式不具有小于或小于约75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％含量。在一些实施方案中，口服形式不具有大于或大于约100.5％、101％、102％、103％、104％、105％、110％、115％、120％或125％含量。
在一些实施方案中，所述片剂具有约5kp至约9kp的硬度。在一些实施方案中，所述片剂具有约6kp至约8kp的硬度。在一些实施方案中，所述片剂具有约7kp的硬度。
在一些实施方案中，所述片剂具有约95mg至约105mg的片芯重量。在一些实施方案中，所述片剂具有约97.5mg至约102.5mg的片芯重量。在一些实施方案中，所述片剂具有约99mg至约101mg的片芯重量。在一些实施方案中，所述片剂具有约100mg的片芯重量。
在一些实施方案中，所述片剂具有约3mg至约5mg的包衣。在一些实施方案中，所述片剂具有约3.5mg至约4.5mg的片芯重量。在一些实施方案中，所述片剂具有约4mg的片芯重量。
在一些实施方案中，所述片剂具有约98mg至约110mg的总重量。在一些实施方案中，所述片剂具有约101mg至约107mg的总重量。在一些实施方案中，所述片剂具有约104mg的总重量。
在一些实施方案中，所述组合物中化合物1的治疗有效量为约0.01重量％至约1重量％，例如约0.01重量％至约0.6重量％，例如约0.02重量％至约0.3重量％，例如约0.03重量％至约0.2重量％，例如约0.04重量％至约0.12重量％，例如约0.04重量％至约0.1重量％，例如约0.05重量％至约0.08重量％，例如约0.06重量％。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.025％。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.03重量％。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.04％。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.05重量％。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.06重量％。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.1％。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.2％。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.25％。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.3重量％。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.35％。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.4％。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.5重量％。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.6％。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.7％。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.75％。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.8％。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.9％。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为1.0％。
在一些实施方案中，所述组合物中化合物1的治疗有效量为约0.01 mg至约1.5mg，如约0.01至约1.45mg，如约0.01至约1.2mg，如约0,01至约1.0mg，如约0.01至约0.8mg，如约0.01mg至约0.6mg，如约0.02至约0.3mg，如约0.03至约0.2mg，如约0.04至约0.12mg，如约0.04至约0.1mg，如约0.05至约0.08mg，如约0.06mg。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中化合物1的治疗有效量选自或选自约每日0.01mg、0.02mg、0.025mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.065mg、0.07mg、0.075mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.12mg、0.15mg、0.16mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg和1.0mg。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中化合物1的治疗有效量选自每日0.01mg、0.02mg、0.025mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.065mg、0.07mg、0.075mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.12mg、0.15mg、0.16mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg和1.0mg。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.018mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.025mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.01mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.02mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.025mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.03mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.04mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.05mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.06mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.065mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.07mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.075mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.08mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.09mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.1mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.12mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.15mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.16mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.2mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.25mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.3mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.35mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.4mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.45mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.5mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.55mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.6mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.65mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.7mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.75mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.85mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.9mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为0.95mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为1.0mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为1，1mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为1.2mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为1.25mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为1.3mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为1.35mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为1.4mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为1.45mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量约为1.5mg。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是起始剂量。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中化合物1的治疗有效量是选自每日0.01、0.02、0.025、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.075、0.08、0.09或0.1mg的起始剂量。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是起始剂量并且约为0.01mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是起始剂量并且约为0.02mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是起始剂量并且约为0.025mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是起始剂量并且约为0.03mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是起始剂量并且约为0.04mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是起始剂量并且约为0.05mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是起始剂量并且约为0.06mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是起始剂量并且约为0.07mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是起始剂量并且约为0.075mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是起始剂量并且约为0.08mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是起始剂量并且约为0.09mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是起始剂量并且约为0.1mg。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最高耐受剂量。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中化合物1的治疗有效量是选自每日0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg和1.0mg的最高耐受剂量。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最高耐受剂量并且约为0.4mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最高耐受剂量并且约为0.45mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最高耐受剂量并且约为0.5mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最高耐受剂量并且约为0.55mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最高耐受剂量并且约为0.6mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最高耐受剂量并且约为0.65mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最高耐受剂量并且约为0.7mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最高耐受剂量并且约为0.75mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最高耐受剂量并且约为0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最高耐受剂量并且约为0.85mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最高耐受剂量并且约为0.9mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最高耐受剂量并且约为0.95mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最高耐受剂量并且约为1.0mg。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大剂量。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中化合物1的治疗有效量是选自每日0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg和1.0mg的最大剂量。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大剂量并且约为0.4mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大剂量并且约为0.45mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大剂量并且约为0.5mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大剂量并且约为0.55mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大剂量并且约为0.6mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大剂量并且约为0.65mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大剂量并且约为0.7mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大剂量并且约为0.75mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大剂量并且约为0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大剂量并且约为0.85mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大剂量并且约为0.9mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大剂量并且约为0.95mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大剂量并且约为1.0mg。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大耐受剂量。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中化合物1的治疗有效量是选自每日0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg和1.0mg的最大耐受剂量。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大耐受剂量并且约为0.4mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大耐受剂量并且约为0.45mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大耐受剂量并且约为0.5mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大耐受剂量并且约为0.55mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大耐受剂量并且约为0.6mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大耐受剂量并且约为0.65mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大耐受剂量并且约为0.7mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大耐受剂量并且约为0.75mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大耐受剂量并且约为0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大耐受剂量并且约为0.85mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大耐受剂量并且约为0.9mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大耐受剂量并且约为0.95mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是最大耐受剂量并且约为1.0mg。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述实施方案中任一项所述的药物组合物，其中化合物1的治疗有效量是选自每日0.01mg、0.02mg、0.025mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.065mg、0.07mg、0.075mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.12mg、0.15mg、0.16mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg和1.0mg的维持剂量。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.01mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.02mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.025mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.03mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.04mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.05mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.06mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.065mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.07mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.075mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.08mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.09mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.1mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.12mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.15mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.16mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.2mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.25mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.3mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.35mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.4mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.45mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.5mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.55mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.6mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.65mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.7mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.75mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.85mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.9mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为0.95mg。在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量是维持剂量并且约为1.0mg。
在一些实施方案中，所述起始剂量是针对患者的。在一些实施方案中，所述起始剂量是针对患者群体的。在一些实施方案中，所述最高耐受剂量是针对患者的。在一些实施方案中，所述最高耐受剂量是针对患者群体的。在一些实施方案中，所述最大剂量是针对患者的。在一些实施方案中，所述最大剂量是针对患者群体的。在一些实施方案中，所述最大耐受剂量是针对患者的。在一些实施方案中，所述最大耐受剂量是针对患者群体的。在一些实施方案中，所述维持剂量是针对患者的。在一些实施方案中，所述维持剂量是针对患者群体的。
在一些实施方案中，化合物1的起始剂量选自或选自约每日一次0.01、0.02、0.025、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.075、0.08、0.09或0.1mg。在一些实施方案中，化合物1的起始剂量为每日一次0.01mg。在一些实施方案中，化合物1的起始剂量为每日一次0.02mg。在一些实施方案中，化合物1的起始剂量为每日一次0.05mg。在一些实施方案中，化合物1的起始剂量为每日一次0.06mg。
在一些实施方案中，化合物1的剂量以每周间隔增加每日一次0.05mg，直至每日一次0.8mg的最高耐受剂量。
在一些实施方案中，化合物1的剂量以每周间隔增加。在一些实施方案中，化合物1的剂量以每两个月的间隔增加。
在一些实施方案中，化合物1的剂量增加选自或选自约每日一次0.02mg、0.05mg、0.75mg和0.1mg的量。
在一些实施方案中，化合物1的剂量以每周间隔增加选自或选自约每日一次0.02mg、0.05mg、0.75mg和0.1mg的量。
在一些实施方案中，化合物1的最高耐受剂量选自或选自约每日一次0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg和1.0mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量为每日一次0.6mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量为每日一次0.75mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量为每日一次0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的最高耐受剂量为每日一次0.4至1.0mg。在一些实施方案中，化合物1的最高耐受剂量为每日一次0.6至1.0mg。在一些实施方案中，化合物1的最高耐受剂量为每日一次0.6至0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的最高耐受剂量为每日一次0.65至1.0mg。在一些实施方案中，化合物1的最高耐受剂量为每日一次0.65至0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的最高耐受剂量大于每日0.4mg。在一些实施方案中，化合物1的最高耐受剂量大于每日0.6mg。在一些实施方案中，化合物1的最高耐受剂量大于每日0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的最高耐受剂量大于每日1.0mg。
在一些实施方案中，化合物1的最大剂量选自或选自约每日一次0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg和1.0mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量为每日一次0.6mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量为每日一次0.75mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量为每日一次0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的最高耐受剂量为每日一次0.4至1.0mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量为每日0.6至1.0mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量为每日一次0.6至0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量为每日一次0.65至1.0mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量为每日一次0.65至0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量大于每日0.4mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量大于每日0.6mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量大于每日0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量大于每日1.0mg。
在一些实施方案中，化合物1的最大耐受剂量选自或选自约每日一次0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg和1.0mg。在一些实施方案中，化合物1的最大耐受剂量为每日一次0.6mg。在一些实施方案中，化合物1的最大耐受剂量为每日一次0.75mg。在一些实施方案中，化合物1的最大耐受剂量为每日一次0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的最大耐受剂量为每日一次0.75mg。在一些实施方案中，化合物1的最大耐受剂量为每日一次0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的最大耐受剂量为每日一次0.4至1.0mg。在一些实施方案中，化合物1的最大耐受剂量为每日一次0.6至1.0mg。在一些实施方案中，化合物1的最大耐受剂量为每日一次0.6至0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的最大耐受剂量为每日一次0.65至1.0mg。在一些实施方案中，化合物1的最大耐受剂量为每日一次0.65至0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的最大耐受剂量大于每日0.4mg。在一些实施方案中，化合物1的最大耐受剂量大于每日0.6mg。在一些实施方案中，化合物1的最大耐受剂量大于每日0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的最大耐受剂量大于每日1.0mg。
在一些实施方案中，剂型中化合物1的最大剂量选自或选自约0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg和1.0mg。在一些实施方案中，剂型中化合物1的最大剂量为0.6mg。在一些实施方案中，剂型中化合物1的最大剂量为0.75mg。在一些实施方案中，剂型中化合物1的最大剂量为0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量为每日0.4至1.0mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量为每日0.6至1.0mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量为每日0.6至0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量为每日0.65至1.0mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量为每日0.65至0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量大于每日0.4mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量大于每日0.6mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量大于每日0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的最大剂量大于每日1.0mg。
在一些实施方案中，化合物1的维持剂量选自或选自约每日0.01mg、0.02mg、0.025mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.065mg、0.07mg、0.075mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.12mg、0.15mg、0.16mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg和1.0mg。在一些实施方案中，化合物1的维持剂量为每日一次0.4至1.0mg。在一些实施方案中，化合物1的维持剂量为每日一次0.6至1.0mg。在一些实施方案中，化合物1的维持剂量为每日一次0.6至0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的维持剂量为每日一次0.65至1.0mg。在一些实施方案中，化合物1的维持剂量为每日一次0.65至0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的维持剂量取决于耐受性。在一些实施方案中，化合物1的维持剂量大于每日0.4mg。在一些实施方案中，化合物1的维持剂量大于每日0.6mg。在一些实施方案中，化合物1的维持剂量大于每日0.8mg。在一些实施方案中，化合物1的维持剂量大于每日1.0mg。
在一些实施方案中，在接受不能耐受的剂量的化合物1的患者中，将化合物1的剂量降低至先前的耐受剂量。在一些实施方案中，先前的耐受剂量是针对该患者的最大耐受剂量。
在一些实施方案中，调节化合物1的量以解决立即释放形式与延长释放形式之间的生物等效性的差异。例如，在一些实施方案中，在延长释放剂型中提供0.8mg化合物1以使其等同于两个0.3mg立即释放剂型的化合物1，其中延长释放剂型与立即释放剂型的生物等效性小于100％。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含共聚物，该共聚物包含(a)第一聚氧乙烯链；(b)与第一聚氧乙烯链键合的聚(环氧丙烷)链；和(c)与该聚(环氧丙烷)链键合的第二聚氧乙烯链；并且第二赋形剂包含多元醇与脂肪酸的酯。
在一些实施方案中，本文提供了通过包括以下步骤的方法制备的药物组合物：
固化包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物、第一赋形剂和第二赋形剂的混合物以形成组合物，其中第一赋形剂包含共聚物，该共聚物包含(a)第一聚氧乙烯链；(b)与第一聚氧乙烯链键合的聚(环氧丙烷)链；和(c)与该聚(环氧丙烷)链键合的第二聚氧乙烯链，并且第二赋形剂包含多元醇与脂肪酸的酯。
在一些实施方案中，本文提供了制备药物组合物的方法，该方法包括：
固化包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物、第一赋形剂和第二赋形剂的混合物以形成组合物，其中第一赋形剂包含共聚物，该共聚物包含(a)第一聚氧乙烯链；(b)与第一聚氧乙烯链键合的聚(环氧丙烷)链；和(c)与该聚(环氧丙烷)链键合的第二聚氧乙烯链，并且第二赋形剂包含多元醇与脂肪酸的酯。
在本文提供的组合物的一些实施方案中，释放速率是本文公开的释放速率(a)、(b)和/或(c)中的一种或多种。
在一些实施方案中，释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置1(篮)以100rpm测得的释放速率。
在一些实施方案中，释放速率是在37℃±0.5℃温度的500mL包含0.05M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以100rpm测得的释放速率。
USP装置1(篮)例如描述于《美国药典规范》(United States PharmacopeialConvention)，2012年2月1日，第<711>章(“溶出”)，其通过引用整体并入本文。参见bttp://www.usp.org/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/revisions/m99470-gc_711.pdf。USP装置1(篮)组装件由以下组件组成：容器，其可能有盖，由玻璃或其它惰性、透明材料制成；马达；金属驱动轴；和圆柱形篮。这些材料不应吸收或干扰被测样本或与之反应。将容器部分浸入任何适宜大小的合适水浴中，或用合适的装置如加热夹套进行加热。水浴或加热装置允许在测试过程中将容器内部的温度保持在37±0.5°，并使浴液保持恒定、平稳的运动。该组装件的任何部分(包括该组装件所处的环境)都不会引起超出平稳旋转搅拌元件所导致的之外的明显运动、搅动或振动。在测试期间允许观察样本和搅拌元件的装置是优选的。该容器为圆柱形，具有半球形底部，并具有以下尺寸和容量之一：对于1L的标称容量，高度为160mm至210mm，内径为98mm至106mm；对于2L的标称容量，高度为280mm至300mm，内径为98mm至106mm；对于4L的标称容量，高度为280mm至300mm，内径为145mm至155mm。其侧面在顶部带有法兰。可以使用适配的盖子来阻止蒸发。如果使用盖子，则盖子应提供足够的开口，以允许方便地插入温度计及取出标本。轴杆的定位应使其轴线在任何位置处距容器的垂直轴线不超过2mm，并且平稳旋转且没有明显的摆动，以免影响结果。叶片的垂直中心线穿过轴杆的轴线，以使叶片的底部与轴杆的底部齐平。在测试过程中，在叶片底部与容器内部底部之间应保持25±2mm的距离。金属的或适当惰性的刚性叶片和轴杆构成单个实体。可以使用合适的两部分可拆卸式设计，只要在测试过程中组装件保持牢固接合即可。
使用速度调节装置，该装置允许选择轴杆转速并将其保持在规定速率的±4％以内。搅拌元件的轴杆和篮组件由316型不锈钢或其它惰性材料制成。可以使用具有约0.0001英寸(2.5μm)厚的金涂层的篮。在每次测试开始时，将剂量单位放置在干燥的篮中。在测试过程中，容器内底部与篮底部之间的距离保持在25±2mm。
USP装置2(桨)例如描述于《美国药典规范》，2012年2月1日，第<711>章(“溶出”)，其通过引用整体并入本文。参见http://www.usp.org/sites/default/files/usp_pdf/EN/USPNF/revisions/m99470-gc_711.pdf。除了使用由叶片和轴杆构成的桨作为搅拌元件之外，使用装置1的组装件。轴杆的定位应使其轴线在任何位置处距容器的垂直轴线不超过2mm，并且平稳旋转且没有明显的摆动，以免影响结果。叶片的垂直中心线穿过轴杆的轴线，以使叶片的底部与轴杆的底部齐平。在测试过程中，在叶片底部与容器内部底部之间应保持25±2mm的距离。金属的或适当惰性的刚性叶片和轴杆构成单个实体。可以使用合适的两部分可拆卸式设计，只要在测试过程中组装件保持牢固接合即可。桨叶片和轴杆可以涂有合适的涂层，以使其呈惰性。在叶片开始旋转之前，使剂量单位沉入容器的底部。一小块松散的非反应性材料，例如不超过几圈的金属丝螺旋，可以附接到否则会漂浮的剂量单位上。可以使用其它经过验证的助沉装置。
如果将水或pH值小于6.8的指定速率的介质指定为介质，则可以使用添加有纯化的胃蛋白酶的相同介质，其导致每1000mL的活性为750,000单位或更低。对于pH为6.8或更高的介质，可以添加胰酶制剂以产生每1000mL不超过1750USP单位的蛋白酶活性。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的化合物，其具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)、(b)和(c)中的一种或多种，其中：
(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；
(b)约24重量％至约59重量％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放；和/或
(c)约43重量％至约96重量％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的化合物，其具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)、(b)和(c)中的一种或多种，其中：
(a)少于或等于约40重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；
(b)约40重量％至约60重量％的所述化合物在水性介质中在前五个小时内释放；和/或
(c)多于或等于约80重量％的所述化合物在水性介质中在前14小时内释放；
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，所述组合物具有释放速率(a)。在一些实施方案中，该组合物具有释放速率(b)。在一些实施方案中，该组合物具有释放速率(c)。在一些实施方案中，该组合物具有释放速率(a)和(b)。在一些实施方案中，该组合物具有释放速率(a)和(c)。在一些实施方案中，该组合物具有释放速率(b)和(c)。在一些实施方案中，该组合物具有释放速率(a)、(b)和(c)。
在一些实施方案中，所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置1(篮)以100rpm测得的释放速率。
在一些实施方案中，所述水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。
在一些实施方案中，所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中，用USP装置2(桨)以50rpm测得的释放速率，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。
在一些实施方案中，所述组合物是片剂。
在一些实施方案中，所述组合物是胶囊。
在一些实施方案中，所述药物组合物是片剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物是胶囊。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的释放调节剂，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的释放调节剂。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，
其中该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)、(b)和(c)中的一种或多种，其中：
(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；
(b)约24重量％至约59重量％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放；和/或
(c)约43重量％至约96重量％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的释放调节剂，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的释放调节剂，其中该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)、(b)和(c)中的一种或多种，其中：
(a)少于或等于约40重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；
(b)约40重量％至约60重量％的所述化合物在水性介质中在前五个小时内释放；和/或
(c)多于或等于约80重量％的所述化合物在水性介质中在前14小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，所述组合物具有释放速率(a)。在一些实施方案中，该组合物具有释放速率(b)。在一些实施方案中，该组合物具有释放速率(c)。在一些实施方案中，该组合物具有释放速率(a)和(b)。在一些实施方案中，该组合物具有释放速率(a)和(c)。在一些实施方案中，该组合物具有释放速率(b)和(c)。在一些实施方案中，该组合物具有释放速率(a)、(b)和(c)。
在一些实施方案中，所述组合物是片剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物是片剂。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，其中第一赋形剂以等于约5重量％至约45重量％的量存在，并且第二赋形剂以等于约5重量％至约45重量％的量存在。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的释放调节剂，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的释放调节剂，其中第一赋形剂以等于约5重量％至约45重量％的量存在，并且第二赋形剂以等于约5重量％至约45重量％的量存在。
在一些实施方案中，第一赋形剂以等于约10重量％至约40重量％的量存在，并且第二赋形剂以等于约10重量％至约40重量％的量存在。
在一些实施方案中，第一赋形剂以等于约12.5重量％至约37.5重量％的量存在，并且第二赋形剂以等于约12.5重量％至约37.5重量％的量存在。
在一些实施方案中，第一赋形剂以等于约25重量％的量存在，并且第二赋形剂以等于约25重量％的量存在。
在一些实施方案中，所述组合物在水性介质中按所述化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)、(b)和(c)中的一种或多种，其中：
(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；
(b)约24重量％至约59重量％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放；和/或
(c)约43重量％至约96重量％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
在一些实施方案中，所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置1(篮)以100rpm测得的释放速率。
在一些实施方案中，所述水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。
在一些实施方案中，所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置2(桨)以50rpm测得的释放速率。
在一些实施方案中，所述水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。
在一些实施方案中，所述组合物是片剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物是片剂。
在一些实施方案中，所述片剂包含片芯和包衣。
在一些实施方式中，所述片芯包含羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方式中，所述包衣不包含羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述片芯包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且所述包衣不包含羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为组合物的约0.01重量％至约1重量％。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为组合物的约0.01重量％至约0.6重量％。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为组合物的约0.02重量％至约0.3重量％。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为组合物的约0.03重量％至约0.2重量％。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为组合物的约0.04重量％至约0.12重量％。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为组合物的约0.04重量％至约0.1重量％。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为组合物的约0.04重量％至约0.1重量％。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为组合物的约0.05重量％至约0.08重量％。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为组合物的约0.06重量％。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约0.01mg至约1mg。
在一些实施方案中，所述化合物为2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量适合于每日一次施用于受试者。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量适合于每日一次施用于患者。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含具有以下结构的2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸：
其中该组合物包含约0.05重量％的化合物1；约25重量％的当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及约25重量％的当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含具有以下结构的2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸：
其中该组合物包含约0.05mg化合物1；约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含具有以下结构的2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸：
其中该组合物包含约0.01mg至约0.8mg化合物1；约5mg至约45mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及约5mg至约45mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含具有以下结构的2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸：
其中该组合物包含约0.01mg至约0.6mg化合物1；约5mg至约45mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及约5mg至约45mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含具有以下结构的2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸：
其中该组合物包含约0.01mg至约0.8mg化合物1；约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含具有以下结构的2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸：
其中该组合物包含约0.01mg至约0.6mg化合物1；约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含具有以下结构的2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸：
其中该组合物包含约0.01mg至约0.8mg化合物1；约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；约25mg MethocelTM K4M Premium CR；以及约25mg MethocelTM K100Premium LVCR。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含具有以下结构的2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸：
其中该组合物包含约0.01mg至约0.6mg化合物1；约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；约25mg MethocelTM K4M Premium CR；以及约25mg MethocelTM K100Premium LVCR。
在一些实施方案中，本文提供了一种制备药物组合物的方法，该药物组合物包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，该方法包括混合该化合物与第一赋形剂和第二赋形剂以及可选的额外的药学上可接受的赋形剂，以形成该药物组合物，第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本文提供了一种制备药物组合物的方法，该药物组合物包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，该方法包括混合该化合物与第一赋形剂和第二赋形剂以及可选的额外的药学上可接受的赋形剂，以形成该药物组合物，第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的释放调节剂，第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的释放调节剂。
在一些实施方案中，本文提供了一种制备药物组合物的方法，该药物组合物包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该方法包括混合该化合物、乙醇、第一赋形剂和第二赋形剂以形成组合物，第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述药物组合物是片剂。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其中该组合物是储存稳定的。
在一些实施方案中，所述储存稳定的组合物是一种药物组合物，其中该组合物是片剂。
在一些实施方案中，所述储存稳定的组合物是一种药物组合物，其中该组合物是胶囊。
在一些实施方案中，所述储存稳定的组合物是一种药物组合物，其中在该组合物在40℃和75％RH下储存至少约一个月后，所述化合物的释放速率在等于或大于2小时的任何给定溶出时间点均不会变化超过该化合物在储存之前的释放速率的约20％，其中储存后和储存前的释放速率分别在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中，用USP装置1(篮)以100rpm测得，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含共聚物，该共聚物包含(a)第一聚氧乙烯链；(b)与第一聚氧乙烯链键合的聚(环氧丙烷)链；和(c)与该聚(环氧丙烷)链键合的第二聚氧乙烯链；并且第二赋形剂包含多元醇与脂肪酸的酯。
在一些实施方案中，所述药物组合物是一种组合物。
在一些实施方案中，第一赋形剂包含泊洛沙姆188。
在一些实施方案中，第二赋形剂包含单硬脂酸甘油酯，并且具有至少约90％的单酯含量。
在一些实施方案中，第二赋形剂包含单硬脂酸甘油酯，并且具有至少约95％的单酯含量。
在一些实施方案中，所述组合物是固化的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了通过包括以下步骤的方法制备的药物组合物：
固化包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物、第一赋形剂和第二赋形剂的混合物以形成组合物，其中第一赋形剂包含共聚物，该共聚物包含(a)第一聚氧乙烯链；(b)与第一聚氧乙烯链键合的聚(环氧丙烷)链；和(c)与该聚(环氧丙烷)链键合的第二聚氧乙烯链，并且第二赋形剂包含多元醇与脂肪酸的酯。
在一些实施方案中，第一赋形剂包含泊洛沙姆188，并且第二赋形剂包含单硬脂酸甘油酯并且具有至少约90％的单酯含量。
在一些实施方案中，第一赋形剂包含泊洛沙姆188，并且第二赋形剂包含单硬脂酸甘油酯并且具有至少约95％的单酯含量。
在一些实施方案中，混合物的固化在约45℃至约55℃的温度下进行。
在一些实施方案中，混合物的固化在约50℃至约50℃的温度下进行约12小时至约36小时。
在一些实施方案中，第一赋形剂与第二赋形剂的重量比为约70∶30至约10∶90。
在一些实施方案中，第一赋形剂与第二赋形剂的重量比为约50∶50至约30∶70。
在一些实施方案中，第一赋形剂与第二赋形剂的重量比为约70∶30。
在一些实施方案中，第一赋形剂与第二赋形剂的重量比为约50∶50。
在一些实施方案中，第一赋形剂与第二赋形剂的重量比为约40∶60。
在一些实施方案中，第一赋形剂与第二赋形剂的重量比为约30∶70。
在一些实施方案中，所述组合物在水性介质中按所述化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)、(b)和(c)中的一种或多种，其中：
(a)约15％至约35％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；
(b)约24％至约59％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放；和/或
(c)约43％至约96％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放.
在一些实施方案中，所述组合物具有释放速率(a)。
在一些实施方案中，所述组合物具有释放速率(b)。
在一些实施方案中，所述组合物具有释放速率(c)。
在一些实施方案中，所述组合物具有释放速率(a)和(b)。
在一些实施方案中，所述组合物具有释放速率(a)和(c)。
在一些实施方案中，所述组合物具有释放速率(b)和(c)。
在一些实施方案中，所述组合物具有释放速率(a)、(b)和(c)。
在一些实施方案中，所述组合物是胶囊。
在一些实施方案中，所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置2(桨)以50rpm测得的释放速率。
在一些实施方案中，所述水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。
在一些实施方案中，选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物是2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)。
在一些实施方案中，所述组合物在PXRD谱中表现出具有以下2θ值的峰：19.7°、20.2°、20.7°、22.6°、23.1°和23.7°。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的化合物，其具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)、(b)和(c)中的一种或多种，其中：
(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；
(b)约24重量％至约59重量％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放；和/或
(c)约43重量％至约96重量％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的，
其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含共聚物，该共聚物包含(a)第一聚氧乙烯链；(b)与第一聚氧乙烯链键合的聚(环氧丙烷)链；和(c)与该聚(环氧丙烷)链键合的第二聚氧乙烯链，并且第二赋形剂包含多元醇与脂肪酸的酯。
在本文公开的药物组合物的一些实施方案中，第一赋形剂包含泊洛沙姆188。
在本文公开的药物组合物的一些实施方案中，第二赋形剂包含单硬脂酸甘油酯，并且具有至少约50％的单酯含量。在一些实施方案中，第二赋形剂包含单硬脂酸甘油酯并且具有至少约60％，例如至少约70％，例如至少约75％，例如至少约80％，例如至少约90％，例如至少约95％，例如至少约96％，例如至少约97％，例如至少约98％，例如至少约99％的单酯含量。
在本文公开的药物组合物的一些实施方案中，第一赋形剂与第二赋形剂的重量比约为30∶70。
在本文公开的药物组合物的一些实施方案中，第一赋形剂包含泊洛沙姆188，第二赋形剂包含单硬脂酸甘油酯并且具有至少约90％的单酯含量，其中第一赋形剂与第二赋形剂的重量比约为30∶70。
在本文公开的药物组合物的一些实施方案中，第一赋形剂包含泊洛沙姆188，第二赋形剂包含单硬脂酸甘油酯并且具有至少约95％的单酯含量，其中第一赋形剂与第二赋形剂的重量比约为30∶70。
在一些实施方案中，所述药物组合物是由4号明胶胶囊如白色不透明的硬明胶胶囊组成的剂型。在一些实施方案中，该药物组合物是由2号明胶胶囊如白色不透明的硬明胶胶囊组成的剂型。在一些实施方案中，该药物组合物是由4号HPMC胶囊组成的剂型。在一些实施方案中，该药物组合物是由2号HPMC胶囊组成的剂型。
在本文公开的药物组合物的一些实施方案中，选自2一(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物是2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)。
在本文公开的药物组合物的一些实施方案中，选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物是2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量适合于每日一次施用于受试者，如患者。
在一些实施方案中，化合物1的治疗有效量适合于每日两次施用于受试者，如患者。
在一些实施方案中，所述药物组合物含有释放调节剂。在一些实施方式中，该释放调节剂是羟丙基甲基纤维素。例如，在一些实施方案中，该释放调节剂是羟丙基甲基纤维素K4M CR和/或羟丙基甲基纤维素K100 LVCR。在一些实施方式中，该释放调节剂是树脂。例如，在一些实施方案中，该释放调节剂是环氧乙烷树脂(如树脂)。在一些实施方案中，该释放调节剂是另一种药学领域已知的改变活性剂释放的赋形剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物含有填充剂。例如，在一些实施方案中，该药物组合物含有微晶纤维素。在一些实施方案中，该填充剂是另一种药学领域已知的赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物含有助流剂。例如，在一些实施方案中，该药物组合物含有二氧化硅。在一些实施方案中，该助流剂是另一种药学领域已知的赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物含有润滑剂。例如，在一些实施方案中，该药物组合物含有硬脂酸镁。在一些实施方案中，该润滑剂是另一种药学领域已知的赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物含有膜包衣。例如，在一些实施方案中，该药物组合物含有在一些实施方案中，该膜包衣是另一种药学领域已知的赋形剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物是例如胶囊或其它任何合适剂型中的颗粒、球状体或微丸的形式。在一些实施方案中，该药物组合物是胶囊如硬明胶胶囊的形式。在一些实施方案中，该药物组合物是片剂的形式。
除上述成分外，所述药物组合物还可进一步包含适量的其它材料，例如药学领域常规的稳定剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、制粒助剂、着色剂、调味剂和助流剂。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；和当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.01％至约1％的化合物1，例如占该组合物的重量百分比为约0.02％至约0.5％，例如约0.03％至约0.4％，例如约0.05％至约0.2％，例如约0.03％、约0.5％、约0.1％、0.2％或0.5％的化合物1。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.03重量％的化合物1；约5重量％至约45重量％的当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素(第一赋形剂)；以及约5重量％至约45重量％的当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素(第二赋形剂)。在一些实施方案中，该组合物包含约0.03重量％的化合物1；约10重量％至约40重量％的第一赋形剂；以及约10重量％至约40重量％的第二赋形剂。在一些实施方案中，该组合物包含约0.03重量％的化合物1；约12.5％重量％至约37.5重量％的第一赋形剂；以及约12.5％重量％至约37.5重量％的第二赋形剂。在一些实施方案中，该组合物包含约0.03重量％的化合物1；约25重量％的当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及约25重量％的当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.05重量％的化合物1；约5重量％至约45重量％的当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素(第一赋形剂)；以及约5重量％至约45重量％的当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素(第二赋形剂)。在一些实施方案中，该组合物包含约0.05重量％的化合物1；约10重量％至约40重量％的第一赋形剂；以及约10重量％至约40重量％的第二赋形剂。在一些实施方案中，该组合物包含约0.05重量％的化合物1；约12.5％重量％至约37.5重量％的第一赋形剂；以及约12.5％重量％至约37.5重量％的第二赋形剂。在一些实施方案中，该组合物包含约0.05重量％的化合物1；约25重量％的当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及约25重量％的当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约0.1重量％的化合物1；约5重量％至约45重量％的当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素(第一赋形剂)；以及约5重量％至约45重量％的当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素(第二赋形剂)。在一些实施方案中，该组合物包含约0.1重量％的化合物1；约10重量％至约40重量％的第一赋形剂；以及约10重量％至约40重量％的第二赋形剂。在一些实施方案中，该组合物包含约0.1重量％的化合物1；约12.5％重量％至约37.5重量％的第一赋形剂；以及约12.5％重量％至约37.5重量％的第二赋形剂。在一些实施方案中，该组合物包含约0.1重量％的化合物1；约25重量％的当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及约25重量％的当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.03mg化合物1；约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.05mg化合物1；约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.1mg化合物1；约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含等同于约0.01mg至约0.6mg，例如约0.02至约0.3mg，例如约0.03至约0.2mg，例如约0.04至约0.12mg，例如约0.04至约0.1mg，例如约0.05至约0.08mg，例如约0.06mg的量的化合物1；约5mg至约45mg，例如约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg或约40mg的当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及约5mg至约45mg，例如约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg或约40mg的当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.01mg至约0.6mg，例如约0.02至约0.3mg，例如约0.03至约0.2mg，例如约0.04至约0.12mg，例如约0.04至约0.1mg，例如约0.05至约0.08mg，例如约0.06mg化合物1；约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.01mg至约0.6mg，例如约0.02至约0.3mg，例如约0.03至约0.2mg，例如约0.04至约0.12mg，例如约0.04至约0.1mg，例如约0.05至约0.08mg，例如约0.06mg化合物1；约25mg的MethocelTM K4M Premium CR；以及约25mg的MethocelTM K100 Premium LVCR。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；泊洛沙姆188；和食品级单硬脂酸甘油酯；该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.0066％至约0.666％的化合物1。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；泊洛沙姆188；和食品级单硬脂酸甘油酯；该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.0066％至约0.4％的化合物1。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；泊洛沙姆188；和食品级单硬脂酸甘油酯；该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.0133％至约0.2％的化合物1。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；泊洛沙姆188；和食品级单硬脂酸甘油酯；该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.02％至约0.133％的化合物1。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；泊洛沙姆188；和食品级单硬脂酸甘油酯；该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.0266％至约0.066％的化合物1。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；泊洛沙姆188；和食品级单硬脂酸甘油酯；该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.0333％至约0.066％的化合物1。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；泊洛沙姆188；和食品级单硬脂酸甘油酯；该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.04％的化合物1。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；泊洛沙姆188；和单酯含量至少为约90％的单硬脂酸甘油酯；该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.0066％至约0.666％的化合物1。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；泊洛沙姆188；和单酯含量至少为约90％的单硬脂酸甘油酯；该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.0066％至约0.4％的化合物1。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；泊洛沙姆188；和单酯含量至少为约90％的单硬脂酸甘油酯；该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.0133％至约0.2％的化合物1。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；泊洛沙姆188；和单酯含量至少为约90％的单硬脂酸甘油酯；该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.02％至约0.133％的化合物1。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；泊洛沙姆188；和单酯含量至少为约90％的单硬脂酸甘油酯；该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.0266％至约0.066％的化合物1。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；泊洛沙姆188；和单酯含量至少为约90％的单硬脂酸甘油酯；该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.0333％至约0.066％的化合物1。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；泊洛沙姆188；和单酯含量至少为约90％的单硬脂酸甘油酯；该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.04％的化合物1。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；泊洛沙姆188；和单酯含量至少为约95％的单硬脂酸甘油酯；该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.0066％至约0.666％的化合物1。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；泊洛沙姆188；和单酯含量至少为约95％的单硬脂酸甘油酯；该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.0066％至约0.4％的化合物1。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；泊洛沙姆188；和单酯含量至少为约95％的单硬脂酸甘油酯；该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.0133％至约0.2％的化合物1。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；泊洛沙姆188；和单酯含量至少为约95％的单硬脂酸甘油酯；该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.02％至约0.133％的化合物1。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；泊洛沙姆188；和单酯含量至少为约95％的单硬脂酸甘油酯；该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.0266％至约0.066％的化合物1。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；泊洛沙姆188；和单酯含量至少为约95％的单硬脂酸甘油酯；该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.0333％至约0.066％的化合物1。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含化合物1；泊洛沙姆188；和单酯含量至少为约95％的单硬脂酸甘油酯；该组合物包含占该组合物的重量百分比为约0.04％的化合物1。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含等同于约0.01mg至约0.6mg，例如约0.02至约0.3mg，例如约0.03至约0.2mg，例如约0.04至约0.12mg，例如约0.04至约0.1mg，例如约0.05至约0.08mg，例如约0.06mg的量的化合物1；约45mg至约135mg，例如约45mg、约60mg、约75mg、约90mg、约105mg、约120mg或约135mg的量的食品级GMS；以及约105mg至约15mg，例如约105mg、约90mg、约75mg、约60mg、约45mg、约30mg或约15mg泊洛沙姆188。在一些实施方案中，本文的组合物包含约0.01mg、约0.02mg、约0.03mg、约0.04mg、约0.05mg、约0.06mg、约0.07mg、约0.08mg、约0.09mg、约0.1mg、约0.12mg、约0.2mg、约0.3mg或约0.5mg或约0.6mg化合物1；约45mg至约135mg，例如约60mg、约75mg、约90mg、约105mg、约120mg或约135mg食品级GMS；以及约105mg至约15mg，例如约105mg、约90mg、约75mg、约60mg、约45mg、约30mg或约15mg泊洛沙姆188。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.01mg至约0.6mg，例如约0.02至约0.3mg，例如约0.03至约0.2mg，例如约0.04至约0.12mg，例如约0.04至约0.1mg，例如约0.05至约0.08mg，例如约0.06mg化合物1；约75mg泊洛沙姆188；以及约75mg食品级单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.01mg至约0.6mg，例如约0.02至约0.3mg，例如约0.03至约0.2mg，例如约0.04至约0.12mg，例如约0.04至约0.1mg，例如约0.05至约0.08mg，例如约0.06mg化合物1；约45mg泊洛沙姆188；以及约105mg食品级单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.01mg至约0.6mg，例如约0.02至约0.3mg，例如约0.03至约0.2mg，例如约0.04至约0.12mg，例如约0.04至约0.1mg，例如约0.05至约0.08mg，例如约0.06mg化合物1；约105mg泊洛沙姆188；以及约45mg食品级单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.01mg至约0.6mg，例如约0.02至约0.3mg，例如约0.03至约0.2mg，例如约0.04至约0.12mg，例如约0.04至约0.1mg，例如约0.05至约0.08mg，例如约0.06mg化合物1；约75mg泊洛沙姆188；以及约75mg单酯含量至少为约90％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.01mg至约0.6mg，例如约0.02至约0.3mg，例如约0.03至约0.2mg，例如约0.04至约0.12mg，例如约0.04至约0.1mg，例如约0.05至约0.08mg，例如约0.06mg化合物1；约45mg泊洛沙姆188；以及约105mg单酯含量至少为约90％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.01mg至约0.6mg，例如约0.02至约0.3mg，例如约0.03至约0.2mg，例如约0.04至约0.12mg，例如约0.04至约0.1mg，例如约0.05至约0.08mg，例如约0.06mg化合物1；约105mg泊洛沙姆188；以及约45mg单酯含量至少为约90％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.01mg至约0.6mg，例如约0.02至约0.3mg，例如约0.03至约0.2mg，例如约0.04至约0.12mg，例如约0.04至约0.1mg，例如约0.05至约0.08mg，例如约0.06mg化合物1；约75mg泊洛沙姆188；以及约75mg单酯含量至少为约95％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.01mg至约0.6mg，例如约0.02至约0.3mg，例如约0.03至约0.2mg，例如约0.04至约0.12mg，例如约0.04至约0.1mg，例如约0.05至约0.08mg，例如约0.06mg化合物1；约45mg泊洛沙姆188；以及约105mg单酯含量至少为约95％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.01mg至约0.6mg，例如约0.02至约0.3mg，例如约0.03至约0.2mg，例如约0.04至约0.12mg，例如约0.04至约0.1mg，例如约0.05至约0.08mg，例如约0.06mg化合物1；约105mg泊洛沙姆188；以及约45mg单酯含量至少为约95％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.01mg至约0.6mg，例如约0.02至约0.3mg，例如约0.03至约0.2mg，例如约0.04至约0.12mg，例如约0.04至约0.1mg，例如约0.05至约0.08mg，例如约0.06mg化合物1；约75mg泊洛沙姆188；以及约75mg的MyverolTM 18-04K。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.01mg至约0.6mg，例如约0.02至约0.3mg，例如约0.03至约0.2mg，例如约0.04至约0.12mg，例如约0.04至约0.1mg，例如约0.05至约0.08mg，例如约0.06mg化合物1；约45mg泊洛沙姆188；以及约105mg的MyverolTM 18-04K。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.01mg至约0.6mg，例如约0.02至约0.3mg，例如约0.03至约0.2mg，例如约0.04至约0.12mg，例如约0.04至约0.1mg，例如约0.05至约0.08mg，例如约0.06mg化合物1；约105mg泊洛沙姆188；以及约45mg的MyverolTM 18-04K。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.03mg化合物1；约75mg泊洛沙姆188；以及约75mg食品级单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.03mg化合物1；约45mg泊洛沙姆188；以及约105mg食品级单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.03mg化合物1；约105mg泊洛沙姆188；以及约45mg食品级单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.03mg化合物1；约75mg泊洛沙姆188；以及约75mg单酯含量至少为约90％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.03mg化合物1；约45mg泊洛沙姆188；以及约105mg单酯含量至少为约90％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.03mg化合物1；约105mg泊洛沙姆188；以及约45mg单酯含量至少为约90％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.03mg化合物1；约75mg泊洛沙姆188；以及约75mg单酯含量至少为约95％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.03mg化合物1；约45mg泊洛沙姆188；以及约105mg单酯含量至少为约95％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.03mg化合物1；约105mg泊洛沙姆188；以及约45mg单酯含量至少为约95％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.03mg化合物1；约75mg泊洛沙姆188；以及约75mg的MyverolTM 18-04K。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.03mg化合物1；约45mg泊洛沙姆188；以及约105mg的MyverolTM 18-04K。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.03mg化合物1；约105mg泊洛沙姆188；以及约45mg的MyverolTM 18-04K。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.5mg化合物1；约75mg泊洛沙姆188；以及约75mg食品级单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.5mg化合物1；约45mg泊洛沙姆188；以及约105mg食品级单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.5mg化合物1；约105mg泊洛沙姆188；以及约45mg食品级单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.5mg化合物1；约75mg泊洛沙姆188；以及约75mg单酯含量至少为约90％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.5mg化合物1；约45mg泊洛沙姆188；以及约105mg单酯含量至少为约90％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.5mg化合物1；约105mg泊洛沙姆188；以及约45mg单酯含量至少为约90％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.5mg化合物1；约75mg泊洛沙姆188；以及约75mg单酯含量至少为约95％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.5mg化合物1；约45mg泊洛沙姆188；以及约105mg单酯含量至少为约95％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.5mg化合物1；约105mg泊洛沙姆188；以及约45mg单酯含量至少为约95％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.5mg化合物1；约75mg泊洛沙姆188；以及约75mg的MyverolTM 18-04K。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.5mg化合物1；约45mg泊洛沙姆188；以及约105mg的MyverolTM 18-04K。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.5mg化合物1；约105mg泊洛沙姆188；以及约45mg的MyverolTM 18-04K。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.12mg化合物1；约75mg泊洛沙姆188；以及约75mg食品级单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.12mg化合物1；约45mg泊洛沙姆188；以及约105mg食品级单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.12mg化合物1；约105mg泊洛沙姆188；以及约45mg食品级单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.12mg化合物1；约75mg泊洛沙姆188；以及约75mg单酯含量至少为约90％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.12mg化合物1；约45mg泊洛沙姆188；以及约105mg单酯含量至少为约90％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.12mg化合物1；约105mg泊洛沙姆188；以及约45mg单酯含量至少为约90％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.12mg化合物1；约75mg泊洛沙姆188；以及约75mg单酯含量至少为约95％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.12mg化合物1；约45mg泊洛沙姆188；以及约105mg单酯含量至少为约95％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.12mg化合物1；约105mg泊洛沙姆188；以及约45mg单酯含量至少为约95％的单硬脂酸甘油酯。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.12mg化合物1；约75mg泊洛沙姆188；以及约75mg的MyverolTM 18-04K。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.12mg化合物1；约45mg泊洛沙姆188；以及约105mg的MyverolTM 18-04K。
在一些实施方案中，本文的药物组合物包含约0.12mg化合物1；约105mg泊洛沙姆188；以及约45mg的MyverolTM 18-04K。
在其中组合物包含单酯含量为至少约95％的单硬脂酸甘油酯的任何实施方案中，该单硬脂酸甘油酯的单酯含量可以是至少约96％，例如至少约97％，例如至少约98％，例如至少约99％。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其在水性介质中按所述化合物的重量计的释放速率为本文公开的释放速率(a)、(b)和/或(c)中的一种或多种，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，其中第一赋形剂与第二赋形剂的重量比约为50∶50，其中该释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置1(篮)以100rpm测得的释放速率，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其在水性介质中按所述化合物的重量计的释放速率为本文公开的释放速率(a)、(b)和/或(c)中的一种或多种，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，其中第一赋形剂以等于约25重量％的量存在，而第二赋形剂以等于约25重量％的量存在，其中该释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置1(篮)以100rpm测得的释放速率，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其在水性介质中按化合物1的重量计的释放速率为本文的释放速率(a)、(b)和(c)中的一种或多种，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂是泊洛沙姆188，并且第二赋形剂是单硬脂酸甘油酯并且具有至少约95％的单酯含量，其中第一赋形剂与第二赋形剂的重量比约为30∶70，其中该释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置2(桨)以50rpm测得的释放速率。在一些实施方案中，该水性介质是包含浓度为0.05M的磷酸钠的水性介质。
在一些实施方案中，本发明涉及制备包含化合物1的药物组合物的方法。在一个实施方案中，该方法包括：
混合选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物与本文所公开的第一赋形剂、本文所公开的第二赋形剂以及可选的额外的药学上可接受的赋形剂，以形成药物组合物。
在一些实施方案中，本文的药物组合物是胶囊的形式。在一些实施方案中，本文的药物组合物是片剂的形式。
在本文公开的药物组合物和/或方法的一些实施方案中，包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物、本文所公开的第一赋形剂和本文所公开的第二赋形剂的混合物可以按任何顺序形成。例如，在一些实施方案中，所述化合物与两种赋形剂的混合物的形成可包括将这两种赋形剂混合以形成初始混合物。这两种赋形剂的混合可包括将这两种赋形剂熔融在一起。随后可以将该初始混合物与所述化合物混合以形成该化合物与这两种赋形剂的混合物。
在一些实施方案中，本文提供了通过包括以下步骤的方法制备的药物组合物：
固化包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物、第一赋形剂和第二赋形剂的混合物以形成组合物，其中第一赋形剂包含共聚物，该共聚物包含(a)第一聚氧乙烯链；(b)与第一聚氧乙烯链键合的聚(环氧丙烷)链；和(c)与该聚(环氧丙烷)链键合的第二聚氧乙烯链，并且第二赋形剂包含多元醇与脂肪酸的酯。
在一些实施方案中，本文提供了制备药物组合物的方法，该方法包括：
固化包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物、第一赋形剂和第二赋形剂的混合物以形成组合物，其中第一赋形剂包含共聚物，该共聚物包含(a)第一聚氧乙烯链；(b)与第一聚氧乙烯链键合的聚(环氧丙烷)链；和(c)与该聚(环氧丙烷)链键合的第二聚氧乙烯链，并且第二赋形剂包含多元醇与脂肪酸的酯。
在本文公开的药物组合物和/或方法的一些实施方案中，混合物的固化在约40℃至约70℃，例如约45℃至约70℃，例如约45℃至约65℃，例如约45℃至约60℃，例如约45℃至约55℃，例如约50℃至约55℃，例如约45℃、约46℃、约47℃、约48℃、约49℃、约50℃、约51℃、约52℃、约53℃、约54℃或约55℃的温度下进行。进行混合物的固化的温度也被称为固化温度。在固化温度下对混合物进行固化的时间也被称为固化时间。在一些实施方案中，混合物的固化进行约10小时至约一周。在一些实施方案中，混合物的固化进行约10小时至约48小时，例如约12小时至约36小时，例如约16小时至约24小时，例如约18小时。在一些实施方案中，混合物的固化在约40℃至约70℃，例如约50℃至约60℃，例如约50℃或约55℃的温度下进行约10小时至约48小时，例如约12小时至约36小时，例如约16小时至约24小时，例如约18小时。在一些实施方案中，混合物的固化在约50℃的温度下进行约18小时。在一些实施方案中，混合物的固化在约55℃的温度下进行约36小时。在一些实施方案中，混合物的固化在约50℃至约60℃，例如约50℃或约55℃的温度下进行约10小时至约48小时，例如约12小时至约36小时，例如约16小时至约24小时，例如约18小时。在一些实施方案中，混合物的固化在约50℃的温度下进行约18小时。在一些实施方案中，混合物的固化在约55℃的温度下进行约36小时。
在本文公开的药物组合物的一些实施方案中，第一赋形剂和第二赋形剂中的至少一种具有约45℃至约70℃的熔点。在本文公开的药物组合物的一些实施方案中，第一赋形剂和第二赋形剂中的至少一种具有约45℃至约65℃的熔点。在本文公开的药物组合物的一些实施方案中，第一赋形剂和第二赋形剂中的至少一种具有约45℃至约60℃的熔点。在本文公开的药物组合物的一些实施方案中，第一赋形剂和第二赋形剂中的至少一种具有约45℃至约55℃的熔点。在本文公开的药物组合物的一些实施方案中，第一赋形剂和第二赋形剂中的至少一种具有约50℃至约60℃的熔点。在本文公开的药物组合物的一些实施方案中，第一赋形剂和第二赋形剂中的至少一种具有约50℃至约55℃的熔点。在本文公开的药物组合物的一些实施方案中，第一赋形剂和第二赋形剂中的至少一种具有约45℃、约46℃、约47℃、约48℃、约49℃、约50℃、约51℃、约52℃、约53℃、约54℃、约55℃、约56℃、约57℃、约58℃、约59℃或约60℃的熔点。在一些实施方案中，第一赋形剂和第二赋形剂各自具有约45℃、约46℃、约47℃、约48℃、约49℃、约50℃、约51℃、约52℃、约53℃、约54℃或约55℃的熔点。
在本文公开的药物组合物一些实施方案中，该组合物为固化的组合物。在一些实施方案中，该固化的组合物是这样的组合物，其中选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物、第一赋形剂和第二赋形剂在本文公开的固化温度下固化在一起。在一些实施方案中，通过包括固化如本文公开的混合物的方法制备固化的组合物。
在一些实施方案中，混合物的固化导致粉末X射线衍射(PXRD)谱的变化。在一些实施方案中，所述药物组合物包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物；泊洛沙姆188；和单硬脂酸甘油酯；其中该组合物在PXRD谱中表现出具有以下2θ值的峰：19.7°、20.2°、20.7°、21.6°、22.6°、23.1°和23.7°。在一些实施方案中，该组合物在PXRD谱中表现出具有以下2θ值的峰：19.7°、20.2°、20.7°、22.6°、23.1°和23.7°。上面报告的每个PXRD峰值可以相差±0.22θ。在如本文公开的在PXRD谱中具有峰的组合物的一些实施方案中，该组合物包含单酯含量为至少约90％，例如至少约95％的单硬脂酸甘油酯。在如本文公开的在PXRD谱中具有峰的组合物的一些实施方案中，该组合物包含泊洛沙姆188和单酯含量为至少约90％，例如至少约95％的单硬脂酸甘油酯，泊洛沙姆188∶单硬脂酸甘油酯的重量比为约70∶30至10∶90，如60∶40至约20∶80，例如约50∶50至约30∶70，例如约50∶50，例如约40∶60，例如约30∶70。
在其中第一赋形剂包含共聚物，该共聚物包含(a)第一聚氧乙烯链、(b)与第一聚氧乙烯链键合的聚(环氧丙烷)链和(c)与该聚(环氧丙烷)链键合的第二聚氧乙烯链的一些实施方案中，第一赋形剂基本上由该共聚物组成。
在其中第一赋形剂包含泊洛沙姆188的一些实施方案中，第一赋形剂基本上由泊洛沙姆188组成。
在其中第一赋形剂包含如本文定义的共聚物的一些实施方案中，第一赋形剂是该共聚物。
在其中第一赋形剂包含泊洛沙姆188的一些实施方案中，第一赋形剂是泊洛沙姆188。
在其中第二赋形剂包含单硬脂酸甘油酯的一些实施方案中，第二赋形剂基本上由单硬脂酸甘油酯组成。例如，在其中第二赋形剂包含单硬脂酸甘油酯并且具有至少约50％的单酯含量的一些实施方案中，第二赋形剂基本上由单硬脂酸甘油酯组成并且具有至少约50％的单酯含量。例如，在其中第二赋形剂包含单硬脂酸甘油酯并且具有至少约60％，例如至少约70％，例如至少约75％，例如至少约80％，例如至少约90％，例如至少约95％，例如至少约96％，例如至少约97％，例如至少约98％，例如至少约99％的单酯含量的一些实施方案中，第二赋形剂基本上由单硬脂酸甘油酯组成并且具有至少约60％，例如至少约70％，例如至少约75％，例如至少约80％，例如至少约90％，例如至少约95％，例如至少约96％，例如至少约97％，例如至少约98％，例如至少约99％的单酯含量。
在其中第二赋形剂包含单硬脂酸甘油酯的一些实施方案中，第二赋形剂是单硬脂酸甘油酯。例如，在其中第二赋形剂包含单硬脂酸甘油酯并且具有至少约50％的单酯含量的一些实施方案中，第二赋形剂是单酯含量至少为约50％的单硬脂酸甘油酯。例如，在其中第二赋形剂包含单硬脂酸甘油酯并且具有至少约60％，例如至少约70％，例如至少约75％，例如至少约80％，例如至少约90％，例如至少约95％，例如至少约96％，例如至少约97％，例如至少约98％，例如至少约99％的单酯含量的一些实施方案中，第二赋形剂是具有以下单酯含量的单硬脂酸甘油酯：至少约60％，例如至少约70％，例如至少约75％，例如至少约80％，例如至少约90％，例如至少约95％，例如至少约96％，例如至少约97％，例如至少约98％，例如至少约99％。
在一些实施方案中，本文提供了一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物、第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含共聚物，该共聚物包含(a)第一聚氧乙烯链；(b)与第一聚氧乙烯链键合的聚(环氧丙烷)链；和(c)与该聚(环氧丙烷)链键合的第二聚氧乙烯链，并且第二赋形剂包含多元醇与脂肪酸的酯。
在一些实施方案中，本发明涉及一种储存稳定的药物组合物，其包含选自如本文公开的2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物。如本文所用的“储存稳定的”是指组合物在40℃和75％RH下储存后，化合物的释放速率基本相同。在储存稳定的组合物的一些实施方案中，在40℃和75％RH下储存至少约一个月后，化合物的释放速率基本相同。在储存稳定的组合物的一些实施方案中，在40℃和75％RH下储存至少约六个月后，化合物的释放速率基本相同。在储存稳定的组合物的一些实施方案中，在25℃和60％RH下储存至少约两年后，化合物的释放速率基本相同。
在一些实施方案中，在组合物在40℃和75％RH下储存至少约一个月后，化合物的释放速率在任何给定溶出时间点变化不超过该化合物在储存前的释放速率的约20％。在一些实施方案中，在组合物在40℃和75％RH下储存至少约一个月后，化合物的释放速率在任何给定溶出时间点变化不超过该化合物在储存前的释放速率的约20％，其中储存后和储存前的释放速率是各自在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置1(篮)以100rpm测得的，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。在一些实施方案中，在组合物在40℃和75％RH下储存至少约一个月后，化合物的释放速率在等于或大于2小时的任何给定溶出时间点变化不超过该化合物在储存前的释放速率的约20％，其中储存后和储存前的释放速率是各自在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置1(篮)以100rpm测得的，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。在一些实施方案中，在组合物在40℃和75％RH下储存至少约一个月后，化合物的释放速率在等于或大于2小时的任何给定溶出时间点变化不超过该化合物在储存前的释放速率的约10％，其中储存后和储存前的释放速率是各自在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置1(篮)以100rpm测得的，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。在一些实施方案中，在组合物在40℃和75％RH下储存至少约一个月后，化合物的释放速率在任何给定溶出时间点变化不超过该化合物在储存前的释放速率的约20％，其中储存后和储存前的释放速率是各自在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置2(桨)以50rpm测得的，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。在一些实施方案中，在组合物在40℃和75％RH下储存至少约一个月后，化合物的释放速率在等于或大于2小时的任何给定溶出时间点变化不超过该化合物在储存前的释放速率的约20％，其中储存后和储存前的释放速率是各自在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置2(桨)以50rpm测得的，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。在一些实施方案中，在组合物在40℃和75％RH下储存至少约一个月后，化合物的释放速率在等于或大于2小时的任何给定溶出时间点变化不超过该化合物在储存前的释放速率的约10％，其中储存后和储存前的释放速率是各自在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置2(桨)以50rpm测得的，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。
在一些实施方案中，在组合物在40℃和75％RH下储存至少约六个月后，化合物的释放速率在任何给定溶出时间点变化不超过该化合物在储存前的释放速率的约20％。在一些实施方案中，在组合物在40℃和75％RH下储存至少约六个月后，化合物的释放速率在任何给定溶出时间点变化不超过该化合物在储存前的释放速率的约20％，其中储存后和储存前的释放速率是各自在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置1(篮)以100rpm测得的，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。在一些实施方案中，在组合物在40℃和75％RH下储存至少约六个月后，化合物的释放速率在等于或大于2小时的任何给定溶出时间点变化不超过该化合物在储存前的释放速率的约20％，其中储存后和储存前的释放速率是各自在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置1(篮)以100rpm测得的，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。在一些实施方案中，在组合物在40℃和75％RH下储存至少约六个月后，化合物的释放速率在等于或大于2小时的任何给定溶出时间点变化不超过该化合物在储存前的释放速率的约10％，其中储存后和储存前的释放速率是各自在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置1(篮)以100rpm测得的，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。在一些实施方案中，在组合物在40℃和75％RH下储存至少约六个月后，化合物的释放速率在任何给定溶出时间点变化不超过该化合物在储存前的释放速率的约20％，其中储存后和储存前的释放速率是各自在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置2(桨)以50rpm测得的，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。在一些实施方案中，在组合物在40℃和75％RH下储存至少约六个月后，化合物的释放速率在等于或大于2小时的任何给定溶出时间点变化不超过该化合物在储存前的释放速率的约20％，其中储存后和储存前的释放速率是各自在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置2(桨)以50rpm测得的，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。在一些实施方案中，在组合物在40℃和75％RH下储存至少约六个月后，化合物的释放速率在等于或大于2小时的任何给定溶出时间点变化不超过该化合物在储存前的释放速率的约10％，其中储存后和储存前的释放速率是各自在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置2(桨)以50rpm测得的，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。
在一些实施方案中，在组合物在25℃和60％RH下储存至少约两年后，化合物的释放速率在任何给定溶出时间点变化不超过该化合物在储存前的释放速率的约20％。在一些实施方案中，在组合物在25℃和60％RH下储存至少约两年后，化合物的释放速率在任何给定溶出时间点变化不超过该化合物在储存前的释放速率的约20％，其中储存后和储存前的释放速率是各自在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置1(篮)以100rpm测得的，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。在一些实施方案中，在组合物在25℃和60％RH下储存至少约两年后，化合物的释放速率在等于或大于2小时的任何给定溶出时间点变化不超过该化合物在储存前的释放速率的约10％，其中储存后和储存前的释放速率是各自在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置1(篮)以100rpm测得的，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。在一些实施方案中，在组合物在25℃和60％RH下储存至少约两年后，化合物的释放速率在等于或大于2小时的任何给定溶出时间点变化不超过该化合物在储存前的释放速率的约10％，其中储存后和储存前的释放速率是各自在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置1(篮)以100rpm测得的，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。在一些实施方案中，在组合物在25℃和60％RH下储存至少约两年后，化合物的释放速率在任何给定溶出时间点变化不超过该化合物在储存前的释放速率的约20％，其中储存后和储存前的释放速率是各自在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置2(桨)以50rpm测得的，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。在一些实施方案中，在组合物在25℃和60％RH下储存至少约两年后，化合物的释放速率在等于或大于2小时的任何给定溶出时间点变化不超过该化合物在储存前的释放速率的约20％，其中储存后和储存前的释放速率是各自在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置2(桨)以50rpm测得的，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。在一些实施方案中，在组合物在25℃和60％RH下储存至少约两年后，化合物的释放速率在等于或大于2小时的任何给定溶出时间点变化不超过该化合物在储存前的释放速率的约10％，其中储存后和储存前的释放速率是各自在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置2(桨)以50rpm测得的，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。
在一些实施方案中，本文公开的释放速率是通过HPLC测定的释放速率。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其为本文公开的任何片剂制剂，如表4中公开的片剂制剂。
在一些实施方案中，本文提供了化合物1的酯。在一些实施方案中，本文提供了2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的乙醇酯。在一些实施方案中，本文提供了2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的乙二醇酯。在一些实施方案中，本文提供了2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的甘油酯。在一些实施方案中，本文提供了2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的聚乙二醇酯。在一些实施方案中，本文提供了2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的丙二醇酯。
适用于本文公开的药物组合物的制备方法的实例在图2中示出。
可以使用本领域技术人员公知的技术将本文提供的化合物或组合物配制成药物组合物。除本文提及的那些之外，合适的药学上可接受的载体是本领域已知的；例如，参见Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000，LippincottWilliams&Wilkins，(编者：Gennaro等人)。
本文所述的某些化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，否则所有立体异构体，如对映异构体和非对映异构体，均是预期的。含有不对称取代的碳原子的本发明化合物可以作为旋光性或外消旋形式分离。关于如何从旋光性起始材料制备旋光形式的方法是本领域已知的，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的多种方法中的任何方法来进行。一种示例方法包括使用“手性拆分酸”进行分级重结晶(例如，非对映异构体盐的拆分)，该“手性拆分酸”是旋光性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的合适的拆分剂是，例如，旋光性酸，如D和L型酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光性樟脑磺酸，如β-樟脑磺酸。适用于分级结晶方法的其它拆分剂包括立体异构纯形式的β-甲基苄胺(例如，S和R型，或非对映异构纯形式)、2-苯甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1，2-二氨基环己烷等。
外消旋混合物的拆分也可以通过在填充有旋光性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组成可以由本领域技术人员确定。
本文所述的化合物还可以包括存在于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
本文所述的化合物还可以包括互变异构形式，如酮-烯醇互变异构体。互变异构形式可以处于平衡或通过适当的取代而空间锁定为一种形式。
应当理解，为了清楚起见，在单独实施方案的语境下描述的本文公开的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的语境下描述的各个特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。
适应证和治疗方法
本文公开的组合物可用于治疗与PGI2受体活性的调节有关的疾病和病症，以及用于改善其症状。因此，本发明的一些实施方案涉及通过使PGI2受体与根据本文所述的任何实施方案的组合物接触来调节PGI2受体的活性的方法。
在一些实施方案中，本文提供了通过使PGI2受体与根据本文所述的任何实施方案的组合物接触来激动PGI2受体的方法。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的PGI2受体介导的病症的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于通过疗法治疗人或动物体的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于调节PGI2受体活性的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于激动PGI2受体的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗PGI2受体介导的病症的方法中。
本文公开的组合物可用于治疗其它与PGI2受体活性的调节有关的疾病和病症，以及用于改善其症状，这些包括但不限于以下：
1.肺动脉高压(PAH)
肺动脉高压(PAH)具有多因素病理生物学。血管收缩、肺血管壁重塑和血栓形成导致PAH中肺血管阻力增加(Humbert等人，J.Am.Coll.Cardiol，2004，43：13S-24S)。
本文公开的本发明的药物组合物可用于治疗肺动脉高压(PAH)及其症状。PAH应被理解为包括在2003年世界卫生组织(WHO)肺动脉高压临床分类中描述的以下形式的肺动脉高压：特发性PAH(IPAH)；家族性PAH(FPAH)；与其它状况相关的PAH(APAH)，例如与胶原血管疾病相关的PAH、与先天性体肺分流相关的PAH、与门静脉高压相关的PAH、与HIV感染相关的PAH、与药物或毒素相关的PAH或与其它因素相关的PAH；以及与明显静脉或毛细血管累及相关的PAH。
特发性PAH是指病因不确定的PAH。
家族性PAH是指被怀疑或确定有遗传性传播的PAH。
与胶原血管疾病相关的PAH应被理解为包括与硬皮病相关的PAH、与CREST(皮肤钙质沉着、雷诺现象、食管功能障碍、指端硬化和毛细血管扩张)综合征相关的PAH、与系统性红斑狼疮(SLE)相关的PAH、与类风湿性关节炎相关的PAH、与Takayasu动脉炎相关的PAH、与多肌炎相关的PAH以及与皮肌炎相关的PAH。
与先天性体肺分流相关的PAH应被理解为包括与房间隔缺损(ASD)相关的PAH、与室间隔缺损(VSD)相关的PAH和与动脉导管未闭相关的PAH。
与药物或毒素相关的PAH应被理解为包括与阿米雷司摄入相关的PAH、与芬氟拉明化合物摄入相关的PAH(例如，与芬氟拉明摄入相关的PAH或与右芬氟拉明摄入相关的PAH)、与某些有毒油摄入相关的PAH(例如，与菜籽油摄入有关的PAH)、与吡咯联啶生物碱摄入相关的PAH(例如，与灌木茶(bush tea)摄入相关的PAH)以及与野百合碱摄入相关的PAH。
与其它因素相关的PAH应被理解为包括与甲状腺病症相关的PAH、与糖原贮积病相关的PAH、与戈谢病相关的PAH、与遗传性出血性毛细血管扩张症相关的PAH、与血红蛋白病相关的PAH、与骨髓增生性疾病相关的PAH以及与脾切除术相关的PAH。
与明显静脉或毛细血管累及相关的PAH应被理解为包括与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH和与肺毛细血管性血管瘤病(PCH)相关的PAH。
(参见，例如，Simonneau等人，J.Am.Coll.Cardiol，2004，43：5S-12S；McGoon等人，Chest，2004，126：14S-34S；Rabinovitch，Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis，2007，2：369-399；McLaughlin等人，Circulation，2006，114：1417-1431；Strauss等人，Clin.Chest.Med，2007，28：127-142；Taichman等人，Clin.Chest.Med，2007，28：1-22)
Badesch等人(Badesch等人，Ann.Intern.Med，2000，132：425-434)给出了PAH与硬皮病相关以及PGI2受体激动剂对PAH的有益效果的证据。Humbert等人(Eur.Respir.J，1999，13：1351-1356)给出了PAH与胶原血管疾病混合性结缔组织病(MCTD)、系统性红斑狼疮(SLE)、舍格伦综合征和CREST综合征相关以及PGI2受体激动剂对PAH的有益效果的证据。Miwa等人(Int.Heart J，2007，48：417-422)给出了PAH与CREST综合征相关以及PGI2受体激动剂对PAH的有益效果的证据。Robbins等人(Chest，2000，117：14-18)给出了PAH与SLE相关以及PGI2受体激动剂对PAH的有益效果的证据。Aguilar等人(Am.J.Respir.Crit.CareMed，2000，162：1846-1850)给出了PAH与HIV感染相关以及PGI2受体激动剂对PAH的有益效果的证据。Rosenzweig等人(Circulation，1999，99：1858-1865)给出了PAH与先天性心脏缺陷(包括ASD、VSD和动脉导管未闭)相关以及PGI2受体激动剂对PAH的有益效果的证据。Archer等人(Am.J.Respir.Crit.Care Med，1998，158：1061-1067)给出了PAH与芬氟拉明和右芬氟拉明anorexigens相关的证据。McGoon等人(Chest，2004，126：14-34)给出了PAH与遗传性出血性毛细血管扩张症相关的证据。Hoeper等人(Ann.Intern.Med，1999，130：506-509)给出了PAH与脾切除术相关的证据。Hoeper等人(Eur.Respir.J，2005，25：502-508)给出了PAH与门静脉高压相关以及PGI2受体激动剂对PAH的有益效果的证据。
PAH的症状包括呼吸困难、心绞痛、晕厥和水肿(McLaughlin等人，Circulation，2006，114：1417-1431)。本文公开的本发明的药物组合物可用于治疗PAH的症状。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的肺动脉高压(PAH)的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的特发性PAH的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的家族性PAH的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的与胶原血管疾病相关的PAH的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的与选自硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、Takayasu动脉炎、多肌炎和皮肌炎的胶原血管疾病相关的PAH的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的与先天性心脏病相关的PAH的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的与选自房间隔缺损(ASD)、室间隔缺损(VSD)和动脉导管未闭的先天性心脏病相关的PAH的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的与门静脉高压相关的PAH的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的与HIV感染相关的PAH的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的与药物或毒素摄入相关的PAH的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的与遗传性出血性毛细血管扩张症相关的PAH的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的与脾切除术相关的PAH的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的与明显静脉或毛细血管累及相关的PAH的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的与肺毛细血管血管瘤病(PCH)相关的PAH的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗PAH的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗特发性PAH的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗家族性PAH的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗与胶原血管疾病相关的PAH的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗与选自硬皮病、CREST综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、Takayasu动脉炎、多肌炎和皮肌炎的胶原血管疾病相关的PAH的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗与先天性心脏病相关的PAH的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗与选自房间隔缺损(ASD)、室间隔缺损(VSD)和动脉导管未闭的先天性心脏病相关的PAH的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗与门静脉高压相关的PAH的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗与HIV感染相关的PAH的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗与药物或毒素摄入相关的PAH的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗与遗传性出血性毛细血管扩张症相关的PAH的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗与脾切除术相关的PAH的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗与明显静脉或毛细血管累及相关的PAH的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗与肺静脉闭塞性疾病(PVOD)相关的PAH的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗与肺毛细血管血管瘤病(PCH)相关的PAH的方法中。
2.抗血小板疗法(与血小板聚集有关的状况)
抗血小板药(抗血小板)针对多种状况开出。例如，在冠状动脉疾病中，它们用来帮助在有发生梗阻性血凝块(例如，冠状动脉血栓形成)风险的患者中预防心肌梗死或卒中。
在心肌梗死(“MI”或“心脏病发作”)中，由于冠状动脉血管阻塞，心肌无法收到足够的富氧血液。如果在发作过程中或发作后立即服用(优选在30分钟内)，抗血小板药可以减少对心脏的损害。
短暂性脑缺血发作(“TIA”或“微卒中”)是由于流经动脉的血流量减少(通常是由于血凝块阻塞)而导致的短暂的脑氧流中断。已发现抗血小板药可有效预防TIA。
心绞痛是暂时性的且经常反复发作的胸痛、压力或不适，是由于心脏某些部位的富氧血流量不足(局部缺血)引起的。在心绞痛患者中，抗血小板治疗可以降低心绞痛的影响和心肌梗死的风险。
卒中是指大脑无法收到足够的富氧血液的事件，通常是由于血凝块阻塞脑血管引起的。在高危患者中，发现定期服用抗血小板药可防止形成导致初次或二次卒中的血凝块。
血管成形术是一种基于导管的技术，其用来张开被血凝块阻塞的动脉。无论是否在此手术后立即进行支架置入术以保持动脉畅通，抗血小板药均可降低手术后形成额外的血凝块的风险。
冠状动脉搭桥手术是一种从身体其它地方取出动脉或静脉并将其移植到阻塞的冠状动脉，从而在阻塞处周围通过新连接的血管重新导流血液的手术程序。手术后，抗血小板药可以降低继发性血凝块的风险。
心房纤颤是持续性不规则心律(心律不齐)的最常见类型。每年约有200万美国人受到心房纤颤的影响。在心房纤颤中，心房(心脏的上腔)迅速发出电信号，使它们颤动而不是正常收缩。结果导致异常快速且高度不规则的心跳。在心房纤颤发作后给予抗血小板药可以降低在心脏内形成血凝块并进入大脑(栓塞)的风险。
有证据表明，PGI2受体激动剂抑制血小板聚集，因此作为抗血小板疗法是一种潜在的治疗方法(参见，例如，Moncada等人，Lancet，1977，1：18-20)。已经表明，小鼠中PGI2受体的遗传缺陷导致血栓形成倾向增加(Murata等人，Nature，1997，388：678-682)。
PGI2受体激动剂可用来治疗例如跛行或外周动脉疾病以及心血管并发症、动脉血栓形成、动脉粥样硬化、由5-羟色胺引起的血管收缩、缺血-再灌注损伤以及血管成形术或支架置入后的动脉再狭窄。(参见，例如，Fetalvero等人，Prostaglandins Other LipidMediat，2007，82：109-118；Arehart等人，Curr.Med.Chem，2007，14：2161-2169；Davi等人，N.Engl.J.Med，2007，357：2482-2494；Fetalvero等人，Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol，2006，290：H1337-H1346；Murata等人，Nature，1997，388：678-682；Wang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2006，103：14507-14512；Xiao等人，Circulation，2001，104：2210-2215；McCormick等人，Biochem.Soc.Trans，2007，35：910-911；Arehart等人，Circ.Res，2008年3月6日提前电子出版。)
PGI2受体激动剂也可以单独使用或与溶栓疗法如组织型纤溶酶原激活物(t-PA)联合使用，以在MI或缺血后心肌功能障碍后提供心脏保护，或在经皮冠状动脉介入期间保护其免受缺血性损伤，等等，包括由此引起的并发症。PGI2受体激动剂也可以与例如α-生育酚(维生素E)、锯鳞蝰素(echistatin)(一种解整联蛋白)或在高凝性状态下与肝素联合在抗血小板疗法中使用。(参见，例如，Chan，J.Nutr，1998，128：1593-1596；Mardla等人，Platelets，2004，15：319-324；Bemabei等人，Ann.Thorac.Surg，1995，59：149-153；Gainza等人，J.Nephrol，2006，19：648-655。)
本文公开的PGI2受体激动剂通过拮抗例如但不限于上述适应证中聚集的血小板的血管收缩产物，为需要抗血小板治疗的患者提供了微循环的有益改善。因此，在一些实施方案中，本发明提供了用于减少有需要的患者中的血小板聚集的方法，其包括向该患者施用包含选自如本文公开的2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物的药物组合物。在进一步的实施方案中，本发明提供了用于治疗需要治疗的患者中的冠状动脉病、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、心绞痛、卒中、心房纤颤或任何前述疾病的症状的方法，其包括向该患者施用包含选自如本文公开的2-(((1r，4r)-4一(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物的药物组合物。
在进一步的实施方案中，本发明提供了用于降低血管成形术或冠状动脉搭桥手术患者或患有心房纤颤的患者中血凝块形成的风险的方法，其包括在存在这种风险的时间向该患者施用包含选自如本文公开的2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的血小板聚集的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的冠状动脉病、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、心绞痛、卒中、缺血-再灌注损伤、再狭窄或心房纤颤或任何前述疾病的症状的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于降低血管成形术或冠状动脉搭桥手术个体中血凝块形成的风险的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于降低患有心房纤颤的个体中血凝块形成的风险的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗血小板聚集的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗冠状动脉病、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、心绞痛、卒中、缺血-再灌注损伤、再狭窄或心房纤颤的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗血管成形术或冠状动脉搭桥手术个体中的血凝块形成的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗患有心房纤颤的个体中的血凝块形成的方法中。
3.动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是一种以炎症、脂质蓄积、细胞死亡和纤维化为特征的复杂疾病。它是在包括美国在内的许多国家中导致死亡的主要原因。如本文所用的，术语动脉粥样硬化应被理解为包括导致平滑肌细胞和脂质在内膜内逐渐积累的大型和中型动脉的病症。
已经表明，PGI2受体的激动剂可以防止动脉粥样硬化，如动脉粥样硬化血栓形成(Arehart等人，Curr.Med.Chem，2007，14：2161-2169；Stitham等人，Prostaglandins OtherLipid Mediat，2007，82：95-108；Fries等人，Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program，2005，：445-451；Egan等人，Science，2004，306：1954-1957；Kobayashi等人，J.Clin.Invest，2004，114：784-794；Arehart等人，Circ.Res，2008年3月6日提前电子出版)。
已经表明，存在缺陷的PGI2受体信号传导似乎加速了人类的动脉粥样硬化，即，PGI2受体的激动剂可以防止人类的动脉粥样硬化(Arehart等人，Circ.Res，2008年3月6日提前电子出版)。
本文公开的本发明的药物组合物可用于治疗动脉粥样硬化以及治疗其症状。因此，在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗需要治疗的患者中的动脉粥样硬化的方法，其包括向该患者施用包含选自如本文公开的2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物的药物组合物。在进一步的实施方案中，提供了用于治疗需要治疗的患者中的动脉粥样硬化症状的方法，其包括向该患者施用包含选自如本文公开的2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物的药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的动脉粥样硬化的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的动脉粥样硬化血栓形成的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗动脉粥样硬化的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗动脉粥样硬化血栓形成的方法中。
4.哮喘
哮喘是一种淋巴细胞介导的炎性气道疾病，其特征在于气道嗜酸性粒细胞增多、杯状细胞产生粘液增多以及气道壁的结构重塑。近几十年来，哮喘的流行在全世界范围内急剧增加。已经表明，小鼠中PGI2受体的遗传缺陷会加剧气道变态反应性炎症(Takahashi等人，Br J Pharmacol，2002，137：315-322)。已经表明，PGI2受体的激动剂不仅在致敏阶段给予时可抑制哮喘的发展，而且在激发阶段给予时可抑制实验性哮喘的基本特征(Idzko等人，J.Clin.Invest，2007，117：464-472；Nagao等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol，2003，29：314-320)，这至少部分是通过显著地干扰气道内的抗原呈递树突细胞的功能(Idzko等人，J.Clin.Invest，2007，117：464-472；Zhou等人，J.Immunol，2007，178：702-710；Jaffar等人，J.Immunol，2007，179：6193-6203；Jozefowski等人，Int.Immunopharmacol，2003，3：865-878)。这些细胞对于变应性哮喘的始发阶段和维持阶段均至关重要，因为致敏小鼠中继发性激发期间气道树突细胞的耗竭消除了哮喘的所有特有特征，这种作用通过过继转移野生型树突细胞可以完全恢复(van Rijt等人，J.Exp.Med，2005，201：981-991)。还已经表明，PGI2受体的激动剂可以抑制人肺泡巨噬细胞的促炎细胞因子分泌(Raychaudhuri等人，J.Biol.Chem，2002，277：33344-33348)。本文公开的本发明的药物组合物可用于治疗哮喘以及治疗其症状。因此，在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗需要治疗的患者中的哮喘的方法，其包括向该患者施用包含选自如本文公开的2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物的药物组合物。在进一步的实施方案中，提供了用于治疗需要治疗的患者中的哮喘症状的方法，其包括向该患者施用包含选自如本文公开的2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的哮喘的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的哮喘症状的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗哮喘的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗哮喘症状的方法中。
5.糖尿病相关病理
尽管高血糖症是糖尿病并发症如糖尿病性周围神经病变(DPN)、糖尿病肾病(DN)和糖尿病视网膜病变(DR)的发病机理的主要原因，但糖尿病患者中血管收缩和血小板聚集的增强也被认为在糖尿病进展中起一定作用(Cameron等人，Naunyn SchmiedebergsArch.Pharmacol，2003，367：607-614)。PGI2受体的激动剂可促进血管舒张并抑制血小板聚集。改善微血管血流量能够有益于糖尿病并发症(Cameron，Diabetologia，2001，44：1973-1988)。
已经表明，PGI2受体的激动剂可以预防和逆转链脲菌素-糖尿病大鼠中的运动和感觉周围神经传导异常(Cotter等人，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol，1993，347：534-540)。Hotta等人(Diabetes，1996，45：361-366)、Ueno等人(Jpn.J.Pharmacol，1996，70：177-182)、Ueno等人(Life Sci，1996，59：PL105-PL110)、Hotta等人(Prostaglandins，1995，49：339-349)、Shindo等人.(Prostaglandins，1991，41：85-96)、Okuda等人(Prostaglandins，1996，52：375-384)和Koike等人.(FASEB J，2003，17：779-781)给出了PGI2受体激动剂在糖尿病性周围神经病变治疗中的有益效果的进一步证据。Owada等人(Nephron，2002，92：788-796)和Yamashita等人(Diabetes Res.Clin.Pract，2002，57：149-161)给出了PGI2受体激动剂在糖尿病肾病治疗中的有益效果的证据。Yamagishi等人(Mol.Med，2002，8：546-550)、Bumette等人(Exp.Eye Res，2006，83：1359-1365)和Hotta等人(Diabetes，1996，45：361-366)给出了PGI2受体激动剂在糖尿病视网膜病变治疗中的有益效果的证据。已经表明，PGI2受体的激动剂可以降低糖尿病患者的肿瘤坏死因子-α(TNF-a)水平升高，暗示PGI2受体的激动剂可能有助于预防糖尿病并发症的进展(Fujiwara等人，Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes，2004，112：390-394)。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的糖尿病相关病症的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的糖尿病性周围神经病变的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的糖尿病肾病的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的糖尿病视网膜病变的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗糖尿病相关病症的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗糖尿病性周围神经病变的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗糖尿病肾病的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗糖尿病视网膜病变的方法中。
6.青光眼
Hoyng等人(Hoyng等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci，1987，28：470-476)给出了PGI2受体激动剂局部给药可导致兔和狗的眼内压(IOP)降低，从而在青光眼治疗中具有有益效果的证据。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的青光眼或其它眼内压异常的眼病的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗青光眼或其它眼内压异常的眼病的方法中。
7.高血压
已经表明，PGI2受体的激动剂具有调节血管紧张度、舒张血管和改善肺动脉高压的活性(参见，例如，Strauss等人，Clin Chest Med，2007，28：127-142；Driscoll等人，Expert Opin.Pharmacother，2008，9：65-81)。Yamada等人(Peptides，2008，29：412-418)给出了PGI2受体激动剂在高血压治疗中的有益效果的证据。Dogan等人(Gen.Pharmacol，1996，27：1163-1166)和Fang等人(J.Cereb.Blood Flow Metab，2006，26：491-501)给出了PGI2受体激动剂可以预防脑缺血的证据。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的高血压的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的高血压以预防脑缺血的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗高血压的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗高血压以预防脑缺血的方法中。
8.抗炎症疗法
抗炎药针对多种状况开出。例如，在炎性疾病中，它们用来干扰并由此减少潜在的有害作用。有证据表明，PGI2受体激动剂可以抑制炎症，因此作为抗炎疗法是潜在的治疗方法。已经表明，PGI2受体的激动剂可以抑制促炎细胞因子和趋化因子(白介素-12(IL-12)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1α、IL-6、巨噬细胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1))的产生和树突细胞的T细胞刺激功能(Jozefowski等人，Int.Immunopharmacol，2003，865-878；Zhou等人，J.Immunol，2007，178：702-710；Nagao等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol，2003，29：314-320；Idzko等人，J.Clin.Invest，2007，117：464-472)。已经表明，PGI2受体的激动剂可以抑制巨噬细胞的促炎性细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF))产生(Raychaudhuri等人，J.Biol.Chem，2002，277：33344-33348；Czeslick等人，Eur.J.Clin.Invest，2003，33：1013-1017；DiRenzo等人，Prostaglandin Leukot.Essent.Fatty Acids，2005，73：405-410；Shinomiya等人，Biochem.Pharmacol，2001，61：1153-1160)。已经表明，PGI2受体的激动剂可以刺激树突细胞产生抗炎细胞因子(IL-10)(Jozefowski等人，Int.Immunopharmacol，2003，865-878；Zhou等人，J.Immunol，2007，178：702-710)。已经表明，PGI2受体的激动剂可以刺激巨噬细胞产生抗炎细胞因子(IL-10)(Shinomiya等人，Biochem.Pharmacol，2001，61：1153-1160)。已经表明，PGI2受体的激动剂可以抑制趋化因子(CCL17)诱导的白细胞(CD4+Th2 T细胞)的趋化性(Jaffar等人，J.Immunol，2007，179：6193-6203)。已经表明，PGI2受体的激动剂可以防止动脉粥样硬化，如动脉粥样硬化血栓形成(Arehart等人，Curr.Med.Chem，2007，14：2161-2169；Stitham等人，Prostaglandins Other Lipid Mediat，2007，82：95-108；Fries等人，Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program，2005，：445-451；Egan等人，Science，2004，306：1954-1957；Kobayashi等人，J.Clin.Invest，2004，114：784-794；Arehart等人，Circ.Res，2008年3月6日提前电子出版)。已经表明，PGI2受体的激动剂可以减轻哮喘(Idzko等人，J.Clin.Invest，2007，117：464-472；Jaffar等人，J.Immunol，2007，179：6193-6203；Nagao等人，Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol，2003，29：314-320)。已经表明，PGI2受体的激动剂可以降低2型糖尿病患者的TNF-α产生(Fujiwara等人，Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes，2004，112：390-394；Goya等人，Metabolism，2003，52：192-198)。已经表明，PGI2受体的激动剂可以抑制缺血-再灌注损伤(Xiao等人，Circulation，2001，104：2210-2215)。已经表明，PGI2受体的激动剂可以抑制再狭窄(Cheng等人，Science，2002，296：539-541)。已经表明，在脓毒性休克大鼠模型中，PGI2受体的激动剂可以减轻肺血管损伤和休克(Harada等人，Shock，2008，2008，2月21日提前电子出版)。已经表明，PGI2受体的激动剂可以降低类风湿关节炎患者体内的TNF-α血清水平，这与疾病临床过程的改善相关(Gao等人，Rheumatol.Int，2002，22：45-51；Boehme等人，Rheumatol.Int，2006，26：340-347)。
本文公开的本发明的药物组合物提供有益的炎症减轻。本文公开的本发明的药物组合物提供与炎性疾病相关的有害炎性反应的有益减轻。因此，在一些实施方案中，本发明提供了用于减轻有需要的患者的炎症的方法，其包括向该患者施用本文公开的药物组合物。在一些实施方案中，本发明提供了用于减少有需要的患者中的IL-12、TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-6、MIP-1α或MCP-1产生的方法，其包括向该患者施用本文公开的药物组合物。在一些实施方案中，本发明提供了用于减少有需要的患者中的TNF-α产生的方法，其包括向该患者施用本文公开的药物组合物。在一些实施方案中，本发明提供了用于增加有需要的患者中的IL-10产生的方法，其包括向该患者施用本文公开的药物组合物。在一些实施方案中，本发明提供了用于减轻有需要的患者中与炎性疾病相关的有害炎性反应的方法，其包括向该患者施用本文公开的药物组合物。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗有需要的患者中的炎性疾病或其症状的方法，其包括向该患者施用本文公开的药物组合物。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗有需要的患者中的炎性疾病或其症状的方法，其包括向该患者施用本文公开的药物组合物。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗有需要的患者中的炎性疾病或其症状的方法，其包括向该患者施用本文公开的药物组合物，其中该炎性疾病选自银屑病、银屑病关节炎、类风湿关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎、缺血-再灌注损伤、再狭窄、动脉粥样硬化、痤疮、糖尿病(包括1型糖尿病和2型糖尿病)、脓毒症、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的炎症的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的炎性疾病的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体的炎性疾病的方法，其包括向有需要的个体施用根据本文所述的任何实施方案的组合物，该炎性疾病选自：银屑病、银屑病关节炎、类风湿关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎、缺血-再灌注损伤、再狭窄、动脉粥样硬化、痤疮、1型糖尿病、2型糖尿病、脓毒症、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗炎症的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗炎性疾病的方法中。
在一些实施方案中，本文提供了根据本文所述的任何实施方案的组合物，其用于治疗炎性疾病的方法中，该炎性疾病选自：银屑病、银屑病关节炎、类风湿关节炎、克罗恩病、移植排斥、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎、缺血-再灌注损伤、再狭窄、动脉粥样硬化、痤疮、1型糖尿病、2型糖尿病、脓毒症、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
当使用本发明的组合物时，剂量可以在很宽的范围内变化，并且是惯常的且医师已知的，在每种单独的情况下应根据单独的状况进行调整。例如，它取决于待治疗的疾病的性质和严重程度，患者的状况，所使用的化合物，或者是在治疗还是预防急性或慢性疾病状态，或者除了本文公开的药物组合物外是否还施用其它活性化合物。一天中可以施用多个剂量，尤其是在认为需要较大的量时，例如2、3或4个剂量。视个体而定，并在患者的医生或医护人员认为适当时，可能有必要向上或向下偏离本文所述的剂量。
治疗所需的活性成分或其活性盐或衍生物的量不仅会因所选的特定盐而异，还会随给药途径、所治疗状况的性质以及患者的年龄和状况而异，并且最终将由主治医师或临床医生决定。通常，本领域技术人员知晓如何将在模型系统(通常是动物模型)中获得的体内数据外推到另一个模型，例如人。在一些情况下，这些外推可能仅基于动物模型相对于另一个模型(如哺乳动物，优选人)的体重，但是，更常见的是，这些外推不仅仅基于体重，还结合多种因素。代表性因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况，疾病的严重程度，给药途径，药理学考虑因素，如所用具体化合物的活性、功效、药代动力学和毒理学概况，是否使用药物递送系统，是在治疗还是预防急性或慢性疾病状态，或者是否除了本发明化合物以外并作为药物组合的一部分还施用其它活性化合物。用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病状况的剂量方案是根据上述多种因素选择的。因此，所采用的实际剂量方案可以在很大范围内变化，因此可能偏离优选的剂量方案，本领域技术人员将会认识到，可以测试这些典型范围之外的剂量和剂量方案，并且在合适的情况下可以在本发明的方法中使用。
所需剂量可以方便地以单剂量或以适当间隔施用的分剂量提供，例如每天两个、三个、四个或更多个亚剂量。亚剂量本身可以进一步分为例如多个离散的、松散间隔的给药。可将日剂量分成数份，例如2、3或4份给药，尤其是在施用相对较大的量时认为适当时。如果合适，根据个体行为，可能有必要从所示的日剂量向上或向下偏离。
药物制品优选为单位剂型。以这种形式，将制品细分为含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制品，该包装包含离散量的制品。
本文公开的组合物不仅旨在用于人类，而且也用于非人类哺乳动物。动物保健领域的最新进展要求考虑使用活性化合物如化合物1来治疗陪伴动物(例如猫、狗等)和牲畜(例如马、牛等)中与PGI2受体相关的疾病或病症。本领域普通技术人员容易理解这类化合物在这类环境中的应用。
联合疗法
在一些实施方案中，根据本文公开的任何化合物实施方案的至少一种化合物与至少一种已知的药剂联合施用。所述至少一种化合物和所述至少一种已知药剂的施用可以通过相同或不同的给药途径同时或顺序进行。
在一些实施方案中，在开始所述至少一种化合物的施用之前，向患者施用所述至少一种已知药剂。在一些实施方案中，在开始所述至少一种化合物的施用之前，施用所述至少一种已知药剂至少一周，或至少两周，或至少三周，或至少一个月，或至少两个月，或至少三个月。
用于特定已知药剂的特定给药途径的适合性将取决于已知药剂本身(例如，其是否可以口服或局部施用而在进入血流之前不分解)和所治疗的受试者。已知药剂或成分的特定给药途径是本领域普通技术人员已知的。
可以根据所使用的具体药剂、所治疗的受试者、疾病的严重程度和阶段以及所述至少一种化合物和任何可选的同时施用于患者的其它已知药剂的量来确定已知药剂的给药量。当与根据本文公开的任何化合物实施方案的至少一种化合物联合使用时，所述至少一种已知药剂可以例如以医师参考手册(PDR)中指示的那些量使用，或者另外由本领域普通技术人员确定。
在一些实施方案中，当与根据本文公开的任何化合物实施方案的至少一种化合物联合使用时，减少所述至少一种已知药剂的剂量。在一些实施方案中，其剂量不减少。
本发明的一些实施方案包括生产用于“联合疗法”的药物组合物的方法，该方法包括将根据本文公开的化合物实施方案的至少一种化合物与至少一种本文所述的已知药剂和药学上可接受的载体混合在一起。
在一些实施方案中，所述至少一种已知药剂是疾病特定的口服PAH疗法。在一些实施方案中，疾病特定的口服PAH疗法选自ERA和/或作用于NO途径的药剂，包括以下物质：PDE-5抑制剂和sGC刺激剂。
在一些实施方案中，在开始施用本文所述的至少一种化合物之前，受试者已经接受稳定剂量的疾病特定的口服PAH疗法至少三个月。
在一些实施方案中，所述至少一种已知药剂选自血管扩张剂(包括钙通道阻滞剂)、地高辛、螺内酯和L-精氨酸补充剂。在一些实施方案中，在开始施用本文所述的至少一种化合物之前，受试者已经接受稳定剂量的所述至少一种已知药剂至少一个月。在一些实施方案中，螺内酯和/或地高辛的剂量得到保持或降低。
在一些实施方案中，所述至少一种已知药剂是利尿剂。
在一些实施方案中，所述至少一种已知药剂是PDE-5抑制剂。
在一些实施方案中，所述至少一种已知药剂用于支持疗法，如利尿剂、抗高血压药、抗血栓剂、β受体阻滞剂和心脏药物。
在一些实施方案中，所述至少一种已知药剂是PAH疾病特定的药物，其选自安贝生坦(ambrisentan)、波生坦(bosentan)、马西替坦(macitentan)、利奥西呱(riociguat)、西地那非(sildenafil)、柠檬酸西地那非和他达拉非(tadalafil)。
在一些实施方案中，所述至少一种已知药剂是选自醋硝香豆素、乙酰水杨酸、华法林、依诺肝素钠、阿哌沙班、达肝素、肝素钠、那屈肝素钙、舒洛地特和替格雷洛的抗血栓剂。
在一些实施方案中，所述至少一种已知药剂是作用于肾素-血管紧张素系统的药剂，其选自依那普利、赖诺普利、缬沙坦、海捷亚(hyzaar)、培哚普利精氨酸、雷米普利和zestoretic。
在一些实施方案中，所述至少一种已知药剂是选自比索洛尔、奈比洛尔、富马酸比索洛尔、美托洛尔、琥珀酸美托洛尔和纳多洛尔的β受体阻滞剂。
在一些实施方案中，所述至少一种已知药剂是钙通道阻滞剂，其选自硝苯地平、非洛地平、维拉帕米、氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和地尔硫卓。
在一些实施方案中，所述至少一种已知药剂是用于心脏治疗的药剂，其选自地高辛、伊伐雷定、去甲肾上腺素、胺碘酮、盐酸胺碘酮、阿托品、多巴酚丁胺、肾上腺素、曲美他嗪和盐酸曲美他嗪。
在一些实施方案中，根据本文公开的任何化合物实施方案的至少一种化合物不与静脉内肌力调节药(inotropes)联合施用。
在一些实施方案中，根据本文公开的任何化合物实施方案的至少一种化合物不与前列环素或前列环素类似物的长期施用(如＞30天)联合施用。
在一些实施方案中，所述至少一种已知药剂不是cAMP升高剂或cGMP升高剂，如可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂，如利奥西呱(riociguat)。
在一些实施方案中，所述至少一种已知药剂不是利奥西呱、vericiguat、阿他西呱(ataciguat)、nelociguat、利非西呱(lificiguat)、IW-1701、IW-1973、IWP-051、IWP-121、IWP-427、IWP-953、BAY-60-2770、A-344905、A-350619、A-778935、BI-684067、BI-703704、BAY-41-2272或BAY-41-8543。
在一些实施方案中，所述至少一种已知药剂不是类前列腺素，如曲罗尼尔或伊洛前列素。
在一些实施方案中，所述至少一种已知药剂不是前列环素受体激动剂。
水合物和溶剂
如本文所用的术语“水合物”是指化合物或其盐，其进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的水。如本文所用的术语“溶剂化物”是指化合物或其盐，其进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的溶剂。优选的溶剂是挥发性的、无毒的和/或对于微量施用于人体是可接受的。
应当理解，当在提及本文所述的化合物时使用短语“药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物”或短语“药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物”时，其包括该化合物的药学上可接受的溶剂化物和/或水合物，该化合物的药学上可接受的盐，以及该化合物的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物和/或水合物。还应理解，当在提及本文所述的盐时使用短语“药学上可接受的溶剂化物和水合物”或短语“药学上可接受的溶剂化物或水合物”时，其包括此类盐的药学上可接受的溶剂化物和/或水合物。
对于本领域技术人员来说显然的是，本文所述的组合物可包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物或水合物作为活性成分。此外，本文所述的化合物及其盐的各种水合物和溶剂化物将在药物组合物的制备中用作中间体。除了本文中提到的那些以外，用于制备和鉴定合适的水合物和溶剂化物的典型程序是本领域技术人员公知的；参见，例如，K.J.Guillory，“Generation of Polymorphs，Hydrates，Solvates，and Amorphous Solids，”于：Polymorphism in Pharmaceutical Solids，ed.Harry G.Britain，V0l.95，Marcel Dekker，Inc，New York，1999的第202-209页。因此，本发明的一个方面涉及施用包含本文所述化合物的水合物和溶剂化物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物的方法，所述水合物、溶剂化物和盐可以通过诸如热重分析(TGA)、TGA-质谱法、TGA-红外光谱法、粉末X射线衍射(XRPD)、Karl Fisher滴定、高分辨率X射线衍射等本领域已知的方法来分离和表征。有几家商业实体常规提供快速有效的鉴定溶剂化物和水合物的服务。提供这些服务的示例公司包括Wilmington PharmaTech(Wilmington，DE)、Avantium Technologies(Amsterdam)和Aptuit(Greenwich，CT)。
结晶形式
多晶性是物质以两个或更多个结晶相存在的能力，这些结晶相在晶格中具有不同的分子排列和/或构象。多晶型物在液态或气态下显示出相同的性质，但在固态下表现不同。
除单组分多晶型物外，药物还可以以盐和其它多组分结晶相的形式存在。例如，溶剂化物和水合物可以分别含有API主体和作为客体的溶剂或水分子。类似地，当客体化合物在室温下为固体时，所得形式通常被称为共晶体。盐、溶剂化物、水合物和共晶体也可显示多晶性。共有相同API主体但在其客体方面有所不同的结晶相可以被称为彼此的假多晶型物。
溶剂化物在确定的晶格中含有结晶溶剂分子。其中结晶溶剂为水的溶剂化物被称为水合物。因为水是大气的组成部分，所以药物的水合物很容易形成，并且在热力学上可优于无水多晶型物。
举例来说，Stahly最近发表了对由“众多结构类型”组成的245种化合物的多晶型物筛选，显示约90％的化合物表现出多种固体形式。总体而言，大约一半的化合物是多晶型的，通常具有一到三种形式。约三分之一的化合物形成水合物，约三分之一形成溶剂化物。来自64种化合物的共晶筛选数据表明，60％形成了除水合物或溶剂化物外的共晶体(G.P.Stahly，Crystal Growth&Design(2007)，7(6)，1007-1026)。
例如关于差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射(PXRD)和其它固态方法，可以通过其独特的固态特征来鉴定结晶形式。关于本发明的结晶形式的水或溶剂含量的进一步表征可以通过以下任何方法来测量，例如热重分析(TGA)、DSC等。对于DSC，已知与观察到的热事件相对应的温度将取决于样品纯度、温度变化速率以及样品制备技术和所用的特定仪器。
化合物1及其某些盐的结晶形式在WO 2009/117095(通过引用整体并入本文)中公开。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含结晶形式的化合物1，该化合物的PXRD谱具有如WO 2009/117095中公开的2θ峰值。
PXRD也可以用来分析固化对本文公开的药物组合物的影响。本文公开的PXRD谱是使用Phillips X’Pert PRO MPD粉末衍射仪使用Cu-Kα辐射获得的。为了进行PXRD，使用剃须刀片将组合物切成粉末。然后将粉末加载到样品板上，并使用称量纸和刮铲将其展平。
图7a公开了以50∶50的重量比包含泊洛沙姆188和食品级GMS的胶囊的粉末X射线衍射谱：(i)固化前，和(ii)在50℃下固化18小时后。在固化之前，泊洛沙姆188PXRD谱在约19.3°和约23.5°的2θ值处有峰，而食品级GMS PXRD谱在约21.6°的2θ值处有宽峰。固化18小时后药物组合物的PXRD谱显示出(a)相对于固化前强度降低的21.6°2θ峰，以及(b)在19.7°、20.2°、20.7°、22.6°、23.1°和23.7°峰的2θ值处的峰。上面报告的每个PXRD峰值可在±0.22θ内变化。
图7b显示了以50∶50的重量比包含泊洛沙姆188和研究级GMS的胶囊的粉末X射线衍射谱：(i)固化前，和(ii)在50℃下固化18小时后。固化18小时后药物组合物的PXRD峰的2θ值与固化前的泊洛沙姆188PXRD和研究级GMS PXRD的2θ值基本没有不同。
在某些条件下，固化是部分的，如所得到的PXRD所示。图7c显示了以50∶50的重量比包含泊洛沙姆188和研究级GMS的胶囊的三个粉末X射线衍射谱：(i)固化前(“未固化”)，(ii)在47.5℃下部分固化10小时后(“部分固化”)，以及(iii)在50℃下固化18小时后(“完全固化”)。参见(ii)，在部分固化后，在20.2°、20.7°的2θ值处出现峰。在(i)中也存在的在21.6°的2θ值处的峰在(ii)中仍然可见。
其它应用
尤其基于对本公开内容的阅读，所公开的组合物的其它应用对于本领域技术人员将变得显而易见。
将会认识到，本发明的方法的步骤不需要执行任何特定次数或以任何特定顺序进行。通过研究以下实施例，本发明的其它目的、优点和新特征对于本领域技术人员将变得显而易见，这些实施例仅是示例性的而不是限制性的。
实施例
通过以下实施例进一步说明本文公开的药物组合物及其制备。提供以下实施例是为了进一步说明本发明，然而，并非将本发明限制于这些实施例的细节。根据CS ChemDrawUltra 7.0.1版、AutoNom 2.2版、CS ChemDraw Ultra 9.0.7版或CS ChemDraw Ultra 12.0版来命名上文和下文描述的化合物。在某些情况下，使用通用名，并且应当理解，这些通用名是本领域技术人员所了解的。
液体填充的硬明胶胶囊的制备
在选择用于化合物1的赋形剂时，考虑了若干因素，最终目的是选择适合于后期制剂开发的赋形剂。下面概述了基于溶解度、相容性、粘度和稳定性的标准。另外，所选的赋形剂应优选具有经过验证的安全性概况和USP/NF专著，以允许进行药典释放试验。此外，这些赋形剂应优先在商业上用于其它产品，并且应以足以用于后期临床试验和商业化的量生产。
比较例1
立即释放制剂
例如，可以以类似于图2中所述的方式制备立即释放制剂。用于立即释放(IR)制剂的合适的赋形剂是RH40。在以下表1中描述了含有RH40的立即释放(IR)制剂，其中化合物1以0.01mg、0.02mg、0.03mg、0.04mg或0.1mg的量存在：
表1
图1显示了具有0.5mg化合物1、0.03mg BHT、1.50mg二氧化硅和147.97mgRH40的立即释放胶囊的释放曲线。
实施例1.改进释放组合物-胶囊
改进释放组合物的理想特征是稳定的释放曲线，即，其中药物的释放速率基本上不会随时间变化。例如，理想的特征是在药物储存期间的一段时间内释放速率基本上不变化。因此，测试了赋形剂的各种组合，目的是获得化合物1的释放速率随时间推移稳定的组合物。
合适的组合物的实例是胶囊形式的组合物。表2显示了硬明胶胶囊的示例。
表2
实施例2：含有包含50/13的改进释放组合物的胶囊的制备
50/13的熔点约为50℃，亲水亲脂平衡值为13(也称为硬脂酰polyoxyl-32甘油酯、氢化棕榈油PEG-32酯、PEG硬脂酸甘油酯和硬脂酰聚氧甘油酯)，是通过氢化棕榈油与PEG 1500的反应制备的赋形剂。其组成为约20％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，约72％的PEG1500的单脂肪酸酯和二脂肪酸酯，以及8％的PEG 1500，其中本文所用的PEG 1500是指以下：
所测试的含有50/13的改进释放组合物类似于比较例1的表1中所述的组合物，不同之处在于，在该实施例2中，(a)除了RH40外，以逐渐增加的量使用50/13，并且(b)在该实施例的组合物中不需要胶体二氧化硅作为增稠剂。胶体二氧化硅以约1％w/w的水平存在于表1的组合物中，以使RH40胶囊的胶囊泄漏的可能性最小化。由于50/13在环境温度下为蜡，因此在该实施例2的改进释放组合物中无需使用胶体二氧化硅。
所得到的释放曲线在图3中示出。除非另有说明，否则胶囊的释放曲线是使用USP装置2(桨)测量的。如图3所清楚显示的，50/13相对于立即释放组合物改变了化合物1的释放速率。具体而言，从立即释放组合物(图3中最左侧的曲线)到50/13与RH40之比为50∶50的组合物(图3中左起第二条曲线——数据点用圆圈表示)，释放速率大大降低。从50/13与RH40之比为80∶20的组合物到比例为90∶10的组合物，释放速率进一步降低(后者的数据点在图3中用正方形表示)。
发现释放曲线会在储存后随着时间的推移而变化。具体而言，如图4所示，在40℃和75％RH下储存后，化合物1的释放速率随时间显著增加。类似地，如图5所示，在40℃和75％RH下储存两周后，0.04mg化合物1在50/13中的组合物表现出化合物1的释放速率迅速增加。
鉴于组合物的释放曲线随时间的变化，考虑各种因素以试图稳定含有50/13的组合物的释放速率。这些包括：
-改善组合物各组分的混合；
-将50/13直接以固体形式添加到熔融的Kolliphor RH40中；
-仅利用先前未加热的原料；
-评价以下添加剂对溶出的影响：BHT、SiO2、TiO2、滑石和HMPC；
-评价不同固化时间和温度的影响；
-将胶囊的填充介质预热至70至80℃，以消除任何“痕量”固体。
这些尝试均未成功克服储存后化合物1释放速率增加的问题。
然后评价以下赋形剂的释放特性和释放速率随时间的稳定性：
·泊洛沙姆188
·PEG6000
·HPMC E5
·Gelucire 44/14
·Gelucire 43/01
·HMPC K4M
·Compritol 888ATO
·Precirol ATO 5
·HPMC E50
·Geleol
·单硬脂酸甘油酯(GMS)
·硬脂酸
·蜂蜡
·鲸蜡醇
·硬脂醇
·泊洛沙姆407
·泊洛沙姆338
·鲸蜡硬脂醇
·羧甲基纤维素(CMC)
这种评价后，选择了泊洛沙姆188和GMS进行进一步研究。
实施例3：含有包含泊洛沙姆188和食品级GMS的改进释放组合物的胶囊的制备和测试
以下表3a显示了组合物胶囊A、B和C的三个示例性实施方案。这些胶囊在泊洛沙姆188和食品级GMS这两种赋形剂的比例方面不同。胶囊A的泊洛沙姆188∶食品级GMS之比为70∶30。胶囊B的泊洛沙姆188∶食品级GMS之比为50∶50。胶囊C的泊洛沙姆188∶食品级GMS之比为30∶70。
表3a
所述药物组合物在4号明胶胶囊中，没有密封。没有施加额外的涂层。没有将二氧化硅添加到该组合物中。由于该组合物在室温下为硬蜡，因此无需采取措施来避免泄漏，例如无需添加二氧化硅和/或进行带密封。表3a的胶囊是根据本文公开的制备方法制备的，例如图2中示意性示出的方法。类似地，可以根据本文公开的制备方法类似地制备总填充重量为150.000mg的与表3a的胶囊类似的胶囊。在这样的胶囊中，化合物1的重量可以是例如约0.01mg、约0.02mg、约0.03mg、约0.04mg、约0.05mg、约0.06mg、约0.07mg、约0.08mg、约0.09mg、约0.1mg、0.12mg、约0.2mg、约0.3mg或约0.5mg或约0.6mg化合物1，泊洛沙姆188∶单硬脂酸甘油酯的重量比为约70∶30至10∶90，例如60∶40至约20∶80，例如约50∶50至约30∶70，例如约50∶50，例如约40∶60，例如约30∶70。
含有0.12mg化合物1的胶囊的示例性制备如下：
将419.66g MyverolTM 18-04K和179.86g泊洛沙姆188称重到1L不锈钢烧杯中。将烧杯放置在热板搅拌器上，并用加热罩和箔覆盖。将带有2”4叶片叶轮的顶置式搅拌器放入不锈钢烧杯中距烧杯底部约1cm处。将热板设定为90℃，并调节热板和加热罩，直到维持90±5℃的恒定温度。用氮气吹扫烧杯。保持吹扫和加热过夜以使混合物熔融。将顶置式搅拌器设置为270rpm，并开始搅拌。将热板温度调节至72.5±2.5℃的恒定温度。将0.4800g化合物1在皮重舟(tare boat)中称重，然后直接添加到不锈钢烧杯的涡流中以形成混合物。将1L不锈钢烧杯用氮气吹扫并盖上铝箔。将顶置式搅拌器设置为270rpm，将内容物搅拌至少30分钟。将真空烘箱(预先放置过夜以达到所需温度)调节至72.5℃±2.5℃的温度。将不锈钢烧杯转移到烘箱中。将混合物脱气至少2小时。
将烧杯放回热板搅拌器上，用氮气吹扫，并以270rpm搅拌，将热板温度调节至72.5±2.5°的恒定值。根据试验称重，将Autorep E移液器的体积设置为可分配150mg混合物。使用Autorep移液器和预温的底漆特氟隆包裹的移液器吸头将混合物从烧杯转移到4号白色不透明胶囊中。重复转移直到填充所需数目的胶囊为止。一旦每个胶囊中的混合物凝结，就将每个胶囊帽压到胶囊体上，直到其锁定到位。
将装有胶囊的拉链锁袋转移到预设为50℃的烘箱中。将胶囊放平并均匀散布，并在烘箱中放置36小时至38小时。
发现含有不同重量比的泊洛沙姆188与食品级GMS的胶囊在以下条件下的单独运行中固化：
以70∶30重量比含有泊洛沙姆188和食品级GMS的组合物
以50∶50重量比含有泊洛沙姆188和食品级GMS的组合物
以30∶70重量比含有泊洛沙姆188和食品级GMS的组合物
图6显示了0.04mg化合物1在以50∶50重量比含有泊洛沙姆188和食品级GMS的胶囊中的释放曲线。药物组合物的固化使释放曲线稳定，这得到以下结果的证明：固化18小时后的释放曲线与初始释放曲线(图中最下方的曲线)不同，并且在固化后一周、两周和四周仍保持基本相同(图6，图中的其余四条曲线)。在下面的表3b中也证明了这一点。该表格显示，对于固化18小时后的组合物和随后在不同的时间段内储存的组合物，化合物1的释放百分比保持基本相同。
表3b.在T＝0(固化前)、18小时(固化)、1周(储存)、2周(储存)和4周(储存)时的释放速率(化合物1随时间的释放百分比)
对于固化以有效地稳定释放曲线，发现食品级单硬脂酸甘油酯(食品级GMS)是合适的。当使用单酯含量较低的研究级GMS时，固化在稳定释放曲线方面不那么有效。
以70∶30、50∶50和30∶70重量比含有泊洛沙姆188和食品级GMS的药物组合物的释放曲线分别在图8、9和10中示出，它们各自含有0.5mg化合物1。图8-10显示，各组合物提供了比图3最左侧曲线中的图1所示立即释放组合物更慢速率的化合物1释放。与图4和图5的改进释放组合物不同，图8-10的组合物还提供了在40℃和75％RH下储存约一个月后基本相同速率的化合物1释放。
释放速率(重量％)的其它实例示于表3c-3p中。表3c-3p中公开的所有释放曲线都是在浓度为0.05M的500mL磷酸钠水溶液(pH＝6.8)中用USP装置2(桨)以500rpm测得的。给定表格中的值涉及从同一批次获得的胶囊。在每种情况下，示出的值代表多个溶出测试(每张表格中的“n”)的平均值。
表3c-含有0.03mg化合物1和泊洛沙姆188∶食品级GMS 70∶30(重量比)的4号胶囊的化合物1释放百分比——泊洛沙姆188加食品级GMS的总重量＝149.97mg
*以分钟为单位的时间
**RSD为相对于化合物1释放百分比平均值的百分比
表3d-含有0.5mg化合物1和泊洛沙姆188∶食品级GMS 70∶30(重量比)的4号胶囊的化合物1释放百分比——泊洛沙姆188加食品级GMS的总重量＝149.5mg
*以分钟为单位的时间
**RSD为相对于化合物1释放百分比平均值的百分比表3e-含有0.5mg化合物1和泊洛沙姆188∶食品级GMS 70∶30(重量比)的4号胶囊的化合物1释放百分比——泊洛沙姆188加食品级GMS的总重量＝149.5mg
*以分钟为单位的时间
**RSD为相对于化合物1释放百分比平均值的百分比表3f-含有0.5mg化合物1和泊洛沙姆188∶食品级GMS 70∶30(重量比)的4号胶囊的化合物1释放百分比——泊洛沙姆188加食品级GMS的总重量＝149.5mg
*以分钟为单位的时间
**RSD为相对于化合物1释放百分比平均值的百分比
表3g-1-储存时间＝0：含有0.5mg化合物1和泊洛沙姆188∶食品级GMS70∶30(重量比)的4号胶囊的化合物1释放百分比——泊洛沙姆188加食品级GMS的总重量＝149.5mg
*以分钟为单位的时间
**RSD为相对于化合物1释放百分比平均值的百分比
表3g-2-储存时间＝2周：含有0.5mg化合物1和泊洛沙姆188∶食品级GMS 70∶30(重量比)的4号胶囊的化合物1释放百分比——泊洛沙姆188加食品级GMS的总重量＝149.5mg
表3h-含有0.03mg化合物1和泊洛沙姆188∶食品级GMS 50∶50(重量比)的4号胶囊的化合物1释放百分比——泊洛沙姆188加食品级GMS的总重量＝149.97mg
*以分钟为单位的时间
**RSD为相对于化合物1释放百分比平均值的百分比
表3i-含有0.5mg化合物1和泊洛沙姆188∶食品级GMS 50∶50(重量比)的4号胶囊的化合物1释放百分比——泊洛沙姆188加食品级GMS的总重量＝149.5mg
*以分钟为单位的时间
**RSD为相对于化合物1释放百分比平均值的百分比
表3j-含有0.5mg化合物1和泊洛沙姆188∶食品级GMS 50∶50(重量比)的4号胶囊的化合物1释放百分比——泊洛沙姆188加食品级GMS的总重量＝149.5mg
*以分钟为单位的时间
**RSD为相对于化合物1释放百分比平均值的百分比
表3k-含有0.03mg化合物1和泊洛沙姆188∶食品级GMS 50∶50(重量比)的4号胶囊的化合物1释放百分比——泊洛沙姆188加食品级GMS的总重量＝149.97mg
*以分钟为单位的时间
**RSD为相对于化合物1释放百分比平均值的百分比
表31-含有0.5mg化合物1和泊洛沙姆188∶食品级GMS 50∶50(重量比)的4号胶囊的化合物1释放百分比——泊洛沙姆188加食品级GMS的总重量＝149.5mg
*以分钟为单位的时间
**RSD为相对于化合物1释放百分比平均值的百分比
表3m-含有0.03mg化合物1和泊洛沙姆188∶食品级GMS 30∶70(重量比)的4号胶囊的化合物1释放百分比——泊洛沙姆188加食品级GMS的总重量＝149.97mg
*以分钟为单位的时间
**RSD为相对于化合物1释放百分比平均值的百分比
表3n-含有0.5mg化合物1和泊洛沙姆188∶食品级GMS 30∶70(重量比)的4号胶囊的化合物1释放百分比——泊洛沙姆188加食品级GMS的总重量＝149.5mg
*以分钟为单位的时间
**RSD为相对于化合物1释放百分比平均值的百分比
表3o-含有0.5mg化合物1和泊洛沙姆188∶食品级GMS 30∶70(重量比)的4号胶囊的化合物1释放百分比——泊洛沙姆188加食品级GMS的总重量＝149.5mg
*以分钟为单位的时间
**RSD为相对于化合物1释放百分比平均值的百分比
表3p-含有0.5mg化合物1和泊洛沙姆188∶食品级GMS 30∶70(重量比)的4号胶囊的化合物1释放百分比——泊洛沙姆188加食品级GMS的总重量＝149.5mg
*以分钟为单位的时间
**RSD为相对于化合物1释放百分比平均值的百分比
表3q-含有0.5mg化合物1和泊洛沙姆188∶食品级GMS 30∶70(重量比)的4号胶囊的化合物1释放百分比——泊洛沙姆188加食品级GMS的总重量＝149.5mg
*以分钟为单位的时间
**RSD为相对于化合物1释放百分比平均值的百分比
表3r-含有0.03mg化合物1和泊洛沙姆188∶食品级GMS 30∶70(重量比)的4号胶囊的化合物1释放百分比——泊洛沙姆188加食品级GMS的总重量＝149.97mg
*以分钟为单位的时间
**RSD为相对于化合物1释放百分比平均值的百分比
表3s-1-储存时间＝0：含有0.03mg化合物1和泊洛沙姆188∶食品级GMS30∶70(重量比)的4号胶囊的化合物1释放百分比——泊洛沙姆188加食品级GMS的总重量＝149.97mg
表3s-2-储存时间＝2周：含有0.03mg化合物1和泊洛沙姆188∶食品级GMS 30∶70(重量比)的4号胶囊的化合物1释放百分比——泊洛沙姆188加食品级GMS的总重量＝149.97mg
实施例4.改进释放组合物一片剂
合适的组合物的实例是片剂形式的组合物。表4列出了各种剂量的化合物1的改进释放片剂的实例。
表4
a在加工过程中基本去除
表4(续)
成分 ％(w/w) mg/片 ％(w/w) mg/片
化合物1 0.20 0.20 0.50 0.50
HPMC(Methocel K4M Premium CR) 25.00 25.00 25.00 25.00
HPMC(Methocel K100 Premium LVCR) 25.00 25.00 25.00 25.00
微晶纤维素(Avicel PH102) 30.00 30.00 30.00 30.00
甘露醇(Pearlitol 100SD) 18.55 18.55 18.25 18.25
二氧化硅 0.25 0.25 0.25 0.25
硬脂酸镁 1.00 1.00 1.00 1.00
总计(片芯片剂) 100.00 100.00 100.00 100.00
用于制备湿法制粒液体的乙醇<sup>a</sup> 15.00 - 15.00 -
用于漂洗容器的乙醇<sup>a</sup> 5.00 - 5.00 -
所用乙醇的总量 20.00 - 20.00 -
Opadry II Orange 89F 130009 4.00 4.00
a在加工过程中基本去除
表4(续)
a湿法制粒流体，在加工过程中基本去除。
b由Colorcon制造；关于详细信息和定性组成，参见第3.2.P.4节DMF 721。
表5示出了片剂各种组分的供应商和等级。
表5
实施例5.改进释放片剂的制备
制备改进释放片剂的示例性方法如下。
如下制备湿法制粒液体。称出乙醇并添加到烧杯中。将4叶片螺旋桨连接到IKARW20顶置式混合器上，并下降到烧杯中。称出化合物1并缓慢加入烧杯中，混合直至溶解。
制粒如下准备。称出羟丙基甲基纤维素(Methocel K4M CR)，并通过带有R045筛网的Comil筛分。将筛分的粉末添加到高剪切混合器的加工碗中。将叶轮速度设置为100rpm。开始混合，在1-2分钟内立即将湿法制粒液体通过顶部端口倒入。将混合速度增加到250rpm，并在添加完成后继续混合2分钟。称取一半的漂洗乙醇，以漂洗用于制备湿法制粒液体的烧杯。将叶轮速度设置为250rpm，并将切碎机速度设置为1000rpm。开始混合，并在1分钟内立即将漂洗液通过顶部端口倒入。添加完成后继续混合2分钟。称取剩余的一半漂洗乙醇，以漂洗用于第二次制备湿法制粒液体的烧杯。将叶轮速度设置为250rpm，并将切碎机速度设置为1000rpm。开始混合，并在1分钟内立即将漂洗液通过顶部端口倒入。添加完成后继续混合2分钟。排出湿颗粒。
在40℃(±5℃)的烘箱中干燥过夜。进行过程中测试以确定残留的乙醇水平。
研磨、掺混和润滑如下进行。按照以下顺序通过带有R045筛网和圆条叶轮的Comil以1500rpm筛分以下成分：甘露醇，Methocel K100LVCR，干燥的颗粒，二氧化硅，和微晶纤维素。将研磨的颗粒和赋形剂添加到V型掺混机中。将V型掺混机设置为24rpm，并掺混10分钟。排出粉末掺混物，并再次通过Comil进行筛分。将筛分的粉末掺混物重新添加到V型掺混机中。将V型掺混机设置为24rpm，并掺混10分钟。硬脂酸镁通过20目筛网筛分。将硬脂酸镁添加到V型掺混机中。将V型掺混机设置为24rpm，并掺混5分钟。排出最终的粉末掺混物。
最终掺混物的压缩在使用1/4”普通圆形凹面工具的旋转压片机上进行，以达到100mg的目标片重和7kp的目标硬度。
彩色膜包衣如下进行。将纯化水添加到烧杯中。加入Opadry II Orange，混合约45分钟，直到固体均匀分散。施加包衣悬浮液，直到喷涂预定量的悬浮液。
改进释放片剂的制备实例如下：
(a)制备化合物10.5mg与40％HPMC K4M CR的0.5kg掺混物。以100mg目标片剂大小和7kP目标硬度压制十二个片剂，并确定释放曲线。发现片剂的释放速率比改进释放胶囊的释放速率更快。
(b)通过湿法制粒制备0.5kg批次的具有40％HPMC K4M和10％HPMC K100 LVCR的化合物1粉末掺混物。以100mg目标片剂大小和7kP目标硬度压制十二个片剂，并确定其释放曲线。发现片剂的释放速率在＜6小时的时间点比改进释放胶囊的释放速率更快，但在≥6小时的时间点比改进释放胶囊的释放速率更慢。
(c)通过湿法制粒制备0.5kg批次的具有30％HPMC K4M和20％HPMC K100 LVCR的化合物1粉末掺混物。以100mg目标片剂大小和7kP目标硬度压制十二个片剂，并确定其释放曲线。发现片剂的释放速率比改进释放胶囊的释放速率稍快。
(d)制备化合物10.5mg XR橙色膜包衣片。通过使用乙醇作为湿法制粒溶剂的湿法制粒以0.5g规模制备具有30％HPMC K4M和25％HPMC K100 LVCR的粉末掺混物。压制该粉末掺混物以产生100mg片芯片剂。将片芯片剂用Opadry II Orange 89F130009进行膜包衣，以达到≥4％的重量增加。组成和分配量如下表所示：
*在加工过程中基本去除
(e)使用与d)类似的程序制备具有0.05mg化合物1的片剂(甘露醇的用量比d中多0.45mg)。组成和分配量如下表所示：
a在加工过程中基本去除
(f)制备化合物10.5mg XR橙色膜包衣片。通过使用乙醇作为湿法制粒溶剂的湿法制粒以0.5g规模制备粉末掺混物。压制该粉末掺混物以7kp的目标硬度产生100mg片芯片剂。产生了大约380g的100mg片芯片剂。将片芯片剂用Opadry II Orange 89F130009进行膜包衣，获得4.43％的实际重量增加。
组成和分配量如下表所示：
a在加工过程中基本去除
(g)使用与f)类似的程序制备具有0.5mg化合物1的片剂(甘露醇的用量比f中少0.45mg)。组成和分配量如下表所示：
a在加工过程中基本去除
实施例6.释放曲线
使用USP装置1(篮)测量改进释放片剂的释放曲线。
示例性释放曲线显示在图12-14中。可以容易看出，在所有三种情况下，释放速率都基本上与图1的立即释放制剂相对。在储存后，随着时间的推移，释放曲线没有明显变化。特别是，图12和图13中各自显示了初始释放曲线和在40℃和75％RH下储存六个月之后的释放曲线。在每幅图中，在等于或大于2小时的任何时间点，发现在初始释放曲线中化合物的释放重量百分比在储存后释放曲线中化合物的释放重量百分比的10％以内。
释放速率(重量％)的实例在表6a-6d中示出。表6a-6d中公开的所有释放曲线都是在500mL浓度为0.05M的磷酸钠水溶液(pH＝6.8)中用USP装置1(篮)以100rpm测得的。给定表格中的值涉及从同一批次获得的片剂。在每种情况下，示出的值代表多个溶出测试(每张表格中的“n”)的平均值。
表6a-初始释放曲线：含有0.05mg化合物1、25mg Methocel K4M Premium CR和25mg Methocel K100 Premium LVCR的片剂的化合物1释放百分比。
*以分钟为单位的时间
**RSD占释放的化合物1的平均值的百分比
表6b-初始释放曲线：含有0.5mg化合物1、25mg Methocel K4M Premium CR和25mgMethocel K100 Premium LVCR的片剂的化合物1释放百分比。
*以分钟为单位的时间
**RSD为相对于化合物1释放百分比平均值的百分比
表6c-在40℃和75％RH下储存6个月后的释放曲线：含有0.05mg化合物1、25mgMethocel K4M Premium CR和25mg Methocel K100 Premium LVCR的片剂的化合物1释放百分比。
*以分钟为单位的时间
**RSD为相对于化合物1释放百分比平均值的百分比
表6d-在40℃和75％RH下储存6个月后的释放曲线：含有0.5mg化合物1、25mgMethocel K4M Premium CR和25mg Methocel K100 Premium LVCR的片剂的化合物1释放百分比。
*以分钟为单位的时间
**RSD为相对于化合物1释放百分比平均值的百分比
实施例7.临床试验
A.在健康男性和未妊娠、非哺乳期女性受试者的两个组群中进行了开放标签、固定顺序、非随机化研究。招募了两个组群，每个组群有十二名受试者，以确保从每个组群中十名可评价的受试者获得数据。
组群1中的每名受试者在四个治疗期内在禁食状态下以顺序方式接受以下方案中的每一个：
·方案A(0.03mg立即释放化合物1)：1×0.03mg化合物1立即释放胶囊。
·方案B(0.06mg改进释放化合物1)：1×0.06mg本文公开的化合物1改进释放片剂。
·方案C(0.12mg改进释放化合物1)：2×0.06mg本文公开的化合物1改进释放片剂。
·方案D(0.18mg改进释放化合物1)：3×0.06mg本文公开的化合物1改进释放片剂。
组群1中的受试者如果同时接受了0.06mg和0.12mg化合物1改进释放片剂剂量和参考化合物1立即释放胶囊，则被认为是可评价的。
组群2中的每名受试者在三个治疗期内在禁食状态下以顺序方式接受以下方案中的每一个：
·方案E(0.2mg selexipag)：1×selexipag200μg膜包衣片。
·方案F(0.4mg selexipag)：2×selexipag200μg膜包衣片。
·方案G(0.6mg selexipag)：3×selexipag200μg膜包衣片。
组群2中的受试者如果同时接受了0.2mg和0.4mg剂量的selexipag，则被认为是可评价的。
在至少8小时的过夜禁食后，受试者在第1天的早晨接受每种方案。在给药后72小时从受试者中采集PK样品。在每次施用研究用药品(IMP)(即，selexipag膜包衣片、化合物1立即释放胶囊和/或化合物1改进释放片剂)之间有最少7天的洗脱期。
对于组群1，受试者在连续的治疗期以顺序方式接受方案A、B和C。在所有先前方案中耐受IMP的受试者在研究中继续接受最终剂量(方案D)；不耐受IMP的受试者被认为已完成研究，并且未接受最终剂量。
对于组群2，受试者在连续的治疗期以顺序方式接受方案E和F。在所有先前方案中耐受IMP的受试者在研究中继续接受最终剂量(方案G)；不耐受IMP的受试者被认为已完成研究，并且未接受最终剂量。
药代动力学评估：
以固定时间间隔抽取静脉血样品。使用适当的非房室技术分析化合物1以及selexipag亲本和活性代谢物的血浆浓度数据，以获得以下一个或多个参数的估计值：
·Tlag
·Tmax
·Cmax
·C12
·C24
·AUC(0-last)
·AUC(0-inf)
·AUC％extrap
·lambda-z
·T1/2el
·CL/F
·Frel：与参考0.03mg化合物1胶囊相比，0.06mg化合物1片剂的相对生物利用度
药效学评估：
对组群1中的方案C和可选方案D以及组群2中的方案F和可选方案G进行血小板聚集评估。
对化合物1和selexipag估算了以下比较：
·血小板聚集(相对于基线的变化％)相对于时间。
·血小板聚集相对于血浆浓度的关系。
·血小板聚集的效应最大值(Emax)和效应曲线下面积(AUEC)(相对于基线的变化％)。
在以下一个或多个时间点确定一个或多个上述药代动力学参数：给药前和(指给药后的小时数)：0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、16、20、24、36、48和72小时。
在以下一个或多个时间点确定一个或多个上述药效学参数：给药前和(指给药后的小时数)：0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、16、20、24、36、48和72小时。
药代动力学结果表明，改进释放片剂降低了Cmax并增加了Tmax，同时基本上维持相似的总血浆浓度。最常见的治疗紧急不良事件与化合物1的单次递增剂量研究中的所见相似。
在单次口服施用0.06、0.12和0.18mg化合物1的改进释放片剂后，中值Tmax出现在大约4小时与10小时之间。对于所有剂量水平，几何平均半衰期约为19至23小时。
口服施用化合物1的改进释放片剂制剂后，化合物1的全身暴露(Cmax和AUC)以略高于剂量比例的方式增加。
与立即释放制剂相比，施用化合物1的改进释放片剂制剂后，给药后24小时的血浆浓度更高，其增加与剂量增加一致。
与立即释放制剂相比，改进释放制剂的剂量调整后血浆血浆暴露峰值(Cmax/D)测量值较低[几何平均比(GMR)为28.7-41.2％]。与立即释放制剂相比，剂量调整后的总血浆暴露量(AUC/D)测量值范围与改进释放制剂相似或略低(GMR范围为63.3-97.9％)。对于0.06、0.12和0.18mg化合物1改进释放片剂制剂，基于单个剂量调整后峰值血浆浓度(Cmax)的相对生物利用度在统计学上显著低于立即释放胶囊。基于AUC(0-last)的单个剂量调整后比例的相对生物利用度在统计学上显著低于0.06和0.12mg化合物1改进释放片剂制剂，而0.18mg化合物1改进释放片剂制剂显示出与0.03mg立即释放胶囊相比类似的剂量调整后总暴露(AUC(0-last))。基于AUC(0-inf)的单个剂量调整后比例的相对生物利用度显示出与AUC(0-last)相似的趋势。
总之，化合物1的改进释放片剂制剂通过延长药物暴露并使Cmax最小化，对于每日一次给药提供了与立即释放胶囊制剂相比改善的表现。
B.在健康受试者中进行了第二项开放标签、非随机化药代动力学研究。禁食(组群1；n＝19)或进食状态(组群2，n＝18)受试者在25天内以剂量递增顺序接受化合物1的改进释放片剂制剂(以0.06mg开始每日一次给药，并缓慢滴定，这取决于受试个体的耐受性，每5天增加额外0.06mg剂量增量，直到每日一次0.3mg)。
招募了两个组群，以确保从每个组群中12名可评价的受试者获得数据。
每名受试者接受改进释放化合物1的每日一次剂量，持续5天，每5天一次最多进行4次连续剂量递增：
·方案A(0.06mg改进释放化合物1)：1×0.06mg化合物1改进释放片剂，持续5天
·方案B(0.12mg改进释放化合物1)：2×0.06mg化合物1改进释放片剂，持续5天
·方案C(0.18mg改进释放化合物1)：3×0.06mg化合物1改进释放片剂，持续5天
·方案D(0.24mg改进释放化合物1)：4×0.06mg化合物1改进释放片剂，持续5天
·方案E(0.30mg改进释放化合物1)：5×0.06mg化合物1改进释放片剂，持续5天
对于每日给予一次的改进释放片剂制剂，观察到剂量依赖性血浆暴露测量值，在整个剂量水平上均可见低峰-谷波动且几乎没有食物影响。与男性相比，在女性中观察到略高的平均血浆暴露测量值。
在进食和禁食状态下，积累指数(以0.60mg给药5天)均为大约2.1倍(AUC(0-24))。单次给药并处于稳态后，进食和禁食状态下的暴露相似；然而，在进食状态下Tmax延迟。女性受试者的峰值暴露显著高于男性受试者，稳态下的Cmax有大于42％的增加。但是，稳态下的AUC(0-24)的差异并没有显示出显著增加。
化合物1的改进释放片剂制剂与化合物1的立即释放胶囊和selexipag立即释放片剂制剂相比均提供改善的药代动力学表现，这是通过提供延长药物暴露和低峰-谷波动的每日一次给药来实现的。
实施例8.临床试验
进行为期22周的随机、双盲、带安慰剂对照的研究，剂量滴定期长达9周。61名患者按2∶1随机分配化合物1和安慰剂。在剂量滴定期研究第1天之前和第22周获得右心导管插入(RHC)测量值。获得并记录以下值：肺动脉压(PAP)(收缩压、舒张压和平均值)、心率(HR)、右心房压(RAP)、肺毛细血管楔压(PCWP)、右心室压(RVP)和心输出量(CO)、肺血管阻力(PVR)、动脉和混合静脉血氧饱和度(FiO2)(如果适用)。从血压测量值估计系统血管阻力(SVR)。根据美国胸科学会发布的修改后的指南进行6分钟的步行测验(6MWD)。参见Am JRespir Crit Care Med 166：111-117.2002。
该研究的主要疗效终点是：a)治疗22周后PVR距基线的变化，以及b)治疗22周后6MWD距基线的变化。
化合物1以0.01、0.02、0.03、0.04和0.10mg剂量强度作为胶囊施用。该制剂以液体填充的4号硬明胶胶囊的形式提供，其中含有化合物1、polyoxyl 40氢化蓖麻油(RH40)NF、丁羟甲苯(BHT)NF和胶体二氧化硅NF。
化合物1的起始剂量为0.01mg，每日两次。根据患者耐受性滴定化合物1的剂量。如果初始剂量是耐受的(0.01mg每日两次)，则剂量以下列方式每周增加一次：0.02mg每日两次、0.03mg每日两次、0.04mg每日两次、0.06mg每日两次、0.08mg、0.1mg每日两次、0.2mg每日两次和0.3mg每日两次。剂量任选地递增至可能的最大总日剂量0.6mg(0.3mg每日两次)，等待耐受性。如果不能耐受剂量，则将化合物1任选地降低至先前的剂量水平。如果不能耐受0.01mg每日两次的初始剂量，则任选地降低剂量至0.01mg每日一次。
仅在开始筛选前剂量保持稳定至少3个月的情况下，受试者才接受伴随的疾病特定的口服PAH疗法。该疗法由以下组成：ERA和/或作用于NO途径的药物，包括以下：PDE-5抑制剂和sGC刺激剂。指示受试者在研究持续期间继续使用这些药物的相同剂量和方案。
如果受试者在筛选前使用稳定的剂量1个月并且在研究持续期间剂量保持不变，则还允许使用可能影响PAH的以下疗法：血管扩张剂(包括钙通道阻滞剂)、地高辛、螺内酯和L-精氨酸补充剂。
如有必要，应保持或减少螺内酯和地高辛的剂量，以保护受试者的安全。在第1天之前的一个月内和对照研究期间，不允许增加剂量。
在整个研究过程中，利尿剂按临床指示开具。
另外，允许针对勃起功能障碍(ED)按需要使用PDE-5抑制剂，只要受试者在任何基线或研究相关功效评估的48小时内未服用剂量即可。另外，受试者针对ED每月不得服用超过8片西地那非片、6片伐地那非片或4片他达拉非片。
如果由于安全性或耐受性问题而停止治疗，则不允许事先施用前列环素或前列环素类似物。另外，不允许在筛选1个月内静脉内使用肌力调节药。
所有受试者都服用PAH疾病特定的药物。在研究PAH治疗的过程中，大多数受试者都服用ERA或PDE-5抑制剂。在研究期间，大多数受试者都接受支持疗法。
在给药前和给药后4小时测定化合物1的血浆水平。随时间变化的化合物1的平均浓度在图15中示出。在为期9周的剂量滴定期间，平均给药前和给药后4小时血浆浓度持续上升。此后，在整个13周的维持期内，平均稳态给药前和给药后4小时血浆浓度得到保持。总之，当施用相同剂量方案时，观察到的化合物1的平均给药前和给药后4小时血浆水平似乎与先前在健康人类受试者中观察到的相似。
与安慰剂相比，化合物1在肺血管阻力(PVR)方面达到与基线相比具有统计学显著变化的主要终点。化合物1还显示出6分钟步行距离(6MWD)的数值改进。在化合物1的给药后4小时血浆浓度与PVR和6MWD相对于基线的变化百分比之间存在强正相关。
在该研究中观察到的不良事件与用于治疗PAH的其它前列环素治疗一致。接受化合物1的患者的维持剂量分布如下：0.02mg(n＝1)、0.03mg(n＝1)、0.04mg(n＝0)、0.06mg(n＝3)、0.08mg(n＝3)、0.12mg(n＝5)、0.16mg(n＝4)、0.2mg(n＝6)、0.4mg(n＝12)和0.6mg(n＝5)。
本领域技术人员将会认识到，在不脱离本发明的精神的情况下，可以对本文阐述的示例性实例进行各种修改、添加和替代，因此，它们被认为在本发明的范围内。

Claims (112)

1.一种药物组合物，其包含选自2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的化合物，其具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)、(b)和(c)中的一种或多种，其中：
(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；
(b)约24重量％至约59重量％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放；和/或
(c)约43重量％至约96重量％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
2.一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸的化合物，其具有以下结构：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)、(b)和(c)中的一种或多种，其中：
(a)少于或等于约40重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；
(b)约40重量％至约60重量％的所述化合物在水性介质中在前五个小时内释放；和/或
(c)多于或等于约80重量％的所述化合物在水性介质中在前14小时内释放；
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物具有释放速率(a)。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物具有释放速率(b)。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物具有释放速率(c)。
6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物具有释放速率(a)和(b)。
7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物具有释放速率(a)和(c)。
8.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物具有释放速率(b)和(c)。
9.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物具有释放速率(a)、(b)和(c)。
10.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置1(篮)以100rpm测得的释放速率。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。
12.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置2(桨)以50rpm测得的释放速率，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是片剂。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是胶囊。
15.一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
16.一种药物组合物，其包含选自2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的释放调节剂，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的释放调节剂。
17.一种药物组合物，其包含选自2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，
其中该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)、(b)和(c)中的一种或多种，其中：
(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；
(a)约24重量％至约59重量％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放；和/或
(a)约43重量％至约96重量％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
18.一种药物组合物，其包含选自2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的释放调节剂，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的释放调节剂，其中该组合物在水性介质中按该化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)、(b)和(c)中的一种或多种，其中：
(a)少于或等于约40重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；
(b)约40重量％至约60重量％的所述化合物在水性介质中在前五个小时内释放；和/或
(c)多于或等于约80重量％的所述化合物在水性介质中在前14小时内释放；
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
19.根据权利要求17或18所述的药物组合物，其中所述组合物具有释放速率(a)。
20.根据权利要求17或18所述的药物组合物，其中所述组合物具有释放速率(b)。
21.根据权利要求17或18所述的药物组合物，其中所述组合物具有释放速率(c)。
22.根据权利要求17或18所述的药物组合物，其中所述组合物具有释放速率(a)和(b)。
23.根据权利要求17或18所述的药物组合物，其中所述组合物具有释放速率(a)和(c)。
24.根据权利要求17或18所述的药物组合物，其中所述组合物具有释放速率(b)和(c)。
25.根据权利要求17或18所述的药物组合物，其中所述组合物具有释放速率(a)、(b)和(c)。
26.根据权利要求15至25中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是片剂。
27.一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，其中第一赋形剂以等于约5重量％至约45重量％的量存在，并且第二赋形剂以等于约5重量％至约45重量％的量存在。
28.一种药物组合物，其包含选自2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的释放调节剂，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的释放调节剂，其中第一赋形剂以等于约5重量％至约45重量％的量存在，并且第二赋形剂以等于约5重量％至约45重量％的量存在。
29.根据权利要求27或28所述的药物组合物，其中所述第一赋形剂以等于约10重量％至约40重量％的量存在，并且所述第二赋形剂以等于约10重量％至约40重量％的量存在。
30.根据权利要求27或28所述的药物组合物，其中所述第一赋形剂以等于约12.5重量％至约37.5重量％的量存在，并且所述第二赋形剂以等于约12.5重量％至约37.5重量％的量存在。
31.根据权利要求27或28所述的药物组合物，其中所述第一赋形剂以等于约25重量％的量存在，并且所述第二赋形剂以等于约25重量％的量存在。
32.根据权利要求27或28所述的药物组合物，其中所述组合物在水性介质中按所述化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)、(b)和(c)中的一种或多种，其中：
(a)约15重量％至约35重量％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；
(b)约24重量％至约59重量％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放；和/或
(c)约43重量％至约96重量％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放，
其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.3至7.3的400至600mL包含0.04至0.06M浓度磷酸钠的水性介质中，用USP装置1(篮)以80至120rpm测得的。
33.根据权利要求17至26或32中任一项所述的药物组合物，其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置1(篮)以100rpm测得的释放速率。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。
35.根据权利要求17至26或32中任一项所述的药物组合物，其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置2(桨)以50rpm测得的释放速率。
36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。
37.根据权利要求27至36中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是片剂。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的药物组合物，其中所述片剂包含片芯和包衣。
39.根据权利要求38所述的药物组合物，其中所述片芯包含羟丙基甲基纤维素。
40.根据权利要求38或39所述的药物组合物，其中所述包衣不包含羟丙基甲基纤维素。
41.根据权利要求38至40中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，并且所述包衣不包含羟丙基甲基纤维素。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的药物组合物，其中化合物1的治疗有效量为所述组合物的约0.01重量％至约1重量％。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的药物组合物，其中化合物1的治疗有效量为所述组合物的约0.01重量％至约0.6重量％。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的药物组合物，其中化合物1的治疗有效量为所述组合物的约0.02重量％至约0.3重量％。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的药物组合物，其中化合物1的治疗有效量为所述组合物的约0.03重量％至约0.2重量％。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的药物组合物，其中化合物1的治疗有效量为所述组合物的约0.04重量％至约0.12重量％。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的药物组合物，其中化合物1的治疗有效量为所述组合物的约0.04重量％至约0.1重量％。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的药物组合物，其中化合物1的治疗有效量为所述组合物的约0.04重量％至约0.1重量％。
49.根据权利要求1至48中任一项所述的药物组合物，其中化合物1的治疗有效量为所述组合物的约0.05重量％至约0.08重量％。
50.根据权利要求1至49中任一项所述的药物组合物，其中化合物1的治疗有效量为所述组合物的约0.06重量％。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的药物组合物，其中化合物1的治疗有效量为约0.01 mg至约1mg。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物为2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)。
53.根据权利要求1至52中任一项所述的药物组合物，其中化合物1的治疗有效量适合于每日一次施用于受试者。
54.根据权利要求1至52中任一项所述的药物组合物，其中化合物1的治疗有效量适合于每日一次施用于患者。
55.一种药物组合物，其包含具有以下结构的2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸：
其中该组合物包含约0.05重量％的化合物1；约25重量％的当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及约25重量％的当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
56.一种药物组合物，其包含具有以下结构的2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸：
其中该组合物包含约0.05mg化合物1；约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
57.一种药物组合物，其包含具有以下结构的2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸：
其中该组合物包含约0.01mg至约0.8mg化合物1；约5mg至约45mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及约5mg至约45mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
58.一种药物组合物，其包含具有以下结构的2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸：
其中该组合物包含约0.01mg至约0.8mg化合物1；约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
59.一种药物组合物，其包含具有以下结构的2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸：
其中该组合物包含约0.01mg至约0.8mg化合物1；约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；以及约25mg当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素；约25mg MethocelTM K4M Premium CR；以及约25mg MethocelTM K100Premium LVCR。
60.一种制备药物组合物的方法，该药物组合物包含选自2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，该方法包括混合该化合物与第一赋形剂和第二赋形剂以及可选的额外的药学上可接受的赋形剂，以形成该药物组合物，第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
61.一种制备药物组合物的方法，该药物组合物包含选自2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，该方法包括混合该化合物与第一赋形剂和第二赋形剂及可选的额外的药学上可接受的赋形剂，以形成该药物组合物，第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的释放调节剂，第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的释放调节剂。
62.一种制备药物组合物的方法，该药物组合物包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该方法包括混合该化合物、乙醇、第一赋形剂和第二赋形剂以形成该组合物，第一赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约2300mPA秒至约3800mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素，第二赋形剂包含当以约2％的量存在于20℃的水中时具有约75mPA秒至约120mPA秒的粘度的羟丙基甲基纤维素。
63.根据权利要求60至62中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是片剂。
64.根据权利要求1至63中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是储存稳定的。
65.根据权利要求64所述的储存稳定的组合物，其中所述药物组合物是片剂。
66.根据权利要求64所述的储存稳定的组合物，其中所述药物组合物是胶囊。
67.根据权利要求64至66中任一项所述的储存稳定的组合物，其中在该组合物在40℃和75％RH下储存至少约一个月后，所述化合物的释放速率在等于或大于2小时的任何给定溶出时间点均不会变化超过该化合物在储存之前的释放速率的约20％，其中储存后和储存前的释放速率分别在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中，用USP装置1(篮)以100rpm测得，其中该水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。
68.一种药物组合物，其包含选自2-(((1r，4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物，其含量等同于化合物1的治疗有效量，其中该组合物包含第一赋形剂和第二赋形剂，其中第一赋形剂包含共聚物，该共聚物包含(a)第一聚氧乙烯链；(b)与第一聚氧乙烯链键合的聚(环氧丙烷)链；和(c)与该聚(环氧丙烷)链键合的第二聚氧乙烯链；并且第二赋形剂包含多元醇与脂肪酸的酯。
69.根据权利要求68所述的组合物，其中所述第一赋形剂包含泊洛沙姆188。
70.根据权利要求68或69所述的组合物，其中所述第二赋形剂包含单硬脂酸甘油酯，并且具有至少约90％的单酯含量。
71.根据权利要求68至70中任一项所述的组合物，其中所述第二赋形剂包含单硬脂酸甘油酯，并且具有至少约95％的单酯含量。
72.根据权利要求68至70中任一项所述的组合物，其中所述组合物为固化的组合物。
73.通过包括以下步骤的方法制备的药物组合物：
固化包含选自2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物、第一赋形剂和第二赋形剂的混合物以形成该组合物，其中第一赋形剂包含共聚物，该共聚物包含(a)第一聚氧乙烯链；(b)与第一聚氧乙烯链键合的聚(环氧丙烷)链；和(c)与该聚(环氧丙烷)链键合的第二聚氧乙烯链，并且第二赋形剂包含多元醇与脂肪酸的酯。
74.根据权利要求73所述的组合物，其中所述第一赋形剂包含泊洛沙姆188，并且第二赋形剂包含单硬脂酸甘油酯并且具有至少约90％的单酯含量。
75.根据权利要求73所述的组合物，其中所述第一赋形剂包含泊洛沙姆188，并且第二赋形剂包含单硬脂酸甘油酯并且具有至少约95％的单酯含量。
76.根据权利要求73至75中任一项所述的组合物，其中混合物的固化在约45℃至约55℃的温度下进行。
77.根据权利要求73至76中任一项所述的组合物，其中混合物的固化在约50℃至约55℃的温度下进行约12小时至约36小时。
78.根据权利要求68至77中任一项所述的组合物，其中所述第一赋形剂与所述第二赋形剂的重量比为约70∶30至约10∶90。
79.根据权利要求68至77中任一项所述的组合物，其中所述第一赋形剂与所述第二赋形剂的重量比为约50∶50至约30∶70。
80.根据权利要求68至77中任一项所述的组合物，其中所述第一赋形剂与所述第二赋形剂的重量比约为70∶30。
81.根据权利要求68至77中任一项所述的组合物，其中所述第一赋形剂与所述第二赋形剂的重量比约为50∶50。
82.根据权利要求68至77中任一项所述的组合物，其中所述第一赋形剂与所述第二赋形剂的重量比约为40∶60。
83.根据权利要求68至77中任一项所述的组合物，其中所述第一赋形剂与所述第二赋形剂的重量比约为30∶70。
84.根据权利要求68至77中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物在水性介质中按所述化合物的重量计的释放速率为释放速率(a)、(b)和(c)中的一种或多种，其中：
(a)约15％至约35％的所述化合物在水性介质中在前两个小时内释放；
(b)约24％至约59％的所述化合物在水性介质中在前四个小时内释放；和/或
(c)约43％至约96％的所述化合物在水性介质中在前八个小时内释放。
85.根据权利要求84所述的药物组合物，其中所述组合物具有释放速率(a)。
86.根据权利要求84所述的药物组合物，其中所述组合物具有释放速率(b)。
87.根据权利要求84所述的药物组合物，其中所述组合物具有释放速率(c)。
88.根据权利要求84所述的药物组合物，其中所述组合物具有释放速率(a)和(b)。
89.根据权利要求84所述的药物组合物，其中所述组合物具有释放速率(a)和(c)。
90.根据权利要求84所述的药物组合物，其中所述组合物具有释放速率(b)和(c)。
91.根据权利要求84所述的药物组合物，其中所述组合物具有释放速率(a)、(b)和(c)。
92.根据权利要求84至91中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是胶囊。
93.根据权利要求84至92中任一项所述的药物组合物，其中所述释放速率是在37℃±0.5℃温度、pH 6.8的500mL水性介质中用USP装置2(桨)以50rpm测得的释放速率。
94.根据权利要求93所述的药物组合物，其中所述水性介质包含浓度为0.05M的磷酸钠。
95.根据权利要求68至94中任一项所述的组合物，其中所述选自2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的化合物是2-(((1r,4r)-4-(((4-氯苯基)(苯基)氨基甲酰基氧基)甲基)环己基)甲氧基)乙酸(化合物1)。
96.根据权利要求1至95中任一项所述的组合物，其中所述组合物在PXRD谱中表现出具有以下2θ值的峰：19.7°、20.2°、20.7°、22.6°、23.1°和23.7°。
97.一种通过使PGI2受体与根据权利要求1至96中任一项所述的组合物接触来调节PGI2受体活性的方法。
98.一种通过使PGI2受体与根据权利要求1至96中任一项所述的组合物接触来激动PGI2受体的方法。
99.一种治疗个体的PGI2受体介导的病症的方法，其包括向所述有需要的个体施用根据权利要求1至96中任一项所述的组合物。
100.一种治疗个体的肺动脉高压(PAH)的方法，其包括向所述有需要的个体施用根据权利要求1至96中任一项所述的组合物。
101.根据权利要求1至96中任一项所述的组合物，其用于治疗PGI2受体介导的病症的方法中。
102.根据权利要求1至96中任一项所述的组合物，其用于治疗PAH的方法中。
103.根据权利要求1至102中任一项所述的药物组合物，其中化合物1的治疗有效量选自每日0.01mg、0.02mg、0.025mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.065mg、0.07mg、0.075mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.12mg、0.15mg、0.16mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg和1.0mg。
104.根据权利要求97至100中任一项所述的方法，其中化合物1的治疗有效量是选自每日0.01、0.02、0.025、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.075、0.08、0.09或0.1mg的起始剂量。
105.根据权利要求97至100中任一项所述的方法，其中化合物1的治疗有效量是选自每日0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg和1.0mg的最高耐受剂量。
106.根据权利要求97至100中任一项所述的方法，其中化合物1的治疗有效量是选自每日0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg和1.0mg的最大剂量。
107.根据权利要求97至100中任一项所述的方法，其中化合物1的治疗有效量是选自每E日0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg和1.0mg的最大耐受剂量。
108.根据权利要求97至100中任一项所述的方法，其中化合物1的治疗有效量是选自每日0.01mg、0.02mg、0.025mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.065mg、0.07mg、0.075mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.12mg、0.15mg、0.16mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg和1.0mg的维持剂量。
109.根据权利要求101或102的用途的组合物，其中化合物1的治疗有效量是选自每日0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg和1.0mg的最高耐受剂量。
110.根据权利要求101或102的用途的组合物，其中化合物1的治疗有效量是选自每日0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg和1.0mg的最大剂量。
111.根据权利要求101或102的用途的组合物，其中化合物1的治疗有效量是选自每日0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg和1.0mg的最大耐受剂量。
112.根据权利要求101或102的用途的组合物，其中化合物1的治疗有效量是选自每日0.01 mg、0.02mg、0.025mg、0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.065mg、0.07mg、0.075mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg、0.12mg、0.15mg、0.16mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg和1.0mg的维持剂量。
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THUY-ANH TRAN等: "Discovery of 2‑(((1r,4r)‑4-(((4-Chlorophenyl)(phenyl)carbamoyl)oxy)methyl)cyclohexyl)methoxy) acetate (Ralinepag): An Orally Active Prostacyclin Receptor Agonist for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

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