KR100523119B1 - Ｉｐ 길항제로서의 카복실산 유도체 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 이의 개별적인 이성질체, 이성질체들의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R4는 -COOH 또는 테트라졸릴이고,
A, B, m, n 및 r은 명세서에서 전술한 바와 같다.
본 발명은 추가로 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이고, 이의 제법 및 치료 약제로서의 이의 용도를 포함한다.

Description

ＩＰ 길항제로서의 카복실산 유도체{CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AS IP ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 개별적인 이성질체, 이성질체들의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 치환되지 않은 아릴 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이거나, 또는 (C1-C6) 알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알콕시카보닐, 아릴 고리의 이웃하는 2개의 탄소원자와 함께 고리를 형성하는 (C1-C6) 알킬렌-디옥시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C6) 알킬)아미노, (C1-C6) 알킬-아미노카보닐, 아릴-아미노카보닐, (C1-C6) 알킬-카보닐-아미노, 아릴-카보닐아미노, (C1-C6) 알킬-설포닐아미노, 아릴-설포닐아미노, (C1-C6) 알킬-티오, (C1-C6) 알킬-설포닐, 아릴-설포닐, (C1-C6) 알킬-아미노설포닐 및 아릴-아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 -COOH 또는 테트라졸릴이고;
A는 서로 독립적으로 단일 결합, -O(CH2)p-, -S(CH2)p-, -NR'(CH2)p-, -(CH2)pO-, -O(CH2)pO-, -(CH2)pO(CH2)p-, -(CH2)nCO(CH2)n-, -CONH-, -(CH2)p-, -HC=CH- 또는 -C≡C-이고;
R'는 수소 또는 (C1-C6) 알킬이고;
B는 서로 독립적으로-(CH2)q-, -CH2O-, -CH2OCH2- 또는 -CH2NH-이고;
m, p 및 q는 서로 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
n 및 r은 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,단, 3-벤질옥시-2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산은 제외한다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 프로스타글란딘 IP(I2 또는 PGI2) 길항제로서 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 프로스타글란딘 또는 프로스타노이드(PG)는 막 인지질로부터 유도된 생활성 화합물의 군으로서, 3 내지 5개의 이중결합 및 사이클로펜탄 고리를 함유하는 탄소수 20의 필수 지방산으로부터 형성된다. 상기 PG는 D, E, F, G, H 또는 I로 표시되는 몇 개의 주요 군으로 분류되며 이들은 사이클로펜탄 고리의 치환기에 의해 구분된다. 주요 군들은 지방산 전구체를 반영하는 하첨자 1, 2 또는 3에 의해 추가로 분류된다. 따라서, PGI2는 이중고리 구조를 가지며 하첨자 2는 아라키돈산에 관한 것임을 나타낸다.
PGI2("프로스타사이클린"으로도 알려짐)는 혈소판 및 혈관에 작용하여 응고를 억제하고 혈관을 확장시키는 것으로, 혈관의 생체항상성에 중요한 것으로 고려된다. PGI2는 손상되지 않은 혈관벽의 항트롬보겐 특성에 기여할 수 있는 것으로 제안되었다. PGI2는 또한 혈관수축 작용에 대항하는 기능을 하는 혈관 톤(vascular tone)의 생리학적 조절제(modulator)인 것으로 고려된다. 혈관 작용의 중요성은 패혈성 쇼크와 관련된 저혈압증에서 PGI2의 관여에 의해 강조된다. 프로스타글란딘은 혈관의 투과성에 직접적인 효과를 갖는 것으로 나타나지는 않으나, PGI2는 자극받은 영역에서 혈류를 촉진시킴으로써 부종 형성 및 백혈구 침투를 현저히 증강시킨다. 따라서, IP 수용체 길항제는 과다출혈과 관련된 증상, 이로써 한정되는 것은 아니나, 예를 들어 혈우병 및 뇌출혈을 방지할 수 있고, 패혈성 쇼크와 관련된 저혈압증을 경감시킬 수 있으며 부종 형성을 감소시킬 수 있다.
설치동물에서의 몇몇 생체내 통각결여에 관한 연구는 PGI2가 통각과민의 유도에서 주요한 역할을 함을 시사하고 있다. 마찬가지로, 생체외 연구는 "PGI2-선호"(IP) 수용체가 감각 뉴런 기능의 중요한 조절제로서 작용함을 시사하는 실질적인 증거를 제공한다(문헌[K. Bley et al, Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19(4), 141-147] 참고). 감각 뉴런에서 IP 수용체는 아데닐일 사이클라제 및 포스포리파제 C 둘다의 활성 및, 이에 따르는 cAMP 의존성 단백질 키나제 및 단백질 키나제 C의 활성과 커플링되므로, 상기 수용체들은 이온 채널 활성 및 이에 따른 신경전달물질의 방출에 강력한 효과를 발휘할 수 있다. 염증성 통증에서 IP 수용체가 중요한 역할을 한다는 증거는 IP 수용체가 결핍된 형질전환 마우스에 관한 최근의 연구로부터 얻을 수 있다(문헌[T. Murata et al., Nature 1997, 388, 678-682] 참조).
프로스타글란딘은 통각과민의 매개체인 것 이외에도, 생리학적 자극, 예를 들어 압박평활근의 신장, 방광점막의 손상 또는 신경 자극에 대한 반응으로 방광에서 국소적으로 생성되는 것으로 알려져 있다(문헌[K. Anderson, Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308] 참조). PGI2는 사람의 방광에서 방출되는 주요한 프로스타글란딘이다. 프로스타글란딘이 방광 충만에 의해 생성된 압박근과 방광 팽창에 의한 C-섬유 구심신경의 작용 사이의 연결 물질일 수 있다는 몇몇 제안이 있다. 프로스타글란딘은 방광 질환의 병변과 관련될 수 있는 것으로 제안되었다. 따라서, 프로스트글란딘 IP 수용체는 상기 질환의 치료에 유용한 것으로 기대되고 있다.
또한, IP 수용체의 길항제는 알레르기 항원에 대한 반응으로 PGI2의 생성이 존재하는 호흡기 알레르기, 또는 천식과 같은 호흡기 질환에 대한 유용성을 가질 것으로 기대되고 있다.
프로스타글란딘 및 이의 수용체에 대한 또다른 정보는 문헌[Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26, pages 601-616]에 기술되어 있다.
따라서, IP 수용체에 작용시킴으로써 상기 질환들을 선택적으로 치료할 수 있는 길항제가 바람직하다.
하기 특허문헌에는 화학식 I과 관련되는 화합물이 예시되어 있다. 에프. 호프만-라 로슈 아게에게 양도된 미국 특허 제5,250,517호에는 고혈압을 치료하기 위한 레닌 억제제로서 특정한 N-하이드록시알킬 아미노산 아미드 유도체가 개시되어 있다. 워너-램버트에게 양도된 미국 특허 제5,610,176호 및 미국 특허 제5,981,755호에는 택키키닌 수용체 길항제로서 유용한 특정 인돌 유도체가 기술되어 있다. 에프. 호프만-라 로슈 아게에게 양도된 유럽 특허 제902018호에는 IP 길항제로서의 특정한 2-(아릴페닐)아미노-이미다졸린 유도체가 기술되어 있다. 토매에게 양도된 PCT 국제특허공보 제 WO97/19911 호에는 뉴로-펩티드 Y 길항제로서의 특정한 아미노산 유도체를 언급하고 있다. 일본 특허 출원 제 06184086 호 및 제 06072985 호에서는 안지오텐신 II 길항제로서의 특정한 테트라졸릴비페닐메틸우레아 유도체를 개시하고 있다. 파벤파브릭 바이에르 아게에게 양도된 독일 특허출원 제 1934783 호 및 시바 리미티드(Ciba Ltd)에게 양도된 프랑스 특허출원 제 1554051 호에서는 펩티드 합성에서 아미노 보호 시약으로서 비페닐이소프로폭시카보닐 유도체의 용도를 언급하고 있다.
염증성 통증에서 IP 프로스타노이드 수용체의 역할은 문헌[Bley et al., Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19(4), 141-147]에 기술되어 있다. 문헌[Smith et al., British Journal of Pharmacology 1998, 124(3), 513-523]에서는 래트의 감각 뉴런에서 프로스타노이드 수용체 유도 반응의 특성화를 언급하고 있다. 프로스타사이클린 수용체가 결핍된 마우스에서 변화된 통증 인식 및 염증성 반응이 문헌[Murata. et al., Nature 1997, 388(6643), 678-682]에 기술되어 있다. 저 요로 평활근 및 음경의 발기조직의 약리학은 문헌[Anderson et al., Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308]에서 검토되었다. 문헌[Coleman et al., Pharmacological Review 1994, 46(2), 205-229]는 프로스타노이드 수용체 및 이의 서브타입의 특성, 분포 및 구조를 개시하고 있다.
본원에서 언급되는 문헌, 특허 및 특허출원은 그 전체가 모두 참조로 인용된 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 개별적인 이성질체, 이성질체들의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 치환되지 않은 아릴 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이거나, 또는 저급 알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 아릴 고리의 이웃하는 2개의 탄소원자와 함께 고리를 형성하는 저급 알킬렌-디옥시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(저급 알킬)아미노, 저급 알킬-아미노카보닐, 아릴-아미노카보닐, 저급 알킬-카보닐-아미노, 아릴-카보닐아미노, 저급 알킬-설포닐아미노, 아릴-설포닐아미노, 저급 알킬-티오, 저급 알킬-설포닐, 아릴-설포닐, 저급 알킬-아미노설포닐 및 아릴-아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 -COOH 또는 테트라졸릴이고;
A는 서로 독립적으로 단일 결합, -O(CH2)p-, -S(CH2)p-, -NR'(CH2)p-, -(CH2)pO-, -O(CH2)pO-, -(CH2)pO(CH2)p-, -(CH2)nCO(CH2)n-, -CONH-, -(CH2)p-, -HC=CH- 또는 -C≡C-이고;
R'는 수소 또는 저급 알킬이고;
B는 서로 독립적으로-(CH2)q-, -CH2O-, -CH2OCH2- 또는 -CH2NH-이고;
m, p 및 q는 서로 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
n 및 r은 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 단, 3-벤질옥시-2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산은 제외한다.
R4가 -COOH인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
바람직한 양태에 있어서, R4는 -COOH이고 R1 및 R2는 치환되지 않거나 치환된 아릴이고; 보다 바람직하게는 R4는 -COOH이고, R1은 치환되지 않은 페닐이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이고, R2는 치환되지 않은 페닐렌이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐렌이고; 더욱 바람직하게는 R4는 -COOH이고, R1은 치환되지 않은 페닐이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이고, R2는 치환되지 않은 페닐렌이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐렌이고, A는 단일 결합 또는 -(CH2)p-이다.
상기 화합물의 예로는 2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산; 2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-3-(3-인돌릴)프로피온산; 또는 3-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산이 있다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, R4는 -COOH이고, R1은 치환되지 않은 페닐이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이고, R2은 치환되지 않은 페닐렌이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐렌이고, R3은 치환되지 않은 페닐이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이고, A는 단일 결합이고, m은 1이고, n 및 r은 0이고 B는 -CH2-이다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, R4는 -COOH이고, R1은 치환되지 않은 페닐이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이고, R2는 치환되지 않은 페닐렌이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐렌이고, A는 -(CH2)pO-, -O(CH2)p- 또는 -(CH2)pO(CH2)p-이고; 보다 바람직한 양태에 있어서, R4는 -COOH이고, R1 및 R3은 치환되지 않은 페닐이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아릴-설포닐아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이고, R2는 치환되지 않은 페닐렌이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐렌이고, A는 -(CH2)pO-, -O(CH2)p- 또는 -(CH2)pO(CH2)p-이고, m은 1이고, n 및 r은 0이고, B는 -CH2-이다.
상기 화합물의 예로는 (R)-2-(4-페녹시메틸-벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산; (R)-2-(4-펜에틸옥시-벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산; 2-[4-(2-플루오로-페녹시메틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; 2-(3-플루오로-4-페녹시메틸-벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산; 2-[4-(3-플루오로-페녹시메틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; 3-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-(4-페녹시메틸-벤질옥시카보닐아미노)-프로피온산; 또는 2-(4-벤질옥시벤질카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산이 있다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, R4는 -COOH이고, R1은 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이고, R2는 치환되지 않거나 치환된 아릴이고; 보다 바람직하게는 R4는 -COOH이고, R1은 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이고, R2는 치환되지 않은 페닐렌이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐렌이고; 더욱 바람직하게는 R4는 -COOH이고, R1은 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이고, R2는 치환되지 않은 페닐렌이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐렌이고, A는 단일결합 또는 -(CH2)p-이다. 상기 화합물의 예로는 (R)-2-(4-인돌-1-일메틸-벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산이 있다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, R4는 -COOH이고, R1은 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이고, R2는 치환되지 않은 페닐렌이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐렌이고, A는 -(CH2)pO- 또는 -O(CH2)p-이고; 보다 바람직하게는 R4는 -COOH이고, R1은 치환되지 않거나 치환된 인돌릴이고, R2는 치환되지 않은 페닐렌이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐렌이고, A는 -(CH2)pO- 또는 -O(CH2)p-이고, m은 1이고, n 및 r은 0이고, B는 -CH2-이다.
상기 화합물의 예로는 2-[4-(1H-인돌-4-일옥시메틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; 2-[4-(1H-인돌-4-일메톡시)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; 2-[4-(1H-인돌-5-일메톡시)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; 또는 2-[4-(1H-인돌-4-일옥시메틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산이 있다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, R4는 -COOH이고, R1 및 R2는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이고; 보다 바람직하게는 R4는 -COOH이고, R1은 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이고, R2는 서로 독립적으로 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀릴 또는 퀴놀리닐이고, 이들은 모두 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; 더욱 바람직하게는 R4는 -COOH이고, R1은 치환되지 않은 헤테로아릴이거나 치환된 헤테로아릴이고, R2는 서로 독립적으로 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 또는 퀴놀리닐이고, 이들은 모두 치환되지 않거나 치환될 수 있고, A는 단일 결합이다.
상기 화합물의 예로는 (R)-2-(5-티오펜-3-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[5-(1H-인돌-4-일)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-3-(4-플루오로-페닐)-2-(5-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산; (R)-2-[5-(1H-인돌-5-일)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; 또는 (R)-2-[2-(1H-인돌-4-일)-벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산이 있다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, R4는 -COOH이고, R1은 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이고, R2은 서로 독립적으로 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐 또는 퀴놀리닐이고, 이들은 모두 치환되지 않거나 치환될 수 있고, A는 -(CH2)pO- 또는 -O(CH2)p-이다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, R4는 -COOH이고, R1은 치환되지 않거나 치환된 아릴이고, R2는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이고; 보다 바람직하게는 R4는 -COOH이고, R1은 치환되지 않은 페닐이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아릴 고리의 이웃하는 2개의 탄소원자와 함께 고리를 형성하는 저급 알킬렌-디옥시, 아릴-설포닐아미노 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이고, R2는 서로 독립적으로 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐 또는 퀴놀리닐이고, 이들은 모두 치환되지 않거나 치환될 수 있고; 보다 바람직하게는 R4는 -COOH이고, R1은 치환되지 않은 페닐이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아릴 고리의 이웃하는 2개의 탄소원자와 함께 고리를 형성하는 저급 알킬렌-디옥시, 아릴-설포닐아미노 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이고, R2는 서로 독립적으로 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐 또는 퀴놀리닐이고, 이들은 모두 치환되지 않거나 치환될 수 있고, A는 단일 결합 또는 -(CH2)p-이다.
상기 화합물의 예로는, (S)-2-페닐-2-(5-페닐-1H-인돌-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산; (R)-3-페닐-2-(5-페닐-벤즈옥사졸-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산; (R)-3-페닐-2-(2-페닐-벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산; (R)-3-페닐-2-(5-페닐-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산; (R)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[2-(3-시아노-페닐)-벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산; (R)-3-페닐-2-(2-페닐-퀴놀린-6-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산; 또는 (R)-2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산이 있다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, R4는 -COOH이고, R1은 치환되지 않은 페닐이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아릴 고리의 이웃하는 2개의 탄소원자와 함께 고리를 형성하는 저급 알킬렌-디옥시, 아릴-설포닐아미노 및 시아노중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이고, R2는 치환되지 않거나 치환된 벤조푸라닐이고, A는 단일 결합 또는 -(CH2)p-이다.
상기 화합물의 예는 다음과 같다:
(R)-2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산; (R)-2-(2-페닐-벤조푸란-5-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산; (R)-2-(5-페닐-벤조푸란-3-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; 3-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산; (R)-2-[5-(4-클로로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[5-(3-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[5-(4-메톡시-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-3-(4-플루오로-페닐)-2-[5-(4-플루오로페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-프로피온산; (R)-3-(4-플루오로-페닐)-2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산; (R)-2-[5-(4-메틸-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-2-(2-벤질-벤조푸란-5-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산; (R)-2-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[5-(3-시아노-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[5-(3-시아노-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산; (R)-2-[5-(3,5-디플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[5-(2-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[5-(2,3-디플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-3-(4-플루오로-페닐)-2-[5-(2-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-프로피온산; (R)-2-[5-(2-클로로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산; (R)-2-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산; (R)-3-(4-클로로-페닐)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-프로피온산; (R)-2-(5-벤조[1,3]디옥솔-4-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산; (R)-3-(4-브로모-페닐)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-프로피온산; (R)-3-(4-클로로-페닐)-2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산; (R)-3-(3-플루오로-페닐)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-프로피온산; (R)-3-(3-플루오로-페닐)-2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산; (R)-2-[5-(2,5-디플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[5-(2,5-디플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산; (R)-2-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산; (R)-2-[5-(3,5-디플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산; 2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-피리딘-4-일-프로피온산; 또는 2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-피리딘-3-일-프로피온산.
또다른 바람직한 양태에 있어서, R4는 -COOH이고, R1 및 R3은 치환되지 않은 페닐이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아릴 고리의 이웃하는 2개의 탄소원자와 함께 고리를 형성하는 저급 알킬렌-디옥시, 아릴-설포닐아미노 또는 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이고, R2는 치환되지 않거나 치환된 벤조푸라닐이고, A는 단일 결합 또는 -(CH2)p-이고, m은 1이고, n 및 r은 0이고 B는 -CH2-이다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, R4는 -COOH이고, R1은 치환되지 않은 페닐이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아릴 고리의 이웃하는 2개의 탄소원자와 함께 고리를 형성하는 저급 알킬렌-디옥시, 아릴-설포닐아미노 또는 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이고, R2는 치환되지 않거나 치환된 벤즈옥사졸릴이고, A는 단일 결합 또는 -(CH2)p-이고; 보다 바람직하게는 R4는 -COOH이고, R1 및 R3은 치환되지 않은 페닐이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아릴 고리의 이웃하는 2개의 탄소원자와 함께 고리를 형성하는 저급 알킬렌-디옥시, 아릴-설포닐아미노 또는 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이고, R2는 치환되지 않거나 치환된 벤즈옥사졸릴이고, A는 단일 결합이고, m은 1이고, n 및 r은 0이고 B는 -CH2-이다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, R4는 -COOH이고, R1은 치환되지 않은 페닐이거나 저급 알킬, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아릴 고리의 이웃하는 2개의 탄소원자와 함께 고리를 형성하는 저급 알킬렌-디옥시, 아릴-설포닐아미노 또는 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이고, R2는 서로 독립적으로 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 또는 퀴놀리닐이고, 이들은 모두 치환되지 않거나 치환될 수 있고, A는 -(CH2)pO- 또는 -O(CH2)p-이다.
본 발명의 또다른 양태는, 한 성분으로서 치료효과량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 이의 개별적인 이성질체들, 상기 이성질체들의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물로서 포함하는 치료대상에 투여하기에 적합한 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 바람직하게는 상기 화합물 하나 이상이 IP 수용체 조절제에 의한 치료를 통해 경감되는 질병상태를 갖는 대상에게 투여되는 것이 적합하며, 더욱 바람직하게는 상기 화합물 하나 이상이 IP 수용체 길항제에 의한 치료에 의해 경감되는 질병 상태를 갖는 대상에게 투여되는 것이 적합하다.
본 발명의 추가의 양상은 질병 상태의 치료 또는 예방을 위한, 치료효과량의 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 이의 개별적인 이성질체들, 상기 이성질체들의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
추가로, IP 수용체 길항제에 의한 치료에 의해 경감되는 질병 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 본 발명은 치료효과량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 이의 개별적인 이성질체들, 상기 이성질체들의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
바람직한 양태에 있어서, 상기 질병 상태는 요로, 호흡기 상태, 부종 형성, 또는 IP 수용체 길항제를 사용하는 치료에 의해 경감되는 저혈압성 혈관 질병과 관련된다.
바람직한 양태에 있어서, 상기 질병 상태는 하부 요로와 관련되고, 보다 바람직하게는 상기 질병 상태는 방광 출구 장애 및 요실금 증후, 예를 들어 방광배출로 폐색과 관련된 방광 질환 및 방광배출로 폐색, 요실금, 감소된 방광 용량, 빈배뇨, 절박 요실금, 스트레스성 요실금, 방광 반응항진증, 양성전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 빈뇨, 야뇨증, 요절박, 과활동성 방광, 골반 과민증, 요도염, 골반 통증 증후군, 전립선통, 방광염, 또는 특발성 방광 과민증과 관계되는 방광 질환을 포함한다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, 상기 질병 상태는 통증이고, 보다 바람직하게는 염증성 통증, 신경성 통증, 종양 통증, 급성 통증, 만성 통증, 수술 통증, 치통, 생리통, 내장 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통, 군발성 두통, 신경통, 외상후 기억 손상, 기능성 장질환, 예를 들어 과민성 대장 증후군, 통각과민 또는 복합 국소성 증후군과 관련된 통증을 포함한다.
또다른 바람직한 양태에 있어서, 상기 질병 상태는 염증이고, 보다 바람직하게는 박테리아 감염, 진균 감염 또는 바이러스 감염으로부터의 염증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 수술, 방광 감염 또는 특발성 방광 감염, 골반 과민증, 요도염, 전립선염, 전립선통 또는 결막염을 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 상기 질병 상태는 알레르기 또는 천식으로부터의 호흡기 상태를 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 상기 질병 상태는 부종 형성을 포함한다.
또다른 양태에 있어서, 상기 질병 상태는 저혈압성 혈관 질병과 관련된 상태를 포함하고, 바람직하게는 패혈성 쇼크와 관련된 저혈압의 경감을 포함한다.
본 발명의 또다른 양상은,
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계;
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계; 또는
(c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는,
하기 화학식 I의 화합물, 이의 개별적인 이성질체, 이성질체들의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, m, n 및 r은 위에서 정의된 바와 동일하고,
R5는 C1-4 알킬이다.
다른 언급이 없는 한, 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 하기 용어는 하기와 같은 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용되는 경우, 문맥상 뚜렷하게 다르게 언급하지 않는 한, 단수 형태는 복수 지시물을 포함한다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 구성된 것으로, 다른 언급이 없는 한 탄소수 1 내지 12의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다.
"저급 알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 구성된 것으로, 다른 언급이 없는 한 탄소수 1 내지 6의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 저급 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2급 부틸, 3급 부틸, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있지만, 이로 한정하는 것은 아니다.
"알킬렌"은 탄소 및 수소 원자로만 구성된 것으로, 다른 언급이 없는 한 탄소수 1 내지 6의 2가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼이다. 알킬렌 라디칼의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌 등을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다.
"알콕시"란, 라디칼 -O-R(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같은 저급 알킬 라디칼이다)이다. 알콕시 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다.
"알콕시카보닐"이란, 라디칼 R-O-C(O)-(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같은 저급 알킬 라디칼이다)이다. 알콕시카보닐 라디칼의 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 2급 부톡시카보닐 등을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다.
"아릴"은 개별적인 하나의 고리, 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 하나 이상의 접합 고리로 구성된 1가 또는 2가 방향족 탄화수소 라디칼로서, 이들은 다른 언급이 없는 한, 선택적으로 저급 알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(저급 알킬) 아미노, 저급 알킬-아미노카보닐, 아릴-아미노카보닐, 저급 알킬-카보닐아미노, 아릴-카보닐아미노, 저급 알킬-설포닐아미노, 아릴-설포닐아미노, 저급 알킬-티오, 저급 알킬-설포닐, 아릴-설포닐, 저급 알킬-아미노설포닐 및/또는 아릴-아미노-설포닐중에서 독립적으로 선택된 치환체 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 2개로 치환될 수 있다. 선택적으로, 아릴 고리의 2개의 인접한 원자는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 기와 같은 알킬렌디옥시 기에 의해 치환될 수 있다. 1가 아릴 라디칼의 예로는 페닐, 나프틸, 비페닐, 1,3-벤조디옥솔일, 3-벤젠설포닐아미노-페닐, 1-페닐-메탄오일-아미노-페닐; 아세틸아미노페닐, 3-니트로페닐, 3급-부틸 페닐, 인다닐, 4-플루오로-페닐, 안트라퀴놀일 등을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다. 2가 아릴 라디칼의 예로는 페닐렌, 나프틸렌 등을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다.
"헤테로아릴"이란 고리중에 하나, 2개 또는 3개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황중에서 선택됨)가 도입된 하나 이상의 고리를 갖는 1가 또는 2가 방향족 카보사이클릭 라디칼로서, 이들은 다른 언급이 없는 한 선택적으로 저급 알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(저급 알킬)아미노, 저급 알킬-아미노카보닐, 아릴-아미노카보닐, 저급 알킬-카보닐아미노, 아릴-카보닐아미노, 저급 알킬-설포닐아미노, 아릴-설포닐아미노, 저급 알킬-티오, 저급 알킬-설포닐, 아릴-설포닐, 저급 알킬-아미노설포닐 또는 아릴-아미노설포닐중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 하나 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 라디칼의 예로는 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 피라지닐, 피리디자닐, 티오페닐, 푸라닐, 피리미디닐, 피리디닐, 퀴놀린-2,6-디일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,3-벤조디옥솔, 벤조푸라닐, 벤조푸란-2,5-디일, 벤조푸란-3,5-디일, 2,3-디하이드로벤조푸란-2,5-디일, 벤조티오펜-2,5-디일, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸-2,5-디일, 벤즈옥사졸일-2,5-디일, 벤조티아졸일, 벤조피라닐, 인다졸일, 인돌-5-일, 인돌-4-일, 인돌-1-일, 인돌-2,5-디일, N-알킬-인돌일, 이소인돌일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 이의 2가 라디칼 등을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다.
"할로"는 라디칼 플루오로, 브로모, 클로로 및/또는 요오도를 의미한다.
"아미노"라는 용어는 라디칼 -NR'R"(여기서, R' 및 R"은 수소 또는 위에서 정의한 바와 같은 저급 알킬 라디칼이다)를 의미한다. 아미노 라디칼의 예로는 -NH2, 메틸아미노, 디에틸아미노 등을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다.
"저급 알킬설포닐"은 라디칼 -SO2R(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같은 저급 알킬 라디칼이다)을 의미한다. 알킬 설포닐 라디칼의 예로는 메틸설포닐, 에틸설포닐 등을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다.
"아릴설포닐"은 라디칼 -SO2R(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같은 아릴 라디칼이다)을 의미한다. 아릴설포닐 라디칼의 예로는 페닐설포닐, 나프틸설포닐 등을 의미하지만, 이로써 한정하는 것은 아니다.
"저급 알킬아미노설포닐"은 라디칼 -SO2NHR(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같은 저급 알킬 라디칼이다)을 의미한다. 알킬아미노설포닐 라디칼의 예로는 메틸아미노설포닐, 에틸아미노설포닐 등을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다.
"아릴아미노설포닐"은 라디칼 -SO2NHR(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같은 아릴 라디칼이다)을 의미한다. 아릴아미노설포닐 라디칼의 예로는 페닐아미노설포닐, 나프틸아미노설포닐 등을 의미하지만, 이로써 한정하는 것은 아니다.
"저급 알킬-설포닐아미노"는 라디칼 -NHSO2R(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같은 저급 알킬 라디칼이다)을 의미한다. 알킬설포닐아미노 라디칼의 예로는 메틸설포닐아미노, 프로필설포닐아미노 등을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다.
"아릴설포닐아미노"는 라디칼 -NHSO2R(여기서, R은 위에서 정의한 바와 같은 아릴 라디칼이다)를 의미한다. 아릴설포닐아미노 라디칼의 예로는 페닐설포닐아미노, 나프틸설포닐아미노 등을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다.
"선택적" 또는 "선택적으로"란 후속적으로 기재된 공정 또는 상황이 발생할 필요가 있거나 발생할 필요가 없음을 의미하고, 이와 같은 기재는 상기 공정 또는 상황이 발생할 수 있는 경우 및 이들이 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "선택적 결합"이란 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있으며, 상기 기재는 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함함을 의미한다.
"이탈기"란 일반적으로 합성 유기 화학에서 이와 관련된 의미를 갖는 기, 즉 알킬화 조건하에서 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 할로, 알칸- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예를 들어 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시, 및 티에닐옥시, 디할로포스피노일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다.
"보호기"란 합성 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미에서 다작용성 화합물중 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하여 화학 반응이 비보호된 다른 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 방법은 반응물내에 존재하는 반응 산소 원자를 차단하는 보호기에 좌우된다. 연속적이고 선택적으로 제거할 수 있는, 알콜계 또는 페놀계 하이드록시 기를 위한 허용가능한 보호기로는, 아세테이트, 할로알킬 카보네이트, 벤질 에테르, 알킬실릴 에테르, 헤테로사이클릴 에테르, 메틸 또는 알킬 에테르 등으로서 보호되는 기를 들 수 있다. 카복실기를 위한 보호기 또는 차단기는 하이드록시 기에 대해 기술한 것과 유사하며, 바람직하게는 3급-부틸, 벤질 또는 메틸 에스테르이다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"란 반응과 관련하에 기술된 반응 조건하에서 불활성인 용매를 의미하며, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 디옥산, 피리딘 등을 들 수 있다. 이와 대조적으로 명시하지 않은 한, 본 발명의 반응에서 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"이성질체"는 분자식은 동일하지만 특성, 이의 원자의 결합 순서 또는 공간내에서의 이의 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간내의 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"이다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체 이성질체"로 지칭되고, 포개지지 않는 거울상인 입체 이성질체는 "에난티오머" 또는 종종 광학 이성질체로 지칭된다. 동일하지 않은 4개의 치환체가 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 지칭된다.
"키랄 이성질체"는 하나의 키랄 중심이 있는 화합물을 의미한다. 이는 상반되는 키랄성의 2개의 에난티오머 중심을 보유하며, 개별적인 에난티오머 또는 에난티오머의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상반되는 키랄성의 개별적인 에난티오머 형태를 동량으로 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 지칭된다. 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1(여기서, n은 키랄 중심의 갯수이다)의 에난티오머 쌍을 보유한다. 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 부분입체 이성질체 또는 "부분입체 이성질체 혼합물"로서 지칭되는 부분입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체 이성질체는 키랄 중심의 절대 배위(R 또는 S)에 의해 특징화될 수 있다. 절대 배위는 키랄 중심에 부착된 치환체의 공간상의 배열에 좌우된다. 고려되는 키랄 중심에 결합된 치환체는 칸, 인골드, 및 프리로그의 순위 결정 법칙(Sequence Rules of Cahn, Ingold and Prelog)(문헌[Cahn et al. Angew. Chem. Inter, Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al. Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold J. Chem. Soc.(London) 1951, 612; Cahn et al. Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116] 참고)에 따라 순위가 결정된다.
"기하 이성질체"는 이의 존재로 인해 이중 결합 주변으로 회전이 방해받는 부분입체 이성질체를 의미한다. 이러한 배위는, 칸-인골드-프리로그 법칙(Cahn-Ingold-Prelog rules)에 따라, 기가 분자내에서 이중 결합의 동일한 측면에 존재하는 경우에는 접두어 시스(cis-) 또는 Z로 명칭상에 표시하고, 이중 결합의 상반되는 측면에 존재하는 경우에는 접두어 트랜스(trans-) 또는 E로 명칭상에 표시한다.
"회전장애 이성질체"란 중심 결합 주변에 거대 기의 회전이 방해받음으로써 야기되는 한정된 회전으로 인한 이성질체를 의미한다.
"실질적으로 순수한"이란 기타 가능한 배위에 비해, 목적하는 에난티오머 또는 입체 이성질체가 약 90 몰% 이상, 보다 바람직하게는 약 95 몰% 이상, 가장 바람직하게는 약 98 몰% 이상인 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"이란, 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적 또는 다른 관점에서도 해롭지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하고, 수의학적 약학 용도 뿐만 아니라 인간 약학 용도에도 적당한 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란 위에서 정의한 바와 같은 약학적으로 허용가능한 염으로서, 모 화합물(parent compound)의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 것을 의미한다. 이러한 염은, 무기 산, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성된 산 부가염; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, (4-하이드록시벤조일)벤조산, 캄포설폰산, p-클로로벤젠설폰산, 신남산, 시트르산, 사이클로펜탄프로피온산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루코산, 글루탐산, 글리콜산, 헥산산, 헵탄산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 라우릴 황산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 3-페닐-프로피온산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 3급 부틸아세트산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산, 등과 같은 유기 산에 의해 형성된 산 부가염; 또는 모 화합물내 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 치환되는 경우 형성된 염; 또는 유기 또는 무기 염기에 의해 배위되는 경우 형성되는 염을 들 수 있다. 허용가능한 유기 염기로는 디에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메트아민, t-부틸아민 등을 들 수 있다. 허용가능한 무기 염기로는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 들 수 있다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, t-부틸아민 또는 디사이클로헥실아민으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 논의는 동일한 산 부가 염의, 전술한 바와 같은 용매 부가 영태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함한다.
"결정 형태"(또는 다형체)는 결정 구조물로서, 여기서 화합물은 상이한 결정 패킹 배열로 결정화될 수 있으며, 이들 모두는 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정 형태는 일반적으로 상이한 X-선 회전 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정형, 광학 특성과 전기 특성, 안정성 및 용해도를 보유한다. 재결정화 용매, 결정 속도, 저장 온도 및 기타 인자는 하나의 결정 형태를 우세하게 만들 수 있다.
"용매화물"이란 화학양론적 양의 용매 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 고정된 몰 비의 용매 분자를 결정성 고체 상태로 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우, 형성된 용매화물은 알콜화물이다. 수화물은 하나 이상의 물분자가 하나의 물질과 조합하되, 여기서 물이 H2O와 같은 분자 상태를 유지함으로써, 예를 들어 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있는 조합을 형성함으로써 형성된다.
"전구 약물"은 화합물의 약리학적으로 불활성인 형태로서, 이것은 목적하는 약리학적 효과를 달성하기 위해서 화합물을 대상에 투여한 후, 예를 들어 생물학적 체액 또는 요소에 의해 투여후에 화합물의 약리학적 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 전구 약물은 흡수 전, 흡수 도중, 흡수 후 또는 특정 부위에서 물질대사될 수 있다. 물질대사는 대부분의 화합물에 대해 주로 간에서 발생하지만, 대부분의 기타 조직 및 기관, 특히 폐는 다양한 수준의 물질대사를 수행할 수 있다. 화합물의 전구 약물 형태는, 예를 들어 생체이용율을 개선시키거나, 쓴 맛 또는 위장관 자극과민성과 같은 불괘한 특성을 차단하거나 감소시켜 물질 수용성을 개선시키거나, 정맥용과 같은 용도를 위해 용해도를 개질하거나, 지속성 또는 지효성 방출 또는 전달을 제공하거나, 제형화의 용이성을 개선하거나 또는 화합물의 부위-특이적 전달을 제공하기 위해서 사용될 수도 있다. 본원에서 화합물에 대해 언급하는 경우 화합물의 전구 약물 형태 또한 포함한다.
"대상"이란 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물이란 인간, 침팬지와 기타 유인원 및 원숭이 종과 같은 인간 이외의 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 농장용 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 래트, 마우스 및 기니아피그와 같은 설치류를 비롯한 실험용 동물 등을 포함하는 포유동물 부류를 의미하지만, 이로써 한정하는 것은 아니다. 비-포유동물의 예로는 조류 등을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다. "대상"이라는 용어는 특정한 연령 또는 성별을 지정하지는 않는다.
"치료 효과량"이란 질병 상태를 치료하기 위해서 대상에 투여하는 경우 질병 상태에 대해 상기 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료할 질병 상태, 치료할 질병의 경중도, 대상의 연령 및 상대적 건강상태, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 주치 수의사의 판단 및 기타 요인에 따라 변할 것이다. 본원에서 사용되는 "약리학적 효과"란 의도된 목적의 치료를 달성하는 대상에서 형성된 효과를 나타낸다. 약리학적 효과란 치료할 대상의 징후가 예방되거나, 경감되거나 감소됨을 의미한다.
"질병 상태"란 임의의 질환, 상태, 증후 또는 징후를 의미한다.
질병 상태를 "치료하는" 또는 질병 상태의 "치료"란
(1) 질병 상태를 예방하는 것, 질병 상태에 노출되거나 질환상태가 되기 쉬운 상태에 있지만 아직 질병 상태의 징후를 경험하거나 질병 상태의 징후가 나타나지 않는 대상에서 질환의 임상적 증후가 발달하지 못하도록 하는 것;
(2) 질병 상태를 억제하는 것, 즉 질병 상태 또는 이의 임상학적 증후의 발달을 억제하는 것;
(3) 질병 상태를 경감시키는 것, 즉 질병 상태 또는 이의 임상학적 증후를 일시적 또는 영구적으로 회복시킴을 포함한다.
"조절제"라는 용어는 목표물과 상호작용하는 화합물과 같은 분자를 의미한다. 이러한 상호작용으로는 본원에서 정의한 바와 같은 작용물질, 길항 물질 등을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다.
"길항제"란 다른 분자 또는 수용체 부위의 작용을 감소하거나 방지하는, 화합물, 약물, 효소 억제제 또는 호르몬과 같은 분자를 의미한다.
"외상"이란 임의의 상처 또는 상해를 의미한다. 외상은 예를 들어 급성 및/또는 만성 통증, 염증성 통증, 및 신경성 통증을 유발할 수 있다.
"통증"이란 분화된 신경 말단의 자극으로부터 유발되는 것으로, 불쾌감, 통증 또는 고통의 다소 국소화된 감각을 의미한다. 전격성 통증, 팬톰 통증(phantom pain), 전격통, 급성 통증, 염증성 통증, 신경성 통증, 복합 국소성 통증, 신경통, 신경병증 등을 비롯한 다수의 통증을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다(문헌[Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pa] 참고). 통증의 치료 목적은 치료 대상이 느끼는 통증의 경중도의 정도를 감소시키는 것이다.
"신경성 통증"이란 말단 신경계에서의 기능 장애, 병리학적 변화 및 비염증성 병소로 인해 유발되는 통증을 의미한다. 신경성 통증의 예로는, 열적 또는 기계적 통각과민, 열적 또는 기계적 이질통, 당뇨병성 통증, 포착성 신경병증 등을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다.
"통각과민"은, 과다한 과민성 또는 민감성으로부터 유발되는 통증을 의미한다.
"이질통"이란 피부에 대한 비유독성 자극으로부터 유발되는 통증을 의미한다. 이질통의 예로는 한랭 이질통, 촉각 이질통 등을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다.
"복합 국소성 통증 증후"란 반사 신경성 이영양증, 작열통, 교감신경계 지속 통증 등을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다.
"작열통"이란 말단 신경의 손상으로 인한 영양성 피부 변화에 의해 종종 수반되는 화끈거리는 통증을 의미한다.
"침해수용"이란 통각을 의미한다. "침해수용체"란 침해수용을 매개하는 구조물을 의미한다. 침해수용은 물리적 자극, 예를 들어 기계적, 전기적, 열적 또는 화학적 자극의 결과일 수 있다. 대부분의 침해수용체는 피부 또는 내장벽에 존재한다.
"진통"이란 의식을 잃지 않고도 통증이 경감되는 것을 의미한다. "진통제"란 의식을 잃지 않은 채 통증을 경감시키는데 유용한 약제 또는 약물이다.
"요로 증후군"과 상호교환적으로 사용되는 "요로의 질환" 또는 "요로질환"이란 요로내의 병리학적 변화를 의미한다. 요로 질환의 예로는, 방광배출로 폐색 증상, 요실금, 감소된 방광 용량, 빈배뇨, 절박 요실금, 스트레스성 요실금, 방광 반응항진증, 양성전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 빈뇨, 야뇨증, 요박, 과활동성 방광, 골반 과민증, 절박요실금, 요도염, 전립선염, 골반 통증 증후군, 전립선통, 방광염 및 특발성 방광 과민증 등을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다.
"과활동성 방광" 또는 "방광근 활동항진"은 배출로 수축, 배출로 부전, 골반 과민성과 같은 상태 또는 배뇨 불안정성 등과 같은 특발성 상태에서, 요절박, 빈뇨, 감소된 방광 용량, 요실금 삽화 등과 같이 증후적으로 명시된 변화; 방광 용량의 변화, 배뇨 역치값, 불안정한 방광 수축, 괄약근 경련 등과 같은 요역학적으로 명시된 변화; 및 배뇨 과반사(신경인성 방광)으로 일반적으로 명시된 증후를 들 수 있으며, 이로써 한정하는 것은 아니다.
"배출로 수축"이란 양성전립선 비대증(BPH), 요도 협착 질환, 종양 등을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다. 이는 일반적으로 폐색증(낮은 유동 속도, 배뇨 개시의 어려움 등) 및 자극 증상(절박, 치골상 통증 등)으로 증후적으로 명시된다.
"배출로 부전"이란, 요도 운동 과잉, 내재된 괄약근 부전 또는 복합 요실금을 들 수 있지만, 이로써 한정하는 것은 아니다. 이는 일반적으로 스트레스성 요실금으로 증후적으로 명시된다.
"골반 과민성"이란 골반 통증, 간실성(세포) 방광염, 전립선통, 전립선증, 불바디니아(vulvadynia), 요도염, 고환통 등을 들 수 있으나, 이로써 한정하는 것은 아니다. 이는 골반 영역과 관련된 통증, 염증 또는 불쾌함으로 증후적으로 명시되며, 일반적으로 과활동성 방광의 증후를 들 수 있다.
본 발명 전반에 걸쳐서 하기 약어들은 하기 의미로서 사용되었다:
AcOH: 아세트산
AIBN: 아조디이소부티로니트릴
Alk: 알킬
9-BBN: 9-보라비사이클로[3.3.1]노난
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
EtOAc: 에틸 아세테이트
Hal: 할로
MeOH; 메탄올
NBS: N-브로모숙신이미드
TBS: 3급-부틸디메틸실릴
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
일반적으로, 본원에서 사용되는 명칭은 IUPAC의 체계적인 명명법을 위한 베일스타인 협회의 컴퓨터화 시스템인 오토놈(AUTONOM; 등록상표 v. 4.0)에 기초한다.
예를 들어, R1, R2 및 R3이 페닐이고, R4가 -COOH이고, A가 -OCH2-이고, B가 -CH2-이고, m 및 n이 1이고, r이 0인 화학식 I의 화합물은, 2-(4-페녹시메틸-벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산으로 명명한다.
본 발명의 화합물은 하기에서 도시하고 설명한 예시적인 합성 반응식의 방법에 의해 제조될 수도 있다.
이러한 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급체, 예를 들어 알드리흐 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)에서 입수하거나 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplemental; 및 Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]과 같은 참고자료를 참고하여 그의 방법을 따라 제조할 수도 있다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법을 단순히 예시한 것으로, 이러한 합성 반응식을 다양하게 개질할 수 있고 본원의 개시내용을 참고하여 당 업계의 숙련자라면 다양한 방법을 제안할 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 단리되고 필요한 경우, 이로써 한정하는 것은 아니지만 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한 통상적인 기법을 사용하여 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 결과를 비롯한 통상적인 수단을 사용하여 특징화할 수 있다.
상반되는 언급이 없는 한, 본원에서 기술하는 반응은 대기압하에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃의 온도에서 수행된다.
일반적으로 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에서 기술한 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응식 1은, A가 -O(CH2)-이고, m이 1이고, n 및 r이 0이고, B가 -CH2-이고, R1, R2 및 R3이 각각 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 페닐렌이고, X가 할로이고, Alk가 알킬이고, R이 전술한 바와 같은 아릴 고리 치환체인 화학식 I의 화합물의 제조방법을 예시한다.
상기 반응식 2는 A가 -(CH2)pO-이고, m이 1이고, n 및 r이 0이고, B가 -CH2-이고, R1, R2 및 R3이 각각 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 페닐렌이고, Alk가 알킬이고, R이 전술한 바와 같은 아릴 고리 치환체인 화학식 I의 화합물의 제조방법을 예시한다.
상기 반응식 3은 A가 단일 결합이고, m이 1이고, n 및 r이 0이고, B가 -CH2-이고, R1 및 R3이 각각 아릴, 바람직하게는 페닐이고, R2가 헤테로아릴이고, Alk가 알킬이고, R이 전술한 바와 같은 아릴 고리 치환체인 화학식 I의 화합물의 제조방법을 예시한다.
다르게는, 화합물 17은 하기 반응식 3a에서 도시한 바와 같이 합성될 수 있다:
상기 반응식 4는 A가 단일 결합이고, m이 1이고, n 및 r이 0이고, B가 -CH2-이고, R1 및 R2이 헤테로아릴이고, R3이 아릴, 바람직하게는 페닐이고, Alk가 알킬이고, R이 전술한 바와 같은 아릴 고리 치환체인 화학식 I의 화합물의 제조방법을 예시한다.
반응식 1, 2, 3 및 4에서 일반적으로 설명하는 바와 같이, 알콜(화합물 4, 11, 17 및 22)은, 예를 들어 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)와 같은 염기의 존재하에서 2-이소시아나토-3-페닐-프로피오네이트(화합물 5; 문헌[Nowick et al, J. Org. Chem. 1996, 61, 3929]에서 기술한 방법을 따라 제조함)와 반응하여 에스테르(화합물 6, 12, 18 및 23)를 제공할 수 있고, 상기 에스테르는 저급 알칸올 용액중의 나트륨, 리튬 또는 칼륨와 같은 알칼리 수산화물에 의해 가수분해되어 산(화합물 7, 13, 19 및 24)을 각각 제조할 수 있다.
반응식 1 및 반응식 2의 화합물 4 및 화합물 11은 적당한 용매, 바람직하게는 디메틸 설폭사이드(DMSO)내에서 과량의 적당한 염기, 예를 들어 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 바람직하게는 수산화칼륨의 존재하에서 페놀(화합물 2 및 화합물 9)와 할로알킬벤조산, 바람직하게는 클로로알킬벤조산 또는 브로모알킬벤조산과 알킬화하고, 추가로 테트라하이드로푸란(THF), 디에틸에테르 또는 디메톡시에탄과 같은 적당한 불활성 에테르내에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 보로하이드라이드에 의해 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 3의 화합물 17 및 반응식 4의 화합물 22는 촉매, 바람직하게는 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 및 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서, 각각 벤젠보론산 및 티오펜보론산과, 할로벤조푸란카복실레이트, 바람직하게는 브로모벤조푸란카복실레이트(화합물 15)를 반응시키고, 추가로 THF, 디에틸 에테르 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 적당한 용매내에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 보로하이드라이드에 의해 산을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 보론산과 커플링된 아릴 할라이드는 화학 문헌, 예를 들어[Synth. Commun., 1981, 11, 513, 및 Chem. Rev., 1995, 95, 257]에 개시되어 있다.
다르게는, 화합물 17은 특정 4-비스페놀로부터 제조될 수 있으며, 문헌[J. Org. Chem., 1990, 55, 5287]에서 기재한 방법에 따라 상기 특정 4-비스페놀을 3-요오도 치환체로 요오드화하고, 문헌[Tetrahedron Letters, 1997, 38, 2311]의 방법에 따라 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 요오드화 구리 및 적당한 용매, 예를 들어 DMF내 테트라메틸구아니딘과 같은 염기의 존재하에서 프로프-2-인-1-올 또는 부트-3-인-1-올과 같은 아세틸렌계 알콜의 말단 아세틸렌에 의해 축합반응함으로써 제조될 수 있다.
반응식 1, 2, 3 및 4의 예시적인 제조방법은 각각 실시예 1, 2, 3 및 4에 제시하였다. 화합물 17의 선택적인 제조방법은 하기 실시예 3에서 찾아볼 수 있다.
상기 반응식 5는 A가 단일결합 또는 -(CH2)p-이고, m이 1이고, n 및 r이 0이고, B가 -CH2-이고, R1 및 R3이 아릴, 바람직하게는 페닐이고, R2 가 헤테로아릴, 예를 들어 벤조푸라닐이고, Alk가 알킬이고, R이 전술한 바와 같은 아릴 고리 치환체인 화학식 I의 화합물의 제조방법에 대해 개시한다.
반응식 5의 반응에서 일반적으로 예시된 바와 같이, 3-요오도-4-하이드로벤조에이트(화합물 26)는 홀자프펠(C. W. Holzapfel) 등의 문헌[Tetrahedron 1995, 51, 8555]에서 기재한 방법에 따라 제조될 수 있다. 에스테르(화합물 27)는 프란셀리(D. Francelli) 등의 문헌[Tetrahedron Letters, 1997, 38, 237]의 방법에 따라 요오도하이드로벤조에이트(화합물 26)를 적당한 용매내 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드의 존재하에서 페닐아세틸렌 또는 페닐알킬아세틸렌으로 축합반응함으로써 제조할 수 있다. 프로피온산(화합물 29)은 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 보로하이드라이드에 의해 메틸 에스테르(화합물 7)를 환원시키고, 2-이소시아타노-3-페닐-프로피오네이트(화합물 5)에 의해 아실화하고, 전술한 반응식의 방법에 따라 가수분해함으로써 제조될 수 있다.
반응식 5의 예시적인 제조방법은 하기 실시예 5에서 제공된다.
상기 반응식 6는, A가 단일결합이고, m이 1 내지 3이고, n 및 r이 0이고, B가 -CH2-이고, R1, R2 및 R3이 아릴, 바람직하게는 페닐이고, Alk가 알킬이고, R이 전술한 바와 같은 아릴 고리 치환체인 화학식 I의 화합물의 제조방법에 대해 개시한다.
반응식 6에서 일반적으로 예시된 바와 같이, 비스페닐-4-메틸 클로로포르메이트(화합물 31)는, 비페닐메탄올(30)을 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 염소화 용매내 포스겐으로 처리하는 경우 제조될 수 있다. 클로로포르메이트의 아실화는 적당한 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드내 나트륨 또는 칼륨 비카보네이트와 같은 염기의 존재하에서 페닐알라닌 에스테르에 의해 수행하고, 그다음 가수분해하여 산(화합물 33)을 제조할 수 있다. 가수분해는 전술한 방법에 따라 수행될 수 있다.
반응식 6의 제조방법은 하기 실시예 6에서 예시된다.
상기 반응식 7은, A가 단일결합이고, m이 1이고, n 및 r이 0이고, B가 -CH2-이고, R1 및 R2이 아릴이고, R''가 수소 또는 알킬이고, R3이 헤테로아릴이고, Alk가 알킬이고, R이 전술한 바와 같은 아릴 고리 치환체인 화학식 I의 화합물의 제조방법에 대해 개시한다.
일반적으로, 반응식 7의 반응은 반응식 6과 동일한 방법을 따르되, 단 페닐알라닌 에스테르 하이드로클로라이드는 메틸렌 클로라이드와 같은 적당한 용매내에서 선택적으로 치환된 트립토판 에스테르 하이드로클로라이드에 의해 치환됨으로써 아실화된다.
반응식 7의 제조방법은 하기 실시예 6에서 예시된다.
상기 반응식 8은 A가 -O(CH2)-이고, m이 1이고, n 및 r이 0이고, B가 -CH2-이고, R1가 아릴 또는 헤테로아릴이고, R2 및 R3이 페닐이고, Alk가 알킬이고, R이 전술한 바와 같은 아릴 고리 치환체인 화학식 I의 화합물의 선택적인 제조방법에 대해 개시한다.
반응식 8에서 일반적으로 설명하는 바와 같이, 메틸 에스테르(화합물 37)는 선행의 반응식의 방법을 따라 이소시아네이트(화합물 5)와 클로로메틸벤질 알콜(화합물 36)을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 에스테르(화합물 38; R1이 페닐임) 및 에스테르(화합물 39; R1이 이돌릴임)은 DMSO 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적당한 용매내에서 나트륨, 칼륨 또는 세슘 카보네이트, 바람직하게는 세슘 카보네이트와 같은 염기의 존재하에서 p-플루오로페놀 또는 인돌올에 의해 알킬화함으로써 제조할 수 있다. 선행 공정을 따르는 가수분해는 산(화합물 40; R1이 페닐임) 및 산(화합물 41; R1이 인돌임)을 각각 제조하는 경우에도 수행될 수 있다.
반응식 8의 제조방법은 하기 실시예 7에서 예시된다.
상기 반응식 9는 A가 단일결합이고, m이 1이고, n 및 r이 0이고, B가 -CH2-이고, R1 및 R3이 아릴, 바람직하게는 페닐이고, R2가 헤테로아릴, 예를 들어 인돌일이고, Alk가 알킬이고, R이 전술한 바와 같은 아릴 고리 치환체인 화학식 I의 화합물의 제조방법에 대해 개시한다.
반응식 9에서 일반적으로 설명한 바와 같이, 5-페닐-1H-인돌(화합물 42)은 양(Y. Yang) 등의 문헌[Heterocycles, 1992, 34, 1169]에 의해 개시된 방법에 따라 디옥산과 같은 적당한 용매내에서 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐과 같은 촉매 및 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 인돌보론산으로부터 제조할 수 있다. 페닐인돌카복실산 에스테르(화합물 44)는 본원에서 기술한 바와 같은 적당한 보호기, 바람직하게는 t-부톡시카보닐에 의해 아미노기를 보호한 후에, t-부틸리튬과 같은 강염기에 의해 탈양성자화하고, 카복실화하고, 질소 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다. 질소 보호 기의 제거는 본원에서 기술한 바와 같은 수단에 의해 수행될 수 있다. 보호 기 및 이의 제거에 적용가능한 기법에 관한 상세한 설명은 그린(T. W. Greene)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, New York, 1991]에서 발견할 수 있다. 예를 들어 보호기가 N-t-부톡시카보닐인 경우 탈양성자화는 적당한 용매 또는 적당한 불활성 유기 용매 혼합물내에서 트리플루오로아세트산 또는 염화수소산에 의해 수행될 수 있다. 2-(5-페닐-인돌-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 47)은 선행 반응식의 방법을 따라 화합물 44를 환원, 아실화 및 가수분해함으로써 제조될 수 있다.
반응식 9의 제조방법은 하기 실시예 8에서 예시된다.
상기 반응식 10은 전술한 바와 같이 A가 단일결합이고, m이 1이고, n 및 r이 0이고, B가 -CH2-이고, R1 및 R3이 아릴, 바람직하게는 페닐이고, R2 가 헤테로아릴, 예를 들어 벤즈옥사졸-2-일인 화학식 I의 화합물의 제조방법에 대해 개시한다.
반응식 10에서 일반적으로 설명한 바와 같이, 2-메틸-5-페닐벤즈옥사졸(화합물 48)은 사염화탄소와 같은 적당한 용매에서, 예를 들어 아조디이소부티로니트릴(AIBN) 또는 벤조일 퍼옥사이드, 바람직하게는 AIBN, 및 N-브로모숙신이미드의 존재하에서 라디칼 브롬화하여 상응하는 브로모메틸 유도체(화합물 49)를 수득할 수 있다. 아세테이트에 의한 브로마이드의 치환은, 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매내에서 세슘 아세테이트와 같은 아세테이트에 의해 수행될 수 있다. 화합물 50에서 아세테이트의 제거는 메탄올과 같은 적당한 용매내에서 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 바람직하게는 탄산칼륨과 같은 염기에 의해 수행되어 알콜(화합물 51)을 수득할 수 있다. 알릴 에스테르(화합물 52)는 메틸렌 클로라이드와 같은 적당한 용매내에서 카보닐디이미다졸과 반응시키고, 메틸렌 클로라이드와 같은 적당한 용매내에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 페닐알라닌 알릴 에스테르(월드만(Waldman) 및 쿤즈(Kunz)의 문헌[Liebigs Ann. Chem., 1983, 1712]의 방법에 따라 제조함)의 토식 염를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 산(화합물 53) 은 약 80℃에서 트리스(트리페닐포스핀)-로듐 클로라이드와 같은 적당한 촉매의 존재하에서 에탄올에서 탈양성자화함으로써 제조될 수 있다.
반응식 10의 제조방법은 하기 실시예 9에서 예시된다.
상기 반응식 11은 A가 단일결합이고, m이 1이고, n 및 r이 0이고, B가 -CH2-이고, R1 및 R3이 아릴, 바람직하게는 페닐이고, R2가 헤테로아릴, 예를 들어 벤즈옥사졸이고, Alk가 알킬이고, R이 전술한 바와 같은 아릴 고리 치환체인 화학식 I의 화합물의 제조방법에 대해 개시한다.
반응식 12에서 일반적으로 설명한 바와 같이, 2-벤질리덴아미노-4-메틸페놀(화합물 54)은 메탄올과 같은 적당한 용매내에서 2-아미노-p-크레졸 및 벤즈알데하이드로부터 베이커(A. W. Baker)의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 1524]에서 기술된 방법을 따라 제조될 수 있다. 5-메틸-2-페닐벤즈옥사졸(화합물 55)은 벤젠 또는 톨루엔과 같은 적당한 불활성 용매, 바람직하게는 톨루엔에서 망간(III) 아세테이트 2수화물에 의해 2-벤질리덴아미노-4-메틸페놀(화합물 54)를 고리화함으로써 바르마(R. Varma) 등의 문헌[J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 1539]의 방법에 따라 제조할 수 있다. 메틸기의 라디칼 브롬화는 사염화탄소와 같은 적당한 용매내에서 아조디이소부티로니트릴(AIBN) 또는 벤조일 퍼옥사이드, 바람직하게는 AIBN, 및 N-브로모숙신이미드의 존재하에서 반응식 10의 방법에 의해 수행되어 5-브로모메틸-2-페닐벤즈옥사졸(화합물 56)을 수득할 수 있다. 브로마이드 유도체(화합물 56)의 치환은 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매내 칼륨 또는 세슘 아세테이트와 같은 아세테이트, 바람직하게는 세슘 아세테이트에 의해 수행되고, 그 후에 가수분해하여 알콜(화합물 58)을 수득할 수 있다. 알콜(화합물 58)을 2-이소시아나토-3-페닐-프로피오네이트(화합물 5)에 의해 아실화하고, 그다음 전술한 반응식의 방법에 따라 가수분해하여 (R)-2-(2-페닐벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐 프로피온산(화합물 60)을 수득할 수 있다.
반응식 11의 제조방법은 하기 실시예 10에서 예시된다.
상기 반응식 12는 A가 단일결합이고, m이 1이고, n 및 r이 0이고, B가 -CH2-이고, R1 및 R3이 피리딜이고, R2가 전술한 바와 같은 (2-하이드록시메틸)벤조푸란-5-일인 화학식 I의 화합물의 제조방법에 대해 개시한다.
반응식 12에서 일반적으로 설명하는 바와 같이, (5-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일)-메탄올(화합물 61)은 화합물 17로부터 반응식 3의 방법에 따라 제조하고 디에틸 3-피리딜 보란으로 벤젠보론산을 치환함으로써 제조할 수 있다. 디클로로메탄과 같은 할로겐화 용매내 4-니트로페닐 클로로포르메이트에 의해 아실화함으로써 5-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일메틸-p-니트로페닐 카보네이트(화합물 62)이 제공되고, 이는 예를 들어 DMF와 같은 적당한 불활성 용매에서 2-아미노-3-피리딘-4-일-프로피온산 메틸 에스테르(합성 방법은 예를 들어 문헌[J. Org. Chem., 1958, 23, 575]과 같은 화학 문헌에 개시됨) 및 DMAP로 처리하고 그다음 가수분해함으로서, 3-피리딘-4-일-2-(5-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 63)을 제공할 수 있다.
반응식 12의 제조방법은 하기 실시예 11에 예시한다.
상기 반응식 13은 A가 단일결합이고, m이 1이고, n 및 r이 0이고, B가 -CH2-이고, R1 및 R3이 아릴, 바람직하게는 페닐이고, Alk가 알킬이고, R2가 위에서 정의한 바와 같은 2,3-디하이드로-벤조푸란올-5-일인 화학식 I의 화합물의 제조방법에 대해 개시한다.
반응식 13에서 일반적으로 설명한 바와 같이, 알릴 브로마이드는 4-페닐페놀(화합물 64)와 반응하여 알릴 에테르(화합물 65)를 제공할 수 있고, 이는 염기성 조건하에서 클라이슨 재배열(Claisen rearrangement)을 통해 알킬 알콜(화합물 66)을 제조할 수 있다. 퍼아세트산으로 처리함으로써 2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일 알콜(화합물 67)로 고리화할 수 있다. 2-이소시아나토-3-페닐-프로피오네이트(화합물 5)에 의한 반응식 1 내지 5의 처리방법 및 가수분해를 수행함으로써 산(화합물 68)을 제공할 수 있다.
반응식 13의 제조방법은 하기 실시예 12에서 예시한다.
상기 반응식 14는 A가 -O(CH2)2-이고, m이 1이고, n 및 r이 0이고, B가 -CH2-이고, R1, R2 및 R3이 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 페닐렌이고, Alk가 위에서 정의한 바와 같은 알킬인 화학식 I의 화합물의 제조방법에 대해 개시한다.
반응식 14에서 일반적으로 설명한 바와 같이, 4-비닐벤조산(화합물 69)는 티오닐클로라이드에 의해 메탄올내에서 문헌[Liebigs Ann. Chem., 1988, 559-563]의 방법에 따라 에스테르화할 수 있다. 비닐 벤조에이트(화합물 70)은 9-BBN 또는 BH3, 바람직하게는 9-BBN에 의해 하이드로보레이트화하고, 그다음 불활성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란내에서 알칼리 퍼옥사이드에 의해 산화시킴으로써 알콜(화합물 71)을 수득할 수 있다. 페닐 에테르(화합물 72)로의 전환은 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매내에서 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐 포스핀의 존재하에서 페놀을 첨가하고, 그다음 문헌[Synthesis, 1981, 1 또는 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1981, 1, 2328]의 방법을 따름으로써 수행된다. 벤조에이트(화합물 72)의 환원, 이소시아테이트(화합물 5)에 의한 축합 및 전술한 반응식과 같은 가수분해는 화합물 73을 제공할 수 있다.
상기 반응식 15는 A가 단일결합이고, m이 1, 2 또는 3이고, n 및 r이 0이고, B가 -CH2-이고, R1 및 R3이 아릴, 바람직하게는 페닐이고, R2가 전술한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R이 전술한 바와 같은 아릴 고리 치환체이고, R4가 테트라롤일인 화학식 I의 화합물의 제조방법에 대해 개시한다.
클로로포르메이트(화합물 200)는 THF와 같은 적당한 용매 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 2-아미노-3-페닐 프로피오니트릴(몰리(K. Moli)의 문헌[Tet. Letters, 1984, 25, 4583] 참고)으로 처리하여 화합물(화합물 201)을 제공하고, 그다음 이는 DMF와 같은 용매내 암모늄 클로라이드의 존재하에서 나트륨 아지드에 의해 우테르도르프(O. W. Wottersdorf)의 문헌[J. Med. Chem. 1984, 27, 840]의 방법에 따라 테트라졸일 화합물(화합물 202)로 전환할 수 있다.
본 발명에서 기술한 바와 같은 IP 수용체 길항제는 바람직하게는 생체내에서 소염성 및/또는 진통 효과를 제공한다. 따라서, 본 발명에서 기재하는 바와 같은 화학식 I의 화합물은 포유동물, 특히 인간에 대한 소염제 및/또는 진통제로서 유용한다. 이러한 화합물은 이로써 한정하는 것은 아니지만, 염증성 통증, 외과적 통증, 내장통, 치통, 생리통, 내장 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통, 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 빈혈성 손상, 간질성 방광염, 종양 통증, 바이러스 감염, 기생충 감염, 박테리아 감염, 외과적 손상(골절 및 스포츠 손상을 포함함), 및 과민성 대장 증후군과 같은 기능성 대장 질환과 관련된 통증을 비롯한 다양한 원인으로 인한 통증 상태에서의 유용성을 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 또한 이로써 한정하는 것은 아니지만 박테리아 감염, 진균 감염, 바이러스 감염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 수술, 방광 감염, 특발성 방광 염증, 과도한 사용, 노령 또는 영양 결핍증, 전립선염, 및 결막염을 비롯한 다양한 원인의 염증성 상태에 유용성이 발견된다.
본 발명의 화합물은 또한 방광배출로 폐색 증상과 같은 방광 질환, 및 방광 배출로 폐색 증상, 요실금, 감소된 방광 용량, 빈배뇨, 절박 요실금, 스트레스성 요실금, 방광 반응항진증, 양성전립선 비대증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과반사, 빈뇨, 야뇨증, 뇨의 절박, 과활동성 방광, 골반 과민성, 요도염, 절박요실금, 전립선염, 골반 통증 증후군, 전립선통, 방광염 및 특발성 방광 과민증 등과 같은 요실금과 관련된 방광 질환에 유용성을 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 패혈성 쇼크와 관련된 저혈압과 같은 저혈압성 혈관 질환의 치료에서 유용성을 발견한다.
또한, 본 발명의 화합물은 알러지 및 천식과 같은 호흡기 질환의 치료에 유용성을 발견한다.
이러한 치료 용도 및 기타 치료 용도는, 예를 들어 문헌[Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26:601-616; 및 Coleman, R. A., Pharmacological Reveiws, 1994, 46, 205-229]에 기술되어 있다.
이러한 화합물의 의도한 목표물에 대한 결합 친화도는 하기 실시예 23에서 상세히 설명하는 바와 같이 생체외 인간 혈소판 IP 수용체 결합 시험법으로 측정되었다. 바람직한 화합물은 이 분석법에서 6.0 내지 8.7의 pKi를 나타낸다.
본 발명의 일부 특정 화합물의 생체외 인간 혈소판 IP 수용체 결합 데이터의 예를 하기 표 1에 제시한다:
본 발명의 소염 활성/진통 활성은, 각각 하기 실시예 24, 25 및 29에서 상세히 설명하는 바와 같이 래트 카라기난 발 분석법(Rat Carrageenan Paw Assay), 래트 컴프리트 프런즈 보조약-유도 분석법(Rat Complete Freund's Adjuvant-Induced Assay), 및 카바프로스타사이클린 유도 라이팅 시험법(Carbaprostacyclin Induced Writhing Test)와 같은 생체내 분석법에 의해 분석하였다. 또한, 본 발명의 방광 수축 억제는 각각 하기 실시예 26 및 27에서 상세히 기술하는 바와 같이 래트에서의 등용성 방광 팽창에 의해 유도된 방광 수축 억제 및 래트에서의 체적-유도된 수축의 억제와 같은 생체내 분석법에 의해 분석할 수도 있다. 폐혈성 쇼크의 억제 활성은 하기 실시예 28에서 보다 상세히 설명하는 바와 같이, 내독성-유도 저혈압 분석법의 래트 역전 반응과 같은 생체내 분석법에 의해 분석할 수도 있다.
본 발명은, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 기타 치료적 및/또는 예방적 성분과 함께, 본 발명의 화합물, 또는 이의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 하나 이상 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 약제에 대한 임의의 허용가능한 투여 방식에 의해 치료효과량으로 투여된다. 적당한 투여량 범위는 치료할 질환의 경중도, 대상의 연령과 상대적 건강상태, 사용된 화합물의 효력, 투여 경로 및 투여 형태, 의도된 투여에 대한 적응성, 및 관련된 진료 의사의 선호도와 경험에 따라, 1일당 전형적으로는 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 1 내지 30 mg이다. 이러한 질환의 치료에 대한 당분야의 숙련자라면, 과도한 실험 없이 개인적인 지식 및 본원의 개시내용에 의존하여 설정된 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(협측 및 설하 투여를 포함함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하, 및 정맥내 투여를 포함함) 투여를 위한 적당한 약학 제제, 또는 흡입 투여 또는 주입 투여를 위한 적당한 형태로서 투여될 것이다. 투여의 바람직한 방식은 일반적으로 고통의 정도에 따라 조절될 수 있는, 편리한 1일 투여 요법을 사용하는 경구 투여 방식이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 통상적인 보조약, 담체, 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여 형태로 형성된다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 추가 원리가 있거나 없이 통상적인 함량의 통상적인 성분으로 구성될 수 있고, 단위 투여 형태는 사용할 의도된 1일 투여량과 동등한 활성 성분의 임의의 적당한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 정제 또는 충전된 캡슐과 같은 고형물, 반고형물, 분말, 지효성 제제, 또는 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르와 같은 액체, 또는 경구용 용도를 위한 충전된 캡슐, 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제 형태, 또는 비경구 용도를 위한 살균 주사액의 형태로서 사용될 수 있다. 따라서, 대표적인 단위 투여 형태로서 정제 1개당 약 1 밀리그램의 활성 성분 또는 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 제형이 적당하다.
본 발명의 화합물은 다양한 범위의 경구 투여 형태로 제형화될 것이다. 약학 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물(들) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고형 또는 액상일 수 있다. 고형 제제로는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카세, 좌제 및 분산용 과립을 포함한다. 고형 담체로는 희석제, 향미료, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과 혼합되는 미분된 고형물이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적당한 함량의 필요한 결합능을 보유하는 담체와 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물 약 1 내지 약 70%를 함유한다. 적당한 담체로는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거칸쓰, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복실메틸셀룰로즈, 저 융점의 왁스, 코코아 버터 등을 들 수 있지만 이로써 한정하는 것은 아니다. "제제"라는 용어는 담체인 캡슐화제를 포함하는 활성성분의 제형을 포함하고자 하며, 담체의 존재 또는 부재하에서 활성 성분이 이와 관련된 담체에 의해 둘러싸여 있는 캡슐을 제공한다. 유사하게는, 카세 및 로렌지를 포함한다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카세, 및 로젠즈는 경구 투여에 적당한 고형물 형태일 수 있다.
경구 투여에 적당한 그밖의 형태로는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액과 같은 액체 투여 제제, 또는 액체 형태 제제로 사용하기 직전에 전환될 수 있는 고형 제제를 포함한다. 유화액은, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 용액과 같은 용액으로 제조될 수 있거나 렉시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아라비아 고무와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해하고 적당한 착색제, 향미료, 안정화제, 및 점착제를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 및 기타 공지된 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 물에 미분된 활성 성분을 분산함으로써 제조될 수 있다. 고형 제제는 용액, 현탁액, 및 유화액을 포함하고, 활성 성분 이외에, 착색제, 항미료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 점착제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여형(예를 들어, 일시 주사 또는 연속 주사와 같은 주사)으로 제형화될 수 있고 앰플, 예비 충전된 주사기, 소량 배지 또는 방부제가 첨가된 다중 투여 용기과 같은 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 비히클내 유화액, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜내 용액과 같은 형태로 제조될 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들어 올리브유), 및 주사가능한 유기 에스테르(예를 들어, 에틸 올리에이트)를 들 수 있고, 방부제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 선택적으로, 활성 성분은 적당한 담체, 예를 들어 살균, 발열원이 없는 수분과 함께 사용하기 전에, 구성을 위한 살균 고형물의 무균 분리에 의하거나 용액으로부터 냉동건조함으로써 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션, 경피 패치와 같이 표피에 국소투여하기 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 적당한 점착제 및/또는 겔화제와 함께 수성 또는 유성 기재와 함께 제형될 수도 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재와 함께 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 점착제 또는 착색제를 함유할 것이다. 입으로의 경구 투여를 위해 적당한 제형으로는 향미된 기재, 일반적으로 수크로즈와 아라비아 고무 또는 트래거칸쓰내 활성 성분을 포함하는 로렌즈; 젤라틴과 글리세린 또는 수크로즈와 아라비아 고무와 같은 불활성 기재내 활성 성분을 포함하는 파스틸지; 및 적당한 액체 담체내에 활성 성분을 포함하는 양치질약을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 좌제와 같은 투여 형태로 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저 융점의 왁스를 우선 용융시키고, 활성 성분을 균일하게, 예를 들어 교반하면서 분산한다. 그다음, 용융된 균질 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 붓고, 냉각시킨 후, 고형화한다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 외에 이와 같은 담체를 함유하는 패서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포체 또는 스프레이가 당업계에서 적당한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비내(nasal) 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어 드롭퍼(dropper), 피펫 또는 스프레이에 의해 비강으로 직접 투여된다. 제형은 단일 투여 형태 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 드롭퍼 또는 피펫을 이용하는 경우, 적당량의 예정된 체적의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이인 경우, 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프의 수단으로 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 구체적으로 호흡기관을 통하는 것으로 비내 투여를 비롯한 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예를 들어 5 마이크로 이하 수준의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는, 예를 들어 미분화와 같은 당 업계에 공지된 수단에 의해 달성될 수도 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적당한 기체와 같은 적당한 추진제에 의해 가압된 팩의 형태로 제공된다. 또한, 에어로졸은 편의상 렉시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여는 계량된 밸브에 의재 조절될 수 있다. 선택적으로, 활성 성분은 건조 분말의 형태, 예를 들어 락토즈, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈와 같은 전분 유도체, 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)와 같은 적당한 분말 기재내 화합물의 분말 혼합물로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 것으로 예를 들어 젤라틴 또는 기포 팩의 캡슐 또는 카트리지와 같은 단위 투여 형태로 존재할 것이다.
본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은, 화합물의 지효성 방출이 요구되는 경우 및 치료 처방과의 환자 순응도가 중요한 경우 유리하다. 경피 전달 시스템의 화합물은 종종 피부-접착성 고형 지지체에 부착된다. 관심있는 화합물은 침투 개선제, 예를 들어 아존 (1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 혼합될 수 있다. 지효성 전달 시스템은 외과수술 또는 주사에 의해 하부피부층으로 피하 주입된다. 하부피부 임플랜트는 지용성 막, 예를 들어 실리콘 고무 또는 생물분해성 중합체, 예를 들어 폴리아세트산으로 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게는 단일 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 포장물은 바이알 또는 앰플내의 패킷화 정제, 캡슐 및 분말과 같은 개별적인 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 샤셋 또는 로렌지 그 자체일 수 있거나, 이의 적당한 개수가 포장된 형태된 형태일 수 있다.
기타 적당한 약학적 담체 및 이의 제형은 문헌[Remington: Them Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 개시되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 하기 실시예 8 내지 15에 기술되어 있다.
하기 제법 및 실시예는 당해 분야의 숙련가들이 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 제공된 것이다. 그러나, 본 발명의 범주를 하기 제법 및 실시예로서 한정하고자 함이 아니며, 단지 본 발명의 대표적인 예시일 뿐이다.
사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)에 대해서는 정확히 기재하려고 노력하였으나, 예를 들어 눈금, 수의 반올림 등의 차이로 인해 일부의 실험 오차 및 편차가 허용되어야 함은 물론이다.
실시예 1
(R)-2-(4-페녹시메틸-벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 7)
반응식 1에 따라, R1, R2 및 R3이 각각 페닐이고, A가 -OCH2-이고, B가 -CH2-이고, m이 1이며, n 및 r이 0인 화학식 I의 화합물의 제법은 다음과 같다.
단계 1:
4-페녹시메틸벤조산(화합물 3)
페놀(화합물 2)(4.706g, 50.0mmol) 및 KOH(6.172g, 110mmol)를 디메틸 설폭사이드(DMSO)(250ml) 중에서 혼합하였다. 4-클로로메틸벤조산(화합물 1)(8.530g, 50.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 H2O에 붓고, 진한 HCl로 산성화시켰다. 이어서, 용액을 추출하고, 농축시켜 고체를 수득하였다. 상기 고체를 수성 중탄산나트륨 용액에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 수성 혼합물을 묽은 HCl로 산성화시켜 침전물을 형성하고, 이 침전물을 여과 및 건조시켜 4-페녹시메틸벤조산(화합물 3)을 약 3.7g 수득하였다.
단계 2:
4-페녹시메틸페닐메탄올(화합물 4)
4-페녹시메틸벤조산(화합물 3)(3.424g, 15.0mmol)을 테트라하이드로푸란 (THF)(50ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. THF 중의 보란 용액(33ml, 33.0mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 용액을 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 물로 켄칭시키고, 수성 NaOH를 첨가하고, 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 묽은 HCl로 산성화시키고 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하여 결정질 4-페녹시메틸페닐메탄올(화합물 4)을 약 2.9g 수득하였다.
단계 3:
(R)-2-(4-페녹시메틸-벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 6)
(R)-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(6.5g, 30mmol)를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 포스겐(톨루엔 중의 2M, 21.0ml, 42.0mmol)을 첨가한 후 피리딘(9.0ml, 111mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 묽은 HCl에 부었다. 층 분리하였다. 유기 추출물을 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 (R)-2-이소시아네이토-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 5)의 투명 오일을 약 5.8g 수득하였다. 4-페녹시메틸페닐메탄올(화합물 4)(0.857g, 4.0mmol), (R)-2-이소시아네이토-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 5)(1.026g, 5.0mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(10mg)을 혼합하고, 용융될 때까지 가열하고, 20분 동안 교반시켰다. 냉각시, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-(4-페녹시메틸-벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 6)를 약 1.6g 수득하였다.
단계 4:
(R)-2-(4-페녹시메틸-벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 7)
(R)-2-(4-페녹시메틸-벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 6)(1.605g, 3.83mmol)를 실온에서 메탄올(40ml)에 용해시켰다. 이어서, H2O 15ml 중의 LiOH(177mg, 4.21mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 H2O(50ml)로 희석시켰다. 이어서, 메탄올을 진공하에서 제거하였다. 수성 잔류물을 4.5N HCl로 산성화시켜 침전물을 형성하고, 이 침전물을 여과 및 건조시켰다. 재결정하여 (R)-2-(4-페녹시메틸-벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 7)(mp. 115.9 내지 116.7℃)을 약 1.2g 수득하였다.
유사하게 단계 1에서 페놀(화합물 2)을 적합한 치환된 페놀로 대체하여 다음과 같은 화합물을 수득하였다:
2-[4-(2-메톡시-페녹시메틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 74)(mp. 92.6 내지 93.5℃);
2-[4-(2-플루오로-페녹시메틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 75)(mp. 114.0 내지 117.0℃);
2-[4-(3-플루오로-페녹시메틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 76)(mp. 107.9 내지 110.0℃);
(R)-2-[4-(3-메탄설포닐아미노-페녹시메틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 77)(mp. 161.9 내지 164.9℃);
(R)-2-[4-(3-벤젠설포닐아미노-페녹시메틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 78)(mp. 96.6 내지 98.6℃);
(R)-2-[4-(3-아세틸아미노-페녹시메틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 79)(mp. 190.3 내지 193.5℃);
(R)-2-[4-(3-니트로-페녹시메틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 80)(mp. 160.8 내지 161.7℃); 및
(R)-3-페닐-2-[4-{3-[(1-페닐-메타노일)-아미노]-페녹시메틸}-벤질옥시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 81)(mp. 161.9 내지 163.7℃).
유사하게 단계 1에서 페놀(화합물 2)을 티오페놀로 대체하여 3-페닐-2-(4-페닐설파닐메틸-벤질옥시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 82a)(mp. 113.3 내지 114.1℃)을 수득하였다.
유사하게 단계 1에서 4-클로로메틸벤조산(화합물 1)을 3-플루오로-4-브로모메틸벤조산(문헌[J. Med. Chem., 1992, 35, 877 내지 885]에 기술된 바와 같이 AIBN 및 N-브로모숙신이미드를 사용한 브롬화에 의해 3-플루오로-4-메틸-벤조산으로부터 제조됨)으로 대체하여 2-(3-플루오로-4-페녹시메틸-벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 82b)(mp. 104.2 내지 104.7℃)을 수득하였다.
유사하게 단계 3에서 (R)-2-이소시아네이토-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 5)를 적합한 이소시아네이토 프로피온산 유도체로 대체하여 다음과 같은 화합물을 제조할 수 있다:
(R)-2-이소시아네이토-3-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르로 대체하여 3-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-(4-페녹시메틸-벤질옥시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 83)(mp. 129.7 내지 130.3℃)을 수득하고;
(R)-2-이소시아네이토-3-(1-페닐-1H-인돌-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르로 대체하여 (R)-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-(4-페녹시메틸-벤질옥시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 170)(mp. 79.9 내지 82.6℃)을 수득하였다.
실시예 2
(R)-2-(4-펜에틸옥시벤질옥시-카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 13)
반응식 2에 따라, R1, R2 및 R3이 각각 페닐이고, A가 -(CH2) 2O-이고, B가 -CH2-이고, m이 1이며, n 및 r이 0인 화학식 I의 화합물의 제법은 다음과 같다.
단계 1:
4-펜에틸옥시벤조산 메틸 에스테르(화합물 10)
NaH(60%)(4.400g, 120.0mmol)을 0℃로 냉각시킨 새롭게 증류된 THF에 첨가한 다음, 4-하이드록시벤조산 메틸 에스테르(화합물 9)(15.215g, 100.0mmol)를 첨가하였다. H2 발생이 중지된 후, 디메틸포름아미드(DMF)(20ml)를 첨가하여 흐린 용액을 투명하게 한 다음, 펜에틸 브로마이드(화합물 8)(16.39ml, 120.0mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 냉각시, 혼합물을 H2O에 붓고, 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하고, 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 4-펜에틸옥시벤조산 메틸 에스테르(화합물 10)를 약 7.6g 수득하였다.
단계 2:
(4-펜에틸옥시페닐)메탄올(화합물 11)
4-펜에틸옥시벤조산 메틸 에스테르(화합물 10)(7.66g, 29.89mmol)를 디에틸 에테르에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. LiAlH4를 서서히 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 H2O로 켄칭시켰다. 3N NaOH를 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 4.5N HCl로 산성화시키고, 추출하고, 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 결정질 (4-펜에틸옥시페닐)-메탄올(화합물 11)을 약 6.7g 수득하였다.
단계 3:
(R)-2-(4-펜에틸옥시벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 12)
(4-펜에틸옥시페닐)메탄올(화합물 11)(1.141g, 5.0mmol), (R)-2-이소시아네이토-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 5)(1.036g, 5.0mmol) 및 DMAP(10mg)를 혼합하고, 용융될 때까지 가열하고, 20분 동안 교반시켰다. 냉각시 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-(4-펜에틸옥시벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 12)를 약 2.1g 수득하였다.
단계 4:
(R)-2-(4-펜에틸옥시벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 13)
(R)-2-(4-펜에틸옥시벤질옥시-카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 12)(2.106g, 4.85mmol)를 실온에서 메탄올(75ml)에 용해시켰다. 이어서, H2O 20ml 중의 LiOH(244mg, 5.83mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 혼합물을 H2O(100ml)로 희석시켰다. 이어서, 메탄올을 진공하에서 제거하였다. 수성 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 4.5N HCl로 산성화시켰다. 이어서, 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 고온 디에틸 에테르에 용해시켰다. 약간 과량의 t-부틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 비등할 때까지 재가열시킨 다음 유지시켜 결정을 형성하였다. 냉각시 결정을 여과하고, 건조시켜 (R)-2-(4-펜에틸옥시벤질옥시-카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 13)(mp. 155.6 내지 157.0℃)의 t-부틸아민 염을 약 1.9g 수득하였다.
유사하게 단계 3 및 4에서 (4-펜에틸옥시페닐)메탄올(화합물 11)을 기타 적합한 아릴알콕시페닐메탄올로 대체하여 다음과 같은 화합물을 수득하였다:
2-(4-벤질옥시벤질카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 84)(mp. 118.3 내지 119.9℃);
2-[4-(4-플루오로-벤질옥시)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 85)(mp. 134.0 내지 138.0℃);
2-(4-펜에틸옥시-벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 86)(mp. 96.9 내지 97.4℃); 및
(R)-3-페닐-2-[4-(3-페닐-프로폭시)-벤질옥시카보닐아미노]-프로피온산(화합물 87)(mp. 105.6 내지 106.5℃).
유사하게 단계 1에서 펜에틸 브로마이드(화합물 8)를 적합한 브로마이드로 대체하여 다음과 같은 화합물을 수득하였다:
6-브로모메틸-1H-인돌로 대체하여 2-{2-하이드록시-2-[4-(1H-인돌-4-일메톡시)-페닐]-에타노일아미노}-3-페닐-프로피온산(화합물 88)(mp. 178 내지 181℃)을 수득하고;
(2-브로모에톡시)-벤젠으로 대체하여 (R)-2-[4-(2-페녹시-에톡시)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 89)(mp. 130.0 내지 131.3℃)을 수득하였다.
유사하게 단계 1에서 펜에틸 브로마이드(화합물 8)를 벤질브로마이드로 대체하고, 단계 1에서 4-하이드록시벤조산 메틸 에스테르(화합물 9)를 4-하이드록시메틸벤조산 메틸 에스테르로 대체하여 2-(4-벤질옥시메틸-벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 90)(mp. 78.3 내지 79.9℃)을 수득하였다.
유사하게 단계 3 및 4에 따르고, (4-펜에틸옥시페닐)메탄올(화합물 11)을 N-(4-하이드록시메틸-페닐)-벤즈아미드(벤조일 클로라이드를 피리딘 중의 4-아미노벤질 알콜에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반시킴으로써 제조됨)로 대체하여 2-(4-벤조일아미노-벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 181)을 수득하였다.
실시예 3
(R)-2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 19)
반응식 3에 따라, R1이 페닐이고, R2가 벤조푸라닐이고, R3이 페닐이고, A가 단일 결합이고, B가 -CH2-이고, m이 1이며, n 및 r이 0인 화학식 I의 화합물의 제법은 다음과 같다.
단계 1:
에틸 5-브로모-벤조푸란-2-카복실레이트(화합물 15)
5-브로모살리실알데히드(화합물 14)(10g, 50mmol), 디에틸 브로모말로네이트 (13.1g, 55mmol), 탄산칼륨(6.9g, 50mmol) 및 2-부타논(80ml)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 45℃에서 감압하에 제거하고, 잔류물을 1M HCl로 산성화시키고, 추출하고, 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-브로모-벤조푸란-2-카복실레이트(화합물 15)(mp. 59 내지 60℃)를 약 3.6g 수득하였다.
단계 2:
5-페닐-벤조푸란-2-카복실산(화합물 16)
에틸 5-브로모-벤조푸란-2-카복실레이트(화합물 15)(2.5g, 9.3mmol), 벤젠 보론산(1.25g, 10.2mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(118mg), 물(25ml) 중의 탄산나트륨(3.25g, 30.6mmol) 및 디옥산(25ml)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 교반시키고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 백색 비균질 집괴를 1M HCl로 산성화시키고, 추출하고, 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 5-페닐-벤조푸란-2-카복실산(화합물 16)(mp. 218 내지 220℃)을 약 2.2g 수득하였다.
단계 3:
2-하이드록시메틸-5-페닐-벤조푸란(화합물 17)
THF(50ml)에 용해된 5-페닐-벤조푸란-2-카복실산(화합물 16)(2.1g, 8.8mmol)의 용액을 빙욕에서 5℃로 냉각시키고, LiAlH4(0.67g, 17.6mmol)을 부분적으로 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 과량의 시약을 1M HCl의 첨가에 의해 분해시키고, 산성화된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 2-하이드록시메틸-5-페닐-벤조푸란(화합물 17)(mp. 134 내지 135℃)을 약 1.22g 수득하였다.
단계 4:
(R)-2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르 (화합물 18)
2-하이드록시메틸-5-페닐-벤조푸란(화합물 17)(1.20g, 5.85mmol), (R)-2-이소시아네이토-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 5)(1.2g, 5.9mmol), 트리에틸아민(1.7ml) 및 THF(30ml)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 50℃로 6시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-(페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐-아미노)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 18)(mp. 85 내지 86℃)를 약 1.6g 수득하였다.
단계 5:
(R)-2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 19)
메탄올(30ml) 중의 (R)-2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페 닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 18)(1.39g, 3.24mmol)의 용액을 물(2ml) 중의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(149mg, 3.56mmol)의 용액으로 처리하고, 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고, 1M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 분리하고, 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 결정화하여 (R)-2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐-아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 19)(mp. 154 내지 156℃)을 약 1.13g 수득하였다.
유사하게 단계 2에서 벤젠보론산을 적합한 치환된 벤젠보론산으로 대체하여 다음과 같은 화합물을 수득하였다:
(R)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 91)(mp.(0.5 H2O에 대해) 129.5 내지 131.5℃);
(R)-2-[5-(4-메톡시-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 92)(mp.(1 H2O에 대해) 132 내지 156.1℃);
(R)-2-[5-(3-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 93)(mp.(0.5 H2O에 대해) 110.4 내지 119℃);
(R)-2-[5-(4-클로로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 94)(mp.(0.2 H2O에 대해) 129.5 내지 144℃);
(R)-2-[5-(4-메틸-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 95)(mp.(0.2 H2O에 대해) 151 내지 154℃);
(R)-2-[5-(3-시아노-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 96)(mp.(0.2 H2O에 대해) 64 내지 68.5℃);
(R)-2-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 97)(mp.(0.66 H2O에 대해) 125 내지 131℃);
(R)-2-[5-(2-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 98)(mp.(0.5 H2O에 대해) 97.1 내지 100.8℃);
(R)-2-[5-(3,5-디플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 99)(mp. 163 내지 167℃);
(R)-2-[5-(2,3-디플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 100)(mp. 159 내지 160℃);
(R)-2-(5-벤조[1,3]디옥솔-4-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 102)(mp. 191 내지 192℃);
(R)-2-[5-(2,5-디플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 103)(mp. 89.4 내지 92.6℃); 및
(R)-2-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 104)(mp. 98.9 내지 101.7℃).
유사하게 단계 4에서 (R)-2-이소시아네이토-3-페닐-프로피오산 메틸 에스테르(화합물 5)를 적합한 이소시아네이토 유도체로 대체하여 다음과 같은 화합물을 수득하였다:
(R)-3-(4-플루오로-페닐)-2-(5-페닐벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 105)(mp.(0.3 H2O에 대해) 131.5 내지 135℃);
(R)-3-(4-클로로-페닐)-2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 106)(mp. 151 내지 157℃);
(R)-3-(4-브로모-페닐)-2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 107)(mp. 136 내지 140℃);
3-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 171)(mp. 105 내지 108℃);
(R)-3-(3-플루오로-페닐)-2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 108)(mp. 141.4 내지 142.3℃); 및
4-페닐-3-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-부티르산(화합물 110)(mp. 168.0 내지 169.8℃).(본 제법에서 사용된 이소시아네이토 유도체는 벤질 3-케토-4-페닐부티레이트로부터 출발하여 문헌[J. Med. Chem., 1994, 37(20), 3247]에 기술된 과정에 따라 합성된 아미노 에스테르로부터 제조될 수 있다.)
유사하게 단계 2에서 벤젠보론산을 기타 치환된 벤젠보론산으로 대체하고, 단계 4에서 (R)-2-이소시아네이토-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 5)를 적합한 이소시아네이토 유도체로 대체하여 다음과 같은 화합물을 수득하였다:
(R)-3-(4-플루오로-페닐)-2-[5-(4-플루오로페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-프로피온산(화합물 111)(mp.(1 H2O에 대해) 158 내지 162℃);
(R)-2-[5-(3-시아노-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산(화합물 112)(mp. 0.2 H2O에 대해 84 내지 87.5℃);
(S)-3-(4-플루오로-페닐)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-프로피온산(화합물 113)(mp. 148.3 내지 157.0℃);
(R)-3-(4-플루오로-페닐)-2-[5-(2-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-프로피온산(화합물 114)(mp. 105.2 내지 110.2℃);
(R)-2-[5-(2-클로로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산(화합물 115)(mp. 86.7 내지 100.1℃);
(R)-2-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산(화합물 116)(mp. 132 내지 134.5℃);
(R)-2-[5-(4-3급-부틸-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산(화합물 117)(mp. 114.3 내지 124.6℃);
(R)-3-(4-클로로-페닐)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-프로피온산(화합물 118)(mp. 130 내지 154.5℃);
(R)-3-(4-브로모-페닐)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-프로피온산(화합물 119)(mp. 150.6 내지 160℃);
(R)-3-(3-플루오로-페닐)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-프로피온산(화합물 120)(mp. 81.7 내지 82.9℃);
(R)-2-[5-(2,5-디플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산(화합물 121)(mp. 98 내지 101℃);
(R)-2-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산(화합물 122)(mp. 97 내지 99.1℃);
2-[5-(3,5-디클로로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산(화합물 177)(mp. 101.1 내지 103.2℃); 및
(R)-2-[5-(3,5-디플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산(화합물 123)(mp. 174 내지 175℃).
유사하게 단계 4에서 2-하이드록시메틸-5-페닐-벤조푸란(화합물 17)을 적합한 메탄올로 대체하여 다음과 같은 화합물을 수득하였다:
[5-(4-메톡시-페닐)-푸란-3-일]-메탄올로 대체하여 2-[5-(4-메톡시-페닐)-푸란-3-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 126)(C22H21NO6에 대한 계산치: C 66.83; H 5.35; N 3.54, 실측치: C 66.69; H 5.33; N 3.73)을 수득하고;
(5-p-톨릴-푸란-3-일)-메탄올로 대체하여 3-페닐-2-(5-p-톨릴-푸란-3-일메톡시카보닐-아미노)-프로피온산(화합물 127)(mp. 67.7 내지 68.2℃)을 수득하고;
2-하이드록시에틸-5-페닐-벤조푸란(후술되는 바와 같이 제조됨)으로 대체하여 (S)-3-페닐-2-[2-(5-페닐-벤조푸란-2-일)-에톡시카보닐아미노]-프로피온산(화합물 128)(mp. 170.9 내지 171.9℃)을 수득하고;
2-페닐-1H-벤조이미다졸-5-일메탄올(유럽 특허 제 EP 260744 호에 기술된 바와 같음)로 대체하여 (R)-3-페닐-2-(2-페닐-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 129)(mp. 165 내지 215℃)을 수득하고;
1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일-메탄올(독일 특허 제 DE 26 41 060 호에 기술된 바와 같이 상응하는 산의 환원에 의해 제조됨)로 대체하여 (R)-2-(1-메틸-2-페닐-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 130)(mp. 176 내지 177℃)을 수득하고;
(2-페닐-퀴놀린-7-일)-메탄올(문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1243]에 기술된 바와 같이 브로마이드로부터 세슘 아세테이트를 사용하여 아세테이트로 전환시킨 다음 수산화나트륨을 사용하여 가수분해시켜 제조됨)로 대체하여 (R)-3-페닐-2-(2-페닐-퀴놀린-6-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 131)(mp. 190 내지 191℃)을 수득하고;
문헌[Tetrahedron Letters, 1997, 38, 2707]에 기술된 바와 같이 산의 환원에 의해 제조된 (2-페닐-3H-인돌-6-일)-메탄올로 대체하여 (R)-3-페닐-2-(2-페닐-1H-인돌-5-일메톡시-카보닐아미노)-프로피온산(화합물 132)(mp. 176 내지 177℃)을 수득하고;
[4-((E)-스티릴)-페닐]-메탄올로 대체하여 3-페닐-2-[4-((E)-스티릴)-벤질옥시카보닐-아미노]-프로피온산(화합물 133)(mp. 165.0 내지 168.5℃)을 수득하고;
5-벤질-2-하이드록시메틸벤조푸란으로 대체하여 (R)-2-(5-벤질-벤조푸란-2-일메톡시-카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 134)(mp. 159.4 내지 160.1℃) 및 (R)-2-(5-벤질-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산(화합물 135)(mp. 177.3 내지 133.9℃)을 수득하고;
3-하이드록시메틸-6-페닐-벤조푸란(후술되는 바와 같이 제조됨)으로 대체하여 2-(5-페닐-벤조푸란-3-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 172) (mp. 177.6 내지 178.6℃)을 수득하며;
5-벤조일-2-하이드록시메틸벤조푸란으로 대체하여 (R)-3-페닐-2-[5-(1-페닐-메타노일)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-프로피온산(화합물 136)(mp. 136.3 내지 138.6℃)을 수득하였다.
화학식 17의 화합물의 다른 합성법
2-하이드록시에틸-5-페닐-벤조푸란의 제법
4-하이드록시-3-요오도비페닐 2.00g(6.75mmol), 3-부틴-1-올 2.36g(33.7mmol), 64mg(0.34mmol), 디클로로비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 237mg(0.34mmol) 및 테트라메틸구아니딘 7.78g(67.5mmol)의 DMF 40ml 중의 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 질소 분위기하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 고 진공하에서 증발시켜 DMF를 제거하였다. 용리제로서 헥산 중의 4% EtOAc를 사용하여 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 그 결과, 2-하이드록시에틸-5-페닐-벤조푸란을 1.15g 수득하였다.
유사하게, 문헌[J. Org. Chem. 1981, 46(22), 4535]에 기술된 과정에 따라 4-벤질-페놀로부터 제조된 3-요오도-4-하이드록시-디페닐메탄 및 프로파르길 알콜은 5-벤질-2-하이드록시메틸벤조푸란을 제공하고, 문헌[J. Org. Chem. 1999, 64(20), 7312]에 기술된 과정에 따라 4-하이드록시-벤조페논으로부터 제조된 4-하이드록시-3-요오도벤조페논 및 프로파르길 알콜은 5-벤조일-2-하이드록시메틸벤조푸란을 제공하였다.
3-하이드록시메틸-6-페닐-벤조푸란의 제법
3-페닐페놀(5.0g, 29.4mmol), 요오드화나트륨(4.40g, 29.4mmol) 및 수산화나트륨(1.17g, 29.4mmol)의 질소 분위기하의 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 치아염소산나트륨(5.25% 용액 42g, 29.4mmol 이하)의 용액을 1시간 15분 동안 적가하였다. 혼합물을 첨가한 후, 추가로 1시간 동안 냉각 상태로 교반시켰다. 10% Na2S2O3 용액을 32ml 첨가하여 반응을 켄칭시킨 다음, 2N HCl 용액으로 산성화시켰다.
분리된 오일을 메틸렌 클로라이드(50ml 이하) 중에서 취하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켰더니 조질의 물질이 7.98g 수득되었고, 이를 CH2Cl2:헥산(1:2)로 용리시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 그 결과 백색 고체로서 3-하이드록시-4-요오도비페닐을 1.91g(22%) 수득하였다.
3-하이드록시-4-요오도비페닐(1.91g, 6.45mmol), 3-O-비스(TBS)프로피놀 (2.20g, 7.75mmol), LiCl(273mg, 6.45mmol), 탄산나트륨(3.41g, 32.25mmol) 및 Pd(OAc)2(73mg, 0.32mmol)의 DMF 20ml 중의 용액을 배기시키고, 아르곤으로 3회 플러싱(flush)시킨 다음, 오일욕 중에서 100℃에서 5시간 30분 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50ml) 및 헥산(50ml)에 부었다. 혼합물을 여과하여 용해되지 않은 것을 제거하였다. 헥산 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 헥산 중의 10% CH2Cl2 로 용리시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 그 결과, 연한 황색 오일로서 2-TBS-3-(TBS옥시메틸)-6-페닐벤조푸란을 1.39g(47%) 수득하였다. 상기 2회-보호된 벤조푸란(1.38g, 3.0mmol), 칼륨 플루오라이드 디하이드레이트(602mg, 6.4mmol) 및 벤질트리메틸암모늄 클로라이드(764mg, 3.3mol)를 아세토니트릴(25ml) 중에서 혼합하고, 질소 분위기하에 4시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc:헥산(1:2)로 용리시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 그 결과, 백색 고체로서 3-하이드록시메틸-6-페닐벤조푸란을 402mg(58%) 수득하였다.
실시예 4
(R)-2-(5-티오펜-3-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 24)
반응식 4에 따라, R1이 티오페닐이고, R2가 벤조푸라닐이고, R3이 페닐이고, A가 단일 결합이고, B가 -CH2-이고, m이 1이며, n 및 r이 0인 화학식 I의 화합물의 제법은 다음과 같다.
단계 1:
5-티오펜-3-일-벤조푸란-2-카복실산(화합물 21)
에틸 5-브로모벤조푸란-2-카복실레이트(화합물 15)(1.0g, 3.7mmol), 3-티오펜보론산(0.52g, 4.1mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(47mg), 물(10ml) 중의 탄산나트륨(1.30g, 12.3mmol) 및 디옥산(10ml)의 혼합물을 아르곤 분위기하에서 교반시키고, 100℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 1M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 5-티오펜-3-일-벤조푸란-2-카복실산(화합물 21)(mp. 215 내지 220℃)을 약 0.88g 수득하였다.
단계 2:
2-하이드록시메틸-5-티오펜-3-일-벤조푸란(화합물 22)
THF(30ml)에 용해된 5-티오펜-3-일-벤조푸란-2-카복실산(화합물 21)(0.84g, 3.4mmol)의 용액을 5℃로 냉각시키고, LiAlH4(0.26g, 6.9mmol)을 부분적으로 첨가하였다. 이어서, 용액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 1M HCl를 첨가한 후, 혼합물을 추출하고, 세척하고, 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 2-하이드록시메틸-5-티오펜-3-일-벤조푸란(화합물 22)(mp. 122 내지 124℃)을 약 0.368g 수득하였다.
단계 3:
(R)-2-(5-티오펜-3-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 23)
2-하이드록시메틸-5-티오펜-3-일-벤조푸란(화합물 22)(0.31g, 1.35mmol), (R)-2-이소시아네이토-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 5)(0.33g, 1.6mmol), 트리에틸아민(0.43ml) 및 THF(25ml)의 혼합물을 질소 분위기하에서 50℃로 14시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-(5-티오펜-3-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르(화합물 23)(mp. 105 내지 106℃)를 약 0.28g 수득하였다.
단계 4:
(R)-2-(5-티오펜-3-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 24)
메탄올(10ml) 중의 (R)-2-(5-티오펜-3-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미 노)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 23)(0.23g, 0.54mmol)의 용액을 물(1ml) 중의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(25mg, 0.59mmol)의 용액으로 처리하고, 50℃로 4시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 1M HCl로 산성화시키고, 증발시키고, 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이로 나누고, 분리하고, 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 결정화하여 (R)-2-(5-티오펜-3-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 24)(mp. 169 내지 170℃)을 약 0.15g 수득하였다.
유사하게 단계 1에서 티오펜보론산을 적합한 헤테로아릴보론산으로 대체하여 다음과 같은 화합물을 제조하였다:
인돌-4-보론산으로 대체하여 (R)-2-[5-(1H-인돌-4-일)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐-아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 137)(mp.(디사이클로헥실아민 염으로서) 100 내지 106℃)을 수득하고;
인돌-5-보론산으로 대체하여 (R)-2-[5-(1H-인돌-5-일)-벤조푸란-2-일메톡시-카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 138)(mp. 90 내지 95℃)을 수득하고;
피리딘-4-보론산으로 대체하여 3-페닐-2-(5-피리딘-4-일-벤조푸란-2-일메톡시-카보닐아미노)-프로피온산(화합물 174)(mp. 119 내지 121℃)을 수득하고;
피리미딘-5-보론산(문헌[Chem. Scripia, 1986, 26, 305]에 기술된 과정에 따라 제조됨)으로 대체하여 3-페닐-2-(5-피리미딘-5-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 175)(mp. 192 내지 192.5℃)을 수득하였다.
유사하게 단계 1에서 티오펜보론산을 디에틸 3-피리디닐 보란으로 대체하여 다음과 같은 화합물을 수득하였다:
(R)-3-페닐-2-(5-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 124)(mp. 143 내지 145.7℃); 및
(R)-3-(4-플루오로-페닐)-2-(5-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 125)(mp. (0.6 H2O) 176.9 내지 178.4℃).
실시예 5
(R)-3-페닐-2-(2-페닐-벤조푸란-5-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 29)
반응식 5에 따라, R1 및 R3이 각각 페닐이고, R2가 벤조푸라닐이고, A가 단일 결합 또는 -(CH2)p-이고, B가 -CH2-이고, m이 1이며, n 및 r이 0인 화학식 I의 화합물의 제법은 다음과 같다.
단계 1:
2-페닐-벤조푸란-5-카복실산 메틸 에스테르(화합물 27)
3-요오도-4-하이드록시벤조에이트(화합물 26)(1g, 3.6mmol), 페닐아세틸렌 (2ml, 18mmol), 테트라메틸구아니딘(4.5ml, 36mmol), 요오드화구리(I)(34mg, 1.8mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(130mg, 1.8mmol) 및 DMF(20ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 추출하고, 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 2-페닐-벤조푸란-5-카복실산 메틸 에스테르(화합물 27)를 약 0.9g 수득하였다.
단계 2:
(R)-3-페닐-2-(2-페닐-벤조푸란-5-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 28)
THF(15ml) 중의 2-페닐-벤조푸란-5-카복실산 메틸 에스테르(화합물 27)(0.7g, 2.8mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF 중의 1M)(3.6ml, 3.6mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에테르로 희석시키고, 나트륨 설페이트 데카하이드레이트를 첨가하였다. 여과시킨 후, 고체를 에테르로 세척하고, 유기층을 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시키고 크로마토그래피로 정제하여 (2-페닐-벤조푸란-5-일)-메탄올(0.55g)을 수득하였다. (2-페닐-벤조푸란-5-일)-메탄올(0.5g, 2.23mmol), (R)-2-이소시아네이토-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 5)(0.55g, 2.68mmol), 트리에틸아민(0.74ml, 5.35mmol) 및 THF(15ml)의 혼합물을 50℃로 6시간 동안 가열하였다. (R)-2-이소시아네이토-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 5)(0.15g)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물층으로 나누었다. 용매를 추출 및 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-페닐-2-(2-페닐-벤조푸란-5-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 28)를 약 0.76g 수득하였다.
단계 3:
(R)-3-페닐-2-(2-페닐-벤조푸란-5-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 29)
THF(15ml) 및 메탄올(15ml) 중의 (R)-3-페닐-2-(2-페닐-벤조푸란-5-일메톡 시-카보닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 28)(0.7g, 1.63mmol)의 용액에 물(2ml, 2mmol) 중의 리튬 하이드록사이드(1N)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열한 다음 실온에 밤새 방치시켰다. 용매를 증발시키고, 물(20ml)을 첨가하였다. 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 용매의 침전 및 증발 후 수득된 고체를 재결정에 의해 정제하여 (R)-3-페닐-2-(2-페닐-벤조푸란-5-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 29)(mp. 172.8 내지 173.5℃)을 약 0.35g 수득하였다.
유사하게 단계 1에서 페닐아세틸렌을 3-페닐-1-프로핀으로 대체하고 단계 1, 2 및 3의 과정에 따라, 다음과 같은 화합물을 제조하였다:
(R)-2-(2-벤질-벤조푸란-5-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 139)(mp. 108.8 내지 110.5℃); 및
(R)-3-(4-플루오로-페닐)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-5-일메톡시카보닐-아미노]-프로피온산(화합물 140)(mp. 201.0 내지 204.0℃).
실시예 6
2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐프로피온산(화합물 33)
반응식 6에 따라, R1, R2 및 R3이 각각 페닐이고, A가 단일 결합이고, B가 -CH2-이고, m이 1이며, n 및 r이 0인 화학식 I의 화합물의 제법은 다음과 같다.
단계 1:
비페닐-4-메틸 클로로포르메이트(화합물 31)
비페닐-4-메탄올(화합물 30)(1.82g, 10mmol)을 CH2Cl2 25ml에 용해시키고, 포스겐(톨루엔 중 20%, 8ml)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 96시간 동안 방치시키고, 휘발물을 증발시켰다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여 비페닐-4-메틸 클로로포르메이트(화합물 31)를 약 1.51g 수득하였다.
단계 2:
2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 32)
페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(880mg, 4.2mmol)를 CH2Cl2 20ml에 현탁시켰다. H2O 20ml 중의 K2CO3 2g의 용액을 첨가하였다. 클로로포르메이트(화합물 31)(1.0g, 4mmol)를 첨가하고, 이상(biphasic) 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 에테르에 붓고, 유기층을 증발시키고, 크로마토그래피하였다. 생성물을 재결정하여 2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 32)를 약 1.3g 수득하였다.
단계 3:
2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 33)
에스테르(화합물 32)(1.30g, 3.4mmol)를 메탄올 25ml에 용해시킨 다음, 물 5ml 중의 LiOH 200mg으로 처리하였다. 50℃에서 30분 후, 혼합물을 과량의 물에 붓고, 묽은 HCl로 산성화시키고, 추출하였다. 재결정하여 2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 33)(mp. 141.7 내지 142.2℃)을 약 1.12g 수득하였다.
유사하게 단계 1에서 비페닐-4-메탄올을 적합한 치환된 비페닐-4-알콜로 대체하고/하거나 단계 2에서 페닐 알라닌 에스테르 하이드로클로라이드를 치환된 페닐 알라닌 에스테르 하이드로클로라이드로 대체하여 다음과 같은 화합물을 제조하였다:
3-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 141)(m/e 529, 345(100%));
3-(4-플루오로-페닐)-2-(4'-하이드록시-비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 142)(mp. 65 내지 74℃); 및
2-(3-비페닐-4-일-프로폭시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 143)(mp. 139.1 내지 139.9℃).
유사하게 단계 1에서 비페닐-4-메탄올을 (4-페닐에티닐-페닐)-메탄올로 대체하여 3-페닐-2-(4-페닐에티닐-벤질옥시카보닐-아미노)-프로피온산(화합물 182)(mp. 172.1 내지 173.4℃)을 제조할 수 있다.
유사하게 단계 2에서 페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 트립토판 메틸 에스테르 하이드로클로라이드로 대체하여 화학식 I[여기서, R1 및 R2가 각각 페닐이고, R3이 3-인돌릴이고, A가 단일 결합이고, B가 CH2이고, m 및 n이 1이며, r이 0이다]의 다음과 같은 화합물을 제조하였다:
2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-3-(3-인돌릴)프로피온산(화합물 144)(mp. 180.1 내지 180.6℃);
(R)-2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피온산(화합물 145)(mp. 156.7 내지 157.2℃);
2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-3-(1-프로필-1H-인돌-3-일)-프로피온산(화합물 146)(mp. 136 내지 138.3℃);
2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-3-(1-에틸-1H-인돌-3-일)-프로피온산(화합물 147)(mp. 136.8 내지 138.5℃); 및
2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-3-(1-이소프로필-1H-인돌-3-일)-프로피온산(화합물 148)(mp. 143.1 내지 144.8℃).
유사하게 단계 2에서 페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 적합한 2-아미노-3-헤테로아릴 프로피온산 에스테르 하이드로클로라이드로 대체하여 다음과 같은 화합물을 수득하였다:
2-아미노-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-일)-프로피온산 에스테르로 대체하여 (R)-2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-3-(2-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-4-일)-프로피온산(화합물 149)(mp. 215 내지 217℃)을 수득하고;
2-아미노-(1H-벤조이미다졸-2-일)-프로피온산 에스테르로 대체하여 (R)-3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 150)(mp. 243 내지 245℃)을 수득하고;
삭제
(R)-2-아미노-3-페닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르로 대체하여 2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐아미노-프로피온산(화합물 179)(mp. 143 내지 146℃)을 수득하고;
(R)-2-아미노-3-(4-메톡시페닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르로 대체하여 2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-3-(4-메톡시-페닐아미노)-프로피온산(화합물 180)(mp. 152.6 내지 154.8℃)을 수득하였다.
실시예 7
2-[4-(4-플루오로-페녹시메틸)벤질옥시카보닐]아미노-3-페닐-프로피온산(화합물 40)
반응식 8에 따라, R1이 페닐 또는 3-인돌릴이고, R2 및 R3이 페닐이고, A가 단일 결합이고, B가 CH2이고, m이 1이고, n 및 r이 0인 화학식 I의 화합물의 제법은 다음과 같다.
단계 1:
4-클로로메틸벤질 알콜(화합물 36)
4-클로로메틸벤조산(20mmol)을 THF 20ml에 용해시킨 다음, 보란/THF 30ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 과량의 메탄올로 켄칭시켰다. 증발시켜 4-클로로메틸벤질 알콜(화합물 36)을 약 2.5g 수득하였다.
단계 2:
2-(4-클로로메틸벤질옥시카보닐)아미노-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르(화합물 37)
4-클로로메틸벤질 알콜(화합물 36)(790mg, 5mmol) 및 페닐알라닌 메틸 에스테르 이소시아네이트(화합물 5)(1.13g, 5.5mmol)를 4-디메틸아미노피리딘 2mg과 혼합하였다. 혼합물을 용융시키고, 110℃에 2분 동안 유지시켰다. 크로마토그래피를 수행하여 2-(4-클로로메틸-벤질옥시-카보닐)아미노-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 37)를 약 1.165g 수득하였다.
단계 3:
2-(4-(4-클로로페녹시)메틸벤질옥시카보닐)아미노-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 38)
2-(4-클로로메틸벤질옥시카보닐)아미노-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 37) 181mg(0.5mmol)과 함께 p-플루오로페놀(75mg, 0.7mmol)을 DMSO에 용해시켰다. 탄산세슘(300mg)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에테르와 묽은 수성 HCl층으로 나누었다. 유기상을 건조시키고, 증발시키고, 크로마토그래피를 수행하여 2-[4-(4-클로로페녹시메틸)벤질옥시카보닐아미 노]-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 38)를 약 121mg 수득하였다.
단계 4:
2-[4-(4-플루오로-페녹시메틸)벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 40)
2-[4-(4-플루오로-페녹시메틸)벤질옥시카보닐]아미노-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 38)(115mg)를 메탄올 10ml에 용해시킨 다음, 물에 예비용해된 LiOH 1.1당량으로 처리하였다. 60℃에서 2시간 후, 혼합물을 물에 붓고, HCl로 산성화시키고, 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 증발시키고, 재결정하여 2-[4-(4-플루오로-페녹시메틸)벤질옥시카보닐]아미노-3-페닐-프로피온산(화합물 40)(mp. 111.8 내지 113.4℃)을 약 74mg 수득하였다.
유사하게 p-플루오로페놀을 다른 치환된 페놀 또는 인돌로 대체하고 단계 2 내지 5의 과정에 따라, 다음과 같은 화합물을 제조하였다:
2-[4-(1H-인돌-4-일옥시메틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 41)(mp. 105.9 내지 108.5℃);
2-[4-(1H-인돌-5-일메톡시)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 151)(EIMS m/e 467, 236);
(R)-3-페닐-2-[4-(퀴놀린-5-일옥시메틸)-벤질옥시카보닐아미노]-프로피온산(화합물 152)(mp. 189.4 내지 189.8℃);
(R)-2-(4-인돌-1-일메틸-벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 153)(mp. 122 내지 125℃);
2-[4-(3-메톡시-페녹시메틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 154)(mp. (0.55 H2O) 62.5 내지 64.8℃);
2-[4-(4-클로로-페녹시메틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 155)(mp. 122.0 내지 123.1℃); 및
2-[4-(1H-인돌-4-일옥시메틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 156)(mp. 106.8 내지 108.2℃).
실시예 8
(R)-2-(5-페닐-인돌-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 47)
반응식 9에 따라, R1 및 R3이 각각 페닐이고, R2가 인돌릴이고, A가 단일 결합이고, B가 -CH2-이고, m이 1이며, n 및 r이 0인 화학식 I의 화합물의 제법은 다음과 같다.
단계 1:
5-페닐-1H-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(화합물 42)
인돌-5-보론산(2.0g, 12.4mmol), 요오도벤젠(2.48g, 12.2mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(288mg, 0.25mmol), 물(20ml) 중의 탄산나트륨(4.34g, 40.9mmol) 및 디옥산(20ml)의 혼합물을 아르곤 분위기하에서 교반시키고, 100℃로 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 1M HCl로 산성화시키고, 추출하고, 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 5-페닐-1H-인돌(mp. 72 내지 74℃)을 약 1.6g 수득하였다.
5-페닐-1H-인돌(1.56g, 8.1mmol), 디-3급-부틸 디카보네이트(2.12g, 9.73mmol) 및 아세토니트릴(15ml) 중의 4-디메틸아미노피리딘(0.10g, 0.81mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트에 붓고, 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 5-페닐-1H-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(화합물 42)(mp. 105 내지 106℃)를 약 1.8g 수득하였다.
단계 2:
5-페닐-1H-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르-2-카복실산 에틸 에스테르(화합물 43)
무수 THF(18ml) 중의 5-페닐-1H-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.56g, 5.32mmol)의 용액을 질소 분위기하에 위치시키고, -78℃로 냉각시키고, 펜탄(4.0ml, 6.38mmol) 중의 1.6M 3급-부틸리튬을 적가하여 처리시키고, 2시간 30분 동안 교반시켰다. 에틸 클로로포르메이트(0.69g, 6.38mmol)를 첨가하고, 40분 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕으로 위치시키고, 추가로 45분 동안 교반시키고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시켰다. 이어서, 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 5-페닐-1H-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르-2-카복실산 에틸 에스테르(화합물 43)를 약 1.04g 수득하였다.
단계 3:
5-페닐-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(화합물 44)
디클로로메탄(10ml) 중의 5-페닐-1H-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스테르-2-카복실산 에틸 에스테르(화합물 43)(1.0g, 2.74mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(10ml)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 5-페닐-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(화합물 44)(mp. 173 내지 174℃)를 약 0.72g 수득하였다.
단계 4:
(5-페닐-인돌-2-일)-메탄올(화합물 45)
THF 중의 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드를 무수 THF(5ml) 중의 5-페닐-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(화합물 44)(0.375g, 1.41mmol)의 냉각 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 과량의 시약을 물로 분해시키고, 1M HCl로 산성화시키고, 추출하고, 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 (5-페닐-인돌-2-일)-메탄올(화합물 45)(mp. 115 내지 116℃)을 약 0.285g 수득하였다.
단계 5:
(R)-2-(5-페닐-인돌-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 46)
(5-페닐-인돌-2-일)-메탄올(화합물 45)(0.259g, 1.16mmol) 및 (R)-2-이소시아네이토-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 5)(0.286g, 1.39mmol)의 트리에틸아민(0.37ml) 및 THF(10ml) 중의 혼합물을 질소 분위기하에서 50℃로 22시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-(5-페닐-인돌-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 46)(mp. 142 내지 143℃)를 약 0.220g 수득하였다.
단계 6:
(R)-2-(5-페닐-인돌-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 47)
메탄올(20ml) 중의 (R)-2-(5-페닐-인돌-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(화합물 46)(0.195g, 0.455mmol)의 용액을 물(1ml) 중의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(23mg, 0.55mmol)의 용액으로 처리하고, 50℃로 7시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 산성화시키고, 증발시키고, EtOAc로 추출하고, 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-(5-페닐-인돌-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산(화합물 47)(mp. 168 내지 174℃)을 약 46mg 수득하였다.
실시예 9
(R)-3-페닐-2-(5-페닐-벤즈옥사졸-2-일메톡시카보닐아미노)프로피온산(화합물 53)
반응식 10에 따라, R1 및 R3이 각각 페닐이고, R2가 벤즈옥사졸릴이고, A가 단일 결합이고, B가 -CH2-이고, m이 1이며, n 및 r이 0인 화학식 I의 화합물의 제법은 다음과 같다.
단계 1:
2-브로모메틸-5-페닐-벤즈옥사졸(화합물 49)
CCl4 10ml 중의 2-메틸-5-페닐-벤즈옥사졸(화합물 48)(1.05g, 5.0mmol), N-브로모숙신이미드(89mg, 5.0mmol) 및 아조디이소부티로니트릴(AIBN)(41mg, 0.25mmol)을 환류 가열하였다. 5시간 후, 추가로 AIBN 50mg을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 희석시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조생성물을 크로마토그래피를 수행하여 2-브로모메틸-5-페닐-벤즈옥사졸(화합물 49)을 약 465mg 수득하였다.
단계 2:
아세트산 5-페닐-벤즈옥사졸-2-일메틸 에스테르(화합물 50)
2-브로모메틸-5-페닐-벤즈옥사졸(화합물 49)(440mg, 1.53mmol) 및 세슘 아세테이트(585mg, 3.06mmol)의 DMF 5ml 중의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 아세트산 5-페닐-벤즈옥사졸-2-일메틸 에스테르(화합물 50)를 수득하였다.
단계 3:
(5-페닐-벤즈옥사졸-2-일)메탄올(화합물 51)
아세트산 (5-페닐-벤즈옥사졸-2-일)메틸 에스테르(화합물 50)(409mg, 1.53mmol)를 메탄올 10ml에 용해시켰다. 미세 연마된 K2CO3(53mg, 0.38mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 농축시킨 다음 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 (5-페닐-벤즈옥사졸-2-일)메탄올(화합물 51)을 약 251mg 수득하였다.
단계 4:
(R)-3-페닐-2-(5-페닐-벤즈옥사졸-2-일메톡시카보닐아미노)프로피온산 알릴 에스테르(화합물 52)
무수 CH2Cl2 7ml 중의 (5-페닐-벤즈옥사졸-2-일)메탄올(화합물 51)(437mg, 1.94mmol) 및 카보닐디이미다졸(393mg, 2.43mmol)을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. (R)-페닐알라닌 알릴 에스테르(767mg, 1.94mmol)의 토스산(tosic acid) 염을 첨가한 다음 트리에틸아민(301mg, 2.98mmol)을 0.42ml 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시켰다. 혼합물을 희석시키고, 1M HCl 용액으로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 건조 후, 유기상을 여과시키고 농축시켰다. 조생성물을 크로마토그래피를 수행하여 (R)-3-페닐-2-(5-페닐-벤즈옥사졸-2-일메톡시카보닐아미노)프로피온산 알릴 에스테르(화합물 52)를 약 711mg 수득하였다.
단계 5:
(R)-3-페닐-2-(5-페닐-벤즈옥사졸-2-일메톡시카보닐아미노)프로피오네이트(화합물 53)
9:1의 에탄올/물 10ml 중의 (R)-3-페닐-2-(5-페닐-벤즈옥사졸-2-일메톡시카보닐아미노)프로피온산 알릴 에스테르(화합물 52) 및 (Ph3P)3RhCl를 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조생성물을 크로마토그래피를 수행하여 여전히 불순물이 존재하는 생성물을 365mg 수득하고, 이를 재크로마토그래피를 수행하여 생성물을 241mg 수득하였다. 상기 생성물을 디사이클로헥실아민 1ml를 첨가시킨 3급-부틸메틸에테르 2ml에 용해시켰다. 생성된 염을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 디사이클로헥실암모늄 염으로서 (R)-3-페닐-2-(5-페닐-벤즈옥사졸-2-일메톡시카보닐아미노)프로피온산(화합물 53)(mp. 150.9 내지 152.7℃)을 약 208mg 수득하였다.
실시예 10
(R)-2-(2-페닐벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐 프로피온산(화합물 60)
단계 1:
2-벤질리덴아미노-4-메틸페놀(화합물 54)
메탄올(10ml) 중의 2-아미노-p-크레졸(1.23g, 10mmol) 및 벤즈알데히드 (1.06g, 10mmol)의 용액을 2시간 동안 환류 가열한 다음 빙욕에서 냉각시켰다. 생성물을 여과시키고, 약간 저온의 메탄올로 세척하고, 건조시켜 2-벤질리덴아미노-4-메틸페놀(화합물 54)을 1.35g 수득하였다.
단계 2:
5-메틸-2-페닐벤즈옥사졸(화합물 55)
톨루엔(65ml) 중의 2-벤질리덴아미노-4-메틸페놀(화합물 54)(1.34g, 6.3mmol) 및 망간(III) 아세테이트 디하이드레이트(3.4g, 12.7mmol)의 혼합물을 N2 분위기하에서 1시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과시켜 용해되지 않은 망간 염을 제거하였다. 여액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 취하고, 여과에 의해 정제하여 5-메틸-2-페닐벤즈옥사졸(화합물 55)을 1.23g 수득하였다.
단계 3:
5-브로모메틸-2-페닐벤즈옥사졸(화합물 56)
5-메틸-2-페닐벤즈옥사졸(화합물 55)(1.23g, 5.8mmol) 및 NBS(1.17g, 6.5mmol)를 사염화탄소(20ml)에 용해시켰다. 혼합물을 증발시키고, 아르곤으로 플러싱시켰다. AIBN(ca. 5mg)을 첨가하고, 혼합물을 환류 가열하고, 선 램프(sun lamp)로 3시간 동안 조사시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모메틸-2-페닐벤즈옥사졸(화합물 56)을 1.18g 수득하였다.
단계 4:
아세트산 2-페닐벤즈옥사졸-5-일메틸 에스테르(화합물 57)
5-브로모메틸-2-페닐벤즈옥사졸(화합물 56)(1.0g, 3.4mmol) 및 세슘 아세테이트(1.33g, 6.94mmol)를 N2 분위기하에 DMF(25ml) 중에서 함께 밤새 교반시켰다. DMF를 고진공하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml)과 물(100ml)층으로 나누었다. 이어서, 에틸 아세테이트층을 분리한 다음 건조시켰다. 용매를 증발시켜 아세트산 2-페닐벤즈옥사졸-5-일메틸 에스테르(화합물 57)를 920mg 수득하였다.
단계 5:
2-(페닐벤즈옥사졸-5-일)메탄올(화합물 58)
아세트산 2-페닐벤즈옥사졸-5-일메틸 에스테르(화합물 57)(920mg, 3.4mmol) 및 탄산칼륨(100mg)을 N2 분위기하에 3시간 동안 메탄올(50ml) 및 물(5ml) 중에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 재결정하여 2-(페닐벤즈옥사졸-5-일)메탄올(화합물 58)을 619mg 수득하였다.
단계 6:
(R)-2-(2-페닐벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르(화합물 59)
2-(페닐벤즈옥사졸-5-일)메탄올(화합물 58)(215mg, 0.95mmol), (R)-2-이소시아네이토-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르(화합물 5)(196mg, 0.95mmol), DMAP(12mg, 0.095mmol) 및 톨루엔(12ml)의 혼합물을 N2 분위기하에 3시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-(2-페닐벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르(화합물 59)를 381mg 수득하였다.
단계 7:
(R)-2-(2-페닐벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐 프로피온산(화합물 60)
디옥산(8ml) 중의 (R)-2-(2-페닐벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르(화합물 59)(374mg, 0.8mmol)의 용액을 N2 분위기하에서 물(4ml) 중의 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(55mg, 1.3mmol)의 용액으로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 1N HCl로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트(25ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시켜 생성물을 수득하고, 이를 재결정하여 (R)-2-(2-페닐벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐 프로피온산(화합물 60)(mp. 220.0 내지 221.4℃)을 220mg(60%) 수득하였다.
유사하게 R2가 벤즈옥사졸-5-일인 화학식 I의 다음과 같은 화합물을 제조하였다:
(R)-3-(4-플루오로-페닐)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노]-프로피온산(화합물 157)(mp. 197.1 내지 198.7℃);
(R)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 158)(mp. 208.2 내지 208.5℃);
(R)-2-[2-(3-시아노-페닐)-벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산(화합물 159)(mp. 208.5 내지 209.2℃);
(R)-2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산(화합물 160)(mp. 196.2 내지 197.7℃);
(R)-2-[2-(1H-인돌-4-일)-벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 161)(mp. 187.0 내지 189.0℃); 및
(R)-2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 162)(mp. 193.8 내지 195.0℃).
실시예 11
3-피리딘-4-일-2-(5-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 63)
단계 1:
(5-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일)-메탄올(화합물 61)
에틸 5-브로모-벤조푸란-2-카복실레이트(화합물 15)(6g, 22.3mmol), 디에틸-3-피리딜보란(3.66g, 25mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(270mg) 및 인산칼륨(11.4g, 53.7mmol)의 DMF(60ml) 중의 혼합물을 아르곤 분위기하에서 교반시키고, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 붓고, 10% HCl로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 5-피리딘-3-일-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르를 10.4g 수득하였다.
이어서, 카복실산 에스테르 534mg을 t-부탄올 11ml에 용해시키고, 질소하에서 교반시켰다. NaBH4 198mg을 첨가한 다음 메탄올 1.75ml를 첨가한 후, 반응을 55℃에서 밤새 교반시켰다. 냉각 후, 반응을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (5-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일)-메탄올(화합물 61)을 330mg 수득하였다.
단계 2:
5-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일메틸-p-니트로페닐카보네이트(화합물 62)
CH2Cl2 5ml 중의 (5-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일)-메탄올(화합물 61) 330mg의 현탁액을 질소 분위하에 빙욕에서 교반시켰다. CH2Cl2 5ml 중의 4-니트로페닐클로로-포르메이트 256mg을 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 하고, 2시간 동안 교반시켰다. 추가로 CH2Cl2 2ml 중의 4-니트로페닐 클로로-포르메이트 75mg을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 휘발물을 증발시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 크로마토그래피로 정제하여 5-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일메틸-p-니트로페닐카보네이트(화합물 62)를 368mg 수득하였다.
단계 3:
3-피리딘-4-일-2-(5-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 63)
5-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일메틸-p-니트로페닐카보네이트(화합물 62) 300mg(0.77mmol), 2-아미노-3-피리딘-4-일-프로피온산 메틸 에스테르 195mg(0.77mmol) 및 DMAP(2.4mmol) 290mg의 DMF 2ml 중의 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3로 세척하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 크로마토그래피로 정제하여 3-피리딘-4-일-2-(5-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일메톡시-카보닐-아미노)-프로피온산(화합물 63)(mp. 256.6 내지 257.3℃)을 241mg 수득하였다.
유사하게 단계 1에서 (5-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일)-메탄올을 2-하이드록시메틸-5-페닐-벤조푸란(화합물 17)으로 대체하여 2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시-카보닐아미노)-3-피리딘-4-일-프로피온산(화합물 163)(mp. 219 내지 220℃)을 수득하고, 2-하이드록시메틸-5-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란으로 대체하여 2-[5-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-피리딘-4-일-프로피온산(화합물 176)(mp. 255.2 내지 255.7℃)을 수득하였다.
유사하게 단계 1에서 (5-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일)-메탄올을 2-하이드록시메틸-5-페닐-벤조푸란(화합물 17)으로 대체하고, 단계 3에서 3-아미노-3-피리딘-4-일-프로피온산 메틸 에스테르를 2-아미노-3-피리딘-3-일-프로피온산 메틸 에스테르로 대체하여 2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-피리딘-3-일-프로피온산(화합물 164)(mp. 164 내지 169℃)을 수득하였다.
유사하게 단계 3에서 2-아미노-3-피리딘-4-일-프로피온산 메틸 에스테르를 적합한 프로피오네이트로 대체하여 다음과 같은 화합물을 제조하였다:
에틸 2-(피라진-2-일)글리시네이트로 대체하여 2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-피라진-2-일-프로피온산(화합물 165)(mp. 144.9 내지 146.0℃)을 수득하고;
에틸 2-(피리미딘-5-일)글리시네이트로 대체하여 2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-피리미딘-5-일-프로피온산(화합물 173)(mp. 181.4 내지 184.5℃)을 수득하고;
에틸 2-(피리미딘-4-일)글리시네이트로 대체하여 2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-피리미딘-4-일-프로피온산(화합물 166)(mp. 182.9 내지 183.2℃)을 수득하며;
에틸 2-(피리다진-3-일)글리시네이트로 대체하여 2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-피리다진-3-일-프로피온산(화합물 167)(mp. 174.7 내지 175.0℃)을 수득하였다.
에틸 2-(피라진-2-일)글리시네이트의 제법:
THF 20ml 중의 2-(메탄설포닐옥시메틸)피라진(5mmol)(유럽 특허 제 EP 02 257 호의 과정에 따라 2'-(피라진-2-일)스티렌으로부터 문헌[Can. J. Chem. 1999, 77(4) 463]에 기술된 과정에 따라 메탄설포닐클로라이드로 처리하여 제조됨)의 용액을 빙욕에서 냉각시킨 DMF 20ml 중의 에틸 N-(디페닐메틸렌)-글리시네이트 (5mmol)의 나트륨 염에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 4시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 에테르와 물층으로 나누었다. 수성 층을 분리하고, 에테르(75ml)로 재추출하였다. 조합된 에테르성 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 아세톤:헥산(1:3)으로 용리시키면서 실리카상에서 크로마토그래피를 수행하여 에틸 2-(피라진-2-일)-N-(디페닐-메틸렌)글리시네이트를 1.27g(78%) 수득하였다.
에틸 2-(피라진-2-일)-N-(디페닐메틸렌)글리시네이트(1.64g, 4.56mmol)를 실온에서 2시간 동안 HOAc:H2O:THF의 1:1:1 혼합물 30ml 중에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중의 7.5% MeOH(NH4OH 2% 함유)로 용리시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하였다. 그 결과, 에틸 2-(피라진-2-일)글리시네이트를 682mg(77%) 수득하였다.
유사하게, 에틸 2-(피리미딘-5-일)글리시네이트, 에틸 2-(피리미딘-4-일)글리시네이트 및 에틸 2-(피리다진-3-일)글리시네이트를 상기 과정에 따라 제조하였다.
실시예 12
(R)-3-페닐-2-(5-페닐-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 68)
단계 1:
4-알릴옥시-비페닐(화합물 65)
무수 DMF 75ml 중의 4-페닐페놀(화합물 64)(25.5g, 0.15mol), 알릴 브로마이드(20.0g, 0.165mol) 및 K2CO3(41.5g, 0.15mol)를 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 500ml로 희석시키고, 물로 세척하였다. 에테르층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 연갈색 고체를 수득하고, 이를 헥산으로부터 재결정하여 4-알릴옥시-비페닐(화합물 65)을 24.9g 수득하였다.
단계 2;
3-알릴-비페닐-4-올(화합물 66)
디메틸아닐린 20ml 중의 4-알릴옥시-비페닐(화합물 65)(5.03g, 23.9mmol)의 용액을 170℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 250ml로 희석시키고, 1M HCl 용액으로 세척하였다. 에테르상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 조생성물을 사이클로헥산으로부터 재결정하여 3-알릴-비페닐-4-올(화합물 66)을 2.69g 수득하였다. 모액을 농축시키고, 크로마토그래피를 수행하여(7% 에틸 아세테이트/헥산) 추가로 2-알릴-4-페닐-페놀(화합물 66)을 2.13g 수득하였다.
단계 3:
(5-페닐-2,3-디하이드로벤조푸란-2-일)-메탄올(화합물 67)
CH2Cl2 10ml 중의 2-알릴-4-페닐-페놀(화합물 66)(1.05g, 5.0mmol)의 용액을 과아세트산 용액(아세트산 중의 32%, 2.10ml)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 수성 상을 에테르로 추출하고, 조합된 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 (5-페닐-2,3-디하이드로벤조푸란-2-일)-메탄올(화합물 67)의 크림색 고체를 0.78g 수득하였다.
단계 4:
(R)-3-페닐-2-(5-페닐-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 68)
LiOH 용액(1M, 0.85ml)을 THF 2ml 중의 (5-페닐-2,3-디하이드로벤조푸란-2-일)-메탄올(화합물 67)(183mg, 0.424mmol)의 용액에 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 1M HCl로 산성화시켰다. 생성물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 (R)-3-페닐-2-(5-페닐-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메톡시-카보닐아미노)-프로피온산을 수득하였다. 조생성물을 에틸 1ml에 용해시키고, 디사이클로헥실아민 0.15ml로 처리하였다. 생성물을 헥산의 첨가에 의해 침전시켰다. 용매를 피펫으로 제거하고, 결정을 저온의 에테르로 세척한 다음 60℃ 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 (R)-3-페닐-2-(5-페닐-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산(화합물 68)(mp. 176.3 내지 182℃)의 디사이클로헥실아민 염을 211mg 수득하였다.
실시예 13
3-페닐-2-[4-(3-페닐-프로필)-벤질옥시카보닐아미노]-프로피온산(화합물 168)
3-페닐-2-[4-(3-페닐-프로필)-벤질옥시카보닐아미노]-프로피온산(화합물 168)(mp. 134.8 내지 135.2℃)을, 4-(3-페닐-프로필)-벤조산(알드리치(Aldrich)에서 시판중임)으로부터 [4-(3-페닐-프로필)-페닐]-메탄올로 환원시키고, 화학식 5의 (R)-2-이소시아네이토-3-페닐-프로피오네이트를 사용하여 응축시키고, 실시예 1에서 예로 기술된 바와 같이 가수분해시킴으로써 제조하였다.
실시예 14
2-{4-[(메틸-페닐-아미노)-메틸]-벤질옥시카보닐아미노}-3-페닐-프로피온산(화합물 169)
문헌[J. Org. Chem. 1996, 61(11), 3849 내지 3862]에 따라, 메틸-4-포밀-벤조에이트(0.821g, 5.00mmol)를 실온에서 1,2-디클로로에탄(75ml)에 용해시켰다. N-메틸아닐린(0.542ml, 5.00mmol)을 첨가한 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.484g, 7.00mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 4:1의 헥산/아세톤으로 용리시키면서 실리카상에서 속성 크로마토그래피로 정제하여 4-[(메틸-페닐-아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스테르의 연황색 오일을 1.097g(85.9%) 수득하였다. {4-[(메틸-페닐-아미노)-메틸]-페닐}-메탄올로 희석시키고, 화학식 5의 (R)-2-이소시아네이토-3-페닐-프로피오네이트를 사용하여 응축시키고, 실시예 1의 단계 2 내지 4에서 예로 기술된 바와 같이 가수분해시켜 2-{4-[(메틸-페닐-아미노)-메틸]-벤질옥시카보닐아미노}-3-페닐-프로피온산(화합물 169)(mp. 69.6 내지 70.1℃)을 약 1.5g 수득하였다.
실시예 15
2-[4-(2-페녹시-에틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 73)
단계 1:
메틸-4-비닐벤조에이트(화합물 70)
4-비닐벤조산(화합물 69)(2.222g, 15.00mmol)을 실온에서 메탄올 5ml에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드(1.094ml, 15.00mmol)를 적가하고, 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 20분 동안 환류 가열하였다. 냉각시 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시켰다. 용매를 질소 스트림 하에서 제거하였다. 잔류물을 95:5의 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용리시키면서 실리카상에서 속성 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 메틸-4-비닐벤조에이트(화합물 70)를 2.370g(97.4%) 수득하였다.
단계 2:
4-(2-하이드록시에틸)벤조산 메틸 에스테르(화합물 71)
메틸-4-비닐벤조에이트(화합물 70)(2.270g, 14.00mmol)를 테트라하이드로푸란 50ml에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 9-BBN(THF 중의 0.5M)(28.00ml, 14.00mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 실온으로 가온시키고, 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 반응을 0℃로 냉각시키고, 알칼리 과산화수소로 켄칭시켰다. 이어서, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 4:1의 헥산/아세톤으로 용리시키면서 실리카상에서 속성 크로마토그래피로 정제하여 투명 오일로서 4-(2-하이드록시에틸)벤조산 메틸 에스테르(화합물 71)를 1.632g(64.7%) 수득하였다.
단계 3:
4-(2-페녹시-에틸)-벤조산 메틸 에스테르(화합물 72)
4-(2-하이드록시에틸)벤조산 메틸 에스테르(화합물 71)(1.622g, 9.00mmol), 트리페닐 포스핀(3.541g, 13.50mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트(2.13ml, 13.50mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란 50ml에 용해시키고, 30분 동안 교반시켰다. 페놀(0.847g, 9.00mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 99:1의 헥산/아세톤으로 용리시키면서 실리카상에서 속성 크로마토그래피로 정제하여 투명 오일로서 4-(2-페녹시-에틸)-벤조산 메틸 에스테르(화합물 72)를 387mg(16.8%) 수득하였다.
단계 4:
2-[4-(2-페녹시-에틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 73)
4-(2-페녹시-에틸)-벤조산(387mg)을 추가로 LiAlH4를 사용하여 환원시키고, 화학식 5의 (R)-2-이소시아네이토-3-페닐-프로피오네이트를 사용하여 응축시키고, 실시예 1의 단계 2 내지 4에서 예로 기술된 바와 같이 가수분해시켜 2-[4-(2-페녹시-에틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산(화합물 73)(mp. 150.2 내지 152.4℃)을 약 550mg 수득하였다.
실시예 16
경구 투여용 조성물
성분 %중량/중량
활성 성분 20.0%
락토즈 79.5%
마그네슘 스테아레이트 0.5%
상기 성분들을 혼합하여 약 100mg을 각각 함유하는 캡슐에 분산시키며, 여기서 하나의 캡슐은 대략 총 1일 복용량이다.
실시예 17
경구 투여용 조성물
성분 %중량/중량
활성 성분 20.0%
마그네슘 스테아레이트 0.5%
크로스카멜로즈 나트륨 2.0%
락토즈 76.5%
PVP(폴리비닐피롤리딘) 1.0%
상기 성분들을 혼합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 이어서, 제형을 건조시키고, 적합한 정제화 기계를 사용하여 정제(활성 화합물을 약 20mg 함유함)로 형성하였다.
실시예 18
경구 투여용 조성물
성분 양
활성 화합물 1.0g
푸마르산 0.5g
염화나트륨 2.0g
메틸 파라벤 0.15g
프로필 파라벤 0.05g
과립화된 당 25.5g
소르비톨(70% 용액) 12.85g
비검(Veegum) K(반더빌트 캄파니(Vanderbilt co.)) 1.0g
조미료 0.035ml
착색제 0.5mg
증류수 100ml로의 적당량
성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성한다.
실시예 19
비경구 제형(IV)
성분 %중량/중량
활성 성분 0.25g
염화나트륨 등장액을 형성하기 위한 적당량
주사용 물 100ml
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시킨다. 이어서, 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여 등장 용액을 형성한다. 상기 용액에 잔여량의 주사용 물을 중량을 고려하여 충전시키고, 0.2㎛의 막 여과기를 통해 여과시키고, 살균 조건하에서 포장하였다.
실시예 20
좌제 제형
성분 %중량/중량
활성 성분 1.0%
폴리에틸렌 글리콜 1000 74.5%
폴리에틸렌 글리콜 4000 24.5%
성분들을 함께 용융시키고, 증기 욕에서 혼합하고, 총 2.5g 중량 용량의 주형에 부었다.
실시예 21
국소투여용 제형
성분 g
활성 성분 0.2 내지 2
스판(Span) 60 2
트윈(Tween) 60 2
광유 5
바셀린 10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA(부틸화 하이드록시아니졸) 0.01
물 적당량 100
물을 제외한 성분들을 모두 혼합하고, 교반하면서 약 60℃로 가열하였다. 이어서, 약 60℃에서 충분한 양의 물을 격렬히 교반하면서 첨가하여 성분들을 유화시킨 다음, 물을 적당량 약 100g으로 첨가하였다.
실시예 22
비내 분사용 제형
활성 화합물 약 0.025 내지 0.5%를 함유하는 여러 수성 현탁액을 비내 분사용 제형으로서 제조한다. 상기 제형은 선택적으로, 예를 들어 미세결정질 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트로즈 등과 같은 불활성 성분을 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조절할 수 있다. 비내 분사용 제형을, 전형적으로 작용 당 제형 약 50 내지 100㎕를 분출하는 비내 분사용 계량 펌프를 통해 전달할 수 있다. 전형적인 투여 스케줄은 4 내지 12시간 마다 2 내지 4회 분사이다.
실시예 23
시험관내 인간 혈소판 IP 수용체 방사리간드 결합 분석법
시험관내 인간 혈소판 IP 수용체 결합 분석법으로 그의 표적에 대한 잠재 약물의 결합 친화력을 측정하였다.
시험되는 각각의 약물에 대해, 50% 결합 억제를 생성하는 농도(IC50) 및 힐 슬로프(hill slope)를 반복적인 곡선 피팅 기법을 사용하여 결정하였다. 방사리간드 Kd가 공지되는 경우, 각각의 약물의 억제 분리 상수(inhibition dissociation constant)(Ki)를 쳉 앤드 프루소프(Cheng & Prusoff)(1973)법에 따라 결정하였다. 이러한 수용체에 대해, 상기 실험 조건을 사용한 전형적인 Kd는 1E-8M이었다. 통상적으로 음의 로그값의 Ki(pKi)가 존재하였다.
실험 설계
다음과 같은 완충액을 입수가능한 순수한 물을 사용하여 제조하였다.
세포용해 완충액: 10mM 트리스-HCl, 1.0mM EDTA (디-Na); 4℃에서 pH 7.5
검정용 완충액: 20mM 트리스-HCl, 5.0mM MgCl2: 25℃에서 pH 7.4
세척 완충액: 20mM 트리스-HCl, 5.0mM MgCl2: 4℃에서 pH 7.4
1. 막 준비
혈소판이 풍부한 혈장 250ml를 250ml 원심분리 관으로 옮기고, 20℃에서 10분 동안 6000g으로 회전시켰다. 이어서, 펠릿을 IP 세포용해 완충액에 재현탁시키고, 폴리트론(세팅 7, 1×20초 파열(burst))을 사용하여 균질화시키고, 최종 용적이 180ml이 되도록, 4℃에서 15분 동안 40000g으로 원심분리시켰다. 이어서, 펠릿을 IP 검정용 완충액에 재현탁시키고, BCA법(피어스(Pierce))에 의해 단백질 밀도를 결정하고, 후속적인 검정 용도를 위해 -80℃에서 2.0ml 바이알에 저장해 두었다.
80% 이상의 특이적 결합을 수득하기 위해, 50㎍ 단백질/검정용 관을 경쟁 실험으로 사용하였다. 최종 방사리간드 농도는 1 내지 3E-8M이었다.
2. 경쟁 분석법
막을 실온에서 해동시킨 다음, 적합한 농도로 검정용 완충액에 희석시켰다. 제 1 완충액, 약물, 방사리간드 및 마지막으로 막을 상기 검정용 관에 첨가하였다. 검정용 관을 25℃에서 60분 동안 배양하였다. 팩커드 탑 카운트(Packard Top Count) 96 웰(well) 세포 수집기를 사용하여, 상기 검정용 관을 0.3% PEI 예비처리 유리 섬유 필터매트(filtermat)(GF/B)로 여과시켰다. 상기 관을 냉각된 20mM 트리스-HCl, 5mM MgCl2, pH=7.4(3×0.5ml/샘플)로 3회 세정하였다. 경계 방사능을 액체 섬광 계수기를 사용하여 측정하였다.
이러한 과정에 따라, 화학식 I의 화합물을 시험하였으며, 그 결과 IP 수용체 길항제임이 밝혀졌다.
실시예 24
카라기닌 유도된 기계적 통각과민 분석법
본 발명의 화합물의 소염 활성/진통 활성을, 란달(L.O. Randall) 및 셀리토(J.J. Selitto)의 문헌[Archives of International Pharmacodynamics, 1957, 11, 409 내지 419] 및 비네가(Vinegar) 등의 문헌[Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1969, 166, 96 내지 103]에 기술된 방법을 개질시켜, 래트에서 카라기닌 유도된 발 통각과민의 억제를 측정함으로써 카라기닌 유도된 기계적 통각과민 분석법에 의해 결정하였다.
숫컷 스프라그-더울리(Sprague-Dawley) 래트(130 내지 150g)를 칭량하고, 무작위로 처리 그룹(n=10)으로 지정하였다. 기계적 통각과민을 유도하기 위해, 래트를 할로탄으로 약간 마취시키고, 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면에 1% 카라기닌 또는 비히클 1(100㎕)을 투여하였다. 래트에게 비히클(10ml/kg, p.o. 또는 1ml/kg, i.v.) 또는 본 발명의 화합물(1, 3, 10, 30 및 100mg/kg, p.o. 또는 0.3, 1.0, 3.0 및 10mg/kg, i.v.)을 시험하기 1시간 전에 투여하였다. 진통-측정기(유고 바실(UGO BASILE), 이탈리아 코메리오 소재 바이올로지컬 리서치 아파라투스(Biological Research Apparatus))를 사용하여 기계적 통각과민을 측정하였다. 비히클- 또는 카라기닌-처리된 뒷발을 장치의 돔 위에 위치시키고, 발바닥 표면이 아래로 향하도록 하였다. 상기 발의 발등 표면에 힘을 일정하게 증가시키면서 가하였다. 래트가 발을 빼려고 하고, 몸부림치거나 소리치는 힘을 종말점으로 간주하였다.
발을 빼려는 힘(RESP)에 대한 변화를 하나의 방식으로 분석하여 처리 그룹들을 비교하였다. 비히클 그룹에 대한 약물 처리 그룹의 짝을 이룬 비교는 피셔(Fisher)의 LSD 방법 및 둔(Dunn)의 과정을 사용하여 수행하였다. 기계적 통각과민의 억제율(%)을 각각의 동물에 대해 계산하고, 평균 ID50 수치를 하기 S자형 모델을 사용하여 평가하였다:
상기 식에서,
ID50은 최대 반응(즉, 본 모델에서 100%)의 1/2까지 억제하는데 필요한 화합물의 투여량이고,
N은 곡선 파라미터이다.
본 발명의 화합물은 본 분석법에서 활성이었다.
실시예 25
컴프리트 프런즈 보조약(Freund's Adjuvant) 유도된 기계적 통각과민 분석법
또한, 본 발명의 화합물의 소염 활성/진통 활성을 래트에서 보조약 유도된 관절염 통증 모델을 사용하여 측정하였으며, 여기서 통증은 힐든(J. Hylden) 등의 문헌[Pain 1989, 37, 229 내지 243]에 기술된 방법을 개질시켜, 염증이 생긴 발을 압착시키는 것에 대한 동물의 반응에 의해 평가된다. 개질은 척수 뉴런에서의 활성 변화 대신에 통각과민의 평가를 포함한다.
간략히, 래트를 칭량하고, 무작위로 치료 그룹으로 지정하였다. 기계적 통각과민을 유도하기 위해, 래트를 할로탄으로 약간 마취시키고, 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면에 컴프리트 프런즈 보조약 또는 염수를 100㎕ 투여하였다. 24시간 후에, 물(비히클) 또는 본 발명의 화합물을 시험하기 1시간 전에 래트에게 경구 투여하였다. 진통-측정기(유고 바실, 이탈리아 코메리오 소재의 바이올로지컬 리서치 아파라투스)를 사용하여 기계적 통각과민을 측정하였다. 염수 또는 카라기닌 처리된 뒷발을 장치의 돔 위에 위치시키고, 발바닥 표면이 아래로 향하도록 하였다. 상기 발의 발등 표면에 힘을 일정하게 증가시키면서 가하고, 래트가 발을 빼려고 하고, 몸부림치거나 소리치는 힘을 종말점으로 간주하였다. 발을 빼려는 힘에 대한 변화를 하나의 방식으로 분석하여 처리 그룹들을 비교하였다. 억제율(%)은 하기 수학식으로 각각의 동물에 대해 계산하였다:
상기 식에서,
c/d는 약물이 투여된 동물에서 카라기닌 처리된 발에 대해 발을 뺄려는 힘이고,
c/v는 비히클이 투여된 동물에서 카라기닌 처리된 발에 대해 발을 뺄려는 힘이고,
s/v는 비히클이 투여된 동물에서 염수 처리된 발에 대해 발을 뺄려는 힘이다.
중요도는 학생 t-시험법(Student's t-test)을 사용하여 결정하였다.
본 발명의 화합물은 본 분석법에서 활성이었다.
실시예 26
래트에서 등용적 방광 팽창에 의해 유도된 방광 수축 억제
방광 수축 억제는 마기(C.A. Maggi) 등의 문헌[J. Pharm. and Exper. Therapeutics, 1984, 230, 500 내지 513]에 기술된 방법을 개질시켜 사용하는 분석법에 의해 결정하였다.
간략히, 숫컷 스프라그-더울리 래트(200 내지 250g)를 칭량하고, 무작위로 처리 그룹으로 지정하였다. 요도를 통해 방광까지 도뇨관을 삽입하여 방광 수축을 유발시키고, 따뜻한 염수 용액(5ml)을 주입하였다. 율동성 수축이 동물의 약 30%에서 발생하였다. 본 발명의 화합물(0.1, 0.3 또는 1mg/kg)을 규칙적인 율동성 수축 개시시 정맥내로 투여하였다. 이어서, 율동성 수축에 대한 효과를 측정하였다.
본 발명의 화합물은 본 분석법에서 활성이었다.
실시예 27
래트에서 용적 유도된 수축의 억제
방광 수축 억제는 헤지(S.S. Hegde) 등의 문헌[Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society (August 27th 내지 30th) 1996, Abstract 126]에 기술된 방법을 개질시켜 사용한 분석법에 의해 측정하였다.
암컷 스프라그-더울리 래트를 우레탄으로 마취시키고, 상기 래트에게 약물의 정맥내 투여를 위한 기계, 일부 경우에는 동맥압의 측정, 심박수 및 방광내압 측정용 기계를 설치하였다. 용적 유도된 방광 수축에 대한 시험 화합물의 효과를 개별적인 동물 그룹에서 측정하였다. 용적 유도된 반사 방광 수축을 염수로 방광을 채움으로서 유발시켰다. 시험 화합물을 10분 간격으로 누적 방식으로 정맥내 투여하였다. 아트로핀(0.3mg/kg, i.v.)을 양성 대조군으로서 본 연구의 마지막에서 투여하였다.
본 발명의 화합물은 본 분석법에서 활성이었다.
실시예 28
래트에서 내독소 유도된 저혈압의 역전
패혈성 쇼크(종종 내독소성 쇼크로 언급됨)는 혈류에 감염성 제제, 특히 박테리아 내독소가 존재함으로써 유발되고, 저혈압 및 기관 기능장애를 특징으로 한다. 패혈성 쇼크, 특히 저혈압의 다수의 증후는 박테리아 내독소의 투여에 의해 래트에게서 유발된다. 따라서, 내독소 유도된 저혈압을 억제하기 위한 화합물의 성능은 패혈성 또는 내독소성 쇼크의 치료에 있어서의 화합물 유용성을 예측하는 전조가 된다.
패혈성 또는 내독소성 쇼크의 치료에서 본 발명의 화합물의 활성은 기랄(M. Giral) 등의 문헌[British Journal of Pharmacology, 1969, 118, 1223 내지 1231]에 기술된 방법을 개질시켜, 래트에서 내독소 유도된 저혈압의 역전을 측정함으로써 측정하였다.
간략히, 성인 래트(>200g)를 흡입 마취제에 의해 마취시키고, 혈압 변환기 및 약물 투여 라인을 각각 삽입하기 위해 대퇴부 동맥 및 정맥을 삽관하였다. 상기 래트를 마취제의 영향하에 있도록 하면서 마요(Mayo) 억제제에 위치시켰다. 마취로부터 회복시키고 심박수 및 혈압을 안정화한 후(전형적으로 약 30분이 요구됨), 내독소(50mg/kg 이. 콜라이(E. coli) 및 25mg/kg 살모넬라균 (Salmonella))를 정맥내 투여하였다. 혈압 및 심박수에서의 변화를 모니터링하였다. 1시간 후, 본 발명의 화합물 또는 비히클을 또한 정맥내 투여하고, 이후 3시간 동안 심혈관 파라미터를 연속 모니터링하였다. 반응을 초기 확장기 혈압으로의 복귀율(%)로서 나타낸다. 중요도는 학생 시험을 사용하여 결정하였다.
본 발명의 화합물은 본 분석법에서 활성이었다.
실시예 29
카바프로스타사이클린 유도된 몸부림(writhing) 시험
본 발명의 화합물의 진통 특성을 카바프로스타사이클린 유도된 몸부림 시험을 사용하여 조사하였다. 래트(100 내지 130g)를 칭량하고, 무작위로 처리 그룹(n=8)으로 지정한다. 각각의 동물에게 비히클, 참조 물질 또는 시험 물질을, 연구 책인자가 결정한 투여량 및 투여 체적으로 투여하였다. 약물 투여 후 적합한 시간에서(시험 화합물에 대한 활성의 절정 시간), 카바프로스타사이클린(30㎍/kg, 2ml/kg, i.p.)을 투여한다. 카바프로스타사이클린 투여 후, 래트를 개별적인 플라스틱 유리 우리에 위치시킨다. 카바프로스타사이클린 투여 후 5분에서부터 15분까지 몸부림을 세어본다. 몸부림은 동시에 일어나는 스트레칭과 함께 복부 근조직의 강한 수축 또는 배측굴곡(dorsiflexion)으로 이루어진다.
그룹 비교: 처리 그룹 및 음성 대조군(비히클+유도제)에 대해서는 변화를 하나의 방식으로 분석하여 양 그룹을 비교한다. 전체적인 차이가 중요하지 않은 경우, 음성 대조군과 각각의 처리 그룹 사이의 짝을 이룬 비교는 본페로니(Bonferroni)의 조절을 이용한 피셔의 LSD 시험을 사용하여 수행한다. 등급화된 데이터를 분석한다. 분석 검증용 윌콕슨(Wilcoxon) 랭크-총합 시험을 사용하여 양성 대조군 그룹을 음성 대조군 그룹과 비교한다.
ID50의 평가: 억제율(%)을 100×(1-(몸부림 횟수/비히클 그룹에 대한 평균 몸부림)의 형태로 각각의 동물에 대해 계산한다. ID50은 하기 S자형 모델을 사용하여 평가한다:
상기 식에서,
ID50은 투여량 반응 곡선에서 최대 반응의 1/2(50%)을 성취하는데 필요한 화합물의 투여량이고,
N은 곡선 파라미터이다.
최대 반응은 모델에서 100%로 가정한다.
본 발명은 특정 양태를 참조로 하여 기술하였지만, 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어남이 없이 다양한 변경이 수행되고 동등물로 대체될 수 있음을 당해 분야의 숙련가라면 이해할 것이다. 또한, 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 공정 또는 공정 단계(들)를 본 발명의 목적하는 취지 및 범주에 맞추기 위해 다양하게 개질시킬 수 있다. 이러한 모든 개질을 하기에 첨부되는 청구범위의 범주내에 포함시키고자 한다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 치환되지 않은 아릴 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이거나, 또는 (C1-C6) 알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시알킬, (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알콕시카보닐, 아릴 고리의 이웃하는 2개의 탄소원자와 함께 고리를 형성하는 (C1-C6) 알킬렌-디옥시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-((C1-C6) 알킬)아미노, (C1-C6) 알킬-아미노카보닐, 아릴-아미노카보닐, (C1-C6) 알킬-카보닐-아미노, 아릴-카보닐아미노, (C1-C6) 알킬-설포닐아미노, 아릴-설포닐아미노, (C1-C6) 알킬-티오, (C1-C6) 알킬-설포닐, 아릴-설포닐, (C1-C6) 알킬-아미노설포닐 및 아릴-아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 -COOH 또는 테트라졸릴이고;
    A는 서로 독립적으로 단일 결합, -O(CH2)p-, -S(CH2)p-, -NR'(CH2)p-, -(CH2)pO-, -O(CH2)pO-, -(CH2)pO(CH2)p-, -(CH2)nCO(CH2)n-, -CONH-, -(CH2)p-, -HC=CH- 또는 -C≡C-이고;
    R'는 수소 또는 (C1-C6) 알킬이고;
    B는 서로 독립적으로 -(CH2)q-, -CH2O-, -CH2OCH2- 또는 -CH2NH-이고;
    m, p 및 q는 서로 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    n 및 r은 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
    단, 3-벤질옥시-2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산은 제외한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R4가 -COOH인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2가 치환되지 않거나 치환된 아릴인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 (C1-C6) 알킬, 할로, 하이드록시, (C1-C6) 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이고; R2는 치환되지 않은 페닐렌이거나, 또는 (C1-C6) 알킬, 할로, 하이드록시, (C1-C6) 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐렌인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    A가 단일 결합 또는 -(CH2)p-인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산; 2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-3-(3-인돌릴)프로피온산; 및 3-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-(비페닐-4-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    A가 -(CH2)pO-, -O(CH2)p- 또는 -(CH2)pO(CH 2)p-인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    (R)-2-(4-페녹시메틸-벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산; (R)-2-(4-펜에틸옥시-벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산; 2-[4-(2-플루오로-페녹시메틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; 2-(3-플루오로-4-페녹시메틸-벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산; 2-[4-(3-플루오로-페녹시메틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; 3-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-(4-페녹시메틸-벤질옥시카보닐아미노)-프로피온산; 및 2-(4-벤질옥시벤질카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 2 항에 있어서,
    R1이 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이고; R2가 치환되지 않거나 치환된 아릴인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R2가 치환되지 않은 페닐렌이거나, 또는 (C1-C6) 알킬, 할로, 하이드록시, (C1-C6) 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐렌인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    A가 단일 결합 또는 -(CH2)p-인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    (R)-2-(4-인돌-1-일메틸-벤질옥시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산인 화합물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    A가 -(CH2)pO- 또는 -O(CH2)p-인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    2-[4-(1H-인돌-4-일옥시메틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; 2-[4-(1H-인돌-4-일메톡시)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; 2-[4-(1H-인돌-5-일메톡시)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; 및 2-[4-(1H-인돌-4-일옥시메틸)-벤질옥시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2가 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R2가 서로 독립적으로 치환되지 않거나 치환된 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐 및 퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    A가 단일 결합인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    (R)-2-(5-티오펜-3-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[5-(1H-인돌-4-일)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-3-(4-플루오로-페닐)-2-(5-피리딘-3-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산; (R)-2-[5-(1H-인돌-5-일)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; 및 (R)-2-[2-(1H-인돌-4-일)-벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제 2 항에 있어서,
    R1이 치환되지 않거나 치환된 아릴이고; R2가 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R1이 치환되지 않은 페닐이거나, 또는 (C1-C6) 알킬, 할로, 하이드록시, (C1-C6) 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이고; R2가 서로 독립적으로 치환되지 않거나 치환된 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐 및 퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    A가 단일 결합 또는 -(CH2)p-인 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    (S)-2-페닐-2-(5-페닐-1H-인돌-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산; (R)-3-페닐-2-(5-페닐-벤즈옥사졸-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산; (R)-3-페닐-2-(2-페닐-벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산; (R)-3-페닐-2-(5-페닐-2,3-디하이드로-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산; (R)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[2-(3-시아노-페닐)-벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산; (R)-3-페닐-2-(2-페닐-퀴놀린-6-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산; 및 (R)-2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-벤즈옥사졸-5-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  23. 제 21 항에 있어서,
    R2가 벤조푸라닐인 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    (R)-2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산; (R)-2-(2-페닐-벤조푸란-5-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산; (R)-2-(5-페닐-벤조푸란-3-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; 3-(3-벤젠설포닐아미노-페닐)-2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산; (R)-2-[5-(4-클로로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[5-(3-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[5-(4-메톡시-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-3-(4-플루오로-페닐)-2-[5-(4-플루오로페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-페닐-프로피온산; (R)-3-(4-플루오로-페닐)-2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산; (R)-2-[5-(4-메틸-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-2-(2-벤질-벤조푸란-5-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-2-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[5-(3-시아노-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[5-(3-시아노-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산; (R)-2-[5-(3,5-디플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[5-(2-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[5-(2,3-디플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-3-(4-플루오로-페닐)-2-[5-(2-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-프로피온산; (R)-2-[5-(2-클로로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산; (R)-2-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산; (R)-3-(4-클로로-페닐)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-프로피온산; (R)-2-(5-벤조[1,3]디옥솔-4-일-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-3-(4-브로모-페닐)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-프로피온산; (R)-3-(4-클로로-페닐)-2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-프로피온산; (R)-3-(3-플루오로-페닐)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-프로피온산; (R)-3-(3-플루오로-페닐)-2-(5-페닐-벤조푸란-2-일 메톡시카보닐아미노)-프로피온산; (R)-2-[5-(2,5-디플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-페닐-프로피온산; (R)-2-[5-(2,5-디플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산; (R)-2-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산; (R)-2-[5-(3,5-디플루오로-페닐)-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노]-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산; 2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-피리딘-4-일-프로피온산; 및 2-(5-페닐-벤조푸란-2-일메톡시카보닐아미노)-3-피리딘-3-일-프로피온산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 치료효과량의 제 1 항 내지 제 24 항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물로서 포함하는,
    통증 상태, 염증성 상태, 방광 질환, 저혈압성 혈관 질환, 호흡기 질환 및 부종 형성으로 이루어진 군으로부터 선택된, IP 수용체 길항제를 사용하는 치료에 의해 경감되는 질병 상태를 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  28. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계; 또는
    (c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는,
    제 1 항에 정의된 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, A, B, m, n 및 r은 제 1 항에서 정의된 바와 동일하고;
    R5는 C1-4 알킬이다.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 제 27 항에 있어서,
    질병 상태가 염증성 통증, 외과적 통증, 내장통, 치통, 생리통, 내장 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통, 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 빈혈성 손상, 간질성 방광염, 종양 통증, 바이러스 감염, 기생충 감염, 외과적 손상, 과민성 대장 증후군, 박테리아 감염, 진균 감염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 수술, 방광 감염, 특발성 방광 염증, 과도한 사용, 노령 또는 영양 결핍증, 전립선염, 결막염, 방광배출로 폐색 증상, 요실금, 감소된 방광 용량, 빈배뇨, 절박 요실금, 스트레스성 요실금, 방광 반응항진증, 양성전립선 비대증(BPH), 배뇨근 과반사, 빈뇨, 야뇨증, 뇨의 절박, 과활동성 방광, 골반 과민성, 요도염, 골반 통증 증후군, 전립선통, 방광염, 특발성 방광 과민증, 패혈성 쇼크와 관련된 저혈압, 알러지 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
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